JP2020530019A - ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本明細書に提供されるのは、ＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ２）の阻害と関連する病態の治療に有用である化合物及びその医薬として許容される塩、並びにその医薬組成物である。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年８月７日出願の米国仮出願第６２／５４１，８０７号の優先権を主張するものである。
連邦政府支援の研究及び開発に関する記述
本発明は、米国立衛生研究所（ＮＩＨ）により授与される中小企業イノベーション研究（ＳＢＩＲ）助成金１Ｒ４３ＡＧ０４８６５１−０１Ａ１の下で、政府の支援によってなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
背景
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤は、転写を調節し、細胞増殖停止、分化及びアポトーシスを誘導することが示されている。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、放射線及び化学療法薬を含む、癌の治療に用いられる治療薬の細胞毒性効果を高める。Ｍａｒｋｓ，Ｐ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．ヒストン脱アセチル化酵素及び癌：原因及び治療法（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ） Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，１，１９４−２０２，（２００１）；並びにＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．ヒストン脱アセチル化阻害剤（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，９１，１３７−１６８，（２００４）。さらに、最近の証拠から、転写調節不全は、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、及び虚血などの特定の神経変性障害の分子病因に寄与し得ることが示されている。Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｂ．，Ｇｅｎｓｅｒｔ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．，Ｒａｔａｎ，Ｒ．Ｒ．中枢神経系におけるクロマチンリモデリング及びストレス耐性：新規かつ広範に有効な神経保護剤としてのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｎｄ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｂｒｏａｄｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ） Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ，４，４１−５０，（２００５）。最近の概説では、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性が、神経変性に寄与する共通の基本的な機構を表し得るという証拠が要約されている。さらに、うつ病のマウスモデルを使用して、Ｎｅｓｔｌｅｒは最近、うつ病におけるヒストン脱アセチル化阻害剤（ＨＤＡＣ５）の治療可能性を強調している。Ｔｓａｎｋｏｖａ，Ｎ．Ｍ．，Ｂｅｒｔｏｎ，Ｏ．，Ｒｅｎｔｈａｌ，Ｗ．，Ｋｕｍａｒ，Ａ．，Ｎｅｖｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｅ．Ｊ．うつ病及び抗うつ作用のマウスモデルにおける海馬クロマチンの持続的調節（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｃｔｉｏｎ）．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，９，５１９−５２５，（２００６）。
アクセサリードメインの構造に基づいて、４つのクラスに分類された１８個の既知のヒトヒストン脱アセチル化酵素が存在する。クラスＩには、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８が含まれ、酵母ＲＰＤ３と相同性を有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、及びＨＤＡＣ９は、クラスＩＩａに属し、酵母と相同性を有する。ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０は、２つの触媒部位を含有し、クラスＩＩｂとして分類されている。クラスＩＩＩ（サーチュイン（ｓｉｒｔｕｉｎ））には、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、及びＳＩＲＴ７が含まれる。ＨＤＡＣ１１は、ＨＤＡＣファミリーの別の最近同定されたメンバーであり、クラスＩとクラスＩＩの両方の脱アセチル化酵素によって共有される保存された残基をその触媒中心に有し、時にはクラスＩＶに入れられる。
これとは対照的に、ＨＤＡＣは、長期記憶のプロセスの強力な負の調節因子であることが示されている。非特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、シナプス可塑性だけでなく、長期記憶を高める（Ｌｅｖｅｎｓｏｎら，２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４０５４５−４０５５９；Ｌａｔｔａｌら，２００７，Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２１：１１２５−１１３１；Ｖｅｃｓｅｙら，２００７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２７：６１２８；Ｂｒｅｄｙ，２００８，Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ １５：４６０−４６７；Ｇｕａｎら，２００９，Ｎａｔｕｒｅ ４５９：５５−６０；Ｍａｌｖａｅｚら，２０１０，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６７：３６−４３；Ｒｏｏｚｅｎｄａａｌら，２０１０，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０：５０３７−５０４６）。例えば、ＨＤＡＣ阻害が、長期記憶につながらない学習事象を、重要な長期記憶をもたらす学習事象に変換することができる（Ｓｔｅｆａｎｋｏら，２００９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０６：９４４７−９４５２）。さらに、ＨＤＡＣ阻害はまた、通常記憶が失敗する時点を越えて持続する長期記憶の形態を生じさせることができる。ＨＤＡＣ阻害剤は、アルツハイマー病の遺伝モデルにおいて認知障害を改善することが示されている（Ｆｉｓｃｈｅｒら，２００７，Ｎａｔｕｒｅ ４４７：１７８−１８２；Ｋｉｌｇｏｒｅら，２０１０，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５：８７０−８８０）。これらの証明は、ＨＤＡＣ阻害を介する記憶調節が多くの記憶障害及び認知障害に対する重要な治療可能性を有することを示唆している。
現在、２つの最近の研究において、長期記憶内の個々のＨＤＡＣの役割が検討されている。Ｋｉｌｇｏｒｅら ２０１０，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５：８７０−８８０は、酪酸ナトリウムなどの非特異的ＨＤＡＣ阻害剤が、クラスＩ ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８）を阻害するが、クラスＩＩａ ＨＤＡＣファミリーメンバー（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）にはほとんど影響を及ぼさないことを明らかにした。これは、クラスＩ ＨＤＡＣの阻害は、多くの研究で観察された認知の強化に重要であり得ることを示唆している。実際に、ＨＤＡＣ１ではなく、ＨＤＡＣ２の前脳及びニューロン特異的過剰発現は、樹状突起棘の密度、シナプス密度、シナプス可塑性及び記憶形成を減少させた（Ｇｕａｎら，２００９，Ｎａｔｕｒｅ，４５９：５５−６０）。これとは対照的に、ＨＤＡＣ２ノックアウトマウスは、ニューロンにおいてシナプス密度の増加、シナプス可塑性の増加及び樹状突起の密度の増加を示した。これらのＨＤＡＣ２欠損マウスはまた、一続きの学習行動パラダイムにおける学習及び記憶の強化を示した。この研究は、ＨＤＡＣ２がシナプス形成とシナプス可塑性に重要な調節因子であることを実証している。また、Ｇｕａｎらは、ＳＡＨＡ（ＨＤＡＣ１，２，３，６、８阻害剤）によるマウスの慢性治療が、ＨＤＡＣ２欠損マウスで見られる効果を再現し、ＨＤＡＣ２過剰発現マウスにおいて認知欠陥を忌避したことを示した。
ＨＤＡＣ２の（選択的又は他のクラスＩ ＨＤＡＣの阻害と組み合わせた）阻害は、魅力的な治療標的である。このような阻害は、神経細胞集団におけるシナプス及び樹状突起密度の増加を通して、認知を高め、学習プロセスを促進するための可能性を有する。加えて、ＨＤＡＣ２の阻害はまた、広範囲の他の疾患及び障害を治療するのに治療的に有用であり得る。
開示されるのは、ＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ２）の活性に関連する病態の治療に有用である化合物及びその医薬として許容される塩、並びに医薬組成物である。例えば、表１を参照されたい。
本明細書に記載の特定の化合物の利点の１つは、それらが強化された安全性パラメータを有することである。例えば、特定の化合物の下のフェニル環上に追加のフッ素原子を含めると、安全性がほぼ２倍増加し、ヒトの赤血球及び骨髄前駆細胞に対してあまり影響を及ぼさないことが示された。例えば、表４、コンパレータ１対化合物１０、コンパレータ２対化合物３、コンパレータ５対化合物１、及びコンパレータ６対化合物２を参照されたい。位置異性体間（化合物８とコンパレータ４を比較）及びフッ素と水素の置換（化合物６とコンパレータ３を比較）に同様の結果が見られた。
開示される化合物によって治療可能である病態には、神経障害、記憶若しくは認知機能の障害又は欠陥、消去学習障害（ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、真菌疾患又は感染症、炎症性疾患、血液疾患、腫瘍性疾患、精神障害、及び記憶喪失が含まれるが、これらに限定されない。
詳細な説明
１．化合物
本明細書に提供されるのは、
Figure 2020530019
 から選択される式を有する化合物又はその医薬として許容される塩である。
本開示に含まれる化合物の他の例を実施例の節に提供する。これらの化合物の医薬として許容される塩及び中性形態が含まれる。
２．定義
本明細書で使用する用語「対象」及び「患者」は互換的に使用することができ、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、及びネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、及びヤギなど）並びに実験動物（例えば、ラット、マウス、及びモルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書に記載の化合物の医薬として許容される塩及び中性形態が含まれる。医薬における使用のために、化合物の塩は、非毒性の「医薬として許容される塩」を指す。医薬として許容される塩の形態には、医薬として許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩が含まれる。医薬として許容される塩基性／カチオン性の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩が含まれる。医薬として許容される酸性／アニオン性の塩には、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、およびトシル酸塩が含まれる。
用語「医薬として許容される担体」は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物において使用され得る医薬として許容される担体、アジュバント又はビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングルコール及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する」及び「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に記載されているように、疾患若しくは障害、又はその１以上の症状を反転させること、緩和すること、発症の可能性を低下させること、又は進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、１以上の症状が発症した後に治療が施され得る、すなわち、治療的処置。他の実施形態において、治療は、症状のない状態で施され得る。例えば、治療は、（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は遺伝的又は他の感受性因子に照らして）症状の開始に先立って、影響を受けやすい個人に施すことができる、すなわち、予防的処置。治療はまた、例えば、再発を防止又は遅延するために、症状が消散した後に継続され得る。
用語「有効量」又は「治療有効量」には、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する本明細書に記載の化合物の量、例えば、提供される化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日が含まれる。
３．使用、製剤化及び投与
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ＨＤＡＣの活性に関連する病態を治療するのに有用である。このような病態には、例えば、以下に記載されるものが含まれる。
最近の報告は、ニューロンの分化、記憶形成、薬物中毒、及びうつ病などの中枢神経系（「ＣＮＳ」）の機能におけるヒストンアセチル化の重要性を詳述している（Ｃｉｔｒｏｍｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．２００３，３７，補遺２，７４−８８；Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．２００３，９，１９９−２１６；Ｔｓａｎｋｏｖａら，２００６，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９，５１９−５２５）。このように、一態様において、提供される化合物及び組成物は、神経障害を治療するのに有用であり得る。神経障害の例には、（ｉ）慢性神経変性疾患、例えば、家族性及び散発性筋萎縮性側索硬化症（それぞれ、ＦＡＬＳ及びＡＬＳ）、家族性及び散発性パーキンソン病、ハンチントン病、家族性及び散発性アルツハイマー病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、ウィルソン病、進行性核上性麻痺、びまん性レビー小体病、皮質変性症、進行性家族性ミオクロニーてんかん、線条体黒質変性症、捻転ジストニア、家族性振戦、ダウン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ハレルフォルデン・スパッツ病、糖尿病性末梢神経障害、ボクサー痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、年齢関連認知症、年齢関連記憶欠陥、及びアミロイドーシス関連神経変性疾患、例えば、伝達性海綿状脳症に関連しているプリオンタンパク質（ＰｒＰ）によって引き起こされるもの（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、スクレイピー、及びクールー）、並びに過剰のシスタチンＣの蓄積によって引き起こされるもの（遺伝性シスタチンＣアンギオパチー）；並びに（ｉｉ）急性神経変性障害、例えば、外傷性脳損傷（例えば、手術関連脳傷害）、脳浮腫、末梢神経損傷、脊髄傷害、リー病、ギラン・バレー症候群、リソソーム貯蔵障害、例えば、リポフスチン沈着症、アルパース病、不穏下肢症候群、ＣＮＳ変性の結果としてのめまい；例えば、青斑核及び小脳におけるニューロンの変性、薬物誘発性運動障害を含む慢性アルコール又は薬物乱用と共に生じる病状；認知欠陥及び運動欠陥につながる小脳ニューロン及び皮質ニューロンの変性を含む老化と共に生じる病状；並びに運動欠陥につながる大脳基底核のニューロンの変性を含む慢性アンフェタミン乱用で生じる病状；脳卒中、局所虚血、血管不全、低酸素性虚血性脳症、高血糖、低血糖又は直接的外傷などの限局性外傷に起因する病理学的変化；治療薬及び治療の負の副作用として生じる病状（例えば、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡクラスのアンタゴニストの抗痙攣用量に応答した帯状及び嗅内皮質ニューロンの変性）並びにウェルニッケ−コルサコフ関連痴呆が含まれる。感覚ニューロンに影響を与える神経障害には、フリードライヒ失調症、糖尿病、末梢神経障害、及び網膜神経変性が含まれる。他の神経障害には、脊髄損傷に伴う神経傷害又は外傷が含まれる。大脳辺縁系及び皮質系の神経障害には、脳アミロイドーシス、ピック萎縮、及びレット症候群が含まれる。別の態様において、神経学的障害には、情動障害及び不安などの気分障害、性格欠陥及び人格障害などの社会的行動の障害；精神遅滞及び認知症などの学習、記憶、及び知性の障害が含まれる。このように、一態様において、開示される化合物及び組成物は、統合失調症、せん妄、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、統合失調性感情障害、アルツハイマー病、ルービンスタイン・テイビ症候群、うつ病、躁病、注意欠陥障害、薬物中毒、認知症、興奮、無関心、不安、精神病、人格障害、双極性障害、単極性情動障害、強迫性障害、摂食障害、心的外傷後ストレス障害、神経過敏、青年期の行為障害及び脱抑制を治療するのに有用であり得る。
転写は、長期記憶のプロセスの重要な工程であると考えられている（Ａｌｂｅｒｉｎｉ，２００９，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８９，１２１−１４５）。転写は、ヒストン−ＤＮＡ相互作用を調節するヒストンアセチル化などの特定のクロマチン修飾によって促進される（Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，２００７，Ｃｅｌｌ，１２８：６９３−７０５）。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）などの修飾酵素は、ヒストン尾部でのアセチル化状態を制御する。一般的に、ヒストンアセチル化は遺伝子発現を促進するが、ヒストン脱アセチル化は遺伝子サイレンシングにつながる。多くの研究により、強力なＨＡＴ、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ）が、シナプス可塑性の長く続く形態及び長期記憶に必要であることが示されている（総説については、Ｂａｒｒｅｔｔ，２００８，Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ １５：４６０−４６７を参照されたい）。そのため、一態様において、提供される化合物及び組成物は、認知機能を促進し、学習及び記憶形成を増強するのに有用であり得る。
本明細書に記載の化合物及び組成物はまた、真菌性の疾患又は感染症を治療するために使用され得る。
別の態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、脳卒中、関節リウマチ、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎及び外傷性脳傷害などの炎症性疾患を治療するために使用され得る（Ｌｅｏｎｉら，ＰＮＡＳ，９９（５）；２９９５−３０００（２００２）；Ｓｕｕｒｏｎｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８７；４０７−４１６（２００３）及びＤｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１０：１９７−２０４（２００５）。
さらに別の態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、新生物細胞の増殖によって引き起こされる癌を治療するために使用され得る。このような癌には、例えば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などが含まれる。一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療され得る癌には、心臓癌、肺癌、胃腸癌、尿生殖路癌、肝臓癌、神経系癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、及び副腎癌が含まれるが、これらに限定されない。一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫から選択される心臓癌を治療するのに有用である。別の態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫から選択される肺癌の治療に有用である。一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、及び大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）から選択される胃腸癌を治療するのに有用である。一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、及び精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）から選択される泌尿生殖器癌の治療に有用である。一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫から選択される肝臓癌を治療するのに有用である。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍から選択される骨の癌の治療に関連する。
一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）から選択される神経系癌の治療に有用である。
一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、房状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管（細胞腫）から選択される婦人科癌の治療に有用である。
一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、及び乾癬から選択される皮膚癌の治療に有用である。
一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、神経芽細胞腫から選択される副腎癌の治療に有用である。
一態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び有毛細胞白血病などの急性白血病並びに慢性白血病を含む白血病；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫などの幼年期の固形腫瘍、頭頸部癌などの成人の一般的な固形腫瘍（例えば、口腔、咽頭及び食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸癌）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌及び甲状腺癌を含むが、これらに限定されない癌の治療に有用である。
一態様において、本開示は、本明細書に記載の病態を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬として許容される塩、又はその組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
また提供されるのは、本明細書に記載の病態を治療するための本明細書に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は提供される組成物のうちの１以上である。
また提供されるのは、本明細書に記載の病態を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩のうちの１以上の使用である。
記載の化合物、又は医薬として許容される塩又は組成物のうちの１以上での治療が始まる前に、記載の病態の１以上に罹患している対象も選択され得る。
本開示はまた、本明細書に記載の化合物を含む医薬として許容される組成物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を提供する。これらの組成物は、上記の病態のうちの１以上を治療するために使用することができる。
本明細書に記載の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、経膣投与又は移植リザーバーを介する投与であり得る。本明細書で使用する用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液細胞内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内への注射又は注入技術が含まれる。化合物の局所又は経皮投与のための液体剤形、注射用調製物、固体分散体形態、及び剤形が、本明細書に含まれる。
任意の特定の患者に特異的な投与量及び治療計画は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することも理解すべきである。該組成物に提供される化合物の量も、該組成物中の特定の化合物に依存する。
実施例
一般情報
スポットを、ＵＶ光（２５４及び３６５ｎｍ）により可視化した。カラム及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製を、シリカゲル（２００〜３００メッシュ）を用いて行った。溶媒系は溶媒の比として報告する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒフーリエ３００ＭＨｚにて記録した。１Ｈ化学シフトを、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）を用いて、ｐｐｍのδ値で報告する。例えば、表１に提供されたデータを参照されたい。
ＬＣＭＳスペクトルを、ＥＳＩ（＋）イオン化モードを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ６１１０又は６１２０質量分析計で取得した。（カラム：ＥＳ（＋）又は（−）イオン化モード；Ｔ＝３０℃；流速＝１．５ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍで動作するＣ１８（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。例えば、表１に提供されるデータを参照されたい。
実施例１ 化合物１の合成
Figure 2020530019
中間体１０１の合成
０℃でＤＭＦ（５５００ｍＬ）中の中間体１００（３５０ｇ、３．００モル）の溶液に、ＮａＨ（３６０ｇ、９．００モル）を添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中のプロパルギルブロミド（１．４３ｋｇ、１２．０モル）の溶液を添加し、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として中間体１０１（２４５ｇ、４２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．１７（ｓ、４Ｈ）。
中間体１０２の合成
脱気した乾燥１，２−ジクロロエタン（２２００ｍＬ）中の中間体１０１（２７０ｇ、１．４０モル）及びＣｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）（１３．５ｇ、３５．６ミリモル）の溶液に、脱気した乾燥１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中のクロロアセトニトリル（１５７ｇ、２．１０モル）の溶液をＡｒ雰囲気下で、室温で１５分かけて添加した。次いで、反応混合物を６０℃に温め、０．５時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗残留物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト固体として中間体１０２（２１０ｇ、５６．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．５２（ｓ、９Ｈ）、４．６７〜４．７３（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈz）。ＭＳ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０３の合成
ＭｅＯＨ（４０００ｍＬ）中の中間体１０２（２１０ｇ、７８４ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２１．０ｇ）で処理し、反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、オフホワイト固体として中間体１０３（１２０ｇ、６５．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、４．８６〜４．９０（ｍ、４Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．６２〜８．６７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０４の合成
４ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中の中間体１０３（１２０ｇ、５１３ミリモル）の０℃溶液に滴加した。次いで、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。溶媒を濾過により除去し、白色固体として中間体１０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）２．７５（ｓ、３Ｈ）、４．７３〜４．８０（ｍ、４Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ １３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０５の合成
ＤＭＳＯ中の中間体１０４（５１３ミリモル）、中間体Ａ３（１５１ｇ、３０８ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（２７２ｇ、２．５７モル）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応がＬＣＭＳに従って完了に達した後に、反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離した。次いで、有機層を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、次いで、濾過して、黄色固体として中間体１０５（８０．０ｇ、化合物５から３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）２．４９（ｓ、３Ｈ）、４．７０〜４．９６（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、８．０８〜８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１の合成
ＭｅＯＨ（２５００ｍＬ）中の中間体１０５（８０．０ｇ、１９５ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（８．００ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。１時間後、Ｐｄ／Ｃを、セライトを通す濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰色固体として化合物１（５２．０ｇ、７０．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）２．４８（ｓ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、４Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．１６〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０００ｍＬ／６００ｍＬ）中の中間体Ａ１（３００ｇ、１．７３モル）、４−フルオロフェニルボロン酸（２６５ｇ、１．９１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１３ｋｇ、３．４６モル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２．６ｇ、８６．３ミリモル）で処理した。混合物を９５℃で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０００ｍＬ）に取り、得られた溶液をブライン（１０００ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として中間体Ａ２（２４０ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）６．９０〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９９〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０２〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ３の合成
カルボノクロリド酸フェニル（３５４ｇ、２．２７モル）を、室温でピリジン（４８００ｍＬ）中の中間体Ａ２（２４０ｇ、粗）の撹拌溶液に滴加した。添加が完了した後、反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、粗残留物をＭＴＢＥでの再結晶により精製し、黄色の固体として中間体Ａ３（２４０ｇ、化合物Ａ１から２８．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）６．９７〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．３９（ｍ、１１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２４〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ 化合物２の合成
Figure 2020530019
１０７の合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（１１ｇ、５７．９ミリモル）、ＴＥＡ（１７．５ｇ、１７３．７ミリモル）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．９ｇ、６３．７ミリモル）の混合物を、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に注ぎ、ブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として１０７（１３．５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０８の合成
エタノール（２０ｍＬ）中の１０７（１３．５ｇ、５３．１ミリモル）、酢酸カリウム（１０．４ｇ、１０６．２ミリモル）、ｄｐｐｆ（８８３ｍｇ、１．５９ミリモル）及び酢酸パラジウム（６７７ｍｇ、２．６６ミリモル）の混合物を、１．５ＭＰａで、ＣＯ雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として１０８（１３．４ｇ、８６％）を得た。ＭＳ ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０９の合成
エタノール（２６０ｍＬ）中の１０８（１３．４ｇ、４５．９ミリモル）及びＮａＢＨ４（１０．４ｇ、２７５．３ミリモル）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で溶解し、ブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として１０９（８．６ｇ、７５％）を得た。ＭＳ ２５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１０の合成
室温でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１０９（８．６ｇ、３４．４ミリモル）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（４．１ｇ、１０３．２ミリモル）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、ＭｅＩ（１４．６ｇ、１０３．２ミリモル）を滴加した。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト固体として１１０（８．０ｇ、８８％）を得た。ＭＳ ２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１１の合成
氷浴中のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の１１０（７．６ｇ、２８．８ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（３８ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、粗生成物として１１１を得た。ＭＳ １６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１２の合成
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の１１１（２８．８ミリモル、最後の工程からの粗生成物）、Ａ３（１１．８ｇ、２４ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（２５．４ｇ、２４０ミリモル）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって示されるように、反応が完了に達したら、溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として１１２（７．０ｇ、６６％）を得た。ＭＳ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２の合成
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ／１４０ｍＬ）中の１１２（７．０ｇ、１５．９ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２．３ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃを、セライトを通す濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物を、ＭＴＢＥで再結晶させ、淡黄色固体として化合物２（４．５ｇ、６９％）を得た。ＭＳ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３ 化合物３の合成
Figure 2020530019
化合物３の合成
化合物３を１と同様の方法で合成し、オフホワイト固体として３（２８ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４ 化合物４の合成
Figure 2020530019
１１４の合成
氷浴で冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中のプロパ−２−イン−１−アミン（５．０ｇ、９０．９ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１８．４ｇ、１８１．８ミリモル）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３．８ｇ、１０９．１ミリモル）を滴加した。（Ｂｏｃ）２Ｏの添加完了後、得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として１１４（１０ｇ、７１％）を得た。ＭＳ １７８．３［Ｍ＋２３］＋、１００．３［Ｍ−５６］＋。
１０１の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１１４（１０ｇ、６４．５ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（２．８４ｇ、７１ミリモル）をゆっくり添加し、反応混合物を氷浴で冷却した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、３−ブロモプロパ−１−エン（９．２ｇ、７７．４ミリモル）を上記混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ｔ−ＢｕＯＭｅ（２５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として１０１（１２ｇ、９６％）を得た。ＭＳ １３８．１［Ｍ−５６］＋。
１０２の合成
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の２−クロロアセトニトリル（３．１３ｇ、４１．４ミリモル）及びＣｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）］（３９４ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に、ＤＣＥ（８０ｍＬ）中の１０１（４．０ｇ、２０．７ミリモル）の溶液をＮ２雰囲気下で３０分間かけて滴加した。得られた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、粗残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄褐色固体として１０２（２．１ｇ、２２％）を得た。ＭＳ ２６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１５の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１０２（１．５０ｇ、５．６ミリモル）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（９３２ｍｇ、８．４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．８ミリモル）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として１１５（１．４ｇ、８１％）を得た。ＭＳ ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１６の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１１５（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が終了したことをＬＣＭＳが示したときに、溶媒を真空で除去し、粗生成物として１１６を得、これを次の工程でさらに精製することなく使用した。ＭＳ ２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１７の合成
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のＡ３（２６５ｍｇ、０．５４ミリモル）及び１１６（０．６５ミリモル、最後の工程からの粗生成物）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、４．３２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として１１７（２００ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ４８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４の合成
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１１７（２００ｍｇ、０．４１ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを、セライトを通す濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗製残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により３回精製し、黄色固体として化合物４（２６ｍｇ、１４％）を得た。
実施例５ 化合物５の合成
Figure 2020530019
Ａ２の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（４．５８ｇ、２６．４ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５．００ｇ、３１．７ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２５．７３ｇ、７９．２ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９５ミリモル）で処理した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液をブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１〜５：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体としてＡ２（４．０ｇ、６１％）を得た。ＭＳ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ３の合成
ピリジン（６０ｍＬ）中のＡ２（４．０ｇ、１５．９４ミリモル）の撹拌溶液を、カルボノクロリド酸フェニル（７．５０ｇ、４７．８１ミリモル）を０℃で滴下処理した。添加が完了した後、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、粗残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＤＣＭ＝３：２〜１：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体としてＡ３（７．１ｇ、９１％）を得た。ＭＳ ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１８の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、８１．１ミリモル）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（２９．０ｇ、２４３．３ミリモル）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、粗生成物として１１８を得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１９の合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１１８（８１．１ミリモル、最後の工程からの粗生成物）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４０．４ｇ、０．４モル）及びアセトイミドアミド塩酸塩（３０．１ｇ、０．３２モル）を添加した。得られた溶液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＤＣＭ＝１０：１〜１：２）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として１１９（１０．５ｇ、５５％）を得た。ＭＳ ２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２０の合成
ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）中の１１９（６００ｍｇ、２．５５ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、白色固体として１２０（３４０ｍｇ、７７％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ １３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２１の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＡ３（２３１ｍｇ、０．４７ミリモル）及び１２０（１６０ｍｇ、０．９４ミリモル）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（３９９ｍｇ、３．７６ミリモル）を上記混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって示されるように、反応が完了した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として１２１（１２０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１２１（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、３０分間室温で撹拌した。Ｐｄ／Ｃを、セライトを通す濾過により除去し、濾液を濃縮し、得られた粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、白色固体として化合物５（５２ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４０５．０［Ｍ＋Ｎa］＋。
実施例６ 化合物６の合成
Figure 2020530019
Ａ４の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５．０ｇ、２３．０ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（６．９ｇ、６９．０ミリモル）の撹拌溶液を、０℃でカルボノクロリド酸フェニル（１０．８ｇ、６９．０ミリモル）で滴下処理した。添加が完了した後、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。得られた粗残留物を石油エーテルから再結晶させ、淡黄色固体としてＡ４（１０．２ｇ、９７％）を得た。ＭＳ ４５８．０、４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２２及び１２２−Ａの合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボキシラート（１５．０ｇ、７１．８ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（８．６ｇ、２１５．４ミリモル）を添加し、反応混合物を氷浴で冷却した。添加が完了したら、得られた混合物を室温に温め、室温で３０分間撹拌した。この時点で、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１９．８ｇ、１４３．６ミリモル）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で２時間続けた。次いで、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として１２２と１２２−Ａ（１９．０ｇ、９９％）の混合物を得た。ＭＳ ２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２３及び１２３−Ａの合成
氷浴で冷却したＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１２２及び１２２−Ａ（６．５ｇ、２４．３ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を真空で除去し、粗生成物の混合物として１２３及び１２３−Ａを得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ １６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２４及び１２４−Ａの合成
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の１２３及び１２３−Ａ（２４．３ミリモル、最後の工程からの粗生成物）並びにＡ４（９．３ｇ、２０．３ミリモル）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２１．５ｇ、２０３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として１２４及び１２４−Ａ（４．５ｇ、５０％）の混合物を得た。ＭＳ ４１１．０、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２５及び１２５−Ａの合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の１２４及び１２４−Ａ（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）、５−クロロチオフェン−２−イルボロン酸（２３７ｍｇ、１．４６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２３ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０６ミリモル）で処理した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に取り、得られた溶液をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、黄色固体として１２５と１２５−Ａ（４５０ｍｇ、８２％）の混合物を得た。ＭＳ ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６及び化合物６Ａの合成
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ／６ｍＬ）中の１２５及び１２５−Ａ（４５０ｍｇ、１．０ミリモル）並びにラネーＮｉ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。ラネーＮｉを、セライトを通す濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。次いで、位置異性体の混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：キラルセルＯＤ−３；溶媒：ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；ＲＴＩ８４３＝３．４７７分、ＲＴ１８４３Ａ＝４．１４２分）により分離し、白色固体として化合物６（９９ｍｇ、２４％）（ＭＳ ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、並びに白色固体として化合物６Ａ（５０ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７ 化合物７の合成
Figure 2020530019
１１８の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．２４ミリモル）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（１．２ｇ、９．７２ミリモル）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、粗生成物として１１８を得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２６の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１１８（３．２４ミリモル、最後の工程からの粗生成物）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｇ、１６．２モル）及びプロピオンイミドアミド塩酸塩（１．４ｇ、１３．０ミリモル）を添加した。得られた溶液を８０℃で２０時間撹拌し、その後、溶媒を真空で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＤＣＭ＝１０：１〜１：２）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として１２６（４５０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２７の合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１２６（３００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳによって示されるように、反応が完了し、反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物として１２７を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ １５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２８の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＡ３（２９４ｍｇ、０．６ミリモル）及び１２７（１．２ミリモル、最後の工程からの粗生成物）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６．０ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって示されるように、反応が完了した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として１２８（１３６ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１２８（１２０ｍｇ、０．２８ミリモル）及びラネーＮｉ（１２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。次いで、ラネーＮｉを、セライトを通す濾過により除去し、濾液を濃縮し、粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、黄色固体として化合物７（８０ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８ 化合物８の合成
Figure 2020530019
１２９及び１２９−Ａの合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の１２４及び１２４−Ａ（３５０ｍｇ、０．８５ミリモル）、２−フルオロフェニルボロン酸（１４３ｍｇ、１．０２ミリモル）並びにＫ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、２．５５ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９ｍｇ、０．０４ミリモル）で処理した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に取り、得られた溶液をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、黄色固体として１２９と１２９−Ａの混合物（３００ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８及び化合物８Ａの合成
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の１２９及び１２９−Ａ（３００ｍｇ、０．７０ミリモル）並びにＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃを、セライトを通す濾過により除去し、濾液を濃縮し、粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。次いで、位置異性体の混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：キラルセルＯＪ−３；溶媒：ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；ＲＴ１８４９＝１．２０１分、ＲＴ１８４９Ａ＝２．２４４分）を用いて分離し、黄色固体として８（１０５ｍｇ、３７％）（ＭＳ ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得、かつ黄色固体として８Ａ（９８ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９ 化合物９の合成
Figure 2020530019
１３０の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、２．９ミリモル）、２−フルオロフェニルボロン酸（４８７ｍｇ、３．４８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．２０ｇ、８．７ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１ミリモル）で処理した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り、得られた溶液をブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として１３０（３０１ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３１の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中の１３０（３０１ｍｇ、１．３ミリモル）の撹拌溶液に、カルボノクロリド酸フェニル（６０８ｍｇ、３．９ミリモル）を滴加し、反応混合物を氷浴で冷却した。得られた反応混合物を、５５℃で４時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として１３１（５００ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３２の合成
氷浴冷却したフラスコ中のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）をＮａＨ（鉱油中６０％）（９４０ｍｇ、２３．５ミリモル）で処理し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物１０２（２．１ｇ、７．８ミリモル）を添加し、反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固体として１３２（１．８ｇ、９４％）を得た。ＭＳ ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３３の合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１３２（２２０ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加し、反応混合物を氷浴中で冷却した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を真空で除去し、粗生成物として１３３を得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ １６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３４の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１３１（３１３ｍｇ、０．６４ミリモル）及び１３３（０．８３ミリモル、最後の工程からの粗生成物）の混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（６７８ｍｇ、６．４ミリモル）で処理し、次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡからＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として１３４（２００ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９の合成
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ／４ｍＬ）中の１３４（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃを、セライトを通す濾過により除去し、濾液を濃縮し、得られた粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色固体として化合物９（１０５ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０ 化合物１０の合成
Figure 2020530019
１３５及び１３５−Ａの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（９６ｍｇ、２．４ミリモル（鉱油中６０％））を添加し、反応混合物を氷浴で冷却した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ヨードエタン（３７４ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮し、粗生成物として１３５及び１３５−Ａを得た。ＭＳ ２３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３６及び１３６−Ａの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１３５及び１３５−Ａ（１．２ミリモル、最後の工程からの粗生成物）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加し、反応混合物を氷浴で冷却した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を真空で除去し、粗生成物として１３６及び１３６−Ａを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ １３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３７の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１３６と１３６−Ａ（１．２ミリモル、最後の工程からの粗生成物）及びＡ３（４９１ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（８４８ｍｇ、８．０モル）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、位置異性体１３７と１３７−Ａの混合物である粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、黄色固体として１３７（１５０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１３７（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃを、セライトを通す濾過により除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、黄色固体として化合物１０（８５ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１．化合物についての分光測定データ
Figure 2020530019
Figure 2020530019
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ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ１酵素アッセイ（ＨＤＡＣ２ ＩＣ５０データ）
以下に、酵素ＨＤＡＣ２又はＨＤＡＣ１によるペプチド基質の脱アセチル化を測定するためのアッセイプロトコルを記載する。酵素、基質、及び補因子を、マイクロタイタープレートのウェル中で組み合わせ、２５℃で３時間インキュベートする。インキュベーションの終わりに、反応を、ＳＤＳ含有緩衝液の添加によりクエンチする。基質及び生成物を分離し、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製のマイクロ流体ベースのＬａｂＣｈｉｐ ３０００創薬システムを用いて電気泳動定量をする。このアッセイで使用するペプチド基質は、ＦＡＭ−ＴＳＲＨＫ（ＡＣ）ＫＬ−ＣＯＮＨ２である（ＦＡＭはカルボキシフルオレセインである）。ペプチドは、キャピラリー電気泳動によって９８％超の純度であるべきである。
１．３８４ウェルプレートのウェルに、５μｌの２×酵素緩衝液を添加する。Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０を用いて、１００ｎｌの化合物を添加する。所望であれば、酵素及び化合物をこの時点でプレインキュベートすることができる。
２．５μｌの２×基質緩衝液を添加する。
３．プレートを２５℃で１７時間インキュベートする。
４．４０μＬの１．５５×停止緩衝液を添加することにより反応を終了する。
５．Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００創薬システム上にジョブを作成する。
６．プレートをロードし、励起用の青色レーザー（４８０ｎｍ）及び検出（ＣＣＤ２）用の緑色ＣＣＤ（５２０ｎｍ）を用いて電気泳動を開始する。
反応時間＝１７時間；反応温度＝２５℃
最終アッセイ反応混合物
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００、２５ｍＭのＫＣｌ
１％ＤＭＳＯ（化合物から）、１μＭのＦＡＭ−ＴＳＲＨＫ（ＡＣ）ＫＬ−ＣＯＮＨ２、５ｎＭのＨＤＡＣ酵素（特異的活性はロット間で変化し得、酵素濃度は、生成物への基質の約１０〜２０％変換をもたらすように調整する必要があり得る）。
各試料中に存在する基質及び生成物のペプチドを、ＬａｂＣｈｉｐ３０００キャピラリー電気泳動機器を用いて電気泳動により分離する。基質及び生成物のペプチドを分離すると、蛍光の２つのピークが観察される。基質及び生成物のピークの相対蛍光強度の変化は、測定されたパラメータであり、酵素活性を反映する。キャピラリー電気泳動図（ＲＤＡ取得ファイル）を、ＨＴＳ Ｗｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて分析する。各試料中の酵素活性を、合計に対する生成物の比（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）として決定し、式中、Ｐは、生成物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは基質ペプチドのピーク高さである。各化合物について、酵素活性を、様々な濃度（３倍希釈間隔だけ離間した化合物の１２種の濃度）で測定する。陰性対照試料（０％−阻害剤の非存在下での阻害）及び陽性対照試料（１００％−２０ｍＭのＥＤＴＡの存在下での阻害）を、４つの複製で構成し、各濃度での各化合物についての％阻害値を計算するために使用する。阻害率（Ｐｉｎｈ）を、次式：Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）×１００を用いて計算し、式中、ＰＳＲｉｎｈは阻害剤の存在下での生成物合計比率であり、ＰＳＲ０％は阻害剤の非存在下での平均生成物合計比率であり、かつＰＳＲ１００％は１００％阻害対照試料における平均生成物合計比率である。
阻害剤のＩＣ５０値を、ＸＬ ｆｉｔ ４ソフトウェア（ＩＢＤＳ）を用いる４パラメータシグモイド用量応答モデルによって、阻害曲線（阻害剤濃度に対するＰｉｎｈ）をフィッティングすることにより決定する。
特定の化合物についてのこのアッセイの結果を、以下の表２に報告する。表において、「Ａ」は０．１μΜ未満のＫｄ値を示し；「Ｂ」は０．１μΜ〜０．５μΜのＫｄ値を示し；「Ｃ」は０．５μΜ超〜５．０μΜ以下のＫｄ値を示し；かつ「Ｄ」は５．０μΜ超のＫｄ値を示す。
表２
Figure 2020530019
ＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞溶解物におけるＨＤＡＣ２酵素阻害アッセイ
細胞培養及び阻害剤処理
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（Ｓｉｇｍａ）を、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン／ストレプトマイシンを補足したイーグル改変必須培地で培養した。化合物投与の２４時間前に、１５００細胞／ウェルの密度で、白色３８４ウェルプレートに２０μｌの細胞を播種した。化合物を純粋なＤＭＳＯで連続希釈し、次いで、ＦＢＳを含まない培地に１：１００ｖ／ｖで希釈し、混合した。播種した細胞から培地を除去し、無血清培地（１％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ）中の希釈化合物を添加し、３７℃で５時間インキュベートした。次いで、０．１％トリトンＸ−１００を有する１０μＬのＨＤＡＣ−Ｃｌｏ ２試薬を添加し、プレートを混合し、室温で１００分間発色させた。次いで、０．４秒の積分時間を用いて、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ＬＭａｘルミノメーターでプレートを読み取った。１００μＭでのＣＩ−９９４を１００％阻害として定義し、ＤＭＳＯのみを０％阻害として定義して、用量応答曲線を、正規化したデータを用いて構築した。
特定の化合物についてのこのアッセイの結果を、以下の表３に報告する。表において、「Ａ」は０．１μΜ〜１μＭのＩＣ５０値を示し；「Ｂ」は１．０μΜ〜１．５μΜのＩＣ５０値を示し；「Ｃ」は１．５μΜ超のＩＣ５０値を示す。
表３
Figure 2020530019
赤血球及び骨髄ＣＦＵアッセイ
ヒト赤血球（ＣＦＵ−Ｅ、ＢＦＵ−Ｅ）、顆粒球−単球（ＣＦＵ−ＧＭ）及び多能（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）系統のクローン原性前駆細胞を、ｒｈＩＬ−３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＧＭ−ＳＣＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＳＣＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）及びＥｐｏ（３Ｕ／ｍＬ）を含有する半固体メチルセルロースベースの培地製剤中で評価した。
細胞
正常骨髄（ＮｏｒＣａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）由来で、ＲｅａｅｈＢｉｏ公認の正常ヒト骨髄光密度細胞を、アッセイに必要になるまで液体窒素（−１５２℃）気相中で保存した。実験の日に、細胞を急速に解凍し、各バイアルの内容物を、１０％ウシ胎児血清（ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ）を含有するイスコフ改変ダルベッコ培地１０ｍＬに希釈し、遠心分離（約１２００ｒｐｍ、１０分間、室温）によって洗浄した。上清を捨て、細胞ペレットを既知量のＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳに再懸濁した。骨髄試料について、細胞数（３％氷酢酸）及び生存率の評価（トリパンブルー排除試験）を行った。
化合物
実験当日、化合物を１０ｍＭのストック濃度までＤＭＳＯに溶解した。２及び０．４ｍＭの濃度に達するように、ストック濃度から連続希釈物を調製した。１：１０００（ｖ／ｖ）でメチルセルロースベースの培地に添加すると、１０、２及び０．４μΜの最終試験濃度に達した。また、５−ＦＵを１．０、０．１及び０．０１μｇ／ｍＬで評価した。
方法の概要
ヒト赤血球（ＣＦＵ−Ｅ及びＢＦＵ−Ｅ）並びに骨髄（ＣＦＵ−ＧＭ）系統のクローン原性前駆細胞を、上記のメチルセルロースベースの培地製剤に置いた。全ての化合物を培地に添加し、所望の最終濃度（１０、２及び０．４μΜ）を得た。５−フルオロウラシル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、前駆細胞増殖の陽性対照（コロニー増殖の阻害）として使用し、１．０、０．１、及び０．０１μｇ／ｍＬでヒト骨髄培養物に導入した。溶媒対照培養物（化合物を含有しないが、０．１％ＤＭＳＯを含有する）、並びに標準対照（化合物も、ＤＭＳＯも含有しない）も実験に加えた。
ヒト骨髄及び赤血球前駆細胞アッセイを、培養物あたり２．０×１０４細胞で開始した。培養１４日後に、骨髄及び赤血球コロニーを顕微鏡で評価し、訓練を受けた者がスコア化した。コロニーを、サイズ及び形態に基づいて次のカテゴリー：ＣＦＵ−Ｅ、ＢＦＵ−Ｅ、ＣＦＵ−ＧＭ及びＣＦＵ−ＧＥＭＭに分けた。
ＣＦＣ数の統計分析
３つの複製培養物の平均±１標準偏差を、各カテゴリーの前駆細胞（ＣＦＵ−Ｅ、ＢＦＵ−Ｅなど）について計算した。溶媒対照と処理培養物との間にコロニー数の差が生じたかどうかを評価するために、両側ｔ検定を行った。コロニー列挙の主観の可能性により、０．０１未満のｐ値を重要と考える。各化合物のコロニー増殖の５０％阻害（ＩＣ５０）の濃度を計算するために、ＸＬ ｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を用いて対照コロニー増殖の割合に対する化合物濃度の対数をプロットして、用量応答曲線を作成した。用量応答、ワンサイトモデル式：ｙ＝Ａ＋［（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）ΛＤ））］（式中、Ａ＝初期値（ベースライン応答）、Ｂ＝最大応答、Ｃ＝中央（ＡとＢの間で中間応答を引き起こす薬物濃度）及びＤ＝中間点での曲線の傾き）を用いて、コロニー増殖の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）をシグモイド曲線フィットに基づいて計算した。さらに、プロット及び追加の用量応答曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム７．０を使用して作成した。
コロニーの形態学的評価
溶媒対照の存在下でのコロニー、及び試験化合物の存在下でのコロニーを示す、様々な系統からの代表的な造血前駆細胞由来のコロニーの写真を撮った。
赤血球（ＣＦＵ−Ｅ及びＢＦＵ−Ｅ）、骨髄（ＣＦＵ−ＧＭ）及び多能性（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）コロニーの列挙を、訓練を受けた人が実施した。コロニーの種類の分布並びに一般的なコロニー及び細胞の形態を分析した。統計分析のために、化合物で処理した培養物中のコロニー数を、溶媒対照培養物と比較した。５−ＦＵを、これらのアッセイにおいて毒性の陽性対照として使用し、この化合物について得られた阻害効果は、まさに予想されたとおりであった。実験を用いて、メチルセルロースベースの培地中でのヒト赤血球及び骨髄の前駆細胞増殖に対する試験化合物の潜在的効果を評価した。ＩＣ５０値を、ＸＬ ｆｉｔから算出した。赤血球及び骨髄の毒性の用量応答曲線を、ＸＬ ｆｉｔによって作成した。最後に、非線形回帰曲線フィッティング及びＩＣ５０＋９５％ ＣＩを、プリズム７．０．−ＧＥＭＭにより算出した。
結果を表４に示す。
表４
Figure 2020530019
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本出願を通して引用される全ての参考文献（論文の参考文献、発行済み特許、公開特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に知られている意味に従う。

Claims (6)

  1. 式：
    Figure 2020530019
     の化合物又はその医薬として許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含む、組成物。
  3. 対象におけるＨＤＡＣ活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項２に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与する工程を含む、方法。
  4. 神経障害、記憶若しくは認知機能の障害又は欠陥、消去学習障害（ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、真菌疾患又は感染症、炎症性疾患、血液疾患、精神障害、及び腫瘍性疾患から選択される対象における病態を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項２に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  5. 前記病態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘発性記憶喪失、統合失調症、ルービンスタイン・テイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ＡＤＨＤ、失読症、自閉症に伴う双極性障害並びに社会障害、認知障害及び学習障害、外傷性頭部外傷、注意欠陥障害、不安障害、条件付き恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社会不安障害、物質依存性回復、年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、年齢関連認知機能低下（ＡＲＣＤ）、運動失調、若しくはパーキンソン病；又は
    ｂ．急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び鎌状赤血球貧血から選択される血液疾患；又は
    ｃ．腫瘍性疾患；又は
    ｄ．恐怖消去及び心的外傷後ストレス障害から選択される消去学習障害、
    である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記病態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、フリードリヒ失調症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、又は物質依存回復である、請求項５に記載の方法。
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