JP2020504726A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2020504726A
JP2020504726A JP2019533198A JP2019533198A JP2020504726A JP 2020504726 A JP2020504726 A JP 2020504726A JP 2019533198 A JP2019533198 A JP 2019533198A JP 2019533198 A JP2019533198 A JP 2019533198A JP 2020504726 A JP2020504726 A JP 2020504726A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
disease
reaction mixture
ring
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019533198A
Other languages
English (en)
Inventor
グレゴリー リュートケ，
グレゴリー リュートケ，
シュリパッド バグワット，
シュリパッド バグワット，
Original Assignee
バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド
バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド, バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド filed Critical バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド
Publication of JP2020504726A publication Critical patent/JP2020504726A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本明細書では、ヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）酵素（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３）を阻害するための化合物および方法が提供される。

Description

本明細書では、ヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）酵素（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３）を阻害する化合物および方法が提供される。
現在までに、１８種のＨＤＡＣ酵素がヒトにおいて特定されており、ヒトにおけるこれら１８種のＨＤＡＣ酵素は機能が重複していないという証拠が増えている。ＨＤＡＣ酵素は酵母タンパク質とのそれらの相同性に基づいて３つの主な群に分類される。クラスＩは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８を含み、酵母ＲＰＤ３と相同性を有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、およびＨＤＡＣ９は、クラスＩＩａに属し、酵母ＨＤＡＣ１と相同性を有する。ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０は２つの触媒部位を含み、クラスＩＩｂとして分類されるのに対して、ＨＤＡＣ１１は、その触媒中心に、クラスＩおよびクラスＩＩの両方のデアセチラーゼによって共有される保存された残基を有し、クラスＩＶに配置される。これらのＨＤＡＣ酵素は、それらの触媒部位に亜鉛を含有し、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびボリノスタット［スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）］のような化合物により阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣ酵素はサーチュインとして知られている。それらは、酵母Ｓｉｒ２と相同性を有し、補因子としてＮＡＤ＋を必要とし、触媒部位に亜鉛を含まない。一般に、亜鉛依存性ＨＤＡＣ酵素のＨＤＡＣ阻害剤は、Ｚｎ結合基および表面認識ドメインを含む。
ＨＤＡＣ酵素は、ある数の細胞プロセスの調節に関与している。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびＨＤＡＣ酵素は、ヒストンタンパク質のＮ末端上でリシン残基をアセチル化および脱アセチル化し、それによって転写活性に影響を与える。それらはまた、α−チューブリンなどの少なくとも５０個の非ヒストンタンパク質の翻訳後アセチル化を調節することが示されている（例えば、Ｋａｈｎ，Ｎ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４０９（２００８）５８１、Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５（２００７）９８１を参照されたい）。
クロマチン修飾による遺伝子発現の改変は、ＨＤＡＣ酵素を阻害することによって達成することができる。ヒストンのアセチル化および脱アセチル化は、細胞内の転写調節（細胞の分化、増殖、およびアポトーシスにおける主要な事象）を達成する機序であるという証拠がある。これらの効果は、ヌクレオソーム中のコイル状ＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を改変することによるクロマチン構造の変化を通して起こると仮定されてきた。ヒストンタンパク質の低アセチル化は、ヒストンとＤＮＡリン酸骨格との相互作用を高めると考えられている。ヒストンタンパク質とＤＮＡとの間のより強い結合により、ＤＮＡが転写調節要素および機序にアクセスできなくなる可能性がある。ＨＤＡＣ酵素は、コアヒストンのＮ末端伸長内に存在するリシン残基のε−アミノ基からのアセチル基の除去を触媒し、それによってヒストンの低アセチル化ならびに転写機序および調節要素の遮断をもたらすことが示されている。
したがって、ＨＤＡＣの阻害により、腫瘍抑制遺伝子のヒストンデアセチラーゼ媒介転写抑制解除が生じ得る。例えば、培養下でＨＤＡＣ阻害剤によって処理した細胞は、細胞周期停止において重要な役割を果たすキナーゼ阻害剤ｐ２１の一貫した誘導を示した。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子の領域内の高アセチル化状態のヒストンを増殖させることによってｐ２１の転写速度を増大させ、それによって遺伝子が転写機序にアクセスできるようになると考えられている。さらに、細胞死および細胞周期の調節に関与する非ヒストンタンパク質も、ＨＤＡＣ酵素およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によるリシンアセチル化および脱アセチル化を受ける。
この証拠は、様々な種類の癌の治療におけるＨＤＡＣ阻害剤の使用を後押しする。例えば、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療するためにＦＤＡによって認可されており、固形腫瘍および血液腫瘍の治療について研究されている。さらに、急性骨髄性白血病、ホジキン病、骨髄異形成症候群および固形腫瘍癌の治療のために、他のＨＤＡＣ阻害剤が開発中である。
ＨＤＡＣ阻害剤は、炎症誘発性サイトカイン、例えば、自己免疫性および炎症性障害に関与するもの（例えば、ＴＮＦ−α）を阻害することも示されている。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤ＭＳ２７５は、ラットおよびマウスモデルにおけるコラーゲン誘導関節炎において疾患進行および関節破壊を遅らせることが示された。他のＨＤＡＣ阻害剤は、クローン病、大腸炎、ならびに気道炎症および過敏症などの障害についてのインビボモデルまたは試験における炎症性障害または状態の治療または改善に効力を有することが示されている。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、実験的自己免疫性脳脊髄炎における脊髄炎症、脱髄、ならびにニューロンおよび軸索の喪失を改善することが示されている（例えば、Ｗａｎｆ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ ８（２００９）９６９を参照されたい）。
ゲノムＤＮＡの三塩基反復伸張は、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、ケネディ病、球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ運動失調症、およびアルツハイマー病を含む多くの神経学的状態（例えば、神経変性疾患および神経筋疾患）と関連付けられる。三塩基反復伸張は、遺伝子発現を変化させることによって疾患を引き起こし得る。例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、脆弱性Ｘ症候群、および筋緊張性ジストロフィーでは、反復の伸張により、遺伝子サイレンシングが生じる。フリードライヒ運動失調症では、９８％のＦＲＤＡ患者に見られるＤＮＡ異常は、フラタキシン遺伝子の最初のイントロンにおけるＧＡＡ三塩基反復の不安定な過剰伸張である（Ｃａｍｐｕｚａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：１４２３（１９９６）を参照されたい）。これは、フラタキシンの機能不全につながり、進行性の脊髄小脳神経変性を引き起こす。ＨＤＡＣ阻害剤は、転写に影響を及ぼし得、かつ転写調節不全を是正する可能性があるので、これが試験され、神経変性疾患に良い影響を及ぼすことが示されている（フリードライヒ運動失調症についてはＨｅｒｍａｎ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ ２ ５５１（２００６）、ハンチントン病についてはＴｈｏｍａｓ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０５ １５５６４（２００８）を参照されたい）。
ＨＤＡＣ阻害剤は、認知関連の状態および疾患においても役割を果たし得る。実際に、転写が長期記憶プロセスの重要な要素である可能性が高いことがますます明らかになってきており（Ａｌｂｅｒｉｎｉ，Ｃ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８９ １２１（２００９））、よってＣＮＳ浸透性ＨＤＡＣ阻害剤の別の役割が強調されている。酪酸ナトリウムなどの非特異的ＨＤＡＣ阻害剤による治療は長期記憶形成をもたらし得ることが研究により示されているが（Ｓｔｅｆａｎｋｏ，Ｄ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０６ ９４４７（２００９））、特定のアイソフォームの役割についてはほとんど知られていない。限られた数の研究により、認知研究において使用される原型阻害剤である酪酸ナトリウムの主な標的であるクラスＩのＨＤＡＣ酵素内では、ＨＤＡＣ２（Ｇｕａｎ，Ｊ−Ｓ．，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４５９ ５５（２００９））およびＨＤＡＣ３（ＭｃＱｕｏｗｎ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１ ７６４（２０１１））が記憶プロセスを調節すると示されているため、これらは、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、または薬物依存症などであるがこれらに限定されない記憶に影響を及ぼす状態における記憶力向上または消衰についての興味深い標的であることが示されている。
ＨＤＡＣ阻害剤はウイルス感染症などの感染症を治療するのにも有用であり得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤および抗レトロウイルス薬によるＨＩＶ感染細胞の処理により、処理した細胞からウイルスを根絶することができる（Ｂｌａｚｋｏｖａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１２ Ｓｅｐ １；２０６（５）：７６５−９、Ａｒｃｈｉｎ，Ｎ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ２０１２ Ｊｕｌ ２５，４８７（７４０８）：４８２−５）。
いくつかのこれまでに開示されているＨＤＡＣ阻害剤は、代謝産物ＯＰＤ（オルトフェニレンジアミン）
Figure 2020504726
 を提供するために、生理学的条件下で代謝できる
Figure 2020504726
 の部分を含む。ＯＰＤは有毒物質である。このため、生理学的条件下で、より少ない量のＯＰＤを産生するか、または実質的にＯＰＤを産生しない
Figure 2020504726
 の部分を含むＨＤＡＣ阻害剤が必要とされている。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および例えばＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３のうちの１つ以上）を阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用方法が提供され、
Figure 2020504726
 式中、環Ａは、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環または７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環であり、環Ａは、１つの窒素環原子を含有し、任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つの追加の環原子を含有し、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ０−３アルキレン−Ｃ２−５ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、かつｎは、０、１、または２であるが、但し、（ａ）環Ａはモルホリノでもチオモルホリノでもなく、かつ（ｂ）環Ａがピペラジニルであるとき、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ０−３アルキレン−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルである。
本明細書では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も提供される。
さらに、ＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３のうちの１つ以上）を阻害するために本明細書に開示の化合物を使用する方法、および異常なＨＤＡＣ活性と関連する状態を、そのような状態に罹患している対象に本明細書に開示の化合物を投与することによって治療する方法が提供される。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的組成物、および例えばＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３のうちの１つ以上）を阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用方法が提供され、
Figure 2020504726
 式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されている。
本明細書で提供される化合物は、生理学的条件下（例えば、約７．２のｐＨおよび３７℃）で少量のＯＰＤを形成することができる。本明細書に開示の生理学的条件は、約３５〜４０℃の温度、および約７．０〜約７．４のｐＨ、より典型的には７．２〜７．４のｐＨ、および水溶液環境中で３６〜３８℃の温度を含むことが意図される。本明細書で使用される場合、「少量」のＯＰＤは、本明細書に開示の化合物が生理学的条件下で２４時間、３０％以下の量でＯＰＤを生成することを意味することが意図される。いくつかの実施形態では、生理学的条件下で２４時間生成されるＯＰＤの量は、２５％以下、または２０％以下、または１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または１％以下である。生成されたＯＰＤの量は、化合物のアミド加水分解から生じる酸の量を測定することによって間接的に測定することができる。いくつかの実施形態では、生成されたＯＰＤの測定は、本明細書に開示される化合物の対象への投与、２４時間にわたる血漿試料の収集、ならびにその２４時間にわたるＯＤＰおよび／または関係する酸の量の決定によって実施することができる。
定義
別途記載のない限り、以下の定義が使用される。ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙される具体的および一般的な値は、例示のみを目的とするものであり、それらは、ラジカルおよび置換基についての他の定義された値または定義された範囲内の他の値を排除しない。
本明細書で使用される場合、数値の前にある「約」という用語は、指定された値の±１０％の範囲の値を指す。
本明細書で使用される場合、製剤、組成物、または成分に関して「許容される」という用語は、治療されている対象の全般的な健康に持続的な有害作用がないことを意味する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１２、１〜８、または１〜６個の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態では、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む（「Ｃ１−６アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む（「Ｃ１−４アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む（「Ｃ１−３アルキル」）。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、アルキルから水素原子を除去することによって形成される二価のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキレン基は１〜３個の炭素原子を含有する。
いくつかの実施形態では、アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの高級同族体が含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、または２，４，４−トリメチルペンチルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい少なくとも１つの二重結合を有する飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜１２個、２〜８個、または２〜６個の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態では、アルケニルは、エテニル、プロペニル、２−メチルプロプ−１−エニル、１−ブト−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、または１−ヘキサ−５−エニルを含む。ある特定の実施形態では、アルキルは、２〜６個の炭素原子を含む（「Ｃ２−６アルケニル」）。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子の飽和環状炭化水素部分を指す。シクロアルキルは、飽和または部分的に不飽和の環を含むが、芳香環を含有しない。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子の飽和の単環式または二環式炭化水素部分を含む。シクロアルキル基が３〜１０個の炭素原子を含有するとき、本基は、本明細書中でＣ３−１０シクロアルキルと称され得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜７個、または３〜６個の炭素環原子を含有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルを含むか、またはシクロペンチルを含むか、またはシクロヘキシルを含むか、またはアダマンチルを含む。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別途指定されない限り、炭素環原子と、窒素、硫黄、および酸素から選択される（１個超が存在するときには独立して選択される）少なくとも１個のヘテロ原子環原子とを有する飽和環系を指す。ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的に不飽和の環を含むが、芳香環を含有しない。ヘテロシクロアルキルは、縮合環、架橋環、およびスピロ環を含み得る。ヘテロシクロアルキル基が１個超のヘテロ原子を含有するとき、これらのヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２個の縮合環を有する）環系を含み得る。例えば、縮合ヘテロシクロアルキル基は、隣接原子（例えば、１個の共有結合）を共有する２個の環を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、橋頭ヘテロシクロアルキル基を含み得る。本明細書で使用される場合、「橋頭ヘテロシクロアルキル基」は、少なくとも１個の橋頭ヘテロ原子（例えば、窒素または炭素）を含有するヘテロシクロアルキル部分を指す。「Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル」などの部分は、少なくとも１個のヘテロ原子に加えて少なくとも２〜５個の環炭素原子を有するヘテロシクロアルキル環を指す。例えば、Ｃ２ヘテロシクロアルキルは、環内の１個のヘテロ原子および２個の炭素環原子を有する３員環、または２個の炭素環原子および環内の２個のヘテロ原子が存在する４員環、または２個の炭素環原子および環内の３個のヘテロ原子が存在する５員環であり得る。
ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の環原子の単環式環を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、７〜１２個の環原子のスピロ環系を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１、２、もしくは３個の窒素環原子、または１もしくは２個の窒素環原子、２個の窒素環原子、もしくは１個の窒素環原子を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素環原子と１個の酸素または硫黄環原子とを含む。
ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルには、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、および８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、またはジアゼパニル、例えば、ピペリジニルまたはピペラジニルを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、またはジアゼパニルを含む。特に企図されるスピロヘテロシクロアルキル基には、別のアゼチジニル環もしくはピペリジニル環もしくはピペラジニル環に縮合したアゼチジニル環スピロ、またはアゼチジニル環もしくはピペリジニル環もしくはピペラジニル環に縮合したオキセタニル環スピロ、またはアゼチジニル環もしくはピペリジニル環もしくはピペラジニル環に縮合したシクロヘキシル環スピロが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」などの用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基を有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、１つのヒドロキシ基を有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、１、２、または３つのヒドロキシ基を有するアルキル基を指す。
「対象」という用語は、マウス、モルモット、ラット、イヌ、またはヒトなどの哺乳動物を指す。ある特定の実施形態では、哺乳動物には、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、ウサギ、サル、またはウシが含まれる。「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。ある特定の実施形態では、対象はヒトであるか、または対象は成人のヒトであるか、または対象は小児のヒトである。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、疾患または障害を治療するという文脈において、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に関連する症状のうちの１つ以上の改善または排除、あるいは疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの１つ以上の症状の進行、拡大、または悪化の遅延を含むことを意味する。多くの場合、対象が治療薬から得る有益な効果は、疾患、障害、または状態の完全な治癒をもたらさない。
本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料を実施または試験に使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾のある実施形態では、定義を含む、本明細書が支配することになる。
式（Ｉ）の化合物
以下の式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、
Figure 2020504726
式中、環Ａは、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環または７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環であり、環Ａは、１つの窒素環原子を含有し、任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つの追加の環原子を含有し、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ０−３アルキレン−Ｃ２−５ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、かつｎは、０、１、または２であるが、但し、（ａ）環Ａはモルホリノでもチオモルホリノでもなく、かつ（ｂ）環Ａがピペラジニルであるとき、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ０−３アルキレン−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６アルケニル、またはＣ１−２アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、存在する場合には、ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−２アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、存在する場合には、ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｆである。
いくつかのいくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、ピペリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、
Figure 2020504726
 であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ０−３アルキレン−Ｃ２−５ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、かつｎが、０、１、または２である。
いくつかのいくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、ピペリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、
Figure 2020504726
 であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはＣ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつｎが、０、１、または２である。
いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、ピペラジニルであり、Ｒ１が、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはＣ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつｎが、０、１、または２である。いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、ピペラジニルであり、Ｒ１が、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４が、Ｈであり、かつｎが、０、１、または２である。
様々な実施形態では、環Ａは、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環または７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環であり、ここで、環Ａは、１つの窒素環原子を含有し、任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つの追加の環原子を含有する。様々な実施形態では、環Ａは、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環または７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環であり、ここで、環Ａは、１つの窒素環原子を含有し、任意選択で１つの追加の窒素環原子を含有する。様々な実施形態では、環Ａは、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環または７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環であり、ここで、環Ａは、１つの窒素環原子を含有し、任意選択で１つの酸素環原子を含有する。様々な実施形態では、環Ａは、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環または７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環であり、ここで、環Ａは、１つの窒素環原子を含有し、任意選択で１つの硫黄環原子を含有する。様々な実施形態では、環Ａは、１つもしくは２つの窒素環原子、または１つの窒素環原子および１つの酸素環原子を含有する、７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環である。様々な実施形態では、環Ａは、１つもしくは２つの窒素環原子を含有する７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環である。様々な実施形態では、環Ａは、１つの窒素環原子を含有する７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環である。様々な実施形態では、環Ａは、２つの窒素環原子を含有する７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環である。様々な実施形態では、環Ａは、１つの窒素環原子および１つの酸素環原子を含有する７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環である。様々な場合には、環Ａは、１つまたは２つの窒素環原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環である。様々な場合には、環Ａは、１つの窒素環原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環である。様々な場合には、環Ａは、２つの窒素環原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環である。企図されるいくつかの特定の環Ａ部分には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、およびジアゼパニルが含まれる。企図されるいくつかの特定の環Ａ部分には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、およびピロリジニルが含まれる。ある特定の実施形態では、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼチジニルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、またはピロリジニルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、アゼチジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、アゼパニルまたはジアゼパニルである。ある特定の実施形態では、環Ａはピペリジニルである。ある特定の実施形態では、環Ａはピペラジニルである。ある特定の実施形態では、環Ａはアゼチジニルである。ある特定の実施形態では、環Ａはアゼパニルである。ある特定の実施形態では、環Ａはジアゼパニルである。ある特定の実施形態では、環Ａはピロリジニルである。企図されるいくつかの特定のスピロ環Ａ部分には、別のアゼチジニル環もしくはピペリジニル環もしくはピペラジニル環に縮合したアゼチジニル環スピロ、またはアゼチジニル環もしくはピペリジニル環もしくはピペラジニル環に縮合したオキセタニル環スピロ、またはアゼチジニル環もしくはピペリジニル環もしくはピペラジニル環に縮合したシクロヘキシル環スピロが含まれる。いくつかの場合には、環Ａは、ピペリジニルまたはピペラジニルであり得る。様々な場合において、環Ａは、
Figure 2020504726
 からなる群から選択される。
様々な場合において、環Ａは、
Figure 2020504726
 からなる群から選択される。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−３アルケン−Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ０−３アルケン−Ｃ２−５ヘテロシクロアルキルであり得る。いくつかの場合には、Ｒ１はＨである。いくつかの場合には、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）である。いくつかの場合には、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）である。いくつかの場合には、Ｒ１は、メチルまたはネオペンチルである。いくつかの場合には、Ｒ１はメチルである。いくつかの場合には、Ｒ１はネオペンチルである。いくつかの場合には、Ｒ１はＣ１−６ヒドロキシアルキル
（例えば、
Figure 2020504726
 ）である。いくつかの場合には、Ｒ１は
Figure 2020504726
 である。いくつかの場合には、Ｒ１は、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ１−３アルケン−Ｃ３−１０シクロアルキルである。例えば、シクロアルキル基は、シクロプロピルまたはＣ１０シクロアルキル、即ち、アダマンチルである。いくつかの場合には、Ｒ１は、Ｃ１−３アルケン−Ｃ３−１０シクロアルキル、例えば、
Figure 2020504726
 である。いくつかの場合には、Ｒ１は、
Figure 2020504726
 である。いくつかの場合には、Ｒ１は
Figure 2020504726
 である。いくつかの場合には、Ｒ１は
Figure 2020504726
 である。ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ２−６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2020504726
 である。
いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：
Figure 2020504726
 からなる群から選択され、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、
Figure 2020504726
 からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、ＣＨ３であり、Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつｎが、０、１、または２である。
いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：
Figure 2020504726
 からなる群から選択され、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、
Figure 2020504726
 からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、ＣＨ３であり、Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつｎが、０、１、または２である。ある特定の実施形態では、ｎは０である。ある特定の実施形態では、ｎは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。
いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：
Figure 2020504726
 であり、Ｒ１が、
Figure 2020504726
 からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、ＣＨ３であり、Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつｎが、０、１、または２である。
いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：
Figure 2020504726
 であり、Ｒ１が、
Figure 2020504726
 であり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈであり、かつｎが、０、１、または２である。
いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、ピペリジニルであり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはＣ０−３アルケン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、かつｎが、０、１、または２である。いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、ピペリジニルであり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはＣ０−３アルケン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつｎが、０、１、または２である。
いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、アゼチジニルであり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはＣ０−３アルケン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、かつｎが、０、１、または２である。いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、アゼチジニルであり、Ｒ１が、ＨまたはＣ０−３アルケン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４が、Ｈであり、かつｎが、０、１、または２である。いくつかの場合には、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する：環Ａが、アゼチジニルであり、Ｒ１が、ＨまたはＣ０−３アルケン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、かつｎが、０である。
様々な場合において、Ｒ２はＨである。いくつかの場合には、Ｒ２はＦである。いくつかの場合には、Ｒ２はＣｌである。いくつかの場合には、Ｒ２はＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物について、ｎは０であり得る。ある特定の実施形態では、ｎが１または２であるとき、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり、例えば、ＣＨ３であり得る。ある特定の実施形態では、ｎが２であるとき、各Ｒ３は、環Ａの同じ原子において置換されることも、環Ａの異なる原子において置換されることもできる。ある特定の実施形態では、ｎが２であるとき、各Ｒ３はＣＨ３であり、各Ｒ３は環Ａの同じ原子において置換される。ある特定の実施形態では、ｎが２であるとき、各Ｒ３はＣＨ３であり、各Ｒ３は環Ａの異なる原子において置換される。
Ｒ４は、Ｈであり得るか、またはＦであり得るか、またはＣｌであり得る。様々な場合において、Ｒ４はＨまたはＦである。いくつかの場合には、Ｒ４はＨである。いくつかの場合には、Ｒ４はＦである。
本明細書で企図されるいくつかの特定の化合物を表１に列挙する。
Figure 2020504726
Figure 2020504726
Figure 2020504726
企図されるいくつかの特定の化合物には、表２に列挙するのものが含まれる。
Figure 2020504726
ある特定の実施形態では、化合物またはその塩は、表１から選択される。ある特定の実施形態では、化合物またはその塩は、表２から選択される。ある特定の実施形態では、化合物またはその塩は、表１および表２から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物またはその塩は、化合物４８５、４８６、４７９、４８０、４８３、４８４、４８２、４８１、４８９、４９０、４９１、４９２、４８７、４８８、４７７、４７７−Ｉ、４７７−ＩＩ、４７８、４７８−Ｉ、４７８−ＩＩ、３５６、３５９、３５７、３７９、１８１、４７２、２３８、２４１、１７６、１７１、１７２、１７４、１７５、３５４、１６９、１６１、１６２、１６３、１４６、１４７、５５５、および５５６、あるいはそれらの単一の立体異性体または立体異性体の混合物である。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として生じ得る。式（Ｉ）において立体化学に関係なく示されているが、本開示は、そのような光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオマー、ならびにラセミおよび分割された鏡像異性体的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体、ならびにＲ立体異性体とＳ立体異性体との他の混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物またはいずれかのキラル鏡像異性体を網羅することが意図される。
当業者はまた、互変異性体が本明細書に記載の化合物について存在することが可能であることを認識するであろう。本開示は、本明細書の式に示されていなくても、全てのそのような互変異性体を含む。そのような化合物のそのような異性体形態は全て、本開示に明確に含まれる。
光学異性体は、当業者に既知である標準的な手順によって純粋な形態で得ることができ、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を含むが、これらに限定されない。例えば、その各々はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。また、本開示は、当業者に既知である標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができる全ての可能な位置異性体、およびそれらの混合物を包含し、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されないことが理解される。
本明細書に記載の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、原子数は同じであるが質量数は異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素、好ましくは重水素を含む。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示の化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸または塩基を本明細書に開示される化合物に添加することによって形成される塩を指す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、毒性学的観点から薬学的用途での使用に対して許容可能であり、かつ活性成分と有害に相互作用しない物質を指す。単塩および二塩を含む薬学的に許容される塩としては、有機酸および無機酸由来のもの、例えば、非限定的に、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に既知である許容される酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩の一覧は、その各々はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）、および”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ． Ｇ．ａｎｄ Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．）Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２［ＩＳＢＮ ３−９０６３９０−２６−８］に見出される。
使用方法
本明細書に提供される全ての化合物および薬学的組成物は、本明細書に提供される方法のいずれにも使用することができる。
本明細書では、本明細書に開示される化合物またはその塩を使用して、１つ以上のＨＤＡＣ酵素（例えば、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２；例えば、ＨＤＡＣ３）または２つ以上のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２；例えば、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３；例えば、ＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ３；例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３）を抑制する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、試料中の１つ以上のＨＤＡＣ酵素（例えば、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２；例えば、ＨＤＡＣ３）を本明細書に開示される化合物またはその塩と接触させることを含み得る。他の実施形態では、本方法は、本明細書に開示されている化合物またはその塩を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含み得る。
本明細書に記載されるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、アセチル化標的タンパク質からのアセチル基の除去（脱アセチル化）を触媒するポリペプチドに特徴的な特性を有する任意のポリペプチドであり得る。ＨＤＡＣ酵素に特徴的な特性は当該技術分野で既知である（例えば、Ｆｉｎｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ，４０１：１８８を参照されたい）。よって、ＨＤＡＣ酵素は、ヌクレオソームを形成するヒストン、例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ２Ａ、およびＨ２ＢのＮ末端に位置する保存されたリシン残基のε−アミノ基を脱アセチル化することによって遺伝子転写を抑制するポリペプチドであり得る。ＨＤＡＣ酵素は、ｐ５３、Ｅ２Ｆ、α−チューブリン、およびＭｙｏＤなどの他のタンパク質も脱アセチル化する（例えば、Ａｎｎｅｍｉｅｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０：７３７を参照されたい）。ＨＤＡＣ酵素は核に局在化することもでき、ある特定のＨＤＡＣ酵素は核と細胞質との両方に見ることができる。
本明細書に記載の化合物は、いずれのＨＤＡＣ酵素とも相互作用し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のクラスＩのＨＤＡＣ酵素（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、またはＨＤＡＣ３）を阻害する活性が、１つ以上の他のＨＤＡＣ酵素（例えば、クラスＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＶの１つ以上のＨＤＡＣ酵素）と比較して少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、または２０倍）強力であることになる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその塩は、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害する、例えば、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２よりもＨＤＡＣ３を選択的に（例えば、５倍以上の選択性を呈して、例えば、２５倍以上の選択性を呈して）阻害する。理論に束縛されることを望むものではないが、ＨＤＡＣ３選択的阻害剤はフラタキシンの発現を増加させることができ、したがって神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症などのフラタキシン発現の低下に関連する神経学的状態）の治療に有用であり得ると考えられる。ＨＤＡＣ３阻害は、記憶の固定において重要な役割を果たすとも考えられている（ＭｃＱｕｏｗｎ ＳＣ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１ ７６４（２０１１））。ＨＤＡＣ３の選択的阻害剤は、他のＨＤＡＣ酵素の阻害に関連する毒性を減少させることによる広域スペクトルＨＤＡＣ阻害剤の使用と比べて神経学的状態の治療に利点をもたらす。そのような特定のＨＤＡＣ３阻害剤により、より高い治療指数がもたらされ、結果として慢性または長期治療中の患者による耐容性が良好になる。
いくつかのさらなる実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２を選択的に（例えば、５倍以上の選択性を呈して、例えば、２５倍以上の選択性を呈して）阻害する。ＨＤＡＣ１および／または２の阻害は、癌、または本明細書に開示される他の疾患を治療するのに有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその塩は、脳透過性の亢進を呈する。例えば、ラット、マウス、イヌ、またはサルに本明細書に開示の化合物のうちのいくつかを投与すると、約０．２５超（例えば、約０．５０超、約１．０超、約１．５超、または約２．０超）の脳／血漿比が観察される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその塩は、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害する、例えば、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２よりもＨＤＡＣ３を選択的に（例えば、５倍以上の選択性を呈して、例えば、２５倍以上の選択性を呈して）阻害し、脳透過性の亢進を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害する、例えば、ＨＤＡＣ３よりもＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２を選択的に（例えば、５倍以上の選択性を呈して、例えば、２５倍以上の選択性を呈して）阻害し、脳透過性の亢進を呈する。
脳透過性が亢進した化合物は、脳を標的とする療法（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、およびアルツハイマー病などの神経学的状態；記憶障害状態、前頭側頭型認知症、心的外傷後ストレス障害；薬物依存症）に好適である。
本明細書では、ＨＤＡＣによって媒介される疾患または障害の治療を、それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において行う方法が提供され、本方法は、本明細書に開示される化合物またはその塩を対象に投与することを含む。
さらに本明細書では、ＨＤＡＣによって媒介される疾患または障害の予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において行う方法が提供される。予防は、疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の発症を遅延させること、またはその発展のリスクを低減させることを含み得る。
本開示はさらに、癌の治療を、それを必要とする患者において行う方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載されるＨＤＡＣ阻害剤またはその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病としては、急性リンパ球性白血病および慢性白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞性白血病；リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚性末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス関連リンパ腫（ｆＩＴＬＶ）、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（ＣＮＳ）；多発性骨髄腫；小児期固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭、および食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸、および結腸）、肺癌、乳癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌は、（ａ）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；（ｂ）肺：気管支癌癌腫扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；（ｃ）胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋、肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌腫リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（ｄ）泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；（ｅ）肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（ｆ）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンドローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｄｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍；（ｇ）神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（ｈ）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌性子宮頸部異形成、卵巣卵巣癌腫、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌）、未分類の癌（顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫）、胎児性横紋筋肉腫、卵管（癌腫）；（ｉ）血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；（ｊ）皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに（ｋ）副腎：神経芽細胞腫状態である。
別の態様では、炎症性障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法が提供され、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、急性および慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連する疾患、ならびに細胞の過剰増殖を特徴とする疾患である。非限定的な例は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）および乾癬性関節炎を含む関節の炎症状態；炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬）、および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血を含む虚血性傷害（例えば、各々神経変性につながり得る、外傷、癲癇、出血、または卒中の結果としての脳傷害）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性、もしくは悪性肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン糖尿病または若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶（例えば、移植における）；出血性ショック；痛覚過敏：炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、筋タンパク質代謝、特に敗血症におけるもの；骨関節炎；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期陣痛；乾癬；再灌流傷害；サイトカイン誘導性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）；放射線療法からの副作用、側頭顎関節疾患、腫瘍転移；または筋違え、捻挫、軟骨、軟骨損傷、外傷、例えば、熱傷、整形外科の、整形外科的な、整形外科手術、感染症、もしくは他の疾患経過から生じる炎症状態である。
アレルギー疾患および状態としては、呼吸器アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、またはリウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、または皮膚筋炎）；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫刺傷アレルギーなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様では、記憶関連障害の予防または治療を、それを必要とする患者において行う方法が提供され、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む。化合物は、健忘症、認知症およびせん妄、前頭側頭型認知症などの直接的認知障害に関連する記憶障害；恐怖症、パニック障害、心理社会的ストレス（例えば、災害、大事故、または暴力の被害者）、強迫神経症、全般性不安障害、および心的外傷後ストレス障害などの不安障害；鬱病および双極性障害などの気分障害；統合失調症および妄想性障害などの精神病性障害を有する患者を治療するために使用することができる。パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症などであるがこれらに限定されない神経変性疾患および加齢の顕著な特徴である記憶障害も、本明細書に開示の化合物を使用して治療することができる。加えて、開示の化合物を使用して、薬物探索行動を消滅させることで薬物依存症を治療することができる。
ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２選択的阻害剤はまた、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）およびβ−サラセミア（ｂＴ）を治療するのに有用であり得る。これらの阻害剤は、クロマチン媒介神経可塑性が変化した気分障害または脳障害の治療にも有用であり得る（Ｓｃｈｏｒｅｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（８）：ｅ７１３２３（２０１３））。
別の態様では、ヘモグロビン障害の予防または治療を、それを必要とする患者において行う方法が提供され、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。化合物は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアを有する患者を治療するために使用することができる。様々な実施形態では、化合物は、選択的ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２阻害剤であり、ヘモグロビン障害（例えば、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミア）を予防または治療するために使用される。
さらに、クロマチン媒介神経可塑性が変化した気分障害または脳障害の予防または治療を、それを必要とする患者において行う方法が提供され、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。本明細書に記載される化合物は、気分障害を有する患者を治療するために使用することができる。
さらなる態様では、本出願は、本明細書に記載の化合物またはその塩を神経学的状態を有する患者に投与することを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマンピック病、ピットホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、アルツハイマー病、統合失調症、双極性障害、および関連疾患）を治療する方法を特徴とする。
別の態様では、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマンピック病、ピットホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、またはアルツハイマー病）；記憶に影響を与える状態もしくは疾患、癌；または炎症性疾患、もしくは熱帯熱マラリア原虫感染症（例、マラリア）の治療または予防のための医薬品の調製における本明細書に記載の化合物またはその塩の使用が本明細書で提供される。
さらに、クラスＩヒストンデアセチラーゼを阻害するために本明細書に開示される化合物またはその塩を使用する方法が本明細書に提供され、本方法において、この阻害は、フリードライヒ運動失調症患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるフラタキシンｍＲＮＡの発現がインビトロで増加することにより生じる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその塩により、大腸癌細胞のインビトロの増殖が用量依存的に阻害される。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその塩により、新規の物体認識パラダイムを使用して、インビボでの長期記憶が増大する。
さらなる態様では、神経障害（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、またはアルツハイマー病）、記憶に影響を与える状態もしくは疾患、癌、炎症性障害、または熱帯熱マラリア原虫感染症（例、マラリア）から選択される障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うためのキットが本明細書で提供され、本キットには、（ｉ）本明細書に記載の化合物またはその塩、および（ｉｉ）該化合物を該患者に投与するための指示を含む説明書が含まれる。
別の態様では、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、またはアルツハイマー病）を治療する方法が提供され、本方法は、上記の方法のうちのいずれかを行うことと、候補化合物またはその塩を薬学的組成物中で製剤化することと、その薬学的組成物を、神経学的状態を有する患者に投与することとを含む。
ＨＤＡＣ阻害剤は、抗マラリア活性を有することが示されている（Ａｎｄｒｅｗｓ，ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，３０：７６１−７６８、Ａｎｄｒｅｗｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５２：１４５４−６１）。本開示により、熱帯熱マラリア原虫感染症（例えば、マラリア）の治療を、それを必要とする患者において行う方法が提供される。
ＨＤＡＣ阻害剤はウイルス感染症などの感染症を治療するのにも有用であり得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤および抗レトロウイルス薬によるＨＩＶ感染細胞の処理により、処理した細胞からウイルスを根絶することができる（Ｂｌａｚｋｏｖａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１２ Ｓｅｐ １、２０６（５）：７６５−９、Ａｒｃｈｉｎ，Ｎ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ２０１２ Ｊｕｌ ２５，４８７（７４０８）：４８２−５）。本開示により、それを必要とするＨＩＶ感染を治療する方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の疾患または障害のうちのいずれか治療する方法が提供され、本方法は、その治療を必要とする対象に、本明細書に開示の様々な実施形態のうちのいずれかによる化合物またはその塩を投与することを含む。
薬学的組成物
本明細書に開示されるＨＤＡＣ阻害剤は、そのまま投与するか、または薬学的組成物として処方することができる。薬学的組成物は、適切な量のＨＤＡＣ阻害剤を、好適な担体および任意選択で他の有用な成分と組み合わせて含む。例えば、他の有用な成分としては、カプセル化材料、または添加剤、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存剤、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、任意選択で上記の様々な実施形態のいずれかまたは全てと組み合わせて、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、表１の化合物、もしくは表２の化合物、またはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体との薬学的組成物が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、表１の化合物、または表２の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、表１の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、表２の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む。
したがって、本明細書に記載の化合物と１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物が本明細書で提供される。薬学的組成物は、それを必要とする対象に、化合物を生体利用可能にする任意の経路で投与される。一実施形態では、組成物は経口投与に適した固形製剤である。別の実施形態では、組成物は、錠剤、粉末剤、またはカプセル剤であるか、あるいは組成物は錠剤である。一実施形態では、組成物は経口投与に適した液体製剤である。一実施形態では、組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。別の実施形態では、組成物は、溶液、懸濁液、またはエマルションであるか、あるいは組成物は溶液である。別の実施形態では、固体形態の組成物は、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の組成物に変換することができる。これらの特定の固体形態の組成物は、単位剤形で提供されるため、単一液体剤形を提供するために使用される。これらおよび他の薬学的組成物およびそれらを調製するためのプロセスは当該技術分野において周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照されたい）。
投与量は、患者の要求、治療されている状態の重症度、および用いられている特定の化合物に応じて変動し得る。特定の状況に対する適当な投与量の決定は、医学分野の当業者によって決定され得る。一日の総投与量は、分割して、一日を通して分けて投与されてもよく、または連続送達を提供する手段によって投与されてもよい。
本明細書に記載の化合物および組成物は、所望の臨床応答により、必要に応じて調整することができる好適な投与量でまず投与されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、０．０１〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇの日用量で対象に投与される。他の実施形態では、用量は１〜１０００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、１日用量は、１〜７５０ｍｇ／日、または１０〜５００ｍｇ／日である。
別の実施形態では、薬学的組成物は単位剤形である。組成物は、適切な量の活性成分（複数可）を含有する単位用量に細分することができる。単位剤形は、バイアルまたはアンプル中の錠剤、カプセル剤、または粉末剤であり得るか、または適切な数のこれらのうちのいずれかを包装形態にしたものであってもよい。単位剤形は、包装形態であり得、この包装は、バイアルもしくはアンプル中のパケット化された錠剤、カプセル剤、または粉末剤などの離散量の組成物を含む。組成物の単位用量中の活性化合物（複数可）の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動させるかまたは調整されてもよい。
式（Ｉ）の化合物の一般的合成
本開示の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に既知である従来の合成方法および手順を用いることによって、実施例の節で概説する手順に従って簡便に調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための従来の合成方法ならびに手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別途記述されない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者であれば、日常的な最適化手順によって決定することができる。有機合成の当業者は、提示された合成ステップの性質および順序が、本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的のために変化してもよいことを認識するであろう。
特定化合物の合成を以下のとおりに行った。
Figure 2020504726
化合物４８５および化合物４８６の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．９２ｇ、１．１当量）および化合物２（２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物３を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：４−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩（４）の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物３（２．８ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空乾燥させて、標題化合物４をＨＣｌ塩として得た。
ステップ３：化合物４８５のための化合物５ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中の化合物４（１当量）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物５ａを得た。
ステップ３：化合物４８６のための化合物５ｂの合成：エタノール（１０体積）中の化合物４（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．５当量）および２，２−ジメチルオキシラン（１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を放冷し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物５ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物６ａ〜ｂの合成の一般手順：メタノール：水（１：１）中の化合物５（１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を８０℃に５〜６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、所望の化合物６を得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物８ａ〜ｂの合成の一般手順：ＡＣＮ中の化合物６（１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート（１．２当量）の撹拌溶液に、ピリジン（６当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物８を得た。
Figure 2020504726
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンズアミド三塩酸塩（化合物４８５）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（５体積）中４ＭのＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空乾燥させて、標題化合物４８５をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６７〜３．３４（ｍ、８Ｈ）、３．０５〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１２〜１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．６５〜０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．４２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：遊離塩基に関するＣ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏについての計算値：３７８．２４；実測値：３７９．１５（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８６）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（５体積）中４ＭのＨＣｌを添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物４８６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．８３〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．６７〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．７０〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３９６．２５；実測値：３９６．９５（Ｍ＋１）＋。
化合物４７９および化合物４８０の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．９２ｇ、１．１当量）および化合物２（２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物３を得た。
ステップ２：（Ｒ）−４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩（４）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物３（２．９ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物４をＨＣｌ塩として得た。
ステップ３：化合物４７９のための化合物５ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中の化合物４（１当量）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５ａを得た。
ステップ３：化合物４８０のための化合物５ｂの合成：エタノール（１０体積）中の化合物４（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．５当量）および２，２−ジメチルオキシラン（１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を放冷し、濃縮し、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物６ａ〜ｂの合成の一般手順：メタノール：水（１：１）中の化合物５（１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を６０℃に５〜６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物６を得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物８ａ〜ｂの合成の一般手順：ＡＣＮ中の化合物６（１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２〜１６時間撹拌した後、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８を得た。
Figure 2020504726
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４７９）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物４７９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．６４〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．９３〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．１７〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１〜０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．４６〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．０６〜０．０５（ｍ、２Ｈ）、溶媒ピーク中で２Ｈ融合；ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏについての計算値：３７８．２４；実測値：３７９．０５（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８０）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８（０．３ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４８０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１０〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３９６．２５；実測値：３９７．２０（Ｍ＋１）＋。
化合物４８３および化合物４８４の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１（０．４ｇ、１当量）およびアルデヒド２（０．３６７ｇ、１．２当量）の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（０．５５３ｇ、１．４当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３を得た。
ステップ２：４−（（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩（４）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物３（０．５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物４をＨＣｌ塩として得た。
ステップ３：化合物４８３のための化合物５ａの合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４（１当量）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５ａを得た。
ステップ３：化合物４８４のための化合物５ｂの合成：エタノール（１０体積）中の化合物４（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３当量）および２，２−ジメチルオキシラン（２．６当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を放冷し、濃縮し、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５を得た。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物６ａ〜ｂの合成の一般手順：メタノール：水（１：１）中の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を６０℃に１２〜１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物６を得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物４８３のための化合物８ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中の化合物６ａ（１当量）および化合物７（１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）およびＴ３Ｐ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８ａを得た。
ステップ５：化合物４８４のための化合物８ｂの合成：ＡＣＮ（１０体積）中の化合物６ｂ（１当量）および化合物７（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８３）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８ａ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（５体積）中４ＭのＨＣｌを添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物４８３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．００〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．６３〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．７４〜０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．４１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２１（ｍ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏについての計算値：３９２．２６；実測値：３９３．２０（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８４）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８ｂ（０．１５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物４８４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．７４〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についての計算値：４１０．２７；実測値：４１１．２５（Ｍ＋１）＋。
化合物４８１および化合物４８２の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（２ｇ、１当量）および化合物２（２．２９ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物３を得た。
ステップ２：メチル（Ｓ）−４−（（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩（３）の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物３（２．８ｇ、１当量）の溶液を撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタン、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物４をＨＣｌ塩として得た。
ステップ３：化合物４８１のための化合物５ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中の化合物４（１当量）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望の化合物５ａを得た。
ステップ３：化合物４８２のための化合物５ｂの合成：エタノール（１０体積）中の化合物４（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３当量）および２，２−ジメチルオキシラン（１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を放冷し、濃縮して、所望の化合物５ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物６ａ〜ｂの合成の一般手順：メタノール：水（１：１）中の化合物５（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＮａＯＨ（１．５当量）を添加した。上記混合物を９０℃に５時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、所望の化合物６を得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物４８１のための化合物８ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中の化合物６ａ（１当量）および化合物７（１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）Ｔ３Ｐ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８ａを得た。
ステップ５：化合物４８２のための化合物８ｂの合成：ＡＣＮ（１０体積）中の化合物６ｂ（１当量）および化合物７（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。組み合わせた有機抽出物を水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８２）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８ｂ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物４８２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０〜６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．０３〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６６〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．０８〜１．０２（ｍ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３９６．２５；実測値：３９７（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８１）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８ａ（０．１５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物４８１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０４〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０〜０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．４４〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．０６〜０．０２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏについての計算値：３７８．２４；実測値：３７９．２０（Ｍ＋１）＋。
化合物４８９および化合物４９０の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（２．１ｇ、１当量）および化合物２（２．３ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．１ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物３を得た。
ステップ２：メチル４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩（４）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物３（２．５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の化合物４を得た。
ステップ３：化合物４８９のための化合物５ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中の化合物４（１当量）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望の化合物５ａを得た。
ステップ３：化合物４９０のための化合物５ｂの合成：エタノール（１０体積）中の化合物４（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３当量）および２，２−ジメチルオキシラン（１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を放冷し、濃縮して、所望の化合物５ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物６ａ〜ｂの合成の一般手順：メタノール：水（１：１）中の化合物５（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＮａＯＨ（１．５当量）を添加した。反応混合物を９０℃に５時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、所望の化合物６を得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物８ａ〜ｂの合成の一般手順：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６（１当量）および化合物７（１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８を得た。
Figure 2020504726
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８９）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８ａ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４８９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１〜６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．８４〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８７〜０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．４９〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．１０〜０．０３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏについての計算値：３９２．２６；実測値：３９３．２０（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４９０）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中の化合物８ｂ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４９０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．８６〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についての計算値：４１０．２７；実測値：４１１．２５（Ｍ＋１）＋。
化合物４９１および化合物４９２の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）アミン化合物２（０．５ｇ、１当量）およびアルデヒド１（０．４２１ｇ、１．１当量）の撹拌溶液に、トリアセトキ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（０．６９３ｇ、１．４当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物３を得た。
ステップ２：４−（（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩（４）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＢｏｃ化合物３（０．６ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の化合物４を得た。
ステップ３：化合物５ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中のアミン化合物４（１当量）および対応するアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５ａを得た。
ステップ３：化合物５ｂの合成：エタノール（１０体積）中の化合物４（０．４ｇ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．５当量）および２，２−ジメチルオキシラン（１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を放冷し、濃縮し、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物６ａ〜ｂの合成：メタノール中のエステル化合物の撹拌溶液：水（１：１）に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルと水とに分配した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物８ａ〜ｂの合成：ＡＣＮ中の酸性化合物６（１当量）およびアミン（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（６当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４９２）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物８ｂ（１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７９〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６２〜６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、３．６０〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．３３（ｍ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、２Ｈ）、１．１１〜１．０８（ｍ、１２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ計算値：４１０．２７；実測値：４１１．３０（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４９１）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物８ａ（０．１４ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７９〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．６０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．１２〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、０．８８〜０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．０９〜０．０３（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３９２．２６；実測値：３９３．３０（Ｍ＋１）＋。
化合物４８７および化合物４８８の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：化合物２ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中のアミン化合物１（１当量）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物２ａを得た。
ステップ１：化合物２ｂの合成：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３当量）および２，２−ジメチルオキシラン（１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を放冷し、濃縮し、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物２ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ２：化合物３ａ〜ｂの合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物３（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の化合物３を得た。
Figure 2020504726
ステップ３：化合物５ａ〜ｂの合成：ＡＣＮ中の化合物３（１当量）および化合物４（１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物５を得た。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物６ａ〜ｂの合成：メタノール中のエステル化合物の撹拌溶液：水（１：１）に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルと水とに分配した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物８ａ〜ｂの合成：ＤＣＭ中の化合物６（１当量）および化合物７（１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）およびＴ３Ｐ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８を得た。
Figure 2020504726
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８７）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物８ａ（０．１８ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．８０〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６６〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８５〜０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．４３〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．０７〜０．０６（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３９２．２６；実測値：３９３．２０（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４８８）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物８ｂ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．７１〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．０７〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．０７〜０．９９（ｍ、１２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ計算値：４１０．２７；実測値：４１１．１０（Ｍ＋１）＋。
化合物４７７、化合物４７７−異性体Ｉ、化合物４７７−異性体ＩＩ、および化合物４７８、化合物４７８−異性体Ｉ、化合物４７８−異性体ＩＩの合成スキーム
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＤＣＭに溶解したＢｏｃ無水物（０．４７８ｇ、０．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望の化合物２を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（４）の合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物２（０．８５ｇ、１当量）および化合物３（０．９１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．６５ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物４を得た。
ステップ３：メチル４−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩（５）の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＢｏｃ化合物４（０．６ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の化合物５を得た。
ステップ４：化合物４７７のための化合物６ａの合成：ＤＣＭ（１０体積）中のアミン化合物５（１当量）およびアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物６ａを得た。
ステップ４：化合物４７８のための化合物６ｂの合成：エタノール（１０体積）中の化合物５（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３当量）および２，２−ジメチルオキシラン（１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を放冷し、濃縮し、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物６ｂを得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物７ａ〜ｂの合成：メタノール中のエステル化合物の撹拌溶液：水（１：１）に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルと水とに分配した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ６：化合物９ａ〜ｂの合成：ＡＣＮ中の酸性化合物（１当量）およびアミン（１．２当量）の撹拌溶液に、ピリジン（６当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４７７）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物９ａ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９〜０．７４（ｍ、４Ｈ）、０．５３〜０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．０７〜０．０５（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３９２．２６；実測値：３９３．３０（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：化合物９化合物４７７−異性体Ｉ、化合物４７７−異性体ＩＩ、および化合物４７８−異性体Ｉ、化合物４７８−異性体ＩＩの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７（１当量）および化合物８（１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（０．５３４ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４７７−異性体ＩＩ）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物９ａ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、カラムＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−ＳＣ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラムを使用するキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として化合物４７７−異性体Ｉ（ＲＴは１７．１９）および遊離塩基として化合物４７７−異性体ＩＩ（ＲＴは２５．４６）として送達し、ここでは、絶対立体化学はまだ確認されていない。
遊離塩基としての化合物４７７−異性体ＩＩ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３〜６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０６〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０〜１．０５（ｍ、３Ｈ）、０．８５〜０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．４６〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．０５〜０．０４（ｍ、２Ｈ）、溶媒ピーク中で１Ｈ融合；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３９２．２６；実測値：３９３．３５（Ｍ＋１）＋。
遊離塩基としての化合物４７７−異性体Ｉ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ），７．０１〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．２４〜１．０３（ｍ、３Ｈ）、０．８８〜０．７５（ｍ、４Ｈ）、０．５２〜０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．１１〜０．０３（ｍ、２Ｈ）、溶媒ピーク中で２Ｈ融合；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３９２．２６；実測値：３９３（Ｍ＋１）＋。
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４７８）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物９ｂ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０６〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７〜１．０５（ｍ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、溶媒ピーク中で１Ｈ融合；Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ計算値：４１０．２７；実測値：４１１．２５（Ｍ＋１）＋。
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４７８−異性体Ｉ）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物９ｂ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、カラムＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ ＡＭＹＬＯＳＥ−ＳＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラムを使用するキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として化合物４７８−異性体Ｉ（ＲＴは１０．５２）および遊離塩基として化合物４７８−異性体ＩＩ（ＲＴは１３．７７）として送達し、ここでは、絶対立体化学はまだ確認されていない。
遊離塩基としての化合物４７８−異性体Ｉ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．１０〜１．０２（ｍ、９Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、溶媒ピーク中で１Ｈ融合；Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ計算値：４１０．２７；実測値：４１１．１５（Ｍ＋１）＋。
遊離塩基としての化合物４７８−異性体ＩＩ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０３〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．０９〜１．０２（ｍ、９Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ計算値：４１０．２７；実測値：４１１．１５（Ｍ＋１）＋。
化合物３５６および化合物３５９の合成スキーム
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（３）の合成：乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２（３ｇ、１．２当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５０６ｇ、１．２当量）をゆっくり添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この溶液に、乾燥ＴＨＦに溶解した化合物１（２ｇ、１当量）をゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物３の混合物（シス／トランス混合物）を得た。
ステップ２：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イリデン）メチル）安息香酸（４）の合成：メタノール：水（１：１、２０ｍＬ）中の化合物３の混合物（２．５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．４１７ｇ、１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を２時間室温にした。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、得られた残渣をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物の混合物を得た。
ステップ３：化合物６の合成：ＤＭＦ中の化合物４（１ｇ、１当量）およびアミン５（０．９５６ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｍＬ、２．５当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物の混合物を得た。
ステップ４：化合物７の合成：１，４−ジオキサン中の化合物６（１．２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物７の混合物をＨＣｌ塩として得た。
ステップ５：化合物８の合成：ＤＣＭ中のアミン化合物７（１当量）および対応するアルデヒド（１．５当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物の混合物を得た。
ステップ６：化合物９の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物７（０．３２ｇ、１当量）および２０％のピペリジンの混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物９の混合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３５６）の合成：メタノール（５ｍＬ）中の化合物９ａ（０．０５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（基質の１０％ｗ／ｗ、３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、２．９２〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜１．０７（ｍ、５Ｈ）、０．８０〜０．７８（ｍ、４Ｈ）、０．４５〜０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．０７〜０．０４（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３９１．２６；実測値：３９１．９５（Ｍ＋１）＋。
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３５９）の合成：メタノール（５ｍＬ）中の化合物９ｂ（０．０８ｇ、１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（基質の１０％ｗ／ｗ、４０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７〜４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．５６〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．１０（ｍ、６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３３７．２２；実測値：３３８．１０（Ｍ＋１）＋。
化合物３５７の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ２：メチル４−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イリデン）メチル）安息香酸塩（４）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物３（０．８５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物４の混合物（シス／トランス混合物）をＨＣｌ塩として得た。
ステップ３：４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イリデン）メチル）安息香酸塩（５）の合成：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物４（０．３５ｇ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．５６７ｍＬの、３当量）および２，２−ジメチルオキシラン（０．４２ｍＬ、３．５当量）を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を放冷し、濃縮して、所望の化合物５の混合物を得た。
ステップ４：４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イリデン）メチル）安息香酸（６）の合成：メタノール：水（１：１、１０ｍＬ）中のエステル化合物５（０．４ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０７３ｇ、１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を７０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物６の混合物を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（８）の合成：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物６（０．３８ｇ、１当量）および化合物７（０．２９９ｇ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５１５ｍＬ、２．５当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（０．６８３ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８の混合物を得た。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド（９）の合成：１，４−ジオキサン中の化合物８（０．５ｇ、１当量）、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物９の混合物をＨＣｌ塩として得た。
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３５７）の合成：メタノール（５ｍＬ）中の化合物９（０．０９ｇ、１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（基質の１０％ｗ／ｗ、４０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．９０〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．２８〜１．０１（ｍ、１０Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、溶媒ピーク中で２Ｈ融合；Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２についてのＬＣＭＳ計算値：４０９．２７；実測値：４１０．１５（Ｍ＋１）＋。
化合物３７９の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）安息香酸塩（２）の合成：化合物１（１０ｇ、１当量）と亜リン酸トリエチル（８．９６ｍＬ、１．２当量）の混合物を、封管中で１２０℃で３０分間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物２を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）アゼパン−１−カルボキシレート（４）の合成：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（０．５ｇ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０６３ｇ、１．５当量）をゆっくり添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この溶液に、乾燥ＴＨＦに溶解した化合物３（０．２６１ｇ、０．７当量）をゆっくり添加した。得られた反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
ステップ３：４−（アゼパン−４−イリデンメチル）安息香酸塩酸塩（５）の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ化合物４（２．４ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の化合物５を得た。
ステップ４：メチル４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−４−イリデン）メチル）安息香酸塩（６）の合成：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物５（１．６ｇ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．７５ｍＬ、３当量）および２，２−ジメチルオキシラン（０．４７ｇ、１当量）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を放冷し、濃縮し、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ５：４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−４−イリデン）メチル）安息香酸（７）の合成：メタノール：水（１：１、１０ｍＬ）中のエステル化合物６（１．９ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３６ｇ、１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物７を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（８）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７（１．６ｇ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート（１．１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２８ｍＬ、２．５当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（３ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８を得た。
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド（９）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＢｏｃ化合物８（１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の化合物９を得た。
ステップ８：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−４−イル）メチル）ベンズアミド二塩酸塩（化合物３７９）の合成：メタノール（１０ｍＬ）中の９（０．２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．００（ｍ、７Ｈ）、２．６１〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜１．６１（ｍ、７Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３９５．２６；実測値：３９６．３０（Ｍ＋１）＋。
化合物１８１および化合物４７２の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸塩（３）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（１ｇ、１当量）および化合物２（１．０２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物３を得た。
ステップ２：４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸および４−（（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（４および４ａ）の合成：メタノール：水（１：１、１０ｍＬ）中のエステル化合物３（０．３ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０２ｇ、５当量）を室温で添加した。上記混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、化合物４および４ａの混合物を得た。
ステップ３：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメートおよび（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（４−（（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（６および６ａ）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４および４ａ（０．３ｇ、１当量）および化合物５（０．３３９ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（０．５８６ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物６（０．１ｇ、１６．１４％）および化合物６ａ（０．１３ｇ、２１％）を得た。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１８１）の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２０％のピペリジン中の化合物６（０．１ｇ、１当量）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈した。得られた固体を濾過し、水、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６、Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．７６〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４３〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．０９（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３８１．２４；実測値：３８２．２０（Ｍ＋１）＋。
ステップ５：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物４７２）の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２０％のピペリジン中の化合物６ａ（０．１３ｇ、１当量）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈した。得られた固体を濾過し、水、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７１〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８１〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．４４（ｍ、７Ｈ）、１．３０〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．１７〜１．０２（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３６３．２３；実測値：３６４．２０（Ｍ＋１）＋。
化合物２３８および化合物２４１の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３）の合成：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（１ｇ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．１２３ｇ、１．５当量）をゆっくり添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この溶液に、化合物２（０．４７ｇ、１当量）をゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
ステップ２：４−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）安息香酸（４）の合成：メタノール：水（１：１、８ｍＬ）中のエステル化合物３（０．５３ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０９１ｇ、５当量）を室温で添加した。上記混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物４を得た。
ステップ３：化合物６の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の酸性化合物４（１当量）および対応するアミン５（１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物７ｂおよび化合物２４１の合成：５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の化合物６ａまたは６ｂ（０．０１ｇ、１当量）の撹拌溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を塩基性樹脂（ｓｐ−カーボネート）で精製して、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
４−（（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物２４１）：ＴＦＡ塩として送達される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０７〜４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．６７〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３２（ｍ、４Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３２２．１８；実測値：３２２．８５（Ｍ＋１）＋。
ステップ５：化合物（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（４−（（６−（シクロプロピルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（８）の合成：ＤＣＭ中のアミン化合物７ｂ（１当量）および対応するアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（６−（シクロプロピルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２３８）の合成：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２０％のピペリジン中の化合物８（０．０４ｇ、１当量）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９〜６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．５８〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．２１（ｍ、８Ｈ）、２．２２〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．３９〜０．３１（ｍ、２Ｈ）、０．０５〜０．０４（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３７６．２３；実測値：３７６．９５（Ｍ＋１）＋。
化合物１７６の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ホルミルベンズアミド）フェニル）カルバメート（３）の合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１当量）および化合物２（０．６９３ｇ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．４５ｇ、１当量）およびＥＤＣＩ ＨＣｌ（０．６４ｇ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物３を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（５）の合成ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物３（０．３ｇ、１当量）および化合物４（０．０６ｇ、１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．３１７ｇ、６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（０．５６１ｇ、３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５を得た。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（アゼチジン−１−イルメチル）ベンズアミド（化合物１７６）の合成：化合物５（０．０７ｇ、１当量）および５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタン、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４〜４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜３．９９（ｍ、４Ｈ）、２．４６〜２．２５（ｍ、２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：２８１．１５；実測値：２８２．０５（Ｍ＋１）＋。
化合物１７１、化合物１７２、化合物１７４、および化合物１７５の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：化合物３の合成：ＡＣＮ中の各アミン２（１当量）の０℃での撹拌溶液に、炭酸カリウム（３当量）を添加した。これに、化合物１（１当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物３ａ〜ｄを得た。
Figure 2020504726
ステップ２：化合物４の合成：メタノール：水（１：１）中の対応するエステル化合物３ａ〜ｄ（１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、化合物４ａ〜ｄの混合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ３：化合物６ａ〜ｃの合成：ＡＣＮ中の各酸性化合物４ａ〜ｃ（１当量）および各アミン５（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物６ａ〜ｃを得た。
ステップ３：化合物６ｄの合成：ＤＭＦ中の化合物４ｄ（１当量）および各アミン５（１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物６ｄを得た。
Figure 2020504726
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド（化合物１７１）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物６ａ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．３７〜１．３５（ｍ、１Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３０９．１８；実測値：３０９．９０（Ｍ＋１）＋。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１７２）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物６ｂ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４〜３．００（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３３７．２２；実測値：３３７．８８（Ｍ＋１）＋。
ステップ４：４−（（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物１７４）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物６ｃ（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３〜２．９６（ｍ、４Ｈ）、１．７８〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．２２〜１．１９（ｍ、２Ｈ）；９０．２８％；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３７７．２５；実測値：３７８．０１（Ｍ＋１）＋。
ステップ４：４−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物１７５）の合成：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６ｄ（１０ｍｇ、１当量）および２０％のピペリジンの混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈した。得られた固体を濾過し、水、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．３０〜４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．２７〜２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．７９〜１．７５（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３５１．１９；実測値：３５１．８０（Ｍ＋１）＋。
化合物３５４の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：メチル４−（（ブロモトリフェニル−ｌ５−ホスファニル）メチル）安息香酸塩（２）の合成：トルエン（５００ｍＬ）中の化合物１（５０ｇ、１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（５５．５ｇ、１当量）を添加し、反応混合物を１７時間還流で加熱した。１７時間後、反応混合物を室温に放冷し、沈殿物を濾過し、トルエンに続いてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物２を得た。
ステップ２および３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）の合成：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物２（１００ｇ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、２０７ｇ、１．１当量）をゆっくり添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．７５ｇ、１．１当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４を得た。
ステップ４：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）安息香酸（５）の合成：メタノール：水（１：１，２０ｍＬ）中のエステル化合物４（１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１８１ｇ、１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物５を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（７）の合成：ＡＣＮ（１６ｍＬ）中の酸性化合物５（０．８５ｇ、１当量）およびアミン６（０．７１６ｇ、１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１．０５ｍＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（１．５３ｇ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７を得た。
ステップ６：ベンジル（２−（４−（ピペリジン−４−イリデンメチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート塩酸塩（８）の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ化合物７（１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル、アセトニトリルで粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物８をＨＣｌ塩として得た。
ステップ９：（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−カルバルデヒド（１１）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１０（１ｇ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＰＣＣ（１．４２ｇ、１．１当量）を少しずつ添加した。得られた反応塊を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、得られた混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物１１を得た。
ステップ７：ベンジル（２−（４−（（１−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（９）の合成：ＤＣＥ（８ｍＬ）中の化合物８（０．３ｇ、１当量）および化合物１１（０．１５５ｇ、１．５当量）の撹拌溶液に、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（１．０４ｇ、６当量）を室温で添加した。５分後、ＳＴＡＢ（０．２９８ｇ、３当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、得られた混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９を得た。
ステップ８：４−（（１−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物３５４）の合成：メタノール（３ｍＬ）中の化合物９（０．１１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、２．６８〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．２７〜１．２１（ｍ、２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：４５７．３１；実測値：４５８．４３（Ｍ＋１）＋。
化合物１６９の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：メチル４−（（ブロモトリフェニル−ｌ５−ホスファニル）メチル）安息香酸塩（２）の合成：トルエン（５００ｍＬ）中の化合物１（５０ｇ、１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（５５．５ｇ、１当量）を添加し、反応混合物を１７時間還流で加熱した。１７時間後、反応混合物を室温に放冷し、沈殿物を濾過し、トルエンに続いてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物２を得た。
ステップ２および３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４）の合成：乾燥ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の化合物２（７０ｇ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７．９ｇ、１．４当量）をゆっくり添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２４．４ｇ、１当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、沈殿物を濾過した。残渣をアセトニトリル中に取り、１０分間撹拌し、再び濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４を得た。
ステップ４：メチル４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）安息香酸塩酸塩（５）の合成１，４−ジオキサン：メタノール（３０ｍＬ：２０ｍＬ）混合物中のＢｏｃ化合物４（２６ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタン、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物５をＨＣｌ塩として得た。
ステップ５：メチル４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）安息香酸塩（６）の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物５（１．５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．０９ｇ、２．５当量）を添加し、室温で１０分間撹拌した。この溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．８４７ｇ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物６を得た。
ステップ６：４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）安息香酸（７）の合成：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）混合物中のエステル化合物６（０．５３ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．２５８ｇ、３当量、０．７５ｍＬの水に溶解）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水中に取り、２ＮのＨＣｌを使用してｐＨ６に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物７を得た。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）ベンズアミド）−５−フルオロフェニル）カルバメート（８）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７（０．４ｇ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバメート（０．４０７ｇ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８４５ｇ、４当量）を添加し、１０分間撹拌した。これに、ＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物８を得た。
ステップ８：Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）ベンズアミド二塩酸塩（９）の合成：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃ化合物８（０．１８ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）および反応物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル、アセトニトリルで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物９をＨＣｌ塩として得た。
ステップ９：Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１６９）の合成：メタノール（１０ｍＬ）中の９（０．１４ｇ）１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびアセトニトリルで粉砕し、次いで、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．５５〜６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．３７〜６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、０．６８〜０．６６（ｍ、１Ｈ）、０．４０〜０．２９（ｍ、２Ｈ）、０．０６〜０．０４（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３５３．１９；実測値：３５３．９０（Ｍ＋１）＋。
化合物１６１、化合物１６２、化合物１６３の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：メチル４−（（ブロモトリフェニル−ｌ５−ホスファニル）メチル）安息香酸塩（２）の合成：トルエン（５００ｍＬ）中の化合物１（５０ｇ、１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（５５．５ｇ、１当量）を添加し、反応混合物を１７時間還流で加熱した。１７時間後、反応混合物を室温に放冷し、沈殿物を濾過し、トルエンに続いてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物２を得た。
ステップ２および３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）の合成：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物２（１００ｇ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、２０７ｇ、１．１当量）をゆっくり添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．７５ｇ、１．１当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４を得た。
ステップ４：メチル４−（ピペリジン−４−イリデンメチル）安息香酸塩酸塩（５）の合成：１，４−ジオキサン：メタノール（４：１、２００ｍＬ）混合物中のＢｏｃ化合物４（１１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物５をＨＣｌ塩として得た。
ステップ５：化合物６ａの合成：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物５（０．５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、３当量）および２，２−ジメチルオキシラン（０．２０３ｇ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を放冷し、濃縮し、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ５：化合物６ｂおよび６ｃの合成：ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の化合物５（３．５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１０．７ｇ、２．５当量）を添加し、室温で１０分間撹拌した。この溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．６ｍＬ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ６：化合物７ａ〜ｃの合成：メタノール：水（１：１）中のエステル化合物６（１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ７：化合物８ａ〜ｃの合成：ＡＣＮ中の酸性化合物７（ｇ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバメート（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ８：化合物９ａ〜ｃの合成：１，４−ジオキサン中のＢｏｃ化合物８（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ１０：化合物Ｂの合成：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ａ（５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦに溶解したＤＭＡＰ（０．３１２ｇ、０．０８当量）およびＢｏｃ無水物（１７．４ｇ、２．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物Ｂを得た。
ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバメート（Ｃ）の合成：ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の化合物Ｂ（１１ｇ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物Ｃを得た。
ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバメート（Ｄ）の合成：アルゴン雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｃ（４ｇ、１当量）の撹拌溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（２ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、真空下で乾燥させて、標題化合物Ｄを得た。
ステップ９：Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１６１）の合成：メタノール（１ｍＬ）中の９ｃ（０．０５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、メタノール性ＨＣｌ（１ｍＬ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．７６〜６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．５９〜６．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１６〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３９９．２３；実測値：３９９．９５（Ｍ＋１）＋。
ステップ９：Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１６３）の合成：メタノール（１ｍＬ）中の９ｂ（０．０５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４〜６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．５７〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１９〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．６３〜０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．４５〜０．３１（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３８１．２２；実測値：３８１．９５（Ｍ＋１）＋。
ステップ９：Ｎ Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−（（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１６２）の合成：メタノール（５ｍＬ）中の９（０．１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈおよびＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．３８〜６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、２．７４〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９〜１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２４〜１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．０４〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、溶媒ピーク中で１Ｈ融合；Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：３９７．２５；実測値：３９８．３７（Ｍ＋１）＋。
化合物１４６および化合物１４７の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：ＡＣＮ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．９２ｇ、１．２当量）および炭酸カリウム（３．３３ｇ、３当量）の撹拌溶液に、化合物１（３ｇ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２を得た。
ステップ２：４−（ピペラジン−１−イルメチル）安息香酸塩酸塩（３）の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＢｏｃ化合物２（４ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物３を得た。
ステップ３：化合物４ａの合成：５体積のエタノール中の化合物３（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３当量）、続いて２，２−ジメチルオキシラン（２．５当量）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を放冷し、濃縮し、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ３：化合物４ｂの合成：ＤＭＦ（１０体積）中の化合物３（１当量）および炭酸セシウム（３当量）の撹拌溶液に、対応するハロゲン化アルキル（１．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
Figure 2020504726
ステップ４：化合物５ａ〜ｂの合成：メタノール：水（１：１）中のエステル化合物の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記混合物を９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。１ＮのＨＣｌを０℃で使用して、水層をｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ５：化合物６ａ〜ｂの合成：ＡＣＮ（１０体積）中の酸性化合物（１当量）およびアミン（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水および１％のＨＣｌで洗浄して、微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
Figure 2020504726
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１４６）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物６ａ（１当量）の撹拌溶液に、室温でジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．７６〜３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．６２〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）；遊離塩基のＣ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ計算値：３８２．２４；実測値：３８２．９０（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１４７）の合成：１，４−ジオキサン（５体積）中のＢｏｃ化合物６ｂ（１当量）の撹拌溶液に、室温でジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５体積）。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．７２〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．１０〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．６３〜０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．３９（ｍ、２Ｈ）；遊離塩基のＣ２２Ｈ２８Ｎ４ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３６４．２３；実測値：３６５．１５（Ｍ＋１）＋。
化合物５５５の合成スキーム
Figure 2020504726
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（３）の合成：
ステップ１ａ：４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）安息香酸塩（２）の合成：４−（ブロモメチル）安息香酸塩（１０ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ、１当量）および亜リン酸トリエチル（１０．８ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、封管中で１３０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２を得た。
ステップ１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（３）の合成：無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２（１７ｇ、５９．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（３．８８ｇ、鉱油中６０％ｗ／ｗ、８０．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ中の化合物１（１０ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物３を得た。
ステップ２：（Ｚ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イリデン）メチル）安息香酸（４）の合成：メタノール：水（１：１、２０ｍＬ）中の化合物３（４ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．７５７ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、メタノールを減圧下で除去し、反応混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ約５まで酸性化し、その間に固体は沈殿した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物４を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（４−（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ベンジリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（６）の合成：
ステップ３ａ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−アミノフェニル）カルバメート（５）の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＦｍｏｃＯＳｕ（１５．６０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５を得た。
ステップ３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（４−（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ベンジリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（６）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物４（３．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）および化合物５（４．９６ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．３９ｍＬ、３１．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、１０分間撹拌した。この溶液に、ＨＡＴＵ（７．１５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６を得た。
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｚ）−（２−（４−（ピロリジン−３−イリデンメチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート塩酸塩（７）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物６（２．１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物７をＨＣｌ塩として得た。
ステップ５：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（８）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアミン化合物７（０．２ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロプロパンカルバルデヒド（０．０３ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．０６５ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（０．１１５ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で１２時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８を得た。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物５５５）の合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２０％のピペリジン中の化合物８（０．１ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって回収し、次いで、固体を水、ペンタンで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣによって精製して、化合物化合物５５５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．５３〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．８８〜０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．５６〜０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．３２（ｍ、２Ｈ）、溶媒ピーク中で２Ｈ融合；ＬＣＭＳ ３５０．０５（Ｍ＋１）＋。
化合物５５６の合成スキーム：
Figure 2020504726
ステップ１：メチル４−（（ブロモトリフェニル−λ５−ホスファニル）メチル）安息香酸塩（２）の合成：トルエン（１Ｌ）中の化合物１（７５ｇ、３２６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８５．５ｇ、３２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を７時間還流で加熱した。７時間後、反応混合物を室温に放冷した。形成された沈殿物を濾過し、トルエン、続いてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物２を得た。
ステップ２および３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）の合成：無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物２（５０ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（４．９ｇ、鉱油中６０％ｗ／ｗ、１２２ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ中の化合物４（２４．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加し、次いで、反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら氷冷水で希釈し、形成された沈殿物を濾過した。得られた固体を酢酸エチル中に取り、１０分間撹拌し、得られた混合物を濾過した。濾液を食塩水および水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５を得た。
ステップ４：メチル４−（ピペリジン−４−イリデンメチル）安息香酸塩酸塩（６）の合成：１，４−ジオキサン：ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ：４０ｍＬ）中の化合物５（３０ｇ、９０．６ｍｍｏｌ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下で乾燥させて、標題化合物６を塩酸塩として得た。
ステップ５：メチル４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）安息香酸塩（８）の合成：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の化合物６（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、シクロプロピルメチレンブロミド７（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８を得た。
ステップ６：４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）安息香酸（９）の合成：メタノール（３００ｍＬ）中の化合物８（１８．５ｇ、６４．９１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４．１ｇ、６０ｍＬの水中９７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、メタノールを減圧下で除去し、反応混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４になるまで酸性化した。得られた得られた固体を濾過し、２ＮのＨＣｌ（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体をジエチルエーテル（１Ｌ）でさらに洗浄し、トルエン（３×５００ｍＬ）と共沸させ、真空下で乾燥させて、化合物９を得た。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（１１）の合成：
ステップ７ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート（１０）の合成：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のベンゼン−１，２−ジアミン（５４ｇ、５００ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１５０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０９．０９ｇ、５００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０を得た。
ステップ７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（１１）の合成：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物９（８．８ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１０（８．１ｇ、３８．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、１０分間撹拌した。この溶液に、ＨＡＴＵ（１８．５ｇ、４８．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１を得た。
ステップ８：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド（１２）の合成：１，４ジオキサン：ＭｅＯＨ（２１ｍＬ：７ｍＬ）中の化合物１１（７ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を１，４ジオキサンで希釈し、１５分間撹拌し、濾過した。残渣をジエチルエーテル中に取り、１５分間撹拌し、再び濾過した。固体化合物を減圧下で乾燥させて、化合物１２をＨＣｌ塩として得た。
ステップ９：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物５５６）の合成：メタノール（１０ｍＬ）中の１２（０．１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５５６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０１〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．２６〜１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．８２〜０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．４８〜０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．０９〜０．０５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６４．１５（Ｍ＋１）＋。
ＨＤＡＣ酵素阻害
試験化合物がＨＤＡＣ酵素活性を阻害する能力を判定するために、ＨＤＡＣ活性阻害アッセイを以下のように実施する。ＨＤＡＣ阻害剤の連続希釈物を、９６ウェルアッセイプレート（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃０７−２００−３０９）中のＨＤＡＣアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ８）中で調製し、１２５μｇ／ｍｌのＢＳＡの存在下で、室温で２時間事前にインキュベートし、ＨＤＡＣ１（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，＃５００５１）、ＨＤＡＣ２（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５００５３）、またはＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０００３）を、それぞれ１．２５、１．３２、および０．１６７μｇ／ｍＬの濃度で精製した。事前インキュベーションの後、Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ（商標）基質（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ，ＢＭＬ−ＫＩ１０４−００５０）を、１０μＭの最終濃度まで添加し、プレートを室温で３０分間さらにインキュベートする。トリコスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，＃Ｔ８５５２、最終濃度：１００ｎＭ）を添加することによって酵素反応を停止させ、トリプシン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ，＃０２１０１１７９）を添加して、１００μｇ／ｍＬの最終濃度を達成する。室温で１５分間インキュベートした後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して３６５ｎｍでの励起および４６０ｎｍでの発光を用いて蛍光を記録する。Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）のシグモイド用量反応（可変勾配）方程式を使用することによって、ＩＣ５０値を計算する。
酸安定性の決定
試験化合物の１００μＭ溶液を、脱イオン水中のＨＣｌの０．０１Ｍの溶液中の１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液の希釈によって調製する。混合直後に、アリコート（１００μＬ）をサンプリングし、ＨＰＬＣ／ＵＶによって分析する。化合物ピークの下の面積が決定され、時間ゼロ基準点として使用される。酸試料の残りを５０℃でインキュベートし、２、４、および２４または３０時間のインキュベーション後に試料を取り出した。これらを同じＨＰＬＣ／ＵＶ法によって分析し、試験化合物に対応するピークの面積を測定する。次いで、所与の時点での残存パーセントを、インキュベーション後のピークの下の面積の、ゼロ時点での面積に対する百倍の比として計算する。３０時間の時点が記録されるそれらの実施形態では、２４時間での残存パーセントは、単分子プロセス、すなわち単指数関数的減衰を仮定して、残存パーセント対時間曲線を補間することによって得られる。
脳透過性研究
試験化合物を、３０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、１００ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．５、５％のＤＭＳＯ中０．５ｍｇ／ｍｌまたは５ｍｇ／ｍｌのいずれかで調製する。ラットまたはＣ５７／ＢＬ６／Ｊマウスに、５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇで皮下投与するか、または５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与する。動物を投与前、投与後５、１５、３０分、１、２、および４時間で安楽死させ、血漿および脳を得る。１時点あたりの１用量あたり３匹の動物を使用する。血漿および脳中の化合物のレベルは、標準ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定される。脳／血漿比（ＢＰＲ）を、Ｃｍａｘ（脳）／Ｃｍａｘ（血漿）の比として計算する。
細胞内デアセチラーゼ阻害アッセイ（ＤＡＣアッセイ）
ＧＭ１５８５０（リンパ芽球細胞株）細胞を、１０％ｖ／ｖのウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ｖ／ｖのペニシリン／ストレプトマイシン、および１％ｖ／ｖのＬ−グルタミンを含む９０μＬのＲＰＭＩ１６４０培地中、適切な密度（１００，０００細胞／ウェル）で９６ウェルプレートに播種する。化合物希釈物を１００％のＤＭＳＯ中で作製し、続いて２％のＤＭＳＯを含む培地中で平行希釈する。１０μｌの化合物希釈物を細胞に添加して、所望の濃度を達成する。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．２％である。細胞を、５％のＣＯ２と共に３７℃で４時間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を遠心分離して上清を除去する。細胞ペレットを１００μＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、４５μＬの溶解緩衝液（ｐＨ８．０のＨＤＡＣアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）＋１％ｖ／ｖ Ｉｇｅｐａｌ ＣＡ−６３０）で溶解する。反応を開始するために、ＨＤＡＣ基質ＫＩ−１０４（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）を５０μＭの最終濃度まで添加する。３０分のインキュベーション後、５０μＬの顕色剤（ＨＤＡＣアッセイ緩衝液中６ｍｇ／ｍＬのトリプシン）を添加することによって反応を停止させる。反応を室温で３０分間発達させ、蛍光シグナルを、それぞれ３６０ｎｍおよび４７０ｎｍの励起波長および発光波長で蛍光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて検出する。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）の可変勾配を有するシグモイド用量反応方程式に当てはめてＩＣ５０を決定する。曲線の下および上は、それぞれ細胞なしおよび細胞ありで化合物なしの対照ウェルの平均蛍光応答に固定されている。
細胞増殖アッセイ
１０％ｖ／ｖのＦＢＳ、１％ｖ／ｖのペニシリン／ストレプトマイシン、および１％ｖ／ｖのＬ−グルタミンを含む８０μＬのＭｃＣｏｙの５Ａ培地中のＨＣＴ１１６細胞（５０００細胞／ウェル）を、５％のＣＯ２雰囲気中３７℃で７２時間、様々な濃度の化合物と共に９６ウェルプレート中でインキュベートする。化合物希釈物を１００％のＤＭＳＯ中で作製し、続いて培地中で平行希釈する。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．０５％である。７２時間後、２０μＬのＣｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ９６ ａｑｕｅｏｕｓ ｏｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を細胞に添加し、プレートをさらに４時間３７℃でインキュベートする。次いで、４９０ｎｍでの吸光度を９６ウェルプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）上で記録する。データ分析は、マイクロソフトエクセル（マイクロソフト社、Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）で行われる。（（ＯＤ試料−平均ＯＤ陽性対照）／（平均ＯＤ陰性対照−平均ＯＤ陽性対照））×１００、ここでＯＤは測定吸光度であり、ＯＤ陽性対照はトリコスタチンＡと共に５μＭでインキュベートした細胞からの吸光度であり、ＯＤ陰性対照はいずれの化合物もなしでインキュベートした細胞から測定した吸光度であり、化合物濃度に対してプロットし、細胞増殖の５０％の阻害に必要な濃度のグラフ内挿によってＩＣ５０を決定する。
フラタキシン（ＦＸＮ）ｍＲＮＡ発現に対するＨＤＡＣ阻害剤の効果
方法：化合物処理ｉＰＳＣ由来神経細胞のｍＲＮＡ定量化神経幹細胞を、Ｎ２、Ｂ２７（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃１７５０２−０４８および＃１７５０４−０４４）で補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ Ａ培地（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃１０８８８０２２）、２０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２３６−ＥＧ）および２０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ（ＢｉｏＰｉｏｎｅｅｒ＃ＨＲＰ−００１１）で補充したＬ−グルタミン（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃２５０３００８１）中で培養した。神経分化は、成長因子を除去し、Ｎ２およびＢ２７と共にＮｅｕｒｏｂａｓａｌ Ａ中で細胞を培養することによって開始された。細胞を１６日間分化させた。次いで、ＨＤＡＣ阻害化合物を添加し、２４時間インキュベートした。ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓミニキット（ＱＩＡｇｅｎ＃７４１３４）を製造者の説明書に従ってＱＩＡｃｕｂｅ機器を用いて使用してＲＮＡ単離を行った。ｑＳｃｒｉｐｔ Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ｑＲＴ−ＰＣＲキット（Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １７０−８８９３ＢＲ）を用いてｑＲＴ−ＰＣＲを以下の条件で行った：５０℃で２０分、９５℃で５分、次いで９５℃で２０秒、５５℃で２０秒、７２℃で３０秒の４０サイクル。ＦＸＮの発現を検出するためのプライマー配列は以下であった：５’−ＣＡＧＡＧＧＡＡＡＣＧＣＴＧＧＡＣＴＣＴ−３’および
５’−ＡＧＣＣＡＧＡＴＴＴＧＣＴＴＧＴＴＴＧＧ−３’。
ｉＰＳＣ倍数誘導およびｃＬｏｇＰについての化合物に関するデータを表３に示す。ｉＰＳＣ倍数誘導およびｃＬｏｇＰの追加化合物に関するデータを表４に示す。ｃＬｏｇＰについて報告される範囲は、以下を参照する。Ａ＜１、１＜Ｂ＜２、２＜Ｃ＜３、３＜Ｄ＜５、Ｅ＞５。ＮＡは「該当なし」を意味する。
Figure 2020504726
Figure 2020504726
肝細胞における化合物安定性のためのプロトコル
肝細胞におけるＲＧＦＰ化合物の安定性および代謝を評価する。このアッセイは、ＨＰＬＣを用いて親薬物の消失または代謝産物の出現のいずれかをモニタリングすることによって、ヒト、サル、イヌ、およびラットの肝細胞と共にインキュベートした後のＲＧＦＰ化合物の代謝を評価するために設計された。
装置：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍトリプル四重極ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ；アイスバッカー、タイマー、９６ウェルプレート；Ｆａｌｃｏｎ、カタログ番号３５３０７２；９６ウェルプレートシェーカー；様々なピペット：１０μＬ、２０μＬ、２００μＬ、および１０００μＬ；試験管：カタログ番号ＶＷＲ４７７２９−５７２、１３ｘ１００ｍｍ
手順：水浴ヒーターを３７℃にする。ＫＨＢ緩衝液を取り出し、使用前に室温になっていることを確認する。ＤＭＳＯストック中の２．５ｍＭ濃度のＲＧＦＰ化合物を調製する。１０μＬの上記のＤＭＳＯストックを２４９０μＬのＫＨＢ緩衝液に添加する；ＲＧＦＰ化合物の最終濃度は１０μＭであろう。無菌５０ｍＬコニカル管内で４５ｍｌのＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地を３７℃に事前に温める。４５ｍＬのＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地あたり１．０ｍＬのＴｏｒｐｅｄｏ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｍｉｘを添加する。１５ｍＬコニカル管内にＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｍｉｘを含む１３ｍＬの温かいＨＴ培地を移す。肝細胞バイアルを液体窒素から慎重に取り出す（液相）。直ちにバイアルを３７℃の水浴中に浸す。氷が完全に溶けるまで静かに振る。細胞を３７℃の水浴中に必要以上に長く保たない。バイアルの内容物を直ちに抗生物質を含む１３ｍＬの事前に温めたＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地に注ぐ。確実に完全に移すために、肝細胞を移したばかりのＨＴ培地でバイアルをすすぐ。室温で５分間６００ＲＰＭで細胞懸濁液を遠心分離する。一度に注ぐ（部分的に注がず、遠心分離管を再反転させる）か、または真空ポンプを使用して吸引するかのいずれかによって上清を捨てる。肝細胞ペレットの管に１．０ｍＬのＫＨＢ（室温で）緩衝液を添加する。遠心分離管を静かに回して細胞ペレットを緩める。１００μＬの上記の溶液を別の管に移し、９００μＬのＫＨＢ緩衝液を添加して細胞を数える。トリパンブルー排除法を用いて総細胞数および生細胞数を測定する。細胞数が得られたら、その数を１０倍にする（希釈率に起因する）。ここで、最終集計が２００万細胞／ｍＬになるように、肝細胞を含む管に必要量のＫＨＢ緩衝液を添加する。９６ウェルプレートに２００万細胞／ｍｌの５０μＬを分注し、次いで、各ウェルに５０μＬのＤＭＳＯストックを添加する（各ウェルにおいてＲＧＦＰ化合物の濃度が５μＭおよび細胞数が１０００００になるように）。プレートを５％のＣＯ２と共に３７℃のインキュベーター内のシェーカー上に置く。各時点について別々のプレートが推奨される（時点：０時間、１時間、２時間、および６時間）。各時点の後に、１００μＬのクエンチング溶液を添加する。
クエンチング溶液は、ＲＧＦＰ５３１（１０μＭ）内部標準、０．１％のギ酸、およびフェニルグリオキソール（４００μＭ）を含むアセトニトリル溶液である。ギ酸およびフェニルグリオキサールは、上記に述べられるようにＯＰＤの同定および定量化のために使用される。反応を完全に停止させるために、数回上下にピペッティングする。全ての溶液を１．５ｍＬ管に移し、十分にボルテックスして、４℃、１４０００ＲＰＭで５分間遠心分離して、細胞片を沈殿させる。ＨＰＬＣを用いた分析のために１５０μＬの上清をバイアルに移す。
物体認識のための長期記憶に対する化合物の効果
ラットまたはＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを５日間１〜２分間取り扱って、対象物の不在下で４日間連続して１日５分間実験装置に慣れさせる。訓練試験中、ラットまたはマウスを２つの同一の対象物と共に実験装置に入れ、これらの対象物を３分間探索させ、それは短期または長期記憶をもたらさない（Ｓｔｅｆａｎｋｏら、２００９）。訓練の直後に、ラットまたはマウスに、ビヒクル（２０％のグリセロール、２０％のＰＥＧ４００、２０％のプロピレングリコール、および１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ５．４）、参照化合物１、ＲＧＦＰ１０９、クラスＩ ＨＤＡＣ阻害剤（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）、参照化合物２、ＲＧＦＰ１３６（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）、または本明細書に開示される試験化合物（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの皮下注射を受けさせる。２４時間後のラットまたはマウスを、物体認識記憶課題（ＯＲＭ）を使用して記憶保持について試験し（５分）、そこでなじんだ対象物を新規のものと交換する。全ての訓練およびテスト試験は、治療状況および対象の遺伝子型を知らない個人によってビデオテープに記録され、分析される。ラットまたはマウスは、その頭が１ｃｍ以内の距離にある対象物に向いているとき、または鼻が対象物に触れているときに、対象物を探索していると記録される。相対探索時間を記録し、識別指数［ＤＩ＝（ｔ新規−ｔ親密）／（ｔ新規＋ｔ親密）×１００］によって表す。
いくつかの実施形態について説明されている。それにもかかわらず、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な修正がなされ得ることが理解されるであろう。したがって、他の実施形態は以下の特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims (48)

  1. 以下の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2020504726
    式中、
    環Ａが、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環または７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環であり、環Ａが、１つの窒素環原子を含有し、任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つの追加の環原子を含有し、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ０−３アルキレン−Ｃ２−５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
    Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、かつ
    ｎが、０、１、または２であるが、
    但し、
    （ａ）環Ａが、モルホリノでもチオモルホリノでもなく、かつ
    （ｂ）環Ａがピペラジニルであるとき、Ｒ１が、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ０−３アルキレン−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６アルケニル、またはＣ１−２アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、存在する場合には、ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが、１つもしくは２つの窒素環原子、または１つの窒素環原子および１つの酸素環原子を含有する、７〜１２員スピロヘテロシクロアルキル環である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 環Ａが、１つまたは２つの窒素環原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル環である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、またはジアゼパニルを含む、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 環Ａが、ピペリジニルまたはピペラジニルを含む、請求項５に記載の化合物。
  7. 環Ａが、
    Figure 2020504726
     からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ３−６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−２アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２シクロプロピル、またはＣＨ２アダマンチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１がＣ１−６ヒドロキシアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

  14. Ｒ１が
    Figure 2020504726
     である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ１−３アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記シクロアルキル基がシクロプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１がＣ０−３アルキレン−Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Figure 2020504726
     が、
    Figure 2020504726
    からなる群から選択され、
    Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、
    Figure 2020504726
     からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
    Ｒ３が、ＣＨ３であり、
    Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつ
    ｎが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  19. Figure 2020504726
     であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、
    Figure 2020504726
     からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
    Ｒ３が、ＣＨ３であり、
    Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつ
    ｎが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  20. Figure 2020504726
     であり、
    Ｒ１が、
    Figure 2020504726
     からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
    Ｒ３が、ＣＨ３であり、
    Ｒ４が、ＨまたはＦであり、かつ
    ｎが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ２がＨである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２がＦである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ２がＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ３がＣＨ３である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. ｎが０である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. ｎが１である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ｎが２である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 各Ｒ３が、環Ａ上の同じ原子で置換されている、請求項２７に記載の化合物。
  29. 各Ｒ３が、環Ａ上の異なる原子で置換されている、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｒ４が、ＨまたはＦである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ４がＨである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 表１もしくは表２に記載される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 塩の形態にある請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  35. ＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法（インビトロまたはインビボ）であって、前記方法が、細胞を、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
  36. ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害する方法（インビトロまたはインビボ）であって、前記方法が、細胞を、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
  37. ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法（インビトロまたはインビボ）であって、前記方法が、細胞を、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
  38. ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２によって媒介される疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  39. ＨＤＡＣ３によって媒介される疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  40. ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３によって媒介される疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  41. フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマンピック病、ピットホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、およびアルツハイマー病などの神経障害；炎症性疾患；記憶障害状態、前頭側頭型認知症、または薬物依存症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  42. フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマンピック病、ピットホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、またはアルツハイマー病の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  43. フリードライヒ運動失調症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  44. 感染症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  45. 医薬品として使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物。
  46. フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマンピック病、ピットホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、およびアルツハイマー病などの神経障害；炎症性疾患；記憶障害状態、前頭側頭型認知症、または薬物依存症の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物。
  47. フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマンピック病、ピットホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、またはアルツハイマー病の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物。
  48. フリードライヒ運動失調症の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３４に記載の組成物。
JP2019533198A 2016-12-22 2017-12-22 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 Pending JP2020504726A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662437767P 2016-12-22 2016-12-22
US62/437,767 2016-12-22
PCT/US2017/068118 WO2018119362A2 (en) 2016-12-22 2017-12-22 Histone deacetylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020504726A true JP2020504726A (ja) 2020-02-13

Family

ID=60991634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019533198A Pending JP2020504726A (ja) 2016-12-22 2017-12-22 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20200087314A1 (ja)
EP (1) EP3558947A2 (ja)
JP (1) JP2020504726A (ja)
KR (1) KR20190095949A (ja)
CN (1) CN110573497A (ja)
AU (1) AU2017382331A1 (ja)
BR (1) BR112019013001A2 (ja)
CA (1) CA3048005A1 (ja)
IL (1) IL267465A (ja)
MX (1) MX2019007346A (ja)
RU (1) RU2019122815A (ja)
TW (1) TW201829381A (ja)
WO (1) WO2018119362A2 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017223284A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 University Of Maryland, Baltimore NON-CATALYTIC SUBSTRATE-SELECTIVE P38α-SPECIFIC MAPK INHIBITORS WITH ENDOTHELIAL-STABILIZING AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY, AND METHODS OF USE THEREOF
MX2021006731A (es) 2018-12-07 2021-09-23 Univ Maryland Inhibidores de proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 en sitio no atp/catalítico.
EP4153303A1 (en) 2020-05-18 2023-03-29 GEN1E Lifesciences Inc. P38alpha mitogen-activated protein kinase inhibitors
US11555020B2 (en) 2021-03-23 2023-01-17 Gen1E Lifesciences Inc. Substituted naphthyl p38α mitogen-activated protein kinase inhibitors
WO2023034440A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Case Western Reserve University Treatment of neurodegenerative diseases with hdac inhibitors
CN116120261B (zh) * 2022-11-30 2024-01-23 浙大宁波理工学院 一种3-[（4-磺胺哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸类化合物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508905A (ja) * 2001-09-14 2005-04-07 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP2009501236A (ja) * 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP2009516743A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド スピロ環状化合物
JP2009536615A (ja) * 2006-04-07 2009-10-15 メシルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP2010531359A (ja) * 2007-06-27 2010-09-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2016520523A (ja) * 2013-03-15 2016-07-14 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508905A (ja) * 2001-09-14 2005-04-07 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP2009501236A (ja) * 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP2009516743A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド スピロ環状化合物
JP2009536615A (ja) * 2006-04-07 2009-10-15 メシルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP2010531359A (ja) * 2007-06-27 2010-09-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2016520523A (ja) * 2013-03-15 2016-07-14 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOUNG, JUN SEO ET AL.: "Image-Guided Synthesis Reveals Potent Blood-Brain Barrier Permeable Histone Deacetylase Inhibitors", ACS CHEMICAL NEUROSCIENCE, vol. 5(7), JPN6021047896, 2014, pages 588 - 596, ISSN: 0004656964 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200087314A1 (en) 2020-03-19
BR112019013001A2 (pt) 2019-12-10
WO2018119362A8 (en) 2019-08-15
AU2017382331A1 (en) 2019-08-08
WO2018119362A3 (en) 2018-08-16
KR20190095949A (ko) 2019-08-16
RU2019122815A3 (ja) 2021-04-26
WO2018119362A2 (en) 2018-06-28
IL267465A (en) 2019-08-29
CA3048005A1 (en) 2018-06-28
MX2019007346A (es) 2019-09-19
EP3558947A2 (en) 2019-10-30
TW201829381A (zh) 2018-08-16
CN110573497A (zh) 2019-12-13
AU2017382331A8 (en) 2019-08-29
RU2019122815A (ru) 2021-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6654659B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2020504726A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
DK2680694T3 (en) HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
US10428028B2 (en) HDAC inhibitors
JP2009537542A (ja) ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−ベンゾイルピロリジン−３−イルアミンおよびｎ−ベンジルピロリジン−３−イルアミン
US10308608B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
JP5719852B2 (ja) ７−クロロ−キノリン−４−アミン化合物、ならびにアミロイド斑の形成を含み、及び／又はａｐｐの代謝機能障害が生じる疾患の予防又は治療のためのそれらの使用
NZ755543A (en) Histone deacetylase inhibitors
UA71952C2 (en) Urea aromatic derivatives as antiinflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201221

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20211111

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211207

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220628