CN111253308A - 一组蛋白激酶a的小分子抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一组蛋白激酶A的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂包括H89异喹啉前体结构，具体分子式为CxHyAzNmOnS，其中，分子式中x为20或21，y为20或22，A为F，z为0或1，m为3或4，n为2或4。本发明还提供了小分子抑制剂HF89、HFC和HN89；以及PET示踪剂[11C]HF89。还提供了了相关小分子抑制剂的制备方法和应用。为肿瘤早期诊断、治疗以及疗效评估等提供了新的可行性方案。

Description

一组蛋白激酶A的小分子抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一组蛋白激酶A的小分子抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
胰腺癌为消化道较常见的恶性肿瘤，其发病率占全部恶性肿瘤的2.1％，发达地区明显更高，而包括中国在内的欠发达地区随着经济的发展发病率有明显上升趋势。目前手术切除为胰腺癌治愈的唯一可能手段，但胰腺癌早期诊断困难，仅有少于20％的患者发现胰腺癌时可行根治性切除，且手术后大部分患者出现复发，5年生存率仅6％，严重影响人类健康。因此早期诊断及准确分期是目前提高胰腺癌疗效的有效手段。
CT(computed tomography,计算机断层成像)自应用于临床以来一直是胰腺癌诊断的主要手段，增强扫描螺旋CT对胰腺癌的检出率较高，但其对淋巴结转移方面判断准确性低，尤其是对有无腹膜转移和肝脏小转移难以确定，在分期方面有其局限性。MRI(magnetic resonance imaging,磁共振成像)对胰腺癌的定性诊断不如CT，且对体内置入金属的患者无法进行检查。B超(BUS,B-ultrasound scan)广泛应用于胰腺肿瘤的普查和筛选，但其准确性、直观性尤其分期评估价值有限。PET/CT(positron emission tomography,PET,正电子发射计算机断层成像)显像剂的种类较多，而临床上广泛使用的是[18F]FDG(2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖)，但是[18F]FDG PET-CT在区分胰腺癌与肿块性慢性胰腺炎上具有困难。因此，研发新型高效的用于胰腺癌诊断及分期的PET示踪剂显得尤为迫切。
胰腺癌的发生是多基因、多步骤、多阶段的演变过程。胰腺癌发生、发展过程中细胞内蛋白激酶活性均显著提高，包括TK和Ser/Thr PK、Raf-1、MAPK等；一些蛋白激酶还被证实与胰腺癌分化程度、肿瘤分期和淋巴结转移有关。通过检测这些激酶数量和活性就可以了解肿瘤细胞生物活性，抑制这些酶活性就可以达到对胰腺癌治疗的目的。而经过放射性标记的蛋白激酶抑制剂可与蛋白激酶特异性结合，从而对胰腺癌细胞进行显像。目前一些蛋白激酶的小分子抑制剂已批准用于胰腺癌治疗，但针对胰腺癌显像的研究却寥寥无几，而更早期更准确地诊断胰腺癌具有重要临床意义。因此，把蛋白激酶的小分子抑制剂作为新型PET显像剂用于胰腺癌诊断是一个很可行的研究方向，有较好的临床价值及前景。可筛选一些较成熟的蛋白激酶的小分子抑制剂作为PET显像剂，用于胰腺癌显像的研究。
蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)又称cAMP依赖性蛋白激酶A，是结构最简单、生化特性最清楚的一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶；活化的蛋白激酶A催化亚基将ATP上的磷酸基团转移到细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，从而改变这些蛋白的活性，进一步影响到相关基因的表达。其中H89是一种有效的PKA抑制剂，是在基于异喹啉结构的基础上，连有磺酰基并在氨基上连接-CH3CH＝CH-Br，是高度特异性抑制剂，能够进入细胞内并特异性抑制ATP酶的活性。这样作用于细胞信号调控、转导的上游，能够有效抑制细胞活性和增值。该类化合物容易标记，在其骨架上容易对其修饰，可获得不同的特异性更高的抑制剂，是很有潜力的PET示踪剂。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一组蛋白激酶A的小分子抑制剂。
本发明的第二目的在于提供了PET示踪剂[11C]HF89。
本发明的第三目的在于提供了蛋白激酶A的小分子抑制剂的制备方法。
本发明的第三目的在于提供PET示踪剂[11C]HF89的制备方法。
本发明的还一目的在于提供所述小分子抑制剂，或所述PET示踪剂[11C]HF89，所述制备方法在制备肿瘤检测、治疗产品中的应用。
蛋白激酶A的H系列抑制剂的结构特征与ATP类似，其化学结构中均有一个磺酰基团，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的ATP结合位点抑制剂。其中的H89基于异喹啉结构的基础上，连有磺酰基并在氨基上连接-CH2CH＝CH-Br，是高度特异性抑制剂，抑制效果远远高于H-7、H-8和H-9。H89能够进入细胞，作用于细胞信息调控、传导的上游，能够更有效地抑制细胞活性、增殖等。
本发明人首先对蛋白激酶A的H系列抑制剂中的H89进行结构修饰，合成出HF89、HN89和HFC。再通过体外细胞实验筛选出针对肿瘤的蛋白激酶抑制剂HF89(分子式：C20H20FN3O2S，分子量：385)。然后用[11C]进行标记，最终通过GE公司的Tracerlab FXc合成器高效合成高亲和力的11C标记甲基化HF89(即[11C]HF89)作为用于胰腺癌检测的PET示踪剂，并在活体动物内进行全身的蛋白激酶类分子靶向药物分布代谢规律成像研究，以便提高对胰腺癌早期诊断率，建立对胰腺癌疗效评估方法，并进一步探索对胰腺癌靶向治疗可行性。
首先，本发明提供了一组蛋白激酶A的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂包括H89异喹啉前体结构，具体分子式为CxHyAzNmOnS，其中，分子式中x为20或21，y为20或22，A为F，z为0或1，m为3或4，n为2或4；
和分子结构式为：
Figure BDA0002408268120000031
结构式中R1为-H或-CH3，R2为-F或-NO2。
优选的，所述小分子抑制剂包括HF89分子式为C20H20FN3O2S，HFC分子式为C21H22FN3O2S，和HN89分子式为C20H20N4O4S。
更有选的，所述小分子抑制剂为HF89，其分子式为C20H20FN3O2S，分子结构式为：
Figure BDA0002408268120000041
进一步地，本发明还提供了一种PET示踪剂[11C]HF89，具有以下的分子结构：
Figure BDA0002408268120000042
更进一步地，本发明提供了蛋白激酶A的小分子抑制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)H89与二氯亚砜反应生成HF89-1，如结构式Ⅰ
Figure BDA0002408268120000043
(2)HF89-1与C2H5N2Boc(叔丁氧羰基保护下的乙二胺)反应生成HF89-2，如结构式Ⅱ，所述HF89-2的分子式为C16H21N3O4S，HF89-2的分子质量Exact mass为351.13，分子量Mol.Wt为351.42；
Figure BDA0002408268120000051
(3)HF89-2与三氟乙酸TFA反应生成HF89-3，如结构式Ⅲ，所述HF89-3的分子式为C11H13N3O2S，HF89-3的分子质量Exact mass为251.07，分子量Mol.Wt为251.30；
Figure BDA0002408268120000052
(4)HF89-3与C9H7OF(对丙烯醛氟苯)反应生成HF89，如结构式Ⅳ，所述HF89的分子式为C20H20FN3O2S，HF89的分子质量Exact mass为385.13，分子量Mol.Wt为385.46；
Figure BDA0002408268120000053
(5)HF89在甲醛还原条件下形成HFC，如结构式Ⅴ，所述HFC的分子式为C21H22FN3O2S，HFC的分子质量Exact mass为399.14，分子量Mol.Wt为399.48；
Figure BDA0002408268120000054
(6)HF89-3与C9H7O3N(对丙烯醛硝基苯)反应生成HN89，如结构式Ⅵ，所述HN89的分子式为C20H20N4O4S，HN89的分子质量Exact mass为412.12，分子量Mol.Wt为412.46；
Figure BDA0002408268120000061
更进一步地，本发明还提供了一种PET示踪剂[11C]HF89的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)按照上述方法制备HF89；
(2)使HF89与[11C]CH3I进行甲基化反应以生成[11C]HF89，其催化条件为使用二甲基甲酰胺DMF为HF89溶剂，催化剂为四丁基氢氧化铵TBAOH，其反应过程如下：
Figure BDA0002408268120000062
其中，所述步骤(2)具体步骤如下：
1)[11C]CO2在Ni-催化剂作用下与H2反应转换成[11C]CH4，然后[11C]CH4与I2反应生成[11C]CH3I，并将[11C]CH3I输入到反应瓶；
2)将HF89溶于无水DMF，待HF89溶解后再加入TBAOH溶液，混合均匀，并加入到所述反应瓶中，加热与[11C]CH3I进行甲基化反应生成[11C]HF89；
3)降低温度后使步骤2)所得反应物溶液与淋洗液混合，再通过高效液相色谱进行分离、纯化、收集过滤，即得到目标产物[11C]HF89。
所述淋洗液为含有40％乙醇水溶液。
在一优选实施例中，所述步骤(2)还可以利用Triflate法合成制备[11C]HF89。
最后，本发明还提供了所述小分子抑制剂，或所述PET示踪剂[11C]HF89，所述制备方法在制备肿瘤检测、治疗产品中的应用。
优选地，所述肿瘤包括胰腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌。
有益效果
本发明在H89异喹啉结构的基础上合成了小分子抑制剂HF89、HFC和HN89；以及进一步在HF89基础上合成了PET示踪剂[11C]HF89，为肿瘤早期诊断、治疗以及疗效评估等提供了新的可行性方案。
附图说明
图1所示为本发明实施例中HF89标准品的保留时间。
图2所示为本发明实施例中[11C]HF89的保留时间。
图3所示为[11C]HF89在正常大鼠体内放射性分布图像。
图4所示为本发明[11C]HF89在荷瘤胰腺癌裸鼠模型的PET图像。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例
实施例1：通过对H89进行结构修饰制备HF89
本实施例的合成过程委托(华益埃索托普公司)按照一般化学合成的常规操作进行。实验中的反应过程均为常规操作和实验试剂均为商业购买得到。
(1)H89与二氯亚砜反应生成HF89-1，如结构式Ⅰ
Figure BDA0002408268120000081
(2)HF89-1与C2H5N2Boc(叔丁氧羰基保护下的乙二胺)反应生成HF89-2，如结构式Ⅱ，所述HF89-2的分子式为C16H21N3O4S，HF89-2的分子质量Exact mass为351.13，分子量Mol.Wt为351.42；
Figure BDA0002408268120000082
(3)HF89-2与三氟乙酸TFA反应生成HF89-3，如结构式Ⅲ，所述HF89-3的分子式为C11H13N3O2S，HF89-3的分子质量Exact mass为251.07，分子量Mol.Wt为251.30；
Figure BDA0002408268120000083
(4)HF89-3与C9H7OF(对丙烯醛氟苯)反应生成HF89，如结构式Ⅳ，所述HF89的分子式为C20H20FN3O2S，HF89的分子质量Exact mass为385.13，分子量Mol.Wt为385.46，外观为类白色固体物质，HPLC纯度为99.8％，LC-MS(m/z):386.20(M+H)+,CAS.No:1000995-73-2；
Figure BDA0002408268120000091
(5)HF89在甲醛还原条件下形成HFC，如结构式Ⅴ，所述HFC的分子式为C21H22FN3O2S，HFC的分子质量Exact mass为399.14，分子量Mol.Wt为399.48，外观为类白色固体物质，HPLC纯度为99.7％，LC-MS(m/z):400.15(M+H)+；
Figure BDA0002408268120000092
(6)HF89-3与C9H7O3N(对丙烯醛硝基苯)反应生成HN89，如结构式Ⅵ，所述HN89的分子式为C20H20N4O4S，HN89的分子质量Exact mass为412.12，分子量Mol.Wt为412.46，外观为类白色固体物质，纯度为99.2％，LC-MS(m/z):413.15(M+H)+,CAS.No:1423156-82-4；
Figure BDA0002408268120000093
实施例2：通过体外细胞实验筛选针对胰腺癌的蛋白激酶抑制剂HF89
以HF89、HFC和HN89做为研究对象，测定胰腺癌细胞株Panc-1的半数抑制率(IC50)。
(1)将人胰腺癌细胞系Panc-1(购于国家实验细胞资源共享平台)用0.25％胰酶进行消化后，用RPMI-1640培养基(购自美国Hyclone公司)(加10％胎牛血清)制成单个细胞悬液，细胞计数仪测定细胞数量。将细胞接种于96孔培养板内，每孔2*104个细胞。分别设置实验组、对照组及空白组，每组3个平行孔。
(2)置于37℃、5％CO2恒温培养箱中培养2小时后，加入浓度梯度溶于培养基的HF89、HFC和HN89，具体浓度请参见表1、2和3，并在对照孔中加入相同体积培养基，空白孔内不接种细胞只加培养基。
(3)置于37℃、5％CO2恒温培养箱中培养20小时。
(4)每孔加入10μl CCK-8试剂，在培养箱中继续培养2.5小时，终止培养。
(5)在酶联免疫检测仪上，450nm波长下测定各孔光吸收值(OD值)，参比波长630nm，记录结果。
(6)计算抑制率(％)＝1-[OD值(实验)-OD值(空白)]/[OD值(对照)-OD值(空白)]×100。用SPSS19.0软件logit回归计算半抑制浓度(halfmaximal inhibitory concentration,IC50)。
表1不同浓度HF89对胰腺癌细胞的抑制率
Figure BDA0002408268120000101
表2不同浓度HFC对胰腺癌细胞的抑制率
Figure BDA0002408268120000102
表3不同浓度HN89对胰腺癌细胞的抑制率
Figure BDA0002408268120000103
实验结果如表1、2和3所示。HF89、HFC和HN89对胰腺癌细胞株Panc-1细胞增殖的IC50分别为71.46、121.47和101.71μM。该实验证明HF89、HFC和HN89可进入胰腺癌细胞内，并对其产生抑制作用，为应用HF89进行胰腺癌显像提供了理论依据，其中HF89抑制细胞增殖的效果最强，因此我们筛选出针对胰腺癌的蛋白激酶抑制剂HF89作为下一步合成标记的前体。
实施例3：高效合成蛋白酶A小分子抑制剂[11C]HF89
本实施例提供的高效合成[11C]HF89的方法，包括以下步骤：
1)预先采用HF89标准品通过高效液相色谱法(HPLC)确定保留时间，选用250x 10mm C18柱，流速3ml/min，UV 254nm，得到标准品的保留时间为7.3分钟，如图1所示；
2)将从医用回旋加速器传送的[11C]CO2在TRAECERLab FXc合成器(美国，GE公司)上采用气相合成法合成[11C]CH3I(0.5-4Ci)；具体地，在合适流速下[11C]CO2经Ni-催化剂作用与H2在400℃反应转换成[11C]CH4，然后[11C]CH4与I2在700℃反应生成[11C]CH3I(MeI)，其主要步骤为如下所示：
Figure BDA0002408268120000111
3)将上述合成的[11C]CH3I在90℃传送到反应瓶；
4)将3mg HF89溶于去0.3ml无水DMF中，待HF89溶解后加入8μl TBAOH溶液(1mol/L甲醇溶液)，混合均匀，然后加入到上述反应瓶中在氮气的保护下加热至60℃ 3分钟，与传送过来的[11C]CH3I进行甲基化反应生成[11C]HF89；从HF89到11C标记甲基化HF89(即[11C]HF89)；
5)然后将温度冷却至35℃，将淋洗液加入至反应瓶内上述反应获得的溶液中混匀；所述淋洗液是乙醇:水＝40:60
6)使上述混合液通过高效液相色谱(HPLC)柱，以便对反应瓶中的粗产物进行分离、纯化，其中采用250x10 C18柱，流速4ml/min，UV 254nm，收集保留时间为11min的馏分；
7)用无菌滤膜过滤目标产物([11C]HF89)待用。
8)质控：产物放化产率25-35％(未较正，3次重复实验)，放化纯度>95％。在HPLC上的滞留时间为7.3分钟，与标准品一致，如图2所示。
实施例4：高效合成蛋白酶A小分子抑制剂[11C]HF89
使用Triflate法合成制备[11C]HF89的具体步骤：
1、[11C]CO2与四氢锂铝(THF)溶液发生反应，再加入碘化氢(HI)，生成[11C]CH3I；
2、[11C]CH3I经氮气带至Triflate炉，与Triflate-Ag反应生成11C-Triflate-甲烷；
3、将2mg HF89溶于0.2ml丙酮溶液中，待HF89溶解后，将上述制备的11C-Triflate-甲烷通入到该溶液中，在室温下进行反应；
4、将产品转移到Sep-Park C18柱进行固相萃取，然后将反应生成的[11C]HF89分离出来。
5、用无菌滤膜过滤目标产物([11C]HF89)待用。
质控：产物放化产率25-35％(未较正，3次重复实验)，放化纯度>95％。在HPLC上的滞留时间为7.3分钟，与标准品一致。
实施例5：临床前期的[11C]HF89动物分布研究
1)活体正常小鼠PET显像研究
准备3只小鼠进行动态扫描。从小鼠尾静脉静脉注射0.5mCi[11C]HF89或其类似物(约0.2mL)，立即开始用microPET扫描，连续采集60min，对0-10min、10-20min、20-30min、30-40min、40-50min、50-60min图像进行叠加重建。勾画各个组织器官(肝、脑、甲状腺、心、肺、脾、肾、胰腺、小肠、肌肉)感兴趣区，测量SUV(standardized uptake value，标准摄取值)，根据小鼠的体重进行矫正，获得SUVbw，观察各脏器随时间变化的SUVbw的变化。显像结果如表4和图3所示。
注射后0-10min，[11C]HF89在肝脏摄取即达到最浓，随时间延长，放射性摄取逐渐减低；其次为肾脏、脾脏和小肠的摄取，肾脏随着时间摄取逐渐升高，40-50min达到最高，随后降低，脾脏摄取随时间无明显变化，小肠摄取随时间逐渐增高，50-60min达到最高。[11C]HF89在脑、心脏、肺、胰腺、肌肉的摄取较低，且随着时间延长摄取无明显变化。上述结果表明，该示踪剂主要是通过肝脏进行代谢，通过胆汁、肠道和肾脏进行排泄，在肺、胰腺、脑摄取低，为胰腺癌、肺癌等肿瘤显像奠定基础。
2)胰腺癌裸鼠模型的建立
将4-6周龄的nu/nu裸鼠(胸腺缺失，T细胞免疫缺陷)在SPF级环境中饲养，每只裸小鼠于腋窝处皮下注射5×106人胰腺癌细胞Panc-1，0.2ml，用于建立肿瘤模型。选择种植瘤直径大于1.0厘米以上的模型，进行PET扫描。
2)荷瘤胰腺癌裸鼠模型的动态PET扫描
选择5只胰腺癌裸鼠模型，种植瘤直径1.0-1.5厘米。采用随机、自身对照实验。从小鼠尾静脉注射0.5mCi[11C]HF89(约0.2mL)，立即开始用microPET扫描，分别采集注射后15、30、45和60min的全身图像，每个时间点采集1个床位，每床位采集10min。
显像结果参见附图4。如上述正常小鼠生物学分布所示，注射[11C]HF89后，肝脏放射性摄取最高，随着时间延长逐渐减低，肠道放射性摄取逐渐增浓，正常胰腺未见明显显影，有利于对胰腺癌病灶进行阳性显像。另外在注射[11C]HF89后15分钟，位于左肩部肿瘤即有放射性摄取增高，且摄取程度随时间延长逐渐增高，如箭头所示，病灶中心因组织坏死呈放射性缺损区。
表4 [11C]HF89在正常大鼠体内生物学分布SUVbw
Figure BDA0002408268120000131
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一组蛋白激酶A的小分子抑制剂，其特征在于，所述小分子抑制剂包括H89异喹啉前体结构，具体分子式为CxHyAzNmOnS，其中，分子式中x为20或21，y为20或22，A为F，z为0或1，m为3或4，n为2或4；
和分子结构式为：
Figure FDA0002408268110000011
结构式中R1为-H或-CH3，R2为-F或-NO2。
2.如权利要求1所述的小分子抑制剂，其特征在于，所述小分子抑制剂包括HF89分子式为C20H20FN3O2S；HFC分子式为C21H22FN3O2S；和HN89分子式为C20H20N4O4S。
3.如权利要求2所述的小分子抑制剂，其特征在于，所述小分子抑制剂为HF89，其分子式为C20H20FN3O2S，分子结构式为：
Figure FDA0002408268110000012
4.一种PET示踪剂[11C]HF89，其特征在于，具有以下的分子结构：
Figure FDA0002408268110000013
Figure FDA0002408268110000021
5.一种蛋白激酶A的小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)H89和二氯亚砜反应生成HF89-1，如结构式Ⅰ；
Figure FDA0002408268110000022
(2)HF89-1与C2H5N2Boc(叔丁氧羰基保护下的乙二胺)反应生成HF89-2，如结构式Ⅱ，所述HF89-2的分子式为C16H21N3O4S，HF89-2的分子质量Exact mass为351.13，分子量Mol.Wt为351.42；
Figure FDA0002408268110000023
(3)HF89-2与三氟乙酸反应生成HF89-3，如结构式Ⅲ，所述HF89-3的分子式为C11H13N3O2S，HF89-3的分子质量Exact mass为251.07，分子量Mol.Wt为251.30；
Figure FDA0002408268110000024
(4)HF89-3与C9H7OF(对丙烯醛氟苯)反应生成HF89，如结构式Ⅳ，所述HF89的分子式为C20H20FN3O2S，HF89的分子质量Exact mass为385.13，分子量Mol.Wt为385.46；
Figure FDA0002408268110000031
(5)HF89在甲醛还原条件下形成HFC，如结构式Ⅴ，所述HFC的分子式为C21H22FN3O2S，HFC的分子质量Exact mass为399.14，分子量Mol.Wt为399.48；
Figure FDA0002408268110000032
(6)HF89-3与C9H7O3N(对丙烯醛硝基苯)反应生成HN89，如结构式Ⅵ，所述HN89的分子式为C20H20N4O4S，HN89的分子质量Exact mass为412.12，分子量Mol.Wt为412.46；
Figure FDA0002408268110000033
6.一种PET示踪剂[11C]HF89的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按照权利要求7所述方法制备HF89；
(2)使HF89与[11C]CH3I进行甲基化反应以生成[11C]HF89，其催化条件为使用二甲基甲酰胺DMF为HF89溶剂，催化剂为四丁基氢氧化铵TBAOH，其反应过程如下：
Figure FDA0002408268110000041
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)具体步骤如下：
1)[11C]CO2在Ni-催化剂作用下与H2反应转换成[11C]CH4，然后[11C]CH4与I2反应生成[11C]CH3I，并将[11C]CH3I输入到反应瓶；
2)将HF89溶于无水DMF，待HF89溶解后再加入TBAOH溶液，混合均匀，并加入到所述反应瓶中，加热与[11C]CH3I进行甲基化反应生成[11C]HF89；
3)降低温度后使步骤2)所得反应物溶液与淋洗液混合，再通过高效液相色谱进行分离、纯化、收集过滤，即得到目标产物[11C]HF89。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)还可以利用Triflate法合成制备[11C]HF89。
9.权利要求1～3任意一项所述小分子抑制剂，或权利要求4所述PET示踪剂[11C]HF89，权利要求6～8任意一项制备方法在制备肿瘤检测、治疗产品中的应用。
10.如权利要求所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括胰腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌。
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