CN102977012B - 4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，该方法包括如下步骤：（1）2-甲基-4-溴吡啶与氧化剂KMnO4在水介质中加热反应，过滤，滤液酸析得到中间体I；（2）中间体I与N-甲基-N-亚硝基脲在碱催化下反应，反应液过滤得到粗产品，再经纯化得到4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。本发明的方法操作简单，无需特殊设备（如电化学设备），设备投资少，合成中不需要使用大量的强酸，废液处理成本低，对环境危害小，产物纯度高、收率可达60%以上，适合于工业放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体的合成，具体涉及一种4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
4-溴吡啶-2-甲酸甲酯是一种非常重要的有机合成中间体，常常被应用于治疗糖尿病的药物和保健食品，以及治疗心血管疾病的药物合成。但是目前还没有报道进行大规模生产的成熟技术。目前有报道的如电化学法合成或者硝酸氧化合成类似化合物的方法，一方面操作比较复杂，可能需要特殊设备，另一方面，有可能使用到大量强酸，废液的处理成本大，同时对环境的破坏也比较大。所以综上所述，目前还没有可以应用的技术成熟，操作简单，适合工业放大生产的工艺。
发明内容
本发明的目的是解决现有合成方法需使用特殊设备的缺点，提供一种使用常规设备低成本合成4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
（1）2-甲基-4-溴吡啶与氧化剂KMnO4在水介质中加热反应，过滤，滤液酸析得到中间体I；
（2）中间体I与N-甲基-N-亚硝基脲在碱催化下反应，反应液过滤得到粗产品，再经纯化得到4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。
具体反应如下：
原料2-甲基-4-溴吡啶用高锰酸钾氧化，使甲基转变成羧基，从而得到中间体I；用溶剂将中间体I溶解后，再与N-甲基-N-亚硝基脲在碱催化下反应，过滤得到粗产品，用有机溶剂将粗产品溶解后，先用水洗，再冷却重结晶，析出物再用有机溶剂溶解经硅藻土过滤后，旋转蒸发得到4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。
进一步，步骤（1）加热反应的温度为75～85℃。
进一步，步骤（1）酸析时，滤液的pH为3～6。
进一步，步骤（1）酸析时，使用盐酸调节滤液的pH。
进一步，步骤（2）反应液中碱的质量浓度为1%～5%。
进一步，步骤（2）所述碱为氢氧化钾。
进一步，所述中间体I与N-甲基-N-亚硝基脲的摩尔比为1：（1～3）。
进一步，步骤（2）所述纯化过程为：反应液过滤得到的粗产品先用甲基叔丁基醚溶解，经水洗后，溶液再重结晶，析出物再溶于甲基叔丁基醚后经硅藻土过滤，滤液蒸发干得到4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。
本发明合成操作简单，无需特殊设备（如电化学设备），设备投资少，合成中不需要使用大量的强酸，废液处理成本低，对环境危害小，产物纯度高、收率可达60%以上，适合于工业放大生产。
附图说明
图1为4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的液质联用（LC-MS）图谱。
图2为4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的HNMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
向配有回流冷凝管、机械搅拌、温度计的100L玻璃反应釜中加入4kg 2-甲基-4-溴吡啶和30L水，反应釜升温至50℃，缓慢加入1kg高锰酸钾，加料完毕升温至80℃，回流3小时，稍冷却反应液，热过滤并用热水洗涤滤饼，弃去黑色二氧化锰滤饼，用35%盐酸调节滤液pH至5，有大量白色固体析出，自然降温，转至冰水浴中降温，抽滤烘干得2.6kg白色固体（中间体I）。
向反应釜加入10L温水（30℃），再加入溶解于300mL二甲基亚砜（DMSO）的白色固体（2.6kg中间体I），加入700mL 浓度为35wt%的KOH（碱在反应液中的浓度约为2wt%），快速加入3kg N-甲基-N-亚硝基脲（用量为中间体I摩尔用量的2.3倍），充分搅拌，反应5-8小时后完毕，有大量白色固体析出，过滤得到的粗产品用甲基叔丁基醚（MTBE）溶解后水洗，再于冰水浴中冷却析出橙色固体，橙色固体再用MTBE溶解，溶液用硅藻土过滤，滤液旋转蒸发干后于冰箱冷却得3.1kg最终产物，收率61%。最终产物的液质联用表征图谱如图1，液相色谱（LC）表明产物纯度≥98%，质谱(MS)显示产物的分子量为215.0，与理论值214.96相符，产物由图2的HNMR（DMSO，400MHz）图谱（产品结构中含有四组氢原子，且其化学位移与产品结构吻合，3.948处的峰为-CH3的H的峰，7.958、8.218和8.604处的峰为吡啶的3个H的峰）从而进一步确定为4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。
Claims (6)
1.4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）2-甲基-4-溴吡啶与氧化剂KMnO4在水介质中加热反应，过滤，滤液酸析得到中间体I；
（2）中间体I与N-甲基-N-亚硝基脲于水中在碱催化下反应，反应液过滤得到粗产品，再经纯化得到4-溴吡啶-2-甲酸甲酯；
步骤（1）加热反应的温度为75～85℃，所述中间体I为4-溴吡啶-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）酸析时，滤液的pH为3～6。
3.根据权利要求2所述的4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）酸析时，使用盐酸调节滤液的pH。
4.根据权利要求1所述的4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）反应液中碱的质量浓度为1%～5%。
5.根据权利要求1或4所述的4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述碱为氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述中间体I与N-甲基-N-亚硝基脲的摩尔比为1：（1～3）。
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