TW201829381A - 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑 - Google Patents

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格雷戈里 路克
什里帕德 巴格瓦特
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美商拜奧馬林製藥公司
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Abstract

本發明提供用於抑制組蛋白脫乙醯基酶（「HDAC」）酶類（例如，HDAC1、HDAC2及HDAC3）之化合物及方法。

Description

組蛋白脫乙醯基酶抑制劑
本發明提供用於抑制組蛋白脫乙醯基酶（「HDAC」）酶類（例如，HDAC1、HDAC2及HDAC3）之化合物及方法。
迄今為止，已在人類中識別18種HDAC酶類且愈來愈多的證據表明人類中之18種HDAC酶類在功能上不為多餘的。HDAC酶類根據其與酵母菌蛋白質之同源性分為三個主要群組。I類包括HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC8且與酵母菌RPD3具有同源性。HDAC4、HDAC5、HDAC7及HDAC9屬於IIa類且與酵母菌HDAC1具有同源性。HDAC6及HDAC10含有兩個催化位點且歸類為IIb類，而HDAC11在其I類及II級脫乙醯基酶兩者共用之催化中心具有保守性殘基且置於IV類中。此等HDAC酶類在其催化位點含有鋅且藉由類似於曲古黴素A（TSA）及伏立諾他（vorinostat）[辛二醯苯胺氧肟酸（suberoylanilide hydroxamic acid；SAHA）]之化合物來抑制。III類HDAC酶類被稱為去乙醯化酶（sirtuins）。其與酵母菌Sir2具有同源性，需要NAD+作為輔因子且在催化位點中不含有鋅。一般而言，鋅依賴性HDAC酶類之HDAC抑制劑包括Zn結合基團，以及表面識別域。
HDAC酶類參與調節多個細胞過程。組蛋白乙醯轉移酶（HAT）及HDAC酶類使組蛋白蛋白質之N端上之離胺酸殘基乙醯化及脫乙醯基化，從而影響轉錄活性。其同樣已展示調節至少50種非組蛋白蛋白質（諸如-微管蛋白）之轉譯後乙醯化（參見例如Kahn,N等人，《生物化學雜誌（Biochem J）》409 (2008) 581，Dokmanovic, M.等人，《分子癌症研究（Mol Cancer Res）》5 (2007) 981）。
經由染色體修飾改變基因表現可藉由抑制HDAC酶類來完成。有跡象表明組蛋白乙醯化及脫乙醯化為在細胞中實現轉錄調節（細胞分化、增殖及凋亡的主要事件）之機制。已假設此等效應藉由改變組蛋白對於核小體中之捲曲DNA的親和力在染色體結構的變化中發生。認為組蛋白之低乙醯化（Hypoacetylation）增加了組蛋白與DNA磷酸酯主鏈之相互作用。組蛋白與DNA之間的緊密結合可使得DNA不能獲得轉錄調節元素及機制。HDAC酶已展示催化乙醯基自核組蛋白之N端延伸部分內存在之離胺酸殘基之-胺基移出，從而導致組蛋白之低乙醯化及轉錄機制及調節元素之阻斷。
因此，抑制HDAC可導致組蛋白脫乙醯基酶介導之腫瘤抑制基因之轉錄脫抑制。舉例而言，在具有HDAC抑制劑之培養基中處理的細胞已展示激酶抑制劑p21之一致誘導，其在細胞週期停滯中發揮重要的作用。認為HDAC抑制劑藉由在p21基因之區域中傳播組蛋白之高乙醯化狀態來增加p21之轉錄速率，從而使該基因可獲得轉錄機制。此外，參與細胞死亡及細胞週期調節之非組蛋白亦藉由HDAC酶及組蛋白乙醯基轉移（HAT）來進行離胺酸乙醯化及脫乙醯化。
此跡象支持將HDAC抑制劑用於治療各種類型之癌症。舉例而言，伏立諾他（辛二醯苯胺氧肟酸（SAHA））已經FDA批准以治療皮膚T細胞淋巴瘤且經研究用於治療實體及血液腫瘤。此外，正在研發用於治療急性骨髓性白血病、霍奇金氏病（Hodgkin's disease）、骨髓發育不良症候群及實體腫瘤癌症之其他HDAC抑制劑。
HDAC抑制劑亦展示抑制促炎性細胞介素，諸如參與自體免疫性及發炎性病症之彼等（例如，TNF-）。舉例而言，HDAC抑制劑MS275已展示在大鼠及小鼠模型中減緩膠原蛋白誘導之關節炎的疾病進展及關節損壞。其他HDAC抑制劑已展示在活體內模型中具有治療或減輕發炎性病症或病狀的功效或測試用於諸如克羅恩氏病（Crohn's disease）、結腸炎及呼吸道炎症及超反應性的病症。HDAC抑制劑亦展示改善脊髓炎症、髓鞘脫失及實驗性自身免疫性腦脊髓炎中的神經元及軸突損耗（參見例如Wanf, L., 等人,《自然評論：藥物發現（Nat Rev Drug Disc）》8 (2009) 969）。
基因組DNA中之三重重複擴展與包括以下之多種神經病狀（例如，神經退化性及神經肌肉疾病）相關聯：肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群（fragile X syndrome）、亨廷頓氏病（Huntington's disease）、脊髓小腦共濟失調、肌肉萎縮性側索硬化、甘乃迪氏病（Kennedy's disease）、脊髓延髓肌肉萎縮、弗里德希氏共濟失調（Friedreich's ataxia）及阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）。三重重複擴展可藉由改變基因表現而引起疾病。舉例而言，在亨廷頓氏病、脊髓小腦共濟失調、X脆折症候群及肌緊張性萎縮中，擴展重複導致基因沉默。在弗里德希氏共濟失調中，在98%的FRDA患者中發現之DNA異常為在共濟蛋白基因之第一內含子中之GAA三重重複之不穩定超擴展（參見Campuzano, 等人, 《科學（Science）》271:1423 (1996)），其導致共濟蛋白不足，從而引起進行性脊髓小腦神經退化。由於HDAC抑制劑可影響轉錄且潛在地校正轉錄調節異常，所以其已經測試且已展示以積極地影響神經退化性疾病（參見用於弗里德希氏共濟失調之Herman, D.,等人, 《自然化學生物學（Nat Chem Bio）》2 551 (2006)，用於亨廷頓氏病之Thomas, E.A.,等人, 《美國科學學院學報（Proc Natl Acad Sci USA）》105 15564 (2008)）。
HDAC抑制劑亦可在於認知相關之病狀及疾病中起作用。確實愈來愈多證據表明轉錄可能為長期記憶過程中關鍵要素（Alberini, C.M.,《生理學評論（Physiol Rev）》89 121 (2009)）因此突顯CNS滲透劑HDAC抑制劑之另一作用。儘管研究已展示用諸如丁酸鈉之非特異性HDAC抑制劑治療可導致長期記憶形成（Stefanko, D.P.等人，《美國科學學院學報（ Proc Natl Acad Sci USA）》106 9447 (2009)），但關於特異性同功異構物之作用已知極少。有限數量之研究已展示：在I類HDAC酶類內，丁酸鈉之主要靶標，用於認知研究之原型抑制劑，HDAC2（Guan, J-S.,等人，《自然（Nature）》459 55 (2009)）及HDAC3（McQuown, S.C., 等人，《神經科學雜誌（J Neurosci）》31 764 (2011)）已展示調節記憶過程且因此在諸如但不限於阿茲海默氏症、創傷後壓力症或藥物成癮的影響記憶病狀中為關註記憶增強或消除的靶標。
HDAC抑制劑亦可適用於治療感染性疾病，諸如病毒感染。舉例而言，用HDAC抑制劑及抗反轉錄病毒藥物治療經HIV感染之細胞可自經治療細胞根除病毒（Blazkova, J., 等人，《感染性疾病雜誌（J Infect Dis.）》2012年9月1日；206(5):765-9；Archin, N.M.,等人，《自然（Nature）》2012年7月25日，487(7408):482-5）。
一些先前揭示之HDAC抑制劑包括之部分，其可在生理學條件下代謝一提供代謝物OPD（鄰苯二胺）。OPD為有毒性物質。因此，需要包含之部分的HDAC抑制劑，其在生理學條件下產生較低量OPD或實質上不含OPD。
本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及使用式(I)化合物以例如抑制HDAC（例如，HDAC1、HDAC2及HDAC3中之一或多者）的方法：(I)， 其中環A為4至7員單環雜環烷基環或7至12員螺雜環烷基環，其中環A含有一個氮環原子且視情況含有一個獨立地選自O、N及S之額外環原子；R1 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基、C(O)C1-6 烷基、C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基，或具有選自O、S、N之1或2個雜原子的C0-3 伸烷基-C2-5 雜環烷基，以及N(C1-4 烷基)；R2 為H、F、Cl或CH3 ；R3 為C1-3 烷基；R4 為H、F或Cl；且n為0、1或2，其限制條件為（a）環A不為嗎啉基或硫代嗎啉基；及（b）當環A為哌嗪基時，R1 為C2-6 烯基、C1-6 羥烷基、C(O)C1-6 烷基、C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基，或具有選自O、S、N之1或2個雜原子的C0-3 伸烷基-C2-5 環雜烷基，及N(C1-4 烷基)。
本文亦提供之包含如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
進一步提供使用如本文所揭示之化合物抑制HDAC（例如，HDAC1、HDAC2及HDAC3中之一或多者）的方法及藉由向患有與異常HDAC活性相關之病狀的個體投與本文所揭示之化合物來治療此病狀的方法。
本發明提供式(I)化合物、其醫藥組合物，及使用式(I)化合物例如以抑制HDAC（例如，HDAC1、HDAC2及HDAC3中之一或多者）之方法：(I)， 其中環A、R1 、R2 、R3 及R4 定義於本文中。
本文所提供之化合物能夠在生理學病狀（例如，約7.2之pH及37℃）下形成低量之OPD。如本文所揭示之生理學病狀意欲包括在水性環境中的約35℃至40℃之溫度及約7.0至約7.4之pH且更典型地包括7.2至7.4之pH及36℃至38℃之溫度。如本文中所使用，藉由「低量」之OPD，預期意謂本文所揭示之化合物在24小時之生理學病狀下產生呈30%或更小之量的OPD。在一些實施例中，在24小時之生理學病狀下產生的OPD之量為25%或更小，或20%或更小，或15%或更小，或10%或更小，或5%或更小，或1%或更小。所產生之OPD的量可間接藉由量測由化合物之醯胺水解所得的酸之量來量測。在一些實施例中，所產生之OPD的量測可藉由向個體投與如本文所揭示之化合物、歷經24小時收集血漿樣品且歷經彼24小時測定ODP及/或相關酸之量來執行。
定義
除非另外描述，否則使用以下定義。以下針對基團、取代基及範圍所列出之具體及通用值僅用於說明；其不包括其他定義值或在基團及取代基之定義範圍內的其他值。
如本文所使用，在數值前面之術語「約」係指在指定值之±10%的一系列值。
如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈的飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至12、1至8，或1至6個碳原子。在某些實施例中，烷基包括1至6個碳原子（「C1-6 烷基」）。在某些實施例中，烷基包括1至4個碳原子（「C1-4 烷基」）。在某些實施例中，烷基包括1至3個碳原子（「C1-3 烷基」）。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指藉由自烷基移除氫原子所形成之二價基團。在一些實施例中，伸烷基含有1至3個碳原子。
在一些實施例中，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高碳數同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基、正辛基及類似者。在一些實施例中，烷基部分為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基或2,4,4-三甲基戊基。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指可為直鏈或分支鏈的具有至少一個雙鍵之飽和烴基。在一些實施例中，烯基含有2至12、2至8，或2至6個碳原子。在某些實施例中，烯基包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基，或1-己-5-烯基。在某些實施例中，烷基包括2至6個碳原子（「C2-6 烯基」）。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指具有3至10個碳原子之飽和環烴部分。環烷基包括飽和或部分不飽和環，但不含有芳族環。在某些實施例中，環烷基包括具有3至10個碳原子之飽和單環或雙環烴類部分。當環烷基含有3至10個碳原子時，其在本文中可被稱作C3-10 環烷基。在一些實施例中，環烷基含有3至7，或3至6個碳環原子。在一些實施例中，環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。在一些實施例中，環烷基包括環丙基、環戊基及環己基。在一些實施例中，環烷基包括環丙基；或其包括環戊基；或其包括環己基；或其包括金剛烷基。
如本文所使用，除非另外規定，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指具有碳環原子及選自氮、硫及氧（當超過一種存在時獨立地選擇）之至少一個雜原子環原子的飽和環系統。雜環烷基包括飽和或部分不飽和環，但不含有芳族環。雜環烷基可包括稠合環、橋接環及螺環。當雜環烷基含有超過一個雜原子時，雜原子可相同或不同。雜環烷基可包括單環或雙環（例如，具有2個稠合環）環系統。舉例而言，稠合雜環烷基可包含共用相鄰原子（例如，一個共價鍵）之兩個環。雜環烷基亦可包括橋頭雜環烷基。如本文中所使用，「橋頭雜環烷基」係指含有至少一個橋頭雜原子（例如，氮或碳）之雜環烷基部分。部分「C2-5 雜環烷基」及類似者係指具有除至少1個雜原子以外的至少2至5個環碳原子之雜環烷基環。舉例而言，C2 雜環烷基可為具有1個環中雜原子及2個碳環原子之三員環，或其中存在2個碳環原子及2個環中雜原子之四員環，或其中存在2個碳環原子及3個環中雜原子之五員環。
在某些實施例中，雜環烷基包括具有4至7個環原子之單環環。在某些實施例中，雜環烷基包括具有7至12個環原子之螺環系統。在某些實施例中，雜環烷基包括1、2或3個氮環原子；或1或2個氮環原子；2個氮環原子；或1個氮環原子。在某些實施例中，雜環烷基包括1個氮環原子及1個氧或硫環原子。
在某些實施例中，雜環烷基包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯啉基、2,5-二氫-1H-吡咯基、哌啶基、哌嗪基、哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、全氫氮雜卓基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、奎寧環基、異噻唑啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基、2-氮雜螺[3.3]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基，及8-氮雜雙環[3.2.1]辛基。在一些實施例中，雜環烷基包含哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基或二氮雜環庚烷基，例如哌啶基或哌嗪基。在一些實施例中，雜環烷基包含哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吡咯啶基或二氮雜環庚烷基。特定涵蓋之螺雜環烷基包括與另一氮雜環丁烷基環或哌啶基環或哌嗪基環螺稠合之氮雜環丁烷基環，及與氮雜環丁烷基環或哌啶基環或哌嗪基環螺稠合之氧雜環丁烷基環，或與氮雜環丁烷基環或哌啶基環或哌嗪基環螺稠合之環己基環。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「羥烷基」及類似者係指具有至少一個羥基之烷基。在某些實施例中，羥烷基係指具有1個羥基之烷基。在某些實施例中，羥烷基係指具有1、2或3個羥基之烷基。
術語「個體」係指哺乳動物，諸如小鼠、天竺鼠、大鼠、狗或人類。在某些實施例中，哺乳動物包括綿羊、山羊、馬、貓、兔、猴或牛。術語“個體”及“患者”可互換使用。在某些實施例中，個體為人類；或個體為人類成人；或個體為人類兒童。
在治療疾病或病症之情況下，「治療(Treat/treating/treatment)」意謂包括緩解或去除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀有關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或一或多種其症狀之進展、擴散或惡化。通常，個體由治療劑獲得之有益效應並不會使疾病、病症或病狀完全治癒。
儘管，與本文所述類似或等效之方法或材料可用以實踐或測試，但適合之方法及材料描述如下。所有公開案、專利申請案、專利及所提及之其他參考案均以全文引用之方式併入本文中。在有矛盾之實施例中，將以本說明書（包括定義）為準。
式(I)化合物
本文提供式(I)化合物：(I)， 環A為4至7員單環雜環烷基環或7至12員螺雜環烷基環，其中環A含有一個氮環原子且視情況含有一個獨立地選自O、N及S之額外環原子；R1 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基、C(O)C1-6 烷基、C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基，或具有選自O、S、N之1或2個雜原子的C0-3 伸烷基-C2-5 雜環烷基，以及N(C1-4 烷基)；R2 為H、F、Cl或CH3 ；R3 為C1-3 烷基；R4 為H、F或Cl；且n為0、1或2，其限制條件為（a）環A不為嗎啉基或硫代嗎啉基；及（b）當環A為哌嗪基時，R1 為C2-6 烯基、C1-6 羥烷基、C(O)C1-6 烷基、C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基，或具有選自O、S、N之1或2個雜原子的C0-3 伸烷基-C2-5 環雜烷基，及N(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 羥烷基、C3-6 烯基或C1-2 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H；R3 （若存在）為CH3 ，且R4 為H。在某些實施例中，R1 為C1-6 烷基、C3-6 羥烷基或C1-2 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H；R3 （若存在）為CH3 ，且R4 為F。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為哌啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、吡咯啶基、、，或 ；R1 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基、C(O)C1-6 烷基、C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基，或具有選自O、S、N之1或2個雜原子的C0-3 伸烷基-C2-5 雜環烷基，及N(C1-4 烷基)；R2 為H、F、Cl或CH3 ；R3 為C1-3 烷基；R4 為H、F或Cl；且n為0、1或2。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為哌啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、吡咯啶基、、，或；R1 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基，或C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H；R3 為C1-3 烷基；R4 為H或F；且n為0、1或2。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為哌嗪基；R1 為C2-6 烯基、C1-6 羥烷基，或C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H、F、Cl或CH3 ；R3 為C1-3 烷基；R4 為H或F；且n為0、1或2。在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為哌嗪基；R1 為C1-6 羥烷基或C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H；R3 為C1-3 烷基；R4 為H；且n為0、1或2。
在各種實施例中，環A為4至7員單環雜環烷基環或7至12員螺雜環烷基環，其中環A含有一個氮環原子且視情況含有一個獨立地選自O、N及S之額外環原子。在各種實施例中，環A為4至7員單環雜環烷基環或7至12員螺雜環烷基環，其中環A含有一個氮環原子且視情況含有一個額外氮環原子。在各種實施例中，環A為4至7員單環雜環烷基環或7至12員螺雜環烷基環，其中環A含有一個氮環原子且視情況含有一個氧環原子。在各種實施例中，環A為4至7員單環雜環烷基環或7至12員螺雜環烷基環，其中環A含有一個氮環原子且視情況含有一個硫環原子。在各種實施例中，環A為含有一或兩個氮環原子或一個氮環原子及一個氧環原子之7至12員螺雜環烷基環。在各種實施例中環A為含有一或兩個氮環原子之7至12員螺雜環烷基環。在各種實施例中，環A為含有一個氮環原子之7至12員螺雜環烷基環。在各種實施例中，環A為含有兩個氮環原子之7至12員螺雜環烷基環。在各種實施例中，環A為含有一個氮環原子及一個氧環原子之7至12員螺雜環烷基環。在各種情況下，環A為含有一或兩個氮環原子之4至7員單環雜環烷基環。在各種情況下，環A為含有一個氮環原子之4至7員單環雜環烷基環。在各種情況下，環A為含有兩個氮環原子之4至7員單環雜環烷基環。所涵蓋之一些特定環A部分包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基。所涵蓋之一些特定環A部分包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基及吡咯啶基。在某些實施例中，環A為哌啶基、哌嗪基或氮雜環丁烷基。在某些實施例中，環A為哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基或吡咯啶基。在某些實施例中，環A為哌啶基、吡咯啶基或氮雜環丁烷基。在某些實施例中，環A為氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基或二氮雜環庚烷基。在某些實施例中，環A為氮雜環庚烷基或二氮雜環庚烷基。在某些實施例中，環A為哌啶基。在某些實施例中，環A為哌嗪基。在某些實施例中，環A為氮雜環丁烷基。在某些實施例中，環A為氮雜環庚烷基。在某些實施例中，環A為二氮雜環庚烷基。在某些實施例中，環A為吡咯啶基。所涵蓋之一些特定螺環A部分包括於另一氮雜環丁烷基環或哌啶基環或哌嗪基環螺稠合之氮雜環丁烷基環，及與氮雜環丁烷基環或哌啶基環或哌嗪基環螺稠合之氧雜環丁烷基環，或與氮雜環丁烷基環或哌啶基環或哌嗪基環螺稠合之環己基環。在一些情況下，環A可為哌啶基或哌嗪基。在各種情況下，環A選自由以下組成之群：、、、、、、、、，及。
在各種情況下，環A選自由以下組成之群：、、、、、、、、、，及。
R1 可為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基、C(O)C1-6 烷基、C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基，或具有選自O、S、N之1或2個雜原子的C0-3 伸烷基-C2-5 雜環烷基，以及N(C1-4 烷基)。在一些情況下，R1 為H。在一些情況下R1 為C1-6 烷基（例如，甲基、異丙基、第二丁基或CH2 C(CH3 )3 ）。在一些情況下，R1 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基或CH2 C(CH3 )3 。在一些情況下，R1 為甲基或新戊基。在一些情況下R1 為甲基。在一些情況下R1 為新戊基。在一些情況下，R1 為C1-6 羥烷基（例如，）。在一些情況下，R1 為。在一些情況下，R1 為C3-10 環烷基或C1-3 伸烷基-C3-10 環烷基，例如，環烷基為環丙基或C10 環烷基，亦即金剛烷基。在一些情況下，R1 為C1-3 伸烷基-C3-10 環烷基，例如，或。在一些情況下，R1 為或。在一些情況下，R1 為。在一些情況下，R1 為。在某些實施例中，R1 為C2-6 烯基。在某些實施例中，R1 為。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：選自由以下組成之群：、、、、、、、、，及；R1 選自由以下組成之群：H、CH3 、、、、，及；R2 為H、F、Cl或CH3 ；R3 為CH3 ，R4 為H或F；且n為0、1或2。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：選自由以下組成之群：、、、、、、、、，及；R1 選自由以下組成之群：H、CH3 、、、、，及；R2 為H；R3 為CH3 ；R4 為H或F；且n為0、1或2。在某些實施例中，n為0。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：為，R1 選自由以下組成之群：、、，及；R2 為H、F、Cl或CH3 ；R3 為CH3 ，R4 為H或F；且n為0、1或2。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：為，R1 為或；R2 為H；R3 為CH3 ；R4 為H；且n為0、1或2。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為哌啶基；R1 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基，或C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H、F、Cl或CH3 ；R3 為C1-3 烷基；R4 為H、F或Cl；且n為0、1或2。在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為哌啶基；R1 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基，或C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H；R3 為C1-3 烷基；R4 為H或F；且n為0、1或2。
在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為氮雜環丁烷基；R1 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基，或C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H、F、Cl或CH3 ；R3 為C1-3 烷基；R4 為H、F或Cl；且n為0、1或2。在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為氮雜環丁烷基；R1 為H或C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H；R3 為C1-3 烷基；R4 為H；且n為0、1或2。在一些情況下，式(I)化合物具有以下特徵：環A為氮雜環丁烷基；R1 為H或C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H；R4 為H；且n為0。
在各種情況下，R2 為H。在一些情況下R2 為F。在一些情況下，R2 為Cl。在一些情況下，R2 為CH3 。
對於式(I)化合物，n可為0。在某些實施例中，當n為1或2時，R3 為C1-3 烷基，且可為例如CH3 。在某些實施例中，當n為2時，各R3 可在環A之同一原子處或在環A之不同原子處經取代。在某些實施例中，當n為2時，各R3 為CH3 且各R3 在環A之同一原子處經取代。在某些實施例中，當n為2時，各R3 為CH3 且各R3 在環A之不同原子處經取代。
R4 可為H，或可為F，或可為Cl。在各種情況下，R4 為H或F。在一些情況下，R4 為H。在一些情況下，R4 為F。
在本文中所涵蓋之一些特定化合物列於表1中。
表1
所涵蓋之一些特定化合物包括表2中所列之彼等。
表2
在某些實施例中，化合物或其鹽選自表1。在某些實施例中，化合物或其鹽選自表2。在某些實施例中，化合物或其鹽選自表1及表2。
在某些實施例中，化合物或其鹽選自由以下組成之群：化合物485、486、479、480、483、484、482、481、489 490、491、492、487、488、477、477-I、477-II、478、478-I、478-II、356、359、357、379、181、472、238、241、176、171、172、174、175、354、169、161、162、163、146、147、555及556，或其單一立體異構體或立體異構體混合物。
本文所描述之式(I)化合物可含有一或多個不對稱中心且因此以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體及非對映異構體混合物形式出現。雖然未展示關於式(I)之立體化學，但本發明包括此類光學異構體（對映異構體）及非對映異構體；以及外消旋及解析之對映異構性地純R及S立體異構體；以及其他R及S立體異構體之混合物及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物之用途意欲涵蓋外消旋混合物或對掌性對映異構體中之任一者。
熟習此項技術者亦將認識到對於互變異構體有可能存在本文所描述之化合物。即使未在本文中之式中示出，但本發明包括所有此類互變異構體。此等化合物之所有此類異構體形式均明確包括於本發明內。
光學異構體可藉由熟習此項技術者已知且包括（但不限於）非對映體鹽形成、動力學解析及不對稱合成之標準程序以純形式獲得。參見例如Jacques,等人，《對映異構體、外消旋體及分辨率（Enantiomers, Racemates and Resolutions）》(威利國際，紐約（Wiley Interscience,New York）1981)；Wilen, S.H.,等人，《四面體（Tetrahedron）》33:2725 (1977)；Eliel, E.L.《碳化合物之立體化學（Stereochemistry of Carbon Compounds）》(麥格勞希爾，紐約（McGraw-Hill, NY） 1962)；Wilen, S.H.《解析劑表及光學解析度（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）》第268頁 (E.L. Eliel,編, 聖母大學出版, Notre Dame, IN 1972)。亦應瞭解，本發明涵蓋所有可能區位異構體及其混合物，其可藉由熟習此項技術者已知且包括(但不限於)管柱層析、薄層層析及高效液相層析的標準分離程序以純形式獲得。
本文所描述之化合物亦可包括中間物或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘，較佳地氘。
本文所描述之化合物亦包括本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指藉由向本文所揭示之化合物添加醫藥學上可接受之酸或鹼形成的鹽。如本文所使用，片語「醫藥學上可接受」係指出於毒理學觀點，物質可接受用於醫藥應用，且不會不利地與活性成分相互作用。包含單鹽及雙鹽之醫藥學上可接受之鹽包括（但不限於）來源於有機酸及無機酸之彼等，所述酸諸如但不限於乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、馬來酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、草酸、丙酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸，及類似地已知的可接受之酸。適合鹽之清單見於《雷明頓氏藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）》，第17版，馬克出版公司（Mack Publishing Company），伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985，第1418頁；《藥物科學雜誌（Journal of Pharmaceutical Science）》，66,2(1977)；及「醫藥鹽：特性、選擇及使用手冊（Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use A Handbook）」；Wermuth, C. G.及Stahl, P. H. （編）瑞士化學學報出版社（Verlag Helvetica Chimica Acta）, 蘇黎士, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]，其中之每一者以其全文引用之方式併入本文中。
使用之方法
本文中提供之所有化合物及醫藥組合物可以本文所提供之方法中之任一者來使用。
本文提供使用如本文所揭示之化合物或其鹽抑制一或多種HDAC酶（例如，HDAC1或HDAC2；例如HDAC3）或大於一種HDAC（例如，HDAC1及HDAC2；例如HDAC1及HDAC3；例如HDAC2或HDAC3；例如HDAC1、HDAC2及HDAC3）之方法。在一些實施例中，所述方法可包括使樣本中之一或多種HDAC酶（例如，HDAC1或HDAC2；例如HDAC3）與如本文所揭示之化合物或其鹽接觸。在其它實施例中，所述方法可包括向個體（例如，哺乳動物，諸如人類）投與如本文所揭示之化合物或其鹽。
如本文所描述，組蛋白脫乙醯基酶（HDAC）可為具有催化自乙醯化靶蛋白移除乙醯基（脫乙醯化）之多肽特徵的任何多肽。HDAC酶之特徵為此項技術中已知的（參見例如 Finnin等人, 1999, Nature, 401:188）。因此，HDAC酶可藉由使位於組蛋白之N端的保守性離胺酸殘基之ε-胺基脫乙醯化來抑制基因轉錄的多肽，例如H3、H4、H2A及H2B，其形成核小體。HDAC酶亦使其他蛋白質（諸如p53、E2F、α-微管蛋白及MyoD）脫乙醯基化（參見例如Annemieke等人，2003，《生物化學雜誌（Biochem.J.）》，370:737）。HDAC酶亦可定位至細胞核且某些HDAC酶可見於細胞核以及細胞質兩者中。
本文所描述之化合物可與任何HDAC酶相互作用。在一些實施例中，本文所描述之化合物抑制一或多種I類HDAC酶（例如，HDAC1、HDAC2或HDAC3）相比於抑制一或多種其他HDAC酶（例如IIa、IIb或IV類之一或多種HDAC酶）將具有大至少約2倍（例如至少約5倍、10倍、15倍或20倍）的活性。
在一些實施例中，如本文所揭示之化合物或其鹽選擇性抑制HDAC3，例如，相對於HDAC1及HDAC2選擇性抑制HDAC3（例如呈現5倍或更大選擇性，例如，呈現25倍更大選擇性）。雖然不希望受理論束縛，但認為HDAC3選擇性抑制劑可增加共濟蛋白之表現且可因此適用於治療神經病狀（例如，與共濟蛋白表現減小相關之神經病狀，諸如弗里德希氏共濟失調）。同樣認為HDAC3抑制在記憶穩固中發揮重要的作用（McQuown SC 等人, 《神經科學雜誌（J Neurosci）》31 764 (2011)）。HDAC3之選擇性抑制劑相對於使用廣譜HDAC抑制劑提供藉由降低與其他HDAC酶之抑制相關的毒性來治療神經病狀之優勢。此類特定HDAC3抑制劑可提供更高的治療指數，從而導致患者在慢性或長期治療期間獲得更好的耐受性。
在一些其他實施例中，化合物選擇性抑制HDAC1及/或HDAC2（例如，呈現5倍或更大選擇性，例如，呈現25倍或更大選擇性）。HDAC1及/或HDAC2之抑制可適用於治療癌症，或如本文所揭示之其他疾病。
在一些實施例中，如本文所揭示之化合物或其鹽呈現增強型腦滲透。舉例而言，當大鼠、小鼠、狗或猴用本文所揭示之化合物中之一些給藥時，觀測到大於約0.25（例如大於約0.50、大於約1.0、大於約1.5，或大於約2.0）之大腦/血漿比。在一些實施例中，如本文所揭示之化合物或其鹽選擇性抑制HDAC3，例如，相對於HDAC1及HDAC2選擇性抑制HDAC3（例如，呈現5倍或更大選擇性，例如，展現25倍或更大選擇性）且呈現增強型腦滲透。在一些實施例中，本文所描述之化合物選擇性抑制HDAC1及/或HDAC2，例如相對於HDAC3選擇性抑制HDAC1及/或HDAC2（例如，呈現5倍或更大選擇性，例如，呈現25倍或更大選擇性）且呈現增強型腦滲透。
具有增強型腦滲透之化合物適用作靶向大腦之治療劑（例如，神經病狀，諸如弗里德希氏共濟失調、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群、亨廷頓氏病、脊髓小腦性共濟失調、甘乃迪疾病、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓延髓肌肉萎縮及阿茲海默氏症；記憶損害病狀，額顳葉型癡呆；創傷後應激障礙；藥物成癮）。
本文提供治療有需要個體（例如，哺乳動物，諸如人類）內由HDAC介導之疾病或病症的方法，其包括向個體投與如本文所揭示之化合物或其鹽。
本文進一步提供預防有需要個體（例如，哺乳動物，諸如人類）內有HDAC介導之疾病或病症的方法。預防可包括延緩疾病、病症或病狀或其症狀之發作或降低患上疾病、病症或病狀或其症狀之風險。
本發明進一步提供治療有需要患者之癌症的方法，包含投與治療有效量之如本文所描述之HDAC抑制劑，或其鹽。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、贅瘤、癌、肉瘤、白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，白血病包括急性白血病及慢性白血病，諸如急性淋巴球性白血病（ALL）、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病（CLL）、慢性骨髓性白血病（CML）及毛細胞白血病；淋巴瘤，諸如皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）、非皮膚周邊型T細胞淋巴瘤、與人類T細胞淋巴病毒相關之淋巴瘤（fITLV）（諸如成人T細胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、霍奇金氏疾病（Hodgkin's disease）及非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）、大細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL））；伯基特氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）；原發性中樞神經系統（CNS）淋巴瘤；多發性骨髓瘤；兒童實體腫瘤，諸如腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、威爾姆斯瘤（Wilm's tumor）、骨骼腫瘤及軟組織肉瘤；成年人之常見實體腫瘤，諸如頭頸癌（例如，口癌、喉癌及食道癌）、泌尿生殖器癌症（例如，前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、直腸癌及結腸癌）、肺癌、乳癌。
在一些實施例中，癌症為（a）心臟：肉瘤（血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤）、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；（b）肺：支氣管癌（鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺泡（細支氣管）癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；（c）胃腸：食道（鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（腫瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺（導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、血管活性腸肽瘤）、小腸（腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤（Karposi's sarcoma）、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤）、大腸道（腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤）；（d）泌尿生殖道：腎臟（腺癌、威爾姆斯瘤（Wilm's tumor）（腎母細胞瘤）、淋巴瘤、白血病）、膀胱及尿道（鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睪丸（精細胞癌、畸胎瘤、胚胎性瘤、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質性細胞腫瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤）；（e）肝：肝癌（肝細胞癌）、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；（f）骨骼：骨原性肉瘤（骨肉瘤）、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma）、惡性淋巴瘤（網狀細胞肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤（骨軟骨外生骨疣）、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；（g）神經系統：頭骨（骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、骨炎畸形）、腦膜（腦膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠質過多）、大腦（星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤（松果體瘤）、膠質母細胞瘤多形性、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤）、脊髓（神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤）；（h）婦科：子宮（子宮內膜腫瘤）、子宮頸（頸腫瘤、前腫瘤頸發育異常）、卵巢（卵巢癌、漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌）、類別不明腫瘤（粒層鞘細胞腫瘤、塞特利氏-雷迪格細胞腫瘤（Sertoli-Leydig cell tumors）、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤）、外陰（鱗狀細胞癌、上皮內腫瘤、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤）、陰道（透明細胞腫瘤、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤）、胚胎橫紋肌肉瘤、輸卵管（腫瘤）；（i）血液科：血液（骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群）、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤（惡性淋巴瘤）；（j）皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣發育不良、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及（k）腎上腺：神經母細胞瘤病狀。
在另一態樣中，提供一種治療有需要患者的發炎病症的方法，包含投與治療有效量之如本文所描述之化合物，或其鹽。在一些實施例中，發炎病症為急性及慢性發炎疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、與氧化應力相關之疾病，及由細胞過度增生表徵之疾病。非限制性實例為關節發炎病狀，包括類風濕性關節炎（RA）及牛皮癬性關節炎；發炎腸道疾病，諸如克隆氏病（Crohn's disease）及潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬皮病；牛皮癬（包括T細胞介導之牛皮癬）及發炎性皮膚病，如皮膚炎、濕疹、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎（例如壞死性脈管炎、皮膚脈管炎及超敏性脈管炎）；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴隨白細胞滲入皮膚或器官之癌症，缺血性損傷，包括大腦缺血（例如，由於創傷、癲癇、出血或中風所導致的大腦損傷，其中之每一者可導致神經退化）； HIV，心臟衰竭，慢性、急性或惡性肝病，自體免疫甲狀腺炎；全身性紅斑性狼瘡症、斯耶格倫氏綜合症（Sjorgren's syndrome），肺病（例如ARDS）；急性胰臟炎；肌肉萎縮性側索硬化（ALS）；阿茲海默氏症；惡病體質/食慾不振；哮喘；動脈粥樣硬化；慢性疲勞綜合症，發熱；糖尿病（例如胰島素糖尿病或幼發性糖尿病）；絲球體腎炎；移植物抗宿主排斥（例如，在移植中）；出血性休克；痛覺過敏；發炎性腸病；多發性硬化症；肌病（例如肌肉蛋白質代謝、尤其敗血症）；骨關節炎；骨質疏鬆；帕金森氏病（Parkinson's disease）；疼痛；早產；牛皮癬；再灌注損傷；細胞激素誘導之毒性（例如敗血性休克、內毒素休克）；放射治療之副效應，顳葉下頜關節疾病，腫瘤癌轉移；或由拉傷、挫傷、軟骨損壞、諸如燒傷之創傷、矯形外科手術、感染或其他疾病處理所引起之發炎病症。
過敏性疾病及病狀，包括（但不限於）呼吸道過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎、超敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸性肺炎（例如，呂弗勒綜合症（Loeffler's syndrome）、慢性嗜酸性肺炎）、遲發型過敏、間質性肺病（ILD）（例如，特發性肺部纖維化或與類風濕性關節炎相關之ILD、全身性紅斑性狼瘡症、僵直性脊椎炎、全身性硬化症、休格連氏症候群（Sjogren's syndrome）、多發性肌炎或皮肌炎）；全身性過敏反應或超敏反應，藥物過敏反應（例如，對青黴素、頭胞菌素），昆蟲蜇傷過敏反應及類似者。
在另一態樣中，提供一種預防或治療有需要患者的記憶相關病症的方法，包含投與治療有效量之如本文所描述之化合物。化合物可用於治療患有與以下相關之記憶障礙的患者：直接認知病症，諸如健忘症、癡呆及譫妄、額顳葉癡呆；焦慮症，諸如恐懼症、恐慌病症、社會心理壓力（例如，如災難、失敗或暴力受害者中所見）、強迫症、廣泛性焦慮及創傷後應激障礙；情緒障礙，諸如抑鬱及躁鬱症；以及精神病性病症，諸如精神分裂症及妄想症。亦可藉由使用本文所揭示之化合物來治療記憶障礙，一種神經退化性疾病之標誌，諸如（但不限於）巴金森氏病（Parkinson’s）、阿茲海默氏症、亨廷頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化（ALS）、脊髓小腦性共濟失調，以及衰老。此外，所揭示之化合物可用於藉由消除搜尋藥物行為來治療藥物成癮。
HDAC抑制劑，例如HDAC1及/或HDAC2選擇性抑制劑亦可適用於治療鐮狀細胞疾病（SCD）及β-地中海貧血（bT）。其亦可適用於治療情緒障礙或在改變染色體介導之神經可塑性下的大腦病症（Schoreder,等人, 《公共科學圖書館（PLoS ONE）》8(8): e71323 (2013)）。
在另一態樣中，提供一種預防或治療有需要患者的血紅蛋白病症的方法，包含投與治療有效量之如本文所描述之化合物，或其鹽。化合物可用於治療患有鐮狀細胞貧血或-地中海貧血之患者。在各種實施例中，化合物為選擇性HDAC1及/或HDAC2抑制劑且用於預防或治療血紅蛋白病症（例如，鐮狀細胞貧血或-地中海貧血）。
進一步提供一種預防或治療有需要患者的情緒障礙或在改變染色體介導之神經可塑性下的大腦病症的方法，包含投與治療有效量之如本文所描述之化合物，或其鹽。如本文所描述之化合物可用於治療患有情緒障礙之患者。
在另一態樣中，本申請案提供治療以下之方法：神經病狀（例如，弗里德希氏共濟失調（FRDA）、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群、亨廷頓氏病、脊髓小腦性共濟失調、甘乃迪疾病、肌肉萎縮性側索硬化、尼曼匹克病症（Niemann Pick）、皮特霍普金斯綜合症（Pitt Hopkins）、脊髓延髓肌肉萎縮、阿茲海默氏症或精神分裂症、躁鬱症及相關疾病），所述方法包括向患有神經病狀之患者投與本文所描述之化合物或其鹽。
在另一態樣中，本發明提供本文所描述之化合物或其鹽在製備供治療或預防以下病狀用之藥物中的用途：神經病狀（例如，弗里德希氏共濟失調、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群、亨廷頓氏病、脊髓小腦性共濟失調、甘乃迪疾病、肌肉萎縮性側索硬化、尼曼匹克病症、皮特霍普金斯綜合症、脊髓延髓肌肉萎縮或阿茲海默氏症）；影響記憶病狀或疾病，癌症一種發炎病症或惡性瘧原蟲感染（例如瘧疾）。
本文進一步提供一種使用如本文所揭示之化合物或其鹽抑制I類組蛋白脫乙醯基酶之方法，其中此抑制導致弗里德希氏共濟失調患者外周血液單核細胞（PBMC）中之共濟蛋白mRNA表現活體外增加。在其他實施例中，本文所揭示之化合物或其鹽以劑量依賴性方式活體外抑制結腸直腸癌細胞之增殖。在其他實施例中。本文所揭示之化合物或其鹽使用新物體識別範例活體內提高長期記憶。
在另一態樣中，本文提供一種用於治療或預防有需要患者的選自以下之病症的套組：神經病症（例如，弗里德希氏共濟失調、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群亨、廷頓氏病、脊髓小腦性共濟失調、甘乃迪疾病、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓延髓肌肉萎縮或阿茲海默氏症）、影響記憶病狀或疾病、癌症、發炎病症，或惡性瘧原蟲感染（例如瘧疾），包含（i）本文所描述之化合物或其鹽；及（ii）包含指導向該患者投與該化合物之說明書。
在另一態樣中，提供一種治療以下病狀之方法：神經病狀（例如，弗里德希氏共濟失調、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群亨、廷頓氏病、脊髓小腦性共濟失調、甘乃迪疾病、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓延髓肌肉萎縮或阿茲海默氏症），包括執行以上方法中之任一者、將候選化合物或其鹽調配於醫藥組合物中，及向患有神經病狀之患者投與該醫藥組合物。
HDAC抑制劑已展示具有抗瘧疾活性（Andrews, 等人, 2000, 《國際寄生蟲雜誌（Int. J. Parasitol.）》, 30:761-768; Andrews, 等人, 《抗菌藥物及化療（Antimicrob. Agents Chemother.）》, 52:1454-61）。本發明提供一種治療有需要患者的惡性瘧原蟲感染（例如，瘧疾）的方法。
HDAC抑制劑亦可適用於治療感染性疾病，諸如病毒感染。舉例而言，用HDAC抑制劑及抗反轉錄病毒藥物治療經HIV感染之細胞可自經治療細胞根除病毒（Blazkova, J.,等人，《感染性疾病雜誌（J Infect Dis.）》2012年9月1日;206(5):765-9；Archin, N.M.等人，《自然（Nature）》2012年7月25日, 487(7408):482-5）。本發明提供一種治療有需要HIV感染的方法。
在某些實施例中，提供一種治療本文所描述之疾病或病症中之任一者的方法，包含向需要治療之個體投與根據本文所揭示之各種實施例中之任一者的化合物或其鹽。
醫藥組合物
如本文所揭示之HDAC抑制劑可純給藥或調配為醫藥組合物。醫藥組合物包括適量之HDAC抑制劑以及合適之載體以及視情況選用之其他有用成分。舉例而言，其他有用成分包括（但不限於）囊封材料或添加劑，諸如吸收率加速劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、展劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑及其混合物。
在某些實施例中，視情況與以上各種實施例中之任一者或所有組合，本文提供本文所揭示之化合物（例如式(I)化合物，表1之化合物，或表2之化合物，或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽）及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在某些實施例中，醫藥組合物包含式(I)化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含表1之化合物或表2之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含表1之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含表2之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
因此，本文提供一種包含本文所描述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥組合物藉由使化合物生物可用之任何途徑向有需要個體投與。在一個實施例中，組成物為適合於經口給藥之固體調配物。在另一實施例中，組成物為錠劑、粉劑或膠囊；或組合物為錠劑。在一個實施例中，組合物為適合於經口給藥之液體調配物。在一個實施例中，組合物為適合於非經腸給藥之液體調配物。在另一實施例中，組合物為溶液、懸浮液或乳化液；或組合物為溶液。在另一實施例中，固體形式之組合物可在使用前不久轉換成液態形式之組合物以經口或非經腸給藥。此等特定固體形式之組合物一單位劑型提供且因此用於提供單一液體劑量單位。此等醫藥組合物及其他醫藥組合物及製備其之方法為此項技術中所熟知的。（參見例如《雷明頓：藥劑學科學及實踐（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）》(D. B. Troy, 編者, 第21版,利平科特，威廉姆斯及威爾金斯（ Lippincott, Williams & Wilkins）, 2006）。
劑量可視患者之需要、待治療病狀之嚴重度及所採用在特定化合物而改變。對用於特定情況之恰當劑量的判定可由熟知醫學領域者來判定。總日劑量可經劃分且在一整天中逐份給藥或以提供連續遞送的方式給藥。
本文中所描述之化合物及組合物可最初以視需要可視所需臨床反應而調節之適合劑量來投與。在某些實施例中，化合物以0.01至約50 mg/kg體重之日劑量投與個體。在其他實施例中，劑量為1至1000毫克/天。在某些實施例中，日劑量為1至750毫克/天；或10至500毫克/天。
在另一實施例中，醫藥組合物呈單位劑型。組合物可再劃分為含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為小瓶或安瓿中之錠劑、膠囊或粉劑，或其可為呈封裝形式之此等單位劑型中任一者的適當數目。單位劑型可為封裝形式，所述封裝體含有離散量之組合物，諸如小瓶或安瓿中之經封裝錠劑、膠囊或粉劑。組合物之單位劑量中的活性化合物量可視特定應用改變或調節自約1 mg至約100 mg，或約1 mg至約50 mg，或約1 mg至約25 mg。
式(I)化合物之通用合成
本發明之化合物可根據實例部分中所概述之程序，藉由採用熟習此項技術者已知之習知合成方法及程序，由市購起始物質、文獻中已知的化合物，或易於製備之中間物來便利地製備。製備有機分子及官能基轉化及操作之標準合成方法及程序可容易地自相關科學文獻或自該領域之標準教科書獲得。應瞭解，當給定典型的或較佳方法條件（亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等）時，除非另外說明，否則亦可使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。有機合成之熟習此項技術者將認識到所展示之合成步驟的性質及順序可出於最佳化本文所描述之化合物之形成的目的而改變。
實例
如下進行具體化合物之合成。
縮寫
化合物485及化合物486之合成流程：
步驟1：4-(4-(甲氧羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯（3）之合成：向化合物1（1.92 g，1.1 eq.）及化合物2（2 g，1 eq.）於ACN（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（1.8 g，1.5 eq.）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應完成。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到不進一步純化即用於下一步驟的標題化合物3 。
步驟2：4-((1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（4）之合成：在0℃下，向化合物3（2.8 g，1 eq.）於1,4-二噁烷（10 mL）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（20 mL）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，用乙醚濕磨所得殘餘物，並在真空下乾燥，得到呈HCl鹽形式之標題化合物4 。
步驟3：用於化合物485之化合物5a之合成：向化合物4（1 eq.）及環丙基甲醛（1.2 eq.）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq.）且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq.）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。隨後用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到所需化合物5a 。
步驟3：用於化合物486之化合物5b之合成：向化合物4（1 eq）於乙醇（10體積）中之溶液中添加TEA（2.5 eq）及2,2-二甲基環氧乙烷（1.5 eq）。在80℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應完成。使反應混合物冷卻，濃縮以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到所需化合物5b 。
步驟4：合成化合物6a至6b之通用程序：在室溫下，向化合物5 （1 eq.）於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq.）。將以上混合物加熱至80℃持續5至6 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水中並用乙醚洗滌。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。過濾所得固體，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物6 。
步驟5：合成化合物8a至8b之通用程序：在室溫下，向化合物6 （1 eq.）及(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯（1.2 eq.）於ACN中之攪拌溶液中添加吡啶（6 eq.）及HATU（1.5 eq.）。在90℃下攪拌反應混合物隔夜且藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物8 。
步驟6：N -(2-胺基苯基)-4-((4-(環丙基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)苯甲醯胺三鹽酸鹽（化合物485）之合成：向化合物8（1 eq.）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應完成。濃縮反應混合物，將所得殘餘物用乙醚濕磨，並在真空下乾燥，得到成HCl 鹽 形式之標題化合物485 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.12 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.67 - 3.34 (m, 8H), 3.05 - 3.04 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 1.12 - 1.10 (m, 1H), 0.65 - 0.63 (m, 2H), 0.42 - 0.40 (m, 2H)；LCMS ：游離鹼之C23 H30 N4 O之計算值 ：378.24；觀測值 ：379.15(M+1)+ 。
步驟6：N -(2-胺基苯基)-4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物486）之合成：向化合物8 （1 eq.）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC來純化，得到標題化合物486 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.83 - 2.79 (m, 4H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 2H), 1.07 (s, 6H)；LCMS ：C23 H32 N4 O2 之計算值 ：396.25；觀測值 ：396.95(M+1)+ 。
化合物479及化合物480之合成流程：
步驟1：(R) -4-(4-(甲氧羰基)苯甲基)-2-甲基哌口井-1-甲酸第三丁酯（3）之合成：向化合物1 （1.92 g，1.1 eq.）及化合物2 （2 g，1 eq.）於ACN（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（1.81 g，1.5 eq.）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應完成。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到標題化合物3 。
步驟2：(R)-4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（4）之合成：向化合物3（2.9 g，1 eq.）於1,4-二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（15 mL）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，將所得殘餘物用乙醚濕磨，並在真空下乾燥，得到呈HCl鹽形式之標題化合物4 。
步驟3：用於化合物479之化合物5a之合成：在室溫下，向化合物4（1 eq.）及環丙基甲醛（1.2 eq.）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq.）及三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq.）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到所需化合物5a 。
步驟3：用於化合物480之化合物5b之合成：向化合物4（1 eq.）於乙醇（10體積）中之溶液中添加TEA（2.5 eq.）及2,2-二甲基環氧乙烷（1.5 eq.）且在80℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，使反應混合物冷卻，濃縮以得到粗化合物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到所需化合物5b 。
步驟4：合成化合物6a至6b之通用程序：在室溫下，向化合物5 （1 eq.）於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq.）。將反應混合物加熱至60℃持續5至6h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水中並用乙醚洗滌。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物6 。
步驟5：合成化合物8a至8b之通用程序：在室溫下，向化合物6 （1 eq.）及(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯（1.1 eq.）於ACN中之攪拌溶液中添加吡啶（5 eq.）及HATU（1.5 eq.）。在80℃下攪拌反應混合物12至16 h之後，藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物8 。
步驟6：(R)-N-(2-胺基苯基)-4-((4-(環丙基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物479）之合成：向化合物8 （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC來純化，得到所需化合物479 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 0.93 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.81 - 0.79 (m, 1H), 0.46 - 0.42 (m, 2H), 0.06 - 0.05 (m, 2H), 2H合併於溶劑峰值中；LCMS ： C23 H30 N4 O 之計算值 ：378.24；觀測值 ：379.05(M+1)+ 。
步驟6：(R) -N-(2-胺基苯基)-4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物480）之合成：向化合物8（0.3 g，1 eq.）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC來純化，得到標題化合物480 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.06 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 0.94 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS ： C23H32N4O2 之計算值 ：396.25；觀測值 ：397.20(M+1)+ 。
化合物483及化合物484之合成流程：
步驟1：4-(4-(甲氧羰基)苯甲基)-2,2-二甲基哌口井-1-甲酸第三丁酯（3）之合成：在室溫下，向化合物1 （0.4 g，1 eq.）及醛2 （0.367 g，1.2 eq.）於DCM（15 mL）中之攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（0.553 g，1.4 eq.）。在室溫下攪拌所得反應混合物16。藉由TLC及LCMS監測反應完成。將反應混合物分配於DCM與水之間。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到標題化合物3 。
步驟2：4-((3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（4）之合成：向化合物3 （0.5 g，1 eq.）於1,4-二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（15 mL）。在室溫下攪拌所得反應1h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物經濃縮且將所得殘餘物用正戊烷濕磨，並在真空下乾燥，得到呈HCl鹽形式之標題化合物4 。
步驟3：用於化合物483之化合物5a之合成：向化合物4 （1 eq.）及環丙基甲醛（1.2 eq.）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq.）且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq.）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應完成。用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到所需化合物5a 。
步驟3：用於化合物484之化合物5b之合成：向化合物4 （1 eq.）於乙醇（10體積）中之溶液中添加TEA（3 eq.）及2,2-二甲基環氧乙烷（2.6 eq.）且在80℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應完成。使反應混合物冷卻，濃縮，得到粗化合物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物5 。
步驟4：合成化合物6a至6b之通用程序：在室溫下，向化合物（1.0 eq.）於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq.）。將以上混合物加熱至60℃持續12至18 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水中並用乙醚洗滌。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物6 。
步驟5 ：用於化合物483之化合物8a之合成：在室溫下，向化合物6a （1 eq.）及化合物7 （1.2 eq.）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加DIPEA（2 eq.）及T3 P（1.5 eq.）。在室溫下攪拌反應混合物12 h。藉由TLC及LCMS監測反應完成。將反應混合物分配於DCM與水之間。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物8a 。
步驟5：用於化合物484之化合物8b之合成：在室溫下，向化合物6b （1 eq.）及化合物7 （1.1 eq.）於ACN（10體積）中之攪拌溶液中添加吡啶（5 eq.）及HATU（1.5 eq.）。在80℃下攪拌反應混合物12 h之後，藉由TLC及LCMS監測反應完成。濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物8b 。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(環丙基甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物483）之合成：向化合物8a （1 eq.）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC來純化以得到所需化合物483 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.76 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.74 - 0.72 (m, 1H), 0.41 - 0.38 (m, 2H), 0.31 - 0.21 (m, 2H)；LCMS ： C24 H32 N4 O 之計算值 ：392.26；觀測值 ：393.20(M+1)+ 。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物484）之合成：向化合物8b （0.15 g，1 eq.）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC來純化，得到所需化合物484 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.74 - 2.72 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.05 (s, 6H), 0.93 (s, 6H)；LCMS ： C24 H34 N4 O2 之計算值 ：410.27；觀測值 ：411.25(M+1)+ 。
化合物481及化合物482之合成流程：
步驟1：(S) -4-(4-(甲氧羰基)苯甲基)-3-甲基哌嗪 -1-甲酸第三丁酯（3）之合成：向化合物1 （2 g，1 eq.）及化合物2 （2.29 g，1 eq.）於ACN（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（4.2 g，3 eq.）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應完成。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物3 。
步驟2：(S) -4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（3）之合成：向化合物3 （2.8 g，1 eq.）於1,4-二噁烷（15 mL）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5 mL）。在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應完成。濃縮反應混合物且用正戊烷、乙醚濕磨所得殘餘物，並在真空下乾燥，得到呈HCl鹽形式之標題化合物4 。
步驟3：用於化合物481之化合物5a之合成：向化合物4 （，1 eq.）及環丙基甲醛（1.2 eq.）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq.）且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq.）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應完成。用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到所需化合物5a 。
步驟3：用於化合物482之化合物5b之合成：向化合物4 （1 eq.）於乙醇（10體積）中之溶液中添加TEA（3 eq.）及2,2-二甲基環氧乙烷（1.5 eq.）且在80℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應完成。使反應混合物冷卻，濃縮，得到所需化合物5 b 。
步驟4：合成化合物6a至6b之通用程序：在室溫下，向化合物5 （1.0 eq.）於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq.）。將以上混合物加熱至90℃持續5 h。藉由TLC監測反應完成。濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水中並用乙醚洗滌。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。過濾所得固體，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物6 。
步驟5：用於化合物481之化合物8a之合成：在室溫下，向化合物6a （1 eq.）及化合物7 （1 eq.）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加DIPEA（2 eq.）、T3 P（1.5 eq.）。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜之後，將反應混合物分配於DCM與水之間。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物8a 。
步驟5：用於化合物482之化合物8b之合成：在室溫下，向化合物6b（1 eq）及化合物7 （1.1 eq.）於ACN（10體積）中之攪拌溶液中添加吡啶（5 eq.）及HATU（1.5 eq.）。在80℃下攪拌反應混合物隔夜之後，使反應混合物冷卻，濃縮且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。經合併之有機萃取物用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物8b 。
步驟6：(S)-N-(2-胺基苯基)-4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物482）之合成：向化合物8b （1 eq.）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC來純化粗殘餘物，獲得所需化合物482 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.75 - 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 4H), 1.08 - 1.02 (m, 9H)；LCMS ： C23 H32 N4 O2 之計算值 ：396.25；觀測值 ：397(M+1)+ 。
步驟6：(S)-N-(2-胺基苯基)-4-((4-(環丙基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物481）之合成：向化合物8a （0.15 g，1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC來純化，得到所需化合物481 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.78 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 4H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.08 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 - 0.78 (m, 1H), 0.44 - 0.41 (m, 2H), 0.06 - 0.02 (m, 2H)；LCMS ： C23 H30 N4 O 之計算值 ：378.24；觀測值 ：379.20(M+1)+ 。
化合物489及化合物490之合成流程：
步驟1：(3R,5S )-4-(4-(甲氧羰基)苯甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯（3）之合成：向化合物1 （2.1 g，1 eq.）及化合物2 （2.3 g，1 eq.）於ACN（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（4.1 g，3 eq.）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應完成。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到化合物3 。
步驟2：4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（4）之合成：向化合物3 （2.5 g，1 eq.）於1,4-二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（3 mL）。在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應完成。濃縮反應混合物且用正戊烷濕磨所得殘餘物，並在真空下乾燥，得到呈HCl鹽形式之所需化合物4 。
步驟3：用於化合物489之化合物5a之合成：向化合物4 （1 eq.）及環丙基甲醛（1.2 eq.）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq.）且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq.）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應完成。用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發得到所需化合物5a 。
步驟3：用於化合物490之化合物5b之合成：向化合物4 （1 eq.）於乙醇（10體積）中之溶液中添加TEA（3 eq.）及2,2-二甲基環氧乙烷（1.5 eq.）且在80℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應完成。使反應混合物冷卻且濃縮，得到所需化合物5b 。
步驟4：合成化合物6a至6b之通用程序：在室溫下，向化合物5 （1.0 eq.）於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq.）。將反應混合物加熱至90℃持續5 h。藉由TLC監測反應完成。濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水中並用乙醚洗滌。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。過濾所得固體，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物6 。
步驟5：合成化合物8a至8b之通用程序：向化合物6 （1 eq.）及化合物7 （1.2 eq.）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（3 eq.）且攪拌10 min。向此溶液中添加HATU（1.5 eq.）且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進程。在反應完成之後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物8 。
步驟6：N -(2-胺基苯基)-4-(((2R,6S)-4-(環丙基甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物489）之合成：向化合物8a（1 eq.）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC來純化，得到標題化合物489 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.90 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.77 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.77 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 0.92 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 0.87 - 0.73 (m, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 2H), 0.10 - 0.03 (m, 2H)；LCMS ： C24 H32 N4 O 之計算值 ：392.26；觀測值 ：393.20(M+1)+ 。
步驟6：N -(2-胺基苯基)-4-(((2R,6S)-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物490）之合成：向化合物8b （1 eq.）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC來純化，得到標題化合物490 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.90 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.77 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.96 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.89 (d,J = 6.0 Hz, 6H)；LCMS ： C24 H34 N4 O2 之計算值 ：410.27；觀測值 ：411.25(M+1)+ 。
化合物491及化合物492之合成流程：
步驟1：4-(4-(甲氧羰基)苯甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯（3）之合成：向胺化合物2 （0.5 g，1 eq）及醛1 （0.421 g，1.1 eq）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（0.693 g，1.4 eq）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜；藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，使反應混合物分配於DCM與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物3 。
步驟2：4-((2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（4）之合成：向Boc 化合物3 （0.6 g，1 eq）於1,4-二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5 mL）。在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物且所得殘餘物用正戊烷濕磨，並在真空下乾燥，得到呈HCl鹽形式在所需化合物4 。
步驟3：化合物5a之合成：向胺化合物4 （1 eq）及相對應的醛（1.2 eq）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq）且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜；藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物5a 。
步驟3：化合物5b之合成：向化合物4 （0.4 g，1 eq）於乙醇（5體積）中之溶液中添加TEA（2.5 eq）及2,2-二甲基環氧乙烷（1.5 eq）且在80℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻，濃縮以得到粗化合物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物5b 。
步驟4：化合物6a至6b之合成：在室溫下向酯化合物於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq）。將以上混合物加熱至90℃持續5 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於乙醚與水之間。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物。
步驟5：化合物8a至8b之合成：在室溫下，向酸化合物6 （1 eq）及胺（1.1 eq）於ACN中之攪拌溶液中添加吡啶（6 eq）及HATU（1.5 eq）。在80℃下攪拌反應混合物12 h之後，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物492）之合成：向Boc化合物8b （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析/製備型HPLC來純化以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 6H), 2.12 (s, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 12H)；C24 H34 N4 O2 之 LCMS 計算值 ：410.27；觀測值 ：411.30(M+1)+ 。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(環丙基甲基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物491）之合成：向Boc化合物8a （0.14 g，1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析/製備型HPLC來純化以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 6H), 2.12 - 2.10 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 0.88 - 0.75 (m, 1H), 0.49 - 0.39 (m, 2H), 0.09 - 0.03 (m, 2H)；C24 H32 N4 O 之 LCMS 計算值 ：392.26；觀測值 ：393.30(M+1)+ 。
化合物487及化合物488之合成流程：
步驟1：化合物2a之合成：向胺化合物1 （1 eq）及環丙基甲醛（1.2 eq）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq）且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜；藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物2a 。
步驟1：化合物2b之合成：向化合物1 （1 eq）於乙醇（10 mL）中之溶液中添加TEA（3 eq）及2,2-二甲基環氧乙烷（1.5 eq）且在80℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻，濃縮以得到粗化合物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物2b 。
步驟2：化合物3a至3b之合成：向Boc化合物3 （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物3 。
步驟3：化合物5a至5b之合成：向化合物3 （1 eq）及化合物4 （1 eq）於ACN中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（3 eq）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，所述粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化以得到化合物5 。
步驟4：化合物6a至6b之合成：在室溫下向酯化合物於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq）。將以上混合物加熱至90℃持續5 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於乙醚與水之間。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物。
步驟5：化合物8a至8b之合成：在室溫下向化合物6 （1 eq）及化合物7 （1.2 eq）於DCM中之攪拌溶液中添加DIPEA（2 eq）及T3 P（1.5 eq）。在室溫下攪拌反應混合物12 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物分配於DCM與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物8 。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-(((3R,5S)-4-(環丙基甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物487）之合成：向Boc化合物8a （0.18 g，1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析/製備型HPLC來純化以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.80 - 2.78 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 1.74 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 0.95 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 0.85 - 0.83 (m, 1H), 0.43 - 0.39 (m, 2H), 0.07 - 0.06 (m, 2H)；C24 H32 N4 O 之 LCMS 計算值 ：392.26；觀測值 ：393.20 (M + 1)+ 。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-(((3R,5S)-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物488）之合成：向Boc化合物8b （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗殘餘物以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.71 - 2.69 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 2.07 - 2.05 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 12H)；C24 H34 N4 O2 之 LCMS 計算值 ：410.27；觀測值 ：411.10 (M + 1)+ 。
化合物477、化合物477-異構體-I、化合物477-異構體-II及化合物478、化合物478-異構體-I、化合物478-異構體-II之合成流程
步驟1：(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯（2）之合成：向0℃下之化合物1 （0.5 g，1 eq）於DCM（15 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加溶解於DCM中之Boc-酸酐（0.478 g，0.5 eq）。在室溫下攪拌反應混合物24 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到所需化合物2 。
步驟2：(2R,5S)-4-(4-(甲氧羰基)芐基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯（4）之合成：向化合物2 （0.85 g，1 eq）及化合物3 （0.91 g，1 eq）於ACN（10 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（1.65 g，3 eq）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗殘餘物，所述粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化以得到化合物4 。
步驟3：4-(((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（5）之合成：向Boc化合物4 （0.6 g，1 eq）於1,4-二噁烷（2 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（1 mL），在室溫下攪拌反應物1 h。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物5 。
步驟4：化合物477之化合物6a之合成：向胺化合物5 （1 eq）及醛（1.2 eq）於DCM（10體積）中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq），且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜；藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物6a 。
步驟4：化合物478之化合物6b之合成：向化合物5 （1 eq）於乙醇（10體積）中之溶液中添加TEA（3 eq）及2,2-二甲基環氧乙烷（1.5 eq），且將反應混合物在80℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻，濃縮以得到粗化合物，所述粗化合物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物6b 。
步驟5：化合物7a至7b之合成：在室溫下向酯化合物於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq）。將以上混合物加熱至90℃持續5 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於乙醚與水之間。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物。
步驟6：化合物9a至9b之合成：在室溫下向酸化合物（1 eq）及胺（1.2 eq）於ACN中之攪拌溶液中添加吡啶（6 eq）及HATU（1.5 eq）。在90℃下攪拌反應混合物隔夜；藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物。
步驟7：N-(2-胺基苯基)-4-(((2S,5R)-4-(環丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物477）之合成：向Boc化合物9a （，1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析/製備型HPLC來純化以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.07 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 2.97 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.77 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 1.10 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.74 (m, 4H), 0.53 - 0.36 (m, 2H), 0.07 - 0.05 (m, 2H)；C24 H32 N4 O 之 LCMS 計算值 ：392.26；觀測值 ：393.30 (M + 1)+ 。
步驟6：化合物9化合物477-異構體-I、化合物477-異構體-II及化合物478-異構體-I、化合物478-異構體-II之合成：向化合物7 （1 eq）及化合物8 （1.2 eq）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（3 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，添加HATU（0.534 g，1.5 eq），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物。
步驟7：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(環丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物477-異構體-II）之合成：向Boc化合物9a （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由對掌性製備型HPLC使用管柱YMC CHIRALART CELLULOSE-SC，250 mm × 4.6 mm，5 μm管柱來純化粗殘餘物，且作為呈游離鹼之化合物477- 異構體 -I （RT為17.19）及呈游離鹼之化合物 477- 異構體 -II （RT為25.46）來遞送，其中絕對立體化學尚待確認。
呈游離鹼之化合物 477- 異構體 -II ， 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.06 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.09 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 4H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.77 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 3H), 0.85 - 0.83 (m, 4H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.05 - 0.04 (m, 2H)，溶劑峰中合併有1H；C24 H32 N4 O 之 LCMS 計算值 ：392.26；觀測值 ：393.35 (M + 1)+ 。
呈游離鹼之化合物 477- 異構體 -I ， 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H),7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.06 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.08 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.95 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.24 - 1.03 (m, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 4H), 0.52 - 0.35 (m, 2H), 0.11 - 0.03 (m, 2H)，溶劑峰中合併有2H；C24 H32 N4 O 之 LCMS 計算值 ：392.26；觀測值 ：393 (M + 1)+ 。
步驟7：N-(2-胺基苯基)-4-(((2S,5R)-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物478）之合成：向Boc化合物9b （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析/製備型HPLC來純化以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.80 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.07 - 1.05 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H)，溶劑峰中合併有1H；C24 H34 N4 O2 之 LCMS 計算值 ：410.27；觀測值 ：411.25 (M + 1)+ 。
步驟7：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物478-異構體-I）之合成：向Boc化合物9b （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3 溶液鹼化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由對掌性製備型HPLC使用管柱YMC對掌性AMYLOSE-SA，250 mm × 4.6 mm，5 μm管柱來純化粗殘餘物，且作為呈游離鹼之化合物 478- 異構體 -I （RT為10.52）及呈游離鹼之化合物 478- 異構體 -II （RT為13.77）來遞送，其中絕對立體化學尚待確認。
呈游離鹼之化合物 478- 異構體 -I ， 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.62 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 9H), 0.84 (d,J = 6.1 Hz, 3H)，溶劑峰中合併有1H；C24H34N4O2 之 LCMS 計算值 ：410.27；觀測值 ：411.15 (M + 1)+ 。
呈游離鹼之化合物 478- 異構體 -II ， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.61 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 9H), 0.84 (d,J = 6.0 Hz, 3H)；C24 H34 N4 O2 之 LCMS 計算值 ：410.27；觀測值 ：411.15 (M + 1)+ 。
化合物356及化合物359之合成流程
步驟1：0℃下之4-(4-(甲氧羰基)亞苄基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯（3）之合成：向化合物2 （3 g，1.2 eq）於無水THF（20 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加NaH（60%，0.506 g，1.2 eq），且在相同溫度下攪拌30 min。向此溶液中，緩慢添加溶解於無水THF中之化合物1 （2 g，1 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物3 之混合物（順/反混合物）。
步驟2：4-((1-(第三丁氧基羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-亞基)甲基)苯甲酸（4）之合成：向化合物3 （2.5 g，1 eq）於甲醇:水（1:1，20 mL）中之混合物之攪拌溶液中，在室溫下添加NaOH（0.417 g，1.5 eq）。在室溫下攪拌以上混合物2 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌並在真空下乾燥以得到所需化合物之混合物。
步驟3：化合物6之合成：向化合物4 （1 g，1 eq）及胺5 （0.956 g，1 eq）於DMF中之攪拌溶液中添加DIPEA（1.24 mL，2.5 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，添加HATU（1.65 g 1.5 eq）且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物之混合物。
步驟4：化合物7之合成：向化合物6 （1.2 g，1 eq）於1,4-二噁烷中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之標題化合物7 之混合物。
步驟5：化合物8之合成：向胺化合物7（1 eq）及對應醛（1.5 eq）於DCM中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq），且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜；藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物之混合物。
步驟6：化合物9之合成：在室溫下攪拌化合物7 （0.32 g，1 eq）及20%哌啶於DMF（2 mL）中之混合物15 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用冰冷水稀釋。將所獲得固體過濾，用水洗滌並在真空下乾燥以得到所需化合物9之混合物。
步驟7：N-(2-胺基苯基)-4-((1-(環丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺（化合物356）之合成：向化合物9a （0.05 g，1 eq）於甲醇（5 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（10% w/w之受質，30 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物用乙醚及正戊烷濕磨且接著在真空下乾燥以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.90 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.92 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 2.33 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.14 (m, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.32 - 1.07 (m, 5H), 0.80 - 0.78(m, 4H), 0.45 - 0.34 (m, 2H), 0.07 - 0.04 (m, 2H)；C25 H33 N3 O 之 LCMS 計算值 ：391.26；觀測值 ：391.95 (M + 1)+ 。
步驟7：N-(2-胺基苯基)-4-((2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺（化合物359）之合成：向化合物9b （0.08 g，1 eq）於甲醇（5 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（10% w/w之受質，40 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物用乙醚及正戊烷濕磨且接著在真空下乾燥以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 6H)；C21 H27 N3 O 之 LCMS 計算值 ：337.22；觀測值 ：338.10(M + 1)+ 。
化合物357之合成流程：
步驟2：4-((2,2-二甲基哌啶-4-亞基)甲基)苯甲酸甲酯（4）之合成：向化合物3 （0.85 g，1 eq）於1,4-二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（10 mL）。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之標題化合物4 之混合物（順/反混合物）。
步驟3：4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-亞基)甲基)苯甲酸甲酯（5）之合成：向化合物4 （0.35 g，1 eq）於乙醇（10 mL）中之溶液中添加TEA（0.567mL，3 eq）及2,2-二甲基環氧乙烷（0.42 mL，3.5 eq），且在70℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻，濃縮以得到所需化合物5 之混合物。
步驟4：4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-亞基)甲基)苯甲酸（6）之合成：在室溫下向酯化合物5 （0.4 g，1 eq）於甲醇:水（1:1，10 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.073 g，1.5 eq）。將以上混合物加熱至70℃持續3 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚洗滌隨後用水處理。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌並在真空下乾燥以得到所需化合物6 之混合物。
步驟5：(2-(4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-亞基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯（8）之合成：向化合物6 （0.38 g，1 eq）及化合物7 （0.299 g，1.2 eq）於DMF（7 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.515 mL，2.5 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，添加HATU（0.683 g，1.5 eq）且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物8 之混合物。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-亞基)甲基)苯甲醯胺（9）之合成：向化合物8 （0.5 g，1 eq）於1,4-二噁烷中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷。在室溫下攪拌所得反應物質1 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之標題化合物9 之混合物。
步驟7：N-(2-胺基苯基)-4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺（化合物357）之合成：向化合物9 （0.09 g，1 eq）於甲醇（5 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（10% w/w之受質，40 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物用乙醚及正戊烷濕磨且接著在真空下乾燥以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.59 (s, 1H), 7.89 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.77 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 4H), 1.28 - 1.01 (m, 10H), 0.98 (s, 3H)，溶劑峰合併有2H；C25 H35 N3 O2 之 LCMS 計算值 ：409.27；觀測值 ：410.15(M + 1)+ 。
化合物379之合成流程：
步驟1：4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯（2）之合成：將化合物1 （10 g，1 eq）及亞磷酸三乙酯（8.96 mL，1.2 eq）之混合物在密封管中在120℃下加熱30 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以得到粗化合物2 。
步驟2：4-(4-(甲氧羰基)亞苄基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯（4）之合成：向0℃下之化合物2（0.5 g，1 eq）於無水THF（10 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加NaH（60%，0.063 g，1.5 eq），且在相同溫度下攪拌30 min。向此溶液中，緩慢添加溶解於無水THF中之化合物3 （0.261 g，0.7 eq）。在80℃下攪拌所得反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物。
步驟3：4-(氮雜環庚烷-4-亞基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（5）之合成：向Boc化合物4 （2.4 g，1 eq）於1,4-二噁烷（10 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（4 mL），且在室溫下攪拌反應物1 h。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物5 。
步驟4：4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環庚烷-4-亞基)甲基)苯甲酸甲酯（6）之合成：在室溫下向化合物5 （1.6 g，1 eq）於乙醇（20 mL）中之溶液中添加TEA（2.75 mL，3 eq）及2,2-二甲基環氧乙烷（0.47 g，1 eq），且在60℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻，濃縮以得到粗化合物，所述粗化合物藉由矽膠管柱層析來純化。
步驟5：4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環庚烷-4-亞基)甲基)苯甲酸（7）之合成：在室溫下向酯化合物6 （1.9 g，1 eq）於甲醇:水（1:1，10 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.36 g，1.5 eq）。將以上混合物加熱至70℃持續12 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚洗滌隨後用水處理。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物7 。
步驟6：(2-(4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環庚烷-4-亞基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯（8）之合成：向化合物7 （1.6 g，1 eq）及(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯（1.1 g，1 eq）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（2.28 mL，2.5 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，添加HATU（3 g，1.5 eq），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物8 。
步驟7：N-(2-胺基苯基)-4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環庚烷-4-亞基)甲基)苯甲醯胺（9）之合成：向Boc化合物8 （1 g，1 eq）於1,4-二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（2 mL），且在室溫下攪拌1 h。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物9 。
步驟8：N-(2-胺基苯基)-4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環庚烷-4-基)甲基)苯甲醯胺二鹽酸鹽（化合物-379）之合成：向9 （0.2 g，1 eq）於甲醇（10 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（20 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物5 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物用乙醚及正戊烷濕磨且接著在真空下乾燥以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.01 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 2H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 3.58 - 3.00 (m, 7H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 1.93 - 1.61 (m, 7H), 1.23 (s, 6H)；C24 H33 N3 O2 （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：395.26；觀測值 ：396.30 (M + 1)+ 。
化合物181及化合物472之合成流程：
步驟1：4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯（3）之合成：向化合物1 （1 g，1 eq）及化合物2 （1.02 g，1 eq）於ACN（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（2.6 g，3 eq）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物3 。
步驟2：4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸及4-((4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸（4及4a）之合成：在室溫下向酯化合物3 （0.3 g，1 eq）於甲醇:水（1:1，10 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.02 g，5 eq）。將以上混合物加熱至70℃持續12 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚洗滌隨後用水處理。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌並在真空下乾燥以得到化合物4 及4a 之混合物。
步驟3：(2-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯及(2-(4-((4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯（6及6a）之合成：向化合物4 及4a （0.3 g，1 eq）及化合物5 （0.339 g，1 eq）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.45 mL，2.5 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，添加HATU（0.586 g，1.5 eq），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物6 （0.1 g，16.14%）及化合物6a （0.13 g，21%）。
步驟4：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物181）之合成：在室溫下攪拌化合物6 （0.1 g 1 eq）於含20%哌啶之DMF（2 mL）中之溶液15 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用冰冷水稀釋。將所獲得固體過濾，用水、戊烷洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 7.6, Hz, 1H), 6.58 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 1.96 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 2H), 1.43 - 1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.09 (m, 4H), 1.07 (s, 6H)；C23 H31 N3 O2 （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：381.24；觀測值 ：382.20 (M + 1)+ 。
步驟5：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物472）之合成：在室溫下攪拌化合物6a （0.13 g，1 eq）於含20%哌啶之DMF（2 mL）中之溶液15 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用冰冷水稀釋。將所獲得固體過濾，用水、戊烷洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 7H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 1H)；C23 H29 N3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：363.23；觀測值 ：364.20 (M + 1)+ 。
化合物238及化合物241之合成流程：
步驟1：6-(4-(甲氧羰基)芐基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯（3）之合成：向0℃下之化合物1 （1 g，1 eq）於無水DMF（10 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加NaH（60%，0.123 g，1.5 eq），且在相同溫度下攪拌30 min。向此溶液中，緩慢添加化合物2 （0.47 g，1 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物。
步驟2：4-((6-(第三丁氧基羰基)-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)苯甲酸（4）之合成：在室溫下向酯化合物3 （0.53 g，1 eq）於甲醇:水（1:1，8 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.091 g，5 eq）。將以上混合物加熱至70℃持續12 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚洗滌隨後用水處理。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到標題化合物4 。
步驟3：化合物6之合成：向酸化合物4 （1 eq）及對應胺5 （1 eq）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（2.5 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，添加HATU（1.5 eq），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物。
步驟4：化合物7b及化合物241之合成：在室溫下攪拌化合物6a或6b（0.01 g，1 eq）於50% TFA/DCM（0.5 mL）中之攪拌溶液中15 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物藉由鹼性樹脂（sp-碳酸酯）來純化以得到所需化合物。
4-((2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)-N-(2-胺基苯基)苯甲醯胺（化合物-241）：作為TFA鹽遞送之化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.07 - 4.05 (m, 4H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 4H)；C19 H22 N4 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：322.18；觀測值 ：322.85 (M + 1)+。
步驟5：化合物(2-(4-((6-(環丙基甲基)-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯（8）之合成：向胺化合物7b （1 eq）及對應醛（1.2 eq）於DCM中之攪拌溶液中添加乙酸（6 eq），且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（3 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜；藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-((6-(環丙基甲基)-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)苯甲醯胺（化合物-238）之合成：在室溫下攪拌化合物8 （0.04 g，1 eq）於含20%哌啶之DMF（1 mL）中之溶液15 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用冷水稀釋且用10% MeOH/DCM萃取。分離有機層，用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H),7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 8H), 2.22 - 2.20 (m, 2H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 2H), 0.05 - 0.04 (m, 2H)；C23 H28 N4 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：376.23；觀測值 ：376.95 (M + 1)+ 。
化合物176之合成流程：
步驟1：(2-(4-甲醯基苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯（3）之合成：向化合物1 （0.5 g，1 eq）及化合物2 （0.693 g，1.2 eq）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HOBt（0.45 g，1 eq）及EDCI HCl（0.64 g，1 eq）。在70℃下攪拌所得反應混合物4 h；藉由TLC監測反應進程。完成後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌；經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物3 。
步驟2：(2-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯（5）之合成：向化合物3 （0.3 g，1 eq）及化合物4 （0.06 g，1.2 eq）於DCM（6 mL）中之攪拌溶液中添加乙酸（0.317 g，6 eq），且在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（0.561 g，3 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜；藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物5 。
步驟3：N-(2-胺基苯基)-4-(氮雜環丁-1-基甲基)苯甲醯胺（化合物176）之合成：在室溫下攪拌化合物5 （0.07 g，1 eq）及50% TFA/DCM（2 mL）之混合物15 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷、乙醚濕磨並在真空下乾燥以得到呈TFA鹽之所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 4. 11 - 3.99 (m, 4H), 2.46 - 2.25 (m, 2H)；C17 H19 N3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：281.15；觀測值 ：282.05 (M + 1)+ 。
化合物171、化合物172、化合物174及化合物175之合成流程：
步驟1：化合物3之合成：向0℃下之各別胺2 （1 eq）於ACN中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（3 eq）。向此溶液中，添加化合物1 （1 eq），且在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物3a 至3d 。
步驟2：化合物4之合成：在室溫下向對應酯化合物3a 至3d （1 eq）於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq）。將以上混合物加熱至70℃持續12 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚洗滌隨後用水處理。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌並在真空下乾燥以得到化合物4a 至4d 之混合物。
步驟3：化合物6a至6c之合成：在室溫下向各別酸化合物4a 至4c （1 eq）及各別胺5 （1.1 eq）於ACN中之攪拌溶液中添加吡啶（5 eq）及HATU（1.5 eq）。在80℃下攪拌反應混合物隔夜之後，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物6a 至6c 。
步驟3：化合物6d之合成：向化合物4d （1 eq）及各別胺5 （1 eq）於DMF中之攪拌溶液中添加DIPEA（2.5 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，添加HATU（1.5 eq），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物6d 。
步驟4：N-(2-胺基苯基)-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醯胺（化合物171）之合成：向Boc化合物6a （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.28 (s, 2H), 8.13 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 4.35 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 5H), 1.37 - 1.35 (m, 1H)；C19 H23 N3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：309.18；觀測值 ：309.90(M + 1)+ 。
步驟4：N-(2-胺基苯基)-4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物172）之合成：向Boc化合物6b （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H), 8.13 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 4.40 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.00 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)；C21 H27 N3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：337.22；觀測值 ：337.88 (M + 1)+ 。
步驟4：4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-N-(2-胺基苯基)苯甲醯胺（化合物174）之合成：向Boc化合物6c （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。在室溫下攪拌所得反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 4.37 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 6H), 1.22 - 1.19 (m, 2H); 90.28%；C24 H31 N3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：377.25；觀測值 ：378.01 (M + 1)+ 。
步驟4：4-((2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)-N-(2-胺基苯基)苯甲醯胺（化合物175）之合成：在室溫下攪拌化合物6d （10 mg，1 eq）及含20%哌啶之DMF（0.5 mL）之混合物15 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用冰冷水稀釋。將所獲得固體過濾，用水、戊烷洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.77 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 4H), 1.79 - 1.75 (m, 4H)；C21 H25 N3 O2 （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：351.19；觀測值 ：351.80 (M + 1)+ 。
化合物354之合成流程：
步驟1：4-((溴三苯基-l5-磷烷基)甲基)苯甲酸甲酯（2）之合成：向化合物1 （50 g，1 eq）於甲苯（500 mL）中之攪拌溶液中添加三苯基膦（55.5 g，1 eq），且加熱回流反應混合物17 h。17 h之後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾沈澱，用甲苯洗滌隨後用己烷洗滌並在真空下乾燥以得到標題化合物2 。
步驟2及步驟3：4-(4-(甲氧羰基)亞苄基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（4）之合成：向0℃下之化合物2 （100 g，1 eq）於DMF（500 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加NaH（60%，207 g，1.1 eq），且在相同溫度下攪拌30 min。向此溶液中，在0℃下添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（10.75 g，1.1 eq）。在65℃下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到標題化合物4 。
步驟4：4-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-亞基)甲基)苯甲酸（5）之合成：在室溫下向酯化合物4 （1 g，1 eq）於甲醇:水（1:1，20 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.181 g，1.5 eq）。將以上混合物加熱至70℃持續12 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚洗滌隨後用水處理。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到標題化合物5 。
步驟5：4-(4-((2-(((苄氧基)羰基)胺基)苯基)胺甲醯基)亞苄基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（7）之合成：在室溫下向酸化合物5 （0.85 g，1 eq）及胺6 （0.716 g，1.1 eq）於ACN（16 mL）中之攪拌溶液中添加吡啶（1.05 mL，5 eq）及HATU（1.53 g，1.5 eq）。在80℃下攪拌反應混合物16 h；藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到標題化合物7 。
步驟6：(2-(4-(哌啶-4-亞基甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸苄酯鹽酸鹽（8）之合成：向Boc化合物7 （1 g，1 eq）於1,4-二噁烷（10 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（4 mL），且在室溫下攪拌反應物1 h。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚、乙腈濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之標題化合物8 。
步驟9：(3r,5r,7r)-金剛烷-1-甲醛（11）之合成：向0℃下之化合物10 （1 g，1 eq）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中逐份添加PCC（1.42 g，1.1 eq）。在室溫下攪拌所得反應物質2 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土板過濾所得混合物。濾過物用水洗滌；分離有機層；經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到標題化合物11 。
步驟7：(2-(4-((1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)哌啶-4-亞基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸苄酯（9）之合成：在室溫下向化合物8 （0.3 g，1 eq）及化合物11 （0.155 g，1.5 eq）於DCE（8 mL）中之攪拌溶液中添加四異丙醇鈦（Ti(OiPr)4 ）（1.04 g，6 eq）。5 min之後，添加STAB（0.298 g，3 eq），且在60℃下加熱混合物16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應混合物用DCM稀釋，且經由矽藻土墊過濾所得混合物。濃縮濾過物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化以得到標題化合物9 。
步驟8：4-((1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-N-(2-胺基苯基)苯甲醯胺（化合物354）之合成：向化合物9 （0.11 g，1 eq）於甲醇（3 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（50 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物藉由製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 5H), 1.67 - 1.57 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 9H), 1.27 - 1.21 (m, 2H)；C30 H39 N3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：457.31；觀測值 ：458.43 (M + 1)+ 。
化合物169之合成流程：
步驟1：4-((溴三苯基-l5-磷烷基)甲基)苯甲酸甲酯（2）之合成：向化合物1 （50 g，1 eq）於甲苯（500 mL）中之攪拌溶液中添加三苯基膦（55.5 g，1 eq），且加熱回流反應混合物17 h。17 h之後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾沈澱，用甲苯洗滌隨後用己烷洗滌並在真空下乾燥以得到標題化合物2 。
步驟2及步驟3：3-(4-(甲氧羰基)亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（4）之合成：向0℃下之化合物2 （70 g，1 eq）於無水DMF（350 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加NaH（60%於礦物油中，7.9 g，1.4 eq），且在相同溫度下攪拌30 min。向此溶液中，在0℃下添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（24.4 g，1 eq）。在65℃下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻至0℃且用飽和NH4Cl溶液淬滅，過濾沈澱。將殘餘物置於乙腈中，攪拌10 min且再次過濾。用乙腈洗滌固體。藉由矽膠管柱層析來純化粗產物以得到化合物4 。
步驟4：4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（5）之合成：向Boc化合物4 （26 g，1 eq）於1,4-二噁烷:甲醇（30 mL:20 mL）混合物中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（150 mL），且在室溫下攪拌反應物4 h。完成後，濃縮反應混合物，且用正戊烷、乙醚濕磨所得殘餘物，並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物5 。
步驟5：4-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯甲酸甲酯（6）之合成：向化合物5 （1.5 g，1 eq）於DMF（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸銫（5.09 g，2.5 eq），且在室溫下攪拌10 min。向此溶液中，添加(溴甲基)環丙烷（0.847 g，1 eq）。在60℃下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，用冰冷水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物6 。
步驟6：4-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯甲酸（7）之合成：向酯化合物6 （0.53 g，1 eq）於MeOH:THF（1:3）混合物中之攪拌溶液中添加LiOH（0.258 g，3 eq，溶解於0.75 mL水中）水溶液。在室溫下攪拌反應混合物5 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物置於水中並使用2 N HCl酸化至pH = 6。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物7 。
步驟7：(2-(4-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯甲醯胺基)-5-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯（8）之合成：向化合物7 （0.4 g，1 eq）及(2-胺基-5-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯（0.407 g，1.1 eq）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.845 g，4 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，添加HATU（0.116 g，1.5 eq），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發以得到粗產物，所述粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到所需化合物8 。
步驟8：N-(2-胺基-4-氟苯基)-4-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯甲醯胺二鹽酸鹽（9）之合成：向Boc化合物8 （0.18 g，1 eq）於1,4-二噁烷（1 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（3 mL），且在室溫下攪拌反應物4 h。完成後，濃縮反應混合物，且用乙醚、乙腈濕磨所得殘餘物，並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物9 。
步驟9：N-(2-胺基-4-氟苯基)-4-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-基)甲基)苯甲醯胺（化合物-169）之合成：向9 （0.14 g，1 eq）於甲醇（10 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（30 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且用乙醚及乙腈濕磨所得殘餘物且接著在真空下乾燥以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 6.37 - 6.33 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.27 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 2.80 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 2.21 - 2.20 (m, 2H), 0.68 - 0.66 (m, 1H), 0.40 - 0.29 (m, 2H), 0.06 - 0.04 (m, 2H)；C21 H24 FN3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：353.19；觀測值 ：353.90 (M + 1)+ 。
化合物161、化合物162、化合物163之合成流程：
步驟1：4-((溴三苯基-l5-磷烷基)甲基)苯甲酸甲酯（2）之合成：向化合物1 （50 g，1 eq）於甲苯（500 mL）中之攪拌溶液中添加三苯基膦（55.5 g，1 eq），且加熱回流反應混合物17 h。17 h之後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾沈澱，用甲苯洗滌隨後用己烷洗滌並在真空下乾燥以得到標題化合物2 。
步驟2及步驟3：4-(4-(甲氧羰基)亞苄基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（4）之合成：向0℃下之化合物2 （100 g，1 eq）於DMF（500 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加NaH（60%，207 g，1.1 eq），且在相同溫度下攪拌30 min。向此溶液中，在0℃下添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（10.75 g，1.1 eq）。在65℃下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到標題化合物4 。
步驟4：4-(哌啶-4-亞基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（5）之合成：向Boc化合物4 （11 g，1 eq）於1,4-二噁烷:甲醇（4:1，200 mL）混合物中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（120 mL），且在室溫下攪拌反應物3 h。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚濕磨並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之標題化合物5 。
步驟5：化合物6a之合成：在室溫下向化合物5 （0.5 g，1 eq）於乙醇（10 mL）中之溶液中添加TEA（0.8 mL，3 eq）及2,2-二甲基環氧乙烷（0.203 g，1.5 eq），且在60℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻，濃縮以得到粗化合物，所述粗化合物藉由矽膠管柱層析來純化。
步驟5：化合物6b及化合物6c之合成：向化合物5 （3.5 g，1 eq）於DMF（35 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸銫（10.7 g，2.5 eq），且在室溫下攪拌10 min。向此溶液中，添加(溴甲基)環丙烷（1.6 mL，1.2 eq）。在70℃下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物。
步驟6：化合物7a至7c之合成：在室溫下向酯化合物6 （1 eq）於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq）。將以上混合物加熱至70℃持續12 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚洗滌隨後用水處理。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物。
步驟7：化合物8a至8c之合成：在室溫下向酸化合物7 （g，1 eq）及(2-胺基-5-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯（1.1 eq）於ACN中之攪拌溶液中添加吡啶（5 eq）及HATU（1.5 eq）。在80℃下攪拌反應混合物隔夜之後，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物。
步驟8：化合物9a至9c之合成：向Boc化合物8 （1 eq）於1,4-二噁烷中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷，且在室溫下攪拌反應物1 h。完成後，濃縮反應混合物，且用正戊烷濕磨所得殘餘物並在真空下乾燥以得到呈HCl鹽之所需化合物。
步驟10：化合物B之合成：向化合物A （5 g，1 eq）於THF（100 mL）中之攪拌溶液中添加溶解於THF中之DMAP（0.312 g，0.08 eq）及Boc酸酐（17.4 g，2.5 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌且經Na2 SO4 乾燥並濃縮以得到所需化合物B 。
步驟11：(5-氟-2-硝苯)胺基甲酸第三丁酯（C）之合成：向0℃下之化合物B （11 g，1 eq）於DCM（110 mL）中之攪拌溶液中添加TFA（3.5 mL，1.5 eq）。在室溫下攪拌所得反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌且經Na2 SO4 乾燥並濃縮以得到所需化合物C 。
步驟12：(2-胺基-5-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯（D）之合成：向在氬氣氛圍下之化合物C （4 g，1 eq）於無水THF（100 mL）中之攪拌溶液中添加阮尼Ni（Raney Ni）（2 g），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物用乙醚及正戊烷濕磨且接著在真空下乾燥以得到標題化合物D 。
步驟9：N-(2-胺基-4-氟苯基)-4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺（化合物161）之合成：向9c （0.05 g，1 eq）於甲醇（1 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇HCl（methanolic HCl）（1 mL）及10% Pd/C（5 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物用乙醚及正戊烷濕磨且接著在真空下乾燥以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.18 (bs, 1H), 7.98 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.16 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 4H), 1.25 (s, 6H)；C23 H30 FN3 O2 （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：399.23；觀測值 ：399.95 (M + 1)+ 。
步驟9：N-(2-胺基-4-氟苯基)-4-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺（化合物163）之合成：向9b （0.05 g，1 eq）於甲醇（1 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（5 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物用乙醚及正戊烷濕磨且接著在真空下乾燥以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.57 - 6.55 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 3H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.19 - 1.02 (m, 1H), 0.63 - 0.61 (m, 2H), 0.45 - 0.31 (m, 2H)；C23 H28 FN3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：381.22；觀測值 ：381.95 (M + 1)+ 。
步驟9：N N-(2-胺基-4-氟苯基)-4-((1-新戊基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺（化合物-162）之合成：向9 （0.1 g，1 eq）於甲醇（5 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（10 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾過物，且所得殘餘物藉由combiflash及SFC層析來純化以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.38 - 6.33 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.10 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.46 (m, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 2H), 1.04 - 1.02 (m, 1H), 0.82 (s, 9H)，溶劑峰中合併有1H；C24 H32 FN3 O （游離鹼）之 LCMS 計算值 ：397.25；觀測值 ：398.37 (M + 1)+ 。
化合物146及化合物147之合成流程：
步驟1：4-(4-(甲氧羰基)芐基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯（2）之合成：向哌嗪-1-甲酸第三丁酯（2.92 g，1.2 eq）及碳酸鉀（3.33 g，3 eq）於ACN（25 mL）中之攪拌溶液中添加化合物1 （3 g，1 eq）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗殘餘物，所述粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化以得到化合物2 。
步驟2：4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（3）之合成：向Boc化合物2 （4 g，1 eq）於1,4-二噁烷（2 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷，且在室溫下攪拌反應物1 h。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到所需化合物3 。
步驟3：化合物4a之合成：在室溫下向化合物3 （1 eq）於5體積乙醇中之溶液中添加TEA（3 eq）隨後添加2,2-二甲基環氧乙烷（2.5 eq），且在90℃下加熱反應混合物4 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻，濃縮以得到粗化合物，所述粗化合物藉由矽膠管柱層析來純化。
步驟3：化合物4b之合成：向化合物3 （1 eq）及碳酸銫（3 eq）於DMF（10體積）中之攪拌溶液中添加對應烷基鹵化物（1.1 eq）。在80℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物倒入至冰水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗殘餘物，所述藉由矽膠管柱層析來純化
步驟4：化合物5a至5b之合成：在室溫下向酯化合物於甲醇:水（1:1）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.5 eq）。將以上混合物加熱至90℃持續5 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水中並用乙醚洗滌。水性層使用0℃下之1 N HCl中和至pH = 7。將所獲得固體過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥以得到所需化合物。
步驟5：化合物6a至6b之合成：在室溫下向酸化合物（1 eq）及胺（1.1 eq）於ACN（10體積）中之攪拌溶液中添加吡啶（5 eq）及HATU（1.5 eq）。在80℃下攪拌反應混合物隔夜之後，藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及1% HCl洗滌以移除痕量吡啶，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到所需化合物。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物146）之合成：在室溫下向Boc化合物6a （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（5體積）。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ10.65 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)；C22 H30 N4 O2 游離鹼之 LCMS 計算值 ：382.24；觀測值 ：382.90 (M + 1)+ 。
步驟6：N-(2-胺基苯基)-4-((4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲醯胺（化合物147）之合成：在室溫下向Boc化合物6b （1 eq）於1,4-二噁烷（5體積）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl二噁烷（5體積）之。反應完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用正戊烷濕磨並在真空下乾燥以得到所需化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.72 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.30 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 6H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 1.11 - 1.09 (m, 1H), 0.63 - 0.62 (m, 2H), 0.41 -0.39 (m, 2H)；C22 H28 N4 O 游離鹼之 LCMS 計算值 ：364.23；觀測值 ：365.15 (M + 1)+ 。
化合物-555之合成流程
步驟1：(Z)-3-(4-(甲氧羰基)亞苄基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（3）之合成：
步驟1a：4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯（2）之合成：將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯（10 g，43.66 mmol，1 eq）及亞磷酸三乙酯（10.8 g，65.50 mmol，1.5 eq）之混合物在密封管中在130℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析來純化粗殘餘物以得到標題化合物2 。
步驟1b：(Z)-3-(4-(甲氧羰基)亞苄基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（3）之合成：在N2氛圍下向0℃下之化合物2 （17 g，59.39 mmol，1.1 eq）於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加NaH（3.88 g，60% w/w於礦物油中，80.98 mmol，1.5 eq）。在攪拌反應混合物30 min之後，在0℃下添加化合物1 （10 g，53.99 mmol，1 eq）於THF中之溶液。接著在室溫下攪拌反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗殘餘物，所述藉由矽膠管柱層析來純化以得到標題化合物3 。
步驟2：(Z)-4-((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-亞基)甲基)苯甲酸（4）之合成：向化合物3 （4 g，12.62 mmol，1 eq）於甲醇:水（1:1，20 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.757 g，18.92 mmol，1.5 eq），且在60℃下攪拌反應混合物3 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下移除甲醇，且反應混合物用2 N HCl酸化高達pH ~ 5，在其期間沈澱出固體。過濾所得固體，用水洗滌，且在減壓下乾燥以得到標題化合物4 。
步驟3：(Z)-3-(4-((2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)苯基)胺甲醯基)亞苄基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（6）之合成：
步驟3a：(2-胺基苯基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯（5）之合成：向苯-1,2-二胺（5 g，46.29 mmol，1 eq）於DMF（20 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加FmocOSu（15.60 g，46.29 mmol，1 eq）於DMF（50 mL）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，用水淬滅反應混合物。將所沈澱的固體藉由過濾收集且在減壓下乾燥。藉由矽膠管柱層析來純化粗化合物以得到標題化合物5 。
步驟3b：(Z)-3-(4-((2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)苯基)胺甲醯基)亞苄基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（6）：向化合物4 （3.8 g，12.5 mmol，1 eq）及化合物5 （4.96 g，15.04 mmol，1.2 eq）於DMF（20 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（5.39 mL，31.35 mmol，2.5 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，緩慢添加HATU（7.15 g，18.31 mmol，1.5 eq），且在室溫下攪拌反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析來純化粗產物以得到標題化合物6 。
步驟4：(Z)-(2-(4-(吡咯啶-3-亞基甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯鹽酸鹽（7 ）之合成：向0℃下之化合物6 （2.1 g，3.41 mmol，1 eq）於1,4二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷(15 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物3 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用用飽和NaHCO3 溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈HCl鹽之化合物7 。
步驟-5：(2-(4-((1-(環丙基甲基)吡咯啶-3-基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯（8）之合成：向胺化合物7 （0.2 g，0.362 mmol，1 eq）及環丙烷甲醛（0.03 g，0.435 mmol，1.2 eq）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加乙酸（0.065 g，1.086 mmol，3 eq），且在室溫下攪拌30 min。向此溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（STAB）（0.115 g，0.543 mmol，1.5 eq），且在室溫下繼續攪拌12 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應混合物用飽和NaHCO3 溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析來純化粗產物以得到標題化合物8 。
步驟-6：N-(2-胺基苯基)-4-((1-(環丙基甲基)吡咯啶-3-基)甲基)苯甲醯胺（化合物-555）之合成：在室溫下攪拌化合物8 （0.1 g，0.175 mmol，1 eq）於含20%哌啶之DMF（3 mL）中之溶液30 min。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用冰冷水淬滅。所沈澱的固體藉由過濾採集，接著固體用水、戊烷洗滌，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析隨後製備型TLC來純化以得到化合物化合物 -555 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.17 - 3.15 (m, 2H), 2.97 - 2.95 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 1H), 0.56 - 0.54 (m, 2H), 0.33 - 0.32 (m, 2H)，溶劑峰中合併有2H；LCMS ：350.05 (M + 1)+ 。
化合物556之合成流程：
步驟1：4-((溴三苯基-5-磷烷基)甲基)苯甲酸甲酯（2）之合成：向化合物1 （75 g，326 mmol，1 eq）於甲苯（1 L）中之攪拌溶液中添加三苯基膦（85.5 g，326 mmol，1 eq），且加熱回流反應混合物7 h。在7 h之後，使反應混合物冷卻至室溫。過濾所形成的沈澱，用甲苯洗滌隨後用己烷洗滌，並在真空下乾燥以得到化合物2 。
步驟2及步驟3：4-(4-(甲氧羰基)亞苄基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（5）之合成：在N2氛圍下向0℃下之化合物2 （50 g，102 mmol，1 eq）於無水DMF（500 mL）中之攪拌溶液中添加NaH（4.9 g，60% w/w於礦物油中，122 mmol，1.2 eq）。在攪拌反應混合物30 min之後，添加化合物4 （24.3 g，122 mmol，1.2 eq）於DMF中之溶液，且接著在65℃下加熱反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻至0℃，在攪拌下用冰-冷水稀釋，且過濾所形成的沈澱。將所獲得的固體置於乙酸乙酯中，攪拌10 min，且過濾所得混合物。濾過物用鹽水及水洗滌。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發以獲得產物，所述產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到化合物5 。
步驟4：4-(哌啶-4-亞基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（6）之合成：向0℃下之化合物5 （30 g，90.6 mmol，1 eq）於1,4二噁烷:MeOH（210 mL:40 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（85 mL），且在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，用乙醚稀釋反應混合物。將所獲得固體過濾，並用乙醚洗滌。在減壓下乾燥殘餘物以得到呈鹽酸鹽之標題化合物6 。
步驟5：4-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-亞基)甲基)苯甲酸甲酯（8）之合成：向0℃下之化合物6 （12 g，45 mmol）於DMF（250 mL）中之攪拌溶液中添加環丙基二溴甲烷7 （5 mL，50 mmol）及Cs2 CO3 （29.3 g，90 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化以得到化合物8 。
步驟6：4-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-亞基)甲基)苯甲酸（9）之合成：向化合物8 （18.5 g，64.91 mmol，1 eq）於甲醇（300 mL）中之攪拌溶液中添加LiOH（4.1 g，97.36 mmol於60 mL水中）水溶液，且在室溫下攪拌反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下移除甲醇，且反應混合物用2 N HCl酸化直至pH = 3至4。將所獲得固體過濾，用2 N HCl（2 L）洗滌且乾燥。固體進一步用乙醚（1 L）洗滌，與甲苯（3 × 500 mL）共沸，並在真空下乾燥以得到化合物9 。
步驟7：(2-(4-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-亞基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯（11）之合成：
步驟7a：(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯（10）之合成：在0℃下向苯-1,2-二胺（54 g，500 mmol，1 eq）於THF（500 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加含(Boc)2 O（109.09 g，500 mmol）之150 mL THF。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化以得到化合物10 。
步驟7b：(2-(4-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-亞基)甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯（11）之合成：向化合物9 （8.8 g，32.47 mmol，1 eq）及化合物10 （8.1 g，38.96 mmol，1.2 eq）於DMF（100 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（23 mL，129.8 mmol，4 eq），且攪拌10 min。向此溶液中，緩慢添加HATU（18.5 g，48.70 mmol，1.5 eq），且在室溫下攪拌反應混合物12 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由管柱層析來純化以得到化合物11 。
步驟8：N-(2-胺基苯基)-4-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-亞基)甲基)苯甲醯胺（12）之合成：向0℃下之化合物11 （7 g，15.18 mmol，1 eq）於1,4二噁烷:MeOH（21 mL:7 mL）中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷（21 mL），且在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用1,4二噁烷稀釋，攪拌15 min且過濾。將殘餘物置於乙醚中，攪拌15 min且再次過濾。在減壓下乾燥固體化合物以得到呈HCl鹽之化合物12 。
步驟9：N-(2-胺基苯基)-4-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺（化合物-556）之合成：向12 （0.1 g，0.216 mmol，1 eq）於甲醇（10 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（50 mg），且在氫氣氛圍（氣球壓力）下在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾過物。粗產物藉由矽膠管柱層析來純化以得到化合物 -556 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (brs, 2 H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 2.25 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 3H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 0.82 - 0.81 (m, 1H), 0.48 - 0.45 (m, 2H), 0.09 - 0.05 (m, 2H);LCMS : 364.15 (M + 1)+
HDAC酶抑制
如下進行HDAC活性抑制分析以測定測試化合物抑制HDAC酶活性之能力。在HDAC分析緩衝液（25 mM Tris/HCl，pH 8.0，137 mM NaCl，2.7 mM KCl，1 mM MgCl2 ，pH 8）中在96孔分析板（Fisher scientific, #07-200-309）中製備HDAC抑制劑之連續稀釋液且在室溫下在125μg/ml BSA 存在下預培育2小時並分別地在1.25 μg/mL、1.32 μg/mL及0.167 μg/mL之濃度下進行HDAC1（BPS Bioscience, San Diego, CA, #50051、HDAC2（BPS Bioscience, #50053）或HDAC3/NcoR2 (BPS Bioscience, #50003)純化。在預培育之後，將Fluor-de-LysTM受質（Enzo Life Sciences, Plymouth Meeting, PA, BML-KI104-0050）添加至10 μM之最終濃度，且在室溫下進一步培育板30分鐘。酶促反應藉由添加曲古抑菌素A（Trichostatin A）（Sigma-Aldrich, St Louis, MO, #T8552，最終濃度：100 nM）來終止，且添加胰蛋白酶（MP Biomedicals, Solon, OH, #02101179）以達成100 　g/mL之最終濃度。在室溫下培育15分鐘之後，使用Spectramax M2螢光計（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）來記錄螢光，其中激發在365 nm下且發射在460 nm下。藉由在GraphPad Prism® 5 for Windows（GraphPad Software, La Jolla, CA）中使用S形劑量-回應（可變斜率）方程式來計算IC50值。
酸穩定性測定
藉由在HCl於去離子水中之0.01 M溶液中稀釋10 mM DMSO儲備溶液來製備測試化合物之100 μM溶液。緊接地在混合之後，取樣等分試樣（100 μL），且藉由HPLC/UV進行分析。測定在化合物峰下之面積，且將其用作時間零參考點。在50℃下培育酸樣本之其餘部分，且在培育2、4及24或30小時之後進行取樣。藉由相同HPLC/UV方法來分析此等樣本，且量測對應於測試化合物之峰之面積。接著，將在給定時間點處之百分比殘餘計算為培育後之峰比在時間零處之峰下的面積之比率乘以100。在記錄30小時時間點之彼等實施例中，藉由假設單分子過程（亦即單指數衰減）之百分比殘餘相對於時間曲線之插值來獲得在24小時處之百分比殘餘。
腦滲透研究
以0.5 mg/mL或5 mg/ml在30%羥丙基-β-環糊精、100 mM pH 5.5之乙酸鈉，5% DMSO中製備測試化合物。大鼠或C57/BL6/J小鼠以5 mg/kg或50 mg/kg皮下給藥，或以5 mg/kg靜脈內給藥。在給藥前、給藥後5 min、15 min、30 min、1小時、2小時及4小時對動物進行安樂死，且獲得血漿及大腦。使用三隻動物/劑量/時間點。血漿及大腦中之化合物之水準藉由標準LC/MS/MS方法來測定。大腦/血漿比率（BPR）計算為Cmax （大腦）/Cmax （血漿）之比率。
細胞內去乙醯酶抑制分析（DAC分析）
以適當密度（100,000個細胞/孔）將GM 15850（類淋巴母細胞細胞株）細胞接種在96孔板中之90 μL RPMI1640介質中，所述介質含有10% v/v胎牛血清（FBS）、1% v/v青黴素/鏈黴素及1% v/v L-麩醯胺。在100% DMSO中製備化合物稀釋液，隨後在具有2% DMSO之介質中進行平行稀釋。將10 μl化合物稀釋液添加至細胞以達成所需濃度。每孔中之DMSO之最終濃度為0.2%。在37℃下在5% CO2 下培育細胞4 h。在培育之後，對細胞進行離心，且移除上清液。細胞集結粒用100 μL磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）洗滌，且接著且45 μL溶胞緩衝液（pH 8.0之HDAC分析緩衝液（25 mM Tris/HCl，137 mM NaCl，2.7 mM KCl，1 mM MgCl2 ）+1% v/v IgepalCA-630）來裂解。為了開始反應，添加HDAC受質KI-104（Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY）至50 μM之最終濃度。在培育30 min之後藉由添加50 μL顯影劑（含6 mg/mL胰蛋白酶之HDAC分析緩衝液）來終止反應。使反應物在室溫下顯影30 min，且使用螢光計（Spectramax M2, Molecular Devices, Sunnyvale, CA）來偵測螢光信號，其中激發波長及發射波長分別為360 nm及470 nm。將為擬合S形劑量回應方程式，其中可變斜率為GraphPad Prism 5.0（GraphPad Software, La Jolla, CA）以測定IC50。將曲線之底部及頂部固定至分別地不具有細胞及具有細胞但不具有化合物之對照孔之平均螢光反應。
細胞增殖分析
將含HCT116細胞（5000個細胞/孔）之80 μL McCoy’s 5A介質在96孔板中與不同濃度之化合物一起在37℃下在5% CO2 氛圍下培育72 h，所述介質含有10% v/v FBS、1% v/v青黴素/鏈黴素及1% v/v L-麩醯胺。在100%DMSO中製備化合物稀釋液，隨後在介質中製備平行稀釋液。每孔中之DMSO之最終濃度為0.05%。在72 h之後，將一份20 μL之細胞效價96水溶液（Promega Corporation, Madison, WI）添加至細胞，且在37℃下另外板4 h。接著，在96孔板讀取器（Spectramax M2, Molecular Devices, Sunnyvale, CA）上記錄490 nm處之吸光度。在Microsoft Excel（微軟公司（Microsoft Corp），Redmond, WA）中進行資料分析。（（O.D.樣本-平均O.D.陽性對照）/（平均O.D.陰性對照-平均O.D.陽性對照））*100，其中O.D.為所量測吸光度，O.D.陽性對照為來自與在5 μM下之曲古黴素A一起培育之細胞的吸光度，且O.D.陰性對照為來自未與任何化合物一起培育之細胞所量測的吸光度，相對於化合物濃度而繪製，且IC50 藉由細胞生長之50%抑制所需之濃度的圖形插值來測定。
HDAC抑制劑對於共濟蛋白（frataxin）（FXN）mRNA表現之效果
方法：化合物治療的 iPSC 衍生的神經元細胞之 mRNA 量化 將神經元幹細胞在神經基質A介質（Life technologies #10888022）中培養，所述神經基質A介質補充有N2、B27（Life technologies #17502-048及#17504-044）、L-麩醯胺（Life technologies #25030081），補充有20 ng/ml EGF（R&D Systems # 236-EG）及20 ng/ml bFGF（BioPioneer # HRP-0011）。神經元分化藉由移除生長因子且在具有N2及B27之神經基質A中培養細胞來開始。使細胞分化16天。接著，添加HDAC抑制性化合物，且培育24 h。使用RNeasy Plus微型套組（QIAgen #74134）使用QIAcube儀器按照製造商說明書來進行RNA分離。使用qScript一步SYBR綠色qRT-PCR套組（Quanta Biosciences 170-8893BR）在以下條件下進行qRT-PCR：在50℃下20分鐘，在95℃下5分鐘，且接著進行40個循環，所述循環為在95℃下20秒，在55℃下20秒，在72℃下30秒。偵測FXN之表現之引子序列為：5'-CAGAGGAAACGCTGGACTCT-3'及5'-AGCCAGATTTGCTTGTTTGG-3'。
化合物針對iPSC誘導倍數及cLogP之資料展示在表3中。額外化合物針對iPSC誘導倍數及cLogP之資料展示在表4中。針對cLogP所報告之範圍係指以下。A ＜ 1，1 ＜ B ＜ 2，2 ＜ C ＜ 3，3 ＜ D ＜ 5，E ＞5。NA係指「未測得」。
表3
表4
肝細胞中之化合物穩定性之方案
為了評定RGFP化合物在肝細胞中之穩定性及代謝。此分析經設計以評價RGFP化合物在其與人類、猴、狗及大鼠肝細胞一起培育之後之代謝，藉由親本藥物消失或代謝物出現使用HPLC來監測。
設備：Applied Biosystem三重四極LC/MS/MS；Ice bucker，計時器； 96孔板；Falcon，Cat# 353072；96孔板shaker振盪器；各種吸液管：10 µL、20 µL、200 µL及1000 µL；試管：Catalog # VWR 47729-572，13 ×100 mm
程序：打開水浴加熱器至37℃。取出KHB緩衝液，且確保其在使用之前係在室溫下。在DMSO儲備液中製備2.5 mM濃度之RGFP化合物。添加10 µL之以上DMSO儲備液至2490 µL KHB緩衝液；RGFP化合物之最終濃度將為10 µM。在無菌50 mL錐形管中預熱45 ml體外HT介質至37℃。每45 mL體外HT介質添加1.0 mL魚雷（Torpedo）抗生素混合物。將13 mL具有抗生素混合物之溫熱HT介質轉移至15 mL錐形管中。自液氮（液相）小心地移出肝細胞小瓶。緊接著將小瓶浸沒至37℃水浴中。平緩地振盪直至冰完全熔化。不必將細胞保持在37℃水浴中太長。緊接著清空小瓶之內含物至13 mL具有抗生素之預溫熱體外HT介質中。用您剛轉移肝細胞至之HT介質沖洗小瓶以便確保完全轉移。在室溫下在600 RPM下離心細胞懸浮液5分鐘。藉由傾倒運動（不部分地傾倒及再倒置離心管）或使用真空泵抽吸捨棄上清液。添加1.0 mL之KHB（在室溫下）緩衝液至肝細胞集結粒之管。藉由平緩地渦旋離心管來使細胞集結粒鬆散。將100 µL以上溶液轉移至不同管，且添加900 µL KHB緩衝液以對細胞進行計數。使用錐蟲藍（Trypan Blue）排除方法測定總細胞計數及活細胞之數目。一旦獲得細胞計數，將所述數目乘以10（歸因於稀釋因子）。現添加所需體積之KHB緩衝液至含有肝細胞之管，使得最終計數應為2百萬個細胞/毫升。將50 µL之2百萬個細胞/毫升分配至96孔板，且接著添加50 µL之DMSO儲備液至各別孔（使得，RGFP化合物之濃度為5 µM，且每孔中之細胞之數目為100000個）。將板置放在振盪器上37℃下具有5% CO2 之培養箱中。每一時間點之獨立板為合理的（時間點：0h、1 h、2 h及6 h）。在每一時間點之後，添加100 µL之淬滅溶液。
淬滅溶液為含有RGFP531（10 µM）內部標準物、0.1%甲酸及苯甲醯（400 µM）之乙腈溶液。甲酸及苯基乙二醛用於鑑別及量化如上文所提及之OPD。用移液管向上及向下吸取若干時間以確保反應完全停止。將所有溶液轉移至1.5 mL管中，充分地漩渦，且在14000 RPM下在4℃下離心5分鐘以沈澱細胞碎片。將150 µL之上清液轉移至小瓶以用於使用HPLC進行分析。
化合物對於針對物件識別之長期記憶的效果
操控大鼠或C57BL/6J雄性小鼠1至2 min持續5天，且在無物件存在下使其適應實驗設備5 min一天持續4個連續天。在訓練試驗期間，將大鼠或小鼠置放於具有兩個相同物件之實驗設備中，且允許探究此等物件3 min，此並不產生短期或長期記憶（Stefanko等人，2009年）。緊隨訓練之後，大鼠或小鼠接受皮下注射媒劑（20%甘油，20% PEG 400，20%丙二醇及100 mM乙酸鈉，pH 5.4）、參考化合物1、RGFP109、I類HDAC抑制劑（3、10、30 mg/kg）、參考化合物2、RGFP136（3、10、30 mg/kg）或本文所揭示之測試化合物（3、10、30 mg/kg）中之任一者。24 h後，使用物件識別記憶任務（ORM）測試大鼠或小鼠之記憶保持（5 min），其中用新穎物件替換熟悉物件。所有訓練及測試試驗均錄影且藉由對於治療條件及個體之基因型盲目的個體來分析。當大鼠或小鼠之頭在1 cm之距離內朝物件定向時或當其鼻觸碰物件時，將其記分為探究物件。記錄相對探索時間且將其表示為辨別指數[DI = (tnovel - tfamiliar )/(tnovel + tfamiliar ) × 100]。
已描述許多實施例。儘管如此，應理解，可在不背離本發明之精神及範疇的情況下進行各種修改。因此，其他實施例係在以下申請專利範圍之範疇內。
無。
無。

Claims (48)

  1. 一種具有式(I)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(I) 其中， 環A為4至7員單環雜環烷基環或7至12員螺雜環烷基環，其中環A含有一個氮環原子且視情況含有一個獨立地選自O、N及S之額外環原子； R1 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 羥烷基、C(O)C1-6 烷基、C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基，或具有選自O、S、N之1或2個雜原子的C0-3 伸烷基-C2-5 雜環烷基，以及N(C1-4 烷基)； R2 為H、F、Cl或CH3 ； R3 為C1-3 烷基； R4 為H、F或Cl；以及 n為0、1或2， 其限制條件為， （a）環A不為嗎啉基或硫代嗎啉基；及 （b）當環A為哌嗪基時，R1 為C2-6 烯基、C1-6 羥烷基、C(O)C1-6 烷基、C0-3 伸烷基-C3-10 環烷基，或具有選自O、S、N之1或2個雜原子的C0-3 伸烷基-C2-5 環雜烷基，及N(C1-4 烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 羥烷基、C3-6 烯基，或C1-2 伸烷基-C3-10 環烷基；R2 為H；R3 （若存在）為CH3 ；且R4 為H。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中環A為含有一或兩個氮環原子或一個氮環原子及一個氧環原子之7至12員螺雜環烷基環。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中環A為含有一或兩個氮環原子之4至7員單環雜環烷基環。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中環A包含哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吡咯啶基或二氮雜環庚烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中環A包含哌啶基或哌嗪基。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中環A選自由以下所組成之群組：、、、、、、、、、，以及。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R1 為H、C1-5 烷基、C3-5 烯基、C3-6 羥烷基或C1-2 伸烷基-C3-10 環烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R1 為H、CH3 、CH=C(CH3 )2 、CH2C(CH3 )2 OH、CH2 C(CH3 )3 、CH2 環丙基或CH2 金剛烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R1 為H。
  11. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R1 為C1-6 烷基。
  12. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R1 為甲基、異丙基、第二丁基或CH2 C(CH3 )3 。
  13. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R1 為C1-6 羥烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中R1 為。
  15. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R1 為C3-10 環烷基或C1-3 伸烷基-C3-10 環烷基。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中該環烷基為環丙基。
  17. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R1 為C0-3 伸烷基-C10 環烷基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中選自由以下所組成之群組：、、、、、、、、，以及； R1 選自由以下組成之群：H、CH3 、、、、，以及； R2 為H、F、Cl或CH3 ； R3 為CH3 ； R4 為H或F；且 n為0、1或2。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中為或； R1 選自由以下所組成之群組：H、CH3 、、、、，及； R2 為H、F、Cl或CH3 ； R3 為CH3 ； R4 為H或F；且 n為0、1或2。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中為， R1 選自由以下所組成之群組：、、及； R2 為H、F、Cl或CH3 ； R3 為CH3 ； R4 為H或F；且 n為0、1或2。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物，其中R2 為H。
  22. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物，其中R2 為F。
  23. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物，其中R2 為CH3 。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之化合物，其中R3 為CH3 。
  25. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之化合物，其中n為0。
  26. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述之化合物，其中n為1。
  27. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述之化合物，其中n為2。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中各R3 在環A上之同一原子處經取代。
  29. 如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中各R3 在環A上之不同原子處經取代。
  30. 如申請專利範圍第1至29項中任一項所述之化合物，其中R4 為H或F。
  31. 如申請專利範圍第1至29項中任一項所述之化合物，其中R4 為H。
  32. 一種具有如表1或表2中所述之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如申請專利範圍第1至32項中任一項所述之化合物，其呈鹽形式。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  35. 一種選擇性抑制HDAC3（活體外或活體內）之方法，其包含使細胞與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物接觸。
  36. 一種選擇性抑制HDAC1或HDAC2（活體外或活體內）之方法，其包含使細胞與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物接觸。
  37. 一種選擇性抑制HDAC1、HDAC2及HDAC3（活體外或活體內）之方法，其包含使細胞與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物接觸。
  38. 一種治療有需要個體之由HDAC1或HDAC2介導之疾病或病症的方法，其包含向個體投與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物。
  39. 一種治療有需要個體之由HDAC3介導之疾病或病症的方法，其包含向個體投與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物。
  40. 一種治療有需要個體之由HDAC1、HDAC2及HDAC3介導之疾病或病症的方法，其包含向個體投與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物。
  41. 一種治療有需要個體之以下疾病之方法：諸如弗里德希氏共濟失調（Friedreich's ataxia）、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群（fragile X syndrome）、亨廷頓氏病（Huntington's disease）、脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellar ataxia）、甘乃迪氏病（Kennedy's disease）、肌肉萎縮性側索硬化、尼曼匹克病症（Niemann Pick）、皮特霍普金斯綜合症（Pitt Hopkins）、脊髓延髓肌肉萎縮、以及阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）之神經病症；發炎性疾病；記憶障礙病狀、額顳葉型癡呆或藥物成癮，該方法包含向個體投與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物。
  42. 一種治療有需要個體之以下疾病之方法：弗里德希氏共濟失調、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群、亨廷頓氏病、脊髓小腦性共濟失調、甘乃迪氏病、肌肉萎縮性側索硬化、尼曼匹克病症、皮特霍普金斯綜合症、脊髓延髓肌肉萎縮或阿茲海默氏症，該方法包含向個體投與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物。
  43. 一種治療有需要個體之弗里德希氏共濟失調之方法，其包含向個體投與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物。
  44. 一種治療有需要個體之感染之方法，其包含向個體投與有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項之組合物。
  45. 一種如申請專利範圍第1至33項中任一項所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項所述之組合物，其用作藥物。
  46. 一種如申請專利範圍第1至33項中任一項所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項所述之組合物，其用於治療有需要個體之神經病症，諸如弗里德希氏共濟失調、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群、亨廷頓氏病、脊髓小腦性共濟失調、甘乃迪氏病、肌肉萎縮性側索硬化、尼曼匹克病症、皮特霍普金斯綜合症、脊髓延髓肌肉萎縮以及阿茲海默氏症；發炎性疾病；記憶障礙病狀、額顳葉型癡呆或藥物成癮。
  47. 一種如申請專利範圍第1至33項中任一項所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項所述之組合物，其用於治療有需要個體之弗里德希氏共濟失調、肌緊張性萎縮、脊髓性肌萎縮、X脆折症候群、亨廷頓氏病、脊髓小腦性共濟失調、甘乃迪氏病、肌肉萎縮性側索硬化、尼曼匹克病症、皮特霍普金斯綜合症、脊髓延髓肌肉萎縮或阿茲海默氏症。
  48. 一種如申請專利範圍第1至33項中任一項所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如申請專利範圍第34項所述之組合物，其用於治療有需要個體之弗里德希氏共濟失調。
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