JP2009536615A - ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
(b)C1〜C5アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜C8アシル、C2〜C8アシルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1〜C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0〜C6N−アルキルカルバモイル、C2〜C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3〜C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくは複素環若しくは別のアリール環と縮合したアリール、C3〜C7複素環、C5〜C15ヘテロアリール、又は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールと縮合若しくはスピロ縮合したこれらの環のいずれかであり、前述のそれぞれは、上記(a)に列挙されているもう1つの部分で場合によってさらに置換されている、並びに
(c)−(CR32R33)s−NR30R31[式中、sは、0(この場合、窒素は置換されている部分に直接的に結合している)〜6の整数であり;R32及びR33は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はC1〜C4アルキルであり;R30及びR31は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アルケニル、カルボキサミド、C1〜C3アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−C1〜C3アルキル、アミジノ、C2〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキルC1〜C3アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−C1〜C3アルキル、C2〜C8アルコキシ、C2〜C8アルコキシ−C1〜C4アルキル、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C8アシル、C0〜C8アルキル−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−カルボニル、C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、C0〜C8アルキル−O−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルキル−NH−スルホニル、アリールアルキル−NH−スルホニル、アリール−NH−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−NH−スルホニル、ヘテロアリール−NH−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、又は保護基であり、上述のそれぞれは、上記(b)に列挙されているもう1つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
R30及びR31は、それらが結合したNとともに、上記の(a)、保護基、及び(X30−Y31−)からなる群より選択される1〜3個の置換基でそれぞれ場合によって置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルは、(メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して)架橋していてもよく、
X30は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル−、C2〜C8アルキニル−、−C0〜C3アルキル−C2〜C8アルケニル−C0〜C3アルキル、C0〜C3アルキル−C2〜C8アルキニル−C0〜C3アルキル、C0〜C3アルキル−O−C0〜C3アルキル−、HO−C0〜C3アルキル−、C0〜C4アルキル−N(R30)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルケニル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキニル−、(N(R30)(R31))2−C=N−、C0〜C3アルキル−S(O)0〜2−C0〜C3アルキル−、CF3−C0〜C3アルキル−、C1〜C8ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−からなる群より選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、(a)からの1〜3個の置換基で場合によって置換されており、
Y31は、直接結合、−O−、−N(R30)−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−N(R30)−C(O)−、−C(O)−N(R30)−、−N(R30)−C(S)−、−C(S)−N(R30)−、−N(R30)−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR30)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR31)−、−C(NR31)−N(R30)、−N(R30)−C(S)−N(R31)−、−N(R30)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(S)−O−、−O−C(S)−N(R31)−、−S(O)0〜2−、−SO2N(R31)−、−N(R31)−SO2−、及び−N(R30)−SO2N(R31)−からなる群より選択される]である。
一態様において、本発明は、式Iの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む[式中、
実施形態(I)において、
Xは、フェニル、チエニル、ピリジル、又はピリミジルであり、そのそれぞれは、ハロ、−CN、−CH=N(OH)、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、−O−C1〜C4アルキル、−(CH2)0〜3−N(R3)(R4)、メトキシ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成し、シクロアルキル又は複素環は、オキソ、アルキル、及び−C(O)−O−アルキル−ヘテロアリールで場合によって置換されており、
Yは、−NH2又はOHであり、
Raは、H又はハロ(好ましくはF)であり、
Zは、結合、フェニル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、−C1〜C3アルキル−フェニル、−フェニル−C1〜C3アルキル−ヘテロシクリル、−フェニル−アルケニル−、−フェニル−アルキル−、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、そのそれぞれは、C1〜C3アルキル、−OMe、又はハロで場合によって置換されており、
Rは、H、−(CH2)0〜3−N(R3)(R4)、−(CH2)−C(O)−N(R3)(R4)、−(CH2)0〜2−C(O)−O−(CH2)2〜3−N(R3)(R4)、−(CH2)0〜2−C(O)O−(CH2)0〜3−ヘテロアリール、−(CH2)0〜2−C(O)−O−(CH2)0〜3−アリール、−SO2−(CH2)0〜3−アリール、−SO2−N(R3)(R4)、−SO2−(CH2)0〜3−ヘテロアリール、−SO2−(CH2)0〜3−ヘテロシクリル、インドール、シクロオクタ−インコール、−(CH2)2〜3−ヘテロシクリル、−(CH2)0〜3−アリール、−(CH2)0〜3−ヘテロアリール、−(CH2)1〜3−O−C(O)−C1〜6アルキル(アルキルは、−N(R30)(R31)、−(CR32R33)s−N(R30)(R31)、−Y31−X30、及び−O−(CH2)2〜3−N(R3)(R4)からなる群より選択される部分で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それぞれ場合によって置換されている)からなる群より選択されるか、或いは
−Z−Rは、それぞれ場合によって置換されている、−C1〜C8アルキル、−フェニル−ヘテロシクリル、−フェニル−ジベンゾ−オキサゼピン、−ベンゾフリル−ヘテロシクリル、−ベンゾフリル−O−(CH2)2〜3−ヘテロシクリル、−ベンゾチエニル−O−(CH2)2〜3−ヘテロシクリル、又は−ベンゾフリル−O−(CH2)2〜3−N(R3)(R4)からなる群より選択され、
R3及びR4は、H、−C1〜C6アルキル、−C2〜C3アルキル−OR5、アリール、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル、−C2〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル、−C2〜C3−アルキル−NR5R6、−CH2−C(CH3)2−NR5R6からなる群より独立に選択され、アリール及びヘテロアリールは、1、2、又は3個のアミノ、メトキシ、ヒドロキシル、−S−CH2−ヘテロアリール、−NR3S(O)2−C1〜C3アルキルで場合によって置換されているか、或いは
R3及びR4は、それらの両方が結合した窒素とともに、1又は2個の環ヘテロ原子(R3及びR4が結合した窒素を含む)を有する4又は6員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、H、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−N=C(NR3R4)2、1、2、又は3個のC1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル、−C0〜C3−アルキル−SR7、−C2〜C3−アルキル−OH、−C2〜C3−アルキル−O−C1〜C4−アルキル、−C5〜C6−シクロアルキル、−C0〜C3−アルキル−N(R3)−C(O)−C1〜C3アルキル、−C0〜3アルキル−N(R3)−C(O)−トリハロメチル、−C0〜C3−アルキル−NR3C(O)O−C1〜C3アルキル−アリール、−C0〜C3−アルキル−CF3、−C0〜C3−アルキル−NR3C(O)O−C1〜C3アルキル−ヘテロアリール、及び−C0〜C3−アルキル−N(R7)(R8)からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されており、前記ヘテロシクリルは、アリール又はヘテロアリールと場合によって縮合しており、
R5、R6、R7、及びR8は、−H、−C0〜C3−アルキル−アリール、−C0〜C3−アルキル−ヘテロアリール、−C0〜C3−アルキル−ヘテロシクリル、−C0〜C3−アルキル−シクロアルキル、及びC1〜C6−アルキルから独立に選択され、
sは、0(この場合、窒素は置換されている部分に直接的に結合している)〜6の整数であり、
R32及びR33は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−C0〜C3アルキル−アリール、−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、−C0〜C3アルキル−ヘテロシクリル、−C0〜C3アルキル−シクロアルキル、及びC1〜C4アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R30及びR31は、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アルケニル、カルボキサミド、C1〜C3アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−C1〜C3アルキル−、アミジノ、C2〜C8ヒドロキシアルキル−、C1〜C3アルキルアリール−、アリール−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、C2〜C8アルコキシ、C2〜C8アルコキシ−C1〜C4アルキル−、C1〜C8アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、C1〜C8アシル、C0〜C8アルキル−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−カルボニル−、C0〜C8アルキル−NH−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル−、C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、C1〜C8アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、C1〜C8アルキル−NH−スルホニル−、アリールアルキル−NH−スルホニル−、アリール−NH−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−NH−スルホニル−、ヘテロアリール−NH−スルホニル−、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、及び保護基からなる群よりそれぞれ独立に選択され、前述のそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノから選択されるもう1つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
R30及びR31は、それらが結合したNとともに、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、保護基、及び(X30−Y31−)からなる群より選択される1〜3個の置換基でそれぞれ場合によって置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルはまた、(メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して)架橋していてもよく、
X30は、C1〜C8アルキル−、C2〜C8アルケニル−、C2〜C8アルキニル−、C0〜C3アルキル−C2〜C8アルケニル−C0〜C3アルキル−、C0〜C3アルキル−C2〜C8アルキニル−C0〜C3アルキル−、C0〜C3アルキル−O−C0〜C3アルキル−、HO−C0〜C3アルキル−、C0〜C4アルキル−N(R30)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルケニル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキニル−、(N(R30)(R31))2−C=N−、C0〜C3アルキル−S(O)0〜2−C0〜C3アルキル−、CF3−C0〜C3アルキル−、C1〜C8ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、及びN(R30)(R31)−ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−からなる群より選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノからの1〜3個の置換基で場合によって置換されており、
Y31は、直接結合、−O−、−N(R30)−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−N(R30)−C(O)−、−C(O)−N(R30)−、−N(R30)−C(S)−、−C(S)−N(R30)−、−N(R30)−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR30)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR31)−、−C(NR31)−N(R30)、−N(R30)−C(S)−N(R31)−、−N(R30)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(S)−O−、−O−C(S)−N(R31)−、−S(O)0〜2−、−SO2N(R31)−、−N(R31)−SO2−、及び−N(R30)−SO2N(R31)−からなる群より選択され、
但し、Y31とX30とが連結して−O−O−や−O−N−を形成することはない;
実施形態(II)において、
Xは、チエニル(好ましくはチエン−2−イル)であり、
Yは、−NH2であり、
Zは、ピリジル(好ましくは、ピリド−3−イル)、フリル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、−C(=NH)(N(R3)(R4))、−C(NH2)(=NOMe)、−C(NH2)(=NOH)、−NR3SO2NR3R4、−C≡C−C1〜C3アルキル−NR3R4、−C0〜C3アルキル−アリール、又は−C0〜C3アルキル−(5又は6員のヘテロシクリル)であり、それらはC1〜C3−アルキル又は−N(R3)(R4)で場合によって置換されており、R3及びR4は、上記実施形態(I)で定義された通りである;
実施形態(III)において、
Xは、チエニル(好ましくは、チエニル−2−イル)、フェニル、又はピリジルであり、そのそれぞれは、C1〜C3アルキル又はハロで場合によって置換されており、
Yは、−NH2であり、
Zは、フェニル、ピリジル(好ましくは、ピリド−2−イル)、フリル、チエニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、場合によって置換されている−C0〜C3アルキル−アリール、−C(O)−アリール、−C0〜C3アルキル−N(R3)−アリール、−C0〜C3アルキル−(5又は6員のアリール又はヘテロアリール)(好ましくは、1〜3個のC1〜C3−アルコキシで場合によって置換されている)であり、
R3は、上記実施形態(I)で定義された通りである;
実施形態(IV)において、
Xは、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、フェニル、ピリジル、又はピリジル−N−酸化物であり、チエニルはまた、ハロ又はCNで場合によって置換されていてもよく、フェニル及びピリジル部分は、1個又は複数のハロで場合によって置換されており、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、アリール、5〜9員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルから選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成し、
Rは、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C3アルキル−OH、シアノ、アルコキシ、−C0〜C3アルキル−N(R3)(R4)、−C0〜C3アルキル−N(R3)−C1〜C3アルキル−CH(OH)−CH2OH、−C0〜C2−アルキル−アリール、又は−C0〜C2−アルキル−(5又は6員のヘテロアリール又はヘテロシクリル)であり、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、メチル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ−、−Y31−X30、又は−(CR32R33)s−N(R30)(R31)からなる群より選択される1〜3個の独立に選択された部分で場合によって置換されており、
R3、R4、R30、R31、R32、R33、s、Y31、及びX30は、上記実施形態(I)で定義された通りである;
実施形態(V)において、
Xは、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)であり、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、−(CH2)−N(R3)(R4)であり、
R3及びR4は、独立に、H、C1〜C6アルキル、(5又は6員のヘテロアリール)−C0〜C2−アルキル−であるか、或いは
R3及びR4は、それらの両方が結合した窒素とともに、1又は2個の環ヘテロ原子(R3及びR4が結合した窒素を含む)を有する5又は6員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、−N(R5)(R6)、C1〜C6アルキルオキシC1〜C6アルキル、−NR7−C(O)−C1〜C2−アルキル、NR7R8−C0〜C3−アルキル、又は(5又は6員のアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)−C0〜C2−アルキルから独立に選択される少なくとも1つ(好ましくは、1、2、又は3つ)の部分で場合によって置換されており、
R5、R6、R7、及びR8は、−H及びC1〜C6−アルキルから独立に選択され、
R3及びR4は、上記実施形態(I)で定義された通りである;
実施形態(VI)において、
Xは、1、2、又は3個のハロ、アミノ、又はメトキシで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、又はフェニルであり、
Yは、−NH2又は−OHであり、
Zは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、N(R3)(R4)−C0〜C1−アルキル−若しくはN(R5)(R6)−C1〜C3−アルキル−S−、N(R30)(R31)−(CR32R33)s−、又はX30−Y31−であり、
R3及びR4は、独立に、−H、−C1〜C6アルキル、−C(O)−C0〜C3アルキル−アリール、アリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、1、2、又は3個のハロ、CF3、アミノ、又はヒドロキシルで場合によって置換されているか、或いは
R3及びR4は、それらの両方が結合した窒素とともに、1又は2個の環ヘテロ原子(R3及びR4が結合した窒素を含む)を有する5又は6員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、C1〜C6アルキル、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、−N=C(NR3R4)2、−C(O)O−C0〜C3アルキル−アリール、−C(O)O−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、ヒドロキシル、−N(R5)(R6)、−C0〜C2−アルキル−アリール、−C0〜C2−アルキル−(5又は6員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)、−NH−アリール、又は−NH−(5又は6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)で場合によって置換されており、
R5及びR6は、独立に、H、−C0〜C3アルキル−アリール、ヘテロアリール−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、−SO2−Me、−C(O)−C1〜C4アルキル、又はC1〜C3−アルキルであり、R30、R31、R32、R33、s、Y31、及びX30は、上記実施形態(I)で定義された通りである;
実施形態(VII)において、
Xは、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、フェニル、ピリミジル、又はピリジルであり、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、ピリミド−5−イル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、C1〜C3−アルコキシ又は−N(R3)(R4)であり、
R3及びR4は、それらの両方が結合した窒素とともに、1又は2個の環ヘテロ原子(R3及びR4が結合した窒素を含む)を有する5若しくは6員のヘテロシクリル又は架橋ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、−C0〜C2−アルキル−アリール、又は−C0〜C2−アルキル−(5又は6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)で場合によって置換されており、アリールは、ハロ、メトキシ、CF3、CN、及びアルキルからなる群より選択される1〜3個の独立に選択された置換基で場合によって置換されている;
実施形態(VIII)において、
Xは、アミノで場合によって置換されている、アリール又は5若しくは6員のヘテロアリールであり、
Yは、−NH2又はNHSO2NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、フェニル、チエニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、C1〜C3−アルコキシ、アリール、又は5若しくは6員のヘテロアリールである;
実施形態(IX)において、
Xは、1又は2個の独立に選択されるハロ又はCNで場合によって置換されている、アリール又は5若しくは6員のヘテロアリールであり、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、メチル又はオキソで場合によって置換されている、−C0〜C1−アルキル−(アリール、ヘテロアリール、又は5〜10員のヘテロシクリル)である;
実施形態(X)において、
Xは、チエニルであり、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、R8−C(O)−C0〜C3−アルキル−又はAc−NH−であり、Zは、−OHで場合によってさらに置換されており、
R8は、−OH、HO−NH−、又はCH3−O−である;
実施形態(XI)において、
Xは、オキソ又はヒドロキシで場合によって置換されているシクロペンテニルであり、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、ベンジル、−C0〜C3アルキル−フェニルヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、−C0〜C3アルキル−モルホリニルである;
実施形態(XII)において、
Xは、1、2、又は3個の独立に選択されるヒドロキシル、−O−C1〜C3アルキル、アミノ、−NR3R4、−CN、−CF3、−C1〜C4アルキル、−S(O)0〜2R5、−O−CF3、又はハロで場合によって置換されている、アリール又は5若しくは6員のヘテロアリールであり、
Yは、−NH2又は−OHであり、
Raは、H又はFであり、
Zは、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、R9−(C0〜6アルキル)N−C(O)−N(H)−(CH2)t−、C0〜6アルキル−S(O)2−N(H)−フェニル−C(O)−N(H)−(CH2)t−、R9−O−C(O)−N(H)−(CH2)t−、又はR9−O−C−(O)−(CH2)t−(式中、tは0〜2である)であり、
R9は、R10−C0〜C2−アルキル−であり、R10は、アリール、5若しくは6員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール、又はN(X1)(X2)−C0〜3アルキル−であり、X1及びX2は、独立に、H、C1〜C4−アルキル、又は5若しくは6員のヘテロアリールであるか、或いは、X1及びX2は、それらが結合したNとともに、メチルで場合によって置換されている5又は6員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはアルキルで場合によって置換されている、但し、R10が、N原子によって結合されたヘテロシクリルである場合、R9は、R10−C2−アルキル−であり、
R3及びR4は、上記実施形態(I)で定義された通りである;
実施形態(XIII)において、
Xは、ヒドロキシ、オキソ、又は1若しくは2個のハロで場合によって置換されている、アリール、又は5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、
Yは、−OH又は−NH2であり、
Zは、ヒドロキシ、OMe、又は1若しくは2個のハロで場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、ベンゾフリル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、フェニル又はベンゾフリルの隣接する原子に結合した2つの任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成し、
Rは、−OH、−OMe、−O−C0〜C3アルキル−ヘテロシクリル、又は−OAcである;
実施形態(XIV)において、
Xは、チエニルであり、
Yは、−NH2であり、
Raは、Hであり、
Zは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、R20−C(O)−(C2〜C3−アルキル又はC2〜C3−アルケニル)−であり、
R20は、HO−、HO−NH−、又はMeO−である;
実施形態(XV)において、
Xは、ピリジルであり、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アルキルオキシ、又はハロで場合によって置換されており、
Rは、−O−C0〜C4−アルキル又は−O−C2〜C4−アルキル−ヘテロシクリルである;
実施形態(XVI)において、
Xは、アリール、−アリール−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されており、
Yは、NH2であり、
Raは、H又はハロゲンであり、
Zは、C1〜C7アルキル、ヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、ハロ、CN、及びアミノから独立に選択される1個又は複数の基で場合によって置換されている、ベンゾフリル、−ベンゾフリル−アリール、ベンゾフリル−ヘテロアリール、ベンゾチオフェン、又はフェニルであり、
Rは、H、−(CR32R33)s−N(R30)(R31)、−Y31−X30、−O−ヘテロシクリル、−O−C2〜C4アルキル−N(R30)(R31)、−(CH2)s−N(R30)(R31)、又は−O−C1〜C3アルキルであり、
R30、R31、R32、R33、s、Y31、及びX30は、上記実施形態(I)で定義された通りである]。
である、先の実施形態による化合物を含む
[式中、A及びA1は、独立に、CR11又はNであり、R11は、−OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、n1及びn2は、それぞれ独立に、0〜3であり、但し、n1及びn2が0である場合、A及びA1はいずれもNでない]。本発明のこの態様のいくつかの好ましい実施形態において、Zは、隣接しない炭素環原子間に0〜3個の炭素架橋を含む。本発明のこの態様におけるZの好ましい実施形態は、
である。
である、先の実施形態による化合物を含む
[式中、A及びA1は、独立に、CR11又はNであり、R11は、−OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、n1及びn2は、それぞれ独立に、0〜3であり、Rは、R20−X50−であり、R20は、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルであり、X50は、C0〜C3−アルキル−X51−C0〜C3アルキルであり、X51は、−SO2−、−NH−SO2−、−C(O)−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−C(S)−、−NH−C(S)−、−O−C(S)−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−NH−、及び−NH−C(O)−Oからなる群より選択され、但し、n1及びn2が0である場合、A及びA1はいずれもNでない]。本発明のこの態様のいくつかの好ましい実施形態において、Zは、隣接しない炭素環原子間に0〜3個の炭素架橋を含む。本発明のこの態様におけるZの好ましい実施形態は、
である。
Xは、実施形態(I)に関して記載したように、それぞれ場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、ピリジル(好ましくは、ピリド−3−イル又は4−イル)、又はフェニルであり、且つ/又は、
Rは、モルホリニル、ピロリジニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アゼチジン、ピペリジニル、又はピペラジニル(好ましくは、ピペラジン−4−イル)であり、そのそれぞれは、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル、C5〜C6−シクロアルキル、又はNR7R8−C0〜C3−アルキルで場合によって置換されている。
−Z−Rは、場合によってオキソ置換されている、−フェニル−ヘテロシクリルである。
Xは、チエン−2−イルであり、
Zは、ピリド−3−イルであり、
Rは、ピロリジニル(好ましくは、ピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(好ましくは、ピペリジン−1−イル)、又はピペラジニル(好ましくは、ピペラジン−1−イル)であり、そのそれぞれは、C1〜C3−アルキル、ジアルキルアミノ(好ましくは、ジメチルアミノ)、又はモルホリノで場合によって置換されている。
Xは、チエン−2−イルであり、
Zは、フェニル又はピリジン−2−イルであり、
Rは、1〜3個のC1〜C3−アルコキシ(好ましくは、メトキシ)で場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、1H−ピラゾリル(好ましくは、1H−ピラゾリ−4−イル)、又はフェニルである。
Xは、チエン−2−イルであり、
Zは、フェニル、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、ピリジル(好ましくは、ピリド−2−イル、−3−イル、又は−4−イル)、フリル(好ましくは、フラン−2−イル)であり、
Rは、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、ピロリジニル−C0〜C2−アルキル(ピロリジン−2−イルエチル)、モルホリノ−C0〜C1−アルキル、ピロリル(好ましくは、ピロール−1−イル)、ピラゾリル(好ましくは、ピラゾール−1−イル)、ハロ、又はシアノである。
Xは、チエニル−2−イルであり、
Rは、上記実施形態(V)に関して記載したように、場合によって置換されている、−(CH2)−(ピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニル)である。
Xは、ハロで場合によって置換されている、チエニル−2−イルであり、
Rは、それぞれ上記実施形態(VI)におけるR3及びR4の定義においてヘテロシクリルに関して説明した任意選択の置換基で場合によって置換されている、ピペリジニル(好ましくは、ピペリジン−1−イル)、ピペラジニル、又はピロリジニルである。
Xは、チオフェン−2−イルであり、
Rは、モルホリノ、又は、それぞれ上記実施形態(VII)におけるR3及びR4の定義のヘテロシクリルの置換基で場合によって置換されている、ピペリジニル若しくはピペラジニルである。
Xは、それぞれアミノで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、フェニル、ピロリル(好ましくは、ピロール−2−イル)、又は1H−ピラゾリル(好ましくは、1H−ピラゾール−4−イル)であり、
Yは、アミノ又はFであり、
Rは、メトキシ又はピリジル(好ましくは、ピリジン−1−イル)である。
Xは、それぞれハロで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、フェニル、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、又はフリルであり、
Rは、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、場合によってメチルでN置換されているピペリジニル、又はモルホリノメチルである。
Xは、1又は2個のハロで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2又は3−イル)、フェニル、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)であり、
Yは、−NH2であり、
R10は、−N(C1〜C3−アルキル)(C1〜C3−アルキル)(好ましくは、ジメチルアミノ)である。
Xは、それぞれ1又は2個のハロで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、3−オキソ−シクロペント−1−イル、又はフェニルであり、
Yは、−NH2又は−OHである。
Rは、R20−C(O)−エチル又はR20−C(O)−エテニルである。
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む[式中、
Zは、N又はCHであり、
Rは、−CH2OR3、−C0〜C3アルキル−N(R3)−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、−C0〜C3アルキル−N(R3)−C0〜C3アルキル−アリール、−(CH2)m−アリール、−(CH2)m−ヘテロアリール、又は(5又は6員のヘテロアリール)−(CH2)m−であり、アリール及びヘテロアリール環は、1、2、又は3個のメトキシで場合によって置換されており、
mは、0又は1であり、
R3は、上記実施形態(I)で定義された通りである]。
部分は、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、HalCH2−O−、Hal2CH−O−、Hal3C−O−(好ましくは、F3C−O−)、NH2−、−N(C1〜C3アルキル)2、−CN、−S(O)0〜2−C1〜C4アルキル、−CF3、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される1、2、又は3個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する。
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む[式中、
Xは、それぞれ場合によって置換されている、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Arは、それぞれ場合によって置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
Raは、H又はハロであり、
Rb、Rc、及びRdは、それぞれ独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロであるか、或いは、
Rb及びRcは、それらは、結合した原子とともに、それぞれ1〜3個の置換基で場合によって置換されている、1又は2個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成し、
Yは、−NH2又は−OHであり、
Ybは、−N−又は−CH−であり、
Yaは、直接結合、−O−、−N(R34)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R34)−C(O)−、−C(O)−N(R34)−、−N(R34)−C(S)−、−C(S)−N(R34)−、−N(R34)−C(O)−N(R35)−、−N(R34)−C(NR34)−N(R35)−、−N(R34)−C(NR35)−、−C(NR35)−N(R34)−、−N(R34)−C(S)−N(R35)−、−N(R34)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R34)−、−N(R34)−C(S)O−、−O−C(S)−N(R35)−、−S(O)0−2−、−SO2N(R35)−、−N(R35)−SO2−、N(R34)−S(O)2−N(R35)−、−O−C1〜C3アルキル−、−N(R34)−C1〜C3アルキル−、−C(O)−C1〜C3アルキル−又は−O−C(O)−C1〜C3アルキル−であり、
Xaは、C1〜C8アルキル−、C1〜C8アルケニル−、C1〜C8アルキニル−、C0〜C3アルキル−C1〜C8アルケニル−C0〜C3アルキル−、C0〜C3アルキル−C1〜C8アルキニル−C0〜C3アルキル−、C1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル−、HO−C1〜C3アルキル−、C1〜C4アルキル−N(R34)−C0〜C3アルキル−、N(R34)(R35)−C0〜C3アルキル−、C1〜C3アルキル−S(O)0−2−C1〜C3アルキル−、CF3−C0〜C3アルキル−、CF2H−C0〜C3アルキル−、C1〜C8ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、アリール−C0〜C2アルキル−ヘテロシクリル−C0〜C2アルキル−、ヘテロアリール−C0〜C2アルキル−ヘテロシクリル−C0〜C2アルキル−、N(R34)(R35)−ヘテロシクリル−C0〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C0〜C3アルキル−ヘテロシクリル−又はC1〜C4アルキル−CH(N(R34)(R35))−C(O)−N(R34)−アリール−であり、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1〜3個の独立に選択される置換基で場合によって置換されているか、
或いは、
Xa−Ya−は、H−、ハロ−、HO−、HS−、HC(O)−、HOC(O)−、C1〜C4アルキル−、H2N−、(R34)(R35)N−、C1〜C4アルキル−NH−、(C1〜C4アルキル)2−N−、HC(O)N(R34)−、(R34)(R35)N−S(O)2−N(R36)−、(R34)(R35)N−C(O)−、H2N−C(O)−、HC(S)N(R34)−、(R34)(R35)N−C(S)−、H2N−C(S)−、(R34)(R35)N−C(O)−O−、(R34)(R35)N−C(S)−O−、(R34)(R35)N−C(O)−N(R36)−、(C1〜C3アルキルN)2−C=N−、(R34)(R35)N−C(NR37)−N(R36)−、(R34)(R35)N−C(NR36)−、シクロアルキル−C0〜C2アルキル−C(NR36)−、ヘテロシクリル−C0〜C2アルキル−C(NR36)−、アリール−C0〜C2アルキル−C(NR36)−、ヘテロアリール−C0〜C2アルキル−C(NR36)−、C0〜C3アルキル−C(NR36)−、C1〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、CF3−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、CF3−C0〜C4アルキル−C(O)−N(R36)−、アリール−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、C1〜C4アルキル−O−C(O)−NH−、C1〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−C1〜C4アルキル−、C1〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−NH−C(O)−O−、C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、C1〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、Me−C(O)−O−、Me−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(C1〜C4アルキル)−、アリール−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(C1〜C4アルキル)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(C1〜C4アルキル)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(C1〜C4アルキル)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−O−、アリール−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−O−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−O−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、アリール−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−NH−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−O−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、HO−C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、HO−C1〜C4アルキル−N(H)−、HO−C1〜C4アルキル−N(R3)−、HO−C1〜C4アルキル−O−、HO−C1〜C4アルキル−S(O)0−2−、HO−C2〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、HO−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、HO−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、HO−C2〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、HO−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、HO−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、(C1〜C4アルキル)2N−C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C1〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C1〜C4アルキル−C(O)−O−、(C0〜C4アルキル)−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C2〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(NH)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−、(C1〜C4
アルキル)2N−C2〜C4アルキル−O−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−S(O)0−2−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、(C1〜C4アルキル)2N−C1〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、(C1〜C4アルキル)−O−C(O)C1〜C8アルキル−C(O)−(H)−、HO−C(O)C1〜C8アルキル−C(O)−N(H)−、HO−NH−C(O)C1〜C8アルキル−C(O)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(R3)−、CF3−C0〜C4アルキル−O−、CF3−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、CF3−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)C(O)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、CF3−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、CF3−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−O−、CF2H−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、CF2H−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)C(O)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、CF2H−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、CF2H−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、(H)(R34)N−C1〜C3アルキル−、(H)(R34)N−C1〜C3アルキル−、HO−C1〜C3アルキル−、(H)(R34)N−S(O)2−N(R35)−、(H)(R35)N−S(O)2−、(H)(R34)N−C(S)−O−、(H)(R34)N−C(O)−O−、(H)(R34)N−C(S)−N(R35)−、(H)(R34)N−C(NR35)−、(H)(R34)N−C(NR34)−N(R38)−、(H)(R34)N−C(O)−N(R35)−、HO−C(O)−C1〜C3アルキル−、C1〜C4アルキル−S(O)2−NH−及び((R34)(R35)N)2−C=N−からなる群より選択され、
m及びnは、独立に、0、1、2、又は3であり、
qは、0、1、又は2であり、
R34、R35、R36、及びR37は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アルケニル、カルボキサミド、C1〜C3アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−C1〜C3アルキル−、アミジノ、C2〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール−、アリール−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、C2〜C8アルコキシ−、C2〜C8アルコキシ−C1〜C4アルキル−、C1〜C8アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、C1〜C8アシル、C0〜C8アルキル−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−カルボニル−、C0〜C8アルキル−N(H)−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−N(H)−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−N(H)−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−N(H)−カルボニル−、C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、C1〜C8アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、C1〜C8アルキル−N(H)−スルホニル−、アリールアルキル−N(H)−スルホニル−、アリール−N(H)−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−N(H)−スルホニル−、ヘテロアリール−N(H)−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、及び保護基からなる群より選択され、前述のそれぞれは、もう1つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
R34及びR35は、それらが結合したNとともに、それぞれ1〜3個の置換基で場合によって置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルはまた、(メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して)架橋していてもよく、
但し、1)YbがNである場合、Ya内のN、S、若しくはOを介して、Yを含む環にYaが結合されていれば、mは0でなく、又は、2)m及びnがいずれも0である場合、Ybは−CH−である]。
[式中、Rは、特定の実施形態に関して定義された通りの置換基である]からなる群より選択される。
N−(2−アミノ−5−(1H−インドール−5−イル)フェニル)−4−メトキシベンズアミド、
(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(1H−ピロール−2−イル)フェニル)−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(1H−ピロール−2−イル)フェニル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
ピリジン−3−イルメチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(4,4’−ジアミノビフェニル−3−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
(S)−2−(5−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)エチル 2−アミノ−3−メチルブタノエート、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3’,4’,5’−トリメトキシビフェニル−3−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド、
2−(4−((6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)メチル)ベンズアミド)−4−(チオフェン−2−イル)安息香酸、
4−アセトアミド−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−ヒドロキシベンズアミド、
N1−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−N8−(ビフェニル−3−イル)オクタンジアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(5−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)フェニル)−4−メトキシベンズアミド、
N−(5−(5−((1H−ピラゾール−5−イルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)−2−アミノフェニル)−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
(E)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド、
(E)−3−(2,3’−ビピリジン−5−イル)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)アクリルアミド、
(E)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−クロロニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
(R)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド、
(Z)−N−(2−アミノ−5−(5−((ヒドロキシイミノ)メチル)チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−エトキシピリミジン−5−カルボキサミド、
N−(4−アミノ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−3−イル)−4−メトキシベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−(メチルスルフィニル)ビフェニル−3−イル)−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド、
(R)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
(R)−N−(2−アミノ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルチオ)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
(R)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
(R)−N−(4−アミノ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((ビス(2−メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
(R)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((4−モルホリノピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド、
(E)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)アクリルアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((ジエチルアミノ)メチル)ベンズアミド、
4−((4−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)キノリン−3−カルボキサミド、
3−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル アセテート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−メチルウレイド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
(R)−4−((3−アセトアミドピロリジン−1−イル)メチル)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)ベンズアミド
(R)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド
(R)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(モルホリノメチル)フラン−2−カルボキサミド、
(S)−4−((3−アセトアミドピロリジン−1−イル)メチル)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−(ピリジン−3−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
3−(3−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
3−(4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
N−(2−アミノ−5−(フラン−3−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−クロロビフェニル−3−イル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−(ジメチルアミノ)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((3−(ピリジン−3−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
メチル 3−(4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)プロパノエート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
ピリジン−3−イルメチル 6−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート、
N−(4−アミノ−3’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−ブロモニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(((2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
(E)−3−(4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)アクリル酸、
(E)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(3−ヒドロキシシクロペント−1−エニル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)安息香酸、
N−(2−アミノ−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
メチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)ベンゾエート、
N1−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−N4−ヒドロキシテレフタルアミド、
4−(2−アミノ−5−(3−ヒドロキシシクロペント−1−エニル)フェニルカルバモイル)フェニル アセテート、
N−(2−アミノ−5−(3−ヒドロキシシクロペント−1−エニル)フェニル)−4−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−シアノニコチンアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−クロロ−3’−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−3’−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
4−(2−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニル アセテート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)フェニル)アセトアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−カルバミミドイルニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−(チオフェン−2−イル)ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(6−クロロピリジン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(6−クロロピリジン−3−イル)フェニル)−4−ヒドロキシベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(ピリジン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−4−ヒドロキシベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)−4−ヒドロキシベンズアミド、
4−(2−アミノ−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニル アセテート、
N−(2−アミノ−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
ピリジン−3−イルメチル 3−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−3’,4’−ジクロロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−モルホリノエチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ピロリジン−1−イル)エチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
(S)−(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
(2E,4Z)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピロリジン−3−イリデン)ブト−2−エンアミド、
(E)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(4−(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド、
4−(4−アミノ−3’,4’−ジクロロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニル アセテート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピロリジン−3−イル)ブタンアミド、
4−(4−アミノ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニル アセテート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イルアミノ)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イニル)ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(E)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシベンズアミド、
2−(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−((4−モルホリノピペリジン−1−イル)メチル)フラン−2−カルボキサミド、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−ヒドロキシ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−1−(4−ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−5−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
3−(ジメチルアミノ)プロピル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−モルホリノエチル 4−(4−アミノビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−ヒドロキシ−5−(チオフェン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ピロリジン−1−イル)エチル 3−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
(E)−3−(4−(((2−(1H−インドール−3−イル)エチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)フェニル)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)アクリルアミド、
1−メチルピペリジン−4−イル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
(R)−1−メチルピロリジン−3−イル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−3’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(4−(4−アミノビフェニル−3−イルカルバモイル)ベンジル)−2−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−クロロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル (1r,4r)−4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−3’−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−2’−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−シアノビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 5−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)チオフェン−2−イルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−2’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(チアゾール−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チアゾール−2−イル)フェニル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−2’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−(メチルスルフィニル)ビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−2’−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4,4’−ジアミノビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−エトキシビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(5−(メチルチオ)チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
4−メトキシ−N−(2−(スルファモイルアミノ)−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−アセトアミドピロリジン−1−イル)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−アセトアミドピロリジン−1−イル)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(4−アミノ−4’−シアノ−3’−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(4−(モルホリノメチル)フェニル)プロパンアミド、
(S)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(ビス(ジメチルアミノ)メチレンアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
(S)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(3−(ビス(ジメチルアミノ)メチレンアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−3−メトキシベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−1−ベンジルピペリジン−4−カルボキサミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(4−アミノ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4,6−ジメトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−5−(モルホリノメチル)フラン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4−((3,4−ジメトキシフェニルアミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(S)−ベンジル 1−(4−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
(S)−4−(3−アセトアミドピロリジン−1−イル)−N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5−メチル−4−(モルホリノメチル)フラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−3−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−3−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−1−ベンジルピペリジン−4−カルボキサミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(メチルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(R)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−6−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−1−ベンゾイルピペリジン−4−カルボキサミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−ベンジルピペラジン−1−カルボキサミド、
(R)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−メチル 1−(4−(4−アミノビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−5,6−ジメトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5,6−ジメトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−ベンジル 1−(4−(4−アミノビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル(エチル)カルバメート、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
1−(4−(4−アミノビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(R)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(3−(メチルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(R)−4−(3−アセトアミドピロリジン−1−イル)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)ベンズアミド、
(R)−メチル 1−(4−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド、
ピリジン−3−イルメチル 4−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4−((4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド、
(Z)−N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4−(ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ベンズアミド、
(E)−N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−8−カルボキサミド、
(E)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−8−カルボキサミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5−メトキシピコリンアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(S)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(R)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(R)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド、
(R)−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5,6−ジメトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(S)−メチル 8−(1−(4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−8−オキソオクタノエート、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
4−(4−アミノ−3−(4−メトキシベンズアミド)フェニル)ピリジン 1−オキシド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5,6−ジメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−(2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(S)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−2−イル)フェニル)−4−メトキシベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−(2−アミノ−5−(ピリジン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルカルバメート、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−2−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−2−((1S,4S)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(ピリジン−2−イル)フェニル)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−2−イル)フェニル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−7−メトキシ−5−(モルホリノメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−5−(ピリジン−2−イル)フェニル)−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノ−5−(ピリジン−2−イル)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−7−メトキシ−5−(モルホリノメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド及び
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−5−(4−シアノフェニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド。
をその内部に含むHDAC阻害剤が、アニリン又はフェノール環の5位(−NH2又は−OH基に対してパラ位)において、略平面状の環又は環系(アリール又はヘテロアリール)で置換されている場合、化合物のHDAC阻害活性(以下で説明するヒトHDAC−1阻害アッセイによって測定された際のもの)は、アニリン若しくはフェノール環が置換されていないか、又は、より小さく非平面状の部分で置換された同様の化合物と比較して、或いは、平面状部分がアニリニル又はフェノール環の5位以外にある場合と比較して、3〜10倍以上増大することを見出した。また、本発明者らは、平面状部分自体が置換され得ることを見出した。したがって、本発明の化合物中のR1は、単環、二環、又は三環式アリール又はヘテロアリール部分であり、その部分は場合によって置換されている。いくつかの好ましい実施形態において、R1は、それ以上置換されていない。その他の好ましい実施形態において、R1は、1〜5個の原子の部分、例えば、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ等で置換されている。その他の実施形態において、R1は、より大きい部分、例えば6〜25個の原子で置換されている。
第2の態様において、本発明は、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤と薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物を、当該技術分野において既知である任意の方法によって配合することができ、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、又は直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路による投与のために調製することができる。いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、病院内で静脈内投与される。その他いくつかの好ましい実施形態において、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。
第3の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞を、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤と接触させるステップを含む、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することから、ヒストンデアセチラーゼ及び生物プロセスにおけるそれらの役割のインビトロ研究のための有用なリサーチツールである。また、本発明の化合物は、HDACのいくつかの異性体を選択的に阻害する。
室温で撹拌した4−ブロモ−2−ニトロアニリン1(10.0g;46.1mmol)及びBoc−無水物(20.11g、92.2mmol)のTHF(100mL)溶液に、触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)を加えた。反応混合物を90分間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を真空乾燥して、無色油を得た。油をTHF(46mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2N、46mL)で処理し、65℃に18時間加熱した。固体の水酸化ナトリウム(1.8g、46.1mmol)を反応混合物に加え、4時間加熱を続け、次いでTHFを真空で除去し、水溶液から黄色固体を砕いた。固体を濾過し、H2Oで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物2(15g、>99%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
2−チオフェンボロン酸(3.93g、30.7mmol)、ブロモアレーン2(7.31g、23.1mmol)、トリ−o−トリル−ホスフィン(2.16g、7.1mmol)及び炭酸カリウム(9.81g、70.9mmol)の脱ガスしたエチレングリコールジメチルエーテル(DME)(120mL)及びH2O(40mL)懸濁液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.78g、1.5mmol)で処理した。混合物を80℃に予め加熱した油浴中で18時間撹拌し、AcOEt(200mL)で希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10%AcOEt)により精製するか、又はAcOEt:ヘキサン混合物(10:1、100mL)中で摩砕するかの何れかを行い、標題化合物3(6.74g、90%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 〜 7.59 (m, 2H), 7.59 〜 7.52 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 4.9, 3.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
化合物3をAcOEtに懸濁し、窒素雰囲気下に置き、次いで炭素担持10%パラジウム(触媒量)を加えた。反応混合物を数分間真空下に置き、次いで水素の風船下に曝し、周囲温度で18時間撹拌した。セライト(登録商標)を通して反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物4(0.393g、95%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6` δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 4.9, 0.98 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート5(0.5g、2.2mmol)、(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(0.523g、4.6mmol)及び炭酸カリウム(0.392g、2.8mmol)を、エチレングリコールジメチルエーテル(3mL)中室温で18時間撹拌し、次いでDCM(20mL)で希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物6(0.57g、96%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (abq, J= 44.0, 13.5 Hz, 2H), 2.69 〜 2.61 (m, 2H), 2.58 〜 2.50 (m, 1H), 2.48 〜 2.39 (m, 1H), 2.26 〜 2.23 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.85 〜 1.81 (m, 1H), 1.62 〜 1.56 (m, 1H).
化合物6(0.55g、2.1mmol)を2N塩酸水溶液(7mL)中110℃に18時間加熱し、次いで−78℃に冷却し、凍結乾燥して、化合物7を灰色固体として得た(0.65g、97%収率)。
LRMS: 248.2 (計算), 249.0 (実測).
酸7(0.20g、0.62mmol)、アミン4(0.164g、0.56mmol)及びBOP試薬(0.30g、0.68mmol)のピリジン(4mL)溶液を18時間撹拌し、濃縮し、AcOEtで希釈し、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製(溶離液:1%トリエチルアミンを含む1:1のMeOH:AcOEt)して、化合物8(0.198g、67%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 〜 7.43 (m, 3H), 7.11 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 3.64 (abq, J= 40.5, 13.3 Hz, 2H), 2.84 〜 2.75 (m, 1H), 2.67 〜 2.63 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.99 〜 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m, 1H).
化合物8(0.198g、0.38mmol)のDCM(3mL)溶液に、無溶媒でトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。溶液を室温で90分間撹拌し、(加熱せずに)濃縮し、AcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物9(0.038g、24%収率)を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) 9.69 (s, 1H), 7.94 (s, J= 7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 7.34 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.63 (q, J= 36.8, 14.1 Hz, 2H), 2.67 〜 2.63 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.33 〜 2.19 (m, 7H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
表1:スキーム1に従って調製した化合物の特性決定
2,5−ジブロモピリジン35(0.50g、2.11mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸36(0.50g、2.74mmol)及び炭酸ナトリウム(0.67g、6.3mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(7mL)及びH2O(2mL)脱ガス溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.16g、0.14mmol)を加え、溶液を75℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、AcOEtで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:3:1ヘキサン:AcOEt)にかけて、標題化合物37(0.47g、76%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.65 〜 7.61 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
ブロミド37(0.47g、1.6mmol)、アクリル酸tert−ブチル38(1.12mL、7.7mmol)、POT(0.34g、1.1mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.11mL、6.4mmol)のDMF(8mL)脱ガス溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.124g、0.16mmol)を加えた。溶液を120℃で予め加熱した油浴中に置き、18時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製(溶離液:3:1ヘキサン:AcOEt)して、標題化合物39(0.45g、83%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.72 〜 7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
tert−ブチルエステル39(0.45g、1.3mmol)のDCM(5mL)溶液に、無溶媒でトリフルオロ酢酸(1.7mL)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物40(0.376g、92%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.86 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
酸40(0.10g、0.25mmol)、アミン4(72.7mg、0.25mmol)及びBOP試薬(0.133g、3.0mmol)のピリジン(2mL)溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:1:1ヘキサン:AcOEt)により精製して、標題化合物41(0.14g、61%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (t, J= 12.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.75 〜 7.73 (m, 2H), 7.70 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.48 〜 7.46 (m, 1H), 7.42 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
化合物41(85.2mg、0.15mmol)のDCM(2mL)溶液に、無溶媒でトリフルオロ酢酸(0.7mL)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮し、AcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物42(38mg、54%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, J= 2.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.08 〜 7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
表2:スキーム2に従って調製した化合物の特性決定
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−クロロニコチンアミド(47)
(実施例3b)
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(49)
化合物7を化合物45に代えた以外は、実施例1a、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物46を得た(75%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 10.08 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.36 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.75 〜 7.68 (m, 3H), 7.52 (dd, J= 6.1, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
化合物8を化合物46に代えた以外は、実施例1a、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物47を得た(21%収率)。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
クロリド46(0.15g、0.35mmol)とN−メチルピペラジン(0.5mL、4.5mmol)との混合物を封止管中90℃に18時間加熱した。次いで反応混合物をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:2:1のAcOEt:ヘキサン)により精製して、標題化合物48(65mg、38%収率)を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 〜 7.46 (m, 2H), 7.43 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
化合物8を化合物48に代えた以外は、実施例1a、工程7に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物49を得た(19%収率)。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.49 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.04 〜 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.44 〜 2.38 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
表3:スキーム3に従って調製した化合物の特性決定
−20℃に冷却したアミン4(0.45g、1.55mmol)のDCM(6.84mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.65mL、4.65mmol)を、続いて4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド73(0.322g、1.71mmol)のDCM(2.28mL)溶液をカヌーレにより加えた。次いで冷浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中30%AcOEtから再結晶すると、標題化合物74(0.431g、63%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.97 (s, J= 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
クロリド74(0.30g、0.68mmol)のDCM(7mL)溶液に、(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(86mg、0.75mmol)、K2CO3(0.31g、2.24mmol)及びNaI(12mg、0.075mmol)を加えた。アセトン(3mL)を加え、反応混合物を3日間還流状態に加熱し、次いで濃縮した。残渣をAcOEtに溶解し、H2O、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物75(0.323g、91%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J= 3.7, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 12.5 Hz, 1H), 3.39 (q, J= 5.7 Hz, 1H), 2.79 〜 2.75 (m, 1H), 2.73 〜 2.67 (m, 1H), 2.15 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 1.86 (dq, J= 11.9, 7.8 Hz, 1H), 1.66 〜 1.58 (m, 1H), 1.54 〜 1.46 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
化合物8を75に代えた以外は、実施例1a、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物76を得た(82%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=4.9, 3.5 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 1H).
表6:スキーム6に従って調製した化合物の特性決定
(E)−3−(4−ホルミルフェニル)アクリル酸93(1.046g、5.94mmol)の1,2−ジクロロエタン(30mL)懸濁液を、無溶媒で塩化チオニル(SOCl2)(0.9mL、12.3mmol)で処理し、67℃で撹拌し、次いでジメチルホルムアミド(0.3mL)をゆっくり加え、反応混合物を67℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、乾燥ベンゼン(40mL)で希釈し、再度濃縮した。黄色残渣を真空下に3時間置き、次いでピリジン(25mL)に懸濁し、アミン4(1.113g、3.83mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(156mg)で処理した。懸濁液を室温で3日間撹拌し、H2O(10mL)で希釈し、次いで更に5時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、5%KHSO4、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中30%から50%AcOEt)により精製した後、標題化合物94(0.415g、24%収率)を得た。
LRMS: 448.2 (計算) 471.0 (M+Na, 実測)
アルデヒド94(0.205g、0.458mmol)とジブチル錫ジクロリド(87mg、0.28mmol)との混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル(1.5mL)に懸濁し、15分間撹拌し、次いでフェニルシラン(0.15mL、1.18mmol)で処理し、黄色懸濁液を室温で15時間撹拌した。反応混合物をMeOHでクエンチし、3時間撹拌し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%イソプロパノール)により精製し、続いてジエチルエーテルとペンタンとの混合物で摩砕して、標題化合物95(0.124g、100%収率)を得た。
LRMS: 519.2 (計算) 520.1 (実測)
化合物8を化合物95に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物96を得た(0.161g、67%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.46 (s, 1H), 7.70 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 〜 7.55 (m, 3H), 7.40 〜 7.35 (m, 3H), 7.26 〜 7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.58 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (m, 4H). LRMS: 419.2 (計算) 420.0 (実測)
フルオリド97(2.196g、11.2mmol)と(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(1.369g、11.99mmol)との混合物を、窒素雰囲気下140℃で3時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM中50%AcOEt次いで0.1%トリエチルアミンを含むDCM中50%イソプロパノール)により精製して、標題化合物98(1.36g、42%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J= 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.45 〜 3.39 (m, 1H), 3.30 〜 3.24 (m, 1H), 3.06 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.83 〜 2.75 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.17 〜 2.14 (m, 1H), 1.86 〜 1.76 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
tert−ブチルエステル98(0.595g、2.05mmol)の1:1トリフルオロ酢酸:DCM(6mL)溶液を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物99を得た(次の反応にそのまま使用した)。
LRMS: 234.14 (計算) 235.1 (実測)
化合物7を化合物99に代えた以外は、実施例1a、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、化合物4を用いて、標題化合物100を得た(0.407g、68%収率)[フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0.1%トリエチルアミンを含むDCM中10%イソプロパノール)後]。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.45 〜 7.42 (m, 1H), 7.12 〜 7.09 (m, 1H), 6.60 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.56 〜 3.52 (m, 1H), 3.46 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.92 〜 3.27 (m, 1H), 3.16 〜 3.04 (m, 1H), 2.83 〜 2.76 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.87 〜 1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
化合物8を化合物100に代えた以外は、実施例1a、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物101を得た(0.229g、70%収率)[母液を濃縮した上で、粗生成物をジエチルエーテルで摩砕し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%から10%イソプロパノール)により精製した]。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 5.1, 0.98 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.04 〜 7.02 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.56 〜 3.51 (m, 1H), 3.46 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.32 〜 3.27 (m, 1H), 3.09 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.84 〜 2.76 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.19 〜 2.16 (m, 1H), 1.88 〜 1.78 (m, 1H). LRMS: 406.1 (計算), 407.1 (実測).
表7:スキーム8に従って調製した化合物の特性決定
クロリド119(1.51g、6.5mmol)の酢酸(5mL)溶液をZn(0)粉末(0.969g、14.82mmol)で処理した。懸濁液を室温で24時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物120(0.424g、33%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.00 (s, 1H),4.36 〜 4.29 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 3H).
スルフィド120(0.424g、2.14mmol)のDCM(9mL)溶液を、3−クロロ過安息香酸(mCPBA)(2.0g)のDCM(9mL)溶液で処理し、次いで反応混合物を室温で100分間撹拌し、Na2S2O3のH2O溶液でクエンチし、DCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物121(0.374g、76%収率)を得た。
MS: 230.1 (計算) 230.9 (実測)
スルホン121(0.184g、0.80mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(5mL)溶液を、無溶媒にてモルホリン(0.3mL、3.4mmol)で処理し、混合物を室温で48時間撹拌した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、塩水中飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下に貯蔵して、中間体122(0.205g、>99%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 2H), 4.26 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.66 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
エステル122(0.205g、0.86mmol)のH2O中2NのHCl(10mL)溶液を、圧力容器中110℃で6時間撹拌し、−78℃に冷却し、2日間凍結乾燥した。得られた非晶性固体を、乾燥アセトニトリル(10mL)と乾燥ベンゼン(10mL)との混合物を用いて更に乾燥し、続いて濃縮(これを3回繰り返した)して、化合物123(0.193g、92%収率)を得た。
LRMS: 209.1 (計算) 210.0 (実測).
化合物7を化合物123に代えた以外は、実施例1a、工程6及び7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物124を得た(工程5:66%収率、工程6:58%収率)。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.60 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 5.1, 0.98 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 4.9, 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.84 〜 3.82 (m, 4H), 3.69 〜 3.67 (m, 4H). LRMS: 381.1 (計算), 382.0 (実測).
表9:スキーム10に従って調製した化合物の特性決定
ヒドロキシアニリン128(1.085g、6.49mmol)及びカルボニルジイミダゾール(1.409g、8.69mmol)のピリジン(3mL)溶液を室温で36時間撹拌し、次いでAcOEtで希釈し、5%KHSO4(pH=2)、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物129(1.19g、95%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.80 〜 7.78 (m, 1H), 7.74 〜 7.73 (m, 1H), 7.18 〜 7.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).
化合物122を化合物129に代えた以外は、実施例10a、工程4(スキーム10)に記載した手順と同様の手順に従い、酸130を得た(定量的)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.78 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 〜 7.71 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
化合物7を化合物130に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、中間体131を得た(99%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 〜 7.50 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
化合物8を化合物131に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物132を得た(89%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.95 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H). LRMS: 351.4 (計算) 352.1 (実測).
オルソ酢酸トリメチル(MeC(OMe)3)(10mL、78.55mmol)に溶解したヒドロキシルアミン137(0.805g、4.815mmol)溶液をTFA(0.6mL、7.8mmol)で処理し、次いで室温で90分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、化合物138(0.911g、99%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.19 (s, J= 0.98 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
化合物138(920mg、4.815mmol)のTHF:MeOH(1:1溶液30mL)溶液を、水酸化カリウム(0.698g、17.86mmol)のH2O(15mL)溶液で処理した。反応混合物を室温で65分間撹拌し、次いで1NのHCl(18mL、18.6mmol)(最終pH2.5)でクエンチし、減圧下にTHFを除去し、残った水溶液を−78℃に冷却し、凍結乾燥して、化合物139(940mg、定量的)を得た。
化合物7を化合物139に代えた以外は、実施例1、工程6及び7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物140を48%収率で得た(工程2〜4と纏めて)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.16 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 〜 7.44 (m, 3H), 7.34 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 〜 7.02 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.34 (s, 3H). LRMS: 367.4 (計算) 368.1 (実測).
窒素下0℃で撹拌したカリウムtert−ブトキシド(21.92g、195mmol)及び塩化銅(I)(2.36g、23.8mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(170mL)溶液に、1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(141、8.69g、43.0mmol)のDMF(45mL)溶液を50分かけて滴下添加した。添加終了後、冷却浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌し、DCMで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物142(7.85g、84%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (bs, 2H).
化合物2を化合物142に、及び2−チオフェンボロン酸を化合物143に代えた以外は、実施例1、工程2(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、化合物144を10%収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.54 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.11 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 〜 6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.61 〜 6.59 (m, 1H), 6.19 〜 6.17 (m, 1H).
4−メトキシベンゾイルクロリド(145、0.175g、1.0mmol)、アニリン144(79.2mg、0.39mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で処理し、3時間撹拌し、AcOEtで希釈した。有機相を集め、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物146(0.133g、100%収率)を得た。
MS: 337.33 (計算) 338.0 (実測)
THF:MeOH:H2Oの8.5:5:1混合物(14.5mL)中ニトロ化合物146(0.1326g、0.39mmol)溶液を、塩化錫(II)2水和物(0.602g、2.67mmol)及び酢酸アンモニウム(0.818g、10.6mmol)で処理し、次いで55℃に60分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、AcOEtで希釈し、5%KHSO4、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトトロンにより精製後、標題化合物147を得た(14.7mg、12%収率、溶離液:ヘキサン中50%AcOEt)。
1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 10.94 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 〜 6.67 (m, 1H), 6.23 〜 6.21 (m, 1H), 6.02 〜 6.00 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). LRMS: 307.3 (計算) 308.3 (実測).
表10:スキーム14に従って調製した化合物の特性決定
(S)−2−(5−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)エチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート(161)
フルオリド155(1.13g、6.08mmol)のイソプロパノール(12mL)溶液を、無溶媒にてエタノールアミン(3.0mL、49.7mmol)で滴下添加処理し、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物をAcOEtに懸濁し、5%KHSO4、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体156(1.334g、97%収率)を得た。
LRMS: 226.2 (計算) 225.1 (実測, M-H)
中間体156(1.33g、5.9mmol)のAcOEt/MeOH溶液を、H2下炭素担持10%パラジウムの存在下に18時間撹拌し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、次いでDCMで摩砕して、化合物157(1.18g、>99%収率)を得た。
LRMS: 196.2 (計算) 197.1 (実測)
化合物137を化合物157に代えた以外は、実施例13、工程1(スキーム13)に記載した手順と同様の手順に従い、分取HPLC[Gilson、カラムアクアジルC18(5μM)、250×21.2mm;水中10%から80%濃度勾配、UV検出)]により精製した後、標題化合物158を得た(0.701g、53%収率)。
化合物4を化合物158に及び化合物7を化合物159に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、エステル中間体を得た(構造をスキーム16に示していない)。化合物7を上記のエステル中間体に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、クロマトトロン(溶離液:DCM中5%iso−PrOH)により精製した後、化合物160を得た(2工程通して19%収率)。
LRMS: 691.84 (計算) 692.5 (実測).
化合物8を化合物160に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物161を得た(84%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.68 〜 1.63 (m, 2H), 0.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H). LRMS: 491.6 (計算) 492.4 (実測).
N−メチルピペラジンをモルホリンに、及び化合物46を化合物162に代えた以外は、実施例3、工程3(スキーム3)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物163を57%収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.13 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.45 (t, J= 4.9 Hz, 4H). LRMS: 243.10 (計算) 243.0/245.0 (実測).
化合物37を化合物163に、及び化合物38をアクリル酸に代えた以外は、実施例2、工程2(スキーム2)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物164を得た(41%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.14 (bs, 1H), 8.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 3.67 〜 3.65 (m, 4H), 3.54 〜 3.52 (m, 4H). LRMS: 234.27 (計算) 235.1 (実測).
164(0.275g、1.17mmol)のDMF(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.168mL、1.21mmol)及びBOP試薬(0.563g、1.27mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次いでアミン4(0.309g、1.06mmol)及び過剰のトリエチルアミン(0.443mL、3.18mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで4−(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を加え、反応混合物を50〜60℃に24時間加熱した。溶液を濃縮し、AcOEtで希釈し、飽和NaHCO3、H2O、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体をエチルエーテルから摩砕して、化合物165(0.435g、81%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.02 〜 3.97 (m, 4H), 3.69 〜 3.67 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). LRMS: 506.62 (計算) 507.1 (実測).
化合物8を化合物165に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物166を92%収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.03(d, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 4H). LRMS: 406.51 (計算) 407.1 (実測).
2−チオフェンボロン酸を5−クロロ−2−チオフェンボロン酸に代えた以外は、実施例1、工程2(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、標題化合物167を得た(45%収率、溶離液:DCM中5%イソプロパノール)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.10 (s, J= 2.2 Hz, 1H), 7.88 〜 7.85 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). LRMS: 354.04 (計算) 377.0 (実測M+Na).
化合物146を化合物167に代えた以外は、実施例14、工程4(スキーム14)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物168を定量的収率で得た。
LRMS: 268.01 (計算 M-tBu) 269.0 (実測 M-tBu).
化合物4及び7をそれぞれ化合物168及び169に代えた以外は、実施例1、工程6及び7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物170を76%収率で得た(カラムクロマトグラフィーにより精製、溶離液:DCM中5から10%イソプロパノール)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.80 (s, 1H), 8.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dt, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H). LRMS: 405.1 (計算) 406.1 (実測).
表11:スキーム18に従って調製した化合物の特性決定
ビフェニル−3−アミン(180)(0.171g、1.01mmol)のTHF(3mL)溶液を0℃に冷却し、次いでメチル8−クロロ−8−オキソオクタノエート(181)で処理し、2時間撹拌した。次いで反応混合物をAcOEtで希釈し、飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中30から40%AcOEt)により精製して、標題化合物182(0.212g、69%収率)を得た。
LRMS: 339.18 (計算) 340.3 (実測).
化合物182(0.212g、0.62mmol)のTHF(10mL)溶液を水酸化カリウム(3.5%水溶液5mL)で処理し、室温で72時間撹拌し、次いで濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、クエン酸で酸性化した。酸性混合物をAcOEtで抽出し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物183(0.182g、90%収率)を得た。
LRMS: 325.17 (計算) 326.1 (実測).
数滴のDMFを含む塩化チオニル(3mL)中の酸183(0.103g、0.32mmol)を、室温で15分間撹拌し、次いで濃縮し、乾燥THF(10mL)で希釈し、0℃に冷却し、アミン4(0.12g、0.41mmol)及びトリエチルアミン(0.086mL、0.61mmol)で処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでNH4Cl水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:50%AcOEt−ヘキサン)により精製して、標題化合物184(0.111g、52%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.59 〜 7.55 (m, 3H), 7.48 〜 7.43 (m, 3H), 7.38 〜 7.30 (m, 4H), 7.21 〜 7.17 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.32 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). LRMS: 497.21 (計算) 498.4 (実測).
0℃で撹拌した5−ホルミルチオフェン−2−イルボロン酸185(1.096g、7.03mmol)のイソプロパノール(10mL)懸濁液を、固体の水素化ホウ素ナトリウム(0.336g、8.88mmol)を用いて0℃で少しずつ添加しながら処理し、次いで75分間撹拌した。反応物をアセトンでクエンチし、濃縮して、化合物186を得た(工程2に直接使用した)。
LRMS: 158.0 (計算) 159.1 (実測).
2−チオフェンボロン酸を5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸(186)に及びブロモアレーン2を5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(142)に代えた以外は、実施例1、工程2(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、中間体187を得た(84%収率、溶離液:ヘキサン中40から60%AcOEt)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.96 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.44 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dt, J= 3.7, 0.98 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.61 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 5.7, 0.78 Hz, 2H). LRMS: 250.3 (計算) 251.0 (実測).
アルコール187(1.217g、4.86mmol)、DMAP(触媒量)及びジイソプロピルエチルアミン(1mL)のピリジン(10mL)溶液を、無溶媒でtert−ブチルジフェニルシリルクロリド(1.5mL、5.74mmol)を用いて処理し、混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、次いで5%KHSO4、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物188(1.75g、74%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 4H), 7.51 〜 7.50 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 7H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.05 (s, 9H). LRMS: 488.7 (計算) 489.2 (実測).
化合物144を化合物188に代えた以外は、実施例14a、工程3(スキーム14)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物189を得た(97%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.73 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 5H), 7.58 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 6H), 7.10 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中1M溶液(1.5mL、1.5mmol)中の化合物189(0.673g、1.08mmol)溶液を、室温で90分間撹拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、5%KHSO4、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体物を得、これをDCMで摩砕して、標題化合物190(0.805g、75%収率)を得た。上澄み液を集め、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中50%AcOEt)により精製して、更に190(0.161g、15%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.73 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.04 〜 7.03 (m, 1H), 5.65 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H). LRMS: 384.41 (計算) 407.1 (実測 M+Na).
アルコール190(0.178g、0.463mmol)のDCM(5.0mL)懸濁液を、固体のデス−マーチンペルヨージナン(0.399g、0.94mmol)で処理し、窒素雰囲気下室温で20時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液でクエンチし、60分間撹拌し、DCM/MeOH混合物で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物191(0.155g、88%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.75 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 〜 8.08 (m, 2H), 7.95 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J= 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.12 〜 7.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). LRMS: 382.39 (計算) 381.0 (実測 M-H).
アルデヒド191(0.155g、0.41mmol)の1,2−ジクロロエタン(3.0mL)溶液をエタノールアミン(0.06mL、1mmol)で処理し、混合物を室温で6時間撹拌した。次いで混合物を固体のNaHB(OAc)3(0.354g、1.67mmol)、更に1,2−ジクロロエタン(3mL)で処理し、更に17時間室温で撹拌した。混合物を10%K2CO3水溶液で処理し、DCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:1%トリエチルアミンを含むDCM中5から10%イソプロパノール、次いで1%トリエチルアミンを含むDCM中5から10%MeOH)により精製して、化合物192(77.5mg、44%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.74 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.66 〜 7.61 (m, 2H), 7.17 〜 7.10 (m, 3H), 7.80 (m, 1H), 4.13 〜 4.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 2.78 (m, 2H). LRMS: 427.47 (計算) 428.3 (実測).
化合物146を化合物192に代えた以外は、実施例14、工程4(スキーム14)に記載した手順と同様の手順に従い、カラムクロマトグラフィー後、標題化合物193を得た(46%収率、溶離液:1%トリエチルアミンを含むDCM中50%MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.23 〜 7.21 (m, 1H), 7.05 〜 7.02 (m, 3H), 6.86 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 5.5 Hz, 2H). LRMS: 397.4 (計算) 795.5 (実測 for 2M+H).
表12:スキーム20に従って調製した化合物194の特性決定
2−チオフェンボロン酸を化合物186に代えた以外は、実施例1、工程2(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物195を48%収率で得た[フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中20から50%AcOEt)後]。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.62 (s, 1H), 8.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). LRMS: 350.09 (計算) 373.1 (実測 M+Na).
化合物187を化合物195に代え、ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに代え、及びピリジンをDCMに代えた以外は、実施例20、工程3(スキーム20)に記載した手順と同様の手順に従い、カラムクロマトグラフィー後、標題化合物196を得た(94%収率、溶離液:ヘキサン中50%DCM)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.66 〜 7.63 (m, 5H), 7.49 〜 7.42 (m, 7H), 6.94 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). LRMS: 588.21 (計算) 587.3 (実測 M-H).
化合物3を化合物196に代えた以外は、実施例1、工程3(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物197を得た(98%収率)。
LRMS: 502.17 (計算 M-tBu) 503.4 (実測 M-tBu).
化合物7を化合物169に及び化合物4を化合物197に代え、並びに触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを用いた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に概説した手順と同様の手順に従い、標題化合物198を76%収率で得た[カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中50%AcOEt)後]。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.01 (s, 1H), 8.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 5H), 7.54-7.41 (m, 8H), 7.29 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). LRMS: 739.29 (計算) 740.3 (実測).
化合物189を化合物198に代えた以外は、実施例20、工程5(スキーム20)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物199を90%収率で得た[カラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中25%AcOEt)後]。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.97 (s, 1H), 8.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dq, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 〜 7.51 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.51 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H). LRMS: 501.17 (計算) 502.1 (実測).
化合物190を化合物199に代えた以外は、実施例20、工程6(スキーム20)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物200を24%収率で得た[カラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%イソプロパノール)後]。
LRMS: 499.2 (計算) 500.1 (実測).
アルデヒド200(20.4mg、0.41mmol)のピリジン(4mL)溶液を、固体のヒドロキシルアミン塩酸塩(0.344g、4.95mmol)で処理し、溶液を室温で4時間撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトトロン(溶離液:DCM中5%MeOH)により精製して、固体物を得た(25mg、構造はスキーム21に示していない)。
LRMS: 514.2 (計算) 515.2 (実測).
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.18 〜 8.16 (m, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 〜 7.51 (m, 2H), 7.36 (q, J= 3.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H). LRMS: 414.1 (計算), 414.9 (実測).
水素化ナトリウム(4.8g、121mmol)のTHF(300mL)懸濁液に、エチル2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(24.3mL、121.2mmol)のTHF(60mL)溶液を30分かけて滴下添加した。添加終了後、溶液を10分間撹拌し、次いでケトン202(15.3g、80.8mmol)のTHF(80mL)溶液を20分かけて滴下添加した。室温で60分間撹拌した後、反応混合物をH2Oでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30から40%AcOEt)により精製して、標題化合物203(20.4g、98%収率)を得た。
LRMS: 259.20 (計算) 260.1 (実測).
エステル203(8.06g、31.1mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiOH(1.96g、46.6mmol)の水(30mL)溶液を加え、反応混合物を45℃で60分間撹拌した。次いで更にLiOH(0.5g、11.9mmol)を加熱溶液に加えた。更に8時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、AcOEtで抽出した。抽出物を濃縮し、残渣を白色固体と合わせ、これを水相から濾取した。合わせた固体物をDCMに溶解し、ジエチルエーテル中2NのHCl(10mL)で処理し、混合物をベンゼンで希釈し、蒸発させ、真空乾燥して、酸204の(おそらく)1塩酸塩(8.23g、99%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.58 〜 7.54 (m, 2H), 7.51 〜 7.48 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.35 〜 3.13 (m, 6H), 2.66 〜 2.63 (m, 2H). LRMS: 231.13 (計算) 232.1 (実測).
化合物7を化合物204に代えた以外は、実施例1、工程6及び7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物205を得た(工程3:34%収率、工程4:33%収率)。
1H NMR (MeOH-d4) δ (ppm): 7.44 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.22 (dd, J = 5.2, 0.8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.6, 1.2Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.2, 3.6Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.40 (t, J = 5.6Hz, 2H) LRMS: 403.5 (計算) 404.2 (実測).
N−(4−アミノ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−3−イル)−4−メトキシベンズアミド(209)及び
(実施例23b)
N−(4−アミノ−4’−(メチルスルフィニル)ビフェニル−3−イル)−4−メトキシベンズアミド(210)
2−チオフェンボロン酸を化合物206に、及び化合物2を化合物142に代えた以外は、実施例1、工程2(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物207を100%収率で得た[カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中20から50%AcOEt)後]。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.36 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
化合物144を化合物207に代えた以外は、実施例14、工程3(スキーム14)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物208を得た(66%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.70 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 6.8, 1.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
化合物146を化合物208に代えた以外は、実施例14、工程4(スキーム14)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物209を54%収率で得た[カラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%イソプロパノール)及びペンタン/ジエチルエーテルからの摩砕後]。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.52 〜 7.48 (m, 3H), 7.32 〜 7.27 (m, 3H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LRMS: 364.1 (計算), 365.1 (実測).
化合物120を化合物209に代えた以外は、実施例10、工程2(スキーム10)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物210を57%収率で得た[カラムクロマトグラフィー(DCM中5%イソプロパノール)後]。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 8.00 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LRMS: 380.1 (計算), 380.9 (実測).
H2O中50%水酸化カリウム(30mL)とジエチルエーテル(100mL)との混合物を0℃で撹拌し、固体のN−ニトロソ−N−メチル尿素(3.0g、29.1mmol)で少しずつ処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、水層を廃棄し、黄色のエーテル相(ジアゾメタン溶液)を三角フラスコ中−78℃に冷却した。0℃で撹拌した酸211(1.0g、5.65mmol)のTHF(100mL)溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液(−78℃で維持)を滴下添加した。添加した後、反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で4時間撹拌し、濃縮して、標題化合物212を赤色がかった固体として得た(100%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.47 〜 7.45 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.67 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H).
トリホスゲン(0.489g、1.61mmol)のDCM(5mL)溶液を化合物212(0.286g、1.50mmol)で処理し、溶液をN2雰囲気下室温で18時間撹拌した。DCMを減圧下に除去し、残渣をピリジン−3−イルメタノール(1.0mL、10.3mmol)に溶解し、溶液を室温で8時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、飽和NaHCO3、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物213(0.527g、100%収率)を得た。
LRMS: 326.1 (計算) 327.1 (実測)
エステル213(0.489g、1.50mmol)の2N HCl(10mL)溶液を110℃で3時間撹拌し、次いで濃縮し、乾燥アセトニトリル(20mL)に懸濁し、2時間撹拌し、乾燥ベンゼン(20mL)で希釈し、6時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、次いで1:1のアセトニトリルとベンゼン(20mL)に再度懸濁した。固体物を濾取して、標題化合物214(0.460g、88%収率)を得た。
LRMS: 312.1 (計算) 313.1 (実測)
化合物7を化合物214に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物215を55%収率で得た[フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM中50%AcOEt)後]。
LRMS: 584.2 (計算) 484.16 (M-tBoc, 実測)
化合物8を化合物215に、及びNaHCO3をKOHに代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物216を89%収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.67 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.89 〜 7.86 (m, 1H), 7.82 〜 7.79 (m, 3H), 7.46 〜 7.43 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 3.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.91 〜 1.88 (m, 2H). LRMS: 484.16 (計算) 485.2 (実測).
カルボニルジイミダゾール(CDI)(609mg、3.76mmol)のピリジン(5mL)溶液を、無溶媒でジメチルアミノエタノール(400μL、3.98mmol)を用いて処理し、混合物を室温で15時間撹拌した。次いで4−(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(217)(794mg、3.82mmol)を加え、反応混合物を更に7時間撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物218を白色固体として得た(1.16g、>100%収率、粗製物、更なる精製をせずに使用した)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 〜 7.90 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
化合物6を化合物218に代えた以外は、実施例1、工程5(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物219を100%収率で得た。
LRMS: 266.1 (計算) 267.1 (実測)
化合物7を化合物219に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物220を得た(40%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 〜7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.48 〜 2.47 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).
化合物8を化合物220に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物221を78%収率で得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.71 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.25 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H). LRMS: 438.2 (計算) 439.1 (実測)
表13:スキーム25に従って調製した化合物222の特性決定
(E)−3−(4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)アクリル酸(226)
(実施例26b)
(E)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンズアミド(227)
(実施例26c)
3−(4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)プロパン酸(230)
(実施例26d)
メチル3−(4−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル)プロパノエート(231)
4−ホルミル安息香酸(223)(306mg、2.04mmol)及びtert−ブチル2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(0.8mL、3.23mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(15mL)溶液を0℃で撹拌し、次いで水素化ナトリウム(油中60%、312mg、7.8mmol)で処理し、更に1時間次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、10分間撹拌し、次いで5%KHSO4水溶液で処理し、DCMで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物224を白色固体として得た(811.5mg、>100%収率、粗製物、更には精製せずに次の工程に使用した)。
LRMS: 248.10 (計算) 247.0 (M-H)
化合物7を化合物224に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物225を42%収率で得た(酸223を出発物とする全2工程)。
LRMS: 520.20 (計算) 543.1 (M+Na)
化合物8を化合物225に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物226を白色固体として定量的収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.96 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.7, 0.98 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 16.0 Hz, 1H). LRMS: 364.1 (計算) 364.9 (実測)
化合物4をN−ヒドロキシルアミン塩酸塩に及び化合物7を化合物226に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物227を黄色がかった固体として79%収率で得た[フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%から66%MeOH)により精製した]。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 4.9, 0.78 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 3.5, 0.78 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H). LRMS: 379.0 (計算) 380.0 (実測).
化合物3を化合物224に代えた以外は、実施例1、工程3(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物228を定量的収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
化合物7を化合物228に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、中間体229を得た(88%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 〜7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
化合物8を中間体229に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物230をそのトリフルオロ酢酸塩として得た(88%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.39 〜 7.35 (m, 3H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.4 Hz, 2H).
H2O中50%水酸化カリウム(30mL)とジエチルエーテル(100mL)との混合物を0℃で撹拌し、固体のN−ニトロソ−N−メチル尿素(3.0g、29.1mmol)で少しずつ処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、水層を廃棄し、黄色のエーテル相(ジアゾメタン溶液)を三角フラスコ中−78℃に冷却した。酸230(20mg、0.055mmol)のDCM(2mL)懸濁液を、ジエチルエーテル中ジアゾメタン溶液(3mL)で処理し、黄色溶液を室温で3時間撹拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM中2%イソプロパノール)により精製して、標題化合物231(19.7mg、94%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 〜 7.35 (m, 3H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.93 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.4 Hz, 2H). LRMS: 380.12 (計算) 381.2 (実測).
表14:スキーム26に従って調製した化合物232〜235の特性決定
N−カルボベンジルオキシ−L−アスパラギン酸無水物(236)(546mg、2.19mmol)と4−(アミノメチル)安息香酸塩酸塩(237)(383mg、2.53mmol)との混合物をピリジン(8mL)に懸濁し、トリエチルアミン(1mL)で処理した。白色懸濁液を室温で9時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を酢酸に溶解し、83℃で24時間撹拌し、濃縮し、DCMで希釈し、KHSO4水溶液及びH2Oで洗浄し、濃縮した。残渣をベンゼンで今一度希釈し、濃縮し、得られた黄色固体をMeOH/H2O(1:1)で摩砕して、標題化合物238(471mg、56%収率)を得た。
LRMS: 382.1 (計算) 383.0 (M+H)
AcOEtをイソプロパノール−酢酸エチルの2:1混合物に代えた以外は、実施例1、工程3(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物239を定量的収率で得た。
LRMS: 248.1 (計算) 249.0 (M+H)
アミノ酸239(305mg、1.23mmol)の96%ギ酸(30mL)、MeOH(15mL)及びH2O(5mL)溶液に、固体のホルムアルデヒド(77.2mg、25.7mmol)を加え、混合物を70℃で3.5時間撹拌し、次いで更にホルムアルデヒド(579mg、19.3mmol)を加え、反応物を70℃で4時間更に撹拌した。反応混合物を40℃に冷却し、真空下に20時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。残渣を乾燥MeOH/ベンゼンに懸濁し、溶媒を減圧下に除去した。懸濁−蒸発手順を更に2回繰り返して、標題化合物240(339mg、定量的収率)を得た。物質を更には精製せずに次の工程に使用した。
LRMS: 276.1 (計算) 277.0 (M+H)
化合物7を化合物240に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物241を17%収率で得た(全2工程)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 〜7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.95 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.89 〜 2.69 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
化合物8を化合物241に代えた以外は、実施例1、工程7に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物242を得た(81%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.71 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.38 〜 7.35 (m, 3H), 7.30 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.95 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.89 〜 2.82 (m, 1H), 2.74 〜 2.68 (m, 1H), 2.25 (s, 6H).
(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを(R)−ピロリジン−3−オール(0.173g、1.99mmol)に代えた以外は、実施例6、工程2(スキーム6)に記載した手順と同様の手順に従い、化合物243を定量的収率で得た。
LRMS: 493.2 (計算) 494.2 (実測)
3−アミノピリジン244(3.03g、32.23mmol)のTHF(70mL)及びDCM(135mL)溶液に、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド245(1.5g、67.68mmol)、トリエチルアミン(7.17g、70.9mmol)及びジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をMeOH(200mL)に溶解し、次いで固体のナトリウムメトキシド(20g)を加え、反応混合物を50℃で3時間撹拌し、1NのHClでpH7まで注意深く中和した。生成した沈殿物を濾取して、標題化合物246(7.67g、85%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.88 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.28 (dd, J=6.1, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.4, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H).
243(0.98g、1.81mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃で化合物246(0.61g、2.17mmol)、トリフェニルホスフィン(0.76g、2.89mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(0.51g、2.90mmol)を加え、氷浴を除去し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、有機相を集め、飽和NH4Cl及び塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、薄茶褐色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中50%AcOEtから100%AcOEt)により精製して、中間体247(0.65g、47%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (dd, J=4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 残留 Ph3PO (7.63-7.51) により本領域は評価できず, 7.48 (dd, J=9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.85 (bs, 1H), 3.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H).
247(0.65g、0.86mmol)のDMF(5mL)溶液に、メルカプト酢酸(0.103g、1.12mmol)を、続いて固体の水酸化リチウム(0.108g、2.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間、次いで70℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、AcOEtで希釈し、H2O、飽和NaHCO3、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:100%E〜Ac次いで2.5%MeOH/1%Et3N/96.5%E〜Ac及び最終的に、5%MeOH/1%Et3N/94%E〜Ac)により精製して、標題化合物248(0.333g、68%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.43 (dd, J=3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.72 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J=13.5Hz, 1H), 2.79 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.37 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H).
化合物8を化合物248に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物249を得た(0.14g、51%収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.9 Hz, 1H),7.45-7.43 (m, 3H), 7.33 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.85 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.00 (d,J=6.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.70 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.62 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.80 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.65 (q, J=5.5 Hz, H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.37 (dd, J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.23 (sext, J=8.0 Hz, 1H), 1.59 (sext, J=6.3 Hz, 1H).
化合物7を化合物250に、及びピリジンをトリエチルアミン及びDMFに代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物251を得た(41%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.22 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=3.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.2, 3.6, 1H), 1.43 (s, 9H).
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液(0.0.76mL、0.76mmol)に、0℃で化合物251(0.10g、0.24mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌し、0℃に冷却し、1NのHCl(15mL)で処理し、30分間撹拌し、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、H2Oで抽出した。水相を集め、1NのNaOHで中和し、AcOEtで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた茶褐色固体をジエチルエーテルで摩砕して、中間体252(50mg、48%収率)を得た。
LRMS: 437.5 (計算) 438.0 (実測)
化合物8を化合物252に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物253を5%収率で得た[分取HPLC(溶離液:水中30%MeOHから70%MeOH)により精製後]。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 9.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.0, 2.0, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.25 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=4.8, 3.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H).
4−(2−アミノ−5−(3−オキソシクロペント−1−エニル)フェニルカルバモイル)フェニルアセテート(260)
(実施例30b)
4−(2−アミノ−5−(3−ヒドロキシシクロペント−1−エニル)フェニルカルバモイル)フェニルアセテート(261)
(実施例30c)
N−(2−アミノ−5−(3−ヒドロキシシクロペント−1−エニル)フェニル)−4−ヒドロキシベンズアミド(262)
ブロミド2(1g、3.16mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(1.6g、6.32mmol)及び酢酸(0.93g、9.5mmol)のトルエン(30mL)脱ガス溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン(0.1g、0.64mmol)を加え、反応混合物を120℃に2時間直ちに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物254を黄色固体として得た(0.9g、78%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 9.80 (s, 1H), 8.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.34 (s, 12H). LRMS: 364.16 (計算) 387.1 (M + Na, 実測).
ヨウ素(6.2g、24.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.6g、26.5mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液を室温で2時間撹拌し、続いてシクロペンタン−1,3−ジオン255(2g、20.6mmol)及びトリエチルアミン(2.5g、24.5mmol)を加えた。反応混合物を110℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中60%AcOEt)により精製して、標題化合物256を白色固体として得た(3.3g、78%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 6.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.06 〜 3.03 (m, 2H), 2.47 〜 2.45 (m, 2H).
化合物2を化合物256に及び2−チオフェンボロン酸を254に代えた以外は、実施例1、工程2(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物257を黄色固体として96%収率で得た[フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中20%AcOEt)後]。
LRMS: 318.2 (計算) 319.0 (実測).
化合物146を化合物257に代えた以外は、実施例14a、工程4(スキーム14)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物258を得た(定量的収率)。
化合物4を化合物258に及び化合物7を4−アセトキシ安息香酸に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物259を黄色油として30%収率で得た[フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中30%AcOEt)後]。
LRMS: 450.2 (計算) 473.0 (実測)
化合物8を化合物259に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物260を黄色固体として得た(89%収率)。
1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H). LRMS: 350.4 (計算) 351 (実測)
アミン260(0.11g、6.31mmol)のDCM(9mL)撹拌溶液及び塩化セリウム(III)7水和物(0.37g、0.93mmol)のMeOH(6mL)撹拌溶液に、−78℃で水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.93mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に加温し、15分間撹拌し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%MeOH)により、続いてクロマトトロン(同じ溶離液)により精製して、標題化合物261(15mg、14%収率)及び262(15mg、16%収率)を得た。
1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.1, 1.2, 1H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.91 (m, 1H). LRMS: 352.14 (計算) 335.0 (M-OH, 実測)
1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.88 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.92 (m, 1H).
表15:スキーム30に従って調製した化合物の特性決定
フルオリド97(2.24g、11.4mmol)、ピロリジン−3−オール(1.37g、15.8mmol)及び炭酸カリウム(2.24g)の混合物をジメチルスルオキシド(5mL)に懸濁し、136℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物266(3.93g、100%)を得た。
LRMS: 263.3 (計算) 264.1 (実測)
アルコール266(2.75g、10.45mmol)、NMO(5.8g、49mmol)及び4Åモレキュラーシーブス(8.34g)の混合物を、乾燥DCM(100mL)及び乾燥1,2−ジクロロエタン(100mL)に懸濁し、室温で45分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、固体のTPAP(0.36g、1.03mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間次いで室温で5時間撹拌し、溶離液としてヘキサン類中50%AcOEtを用いるセライト(登録商標)/シリカゲルを通して濾過し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中30%から50%AcOEt)により精製して、標題化合物267(0.78g、29%収率)を得た。
LRMS: 261.3 (計算) 284.1 (M+Na, 実測)
ケトン267(0.40g、1.53mmol)、ジブチル錫ジクロリド(0.35g)及びモルホリン(0.27mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(3.5mL)混合物を室温で6時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、無溶媒でフェニルシラン(0.60mL、4.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでMeOH(3mL)及びH2O(0.5mL)で希釈し、更に4時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%MeOH)により精製して、標題化合物268(0.56g、>100%収率、粗製物、更なる精製はせずに使用した)。
LRMS: 332.2 (計算) 333.2 (実測)
化合物98を化合物268に代えた以外は、実施例8、工程2(スキーム8)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物269を得た(次の反応にそのまま使用した)。
MS: 276.1 (計算) 277.1 (実測)
化合物4を化合物168に及び化合物7を化合物269に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物270を40%収率で得た。
LRMS: 582.2 (計算) 583.0 (実測)
化合物8を化合物270に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物271を40%収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.61 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.47 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.12 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.47 (m, 4H, DMSO-d6 と重複), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.88-.78 (m, 1H). LRMS: 482.2 (計算) 483.0 (実測).
(2E,4E)−N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピロリジン−3−イリデン)ブト−2−エンアミド(278)
(実施例32b)
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピロリジン−3−イル)ブタンアミド(279)
ピロリジン−3−オール(0.539g、6.2mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(DME)(5mL)溶液を、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(272)(1.08g、7.2mmol)及びジブチルジクロロスタンナン(0.71g、2.3mmol)で処理した。懸濁液を室温で15分間撹拌した後、フェニルシラン(1.0mL、8.6mmol)を無溶媒で加え、混合物を18時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、1NのHCl(13mL)で処理し、30分間撹拌し、続いてH2O(50mL)及びDCM(50mL)で希釈した。水層を集め、固体の炭酸カリウム(K2CO3)で塩基性化し、DCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物273(0.82g、60%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 6.85 〜 6.81 (m, 2H), 6.73 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.69 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.18 〜 4.16 (m, 1H), 3.44 (q, J= 12.9 Hz, 2H), 2.62 (dd, J= 9.8, 6.3 Hz, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.28 〜 2.25 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H).
アルコール273(0.78g、3.53mmol)の乾燥DCM(40mL)溶液を、4Åモレキュラーシーブス(粉体、3.49g)及び4−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)(2.11g、18.03mmol)で処理し、懸濁液を窒素雰囲気下18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、固体のテトラプロピルアンモニウムパールテナート(TPAP)(0.11g、0.31mmol)を加え、30分間撹拌し、次いでDCMで希釈し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、SiO2のパッド(溶離液:DCM中5%MeOH)を通して濾過し、濃縮して、標題化合物274(0.65g、84%収率)を得た。
LRMS: 219.18 (計算) 219.9 (実測)
ケトン274(0.65g、2.96mmol)及び(E)−エチル4−(ジエトキシホスホリル)ブト−2−エノエート(1.0mL、4.33mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(50mL)溶液に、0℃でNaH(0.26g、6.58mmol)を加え、混合物を0℃で30分間次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物をアセトン(2mL)でクエンチし、次いでDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中50%AcOEt)により精製して、標題化合物275(0.15g、16%収率)をシス/トランス異性体混合物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.26 (dd, J= 15.3, 11.5 Hz, 0.5H), 7.12 (dd, J= 15.1, 11.5 Hz, 0.5H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.77 (dt, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 5.83 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.53 (d, J= 19.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.57 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 1.22-1.18 (m, 4H).
エステル275(0.15g、0.485mmol)の2:1 THF:MeOH(6mL)溶液を、水酸化リチウム(59mg、1.41mmol)のH2O(3mL)溶液で処理し、18時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl(2.0mL)でクエンチし、濃縮し、H2Oで希釈し、−78℃に冷却し、凍結乾燥して、標題化合物276(定量的、LiClとの混合物中)を得た。
LRMS: 287.1 (計算) 288.0 (実測)
化合物7を化合物276に代えた以外は、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物277を得た(71%収率)[カラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%イソプロパノール)後]。
LRMS:229.21 (計算) 560.1 (実測)
化合物8を化合物277に及び炭酸水素ナトリウムを水酸化カリウムに代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物278を定量的収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.32 (s, 0.5H), 9.31 (s, 0.5H), 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.18 〜 6.12 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.63 〜 2.59 (s, 4H).
化合物3を化合物278に、及び炭素担持10%パラジウムを炭素担持5%パラジウムに代えた以外は、実施例1、工程3(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物279を20%収率で得た。
LRMS: 463.2 (計算) 464.0 (実測)
エチル4−イソシアナートベンゾエート280(2.0g、10.46mmol)及びピリジン−3−イルメタノールのTHF溶液を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製物を2NのHClに溶解し、16時間還流状態で加熱し、−78℃に冷却し、凍結乾燥して固体物を得、これをアセトンで摩砕して、標題化合物281(3.098g、96%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.27 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H).
化合物7及び8を化合物281及び282に代えた以外は化合物4を用いて、実施例1、工程6及び7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物283を得た(工程2:31%収率、工程3:23%収率)。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 10.11 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 5.1, 0.98 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
表16:スキーム33に従って調製した化合物284〜296の特性決定
表16a:スキーム33に従って調製した化合物の特性決定
3−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニルアセテート(299)
(実施例34b)
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−ヒドロキシベンズアミド(300)
化合物7を化合物297に代えた以外は化合物4を用いて、実施例1、工程6(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物298を得た(81%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.91 〜 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 〜 7.59 (m, 2H), 7.54 〜 7.51 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 2.3, 0.98 Hz, 0.5H), 7.39 (dd, J= 2.3, 0.98 Hz, 0.5H), 7.13 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
化合物8を化合物295に代えた以外は、実施例1、工程7(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物296を得た(定量的収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.38 〜 7.36 (m, 1H), 7.35 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
アセテート296(349mg、0.99mmol)の乾燥MeOH(6mL)懸濁液をトリエチルアミン(1.5mL)で処理し、室温で19時間撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物297(282.5mg、92%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.47 〜 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.35 〜 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).
表17:スキーム34に従って調製した化合物301〜310の特性決定
窒素下0℃で撹拌したトリホスゲン(544mg、1.83mmol、1.05当量)のDCM(5mL)溶液を、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピペラジン(314、1.16g、5.24mmol)の無水ピリジン(7mL)溶液で5分かけて滴下添加処理した。得られた混合物を0℃で3時間次いで室温で30分間撹拌し、固体のアミン4(832mg、2.87mmol)を含むフラスコに注射器を用いて移し、室温で21時間撹拌し、DCMで希釈し、洗浄(飽和NaHCO3次いで水)し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%イソプロピルアルコールで溶離)により精製して、標題化合物315(165mg、11%収率)を黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.45 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.38 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H). LRMS: (計算) 536.2; (obt.) 537.1 (MH)+.
化合物315(165mg、0.31mmol)のDCM−トリフルオロ酢酸混合物(3mL、2:1比)溶液を室温で1.5時間撹拌し、DCMで希釈し、KOH(830mg、15mmol)の塩水(15mL)溶液、次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%から10%MeOHで溶離)により精製して、標題化合物316(87mg、0.20mmol、64%収率)を淡黄色固体として得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.95 (bs, 2H), 3.44-3.42 (m, 6H), 2.36 (t, J = 4.7 Hz, 4H). LRMS: (計算) 436.2; (obt.) 437.0 (M+H)+.
K2CO3(7.71g、55.84mmol)を、(S)−ピロリジン−3−アミン(5.0g、58.04mmol)及び4−フルオロ安息香酸メチル(8.6g、55.81mmol)のDMSO(20mL)溶液に加えた。反応混合物を封止管中130℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、AcOEt及びH2Oで希釈し、AcOEt(3回)で抽出した。抽出物を水、NH4Cl及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物323(7.98g、65%収率)を淡紅色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H). LRMS 計算 220.1; 実測 221.1 (MH)+.
化合物323(2.00g、9.08mmol)及びBoc2O(2.18g、9.99mmol)のDCM(20mL)溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1〜2%MeOH)により精製して、標題化合物324(2.66g、91%収率)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H). LRMS 計算 320.2; 実測 321.1 (MH)+.
LiOH・H2O(1.14g、27.26mmol)及び水(5mL)を、324(4.36g、13.62mmol)のTHF(15mL)及びMeOH(15mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌し、水で希釈し、HClで酸性化した(pH4〜5)。得られた沈殿物を濾取し、水で濯いで、標題化合物325(3.91g、94%収率)を白色固体として得た。
LRMS 計算 306.2; 実測 307.1 (MH)+.
酸325(3.23g、7.03mmol)及びBOP(4.66g、10.55mmol)を、322(1.2g、7.03mmol)(化合物322は、化合物2及びフェニルボロン酸を出発物として一般的手順B及びCに従って合成した)のピリジン(40mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、減圧濃縮し、DCMで希釈し、水、NaHCO3及び塩水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜4%MeOH)により精製して、標題化合物326(1.74g、43%)を茶褐色固体として得た。
LRMS 計算 572.3; 実測 573.1 (MH)+.
TFA(1mL)を、326(370mg、0.65mmol)のDCM(1mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、残渣をE〜AcとNaHCO3との間で分配した。水層を調製したてのE〜Acで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をMeOH/DCM(10%から40%)で溶離するBiotageシステム(カートリッジBiotage Si 25+M、)を用いて精製して、標題化合物327(161mg、67%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.76 (quint, J=5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=10.4, 6.3 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.20 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 1H), 2.31 (sext, J=6.7 Hz, 1H), 1.94 (sext, J=7.3 Hz, 1H). LRMS 計算 372.5; 実測 373.2 (MH)+.
表18:スキーム37に従って調製した化合物の特性決定
化合物2を4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロフェノールに代えた以外は、実施例1、工程2及び3(スキーム1)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物334をベージュ色固体として得た(工程1:53%、工程2:43%)。
LRMS: (計算) 209.0, (obt.) 210.3 (MH)+.
ピリジン−3−イル−メタノールを2−(ジメチルアミノ)エタノールに及び化合物4を化合物334に代えた以外は、実施例33a、工程1及び2(スキーム33)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物336を白色固体として得た(工程4:14mg、5%収率)。
1H NMR. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.1 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (b s, 1.0 Hz, 2H), 7.75 (bs, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (bs, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). LRMS: (計算) 443.1, (obt.) 444.2 (MH)+.
表19:スキーム38に従って調製した化合物の特性決定
1−[(4−ピリジル)メチル]ピペラジン(1.00g、5.6mmol)のDMSO(4.5mL)溶液に、圧力容器中4−フルオロ安息香酸t−ブチル(1.05g、5.4mmol)を、続いて炭酸カリウム(0.74g、5.4mmol)を加えた。圧力容器を閉め、混合物を130℃で21時間撹拌した。混合物をE〜Ac(300mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣を、DCM中0〜5%MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物338を淡紅色固体として得た(1.34g、71%収率)。
LRMS: (計算) 353.2, (obt.) 354.3 (MH)+.
化合物39を化合物338に代えた以外は、実施例2a、工程3〜5(スキーム2)に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物341をベージュ色固体として得た(0.105g、62%)。
1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.50 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.32 (bt, J = 5.2 Hz, 4H), 2.54 (bt, J = 5.0 Hz, 4H). LRMS: (計算) 469.2, (obt.) 470.2 (MH)+.
表20:スキーム39に従って調製した化合物の特性決定
3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸(125mg、0.736mmol)のDCM(10mL)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.442mL、0.883mmol)及びDMF(2滴)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、溶液を得た。化合物390(210mg、0.736mmol)(390は、化合物2及びピリジン−4−イルボロン酸を出発物として一般的手順B及びCに従って合成した)のピリジン(10mL)溶液を加え、反応物を更に1時間撹拌し、水でクエンチし、AcOEtに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をIsco(12gカラム、40〜100%E〜Ac/ヘキサン類溶媒濃度勾配)により精製して、標題化合物391を淡黄色物として得た(60mg、18%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 9.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
一般的手順Gに従い、標題化合物を黄色固体として得た(25mg、27%収率)。
1H NMR(MeOD-d4) δ (ppm) 1H: 8.45 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.65 - 7.63 (m, 3H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LRMS: (計算) 337.1 (実測) 338.2 (MH)+.
4−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g、43.9mmol)のDMF(60mL)撹拌溶液に、ブロモ酢酸メチル(48.3mmol、4.57mL)、及び炭酸カリウム(24.2g、175.6mmol)を加えた。溶液を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、AcOEt(2×50mL)で水性抽出を行った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン中0〜30%AcOEt濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行った。393を薄黄色固体として得た(4.5g、37%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.64 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).
393(1.2g、4.26mmol)のMeOH(20mL)撹拌溶液に、炭素担持パラジウム(250mg)を加えた。フラスコを水素ガスで1分間パージし、次いで反応物を水素雰囲気下15時間撹拌した。セライトを通してパラジウムを濾別し、濾液をロータリーエバポレーションにより蒸発させ、得られた固体を真空乾燥して、394を白色固体として得た(700mg、86%)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
394(350mg、1.82mmol)、1−(2−クロロエチル)ピペリジン(269mg、1.82mmol)及びK2CO3(503mg、3.64mmol)のDMF(10mL)及びアセトン(10mL)溶液を60℃で3時間、次いで室温で3日間(又は終了するまで)撹拌した。粗生成物をAcOEtに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をIsco(0〜25%MeOH/E〜Ac)により精製して、標題化合物395を白色固体として得た(330mg、60%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.62 (m, 2H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.48 (quintet, J=5.5 Hz, 4H), 1.39-1.35 (m, 2H).
一般的手順P、G及びFに従い、標題化合物を黄色固体として得た(60mg、25%収率、最終工程)。
1H NMR(MeOD-d4) δ (ppm): 8.44 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 5H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 1.63 (quintet, J=5.7 Hz, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 2H). LRMS: (計算) 456.2 (実測) 457.2 (MH)+.
(R)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(3−(メチルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(406)
(実施例42b)
(R)−4−(3−アセトアミドピロリジン−1−イル)−N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)ベンズアミド(408)
Na2CO3(7.81g、73.7mmol)次いでCbzCl(6.88mL、48.2mmol)を、399(10.28g、39.2mmol)(399は、(R)−ピロリジン−3−アミン及び4−フルオロ安息香酸tert−ブチルを出発物として手順Jに従い合成した)のDCM(196mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、16時間撹拌した。次いで飽和NH4Clでクエンチし、30分間撹拌し、DCMで希釈し、塩水次いでH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物400(16.4g、定量的)をベージュ色固体として得た。
LRMS 計算 396.2; 実測 397.2 (MH)+.
化合物2及び4−フルオロフェニルボロン酸を出発物として一般的手順B及びCに従い、化合物402を合成した。一般的手順I、F、及びRに従い、標題化合物を得た(2.0g、47%収率、最終工程)。
LRMS 計算 490.2; 実測 491.3 (MH)+.
化合物404(420mg、0.856mmol)のDCM(2mL)溶液を0℃に冷却し、無溶媒にてメタンスルホニルクロリド(148mg、1.29mmol)で処理した。混合物を室温に18時間加温した。0℃に冷却し、飽和NaHCO3(1mL)で処理し、1.5時間撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮して、標題化合物405を茶褐色固体として得(430mg、88%)、これを更には精製せずに使用した。
LRMS 計算 568.2; 実測 569.3 (MH)+.
化合物405を出発物として一般的手順Gに従い、標題化合物406をベージュ色粉体として得た(137mg、36%収率)。
1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.44 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.40 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 1H). LRMS(ESI): (計算) 468.2 (実測) 469.1 (MH)+
404(0.295g、0.601mmol)のピリジン(3.0mL)溶液に、窒素下無水酢酸(1.59mL、16.84mmol)を加え、混合物を室温で19時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をトルエンで2回蒸発させ、Et2Oとヘキサン類との混合物で摩砕した。固体を濾過し、空気乾燥し、次いで真空乾燥して、標題化合物407を薄紅色固体として得た(280mg、85%)。
LRMS 計算 532.3; 実測 533.3 (MH)+.
407(0.280g、0.526mmol)のDCM(5mL)及びジオキサン(5.0mL)懸濁液に、ジオキサン中HCl(2.4mL、9.46mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEt2O中で摩砕し、濾過し、真空乾燥した。得られた薄紅色固体をE〜Acに懸濁し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ベージュ色固体を得、これをEt2Oで終夜摩砕した。次いで固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物408(167mg、69%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 8.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.0 H, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.37 (sext, J=5.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.12 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 2.17 (sext, J=6.8 Hz, 1H), 1.89 (sext, J=6.2 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H). LRMS: 計算 432.20, 実測: 433.2 (MH)+.
クロロN,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(1.37g、4.9mmol、1.3当量)、化合物409(1.01g、3.9mmol)及びTEA(1.3mL、10mmol)の乾燥DCM(10mL)溶液を、室温で1.5時間撹拌し、希釈(DCM)し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物410(1.31g、3.6mmol、94%収率)を暗色発泡体として得、これはHPLCにより91〜95%純度であった。更には精製せずに使用した。4−フルオロ安息香酸tert−ブチル化合物を(S)−ピロリジン−3−アミンと共に出発物として一般的手順Jを用いて、化合物409を得た。
LRMS: (計算) 360.3 実測: 361.3 (MH)+.
一般的手順I、F及びGに従い、半分取HPLCにより精製した後、標題化合物412を非晶性固体、ギ酸塩として得た(3.0mg、6.1μmol、8%収率、最終工程)。
1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.48(s, 1H), 8.52(bs, ギ酸), 7.90(d, 2H), 7.59-7.55(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.28(dd,1H), 7.21(dt, 2H), 6.85(d, 1H), 6.63(d, 2H), 5.04(s, 2H), 4.23(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.51(m, 2H), 2.93 (bs, 12H), 2.08(m, 2H), 1.80 (bs, 1H). LRMS: (計算) 488.4 (実測) 489.4 (MH)+
4−フルオロ安息香酸tert−ブチル化合物及び(R)−ピロリジン−3−オールを出発物として、一般的手順Jに従い化合物413を得た。次いで、NaH(0.395g、9.87mmol)を、化合物413(2.0g、7.59mmol)のTHF(38ml)溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、ヨードメタン(0.617ml、9.87mmol)を0℃で加え、室温で18時間撹拌した。混合物を塩水でクエンチし、続いてE〜Ac(3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物413を黄色固体として得(1.47g、定量的収率)、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
LRMS: (計算) 277.2 (実測) 278.3 (MH)+
414を出発物として一般的手順I、F(322と共に)及びGに従い、標題化合物416を白色固体として得た(140mg、20%、最終工程)。
1H NMR(MeOD-d4) δ (ppm): 7.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.0, 2.4 Hz,1H), 7.24 (t, J=7.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.14-4.0 (m,1H), 3.54 (dd, J=11.0, 4.7 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m,3H), 3.38 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H). LRMS: (計算) 387.2 (実測) 388.3 (MH)+.
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルMeOH(1.0g、6.57mmol)を、ヨウ素(2.00g、7.89mmol)、イミダゾール(537mg、7.89mmol)及びPPh3(2.07g、7.89mmol)のMeCN(10mL)溶液に0℃で一度に加えた。反応物を1時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎいれることによりクエンチした。生成物をAcOEtで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下に除去し、黄色固体残渣をヘキサン類中25%AcOEtに懸濁し、シリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物419(1.70g、99%収率)を得、更には精製せずに使用した。
LRMS: (計算) 262.0 (実測) 134.9 (M-I)+.
化合物419(1.72g、6.57mmo)を、ナトリウムアジド(13.1mL、6.57mmol)のDMSO(2mL)0.5M溶液に溶解し、室温で終夜撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎいれることによりクエンチした。化合物をAcOEtで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、黄色溶液を得た。次いで水(2.5mL)を加え、続いて固体のアスコルビン酸ナトリウム(130mg、0.657mmol)、プロピオン酸メチル(553mg、0.657mmol)及び1MのCuSO4水溶液(0.2mL)を加えて、黄色溶液を得た。反応混合物を室温で終夜撹拌して、からし色懸濁液を得た。懸濁液が形成されるまで水を加え、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物420(1.05g、63%収率)をからし色固体として得た。
LRMS: (計算) 262.1 (実測) 262.2 (MH)+
一般的手順P、F及びWに従い、標題化合物422を灰色粉体として得た(32mg、16%収率、最終工程)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.3 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.59 (s, 2H). LRMS: (計算) 419.1 (実測) 420.2 (MH)+
化合物335(1.0g、3.96mmol)及びAl2O3担持5%Rh(350mg)のAcOH(5mL)及びMeOH(5mL)懸濁液を、水素60psi下室温で撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物423を得、これを2NのHCl(920mL)に溶解し、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に希釈し、−78℃に冷却し、5日間凍結乾燥して、標題化合物424を白色固体として得た(820mg、82%)。
LRMS: (計算) 258.2 (実測) 259.2 (MH)+.
一般的手順F及びGに従い、標題化合物426をオレンジ色固体として得た(460mg、81%、最終工程)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.2, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.01 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (m, 4H). LRMS: (計算) 430.7 (実測) 431.3 (MH)+.
エチル4−チオウレイドベンゾエート(209mg、0.935mmol)を、2−ブロモ−1−(ピリジン−3−イル)エタノン(250mg、0.88mmol)の水(5mL)加温溶液(50℃)に加え、50℃で5時間撹拌した。沈殿物を濾取して、標題化合物428を黄色固体として得(476mg、湿潤)、これを更には精製せずに使用した。
LRMS: (計算) 325.0 (実測) 326.0 (MH)+.
428を出発物として一般的手順P、F及びGに従い、標題化合物430を黄色固体として得た(30mg、24%、最終工程、TFA塩として単離した)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.77 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H). LRMS: 469.58 (計算) 470.0 (実測).
2−アミノピリジン(3.03g、32.2mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液に、DCM(30mL)、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.50g、68.7mmol)、及びEt3N(9.88mL、70.9mmol)を順次加えた。溶液はオレンジ色に変色し、沈殿物を生成した。懸濁液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、固体残渣をMeOH(200mL)に懸濁した。懸濁液に、大過剰(>10当量)のナトリウムメトキシドを加え、混合物を50℃で3時間撹拌し、1NのHCl(2mL)でクエンチし、減圧下に80℃で容量が〜50mLになるまで濃縮した。中性pHになるまで1NのHClで濃縮溶液を更に酸性化した。生成した沈殿物を濾過して、標題化合物を得た(7.67g、85%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.88 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.28 (dd, J=6.1, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.4, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H). LRMS: 計算 279.0, 実測. 280.1 (MH+).
化合物432(6.00g、21.5mmol)のTHF(100mL)溶液に、カルビノール433(5.66g、21.5mmol)(化合物433は、4−フルオロ安息香酸tert−ブチル化合物と(R)−ピロリジン−3−オールとを出発物として手順Jを用いて得た)、トリフェニルホスフィン(6.76g、25.8mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(4.06mL、25.8mmol)を順次加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。溶離液としてE〜Ac/ヘキサン(40:60)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物434(4.68g、42%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm): 8.58 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.0, 2H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (ddd, J=8.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.17 (quint, J=8.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=10.4, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=15.1, 7.8 Hz, 1H), 3.06 (td, J=12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.55 (s, 9H). LRMS: 計算 524.2, 実測525.3 (MH+).
ニトロ化合物434(4.68g、8.92mmol)のDMF(45mL)溶液に、水酸化リチウム(1.31g、31.2mmol)及びチオグリコール酸(930μL、13.4mmol)を順次加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、溶媒を80℃にて真空で除去し、残渣をE〜AcとH2Oとの間で分配した。有機層を集め、1NのHClで抽出した。酸性層を集め、飽和NaHCO3溶液で中和した。白色沈殿物が生成し、これをE〜Acで抽出した。E〜Ac溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物435(1.65g、54%収率)を白色固体として得た。
1H NMR: (アセトン-d6) δ (ppm): 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J= 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.54 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.32 (sext, J=5.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=17.0, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (td, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (sext., J=7.8 Hz, 1H), 2.13 (sext, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H). LRMS: 計算 339.2, 実測 340.3 (MH+).
435を出発物として一般的手順I、N及びGに従い、標題化合物436をベージュ色固体として得た(720mg、73%収率、最終工程)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.43 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=5.1, 3.3 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.20 (sext, J=6.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.19 (dd, J=9.8,. 3.5 Hz, 1H), 2.32 (sext, J=6.3 Hz, 1H), 1.98 (sext, J=5.9 Hz, 1H). LRMS: 455.6 (計算) 456.1(実測).
フレーム乾燥した丸底フラスコに、アニリン142(10.66g、49.09mmol)及び4−メトキシベンゾイルクロリド(8.37g、49.09mmol)を加えた。混合物を90℃に加熱した。溶融した固体を終夜撹拌して、化合物438を黄褐色固体として得た。次いでTHF(250mL)を加え、溶液をSnCl2・2H2O(55.38g、245.45mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。およそ半分のTHFを蒸発させ、次いでE〜Ac及び飽和NaHCO3を加えた。沈殿した錫塩を濾取し、濾液をE〜Acで処理した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ほとんどのE〜Acを蒸発させ、次いでヘキサンを加え、沈殿物を濾取して、標題化合物439をベージュ色粉体として得た(13.40g、85%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
439を出発物として一般的手順Bに従い(POTを使用せず、K2CO3の代わりにNa2CO3を使用して)、標題化合物440を得た(14mg、5%収率)。
LRMS: 513.3 (計算) 514.5(実測).
TBAF(26μL)を、440(14mg、0.027mmol)のTHF(50μL)溶液に加え、室温で1時間撹拌し、エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。分取TLCにより化合物を精製して、標題化合物441を得た(5.4mg、56%収率)。
LRMS: 357.4 (計算) 358.3 (実測).
(S)−ピロリジン−3−アミン及び4−フルオロ安息香酸tert−ブチルを出発物として、一般的手順J、T、I、F(化合物322を用いて)及びRに従い、化合物442を化合物404(スキーム42、実施例42a)と同様の方法で合成した。次いで442を出発物として一般的手順DDに従い、標題化合物443をベージュ色発泡体として得た(133mg、22%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.65 (dd, 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.35 (tt, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J=9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.07 (dd, J=10.0, 4.8 Hz, 1H), 2.68 (td, J=6.0, 2.8 Hz, 2H), 2.13 (sext, J=6.2 Hz, 1H), 1.81 (sext, J=6.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). LRMS: (計算): 630.4 (実測) 631.4 (MH) +.
443(0.13g、0.206mmol)のTFA(0.392mL)及び水(0.021mL)溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をE〜Acに溶解し、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。Et2O中で摩砕して、標題化合物444をベージュ色粉体として得た(70mg、82%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (tt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (bs, 2H), 4.80 (bs, 1H), 3.55 (bs, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.79 (bs, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.98 (bs, 1H).
LRMS 計算 416.2; 実測: 417.3 (MH)+.
化合物4及び4−メトキシベンゾイルクロリドを出発物として一般的手順K及びGに従い、化合物445を合成した。次いで、t−BuOH(0.08mL、0.80mmol)を、サルファーイソシアナチジン酸クロリド(0.07mL、0.80mmol)のDCM(20mL)溶液に0℃で滴下添加し、20分間撹拌した。化合物445(260mg、0.80mmol)のDCM(2mL)及びEt3N(0.3mL、2.40mmol)溶液を加え、室温で18時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてDCM中5%MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物446(365mg、90%)を白色固体として得た。
LRMS 計算 503.1; 実測: 526.2 (M+Na)+.
一般的手順Gに従い、標題化合物447を白色固体として得た(70mg、21%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 7.14 (m, 3H), 3.84 (s, 3H).
LRMS: (計算) 403.5 (実測) 404.0 (MH) +
化合物409(1.2g、4.57mmol)及び1−エトキシ−2,2,2−トリフルオロエタノール(1.65g、11.4mmol)のトルエン(23mL)溶液を、ディーンスターク装置を用いて120℃に16時間加熱した。更に2,2,2−トリフルオロエタノール(1.65g、11.4mmol)を加え、反応物3を更に2時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、標題化合物457(1.26g、81%収率)を得た。
1H NMR (MeOD-d4) δ(ppm): 8.98 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.0, 1.4 Hz, 2H), 7.51 (dt, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.02(quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.70 (quin, J=7.0Hz, 2H), 1.50-1.45 (m, 6H)
ジブチル錫ジクロリド(28mg、0.09mmol)及びフェニルシラン(365mg、3.37mmol)を、457(1.05g、3.07mmol)のTHF(6.1mL)懸濁液に加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、AcOEtで希釈し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物458(647mg、61%収率)を白色固体として得た。
LRMS: (計算) 344.2 (実測) 345.2 (MH)+.
化合物458を出発物として一般的手順I、F及びGに従い、標題化合物460を得た(61mg、15%収率、最終工程)。
1H NMR (MeOD-d4) δ (ppm): 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.2, 2.2 Hz,1H), 7.23 (tt, J=7.2, 1.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.64-3.33 (m, 6H), 3.22-3.14 (m,1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.00-1.80(m, 1H). LRMS: (計算) 454.49 (実測) 455.3 (MH)+
化合物390及び4−メトキシベンゾイルクロリドを出発物として一般的手順Kに従い、標題化合物461をオレンジ色発泡体として得た(560mg、76%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.85 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 2H), 7.98 - 7.94 (m, 3H), 7.75 - 7.64 (m, 4H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
化合物461(0.55g、1.31mmol)及びReO3Me(33mg、0.13mmol)のDCM(10mL)溶液を5分間撹拌し、35%H2O2(0.14mL、1.53mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、AcOEtを加えた。白色沈殿物を濾過し、AcOEt及びMeOH(5mL)で洗浄して、標題化合物462(350mg、61%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
化合物462を出発物として一般的手順Gに従い、標題化合物463を暗黄色固体として得た(110mg、42%収率)。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.61 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.44 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). LRMS: (計算) 335.1 (実測) 336.3 (MH)+
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(5.0g、27.0mmol)、2−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.11g、27.0mmol)及びCs2CO3(18.49g、56.7mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、80℃で3時間撹拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、1MのHCl及び水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、標題化合物545(7.55g、88%)を薄黄色発泡体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H).
濃H2SO4(3mL)を、化合物545(7.5g、23.64mmol)のMeOH(80mL)溶液に加え、60℃で16時間撹拌した。MeOHを真空下に除去し、粗生成物をAcOEtに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、標題化合物546(6.2g、79%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.50 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
化合物546を出発物として一般的手順Cに従い、標題化合物547(535mg、95%収率)を黄色油として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.82 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.31 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
化合物547(3.2g、10.62mmol)及びAlMe3(6.37mL、12.75mmol)のDCM(40mL)溶液を45℃で16時間撹拌し、水でクエンチした。反応物をAcOEtで希釈し、水及び1MのHClで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣をAcOEtで摩砕し、濾過し、AcOEtで洗浄し、ヘキサン類中0から50%AcOEt溶媒濃度勾配を利用するIscoにより精製して、標題化合物548(1.01g、35%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.68 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
化合物548(1.00g、3.71mmol)をPOCl3(20mL)に懸濁した。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。POCl3をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、2MのNa2CO3溶液で次いでNaHCO3飽和溶液及び最後に塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、化合物549(1.069g、100%)をオレンジ色固体として得、これを更には精製せずに使用した。
化合物549(1.06g、3.68mmol)及び1−メチルピペラジン(0.818mL、7.37mmol)をトルエン(40mL)に溶解し、110℃で16時間撹拌した。トルエンをロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。0から50%メタノール:酢酸エチル溶媒濃度勾配を利用するIscoにより残渣を精製して、化合物550(0.86g、66%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (br s, 4H), 2.47 - 2.43 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
化合物550を出発物として一般的手順P、F及びGに従い、標題化合物551を白色固体として得た(120mg、90%収率、最終工程)。
1H NMR (MeOD-d4) δ (ppm): 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 7H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.60 (br s, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H). LRMS: (計算) 503.2 (実測) 504.5 (MH)+.
10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−オン(1.00g、4.74mmol)及びオキシ塩化リン(40mL)の溶液を還流状態で5時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をAcOEtに溶解し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油を得た。ヘキサン類中E〜Ac(10%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、554(939mg、86%)を黄色固体として得た。
LRMS (ESI): (計算) 229.0 (実測) 230.1 (MH)+.
554(229mg、1.00mmol)のDME(3mL)溶液に、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(216mg、1.20mmol)、Pd(PPh3)4(0.065mg、0.056mmol)及び2NのNa2CO3(水溶液)(1.5mL、3.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。次いで溶液を室温で冷却し、AcOEtに注ぎ入れた。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して黄色油を得た。ヘキサン類中E〜Ac(15%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、555(327mg、99%)を黄色発泡体として得た。
LRMS (ESI): (計算) 329.1 (実測) 330.3 (MH)+.
化合物555を出発物として一般的手順P、F及びGに従い、標題化合物556を黄色固体として得た(100mg、19%収率、最終工程)。
1H NMR (DMSO) δ (ppm) 1H: 9.91 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.19 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H). LRMS (ESI): (計算) 482.5 (実測) 483.4 (MH)+.
4−(ピリジン−4−イル)−2−(2−((1S,4S)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド)ベンゼンアミニウムクロリド(560)
(S,S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(557)(7.3g、36.8mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g、0.098mmol)を、窒素雰囲気下ベンゼン(60mL)に溶解してオレンジ色の懸濁液を得た。次いで3−ヨードベンゾトリフルオリド(6.93mL、47.9mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(7.78g、81mmol)を加え、混合物を110℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を活性炭で脱色した。溶媒を真空で除去し、固体の残渣をヘキサン類に懸濁し、摩砕し、濾過して、カルバメート(8.9g)を灰白色粉体として得た。この粉体にジオキサン(25.7ml)を加えて黄オレンジ色懸濁液を得、これを0℃に冷却し、塩化水素のジオキサン溶液(4M、64.3mL、257mmol)を滴下添加した。固体を溶解し、混合物を室温に4時間かけて戻した。懸濁液を濾過して、塩酸塩558を黄褐色固体として得た(6.82g、66%)。
LRMS: 243.1 (計算) 243.1 (実測).
化合物558(500mg、1.794mmol)及び炭酸セシウム(1461mg、4.49mmol)をDMF(5mL)に懸濁して黄色懸濁液を得た。次いでエチル2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキシレート(496mg、2.153mmol)を加え、反応物を室温で3日間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を水次いで塩水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類中25〜50%E〜Ac)により精製して、化合物559を白色固体として得た(313mg、45%)。
LRMS: 392.1 (実測) 393.2 (MH)+.
化合物559を出発物として一般的手順P、F及びWに従い、標題化合物560をオレンジ色固体として得た(17mg、29%収率、最終2工程)。
1H NMR(CD3OD) δ (ppm): 1H: 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 2.28 (m, 2H). LRMS: (計算) 531.2 (実測) 532.6 (MH)+.
561(1.09g、5.92mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に、チオグリコール酸メチル(6.51mmol、0.58mL)及び炭酸カリウム(2.45g、17.76mmol)を加えた。得られた混合物を60℃に加熱し、15時間撹拌した。DMFをロータリーエバポレーターにより除去し、酢酸エチルと水とで水性抽出を行った。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を真空乾燥した。これにより562を白色固体として得た(1.14g、77%)。
1H NMR(DMSO) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
化合物562を出発物として一般的手順P、F及びGに従い、標題化合物563を黄色固体として得た(38.6mg、41%収率、工程)。
1H NMR(DMSO) δ (ppm) 9.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). LRMS: (計算) 404.5 (実測) 405.4 (MH)+.
表21:一般的手順及び反応条件
表22:合成した化合物の特性決定及び調製順序
(アッセイ実施例1)
ヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC−1)活性の阻害
下記プロトコルを使用して、本発明の化合物をアッセイした。アッセイにおいて、使用した緩衝液は、25mMのHEPES、pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2であり、基質は、DMSO中の50mM原液中のBoc−Lys(Ac)−AMCであった。酵素原液は、緩衝液中4.08μg/mLであった。
MTTアッセイ
96ウェルプレート中で平板培養したヒト結腸癌HCT116細胞に、化合物を種々の濃度で添加した。細胞を、5%CO2インキュベータ内にて、37℃で72時間インキュベートした。MTT(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5ジフェニルテトラゾリウムブロミド、シグマ社製)を0.5mg/mlの最終濃度で添加し、細胞とともに4時間インキュベートした後、等体積の可溶化緩衝液(50%N,N−ジメチルホルムアミド、20%SDS、pH4.7)を培養細胞上に添加した。終夜インキュベーション後、630nMでの基準を使用する、570nMでの比色分析読み取りにより、可溶化された染料を定量した。関連する細胞系の標準的な成長曲線により、OD値を細胞数に変換した。DMSO処理した細胞の数の50%まで細胞数を減少させる濃度を、MTT IC50として決定する。
HCT116細胞を、p21プロモータにより駆動されるルシフェラーゼをコードするレポータープラスミドで安定にトランスフェクトした。指示された濃度のHDAC阻害剤で細胞を16時間処理した後、細胞を収穫し、ルシフェラーゼ活性分析を行った。MS−275の有効濃度(EC)を、1μMと指定した。HDAC阻害剤の能力を、MS−275の能力と比較した(T.Suzukiら、J.Med.Chem.、1999、3001〜3003)。所与の化合物のECが低い場合、この化合物はMS−275よりもp21発現を誘発する能力が高いことを示している。
表21
Claims (59)
- 式Iの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、フェニル、チエニル、ピリジル、又はピリミジルであり、そのそれぞれは、ハロ、−CN、−CH=N(OH)、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、−O−C1〜C4アルキル、−(CH2)0〜3−N(R3)(R4)、メトキシ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成し、シクロアルキル又は複素環は、オキソ、アルキル、及び−C(O)−O−アルキル−ヘテロアリールで場合によって置換されており、
Yは、−NH2又はOHであり、
Raは、H又はハロ(好ましくはF)であり、
Zは、結合、フェニル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、−C1〜C3アルキル−フェニル、−フェニル−C1〜C3アルキル−ヘテロシクリル、−フェニル−アルケニル−、−フェニル−アルキル−、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、そのそれぞれは、C1〜C3アルキル、−OMe、又はハロで場合によって置換されており、
Rは、H、−(CH2)0〜3−N(R3)(R4)、−(CH2)−C(O)−N(R3)(R4)、−(CH2)0〜2−C(O)−O−(CH2)2〜3−N(R3)(R4)、−(CH2)0〜2−C(O)O−(CH2)0〜3−ヘテロアリール、−(CH2)0〜2−C(O)−O−(CH2)0〜3−アリール、−SO2−(CH2)0〜3−アリール、−SO2−N(R3)(R4)、−SO2−(CH2)0〜3−ヘテロアリール、−SO2−(CH2)0〜3−ヘテロシクリル、インドール、シクロオクタ−インコール、−(CH2)2〜3−ヘテロシクリル、−(CH2)0〜3−アリール、−(CH2)0〜3−ヘテロアリール、−(CH2)1〜3−O−C(O)−C1〜6アルキル(アルキルは、−N(R30)(R31)、−(CR32R33)s−N(R30)(R31)、−Y31−X30、及び−O−(CH2)2〜3−N(R3)(R4)からなる群より選択される部分で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それぞれ場合によって置換されている)からなる群より選択されるか、或いは
−Z−Rは、それぞれ場合によって置換されている、−C1〜C8アルキル、−フェニル−ヘテロシクリル、−フェニル−ジベンゾ−オキサゼピン、−ベンゾフリル−ヘテロシクリル、−ベンゾフリル−O−(CH2)2〜3−ヘテロシクリル、−ベンゾチエニル−O−(CH2)2〜3−ヘテロシクリル、又は−ベンゾフリル−O−(CH2)2〜3−N(R3)(R4)からなる群より選択され、
R3及びR4は、H、−C1〜C6アルキル、−C2〜C3アルキル−OR5、アリール、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル、−C2〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル、−C2〜C3−アルキル−NR5R6、−CH2−C(CH3)2−NR5R6からなる群より独立に選択され、アリール及びヘテロアリールは、1、2、又は3個のアミノ、メトキシ、ヒドロキシル、−S−CH2−ヘテロアリール、−NR3S(O)2−C1〜C3アルキルで場合によって置換されているか、或いは
R3及びR4は、それらの両方が結合した窒素とともに、1又は2個の環ヘテロ原子(R3及びR4が結合した窒素を含む)を有する4又は6員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、H、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−N=C(NR3R4)2、1、2、又は3個のC1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル、−C0〜C3−アルキル−SR7、−C2〜C3−アルキル−OH、−C2〜C3−アルキル−O−C1〜C4−アルキル、−C5〜C6−シクロアルキル、−C0〜C3−アルキル−N(R3)−C(O)−C1〜C3アルキル、−C0〜3アルキル−N(R3)−C(O)−トリハロメチル、−C0〜C3−アルキル−NR3C(O)O−C1〜C3アルキル−アリール、−C0〜C3−アルキル−CF3、−C0〜C3−アルキル−NR3C(O)O−C1〜C3アルキル−ヘテロアリール、及び−C0〜C3−アルキル−N(R7)(R8)からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されており、前記ヘテロシクリルは、アリール又はヘテロアリールと場合によって縮合しており、
R5、R6、R7、及びR8は、−H、−C0〜C3−アルキル−アリール、−C0〜C3−アルキル−ヘテロアリール、−C0〜C3−アルキル−ヘテロシクリル、−C0〜C3−アルキル−シクロアルキル、及びC1〜C6−アルキルから独立に選択され、
sは、0(この場合、窒素は置換されている部分に直接的に結合している)〜6の整数であり、
R32及びR33は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−C0〜C3アルキル−アリール、−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、−C0〜C3アルキル−ヘテロシクリル、−C0〜C3アルキル−シクロアルキル、及びC1〜C4アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R30及びR31は、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アルケニル、カルボキサミド、C1〜C3アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−C1〜C3アルキル−、アミジノ、C2〜C8ヒドロキシアルキル−、C1〜C3アルキルアリール−、アリール−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、C2〜C8アルコキシ、C2〜C8アルコキシ−C1〜C4アルキル−、C1〜C8アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、C1〜C8アシル、C0〜C8アルキル−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−カルボニル−、C0〜C8アルキル−NH−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル−、C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、C1〜C8アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、C1〜C8アルキル−NH−スルホニル−、アリールアルキル−NH−スルホニル−、アリール−NH−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−NH−スルホニル−、ヘテロアリール−NH−スルホニル−、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、及び保護基からなる群よりそれぞれ独立に選択され、前述のそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノから選択されるもう1つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
R30及びR31は、それらが結合したNとともに、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、保護基、及び(X30−Y31−)からなる群より選択される1〜3個の置換基でそれぞれ場合によって置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルはまた、(メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して)架橋していてもよく、
X30は、C1〜C8アルキル−、C2〜C8アルケニル−、C2〜C8アルキニル−、C0〜C3アルキル−C2〜C8アルケニル−C0〜C3アルキル−、C0〜C3アルキル−C2〜C8アルキニル−C0〜C3アルキル−、C0〜C3アルキル−O−C0〜C3アルキル−、HO−C0〜C3アルキル−、C0〜C4アルキル−N(R30)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルケニル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキニル−、(N(R30)(R31))2−C=N−、C0〜C3アルキル−S(O)0〜2−C0〜C3アルキル−、CF3−C0〜C3アルキル−、C1〜C8ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、及びN(R30)(R31)−ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−からなる群より選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノからの1〜3個の置換基で場合によって置換されており、
Y31は、直接結合、−O−、−N(R30)−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−N(R30)−C(O)−、−C(O)−N(R30)−、−N(R30)−C(S)−、−C(S)−N(R30)−、−N(R30)−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR30)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR31)−、−C(NR31)−N(R30)、−N(R30)−C(S)−N(R31)−、−N(R30)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(S)−O−、−O−C(S)−N(R31)−、−S(O)0〜2−、−SO2N(R31)−、−N(R31)−SO2−、及び−N(R30)−SO2N(R31)−からなる群より選択され、
但し、Y31とX30とが連結して−O−O−や−O−N−を形成することはない]。 - 式IAの化合物
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)であり、
Yは、−NH2であり、
Zは、ピリジル(好ましくは、ピリド−3−イル)、フリル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、−C(=NH)(N(R3)(R4))、−C(NH2)(=NOMe)、−C(NH2)(=NOH)、−NR3SO2NR3R4、−C≡C−C1〜C3アルキル−NR3R4、−C0〜C3アルキル−アリール、又は−C0〜C3アルキル−(5又は6員のヘテロシクリル)であり、それらはC1〜C3−アルキル又は−N(R3)(R4)で場合によって置換されており、
Ra、R3、及びR4は、請求項1で定義された通りである]。 - 式IBの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、チエニル(好ましくは、チエニル−2−イル)、フェニル、又はピリジルであり、そのそれぞれは、C1〜C3アルキル又はハロで場合によって置換されており、
Yは、−NH2であり、
Zは、フェニル、ピリジル(好ましくは、ピリド−2−イル)、フリル、チエニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、場合によって置換されている−C0〜C3アルキル−アリール、−C(O)−アリール、−C0〜C3アルキル−N(R3)−アリール、−C0〜C3アルキル−(5又は6員のアリール又はヘテロアリール)(好ましくは、1〜3個のC1〜C3−アルコキシで場合によって置換されている)であり、
Ra、R3は、請求項1で定義された通りである]。 - 式ICの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、フェニル、ピリジル、又はピリジル−N−酸化物であり、チエニルはまた、ハロ又はCNで場合によって置換されていてもよく、フェニル及びピリジル部分は、1個又は複数のハロで場合によって置換されており、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、アリール、5〜9員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルから選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成し、
Rは、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C3アルキル−OH、シアノ、アルコキシ、−C0〜C3アルキル−N(R3)(R4)、−C0〜C3アルキル−N(R3)−C1〜C3アルキル−CH(OH)−CH2OH、−C0〜C2−アルキル−アリール、又は−C0〜C2−アルキル−(5又は6員のヘテロアリール又はヘテロシクリル)であり、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、メチル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ−、−Y31−X30、又は−(CR32R33)s−N(R30)(R31)からなる群より選択される1〜3個の独立に選択された部分で場合によって置換されており、
R3、R4、R30、R31、R32、R33、s、Y31、及びX30は、請求項1で定義された通りである]。 - 式IDの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)であり、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、−(CH2)−N(R3)(R4)であり、
R3及びR4は、独立に、H、C1〜C6アルキル、(5又は6員のヘテロアリール)−C0〜C2−アルキル−であるか、或いは
R3及びR4は、それらの両方が結合した窒素とともに、1又は2個の環ヘテロ原子(R3及びR4が結合した窒素を含む)を有する5又は6員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、−N(R5)(R6)、C1〜C6アルキルオキシC1〜C6アルキル、−NR7−C(O)−C1〜C2−アルキル、NR7R8−C0〜C3−アルキル、又は(5又は6員のアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)−C0〜C2−アルキルから独立に選択される少なくとも1つ(好ましくは、1、2、又は3つ)の部分で場合によって置換されており、
R5、R6、R7、及びR8は、−H及びC1〜C6−アルキルから独立に選択される]。 - 式IEの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、1、2、又は3個のハロ、アミノ、又はメトキシで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、又はフェニルであり、
Yは、−NH2又は−OHであり、
Zは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、N(R3)(R4)−C0〜C1−アルキル−若しくはN(R5)(R6)−C1〜C3−アルキル−S−、N(R30)(R31)−(CR32R33)s−、又はX30−Y31−であり、
R3及びR4は、独立に、−H、−C1〜C6アルキル、−C(O)−C0〜C3アルキル−アリール、アリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、1、2、又は3個のハロ、CF3、アミノ、又はヒドロキシルで場合によって置換されているか、或いは
R3及びR4は、それらの両方が結合した窒素とともに、1又は2個の環ヘテロ原子(R3及びR4が結合した窒素を含む)を有する5又は6員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、C1〜C6アルキル、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、−N=C(NR3R4)2、−C(O)O−C0〜C3アルキル−アリール、−C(O)O−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、ヒドロキシル、−N(R5)(R6)、−C0〜C2−アルキル−アリール、−C0〜C2−アルキル−(5又は6員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)、−NH−アリール、又は−NH−(5又は6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)で場合によって置換されており、
R5及びR6は、独立に、H、−C0〜C3アルキル−アリール、ヘテロアリール−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、−SO2−Me、−C(O)−C1〜C4アルキル、又はC1〜C3−アルキルであり、
Ra、R30、R31、R32、R33、s、Y31、及びX30は、請求項1で定義された通りである]。 - 式IFの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、チエニル(好ましくは、チエニル−2−イル)、フェニル、ピリミジル、又はピリジルであり、
Yは、−NH2であり、
Raは、H又はFであり、
Zは、ピリミド−5−イル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、C1〜C3−アルコキシ又は−N(R3)(R4)であり、
R3及びR4は、それらの両方が結合した窒素とともに、1又は2個の環ヘテロ原子(R3及びR4が結合した窒素を含む)を有する5若しくは6員のヘテロシクリル又は架橋ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、−C0〜C2−アルキル−アリール、又は−C0〜C2−アルキル−(5又は6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)で場合によって置換されており、アリールは、ハロ、メトキシ、CF3、CN、及びアルキルからなる群より選択される1〜3個の独立に選択された置換基で場合によって置換されている]。 - 式IKの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、1、2、又は3個の独立に選択されるヒドロキシル、−O−C1〜C3アルキル、アミノ、−NR3R4、−CN、−CF3、−C1〜C4アルキル、−S(O)0〜2R5、−O−CF3、又はハロで場合によって置換されている、アリール又は5若しくは6員のヘテロアリールであり、
Yは、−NH2又は−OHであり、
Raは、H又はFであり、
Zは、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Rは、R9−(C0〜6アルキル)N−C(O)−N(H)−(CH2)t−、C0〜6アルキル−S(O)2−N(H)−フェニル−C(O)−N(H)−(CH2)t−、R9−O−C(O)−N(H)−(CH2)t−、又はR9−O−C−(O)−(CH2)t−(式中、tは0〜2である)であり、
R9は、R10−C0〜C2−アルキル−であり、
R10は、アリール、5若しくは6員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール、又はN(X1)(X2)−C0〜3アルキル−であり、
X1及びX2は、独立に、H、C1〜C4−アルキル、又は5若しくは6員のヘテロアリールであるか、
或いは、
X1及びX2は、それらが結合したNとともに、5又は6員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはアルキルで場合によって置換されており、
但し、R10が、N原子によって結合されたヘテロシクリルである場合、R9は、R10−C2−アルキル−であり、
R3及びR4は、請求項1で定義された通りである]。 - 式ILの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、ヒドロキシ、オキソ、又は1若しくは2個のハロで場合によって置換されている、アリール、又は5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、
Yは、−OH又は−NH2であり、
Zは、ヒドロキシ、OMe、又は1若しくは2個のハロで場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、ベンゾフリル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、フェニル又はベンゾフリルの隣接する原子に結合した2つの任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成し、
Rは、−OH、−OMe、−O−C0〜C3アルキル−ヘテロシクリル、又は−OAcであり、
Raは、請求項1で定義された通りである]。 - 式IOの化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、アリール、−アリール−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されており、
Yは、NH2であり、
Raは、H又はハロゲンであり、
Zは、C1〜C7アルキル、ヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、ハロ、CN、及びアミノから独立に選択される1個又は複数の基で場合によって置換されている、ベンゾフリル、−ベンゾフリル−アリール、ベンゾフリル−ヘテロアリール、ベンゾチオフェン、又はフェニルであり、
Rは、H、−(CR32R33)s−N(R30)(R31)、−Y31−X30、−O−ヘテロシクリル、−O−C2〜C4アルキル−N(R30)(R31)、−(CH2)s−N(R30)(R31)、又は−O−C1〜C3アルキルであり、
R30、R31、R32、R33、s、Y31、及びX30は、請求項1で定義された通りである]。 - Zは、隣接しない炭素環原子間に0〜3個の炭素架橋を含む、請求項17に記載の化合物。
- Zは、
[式中、A及びA1は、独立に、CR11又はNであり、
R11は、−OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
n1及びn2は、それぞれ独立に、0〜3であり、
Rは、R20−X50−であり、
R20は、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルであり、
X50は、C0〜C3−アルキル−X51−C0〜C3アルキルであり、
X51は、−SO2−、−NH−SO2−、−C(O)−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−C(S)−、−NH−C(S)−、−O−C(S)−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−NH−、及び−NH−C(O)−Oからなる群より選択され、但し、n1及びn2が0である場合、A及びA1はいずれもNでない]
である、請求項1から16までのいずれか一項に記載の化合物。 - Zは、隣接しない炭素環原子間に0〜3個の炭素架橋を含む、請求項20に記載の化合物。
- Xは、実施形態(I)に関して記載したように、それぞれ場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、ピリジル(好ましくは、ピリド−3−イル又は4−イル)、又はフェニルであり、及び/或いは、
Rは、モルホリニル、ピロリジニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アゼチジン、ピペリジニル、又はピペラジニル(好ましくは、ピペラジン−4−イル)であり、そのそれぞれは、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル、C5〜C6−シクロアルキル、又はNR7R8−C0〜C3−アルキルで場合によって置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - −Z−Rは、場合によってオキソ置換されている、−フェニル−ヘテロシクリルである、
請求項1に記載の化合物。 - Xは、チエン−2−イルであり、
Zは、ピリド−3−イルであり、
Rは、ピロリジニル(好ましくは、ピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(好ましくは、ピペリジン−1−イル)、又はピペラジニル(好ましくは、ピペラジン−1−イル)であり、そのそれぞれは、C1〜C3−アルキル、ジアルキルアミノ(好ましくは、ジメチルアミノ)、又はモルホリノで場合によって置換されている、
請求項2に記載の化合物。 - Xは、チエン−2−イルであり、
Zは、フェニル又はピリジン−2−イルであり、
Rは、1〜3個のC1〜C3−アルコキシ(好ましくは、メトキシ)で場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、1H−ピラゾリル(好ましくは、1H−ピラゾリ−4−イル)、又はフェニルである、
請求項3に記載の化合物。 - Xは、チエン−2−イルであり、
Zは、フェニル、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、ピリジル(好ましくは、ピリド−2−イル、−3−イル、又は−4−イル)、フリル(好ましくは、フラン−2−イル)であり、
Rは、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、ピロリジニル−C0〜C2−アルキル(ピロリジン−2−イルエチル)、モルホリノ−C0〜C1−アルキル、ピロリル(好ましくは、ピロール−1−イル)、ピラゾリル(好ましくは、ピラゾール−1−イル)、ハロ、又はシアノである、
請求項4に記載の化合物。 - Xは、チエニル−2−イルであり、
Rは、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、−N(R5)(R6)、C1〜C6アルキルオキシC1〜C6アルキル、−NR7−C(O)−C1〜C2−アルキル、NR7R8−C0〜C3−アルキル、及び(5又は6員のアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)−C0〜C2−アルキルから独立に選択される少なくとも1つ(好ましくは、1、2、又は3つ)の部分で場合によって置換されている、−(CH2)−(ピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニル)である、
請求項5に記載の化合物。 - Xは、ハロで場合によって置換されている、チエニル−2−イルであり、
Rは、それぞれC1〜C6アルキル、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、−N=C(NR3R4)2、−C(O)O−C0〜C3アルキル−アリール、−C(O)O−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、ヒドロキシル、−N(R5)(R6)、−C0〜C2−アルキル−アリール、−C0〜C2−アルキル−(5又は6員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)、−NH−アリール、又は−NH−(5又は6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)で場合によって置換されている、ピペリジニル(好ましくは、ピペリジン−1−イル)、ピペラジニル、又はピロリジニルである、
請求項6に記載の化合物。 - Xは、チオフェン−2−イルであり、
Rは、モルホリノ、又は、それぞれアミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、−C0〜C2−アルキル−アリール、若しくは−C0〜C2−アルキル−(5又は6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール)で場合によって置換されている、ピペリジニル若しくはピペラジニルであり、アリールは、ハロ、メトキシ、CF3、CN、及びアルキルからなる群より選択される1〜3個の独立に選択された置換基で場合によって置換されている、
請求項7に記載の化合物。 - Xは、それぞれアミノで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、フェニル、ピロリル(好ましくは、ピロール−2−イル)、又は1H−ピラゾリル(好ましくは、1H−ピラゾール−4−イル)であり、
Yは、アミノ又はFであり、
Rは、メトキシ又はピリジル(好ましくは、ピリジン−1−イル)である、
請求項8に記載の化合物。 - Xは、それぞれハロで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、フェニル、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、又はフリルであり、
Rは、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、場合によってメチルでN置換されているピペリジニル、又はモルホリノメチルである、
請求項9に記載の化合物。 - Xは、1又は2個のハロで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2又は3−イル)、フェニル、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)であり、
Yは、−NH2であり、
R10は、−N(C1〜C3−アルキル)(C1〜C3−アルキル)(好ましくは、ジメチルアミノ)である、
請求項12に記載の化合物。 - Xは、それぞれ1又は2個のハロで場合によって置換されている、チエニル(好ましくは、チエン−2−イル)、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、3−オキソ−シクロペンタ−1−イル、又はフェニルであり、
Yは、−NH2又は−OHである、
請求項13に記載の化合物。 - Rは、R20−C(O)−エチル又はR20−C(O)−エテニルである、
請求項14に記載の化合物。 - Rは、
HO−C(O)−CH=CH−、
HO−NH−C(O)−CH=CH−、
MeO−C(O)−CH2−CH2−、及び
HO−C(O)−CH2−CH2−
からなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。 - Xは、それぞれ場合によって置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項16に記載の化合物。
- Rは、H、アルコキシ、−O−(CH2)2〜3−複素環、又は−O−(CH2)2〜3−N(R3)(R4)であり、好ましくは、複素環部分は、モルホリン又はピペリジンである、請求項16に記載の化合物。
- Xは、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、HalCH2−O−、Hal2CH−O−、Hal3C−O−(好ましくは、F3C−O−)、NH2−、−N(C1〜C3アルキル)2、−CN、−S(O)0〜2−C1〜C4アルキル、−CF3、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される1、2、又は3個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する、
請求項1に記載の化合物。 - 式
[式中、
Xは、アリール、−アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、1〜3個のアルキル、ハロ、CN、アルキルオキシ、アルキル−OH、−OH、アルキル−NH2、−N(アルキル)2、アルキル−O−アルキル、−S(O)0〜2アルキル、−C0〜C3アルキル−NR3C(O)アルキル、−C(O)NR3アルキル、−アルキル−CN、CF3、−O−CF3、−C0〜C3アルキル−C(O)OR3、−C0〜C3アルキル−NR3C(O)Oアルキル、−C(O)Oアルキル、−S(O)2NHアルキル、又は−S(O)2NH2で場合によって置換されている]
を有する、請求項16に記載の化合物。 - 式:
[式中、
Xは、アリール、−アリール−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、1〜3個のアルキル、ハロ、CN、アルキルオキシ、アルキル−OH、−OH、アルキル−NH2、−N(アルキル)2、アルキル−O−アルキル、−S(O)0〜2アルキル、−C0〜C3アルキル−NR3C(O)アルキル、−C(O)NR3アルキル、−アルキル−CN、CF3、−O−CF3、−C0〜C3アルキル−C(O)OR3、−C0〜C3アルキル−NR3C(O)Oアルキル、−C(O)Oアルキル、−S(O)2NHアルキル、又は−S(O)2NH2で場合によって置換されている]
を有する、請求項16に記載の化合物。 - 式(II)を有する化合物:
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Zは、N又はCHであり、
Rは、−CH2OR3、−C0〜C3アルキル−N(R3)−C0〜C3アルキル−ヘテロアリール、−C0〜C3アルキル−N(R3)−C0〜C3アルキル−アリール、−(CH2)m−アリール、−(CH2)m−ヘテロアリール、又は(5又は6員のヘテロアリール)−(CH2)m−であり、アリール及びヘテロアリール環は、1、2、又は3個のメトキシで場合によって置換されており、
mは、0又は1であり、
R3は、請求項1で定義された通りである]。 - Rは、ピリジル(好ましくは、ピリジン−2−イル)、フェニル、又はモルホリノである、請求項46に記載の化合物。
-
部分は、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、HalCH2−O−、Hal2CH−O−、Hal3C−O−(好ましくは、F3C−O−)、NH2−、−N(C1〜C3アルキル)2、−CN、−S(O)0〜2−C1〜C4アルキル、−CF3、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される1、2、又は3個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する、請求項46に記載の化合物。 - 式IIIを有する化合物
並びに、そのN−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
[式中、
Xは、それぞれ場合によって置換されている、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Arは、それぞれ場合によって置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
Raは、H又はハロであり、
Rb、Rc、及びRdは、それぞれ独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロであるか、或いは、
Rb及びRcは、それらは、結合した原子とともに、それぞれ1〜3個の置換基で場合によって置換されている、1又は2個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成し、
Yは、−NH2又は−OHであり、
Ybは、−N−又は−CH−であり、
Yaは、直接結合、−O−、−N(R34)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R34)−C(O)−、−C(O)−N(R34)−、−N(R34)−C(S)−、−C(S)−N(R34)−、−N(R34)−C(O)−N(R35)−、−N(R34)−C(NR34)−N(R35)−、−N(R34)−C(NR35)−、−C(NR35)−N(R34)−、−N(R34)−C(S)−N(R35)−、−N(R34)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R34)−、−N(R34)−C(S)O−、−O−C(S)−N(R35)−、−S(O)0〜2−、−SO2N(R35)−、−N(R35)−SO2−、N(R34)−S(O)2−N(R35)−、−O−C1〜C3アルキル−、−N(R34)−C1〜C3アルキル−、−C(O)−C1〜C3アルキル−、又は−O−C(O)−C1〜C3アルキル−であり、
Xaは、C1〜C8アルキル−、C1〜C8アルケニル−、C1〜C8アルキニル−、C0〜C3アルキル−C1〜C8アルケニル−C0〜C3アルキル−、C0〜C3アルキル−C1〜C8アルキニル−C0〜C3アルキル−、C1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル−、HO−C1〜C3アルキル−、C1〜C4アルキル−N(R34)−C0〜C3アルキル−、N(R34)(R35)−C0〜C3アルキル−、C1〜C3アルキル−S(O)0〜2−C1〜C3アルキル−、CF3−C0〜C3アルキル−、CF2H−C0〜C3アルキル−、C1〜C8ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、アリール−C0〜C2アルキル−ヘテロシクリル−C0〜C2アルキル−、ヘテロアリール−C0〜C2アルキル−ヘテロシクリル−C0〜C2アルキル−、N(R34)(R35)−ヘテロシクリル−C0〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C0〜C3アルキル−ヘテロシクリル−、又はC1〜C4アルキル−CH(N(R34)(R35))−C(O)−N(R34)−アリール−であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1〜3個の独立に選択される置換基で場合によって置換されているか、
或いは、
Xa−Ya−は、H−、ハロ−、HO−、HS−、HC(O)−、HOC(O)−、C1〜C4アルキル−、H2N−、(R34)(R35)N−、C1〜C4アルキル−NH−、(C1〜C4アルキル)2−N−、HC(O)N(R34)−、(R34)(R35)N−S(O)2−N(R36)−、(R34)(R35)N−C(O)−、H2N−C(O)−、HC(S)N(R34)−、(R34)(R35)N−C(S)−、H2N−C(S)−、(R34)(R35)N−C(O)−O−、(R34)(R35)N−C(S)−O−、(R34)(R35)N−C(O)−N(R36)−、(C1〜C3アルキルN)2−C=N−、(R34)(R35)N−C(NR37)−N(R36)−、(R34)(R35)N−C(NR36)−、シクロアルキル−C0〜C2アルキル−C(NR36)−、ヘテロシクリル−C0〜C2アルキル−C(NR36)−、アリール−C0〜C2アルキル−C(NR36)−、ヘテロアリール−C0〜C2アルキル−C(NR36)−、C0〜C3アルキル−C(NR36)−、C1〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、CF3−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、CF3−C0〜C4アルキル−C(O)−N(R36)−、アリール−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−S(O)2−N(R36)−、C1〜C4アルキル−O−C(O)−NH−、C1〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−C1〜C4アルキル−、C1〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−NH−C(O)−O−、C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、C1〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、Me−C(O)−O−、Me−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(C1〜C4アルキル)−、アリール−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(C1〜C4アルキル)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(C1〜C4アルキル)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(C1〜C4アルキル)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−O−、アリール−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−O−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−O−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、アリール−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、アリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−NH−、ヘテロアリール−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、ヘテロシクリル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、シクロアルキル−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−O−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、HO−C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、HO−C1〜C4アルキル−N(H)−、HO−C1〜C4アルキル−N(R3)−、HO−C1〜C4アルキル−O−、HO−C1〜C4アルキル−S(O)0−2−、HO−C2〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、HO−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、HO−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)C(S)−N(H)−、C1〜C4アルキル−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、HO−C2〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、HO−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、HO−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、(C1〜C4アルキル)2N−C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C1〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C1〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C1〜C4アルキル−C(O)−O−、(C0〜C4アルキル)−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C2〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(NH)−N(H)−、(C0〜C4アルキル)−O−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−、(C1〜C4
アルキル)2N−C2〜C4アルキル−O−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−S(O)0−2−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−N(H)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、(C1〜C4アルキル)2N−C1〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、(C1〜C4アルキル)2N−C2〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、(C1〜C4アルキル)−O−C(O)C1〜C8アルキル−C(O)−(H)−、HO−C(O)C1〜C8アルキル−C(O)−N(H)−、HO−NH−C(O)C1〜C8アルキル−C(O)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−C(O)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(R3)−、CF3−C0〜C4アルキル−O−、CF3−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、CF3−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)C(O)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、CF3−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、CF3−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、CF3−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−O−、CF2H−C0〜C4アルキル−S(O)0−2−、CF2H−C0〜C4アルキル−O−C(O)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)C(O)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)−C(O)−O−、CF2H−C0〜C4アルキル−O−C(S)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−N(H)−、CF2H−C0〜C4アルキル−N(H)−C(S)−O−、CF2H−C0〜C4アルキル−C(S)−N(H)−、(H)(R34)N−C1〜C3アルキル−、(H)(R34)N−C1〜C3アルキル−、HO−C1〜C3アルキル−、(H)(R34)N−S(O)2−N(R35)−、(H)(R35)N−S(O)2−、(H)(R34)N−C(S)−O−、(H)(R34)N−C(O)−O−、(H)(R34)N−C(S)−N(R35)−、(H)(R34)N−C(NR35)−、(H)(R34)N−C(NR34)−N(R38)−、(H)(R34)N−C(O)−N(R35)−、HO−C(O)−C1〜C3アルキル−、C1〜C4アルキル−S(O)2−NH−及び((R34)(R35)N)2−C=N−からなる群より選択され、
m及びnは、独立に、0、1、2、又は3であり、
qは、0、1、又は2であり、
R34、R35、R36、及びR37は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アルケニル、カルボキサミド、C1〜C3アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−C1〜C3アルキル−、アミジノ、C2〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール−、アリール−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、C1〜C3アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、C2〜C8アルコキシ−、C2〜C8アルコキシ−C1〜C4アルキル−、C1〜C8アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、C1〜C8アシル、C0〜C8アルキル−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−カルボニル−、C0〜C8アルキル−N(H)−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−N(H)−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−N(H)−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−N(H)−カルボニル−、C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、アリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−O−カルボニル−、C1〜C8アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、C1〜C8アルキル−N(H)−スルホニル−、アリールアルキル−N(H)−スルホニル−、アリール−N(H)−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−N(H)−スルホニル−、ヘテロアリール−N(H)−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、及び保護基からなる群より選択され、前述のそれぞれは、もう1つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
R34及びR35は、それらが結合したNとともに、それぞれ1〜3個の置換基で場合によって置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルは、(メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して)架橋していてもよく、
但し、1)YbがNである場合、Ya内のN、S、若しくはOを介して、Yを含む環にYaが結合されていれば、mは0でなく、又は、2)m及びnがいずれも0である場合、Ybは−CH−である]。 - Xは、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、HalCH2−O−、Hal2CH−O−、Hal3C−O−(好ましくは、F3C−O−)、NH2−、−N(C1〜C3アルキル)2、−CN、−S(O)0〜2−C1〜C4アルキル、−CF3、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される1、2、又は3個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する、
請求項49に記載の化合物。 - Xは、フェニル、ピリジル、チエニル、及びフリルからなる群より選択され、そのそれぞれは、1、2、又は3個の独立に選択される置換基で場合によって置換されている、請求項49に記載の化合物。
- Xは、フェニル、ピリジル、チエニル、及びフリルからなる群より選択され、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、HalCH2−O−、Hal2CH−O−、Hal3C−O−(好ましくは、F3C−O−)、NH2−、−N(C1〜C3アルキル)2、−CN、−S(O)0〜2−C1〜C4アルキル、−CF3、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される1、2、又は3個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した2個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を有する5又は6員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する、請求項49に記載の化合物。
- Arは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、HalCH2−O−、Hal2CH−O−、Hal3C−O−(好ましくは、F3C−O−)、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されている、請求項49に記載の化合物。
- Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、チエニル、及びフラニルからなる群より選択され、そのそれぞれは、1又は2個の置換基で場合によって置換されている、請求項49に記載の化合物。
- Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、チエニル、及びフラニルからなる群より選択され、そのそれぞれは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C3−ヒドロカルビル、メトキシ、HalCH2−O−、Hal2CH−O−、Hal3C−O−(好ましくは、F3C−O−)、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されている、請求項49に記載の化合物。
- Xaは、部分を含み、そのそれぞれは、1〜3個の独立に選択される置換基で場合によって置換されている、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項49に記載の化合物。
- Xaは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択される部分を含み、そのそれぞれは、−OH、−NH2、−O−C0〜C3アルキルCH3、ハロ、オキソ、−C(O)NH2、−NHC(O)CH3からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されている、請求項49に記載の化合物。
- Xa−Ya−は、CH3−SO2−、CF3−C(O)−NH−、CH3−C(O)−NH−、((CH3)2N)2−C=N−、(CH3)2N−、CH3−O−CH2−C(O)−NH−、(CH3)2N−CH2−C(O)−NH−、CH3CH2−N(CH3)−、CF3CH2−NH−、H−、HO−、CH3−O−C(O)−NH−、H2N−、CH3CH2−NH−、H2N−C(O)−、フェニル−CH2−O−C(O)−N(CH2CH3)−、CH3CH2−NH−、F、CH3−O−CH2−C(O)−NH−、ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−NH−、ヘテロアリール−NH−、(CH3)2N−CH2−C(O)−NH−、及びHO−CH2CH2−NH−からなる群より選択される、請求項49に記載の化合物。
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