KR20200037286A - 히스톤 데아세틸라제의 비사이클릭 억제제 - Google Patents

히스톤 데아세틸라제의 비사이클릭 억제제 Download PDF

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나단 올리버 풀러
존 에이. 3세 로우
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로딘 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

HDAC (예를 들어, HDAC2)의 억제와 관련된 병태의 치료에 유용한, 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다.

Description

히스톤 데아세틸라제의 비사이클릭 억제제
관련 출원
본원은 2017년 8월 7일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/541,807에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
연방 후원된 연구 및 개발에 대한 서술
본 발명은 미국 국립 보건원 (NIH)이 수여한 소기업 혁신 연구(Small Business Innovation Research; SBIR) 보조금 1R43AG048651-01A1 하에 정부 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 있어 일정 권리를 갖는다.
히스톤 데아세틸라제 (histone deacetylase: HDAC)의 억제제는, 전사를 조절하고 세포 성장 저지, 분화 및 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 것으로 나타났다. HDAC 억제제는 또한, 방사선 및 화학요법 약물을 포함한, 암 치료에 사용되는 치료제의 세포독성 효과를 향상시킨다 [참조: Marks, P, Rifkind, R A, Richon, V M, Breslow, R, Miller, T, Kelly, W K Histone deacetylases and cancer: causes and therapies Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001); and Marks, P A, Richon, V M, Miller, T, Kelly, W K Histone deacetylase inhibitors Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004)]. 또한, 최근 증거는, 전사 조절장애가 특정 신경변성 장애, 예컨대 헌팅톤병, 척수 근육 위축증, 근위축성 측삭 경화증, 및 허혈의 분자 병인에 기여할 수 있음을 나타낸다 [참조: Langley, B, Gensert, J M, Beal, M F, Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 4, 41-50, (2005)]. 최근 검토는, 비정상적 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT) 및 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성이 신경변성에 기여하는 통상적 기본 메커니즘을 나타낼 수 있다는 증거를 요약하였다. 또한, 우울증의 마우스 모델을 사용하여, 네슬러(Nestler)는 최근 우울증에서의 히스톤 탈아세틸화 억제제 (HDAC5)의 치료적 가능성을 강조하였다 [참조: Tsankova, N M., Berton, O, Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006)].
18종의 공지된 인간 히스톤 데아세틸라제가 존재하며, 이들은 이들의 부수적 도메인의 구조에 기초하여 4개의 클래스로 그룹화된다. 클래스 I은 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8을 포함하며, 효모 RPD3과 상동성을 갖는다. HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC9는 클래스 IIa에 속하고, 효모와 상동성을 갖는다. HDAC6 및 HDAC10은 2개의 촉매 자리를 함유하고, 클래스 IIb로서 분류된다. 클래스 III (시르투인)은 SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 및 SIRT7을 포함한다. HDAC11은 HDAC 계열 중 현재 규명된 또 다른 구성원이며, 그의 촉매 중심에 보존 잔기를 갖는데, 이는 클래스 I 및 클래스 II 데아세틸라제 둘 다에 의해 공유되며, 때로는 클래스 IV에 배치된다.
그에 반해서, HDAC는 장기 기억 과정의 강력한 음성 조절인자인 것으로 나타났다. 비-특이적 HDAC 억제제는 시냅스 가소성 뿐만 아니라 장기 기억을 향상시킨다 (Levenson 등, 2004, J Biol Chem 279:40545-40559; Lattal 등, 2007, Behav Neurosci 121:1125-1131; Vecsey 등, 2007, J Neurosci 27:6128; Bredy, 2008, Learn Mem 15:460-467; Guan 등, 2009, Nature 459:55-60; Malvaez 등, 2010, Biol. Psychiatry 67:36-43; Roozendaal 등, 2010, J. Neurosci 30:5037-5046). 예를 들어, HDAC 억제는 장기 기억을 유도하지 않는 학습 이벤트를 현저한 장기 기억을 제공하는 학습 이벤트로 변형시킬 수 있다 (Stefanko 등, 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106:9447-9452). 더욱이, HDAC 억제는 또한, 정상 기억이 실패하는 시점을 넘어 지속되는 장기 기억의 형태를 생성할 수 있다. HDAC 억제제는 알츠하이머병의 유전 모델에서 인지 결손을 개선시키는 것으로 나타났다 (Fischer 등, 2007, Nature 447:178-182; Kilgore 등, 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880). 이들 입증은, HDAC 억제를 통한 기억 조절이 많은 기억 및 인지 장애에 대한 상당한 치료 가능성을 가짐을 시사한다.
현재, 장기 기억에서 개개의 HDAC의 역할이 최근 두 연구에서 탐구되었다. 문헌 [Kilgore 등 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880]은 비-특이적 HDAC 억제제, 예컨대 나트륨 부티레이트가 클래스 I HDAC (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8)를 억제하며, 클래스 IIa HDAC 계열 구성원 (HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9)에는 거의 영향이 없음을 나타내었다. 이는, 클래스 I HDAC의 억제가 많은 연구에서 관찰되는 인지 향상에 있어 매우 중요할 수 있음을 시사한다. 실제로, HDAC1이 아닌 HDAC2의 전뇌 및 뉴런 특이적 과발현은 수상돌기 가시 (dendritic spine) 밀도, 시냅스 밀도, 시냅스 가소성 및 기억 형성을 감소시켰다 (Guan 등, 2009, Nature, 459:55-60). 반면에, HDAC2 녹아웃(knockout) 마우스는 증가된 시냅스 밀도, 증가된 시냅스 가소성 및 뉴런에서 증가된 수상돌기 밀도를 나타내었다. 이들 HDAC2 결핍 마우스는 또한, 수많은 학습 행동 패러다임에서 향상된 학습 및 기억을 나타내었다. 이 작업은, HDAC2가 시냅스생성 및 시냅스 가소성의 핵심 조절인자임을 입증한다. 추가로, 구안(Guan) 등은, SAHA (HDAC 1,2,3,6,8 억제제)로의 마우스의 만성 치료가 HDAC2 결핍 마우스에서 나타나는 효과를 재현하고, HDAC2 과발현 마우스에서의 인지 손상을 해결하였음을 보여주었다.
HDAC2의 억제 (선택적으로 또는 다른 클래스 I HDAC의 억제와 조합되어)는 매력적인 치료 표적이다. 이러한 억제는, 뉴런 세포 집단에서 시냅스 및 수상돌기 밀도 증가를 통한 인지 향상 및 학습 과정 촉진에 대한 가능성을 갖는다. 추가로, HDAC2의 억제는 또한 폭넓게 다양한 다른 질환 및 장애의 치료에서 치료적으로 유용할 수 있다.
발명의 개요
HDAC (예를 들어, HDAC2)의 활성과 관련된 병태의 치료에 유용한, 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약 조성물이 개시된다 (예를 들어, 표 1 참조).
본원에 개시된 특정 화합물의 잇점중 하나는 그들이 향상된 안전성 파라미터를 갖는다는 것이다. 예를 들어, 특정 화합물의 기저 페닐 환에 부가 불소 원자의 포함은 안전성에 있어서 거의 2-배 증가를 제공했고, 이는 인간의 적혈구 및 골수 전구세포에 영향이 적음을 보여주는 것이다 (예를 들어, 표 4, 비교물 1 대 화합물 10; 비교물 2 대 화합물 3; 비교물 5 대 화합물 1; 및 비교물 6 대 화합물 2 참조). 유사한 결과가 레지오이성질체 (비교물 4와 화합물 8의 비교) 및 수소에 의한 불소의 치환 (비교물 3과 화합물 6의 비교) 사이에 나타났다.
개시된 화합물에 의해 치료가능한 병태는 신경 장애, 기억 또는 인지 기능 장애 또는 손상, 학습 소거(extinction) 장애, 진균성 질환 또는 감염, 염증성 질환, 혈액학적 질환, 신생물병, 정신 장애, 및 기억 상실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상세한 설명
1. 화합물
하기로부터 선택되는 화학식의 화합물: 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00001
및
Figure pct00002
.
본 개시에 포함된 화합물의 다른 예는 실례 섹션에 제공된다. 제약상 허용되는 염 및 이들 화합물의 중성 형태가 포함된다.
2. 정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 등), 가축 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다.
본원에 기재된 화합물의 중성 형태 뿐만 아니라 제약상 허용되는 염이 포함된다. 의약에서의 사용에 있어, 화합물의 염은 비-독성의 "제약상 허용되는 염 (pharmaceutically acceptable salts)"을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 형태는 제약상 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염기성/양이온성 염은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 디에탄올아민, n-메틸-D-글루카민, L-리신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염을 포함한다. 제약상 허용되는 산성/음이온성 염은, 예를 들어, 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드로브로마이드 하이드로클로라이드, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 니트레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 및 토실레이트를 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는, 함께 제제화되는 화합물의 약리적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본원에 기술된 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은, 본원에 기재된 바와 같은, 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발생 가능성을 감소시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다 (즉, 치료적 치료). 일부 구현예에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 취약한 개체에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 취약성 인자를 고려하여) (즉, 예방적 치료). 치료는 또한, 증상이 해결된 후, 예를 들어 이들의 재발을 막거나 지연시키기 위해 계속될 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 본원에 기재된 화합물의 양을 포함한다 (예를 들어, 제공된 화합물 0.01 - 100 mg/kg 체중/일 , 예컨대 예를 들어, 0.1 - 100 mg/kg 체중/일).
3. 용도, 제제 및 투여
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은, HDAC의 활성과 관련된 병태의 치료에 있어 유용하다. 이러한 병태는 예를 들어 하기에 기재된 것들을 포함한다.
최근 보고는 중추 신경계 ("CNS") 기능, 예컨대 뉴런 분화, 기억 형성, 약물 중독, 및 우울증에서 히스톤 아세틸화의 중요성을 상술하였다 (Citrome, Psychopharmacol. Bull. 2003, 37, Suppl. 2, 74-88; Johannessen, CNS Drug Rev. 2003, 9, 199-216; Tsankova 등, 2006, Nat. Neurosci. 9, 519-525). 따라서, 하나의 양태에서, 제공된 화합물 및 조성물은 신경 장애의 치료에 유용할 수 있다. 신경 장애의 예는 다음을 포함한다: (i) 만성 신경변성 질환, 예컨대 가족성 및 산발적 근위축성 측색 경화증(familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis) (각각 FALS 및 ALS), 가족성 및 산발적 파킨슨병, 헌팅톤병, 가족성 및 산발적 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근이영양증, 올리브다리뇌소뇌 위축증, 다계통 위축증, 윌슨병, 진행성 핵상 마비, 미만성 루이소체병(diffuse Lewy body disease), 코르티코덴타토니그랄 변성(corticodentatonigral degeneration), 진행성 가족성 근간대성 간질, 선상체흑질 변성증, 비틀림근긴장이상, 가족성 떨림, 다운 증후군, 질드라투렛 증후군 (Gilles de la Tourette syndrome), 할러포르텐-스파츠병 (Hallervorden-Spatz disease), 당뇨병성 말초 신경병증, 권투선수 치매 (dementia pugilistica), AIDS 치매, 연령 관련 치매, 연령 관련 기억 손상, 및 아밀로이드증-관련 신경변성 질환, 예컨대 전파성 해면상 뇌병증과 관련된 프리온 단백질 (PrP)에 의해 야기되는 것들 [크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease), 게르스트만-슈트라우슬러-샤잉커병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker synd), 스크래피 (scrapie), 및 쿠루병 (kuru)], 및 과량의 시스타틴 C 축적에 의해 야기되는 것들 (유전적 시스타틴 C 혈관병); 및 (ii) 급성 신경변성 장애, 예컨대 외상성 뇌 손상 (예를 들어, 수술-관련 뇌 손상), 뇌수종, 말초 신경 손상, 척수 손상, 레이병 (Leigh's disease), 길랭-바래 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 리소솜 축적 장애, 예컨대 리포푸신증 (lipofuscinosis), 알퍼병 (Alper's disease), 하지 불안 증후군 (restless leg syndrome), CNS 변성 결과로서의 현기증; 예를 들어, 청반(locus coeruleus) 및 소뇌에서 뉴런의 변성, 약물-유도 운동 장애를 포함한, 만성 알콜 또는 약물 남용과 함께 나타나는 병상; 인지 및 운동 손상을 초래하는 소뇌 뉴런 및 피질 뉴런의 변성을 포함한, 노화와 함께 나타나는 병상; 및 운동 손상을 초래하는 기저핵 뉴런의 변성을 포함한, 만성 암페타민 남용과 함께 나타나는 병상; 뇌졸중, 병소 허혈 (focal ischemia), 혈관 부족, 허혈성 저산소뇌병증, 고혈당증, 저혈당증 또는 직접적 외상과 같은, 병소 외상으로부터 유래되는 병상 변화; 치료 약물 및 치료제의 부정적인 부작용으로서 나타나는 병상 (예를 들어, 글루타메이트 수용체의 NMDA 클래스 길항제의 항경련제 투여에 반응하는, 띠상(cingulate) 및 내후각피질(entorhinal cortex) 뉴런의 변성) 및 베르니케-코르사코프 관련 치매 (Wernicke-Korsakoff's related dementia). 다른 신경 장애는 신경 손상 또는 척수 손상과 관련된 외상을 포함한다. 변연계 및 피질계의 신경 장애는, 뇌 아밀로이드증, 픽 위축증 (Pick's atrophy), 및 레트 증후군 (Rett syndrome)을 포함한다. 또 다른 양태에서, 신경 장애는 기분 장애, 예컨대 정서 장애 및 불안; 사회 행동 장애, 예컨대 성격 결함 및 인격 장애; 학습, 기억, 및 지능 장애, 예컨대 정신 지체 및 치매를 포함한다. 따라서, 하나의 양태에서, 개시된 화합물 및 조성물은 정신분열증, 정신착란, 주의력 결핍 장애 (ADD), 분열정동 장애 (schizoaffective disorder), 알츠하이머병, 루빈스타인-테이비 증후군 (Rubinstein-Taybi syndrome), 우울증, 조증, 주의력 결핍 장애, 약물 중독, 치매, 동요, 무관심, 불안, 정신병, 인격 장애, 조울증 (bipolar disorders), 단극성 정서 장애 (unipolar affective disorder), 강박 장애, 섭식 장애, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 청소년 행동 장애 및 탈억제의 치료에 유용할 수 있다.
전사는 장기 기억 형성에 있어 핵심 단계인 것으로 여겨진다 (Alberini, 2009, Physiol [0028] Rev 89, 121-145). 전사는 히스톤-DNA 상호작용을 조절하는, 히스톤 아세틸화와 같은 특정 염색사 변형에 의해 촉진된다 (Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705). 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT) 및 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)와 같은 변형 효소는 히스톤 테일 상의 아세틸화 상태를 조절한다. 일반적으로, 히스톤 아세틸화는 유전자 발현을 촉진시키는 반면, 히스톤 탈아세틸화는 유전자 사일런싱을 초래한다. 수많은 연구는, 강력한 HAT, cAMP 반응 요소-결합 단백질 (CREB)-결합 단백질 (CBP)이, 시냅스 가소성의 장기 지속 형태 및 장기 기억에 있어 필수적임을 나타내었다 (검토를 위해, 문헌 [Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467] 참조). 따라서, 하나의 양태에서, 제공된 화합물 및 조성물은 인지 기능의 촉진 및 학습 및 기억 형성의 향상에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 진균성 질환 또는 감염의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 염증성 질환, 예컨대 뇌졸중, 류마티스성 관절염, 홍반성 루푸스, 궤양성 대장염 및 외상성 뇌 손상의 치료에 사용될 수 있다 (문헌 [Leoni 등, PNAS, 99(5); 2995-3000(2002)]; [Suuronen 등 J. Neurochem. 87; 407-416 (2003)]; 및 [Drug Discovery Today, 10: 197-204 (2005)]).
또한 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 신생 세포의 증식에 의해 야기되는 암 치료에 사용될 수 있다. 이러한 암은, 예를 들어, 충실성 종양 (solid tumors), 신생물형성, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다. 하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암은, 심장암, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 신경계암, 부인과암, 혈액암, 피부암, 및 부신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 육종 [혈관육종, 섬유육종, 횡문근 육종, 지방육종], 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종으로부터 선택된 심장암 치료에 유용하다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 기관지 암종 (편평상피 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포성 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종 및 중피종으로부터 선택된 폐암 치료에 유용하다. 하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 식도 [편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종], 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 [췌장관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양 (carcinoid tumors), 비포마 (vipoma)], 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종 (Karposi's sarcoma), 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 및 대장 [선암종, 관형 선종, 융모선종, 과오종, 평활근종)으로부터 선택된 위장암 치료에 유용하다. 하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 신장 (선암종, 빌름스 종양 [신장모세포종 (nephroblastoma)], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 [편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종], 전립선 (선암종, 육종), 및 고환 [정상피종, 기형종, 태생성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 지방종]으로부터 선택된 비뇨생식관암 치료에 유용하다. 하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종으로부터 선택된 간암 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 악성 림프종 [세망 세포 육종 (reticulum cell sarcoma)], 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골모양 골종 및 거대 세포 종양 (osteoid osteoma and giant cell tumors)으로부터 선택된 골암 치료에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 [성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막, 종자세포종 [송과체종 (pinealoma)], 교모세포종 다형 (glioblastoma multiform), 희돌기세포교종, 슈반세포종 (schwannoma), 망막모세포종, 선천성 종양(congenital tumors)], 및 척수 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종)로부터 선택된 신경계암 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경관 (자궁경부암종, 전-종양 자궁경부 형성이상), 난소 (난소 암종 [장액 낭선종, 점액성 낭선종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양 (Sertoli-Leydig cell tumors), 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 (태생성 횡문근육종), 및 나팔관 (암종)으로부터 선택된 부인과암 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반 (moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 및 건선으로부터 선택된 피부암 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 신경모세포종으로부터 선택된 부신암 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 급성 백혈병 및 만성 백혈병을 포함하는 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 털 세포 백혈병; 림프종, 예컨대 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 비-피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 (HTLV) 관련 림프종, 예컨대 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종, 대세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL); 버킷 림프종; 중피종, 주요 중추 신경계 (CNS) 림프종; 다발성 골수종; 소아 충실성 종양, 예컨대 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 빌름스 종양, 골 종양, 및 연조직 육종, 성인의 통상적 충실성 종양, 예컨대 두경부암 (예를 들어, 구강, 후두 및 식도), 비뇨생식기암 (예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암, 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 위암, 뇌 종양, 간암 및 갑상선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은, 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 병태의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본원에 기재된 병태의 치료를 위한, 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제공된 조성물 중 하나 이상이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 병태의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나 이상의 용도가 제공된다.
대상체는 또한 기재된 화합물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물 중 하나 이상으로의 치료가 개시되기 전에 기재된 병태 중 하나 이상을 앓고 있도록 선택될 수 있다.
본 개시내용은 또한, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 상기에 기재된 병태 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은, 경구로, 비경구로, 흡입 분무로, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협부로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 화합물의 액체 투여 형태, 주사 제제, 고체 분산액 형태, 및 국소 또는 경피 투여용 투여 형태가 본원에 포함된다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 치료 의사의 판단, 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 이해하여야 한다. 조성물 중 제공된 화합물의 양도 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
실례
일반적인 정보
스폿을 UV 광 (254 및 365 nm)에 의해 가시화하였다. 컬럼 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실리카 겔 (200-300 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 용매 시스템은 용매의 비율로서 보고된다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 400 MHz 또는 Bruker Fourier 300 MHz 상에서 기록되었다. 1H 화학적 이동은 내부 표준물로서 테트라메틸실란 (TMS, = 000 ppm)을 사용하여 ppm 단위의 δ 값으로 보고된다. 예를 들어, 표 1에 제공된 데이터를 참조한다.
LCMS 스펙트럼은 ESI (+) 이온화 방식으로 Agilent 1200 시리즈 6110 또는 6120 질량 분석기 상에서 얻었다. (컬럼: ES (+) 또는 (-) 이온화 방식으로 작동하는 C18 (50 x 4.6 mm, 5 ㎛); T = 30 oC; 유량 = 1.5 mL/min; 검출된 파장: 220 nm). 예를 들어, 표 1에 제공된 데이터를 참조한다.
실시예 1. 화합물 1의 합성
Figure pct00003
Figure pct00004
중간체 101의 합성 . 0 oC에서 DMF (5500 mL) 중 중간체 100 (350 g, 3.00 mol)의 용액에 NaH (360 g, 9.00 mol)를 첨가했고, 혼합물은 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. DMF (1500 mL) 중 프로파르길 브로마이드 (1.43 kg, 12.0 mol)의 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰고, EtOAc (2000 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 수성 NaCl (2000 mL x 2)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 101 (245 g, 42.5 %)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 2.22 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.17 (s, 4H).
중간체 102의 합성 . 건조, 탈기된 1,2-디클로로에탄 (2200 mL) 중 중간체 101 (270 g, 1.40 mol) 및 Cp*RuCl(cod) (13.5 g, 35.6 mmol)의 용액에 실온에서 건조, 탈기된 1,2-디클로로에탄 (500 mL) 중 클로로아세토니트릴 (157 g, 2.10 mol)의 용액을 Ar 대기하에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60 ℃로 가온시켰고, 0.5시간 동안 교반하여, 용매를 증발시켰고, 조질의 잔류물은 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 102 (210 g, 56.0 %)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1.52 (s, 9H), 4.67 - 4.73 (m, 6H), 7.40 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz). MS 269.1 [M + H]+.
중간체 103의 합성 . MeOH (4000 mL) 중 중간체 102 (210 g, 784 mmol)의 용액을 Pd/C (21.0 g)로 처리하였고, 반응 혼합물은 실온에서 H2 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서,반응 혼합물을 여과하였고, 여액을 진공에서 농축시켜 중간체 103 (120 g, 65.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1.53 (s, 9H), 2.98 (s, 3H), 4.86 - 4.90 (m, 4H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 8.62 - 8.67 (m, 1H). MS 235.1 [M + H]+.
중간체 104의 합성. 4N HCl (600 mL, EtOAc 중 HCl)의 용액을 EtOAc (600 mL) 중 중간체 103 (120 g, 513 mmol)의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 여과로 제거하여 중간체 104를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO_d6, 400 MHz): δ (ppm) 2.75 (s, 3H), 4.73 - 4.80 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). MS 135.1 [M + H]+.
중간체 105의 합성. DMSO 중 중간체 104 (513 mmol), 중간체 A3 (151 g, 308 mmol) 및 Na2CO3 (272 g, 2.57 mol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 따라 완료에 도달된 후, 반응 혼합물을 냉수에 부어, EtOAc로 추출했고, 층을 분리시켰다. 이어서, 유기층을 진공에서 농축시켰고, 잔류물은 EtOAc로 분쇄한 다음 여과하여 중간체 105 (80.0 g, 화합물 5로부터 38%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO_d6, 400 MHz): δ (ppm) 2.49 (s, 3H), 4.70 - 4.96 (m, 4H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.51 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 8.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 10.11 (brs, 1H). MS 412.1 [M + H]+.
화합물 1의 합성. MeOH (2500 mL) 중 중간체 105 (80.0 g, 195 mmol) 및 Pd/C (8.00 g)의 혼합물을 실온에서 H2 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, Pd/C는 셀라이트를 통해 여과로 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1 (52.0 g, 70.3 %)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO_d6, 400 MHz): δ (ppm) 2.48 (s, 3H), 4.77 (s, 4H), 5.28 (s, 2H), 7.16 - 7.18 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.92 - 7.94 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). MS 382.1 [M + H]+.
중간체 A2의 합성. 디옥산/H2O (6000 mL/600 mL) 중 중간체 A1 (300 g, 1.73 mol), 4-플루오로페닐보론산 (265 g, 1.91 mmol) 및 Cs2CO3 (1.13 kg, 3.46 mol)의 혼합물을 N2 대기하에 Pd(PPh3)4 (72.6 g, 86.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 95 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (4000 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액을 염수 (1000 mL x 3)로 세정하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물은 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 A2 (240 g, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.99 - 7.04 (m, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.47 (d, H, J = 8.4 Hz). MS 252.0 [M + H]+.
중간체 A3의 합성. 페닐 카르보노클로리데이트 (354 g, 2.27 mol)를 실온에서 피리딘 (4800 mL) 중 중간체 A2 (240 g, 조물질)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50 oC로 가열하였고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 조질의 잔류물은 MTBE에 의한 재결정화로 정제하여 중간체 A3 (240 g, 화합물 A1로부터 28.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 6.97 - 7.02 (m, 1H), 7.08 - 7.39 (m, 11H), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 -8.30 (m, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz). MS 492.1 [M + H]+.
실시예 2. 화합물 2의 합성
Figure pct00005
107의 합성. THF (250 mL) 중 2-클로로-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 하이드로클로라이드 (11 g, 57.9 mmol), TEA (17.5 g, 173.7 mmol) 및 (Boc)2O (13.9 g, 63.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (500 mL)에 붓고, 염수 (100 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (DCM : EtOAc = 100 : 1 ~ 10 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 107 (13.5 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS 255.2 [M+H]+.
108의 합성. 에탄올 (20 mL) 중 107 (13.5 g, 53.1 mmol), 아세트산칼륨 (10.4 g, 106.2 mmol), dppf (883 mg, 1.59 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (677 mg, 2.66 mmol)의 혼합물을 1.5 MPa의 CO 대기하에 100 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물은 DCM (500 mL)에 용해시켜, 염수 (10 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 8 : 1 ~ 3 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 108 (13.4 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS 292.1 [M+H]+.
109의 합성 . 에탄올 (260 mL) 중 108 (13.4 g, 45.9 mmol) 및 NaBH4 (10.4 g, 275.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔류물은 DCM (500 mL)으로 용해시켜, 염수 (100 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 20 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 109 (8.6 g, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 251.4 [M+H]+.
110의 합성. 실온에서 DMF (200 mL) 중 109 (8.6 g, 34.4 mmol)의 혼합물에 NaH (광유 중 60%) (4.1 g, 103.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, MeI (14.6 g, 103.2 mmol)를 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 물 (300 mL)로 희석하였고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 8 : 1 ~ 3 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 110 (8.0 g, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS 265.3 [M+H]+.
111의 합성. 빙욕에서 DCM (70 mL) 중 110 (7.6 g, 28.8 mmol)의 용액에 TFA (38 mL)를 적가했다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 용매를 진공에서 제거하여 111을 조 생성물로서 수득하였다. MS 165.2 [M+H]+.
112의 합성. DMSO (200 mL) 중 111 (28.8 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물), A3 (11.8 g, 24 mmol) 및 Na2CO3 (25.4 g, 240 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 제시되는 바와 같이, 반응이 완료되면, 용액을 물 (300 mL)로 희석한 다음, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (EtOAc에 대해 PE : EtOAc = 1 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 112 (7.0 g, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 442.2 [M+H]+.
화합물 2의 합성. DCM/MeOH (140 mL/140 mL) 중 112 (7.0 g, 15.9 mmol) 및 Pd/C (2.3 g)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, Pd/C는 셀라이트를 통해 여과로 제거하였다. 여액을 농축시켰고, 잔류물은 MTBE로 재결정화하여 화합물 2 (4.5 g, 69%)를 명황색 고체로서 수득하였다. MS 412.1 [M+H]+.
실시예 3. 화합물 3의 합성
Figure pct00006
화합물 3의 합성. 화합물 3은 1과 유사한 방식으로 합성하여 3 (28 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS 388 [M+H]+.
실시예 4. 화합물 4의 합성
Figure pct00007
화합물 114의 합성. 빙욕으로 냉각된 DCM (100 mL) 중 프로프-2-인-1-아민 (5.0 g, 90.9 mmol) 및 Et3N (18.4 g, 181.8 mmol)의 용액에 (Boc)2O (23.8 g, 109.1 mmol)를 적가했다. (Boc)2O의 첨가를 마친 후, 생성된 혼합물은 실온으로 가온시켰고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결될 때, 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석시킨 다음, 염수 (100 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 100 : 1 ~ 10 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 114 (10 g, 71%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS 178.3 [M + 23]+, 100.3 [M - 56]+.
101의 합성 . DMF (200 mL) 중 114 (10 g, 64.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%) (2.84 g, 71 mmol)를 서서히 첨가하면서, 반응 혼합물은 빙욕으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-브로모프로프-1-인 (9.2 g, 77.4 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하였고, t-BuOMe (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 100 : 1 ~ 10 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 101 (12 g, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS 138.1 [M - 56]+.
102의 합성 . DCE (40 mL) 중 2-클로로아세토니트릴 (3.13 g, 41.4 mmol) 및 [Cp*RuCl(cod)] (394 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DCE (80 mL) 중 101 (4.0 g, 20.7 mmol)의 용액을 N2 대기하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였고, 조질의 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 10 : 1 ~ 2 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 102 (2.1 g, 22%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS 269.3 [M + H]+.
115의 합성 . DMF (30 mL) 중 102 (1.50 g, 5.6 mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (932 mg, 8.4 mmol) 및 K2CO3 (2.32 g, 16.8 mmol)의 용액을 50 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (60 mL)로 희석시켜 EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 30 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 115 (1.4 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 308.2 [M+H]+.
116의 합성 . DCM (4 mL) 중 115 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였고, 생성된 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 끝났음을 나타내었을 때, 용매를 진공에서 제거하여 116을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 조 생성물로서 수득하였다. MS 208.2 [M+H]+.
117의 합성. DMSO (40 mL) 중 A3 (265 mg, 0.54 mmol) 및 116 (0.65 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, Na2CO3 (458 mg, 4.32 mmol)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (80 mL)로 희석하고 EtOAc (40 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (40 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 50 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 117 (200 mg, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 485.2 [M+H]+.
화합물 4의 합성. MeOH (8 mL) 중 117 (200 mg, 0.41 mmol) 및 Pd/C (200 mg)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Pd/C는 셀라이트를 통해 여과로 제거하였고, 여액을 농축시켜 조질의 잔류물을 수득했으며, 이는 Prep-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)로 3회 정제하여 화합물 4 (26 mg, 14%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 5. 화합물 5의 합성
Figure pct00008
A2의 합성. 디옥산/H2O (100 mL/10 mL) 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (4.58 g, 26.4 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (5.00 g, 31.7 mmol) 및 Cs2CO3 (25.73 g, 79.2 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 Pd(PPh3)4 (1.10 g, 0.95 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100 oC에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시켰고, 용액을 염수 (100 mL x 3)로 세정하였다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 7 : 1 ~ 5 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A2 (4.0 g, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 252.1 [M + H]+.
A3의 합성. 피리딘 (60 mL) 중 A2 (4.0 g, 15.94 mmol)의 교반된 용액을 0 oC에서 페닐 카르보노클로리데이트 (7.50 g, 47.81 mmol)로 적가처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50 oC에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 조질의 잔류물은 실리카 겔 (PE : DCM = 3: 2 ~ 1 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A3 (7.1 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 492.1 [M + H]+.
118의 합성 . THF (150 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g, 81.1 mmol) 및 DMF-DMA (29.0 g, 243.3 mmol)의 용액을 70 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 118을, 다음 단계에서 직접적으로 사용되는 조 생성물로서 수득하였다. MS 241.1 [M + H]+.
119의 합성 . EtOH (100 mL) 중 118 (81.1 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물)의 용액에 Et3N (40.4 g, 0.4 mol) 및 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 (30.1 g, 0.32 mol)를 첨가했다. 생성된 용액을 80 oC에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물은 물 (100 mL)로 희석하여 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (50 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (PE : DCM = 10 : 1 ~ 1 : 2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 119 (10.5 g, 55%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS 236.2 [M + H]+.
120의 합성 . 디옥산/HCl (4 N, 10 mL) 중 119 (600 mg, 2.55 mmol)의 용액을 실온에 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 120 (340 mg, 77%)을, 추가 정제없이 사용되는 백색 고체로서 수득하였다. MS 136.2 [M + H]+.
121의 합성. DMSO (5 mL) 중 A3 (231 mg, 0.47 mmol) 및 120 (160 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, Na2CO3 (399 mg, 3.76 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 제시된 바와 같이, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (10 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물은 실리카 겔 (DCM MeOH 100 : 1 ~ 50 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 121 (120 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 413.2 [M + H]+.
화합물 5의 합성 . MeOH (5 mL) 중 121 (120 mg, 0.29 mmol) 및 Pd/C (120 mg)의 혼합물은 H2 대기하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, Pd/C는 셀라이트를 통해 여과로 제거하였고, 여액을 농축하고, 생성된 조질의 잔류물은 Prep-TLC (DCM : MeOH 10 : 1)로 정제하여 화합물 5 (52 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 383.2 [M + H]+, 405.0 [M + Na]+.
실시예 6. 화합물 6의 합성
Figure pct00009
A4의 합성. THF (60 mL) 중 6-브로모-3-니트로피리딘-2-아민 (5.0 g, 23.0 mmol) 및 Et3N (6.9 g, 69.0 mmol)의 용액을 0 oC에서 페닐 카르보노클로리데이트 (10.8 g, 69.0 mmol)로 적가처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 잔류물은 석유 에테로부터 재결정화하여 A4 (10.2 g, 97%)를 명황색 고체로서 수득하였다. MS 458.0, 460.0 [M+H]+.
122 및 122-A의 합성 . DMF (150 mL) 중 tert-부틸 4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(2H)-카르복실레이트 (15.0 g, 71.8 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%) (8.6 g, 215.4 mmol)를 첨가하면서, 반응 혼합물은 빙욕으로 냉각시켰다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물은 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서, 1-브로모-2-메톡시에탄 (19.8 g, 143.6 mmol)을 반응 혼합물로 첨가했고, 실온에서 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (100 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 30 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 122 및 122-A의 혼합물(19.0 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS 268.2 [M + H]+.
123 및 123-A의 합성 . 빙욕으로 냉각된 DCM (60 mL) 중 122 및 122-A 의 용액 (6.5 g, 24.3 mmol)에 TFA (30 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 용매는 진공에서 제거하여 123 및 123-A를, 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용되는 조 생성물 혼합물로서 수득하였다. MS 168.1 [M+H]+.
124 및 124-A의 합성 . DMSO (200 mL) 중 123 및 123-A (24.3 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물)와 A4 (9.3 g, 20.3 mmol)의 용액에 Na2CO3 (21.5 g, 203 mmol)를 첨가했고, 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 30 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 124 및 124-A의 혼합물 (4.5 g, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 411.0, 413.1 [M+H]+.
125 및 125-A의 합성 . 디옥산/H2O (10 mL/2 mL) 중 124 및 124-A (500 mg, 1.22 mmol), 5-클로로티오펜-2-일보론산 (237 mg, 1.46 mmol) 및 K2CO3 (169 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.06 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50 oC에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액은 염수 (10 mL x 3)로 세정하였다. 그 다음에, 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물은 Prep-TLC (DCM : MeOH = 20: 1)로 정제하여 125 및 125-A의 혼합물 (450 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 449.2 [M + H]+.
화합물 6 및 화합물 6A의 합성 . DCM/MeOH (6mL/6 mL) 중 125 및 125-A (450 mg, 1.0 mmol) 및 라니 Ni (100 mg)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 라니 Ni은 셀라이트를 통해 여과로 제거하였고, 여액을 진공으로 농축시켜, 잔류물은 Prep-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하였다. 그 다음에, 레지오이성질체 혼합물은 키랄 HPLC (칼럼: Chiralcel OD-3; 용매: MeOH; 유량: 2 mL/min; RT1843 = 3.477 min, RT1843A = 4.142 min)을 사용하여 분리하여 화합물 6 (99 mg, 24%)을 백색 고체로서 (MS 419.2 [M+H]+) 및 화합물 6A (50 mg, 12%)를 백색 고체로서 (MS 419.2 [M+H]+) 수득하였다.
실시예 7. 화합물 7의 합성
Figure pct00010
118의 합성. THF (10 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 3.24 mmol) 및 DMF-DMA (1.2 g, 9.72 mmol)의 용액을 70 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 118을, 다음 단계에서 직접 사용되는 조 생성물로서 수득하였다. MS 241.1 [M + H]+.
126의 합성 . EtOH (10 mL) 중 118 (3.24 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물)의 용액에 Et3N (1.6 g, 16.2 mol) 및 프로피온이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.4 g, 13.0 mmol)를 첨가했다. 생성된 용액을 80 oC에서 20시간 동안 교반하고, 용매는 진공에서 제거하였고, 잔류물은 물 (10 mL)로 희석한 다음, 혼합물을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (10 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (PE : DCM = 10 : 1 ~ 1 : 2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 126 (450 mg, 56%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS 250.2 [M + H]+.
127의 합성 . DCM (6 mL) 중 126 (300 mg, 1.2 mmol)의 용액을 TFA (3 mL)로 처리하였고, 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, LCMS로 제시된 바와 같이, 반응이 완료되었고, 반응 혼합물은 진공에서 농축시켜 127을, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하는 조 생성물로서 수득하였다. MS 150.2 [M + H]+.
128의 합성. DMSO (10 mL) 중 A3 (294 mg, 0.6 mmol) 및 127 (1.2 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, Na2CO3 (636 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 제시된 바와 같이, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (10 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 50 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 128 (136 mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 427.2 [M + H]+.
화합물 7의 합성 . MeOH (5 mL) 중 128 (120 mg, 0.28 mmol) 및 라니 Ni (120 mg)의 혼합물은 H2 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 라니 Ni은 셀라이트를 통해 여과로 제거하여 여액을 농축시켰고, 조질의 잔류물은 Prep-TLC (DCM : MeOH 10 : 1)로 정제하여 화합물 7 (80 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 397.1 [M + H]+.
실시예 8. 화합물 8의 합성
Figure pct00011
129 및 129-A의 합성 . 디옥산/H2O (10 mL/2 mL) 중 124 및 124-A (350 mg, 0.85 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (143 mg, 1.02 mmol) 및 K2CO3 (352 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 Pd(PPh3)4 (49 mg, 0.04 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 oC에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액은 염수 (10 mL x 3)로 세정하였다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 Prep-TLC (PE : EA = 5: 1)로 정제하여 129 및 129-A의 혼합물 (300 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 427.2 [M + H]+.
화합물 8 및 화합물 8A의 합성 . DCM/MeOH (5mL/5 mL) 중 129 및 129-A (300 mg, 0.70 mmol)와 Pd/C (80 mg)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, Pd/C는 셀라이트를 통해 여과로 제거하였고, 여액을 농축시켰고, 조질의 잔류물은 Prep-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하였다. 그 다음에, 레지오이성질체 혼합물은 키랄 HPLC (칼럼: Chiralcel OJ-3; 용매: MeOH; 유량: 2 mL/min; RT1849 = 1.201 min, RT1849A = 2.244 min)를 사용하여 분리하여, 8 (105 mg, 37%)을 황색 고체로서 (MS 397.2 [M+H]+) 및 8A (98 mg, 35%)를 황색 고체로서 (MS 397.2 [M+H]+) 수득하였다.
실시예 9. 화합물 9의 합성
Figure pct00012
130의 합성 . 디옥산/H2O (10 mL/1 mL) 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (0.5 g, 2.9 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (487 mg, 3.48 mmol) 및 K2CO3 (1.20 g, 8.7 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.01 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 oC에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액은 염수 (100 mL x 3)로 세정하였다. 이어서, 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 10 : 1 ~ 3 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 130 (301 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 234.2 [M + H]+.
131의 합성. 피리딘 (10 mL) 중 130 (301 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 페닐 카르보노클로리데이트 (608 mg, 3.9 mmol)를 적가하면서, 반응 혼합물은 빙욕으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물은 55 ℃에서 4시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물은 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 8: 1 ~ 3 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 131 (500 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 474.2 [M + H]+.
132의 합성 . MeOH (30 mL)의 빙욕-냉각된 플라스크에 NaH (광유 중 60%) (940 mg, 23.5 mmol)로 처리하였고, 반응 혼합물은 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 102 (2.1 g, 7.8 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 35 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭시켰고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였고, 합한 유기층은 염수 (10 mL x 3)로 세정하여, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 잔류물은 실리카 겔 (PE : EtOAc = 100 : 1 ~ 10 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 132 (1.8 g, 94%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS 265.1 [M + H]+.
133의 합성. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키면서, DCM (6 mL) 중 132 (220 mg, 0.83 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 133을, 다음 단계에서 직접 사용되는 조 생성물로서 수득하였다. MS 165.1 [M + H]+.
134의 합성 . DMSO (10 mL) 중 131 (313 mg, 0.64 mmol) 및 133 (0.83 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물)의 혼합물을 Na2CO3 (678 mg, 6.4 mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (20 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (EA to EA: MeOH = 50 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 134 (200 mg, 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 424.0 [M+H]+.
화합물 9의 합성 . DCM/MeOH (4 mL/4 mL) 중 134 (200 mg, 0.47 mmol) 및 Pd/C (200 mg)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, Pd/C는 셀라이트를 통해 여과로 제거하여 여액을 농축시켰고, 생성된 조질의 잔류물은 Prep-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 화합물 9 (105 mg, 57%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 394.2 [M+H]+.
실시예 10. 화합물 10의 합성
Figure pct00013
135 및 135-A의 합성 . DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(2H)-카르복실레이트 (250 mg, 1.2 mmol)의 용액에 NaH (96 mg, 2.4 mmol (광유 중 60%)를 첨가하면서, 반응 혼합물은 빙욕으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 요오도에탄 (374 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였고, 생성된 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (10 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜 135 및 135-A를 조 생성물로서 수득하였다. MS 238.2 [M + H]+.
136 및 136-A의 합성 . DCM (6 mL) 중 135 및 135-A (1.2 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물)의 용액에 TFA (2 mL)을 적가하면서, 반응 혼합물은 빙욕으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 136 및 136-A를, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 조 생성물로서 수득하였다. MS 138.2 [M + H]+.
137의 합성 . DMSO (10 mL) 중 136 및 136-A (1.2 mmol, 최종 단계로부터의 조 생성물)와 A3 (491 mg, 1.0 mmol)의 혼합물은 실온에서 10분 동안 교반한 다음, Na2CO3 (848 mg, 8.0 mol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (20 mL x 3)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물은 실리카 겔 (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 50 : 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 레지오이성질체 137 및 137-A의 혼합물인 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 Prep-TLC (DCM : MeOH = 30 : 1)로 다시 정제하여 137 (150 mg, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 415.1 [M + H]+.
화합물 10의 합성 . MeOH (5 mL) 중 137 (150 mg, 0.36 mmol) 및 Pd/C (150 mg)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, Pd/C는 셀라이트를 통해 여과로 제거하여 여액을 농축시켰고, 잔류물은 Prep-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1)로 정제하여 화합물 10 (85 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 385.1 [M + H]+.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
HDAC2 및 HDAC1 효소 분석 (HDAC2 IC50 데이터)
하기에 효소 HDAC2 또는 HDAC1에 의한 펩티드 기질의 탈아세틸화를 측정하기 위한 분석 프로토콜을 기재한다. 효소, 기질 및 보조인자는 미세적정 플레이트의 웰에서 합하고, 25 ℃에서 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝날 때, 반응은 SDS-함유 완충액의 첨가로 켄칭한다. 기질 및 생성물을 분리하고, 미세유체-기본 LabChip 3000 Drug Discovery System (Caliper Life Sciences로부터 구입)을 사용하여 전기영동으로 정량화시킨다. 이 분석에 사용된 펩티드 기질은 FAM- TSRHK(AC)KL-CONH2 (FAM은 카르복시플루오레세인임)이다. 펩티드는 모세관 전기영동에 의해 >98% 순도여야 한다.
1. 384-웰 플레이트의 웰에, 5 μL의 2X 효소 완충액을 첨가한다. Labcyte Echo 550을 사용하여, 100 nl 화합물을 첨가한다. 효소 및 화합물은 경우에 따라 이때 예비-인큐베이션시킬 수 있다.
2. 5 μL의 2X 기질 완충액을 첨가한다.
3. 25 ℃에서 17시간 동안 플레이트를 인큐베이션시킨다.
4. 40 μL의 1.55X 스톱 완충액을 첨가하여 반응을 종결시킨다.
5. Caliper LabChip® 3000 Drug Discovery System 상에서 작업을 수행한다.
6. 플레이트에 하중을 가하고, 여기를 위한 청색 레이저 (480 nm) 및 검출 (CCD2)을 위한 녹색 CCD (520 nm)를 사용하여 전기영동을 개시한다.
반응 시간 = 17 시간; 반응 온도 = 25 ℃.
최종 분석 반응 혼합물
100 mM HEPES, pH 7.5 0.1% BSA 0.01% 트리톤 X-100 25 mM KCl
1% DMSO (화합물로부터) 1 μM FAM-TSRHK(AC)KL-CONH2 5 nM HDAC 효소 (특이 활성은 상당히 변할 수 있고, 효소 농도는 생성물에 대한 기질의 ~10-20% 전환율을 수득하기 위하여 조절될 필요가 있을 수 있다).
각각의 샘플에 존재하는 기질 및 생성물 펩티드는 LabChip 3000 모세관 전기영동 기기를 사용하여 전기영동으로 분리한다. 기질 및 생성물 펩티드를 분리하고, 2개의 형광 피크가 관찰된다. 기질 및 생성물 피크의 상대적 형광 강도의 변화는 효소 활성을 반영하여, 파라미터 측정된다. 모세관 일렉트로포레그램스 (capillary lectrophoregramms) (RDA 취득 파일)는 HTS Well 분석기 소프트웨어 (Caliper Life Sciences)를 사용하여 분석한다. 각 샘플의 효소 활성은 생성물 대 합계 비율 (PSR): P/(S+P) (여기서 P는 생성물 펩티드의 피크 높이이고, S는 기질 펩티드의 피크 높이임)로서 결정된다. 각각의 화합물의 경우, 효소 활성은 다양한 농도 (3x 희석 간격으로 이격된 화합물의 12개 농도)에서 측정된다. 음성 대조군 샘플 (억제제 부재시 0%-억제) 및 양성 대조군 샘플 (100%-억제, 20 mM EDTA의 존재하에)은 4개의 복제물로 조립되고, 각각의 농도에서 각각의 화합물에 대한 %-억제 값을 계산하기 위해 사용된다. % 억제 (Pinh)는 하기의 방정식을 사용하여 결정한다: Pinh = (PSR0% - PSRinh)/(PSR0% - PSR100%)*100 (여기서, PSRinh 는 억제제 존재하의 생성물 합계 비이고, PSR0%는 억제제 부재하의 평균 생성물 합계 비이며, PSR100%는 100%-억제 대조군 샘플에서 평균 생성물 합계 비이다).
억제제의 IC50 값은 XLfit 4 소프트웨어 (IBDS)를 사용하는 4개 파라미터 에스자형 용량- 반응 모델에 의해 억제 곡선 (Pinh 대 억제제 농도)을 핏팅하여 결정한다.
특정 화합물에 대한 이 분석의 결과가 하기 표 2에 보고되어 있다. 표에서, "A"는 0.1 μM 미만의 Kd 값; "B"는 0.1 μM 내지 0.5 μM의 Kd 값; "C"는 0.5 μM 초과 및 5.0 μM 이하의 Kd 값; "D"는 5.0 μM 초과의 Kd 값을 나타낸다.
Figure pct00017
SH- SY5Y 세포 용해물에서의 HDAC2 효소 억제 분석
세포 배양 및 억제제 처리
SH-SY5Y 세포 (Sigma)를 10% 태소 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신 (pen/strep)이 보충된 이글스 변형 에센셜 배지(Eagle's Modified Essential Medium)에서 배양하였다. 화합물 투여 24시간 전에, 20 μL의 세포를 1,500 세포/웰의 밀도로 화이트 384 웰 플레이트 내에 플레이팅하였다. 화합물을 순수 DMSO 중에 연속 희석시키고, 이어서 FBS 없는 배지 내로 1:100 v/v 희석하고 혼합하였다. 배지를 플레이팅된 세포로부터 제거하고, 무혈청 배지 (1% v/v 최종 DMSO) 중의 희석된 화합물을 첨가하고, 37℃ 에서 5시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 0.1% 트리톤 X-100과 함께 10 μL의 HDAC-Glo 2 시약을 첨가하고, 플레이트를 혼합하고, 100분 동안 실온에서 전개시켰다. 이어서, 플레이트를 0.4s 적분 시간을 사용하여 Spectramax LMax 광도계로 판독하였다. 용량 반응 곡선을 정규화된 데이터로 구축하고, 여기서 100 μM의 CI-994는 100% 억제률로서, 그리고 DMSO 단독은 0% 억제률로서 정의되었다.
특정 화합물에 대한 이 분석의 결과가 하기 표 3에 보고되어 있다. 표에서, "A"는 0.1 μM 내지 1 μM의 IC50 값을 나타내고; "B"는 1.0 μM 내지 1.5 μM의 IC50 값을 나타내며; "C"는 1.5 μM 초과의 IC50 값을 나타낸다.
Figure pct00018
적혈구 및 골수 CFU 분석
인간 적혈구 (CFU-E, BFU-E), 과립구-단핵구 (CFU-GM) 및 다능성 (CFU-GEMM) 계열의 클론원성 전구체를, rhIL-3 (10 ng/mL), rhGM-SCF (10 ng/mL), rhSCF (50 ng/mL) 및 Epo (3 U/mL)를 함유하는 반-고체 메틸셀룰로스-계 배지 제제에서 평가하였다.
세포
정상 골수로부터 유래되고 ReachBio에서 품질 검증된 정상 인간 골수 경밀도 세포 [노르칼 바이올로직스(NorCal Biologics), 미국 캘리포니아 소재]를, 분석에 필요할 때까지 액체 질소 (-152℃)의 기체 상 중에 저장하였다. 실험 당일에, 세포를 급속 해동시키고, 각각의 바이알의 내용물을, 10% 태소 혈청을 함유하는 10 mL의 이스코브 변형 둘베코 배지(Iscove's modified Dulbecco's medium) (IMDM + 10% FBS) 중에 희석하고, 원심분리 (대략 1200 rpm, 10분 동안, 실온)에 의해 세척하였다. 상청액을 폐기하고, 세포 펠릿을 기지의 부피의 IMDM + 10% FBS 중에 재현탁시켰다. 세포 계수 (3% 빙초산) 및 생존력 평가 (트리판 블루 배제시험)를 골수 샘플에 대해 수행하였다.
화합물
실험 당일에, 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 모액 농도로 용해시켰다. 모액 농도로부터 연속 희석액을 제조하여 2 및 0.4 mM의 농도를 달성하였다. 1:1000 (v/v)으로 메틸셀룰로스-계 배지에 첨가시, 10, 2 및 0.4 μM의 최종 시험 농도를 달성하였다. 추가로, 5-FU를 1.0, 0.1 및 0.01 ㎍/mL에서 평가하였다.
방법 요약
인간 적혈구 (CFU-E 및 BFU-E) 및 골수 (CFU-GM) 계열의 클론원성 전구체를 상기 기재된 메틸셀룰로스-계 배지 제제 중에서 셋업하였다. 모든 화합물을 배지에 첨가하여 최종 요망되는 농도 (10, 2 및 0.4 μM)를 얻었다. 5-플루오로우라실 (Sigma Aldrich)을 전구체 증식에 대한 양성 대조군 (콜로니 성장의 억제)으로서 사용하고, 1.0, 0.1, 및 0.01 ㎍/mL 인간 골수 배양물에 도입하였다. 용매 대조군 배양물 (화합물은 함유하지 않고 0.1% DMSO 함유함) 뿐만 아니라 표준 대조군 (화합물 및 DMSO 모두 함유하지 않음)을 또한 개시하였다.
인간 골수 및 적혈구 전구체 분석을 2.0×104 세포/배양물로 개시하였다. 배양물에서 14일 후, 골수 및 적혈구 콜로니를 현미경으로 평가하고, 숙련자에 의해 스코어링하였다. 콜로니를 크기 및 형태에 기초하여 하기 카테고리로 분류하였다: CFU-E, BFU-E, CFU-GM 및 CFU-GEMM.
CFC 개수의 통계 분석
각각의 카테고리 (CFU-E, BFU-E 등)의 전구체에 대하여 3개의 복제 배양물의 평균±1 표준 편차를 계산하였다. 2-말단 t-시험을 수행하여, 용매 대조군과 처리 배양물 사이에서 생성된 콜로니의 개수 차이가 존재하는지를 평가하였다. 콜로니 계수의 가능한 주관성으로 인해, 0.01 미만의 p 값이 유의한 것으로 간주된다. 각각의 화합물에 대한 콜로니 성장의 50% 억제 농도 (IC50)를 계산하기 위해, XLfit 소프트웨어 (IDBS)를 사용하여 화합물 농도의 로그 대 대조군 콜로니 성장의 백분율을 플롯팅하여, 용량 반응 곡선을 생성하였다. 콜로니 성장의 50% 억제 농도 (IC50)는, 용량-반응, 1-사이트 모델식: y = A + [(B-A)/(1 + ((C/x)^D))] (여기서, A= 초기 값 (기준선 반응), B= 최대 반응, C = 중심 (A와 B 사이의 중도 반응을 유발하는 약물 농도), D= 중간점에서의 곡선의 기울기임)을 사용한 S자(sigmoid) 곡선 핏에 기초하여 계산하였다. 또한, GraphPad Prism 7.0을 사용하여, 플롯 및 추가의 용량 반응 곡선을 생성하였다.
콜로니의 형태 평가
다양한 계열로부터 대표적 조혈 전구체-유래 콜로니의 사진을 얻었고, 이는 용매 대조군의 존재 하에서의 콜로니 뿐만 아니라 시험 화합물의 존재 하에서의 콜로니를 나타내는 것이었다.
적혈구 (CFU-E 및 BFU-E), 골수 (CFU-GM) 및 다능성 (CFU-GEMM) 콜로니 계수를 숙련자에 의해 수행하였다. 콜로니 유형의 분포 뿐만 아니라 일반적 콜로니 및 세포 형태를 분석하였다. 통계 분석에서, 화합물 처리된 배양물에서 콜로니 개수를 용매 대조군 배양물과 비교하였다. 5-FU를 이들 분석에서 독성에 대한 양성 대조군으로서 사용하였고, 이 화합물에서 얻은 억제 효과는 정확히 예상된 바와 같았다. 실험을 사용하여 메틸셀룰로스-계 배지에서 인간 적혈구 및 골수 전구체 증식에 대한 시험 화합물의 가능한 효과를 평가하였다. IC50 값을 XLfit로부터 계산하였다. 적혈구 및 골수 독성에 대한 용량 반응 곡선을 XLfit에 의해 생성하였다. 최종으로, 비-선형 회귀 곡선 핏팅 및 IC50±95% CI를 Prism 7.0-GEMM으로부터 계산하였다.
결과는 표 4에 제시되어 있다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌 (문헌 참조물, 등록 특허, 공개 특허 출원, 및 동시 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 통상적으로 공지된 의미에 따른다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00023

    또는
    Figure pct00024
    .
  2. 청구항 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  3. 대상체에서 HDAC 활성을 억제하는 방법으로서,
    HDAC 활성 억제를 필요로 하는 상기 대상체에게 유효량의 청구항 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 청구항 2의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 대상체에서 신경 장애, 기억 또는 인지 기능 장애 또는 손상, 학습 소거 장애, 진균성 질환 또는 감염, 염증성 질환, 혈액학적 질환, 정신 장애, 및 신생물병(neoplastic disease)으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 상기 대상체에게 유효량의 청구항 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 청구항 2의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 병태가 다음의 것들인, 방법:
    a. 알츠하이머병, 헌팅톤병, 발작 유도성 기억 상실, 조현병, 루빈스타인-테이비 증후군 (Rubinstein Taybi syndrome), 레트 증후군 (Rett Syndrome), 취약 X (Fragile X), 레비소체 치매 (Lewy body dementia), 혈관성 치매, 전측두엽 치매, ADHD, 난독증, 조울 장애 및 자폐증 관련된 사회, 인지 및 학습 장애, 외상성 두부 손상, 주의력 결핍 장애, 불안 장애, 조건화 공포 반응 (conditioned fear response), 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애 (posttraumatic stress disorder, PTSD), 공포증, 사회 불안 장애, 약물 의존성 회복 (substance dependence recovery), 연령 관련 기억 손상 (Age Associated Memory Impairment, AAMI), 연령 관련 인지 감퇴 (Age Related Cognitive Decline, ARCD), 운동실조, 또는 파킨슨병; 또는
    b. 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia), 골수이형성 증후군 및 겸상 적혈구 빈혈로부터 선택된 혈액학적 질환; 또는
    c. 신생물병; 또는
    d. 공포 소거(fear extinction) 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 학습 소거 장애.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 병태가 알츠하이머병, 헌팅톤병, 전측두엽 치매, 프리드리히 운동실조(Freidreich's ataxia),　외상후 스트레스 장애 (PTSD), 파킨슨병, 또는 약물 의존성 회복인 방법.
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