PT1501508E - Inibidores da desacetilase da histona. - Google Patents

Inibidores da desacetilase da histona. Download PDF

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PT1501508E PT03747499T PT03747499T PT1501508E PT 1501508 E PT1501508 E PT 1501508E PT 03747499 T PT03747499 T PT 03747499T PT 03747499 T PT03747499 T PT 03747499T PT 1501508 E PT1501508 E PT 1501508E
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compound
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Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Michael James Waring
Keith Hopkinson Gibson
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA DESACETILASE DA HISTONA" A presente invenção refere-se a derivados de benzamida, aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e aos seus ésteres e amidas hidrolisáveis in vivo.
Estes derivados de benzamida possuem uma actividade inibidora da desacetilase da histona (HDAC) e, por consequência, têm valor no tratamento de estados de doença associados com cancro (Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), fibrose cistica (Li, S. et al., J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999)), coreia de Huntington (Steffan, J. S. et. al., Nature, 413, 739-743, (2001)) e anemia das células falciformes (Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000)) e, como tal, são úteis nos métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o homem. A invenção refere-se também a processos para o fabrico dos referidos derivados da benzamida, a composições farmacêuticas contendo-os e à sua utilização no fabrico de medicamentos para inibir a HDAC num animal de sangue quente, tal como o homem.
Na célula eucariota, o ADN está compactado de modo a evitar a acessibilidade do factor de transcrição. Quando a célula é activada, este ADN compacto, é tornado disponível para as proteínas que se ligam ao ADN, permitindo assim, a indução da transcrição do gene (Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)). O ADN do núcleo associa-se com histonas para formar um complexo conhecido 1 como cromatina. As histonas do núcleo, designadas por H2A, H2B, H3 e H4 rodeadas por 14 6 pares de bases de ADN formam a unidade fundamental da cromatina, o nucleossoma. As partes N-terminais das histonas do núcleo contêm lisinas que são locais para a acetilação pós-transcripcional. A acetilação neutraliza a possibilidade da cadeia lateral formar uma carga positiva na cadeia lateral da lisina e pensa-se que tal influencia a estrutura da cromatina.
As desacetilases das histonas (HDACs) são enzimas que contêm zinco, as quais catalizam a remoção de grupos acetilo do terminal ε-amino de resíduos de lisina aglomerados próximo do terminal amino das histonas nucleossomais. As HDAC podem ser divididas em duas classes, a primeira (HDAC 1, 2, 3 e 8) representada por proteínas de leveduras do tipo Rpd3, e a segunda (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 e 10) representada por proteínas de leveduras do tipo Hdal. O processo reversível da acetilação é importante na regulação transcripcional e na progressão do ciclo celular. A desregulação das HDAC tem sido associada com vários cancros e, tem sido demonstrado que os inibidores das HDAC, tal como a Tricostatina A (um produto natural isolado de Streptomyces hygroscopicus), exibem efeitos antitumorais significativos e inibição do crescimento celular (Meinke, P. T.,
Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)). Yoshida et al, Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988) ensina que a Tricostatina A causa paragem dos fibroblastos de rato nas fases G1 e G2 do ciclo celular, implicando, assim, as HDAC na regulação do ciclo celular. Para além disso, tem sido demonstrado que a Tricostatina A induz diferenciação terminal, inibe o crescimento celular e previne a formação de tumores em ratinhos (Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)). 2 A publicação da Patente Internacional número WO 03/024448 revela uma gama de compostos inibidores de HDAC, incluindo alguns derivados de benzamida.
Até agora, são conhecidos na técnica poucos inibidores de HDAC. Existe, portanto, uma necessidade de identificar mais inibidores de HDAC.
Deste modo, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) :
«D em que: o anel A é um piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, tienopirimidinilo, l',2',3',6'-tetra- pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopiridinilo, purinilo, hidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo ou furanilo; em que se o anel A contém uma porção de -NH-, este azoto pode ser, opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de G; o anel B é tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou piridilo; 3 R1 é um substituinte no carbono e é seleccionado de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N-(alquilCi_6) amino, N,N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi-δ) carbamoilo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-s, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, arilo, ariloxilo, arilalquiloCi-6, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) alquiloCi-6 ou um grupo (D-E-) ; em que R1, incluindo o grupo (D-E-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais V; e em que, caso o referido grupo heterocíclico contenha uma porção -NH-, este azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de J; alcanoíloCi-δ, alcanoiloxiloCi-6, N-(alquilCi-6) amino, N, N-(alquilCi-6) 2amino, alcanoilCi-êamino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-6, N-(alquilCi-6) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-ê) 2sulfamoílo ou um grupo (D'-E'-); em que V, incluindo o grupo (D'-E'-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais W; W e Z são, independentemente, seleccionados de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6r alciniloC2-6r alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-δ) amino, N, N- (alquilCi-δ) 2amino, (alcanoilCi-δ) amino, N- (alquilCi-δ) carbamoílo, N,N- (alquilCi-δ) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a em que a é 0 a 2, 4 alcoxi (Ci-6) carbonilo, N- (alquilCi-g) sulfamoílo ou N,N- (alquilCi-6) 2Sulfamoílo; G, J e K são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-s, alceniloC2-8f alciniloC2-8f alcanoíloCi-8, alquilsulfoniloCi-s, alcoxicarboniloCi-8, carbamoílo, N- (alquilCi-s) carbamoílo, N,N- (alquilCi-8) carbamoílo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo, arilo, arilalquiloCi-6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que G, J e K podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais Q; e em que, se o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, este azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de hidrogénio ou alquiloCi-6; Q é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, N, N- (alquilCi-6) 2amino, alcanoil (Ci-ε) amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N, N-(alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxi (Ci-6) carbonilo, alcoxi (Ci-β) carbonilamino, N- (alquilCi_6) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, arilo, ariloxilo, arilCi_6alquilo, arilCi-6alcoxilo, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) alquiloCi-6, (grupo heterocíclico) alcoxiloCi-6, ou um grupo (D''-E''-); em que Q, incluindo o grupo (D''-E''-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Z; D, D' e D'' são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-6f alceniloC2-6; alciniloC2-6 cicloalquiloC3-8r 5 arilCi-6alquilo, grupo cicloalquilC3-8alquiloCi-6, arilo, heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquiloCi-6; em que D, D' e D'' podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais F'; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de K; E, E' e E'' são, independentemente, seleccionados de -N(Ra)-, -0-, -C (0) 0-, -0C (0)-, -C(0)-, -N (Ra) C (0) -, -N (Ra) C (0) N (Rb)-, -N (Ra) C (0) 0-, -0C (0)N (Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; em que Ra e Rb são, independentemente, seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais F e r é 0-2; F e F' são, independentemente, seleccionados de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoilCi-60xilo, N- (alquilCi-6) amino, N,N-(alquilCi-6) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) n em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N-(alquilCi-ê) sulfamoílo e N, N- (alquilCi-ê) 2sulfamoílo; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes; R2 é fluoro ou cloro; n é 0, 1 ou 2, em que os valores de R2 podem ser os mesmos ou diferentes; 6 R3 é amino ou hidroxilo; R4 é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo ou carbamoilo; e p é 0, 1 ou 2, em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes; e em que: um grupo arilo é um grupo seleccionado de fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetra-hidronaftilo e fluorenilo, e um grupo heterociclico é um anel mono ou biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 3-12 átomos, dos quais, pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio e que pode, salvo indicação em contrário, estar ligado ao carbono ou azoto, e em que um grupo CH2 pode, opcionalmente, ser substituído por um C (O) , e em que um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo.
Nesta descrição o termo "alquilo" inclui os grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia ramificada. Por exemplo, "alquiloCi-g" e "alquiloCi-6" incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo e t-butilo. No entanto, referências a grupos alquilo individuais, tal como 'propilo', são específicos apenas da versão de cadeia linear e referências a grupos alquilo individuais de cadeia ramificada, tal como 7 'isopropilo', são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. 0 termo "halogeno" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Onde os substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Um "heterociclilo" é um anel mono ou biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 3-12 átomos dos quais, pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, que pode, salvo indicação em contrário, estar ligado ao carbono ou azoto, e em que um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). De um modo preferido, um "heterociclilo" é um anel monociclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, que pode, salvo indicação em contrário, estar ligado ao carbono ou azoto, em que um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Exemplos e valores adequados para o termo "heterociclilo" são tiazolidinilo, pirrolidinilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinoilo, tetra-hidrofuranilo, furanilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tienopirimidinilo, tienopilidinilo, tieno[3,2d]pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, purinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1',2',3',6'-tetra-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, benzotriazolilo, pirrolotienilo, imidazotienilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, quinolilo, quinazolinilo, e 1- isoquinolonilo.
Um "grupo heterociclico" é um anel mono ou biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 3-12 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, que pode, salvo indicação em contrário, estar ligado ao carbono ou azoto, em que um grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um C(0), e em que um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). De um modo preferido um "grupo heterociclico" é um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 átomos, dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio ou um anel biciclico de 9 ou 10 membros, o qual, salvo indicação em contrário, pode estar ligado ao carbono ou ao azoto, em que um grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um C(O), e em que um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Exemplos e valores adequados do termo "grupo heterociclico" são pirrolidinilo, 2-pirrolidonil-2,5-dioxopirrolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-l,3,4-triazolinilo, oxazolidinilo, 2-oxazolidonilo, 5,6-di-hidro-uracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2- azabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinilo, 2-oxotetra-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, furanilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, 9 tienopirimidinilo, tiofenilo, tienopiridinilo, tieno[3,2d]pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1',2',3',6'-tetra-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indazolilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2, 4-triazolilo, piranilo, indolilo, ftalamido, isoindolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo, 3-pirrolinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, piridonilo, quinolonilo, pirimidonilo e 1-isoquinolinilo.
Um grupo "arilo" é, por exemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetra-hidronaftilo ou fluorenilo, de um modo preferido fenilo.
Um exemplo de "alcanoil(Ci-6)oxilo" é acetoxilo. Exemplos de "alcoxi (Ci-8) carbonilo", "alcoxi (Ci-ε) carbonilo" e alcoxi(Ci-4)carbonilo incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-e t-butoxicarbonilo. Exemplos de alciniloC2-6 são etinilo e 2-propinilo. Exemplos de "alcoxiloCi-6" inluem metoxilo, etoxilo, propoxilo e t-butoxilo. Exemplos de "alcanoil(Ci_6)amino" e alcanoil (Ci_3) amino incluem formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de "alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2" incluem alquil (C1-4) sulfonilo, alquilCi-3S (0) a, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alcanoiloCi-6", "alcanoiloCi-6" e alcanoiloCi-4 incluem alcanoiloCi-3, propionilo e acetilo. Exemplos de "N- (alquilCi-6) amino" e N- (alquilCi_3) amino incluem metilamino, etilamino, propilamino e butilamino. Exemplos de 10 "Ν,Ν- (alquilCi-6) 2amino" e N,N-(alquilCi-2) 2amino incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino, di-(W-butil)amino e N-etil-N-metilamino. Exemplos de "alceniloC2-8"e "alceniloC2-6" são alceniloC2-3 e incluem vinilo, alilo e 1-propenilo. Exemplos de "N- (alquilCi-6) sulfamoílo" são N- (alquilCi_3) sulfamoílo, N-(metil)sulfamoílo e N-(etil)sulfamoílo. Exemplos de "N-(alquilCi-s) 2Sulfamoílo" e N,N- (alquilCi-3) 2Sulfamoilo, N-(metil)-N- (etil)sulfamoílo. "N- (alquilCi-e) carbamoílo" e N- (alquilCi-4) carbamoílo, "N- (alquilCi-6) 2Sulfamoilo" são NfN-(dimetil)sulfamoílo e Exemplos de "N- (alquilCi-6) carbamoílo" são N- (alquilCi-3) carbamoílo, metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Exemplos de "N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo" são N,N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi-2) 2carbamoílo, dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. Exemplos de "(grupo heterocíclico)alquiloCi-6" incluem piperidin-l-ilmetilo, piperidin-l-iletilo, piperidin-1-ilpropilo, piridilmetilo, 3-morfolinopropilo, 2-morfolinoetilo e 2-pirimid-2-iletilo. Exemplos de "(grupo heterocíclico)alcoxiloCi-ê" incluem (grupo heterocíclico)metoxilo, (grupo heterocíclico)etoxilo e (grupo heterocíclico)propoxilo. Exemplos de "arilCi-êalquilo" incluem benzilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo e 3-fenilpropilo Exemplos de "ariloxilo" incluem fenoxilo e naftiloxilo. Exemplos de "cicloalquiloC3-8" incluem ciclopropilo e ciclo-hexilo. Exemplos de "cicloalquilC3-8alquiloCi-6" incluem ciclopropilmetilo e 2-ciclo-hexilpropilo. Exemplos de "alcoxi(Ci-6)carbonilamino" incluem metoxicarbonilamino e t-butoxicarbonilamino.
Nesta descrição os termos compostos são utilizados para descrever grupos compreendendo mais de uma funcionalidade tal como arilalquiloCi-6. Os referidos termos devem ser interpretados como é compreendido por um especialista na técnica. Por exemplo 11 arilalquiloCi-6 compreende alquiloCi-6 substituído por um arilo e um tal grupo inclui benzilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo e 3-fenilpropilo.
Um sal farmaceuticamente aceitável e adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção, o qual é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido acético, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Para além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção, o qual é suficientemente acídico, é um sal de um metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de um metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica o qual proporciona um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados na forma de um éster hidrolisável in vivo ou uma amida hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo ou hidroxilo é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool parental. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carboxilo incluem ésteres alcoximetiloCi-6 por exemplo metoximetilo, ésteres alcanoiloximetiloCi-6, por exemplo, pivaloiloximetilo, ésteres ftalidilo, ésteres cicloalcoxiC3-8carboniloxialquiloCi-6, 12 por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo; e ésteres alcoxiCi-6carboniloxietilo, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietilo e podem ser formados em qualquer grupo carboxilo nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) que contém um grupo hidroxilo inclui ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato, e éteres α-aciloxialquilo e compostos relacionados, os quais, como resultado da hidrólise in vivo do éster, se quebram para dar o grupo hidroxilo parental. Exemplos de éteres α-aciloxialquilo incluem acetoximetoxilo e 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxilo. Uma selecção de ésteres hidrolisáveis in vivo formadores de grupos para hidroxilo incluem alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo e benzoilo e fenilacetilo substituídos, alcoxicarbonilo (para se obter ésteres alquilcarbonatos), dialquilcarbamoílo e N-(Ν,Ν-dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para se obter carbamatos), I\bN-dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo. Exemplos de substituintes no benzoilo incluem morfolino e piperazino ligados a partir de um átomo de azoto do anel via um grupo metileno para a posição 3- ou 4- do anel benzoilo.
Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) que contém um grupo carboxilo é, por exemplo, uma W-alquilCi-6 ou N,N- di-Ci-6alquilamida, tais como N-metil, N-etil, N-propil, N,N-dimetil, N-etil-N-metil ou Ν,Ν-dietilamida.
Alguns compostos de fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros geométricos isoméricos (isómeros E- e Z-) e deve ser entendido que a invenção compreende todos estes isómeros 13 ópticos, diastereoisómeros e geométricos que possuem actividade inibidora de HDAC. A invenção refere-se a qualquer e a todas as formas tautoméricas de compostos de fórmula (I) que possuem actividade inibidora da HDAC.
Valores adicionais para o anel A, anel B, R1, R2, R3, R4, m, n e p são como se segue. Os referidos valores podem ser utilizados onde apropriados com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização aqui definidos anteriormente ou em seguida. 0 anel A é um piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, 1', 2',3',6'-tetra-hidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, ou furanilo; em que se o anel A contém uma porção -NH- este azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de G. 0 anel A é piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, quinolin-8-ilo, pirimidin-6-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, piridazin-5-ilo, pirazin-6-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, tieno[3,2d]pirimidinilo, tieno[3,2b]pirimidinilo, tieno[3,2b]piridinilo, purin-6-ilo, 1',2',3',6'-tetra-hidropiridin-4-ilo ou triazin-6-ilo; em que se o anel A contém uma porção -NH- este azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de G. 14 0 anel A é piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, triazol-l-ilo ou l',2',3',6'-tetra-hidropiridin-4-ilo em que se o anel A contém uma porção -NH- este azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de G. 0 anel A é um piridilo, pirimidilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, tienilo, pirazinilo, tiazolilo, 1,2,4-triazolilo ou furanilo. 0 anel A é piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo ou 1,2,4-triazolilo. 0 anel B é tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou piridilo. 0 anel B é tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou piridilo. 0 anel B é tienilo ou piridilo. 0 anel B é tienilo ou piridilo em que ambos o tienilo e o piridilo estão ligados ao anel A na posição 2 do anel de tienilo ou piridilo e ao grupo amida de fórmula (I) na posição 5 do anel tienilo ou piridilo. R1 é halogeno, amino, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, alcanoiloxiloCi-3, N- (alquilCi-3) amino, N,N- (alquilCi-3) 2amino, alcanoilCi-3amino, N- (alquilCi-3) carbamoílo, N,N- (alquilCi-3) 2carbamoílo. 15 R1 é halogeno, amino, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6. R1 é halogeno, amino, metilo ou metoxilo. R1 é um substituinte no carbono e é seleccionado de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6r alcanoíloCi-6, alcanoilCi-6oxilo, N- (alquilCi-6) amino, N,N- (alquilCi-δ) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N,N- (alquilCi-δ) 2sulfamoílo, arilo, ariloxilo, arilalquiloCi_6, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) alquiloCi-6 ou um grupo (D-E-) ; em que R1, incluindo o grupo (D-E-) , pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais V; e em que, se o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH- este azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de J; V é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2-6r alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoilCi_6oxilo, N- (alquilCi-ê) amino, N,N- (alquilCi-ê) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0)a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N,N- (alquilCi-ê) 2sulfamoílo ou um grupo (D'-E'-); em que V, incluindo o grupo (D'-E'-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais W; 16 W e Z são, independentemente, seleccionados de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoiloCi-6, alcanoilCi-êoxilo, N- (alquilCi_6) amino, N,N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi_6) carbamoilo, N,N- (alquilCi-δ) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-gcarbonilo, N- (alquilCi-s) sulfamoilo ou Ν,Ν- (alquilCi-6) 2sulfamoílo; G, J e K são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-s, alceniloC2-8, alciniloC2-8, alcanoiloCi-8, alquilsulfoniloCi-8, alcoxicarboniloCi-8, carbamoilo, N- (alquilCi-e) carbamoilo, N,N- (alquilCi-8) carbamoilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo, arilo, arilalquiloCi-6 ou (grupo heterociclico) alquiloCi-6; em que G, J e K podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais Q; e em que, se o referido grupo heterociclico contém uma porção -NH-, este azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de hidrogénio ou alquiloCi-6/ Q é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, N,N- (alquilCi-ê) 2amino, alcanoil (Ci-6) amino, N- (alquilCi-6) carbamoilo, N, N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxi (Ci_6) carbonilo, alcoxi (Ci-6) carbonilamino, N- (alquilCi-ê) sulfamoilo, N,N- (alquilCi-ê) 2sulfamoilo, arilo, ariloxilo, arilCi-6alquilo, arilCi-êalcoxilo, grupo heterociclico, (grupo heterociclico) alquiloCi-6, (grupo heterociclico) alcoxiloCi_6, ou 17 um grupo (D''-E''-); em que Q, incluindo o grupo (D''-E''-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Z; D, D' e D'' são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-6, arilo, arilCi-6alquilo, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquiloCi-6; em que D, D' e D'' podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais F' ; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de K; E, E' e E" são, independentemente, seleccionados de -N (Ra) -, -0-, -C(0)0-, -0C (0)-, -C(0)-, -N (Ra) C (0) -, -N (Ra) C (0) N (Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (Ra) -, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; em que Ra e Rb são, independentemente, seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais F e r é 0-2; e F e F' são, independentemente, seleccionados de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoilCi-6oxilo, N- (alquilCi-6) amino, N,N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilCi-êamino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N-(alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-êS (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N,N- (alquilCi-ê) 2sulfamoílo. R1 é um substituinte no carbono e é seleccionado de ciano, hidroxilo, alquiloCi-ê ou de um grupo (D-E-) ; em que R1, incluindo 18 o grupo (D-E-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais V; V é ciano, hidroxilo ou um grupo (D'-E'-); em que V, incluindo o grupo (D'-E'-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais W; W e Z são, independentemente, seleccionados de ciano, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; G e K são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-e, alceniloC2-8, alciniloC2-8, arilalquiloCi-6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi-6,· em que G e K podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais Q; Q é ciano, hidroxilo, oxo, alquiloCi-6, alceniloC2_6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoilCi-6oxilo, N- (alquilCi-6) carbamoílo, NrN- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alcoxiCi-6carbonilo, alcoxiCi-6carbonilamino, arilo, ariloxilo ou um grupo (D"-E"-); em que Q, incluindo o grupo (D"-E"-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Z; D, D' e D" são, independentemente, seleccionados de arilo, arilalquiloCi-6 ou grupo heterocíclico; em que D, D' e D" podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais F'; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, este azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de K; E, E' e E" são, independentemente, seleccionados de -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N (Ra) C (0) -, -C(0)N(Ra)-, -S (0) r-; em 19 que Ra é seleccionado de hidrogénio ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais F e r é 0-2; e F e F' são, independentemente, seleccionados de nitro, hidroxilo, alquiloCi-6, alcoxiloCi_6, alcanoí I0C1-6, N- (alquilCi-6) amino, N,N-(alquilCi-6) 2amino, alcanoilCi-6amino ou alcoxiCi-êCarbonilo. m é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes. m é 0, 1, ou 2; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes. m é 0 ou 1. m é 0. m é 1. R2 é halogeno. R2 é fluoro ou cloro. R2 é fluoro. n é 0, 1 ou 2, em que os valores de R2 podem ser os mesmos ou diferentes. n é 0 ou 1. n é 0 . 20 n é 1. R3 é amino ou hidroxilo. R3 é amino. R3 é hidroxilo. R4 é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo ou carbamoilo. R4 é halogeno, ciano, trifluorometilo ou trifluorometoxilo. R4 é halogeno. p é 0, 1 ou 2, em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes. p é 0 ou 1. p é 0. p é 1.
Assim, num aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como acima representado por desenho) em que: O anel A é um piridilo, indolilo, pirimidilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, tienilo, 21 pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, ou furanilo; 0 anel B é tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou piridilo; R1 é halogeno, amino, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, alcanoilCi-3oxilo, N- (alquilCi-3) amino, N, N- (alquilCi-3) 2amino, alcanoilCi-3amino, N- (alquilCi_3) carbamoilo, N, N- (alquilCi-3) 2carbamoilo; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes; R2 é fluoro ou cloro; n é 0, 1 ou 2, em que os valores de R2 podem ser os mesmos ou diferentes; R3 é amino ou hidroxilo; R4 é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo ou carbamoilo; e p é 0, 1 ou 2, em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo ou amida. 22
Assim, num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) (como acima representado por desenho) em que: 0 anel A é piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo ou 1,2,4-triazolilo; 0 annel B é tienilo ou piridilo; R1 é halogeno, amino, metilo ou metoxilo; m é 0, 1, ou 2; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes; R2 é fluoro; n é 0 ou 1; R3 é amino; R4 é halogeno; e p é 0, 1 ou 2, em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster ou amida hidrolisável in vivo.
Assim, num aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como em cima representado por desenho) em que: 23 0 anel A é piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperdin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, triazol-l-ilo ou 1',2',3',6'-tetra-hidropiridin-4-ilo, em que se o anel A contém uma porção -NH-, este azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de G; 0 anel B é tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou piridilo; R1 é um substituinte no carbono e é seleccionado de ciano, hidroxilo, alquiloCi_6 ou um grupo (D-E-) ; em que R1, incluindo o grupo (D-E-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais V; V é ciano, hidroxilo ou um grupo (D'-E'-); em que V, incluindo o grupo (D'-E'-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais W; W e Z são, independentemente, seleccionados de ciano, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; G e K são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-8, alceniloC2-8, alciniloC2_8, arilalquiloCi-6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que G e K podem ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Q; Q é ciano, hidroxilo, oxo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoilCi-êOxilo, N- (alquilCi-ê) carbamoílo, N,N- (alquilCi-ê) 2carbamoílo, alcoxiCi-êCarbonilo, alcoxiCi-êCarbonilamino, arilo, 24 ariloxilo ou um grupo (D"-E"-); em que Q, incluindo o grupo (D"-E"-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Z; D, D' e D" são, independentemente, seleccionados de arilo, arilalquiloCi-6 ou grupo heterocíclico; em que D, D' e D" podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais F'; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, este azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de K; E, E' e E" são, independentemente, seleccionados de -0-, -C (0) 0-, -0C (0)-, -C (0) -, -N (Ra) C (0) -, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-; em que Ra é seleccionado de hidrogénio ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais F e r é 0-2; F e F' são, independentemente, seleccionados de nitro, hidroxilo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, N- (alquilCi-δ) amino, N,N-( alquilCi-ê) 2amino, alcanoilCi-6amino ou alcoxiCi-6carbonilo; m é 0, 1, ou 2; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes; R2 é fluoro; n é 0 ou 1; R3 é amino; R4 é halogeno; e 25 p é Ο, 1 ou 2, em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo.
Num outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer uns dos Exemplos ou ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo.
Num outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (em que o anel A, anel B, R1, R2, R3, R4, m, n e p são, salvo indicação em contrário, como definidos na fórmula (I)).
Ainda num outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer uns dos Exemplos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster ou amida hidrolisável in vivo, cujo processo (em que Anel A, Anel B, R1, R2, R3, R4, m, n e p são, salvo indicação em contrário, como definidos na fórmula (I)) consiste em: 26 (a) A reacção de um composto de fórmula (II)
3 em que X é um grupo reactivo, com um composto de fórmula (III) em que L1 e L2 são ligandos; (b) A reacção de um composto de fórmula (IV)
27 em que L1 e L2 são ligandos, com um composto de fórmula (V)
(V) em que X é um grupo reativo; ou (c) a reacção, na presença de cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolínio, de um composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII) 4 V"' ,i -co,.n
B ,._v 28 e subsequentemente se necessário: i) convertendo um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) ; e/ou ii) removendo quaisquer grupos protectores;
Os processos (a), (b) ou (c) podem ser realizados na presença de uma base. Uma base adequada para os processos (a), (b) ou (c) é, por exemplo, uma base de amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2, β-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou, por exemplo, um hidreto de um metal alcalino, por exemplo hidreto de sódio, ou um alcóxido de um metal, tal como etóxido de sódio;
Um grupo reactivo adequado X é, por exemplo, um grupo halogeno, alcoxilo, ariloxilo ou sulfoniloxilo, por exemplo um grupo cloro, bromo, metoxilo, fenoxilo, metanossulfoniloxilo, triflurometanossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo. As reacções são, de um modo conveniente, realizadas na presença de um solvente inerte ou diluente adequado, por exemplo um alcanol ou éster, tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etilo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter, tal como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático, tal como tolueno, ou um solvente aprótico dipolar tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 29 N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido. As reacções são, de um modo conveniente, realizadas a uma temperatura dentro do intervalo de, por exemplo, 10 a 250 °C, de um modo preferido no intervalo de 40 a 80 °C;
Um valor adequado para os ligandos L1 e L2, os quais estão presentes no átomo de boro incluem, por exemplo, um ligando hidroxilo, alcoxiloCi-4 ou alquiloCi-6, por exemplo um ligando hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo. Alternativamente, os ligandos L1 e L2 podem estar ligados, de tal modo que, em conjunto com o átomo de boro, ao qual estão ligados, podem formar um anel. Por exemplo, L1 e L2, em conjunto, podem definir um grupo oxi-alquilen (C2-4) -oxilo, por exemplo um grupo oxietilenoxilo ou oxitrimetilenoxilo, de tal modo que, em conjunto com o átomo de boro ao qual estão ligados, eles formam um grupo éster cíclico do ácido borónico;
Os processos (a) ou (b) podem ser realizados na presença de um catalizador. Um catalizador adequado para os processos (a) ou (b) inclui, por exemplo, um catalizador metálico, tal como um catalizador de paládio(0), paládio(II), níquel(0) ou níquel(II), por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de paládio(II), brometo de paládio(II), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina) níquel (0), cloreto de níquel(II), brometo de níquel(II) ou cloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II). Para além disso, pode ser adicionado, de modo conveniente, um iniciador de radicais livres, por exemplo um composto azo, tal como azo(bisisobutironitrilo);
Deve ser entendido que alguns dos vários substituintes de anel, nos compostos da presente invenção, podem ser introduzidos 30 por reacções de substituição aromática padrão ou gerados por modificações convencionais do grupo funcional, quer antes ou imediatamente a seguir aos processos acima mencionados e, como tal, estão incluídos no aspecto do processo da invenção. As referidas reacções e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte através de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reacção para os referidos processos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e um ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio), sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e um ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogeno. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino através de, por exemplo, hidrogenação catalítica com um catalizador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Deve ser entendido que, em algumas das reacções aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. As situações onde é necessária ou desejável protecção e os métodos adequados são conhecidos pelos especialistas na técnica. Grupos protectores convencionais podem ser utilizados de acordo com processos padrão (para ilustração, ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes 31 incluem grupos tais como amino, carboxilo ou hidroxilo pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui mencionadas.
Um grupo protector adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo benziloxicarbonilo, ou um grupo aroilo, por exemplo benzoilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo, ou um grupo aroilo podem ser removidos por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético, e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalizador tal como paládio-em-carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protector alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloílo, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo protector adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo tal como acetilo, um grupo aroilo, por exemplo benzoilo, ou um grupo 32 arilmetilo, por exemplo benzilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um alcanoilo ou um grupo aroilo podem ser removidos, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalizador, tal como paládio-em-carbono.
Um grupo protector adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo, um grupo metilo ou um etilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalizador, tal como paládio-em-carbono.
Os grupos protectores podem ser removidos em qualquer etapa conveniente na sintese utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Ensaios Biológicos
Os ensaios seguintes podem ser utilizados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores de HDAC, como inibidores in vitro de um conjunto de desacetilases de histona de extractos nucleares preparados a partir da linha celular de cancro cervical humano HeLa, como inibidores in vitro 33 de HDAC1 recombinante humana produzida em células de insecto Hi5, e como indutores in vitro da acetilação da Histona H3 em células inteiras. (a) Ensaio Enzimático In Vitro de um Conjunto de Desacetilases de Histona
Os inibidores de HDAC foram testados contra um conjunto de desacetilases de histona de extractos nucleares preparados a partir da linha celular de cancro cervical humano HeLa.
Os ensaios de desacetilase foram realizados em 40 pL de reacção. Foram misturados 2,5 pg de extracto nuclear diluídos em 15 pL de tampão de reacção (Tris-HCl a 25 mM (pH 8), NaCl a 137 mM, KC1 a 2,7 mM, MgCl2 a 1 mM) ou só com tampão (5 pL) ou com tampão contendo o composto (5 pL), durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi, depois, adicionado à reacção substrato de fluor-de-lys a 25 pM (Biomol), diluído em 20 pL de tampão e incubada durante uma hora à temperatura ambiente. A reacção foi parada pela adição de um volume igual de (40 pL) de revelador de fluor-de-lys (Biomol) contendo Tricostatina A a 2 pM. A reacção foi deixada a revelar durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi, depois, determinada a fluorescência a um comprimento de onda de excitação de 360 nM e um comprimento de onda de emissão de 465 nM. Foram determinados os valores de IC50 para os inibidores da enzima HDAC realizando curvas de dose resposta com compostos individuais e determinando a concentração do inibidor que produz cinquenta por cento de diminuição do máximo do sinal (controlo sem inibidor). 34 (b) Ensaio Enzimático de HDAC1 recombinante In Vitro
Os inibidores de HDAC foram testados contra HDAC1 humana recombinante produzida em células de insecto Hi5. A enzima foi clonada com uma marcação FLAG no C-terminal do gene e purificada por afinidade utilizando uma agarose Anti-FLAG M2 da SIGMA (A2220).
Os ensaios de desacetilase foram realizados em 50 pL de reacção. Foram misturados 75 ng de enzima diluída em 15 pL de tampão de reacção (Tris-HCl a 25 mM (pH 8), NaCl a 137 mM, KC1 a 2,7 mM, MgCl2 a 1 mM) ou só com tampão (5 pL) ou com tampão contendo o composto (10 pL) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi depois adicionado à reacção substrato de fluor-de-lys a 50 pM (Biomol) , diluído em 25 pL de tampão e incubado durante uma hora à temperatura ambiente. A reacção foi parada pela adição de um volume igual (50 pL) de revelador de fluor-de-lys (Biomol) contendo Tricostatina A a 2 pM. A reacção foi deixada a revelar durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi, depois, determinada a fluorescência a um comprimento de onda de excitação de 360 nM e um comprimento de onda de emissão de 465 nM. Foram determinados os valores de IC50 para os inibidores da enzima HDAC, realizando curvas de dose resposta com compostos individuais e determinando a concentração do inibidor que produz cinquenta por cento de diminuição do máximo do sinal (controlo sem inibidor). 35 (c) Ensaio Enzimático In Vitro da Actividade da Desacetilase da Histona em Células Inteiras
Acetilação da histona H3 em células inteiras utilizando imuno-histoquimica e análise utilizando o Cellomics arrayscan. Células A54 9 foram semeadas em placas de 96 poços a 1 x 104 células/poço e deixadas para aderirem durante a noite. Foram tratadas com inibidores durante 24 horas e, depois, fixas em formaldeido a 1,8% em tampão tris salino (TBS) durante uma hora. As células foram permeabilizadas com metanol gelado durante 5 minutos, lavadas em TBS e, em seguida, bloqueadas em TBS com leite em pó magro a 3 % durante 90 minutos. As células foram, depois, incubadas com anticorpos policlonais específicos para a histona H3 acetilada (Upstate n° 06-599) diluído 1 para 500 em TBS com 3% de leite durante uma hora. As células foram lavadas três vezes em TBS e, depois, incubadas com anticorpos secundários conjugados com fluoresceína (Molecular Probes n° A11008) e Hoechst 333542 (1 pg/mL) (Molecular Probes n° H3570) em TBS com albumina de soro bovina a 1 % (Sigma n° B6917) durante uma hora. 0 anticorpo não ligado foi removido com três lavagens com TBS e após a última lavagem foram adicionados às células 100 pL de TBS e as placas seladas e analisadas utilizando o Cellomics arrayscan.
Foram determinados os valores de EC50 para os inibidores de HDAC realizando curvas de dose resposta com compostos individuais e determinando a concentração do inibidor que produz cinquenta por cento do máximo do sinal (composto controle de referência - Tricostatina A (Sigma)).
Embora as propriedades farmacológicas de compostos de fórmula (I) variem com as alterações estruturais, como esperado, 36 em geral a aetividade possuída pelos compostos de fórmula (I) , pode ser demonstrada nas concentrações seguintes ou doses em um ou mais dos testes (a), (b) e (c) acima:
Teste (a) :- IC50 no intervalo, por exemplo, < 50, 0 μΜ; Teste (b) ι- IC50 no intervalo, por exemplo, < 2,5 μΜ; Teste ίο) :- EC50 no intervalo, por exemplo, < 9,0 μΜ;
De acordo com mais um aspecto da invenção é proporcionado uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como definido anteriormente, em associação com um solvente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração rectal como um supositório.
Em geral a composições acima podem ser preparadas de um modo convencional utilizando excipientes convencionais. 0 composto de fórmula (I) será, normalmente administrado a um animal de sangue quente numa unidade de dosagem dentro do intervalo 5-5000 mg por metro quadrado de área do corpo do animal, i. e. aproximadamente 0,1-100 mg/kg, e tal proporciona, 37 normalmente, uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagem unitária, tal como um comprimido ou cápsula irá, normalmente, conter, por exemplo 1-250 mg do ingrediente activo. De um modo preferido, é aplicada uma dose diária no intervalo de 1-50 mg/kg. No entanto, uma dose diária será, necessariamente, variável dependendo do hospedeiro a ser tratado, da via de administração particular e da severidade da doença a ser tratada. Por consequência a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico que está a tratar de um doente em particular.
De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, para aplicação utilização num num método de tratamento de um corpo humano ou animal por terapia.
Verificou-se que os compostos definidos na presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável um éster ou amida hidrolisável in vivo, são inibidores eficazes do ciclo celular (agentes anti-proliferação celular), cuja propriedade se pensa que surja das suas propriedades inibidoras do HDAC. Pensa-se também que os compostos da presente invenção podem estar envolvidos na inibição da angiogénese, activação da apoptose e diferenciação. Por consequência, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou estados médicos mediados, isoladamente ou em parte, por enzimas HDAC, i. e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor de HDAC num animal de sangue quente com necessidade do referido tratamento. Assim, os compostos da presente invenção proporcionam um método para o tratamento da proliferação de células malignas caracterizado pela inibição de 38 enzimas HDAC, i. e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito anti-proliferativo mediado só ou em parte pela inibição de HDACs.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, para utilização num método de tratamento de um corpo humano ou animal, por terapia.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido para utilização como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado a utilização de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor de HDAC num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção, é proporcionado um método para a produção de um efeito inibidor de HDAC num animal de sangue quente, tal como o homem, a necessitar do referido tratamento o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido. 39
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor do ciclo celular (anti-proliferação celular) num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção, é proporcionado um método para produzir um efeito inibidor do ciclo celular (anti-proliferação celular) num animal de sangue quente, tal como o homem, a necessitar do referido tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como anteriormente definido.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção, é proporcionado um método para tratar cancro num animal de sangue quente, tal como o homem, a necessitar do referido tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de cancro.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) , ou um seu 40 sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, para utilização no tratamento de cancro.
Num outro aspecto da presente invenção é proporcionado a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, no fabrico de um medicamento para utilização no cancro do pulmão, cancro colorectal, cancro da mama, cancro da próstata, linfoma e leucemia.
Num outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para o tratamento do cancro do pulmão, cancro colorectal, cancro da mama, cancro da próstata, linfoma e leucemia, num animal de sangue quente, tal como o homem, a necessitar do referido tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido.
Os cancros que são sensíveis ao tratamento com a presente invenção incluem cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático e cervical, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão [incluindo cancro das células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de pequenas células do pulmão (SCLC)], cancro gástrico, cancros da cabeça e do pescoço, cancro do cérebro, cancro renal, linfoma e leucemia. É ainda esperado que um composto da presente invenção possua actividade contra outras doenças de proliferação celular 41 num largo espectro de outros estados de doença incluindo leucemias, distúrbios fibroproliferativos e de diferenciação, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinais. É ainda proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, para utilização num método para o tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoimunes e doenças alérgica/atópicas.
Em particular, é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, para utilização num método para o tratamento de inflamação das articulações (especialmente artrite reumatóide, osteoartrite e gota), inflamação do tracto gastrointestinal (especialmente doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa e gastrite), inflamação da pele (especialmente psoríase, eczema, dermatite), esclerose múltipla, aterosclerose, espondiloartropatias (espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite ligada a colite ulcerativa), neuropatias associadas à SIDA, lúpus eritematoso sistémico, asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, bronquites, pleurites, sindrome de stress respiratório do adulto, sepsia e hepatite aguda e crónica (quer virai, bacteriana ou tóxica). É ainda proporcionado um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável 42 in vivo, como anteriormente definido, para utilização como um medicamento no tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoimunes e doenças alérgicas/atópicas num animal de sangue quente, tal como o homem.
Em particular um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, é proporcionado para utilização como um medicamento no tratamento de inflamação das articulações (especialmente artrite reumatóide, osteoartrite e gota), inflamação do tracto gastrointestinal (especialmente doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa e gastrite), inflamação da pele (especialmente psoriase, eczema, dermatite), esclerose múltipla, aterosclerose, espondiloartropatias (espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite ligada a colite ulcerativa), neuropatias associadas à SIDA, lúpus eritematoso sistémico, asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, bronquites, pleurites, síndrome de stress respiratório do adulto, sepsia e hepatite aguda e crónica (quer virai, bacteriana ou tóxica). É ainda proporcionado a utilização de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo, como anteriormente definido, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoimunes e doenças alérgicas/atópicas num animal de sangue quente tal como o homem.
Tal como afirmado acima, o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença de proliferação celular em particular, irá necessariamente variar dependendo do hopedeiro a ser tratado, da via de dministração e 43 da severidade da doençaa ser tratada. É considerada uma unidade de dosagem no intervalo de, por exemplo, 1-100 mg/kg, de um modo preferido 1-50 mg/kg. A actividade inibidora de HDAC aqui definida pode ser aplicada como terapia única ou pode envolver, para além de um composto de invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. O referido tratamento associado pode ser conseguido através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. No campo da oncologia médica é prática corrente a utilização de uma combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada doente com cancro. Na oncologia médica o outro componente (s) do referido tratamento associado, para além do tratamento de inibição do ciclo celular, aqui acima definido, pode ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. A referida quimioterapia pode incluir um ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) outros agentes inibidores do ciclo celular que actuam através do mesmo ou de diferentes mecanismos dos aqui acima definidos, por exemplo inibidores da cinase dependente da ciclina (CDK), em particular inibidores CDK2; (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo anastrozole, letrazole, vorazole, exemestano), antiprogestogénios, antiandrogénios (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por 44 exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores da 5a-di-hidroreductase da testosterona (por exemplo, finasterida), agentes anti-invasivos (por exemplo, inibidores das metaloproteinases como marimastat e inibidores da função do receptor activador do plasminogénio urocinase) e inibidores da função do factor de crescimento, (tais factores de crescimento incluem, por exemplo, factor de crescimento endotelial vascular, factor de crescimento epitelial, factor de crescimento derivado das plaquetas e factor de crescimento de hepatócitos, os referidos inibidores incluem anticorpos de factores de crescimento, receptores de anticorpos dos factores de crescimento, inibidores da cinase da tirosina e inibidores da cinase da serina/treonina); (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, como utilizadas em oncologia médica, tais como antimetabolitos (por exemplo, antifolatos como o metotrexato, fluoropirimidinas como o 5-fluorouracilo, análogos de purinas e adenosinas, citosina arabinósido); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo, mostarda de azoto, melfalan, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosureias, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo alcaloides de vinca como vincrisitina e taxóides como taxol, taxotere); inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, amsacrina, topotecano); 45 (iv) agentes anti-angiogénicos que actuam através de mecanismos diferentes daqueles aqui anteriormente definidos (por exemplo, receptores das cinases da tirosina como Tie-2, inibidores da função da integrina ανβ3, angiostatina, razoxina, talidomida), e incluindo agentes vasculares vectorizados; e (v) agentes de diferenciação (por exemplo, ácido retinóico e vitamina D).
De acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula (I) , como anteriormente definido, e uma substância antitumoral adicional, como anteriormente definido, para o tratamento conjunto de cancro.
Para além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus ésteres e amidas hidrolisáveis in vivo, são, também, úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de testes in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos dos inibidores da actividade do ciclo celular em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e murganhos, como parte da investigação de novos agentes terapêuticos. A invenção será agora ilustrada nos Exemplos seguintes, nos quais, em geral: (i) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, i. e. num intervalo entre 17 a 25 °C e sob uma atmosfera de 46 um gás inerte, tal como árgon, salvo indicação em contrário; (ii) as evaporações foram realizados por evaporação rotativa in vacuo e os processos de finalização foram realizados após a remoção dos resíduos sólidos por filtração; (iii) a cromatografia em coluna (através do processo flash) e a cromatogafia líquida de pressão média (MPLC) foram realizadas em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), sílica de fase reversa, obtida da E. Merck, Darmstadt, Alemanha, ou a cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) foi realizada em sílica de fase reversa Cl8, por exemplo, numa coluna preparativa de fase reversa Dynamax C-18 60Â; (iv) os rendimentos, quando presentes, não são necessariamente o máximo atingível; (v) em geral, as estruturas dos produtos finais de Fórmula (I) foram confirmados por técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa; os dados de espectrometria de massa de bombardeamento com átomos rápidos (FAB) foram obtidos utilizando um espectrómetro Platform e, onde apropriado, foram recolhidos dados de ião positivo ou de ião negativo; os valores de desvio químico da RMN foram medidos na escala delta [os espectros de ressonância magnética do protão foram determinados utilizando um espectrómetro Jeol JNM EX 400 funcionando a uma força de campo de 400 MHz, espectrómetro Varian Gemini 2000 funcionando a uma força de campo de 300 MHz ou um 47 espectrómetro Bruker AM300 funcionando a uma força de campo de 300 MHz]; foram utilizadas as abreviaturas seguintes: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo; (vi) em geral, os intermediários não foram completamente caracterizados e a pureza foi determinada por análise por cromatografia em camada fina, HPLC, infra-vermelhos (IR) e/ou RMN; (vii) os pontos de fusão são não corrigidos e foram determinados utilizando um aparelho de pontos de fusão Mettler SP62 automático ou um aparelho de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais de fórmula (I) foram determinados após a cristalização a partir de um solvente orgânico convencional, tais como etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isolados ou em mistura; (viii) foram utilizadas as seguintes abreviaturas: DMF N,_W-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido THF tetra-hidrofurano
Exemplo 1 N2-(2-Aminofenil)-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida 0 N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-3- il) tiofeno-2-carboxamida (Método 1; 70 mg, 0,177 mmol), 1,4-dioxano (0,67 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 48 dioxano (0,67 mL) foram agitados à temperatura ambiente, durante 18 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco in vacuo, para se obter o dicloridrato do composto do titulo (40 mg, 62%); Espectro de RMN; (DMSO-ds) 7,36 (m, 2H) ; 7,49 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,91 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,73 (d, 1H) , 9,20 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 296.
Exemplo 2 N2-(2-Aminofenil)-5-(piridin-4-il)tiofeno-2-carboxamida N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-4-il)tiofeno-2-carboxamida (Método 2; 118 mg, 0,298 mmol), 1,4-dioxano (1,1 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em dioxano (1,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente, durante 18 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco in vacuo, para se obter o dicloridrato do composto do título (82 mg, 75%); Espectro de RMN: (DMSO-de) 7,32 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,25 (d, 1H) , 8,30 (d, 2H), 8,50 (d, 1H) , 8,87 (d, 2H) , 10,92 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 296.
Exemplo 3 N3-(2-Aminofenil)-6-(piridin-4-il)nicotinamida N3-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-(piridin-4-il)nicotinamida (Método 4; 65 mg, 0,17 mmol), 1,4-dioxano (0,63 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em dioxano (0,63 mL) foram 49 agitados à temperatura ambiente, durante 1 hora. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com iso-hexano. 0 sólido resultante foi dissolvido numa solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 10 mL) e a solução foi extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados, para se obter o composto do título (25 mg, 51%). Espectro de RMN: (CDCI3) 3,92 (br s, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,81 (m, 3H) , 8,17 (s, 1H) , 8,38 (m, 1H) , 8,78 (d, 2H) , 9,24 (s, 1H) ;
Espectro de massa: M+H+ 291.
Exemplo 4 N3-(2-Aminofenil)-6-(1H-1,2,4-triazol-l-il)nicotinamida
Uma solução de 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 104 mg, 0,5 mmol) em DMF (1,6 mL)) foi adicionada ao ácido 6-(1H-1,2,4-triazol-l-il)nicotínico, (CAS 281232-20-0) (95 mg, 0,5 mmol) seguido de cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3, 5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolínio (Método 7, 138 mg, 0,5 mmol) e a mistura reaccional agitada à temperatura ambiente, durante 48 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo resultante particionado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, depois lavada com água, solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio. Os extractos orgânicos foram concentrados até metade e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (1 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante mais 64 horas. O produto foi purificado por HPLC preparativa, eluído com um gradiente crescente de acetonitrilo em água (contendo 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético) , para se obter o composto do título como o seu 50 trifluoroacetato (38 mg, 24%); Espectro de RMN (DMSO-dg) 6,71 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,06 (t, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 281.
Exemplo 5 N2-(2-Aminofenil)-5-(piridin-2-il)tiofeno-2-carboxamida N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-2-il)tiofeno-2-carboxamida (Método 8, 186 mg, 0,47 mmol) foi desprotegido como no Exemplo 1, para se obter o composto do titulo (150 mg, 96%); Espectro de RMN (DMS0-d6) : 7,39 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,77 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 296.
Exemplo 6 N-(2-Aminofenil)-3,3'-bipiridina-6-carboxamida N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-3,3'-bipiridina-6-carboxamida (Método 9; 40 mg, 0,10 mmol), 1,4-dioxano (1 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente, durante 18 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco in vacuo, para se obter o tris-cloridrato do composto do título (16 mg, 40%) ; Espectro de RMN (DMSO-d6) : 7,36 (m, 2H) , 7,47 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,96 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,54 (d, 1H) , 8,73 (d, 1H) , 8,88 (d, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 291. 51
Exemplo 7 N-(2-Aminofenil)-2,3'-bipiridina-5-carboxamida
N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-2,3'-bipiridina-5-carboxamida (Método 10; 145 mg, 0,37 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (3 mL) foram agitados à temperatura ambiente, durante 18 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. 0 sólido foi, depois, dissolvido em água e basifiçado a pH 10, utilizando hidróxido de amónio aquoso a 28%. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco in vácuo, para se obter o composto do título (33 mg, 31%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) : 5,00 (s, 2H) , 6,61 (t, 1H), 6,81 (d, 1H) , 7,00 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 291.
Exemplo 8 N-(2-Aminofenil)-6-(3-furil)nicotinamida N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6- (3-furil)nicotinamida (Método 12; 200 mg, 0,5 mmol), 1,4-dioxano (4 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (4 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. O sólido foi, depois, dissolvido em água e basificado a pH 10, utilizando hidróxido de amónio aquoso a 28%. O precipitado 52 resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco in vacuo, para se obter o composto do título (87 mg, 62%); Espectro de RMN: (DMSO-de) : 6,85 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 280.
Exemplo 9 N-(2-Aminofenil)-6-(morfolin-4-il)nicotinamida A uma solução de ácido 6-(4-morfolino)nicotínico (250 mg, 1,2 mmol) e 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 250 mg, 1,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionada N-metilmorfolina (0,15 ml, 1,4 mmol) e 2,4-dimetoxi-6-clorotriazina (246 mg, 1,4 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 70 horas. A mistura foi vertida em água e extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluíndo com metanol/diclorometano (0-5%) . O produto obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 mL), a solução foi tratada com uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (2,4 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e redissolvido numa solução de hidróxido de sódio a 2 Μ. A solução foi extraída três vezes com acetato de etilo, os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados, para se obter o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash, eluíndo com metanol/diclorometano (0-20%), para se obter o composto do título (118 mg, 33%); Espectro de RMN: (DMSO-dg) 3,59 (m, 4H) , 3,70 (m, 4H) , 4,87 (s, 2H) , 6,60 (t, 53 1Η), 6,78 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,96 (t, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 8,11 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 299.
Exemplo 10 N-(2-Aminofenil)-1',2' ,3',6'-tetra-hidro-2,4'-bipiridina-5-carboxamida 5-[ ({2-[ (t-Butoxicarbonil)amino]fenil}amino)-carbonil]-3',6'-di-hidro-2,4'-bipiridina-1'(2' H)-carboxilato de t-butilo (Método 13; 1,98 g, 4 mmol) , 1,4-dioxano (40 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (40 mL) foram agitados à temperatura ambiente, durante 18 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco in vacuo, para se obter o composto do título como o seu tris-cloridrato (1,30 g, 81%); Espectro de RMN: (DMSO-dê) 2,85 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 7,37 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,25 (s, 1H) , 9,40 (s, 2H) , 10,80 (s, 1H) ;
Espectro de massa: M+H+ 295.
Exemplo 11 N-(2-Aminofenil)-1'-benzil-1',2',3',6'-tetra-hidro-2,4'-bipi ridina-5-carboxamida A uma suspensão do sal tris-cloridrato de N-(2-aminofenil)-1', 2', 3', 6' -tetra-hidro-2,4'-bipiridina-5-carboxamida (Exemplo 10; 100 mg, 0,25 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) , foi 54 adicionada trietilamina (0,34 ml, 2,5 mmol) e a solução agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foram adicionados brometo de benzilo (0,03 ml, 0,25 mmol) e iodeto de potássio (83 mg, 0,5 mmol) e a solução resultante foi agitada a 50 °C, durante 18 horas. A solução arrefecida foi purificada utilizando uma coluna SCX-2, eluindo com uma solução de amónia em metanol a a 2 Μ. O residuo resultante foi, ainda, purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-20%), para se obter o composto do titulo (21 mg, 22%) ; Espectro de RMN: (DMSO-dg) 2,60 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,94 (s, 2H) , 6,58 (t, 1H), 6,73 (d, 1H) , 6,81 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,63 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 385.
Exemplo 12
Utilizando um método análogo ao descrito no Exemplo 11, o sal tris-cloridrato de N-(2-aminofenil)-1',2',3',6'-tetra-hidro-2,4'-bipiridina-5-carboxamida (Exemplo 10) foi colocado em reacção com o material de partida apropriado para se obterem os compostos descritos na Tabela 1: 55
Tabela 1
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Material de Partida 1 (DMSO -d6) : 2, 52 (m, 2H) , M+H+ 415 u 2,60 (s, 2H) , 2,77 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) , 4,14 (t, 2H) , 4,93 (s, 2H) , 6,58 (t, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,96 (m, 4H) , 7,16 (d, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) 2 ίΛΓΝ"ι (DMSO -d6) : 1, 90 (t, 2H) , M+H+ 468 Método 39 2,60 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , uu 2,79 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 6, 60 (t, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6, 99 (t, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,20 (m, 3H) , 7,62 (m, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) 3 çf^ M+H+ 402,5 4 r7" M+H+ 377,5 56 (continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Material de Partida 5 M+H+ 461,5 6 yo^ M+H+ 441,5 7 O0-^ M+H+ 429,5 8 cT M+H+ 413,4 9 >cf M+H+ 443,5 10 Jα ^ M+H+ 460,5 CAS 13288-06-7 11 Q _/+- M+H+ 452,5 12 "0 M+H+ 437,5 13 M+H+ 395,3 14 M+H+ 421,6 15 £ M+H+ 429,5 16 Qr°K M+H+ 443,5 57 (continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Material de Partida 17 M+H+ 472,5 18 M+H+ 413,5 19 M+H+ 423,4 20 o xt M+H+ 438,5 21 M+H+ 466,5 CAS 114561-16- 9 22 M+H+ 429,5 23 Cro-x^ M+H+ 457,5 24 0 ^ M+H+ 496,5 25 ςΓ /° M+H+ 415,5 26 oJ /~^ U-S—/ ò M+H+ 463,4 CAS 38798-68-4 58 (continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Material de Partida 27 O o o \ M+H+ 487,5 CAS 105589-66- 0 28 -•çT M+H+ 451,5 29 M+H+ 443,5 30 M+H+ 409,5 31 o 0 o / M+H+ 459,5 CAS 66619-92-9 32 0 M+H+ 443,4 33 ck M+H+ 443,3 34 M+H+ 441,5 35 M+H+ 410,5 36 M+H+ 443,5 59 (continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Material de Partida 37 r M+H+ 465,5 38 M+H+ 457,5 CAS 3245-55-4 39 LcT M+H+ 486,5 40 G °V'XA' M+H+ 443,5 41 M+H+ 367,3 42 ~O M+H+ 409,5 43 M+H+ 484,5 44 0 M+H+ 437,4 45 0 M+H+ 407,5 4 6 M+H+ 404,5 47 G N'JV'\jr M+H+ 473,5 CAS 56850-91-0 60 (continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Material de Partida 48 M+H+ 395,5 49 Cf M+H+ 485,5 50 -ff M+H+ 395,5 51 Cf M+H+ 393,4 52 0 M+H+ 381,3 53 -q-r M+H+ 441,5 54 M+H+ 409,3
Exemplo 13 N-(2-Aminofenil)-6-(4-benzilpiperazin-l-il)nicotinamida A N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-(4-benzilpiperazin-l-il) nicotinamida (Método 41; 70 mg, 0,14 mmol) foi agitado com uma solução de ácido clorídrico a 2 M em 1,4-dioxano (4 mL) durante 24 horas. 0 precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com éter e dissolvido em água. A solução foi basifiçada a pH 10, utilizando hidróxido de amónio aquoso a 28%. 61 0 precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com água, para se obter o composto do titulo (30 mg, 55%); Espectro de RMN: (DMSO-dê) 2,43 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,62 (s, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,76 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,12 (d, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 388.
Exemplo 14 N-(2-Aminofenil)-6-(piperazin-l-il)nicotinamida A N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-(piperazin-l-il)- nicotinamida (Método 42; 226 mg, 0,45 mmol) foi agitado com uma solução de ácido clorídrico a 2 M em 1,4-dioxano (8 mL) durante 2 horas. 0 precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com éter e basificado, utilizando uma solução de hidróxido de sódio a 2 M em água. O produto foi extraído para acetato de etilo e os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados, para se obter o composto do título (66 mg, 49%); Espectro de RMN: (DMSO-de) 2,79 (t, 4H) , 3,55 (t, 4H) , 4,88 (s, 2H) , 6,58 (t, 1H) , 6,78 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+-Boc 298.
Exemplo 15 N-(2-Aminofenil)-5-(piperazin-l-il)pyrazine-2-carboxamida A uma suspensão de 4 — {5— [ ({2-[(t-butoxicarbonil)- amino]feniljamino)carbonil]pirazin-2-il}piperazina-l-carboxilato 62 de t-butilo (Método 15; 195 mg, 0,39 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura reaccional foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 16 horas antes de ser diluída com éter dietílico e o sólido recolhido por filtração com sucção. Este sólido foi dissolvido em água e basificado pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 28%. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados, para se obter o composto do título (87 mg, 75%); Espectro de RMN: (DMSO-dg) 2,82 (m, 4H) , 3,63 (m, 4H) , 4,81 (s, 2H) , 6,63 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 299.
Exemplo 16 N-(2-Aminofenil)-5-(4-benzilpiperazin-l-il)pirazina-2-carboxamida A uma solução de [2-({ [5-(4-benzilpiperazin-l-il)pirazin-2- il]carbonil}amino)fenil]carbamato de t-butilo (Método 16; 78 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura reaccional foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 6 horas antes de ser diluída com éter dietílico, o sólido ser recolhido por filtração com sucção e seco sob um fluxo de ar. Este sólido foi dissolvido em água (2 mL) e basificado a pH 10 pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 28% (5 gotas). O precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo, a 60 °C, durante 2 horas, para se obter o 63 composto do título, como a sua base livre (42 mg, 72%); Espectro (s, 2H), 3,74 6,94 (t, 1H), 1H), 8,71 (s, (m, 4H), 4,83 7,27 (m, 1H) , 1H), 9,58 (s, de RMN: (DMSO-d6) 2,52 (m, 4H) , 3,55 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,82 (d, 1H) , 7,35 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 8,34 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 389.
Exemplo 17 N-(2-Aminofenil)-2-piperazin-l-ilpirimidine-5-carboxamida A uma solução de —4 — {5—[({2-[(t-butoxicarbonil)- amino]fenil}amino)carbonil]pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato de t-butilo (Método 18, 290 mg, 0,58 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução de ácido
clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura reaccional foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 6 horas, antes de ser diluída com éter dietílico, o sólido recolhido por filtração com sucção e seca sob um fluxo de ar. Este sólido foi dissolvido em água (2 mL) e basificado a pH 10 pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 28% (5 gotas) . O precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 60 °C, durante 2 horas, para se obter o composto do título, como a sua base livre (105 mg, 61%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 2,75 (m, 4H) , 3,77 (m, 4H) , 4,91 (s, 2H) , 6,58 (t, 1H) , 6,77 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,88 (s, 2H), 9,45 (s, 1H); Espectro de massa: M-H 297. 64
Exemplo 18
Tris-cloridrato de N-(2-Aminofenil)-5-piperazin-l- ilpirazina-2-carboxamida A uma suspensão de 4 — {5— [ ({2-[(t-butoxicarbonil)- amino]fenil}amino)carbonil]pirazin-2-il}piperazina-l-carboxilato de t-butilo (Método 15, 1,21 g, 2,43 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (30 mL) . A mistura reaccional foi deixada a agitar, a temperatura ambiente, durante 3 horas, antes de ser diluída com éter dietílico, o sólido recolhido por filtração com sucção e seco in vácuo a 60 °C, para se obter o composto do título (l,02g, 87%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 3,24 (m, 4H), 4,01 (m, 4H) , 7,24 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,24 (s, 1H) .
Exemplo 19 N-(2-Aminofenil)-2-[4-(3-anilino-3-oxopropil)piperazin-l-il]pirazina-5-carboxamida
Uma mistura de N-(2-aminofenil)-5-piperazin-l-ilpirazina-2-carboxamida (Exemplo 18; 53 mg, 0,18 mmol), 3-cloro-N- fenilpropanamida (34 mg, 0,19 mmol), iodeto de potássio (55 mg, 0,33 mmol) e trietilamina (250 μΐ, 1,79 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura reaccional foi, depois, deixada arrefecer antes de ser vertida em água. O precipitado foi recolhido por filtração com sucção, para se obter o composto do título como o seu aducto de DMF (10 mg, 11%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 2,52 65 (m, 2H), 2,56 (m, 4H) , 3,29 (m, 2H), 3,90 (m, 4H) , 4,83 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 7,29 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,59 (d, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 9,59 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 446.
Exemplo 20
Utilizando um processo análogo ao descrito para o Exemplo 19, o tris-cloridrato de N-(2-aminofenil)-5-piperazin-l-ilpirazina-2-carboxamida (Exemplo 18) foi colocado em reacção com o agente alquilante apropriado, à temperatura e durante o tempo indicado, para se obter os compostos descritos na Tabela 2: 66
Tabela 2
67
Exemplo 21 N-(2-Aminofenil)-2-[4-(2-fenoxiletil)piperazin-l-il]pirimidina-5-carboxamida A uma solução de N-(2-aminofenil)-2-piperazin-l-ilpirimidina-5-carboxamida (Exemplo 17; 45 mg, 0,15 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado β-bromofenetole ([CAS 589-10-6], 34 mg, 0,17 mmol), trietilamina (210 μΐ, 1,51 mmol) e iodeto de potássio (48 mg, 0,29 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 80 °C, agitada durante 16 horas antes de ser deixada a arrefecer e vertida em água (20 mL) . O precipitado resultante foi recolhido por filtração com sucção, lavado com água e éter dietilico e seco, para se obter o composto do titulo (36 mg, 57%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 2,58 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,86 (m, 4H) , 4,13 (t, 2H) , 4,92 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,77 (d, 1H) , 6,95 (m, 4H) , 7,14 (d, 1H) , 7,29 (t, 2H) , 8,89 (s, 2H) , 9,47 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 419.
Exemplo 22 N-(2-Aminofenil)-5-(pirrolidin-l-il)tiofeno-2-carboxamida A N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-(pirrolidin-l- il) tiofeno-2-carboxamida (Método 21; 62 mg, 0,160 mmol), 1.4- dioxano (0,6 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1.4- dioxano (0,6 mL) foram agitados, à temperatura ambiente, durante 18 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter dietilico. A solução do sólido resultante em água (10 mL) foi basificada a pH 14 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M e o produto foi 68 extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados, para se obter o composto do título (32 mg, 70%); Espectro de RMN: (CDC13) 2,08 (m, 4H) , 3,34 (m, 4H) , 3,92 (s, 2H) , 5,72 (d, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 7,29 (m, 2H), 7,36 (d, 1H); Espectro de massa: M+H+ 288.
Exemplo 23 N-(2-Aminofenil)-5-(piperidin-l-il)tiofeno-2-carboxamida A N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-(piperidin-l- il) tiofeno-2-carboxamida (Método 24, 103 mg, 0,257 mmol), 1.4- dioxano (2,0 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1.4- dioxano (2,0 mL) foram agitados, à temperatura ambiente, durante 70 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. A suspensão do sólido resultante em água (20 mL) foi basificada a pH 14 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 2% metanol/diclorometano, para se obter o composto do título (31 mg, 40%); Espectro de RMN: (CDC13) 1,62 (m, 2H), 1,73 (m, 4H) , 3,26 (m, 4H) , 3,91 (s, 2H) , 6,00 (d, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 7,06 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H); Espectro de massa: M+H+ 302. 69
Exemplo 24 N-(2-Aminofenil)-5-piperidin-4-iltiofeno-2-carboxamida 0 4-(5—{[(2-t-butoxicarbonilaminofenil)amino]carbonil}-2- tienil)piperidina-l-carboxilato de t-butilo (Método 27, 130 mg, 0,26 mmol) foi agitado e dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 mL) e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1.4- dioxano (1,0 mL, 4 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, para se obter o cloridrato. Este foi dissolvido em água e extraído com acetato de etilo. A solução aquosa foi basifiçada com uma aquosa de amónia a 28%, extraída com acetato de etilo, a camada orgânica lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, para se obter o composto do título (20 mg, 26%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,51 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,96 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,78 (d, 1H) , 6,96 (m, 2H) , 7,12 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 9,56 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 302.
Exemplo 25 N-(2-Aminofenil)-5-(l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)tiofeno-2-carboxamida O 4—(5—{[(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-amino]carbonil}-2-tienil)-3, 6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato de t-butilo (Método 28, 1,0 g, 2 mmol) foi agitado e dissolvido em 1.4- dioxano (7,5 mL) e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (7,5 ml, 30 mmol). A mistura 70 reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, dissolvido em água e extraído com acetato de etilo. A solução aquosa foi basificada com uma solução de amónia a 28% e, depois, extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados, para se obter o composto do título (88 mg, 15%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 2,34 (d, 2H) , 2,90 (t, 2H), 3,36 (d, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 6,31 (s, 1H) , 6,60 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 2H) , 7,86 (d, 1H), 9,61 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+300.
Exemplo 26 N-(2-Aminofenil)-5-(l-benzilpiperidin-4-il)tiofeno-2- carboxamida A uma suspensão de N-(2-aminofenil)-5-piperidin-4-iltiofeno-2-carboxamida (Exemplo 24; 50 mg, 0,14 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,19 ml, 1,4 mmol) e a solução agitada, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Foram adicionados brometo de benzilo (27 mg, O, 16 mmol) e iodeto de potássio (23 mg, 0,14 mmol) e a solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A solução foi evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-20%) para se obter um resíduo sólido. Este resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água e evaporado, para se obter o composto do título (28 mg, 50%) ; Espectro de RMN: (DMS0-d6) 1,82 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H), 3,50 (m, 3H) , 4,35 (s, 2H) , 4,91 (s, 2H) 6,21 (t, 1H) , 6,80 71 (d, 1H), 6,98 (m, 2H) , 7,14 (d, 1H) , 7,50 (m, 5H) , 7,86 (s, 1H) , 9,61 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 392.
Exemplo 27 {3-[4- (5—{[ (2-Aminofenil)amino]carbonil}-2-tienil)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il]propil}carbamato de t-butilo A uma solução de N-(2-aminofenil)-5-(1,2,3, 6-tetra-hidropiridin-4-il)tiofeno-2-carboxamida (Exemplo 25; 168 mg, 0,56 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 mL) foi adicionado brometo de 3-(t-butoxicarbonilamino)propilo (147 mg, 0,62 mmol) e trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) e a solução resultante agitada a 50 °C, durante 4 horas. A solução arrefecida foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-25%), para se obter o composto do título (201 mg, 79%); Espectro de RMN: (MeOH-dí) 1,34 (s, 9H), 1,69 (t, 2H), 2,59 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,28 (s, 2H), 6,18 (s, 1H) , 6,65 (t, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,97 (t, 1H) , 7,05 (m, 3H), 7,65 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 457.
Exemplo 28
Utilizando um método análogo ao descrito no Exemplo 26, N-(2-aminofenil)-5-(piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida (Exemplo 24) foi feita reagir com o agente alquilante apropriado, à temperatura apropriada. Os produtos brutos foram purificados utilizando uma coluna SCX-2, eluindo com uma solução de amónia a 2 M em metanol. O resíduo resultante foi, ainda, purificado por cromatografia flash, eluindo com 72 metanol/diclorometano (0-20%), para se obter os compostos descritos na Tabela 3:
Tabela 3
73 (Continuação)
74 (Continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Material de partida Temperatura 9 0—/Γ>Γ' $ M+H+ 479,6 CAS 56850-91-0 O 0 n 10 M+H+ 490,7 o 0 n 11 M+H+ 400,6 CAS 75726-96-4 40 °C 12 M+H+ 497,7 CAS 20854-61-9 O 0 O 13 rc M+H+ 375,5 o 0 Π 14 M+H+ 373,5 o 0 n 15 N^\ M+H+ 399,5 o 0 O 16 0°^ 0 M+H+ 493,7 CAS 105589-66- 0 o 0 n 75 (Continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Material de partida Temperatura 17 O M+H+ 4 65,6 CAS 66619-92-9 O 0 n 18 M+H+ 447,6 o 0 O 19 -Γ x> M+H+ 398,5 40 °C 20 J-T Ò M+H+ 4 69,6 CAS 38798-68-4 O 0 O 21 M+H+ 497,7 CAS 3351-60-8 o 0 D
Exemplo 29 N-(2-Aminofenil)-5-piperazin-l-iltiofeno-2-carboxamida 0 4—{5—[ ({2—[ (t-butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]- tien-2-il}piperazina-l-carboxilato de t-butilo (Método 29; 150 mg, 0,30 mmol) , 1,4-dioxano (0,45 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (0,45 mL) foram agitados, à temperatura ambiente, durante 18 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco in 76 vácuo, para se obter o dicloridrato do composto do título. Este sólido foi suspenso em diclorometano (5 mL) e a suspensão resultante foi tratada com 1,1,3,3-tetrametilguanidina (55 pL), para se obter uma solução transparente. Esta solução foi purificada por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (5-20%), para se obter o composto do título (83 mg, 92%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 3,03 (m, 4H) , 3,27 (m, 4H), 4,85 (s, 2H) , 6,23 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (t, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 9,39 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 303.
Exemplo 30 N-(2-Aminofenil)-5-(4-benzilpiperazin-l-il)tiofeno-2-carboxamida
Uma mistura de N-(2-aminofenil)-5-(piperazin-l-il) tiofeno-2-carboxamida (Exemplo 29, 80,0 mg, 0,26 mmol), brometo de benzilo (45,3 mg, 0,26 mmol), trietilamina (50,5 mg, 0,52 mmol) e N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram mantidos à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, elundo com metanol/diclorometano (0,5-5%), para se obter o composto do título (29 mg, 28%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 2,49 (m, 4H) , 3,19 (m, 4H) , 3,53 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 6,17 (d, 1H) , 6,56 (t, 1H), 6,74 (d, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,33 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 393. 77
Exemplo 31 N-(2-aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxamida
Foi adicionado acetato de níquel (II) (70 mg, 0,28 mmol) a uma suspensão, em agitação, de N-(2-nitrofenil)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxamida (Método 32; 50 mg, 0,14 mmol) em metanol (4 mL) a 0 °C. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (53 mg, 1,4 mmol) ao longo de 15 minutos e a mistura resultante agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura foi filtrada, o solvente evaporado e o resíduo purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-25%), para se obter o composto do título (25 mg, 57%); Espectro de RMN: (DMS0-d6) 2,24 (s, 3H) , 2,43 (s, 4H) , 3,49 (t, 4H) , 4,76 (s, 2H) , 6,56 (t, 1H) , 6,75 (d, 1H), 6,96 (t, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 318,5.
Exemplo 32 N-(2-Aminofenil)-2-(4-benzilpiperazin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxamida A uma solução de N-(2-aminofenil)-2-piperazin-l-il-l, 3-tiazole-5-carboxamida (Método 34; 100 mg, 0,33 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado iodeto de potássio (82 mg, 0,49 mmol), brometo de benzilo (62 mg, 0,36 mmol) e trietilamina (0,46 ml, 3,3 mmol) e a solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas. O produto foi isolado utilizando uma coluna SCX-2, eluindo com uma solução de 78 amónia em metanol a 2 M. 0 resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com CH3CN/O,lt 5 nh3 (5-95 %) em água, para se obter o composto do título (63 mg, 49%) ; Espectro de RMN : (DMSO-dê) : 2,50 (s, 4H) , 3,50 (s, 4H) , 3,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,76 (d , 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7, 28 (m, 1H), 7,34 (s, 4H) , 8,01 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 394.
Exemplo 33
Utilizando um método análogo ao descrito no Exemplo 32, N-(2-aminofenil)-2-piperazin-l-il-l,3-thiazole-5-carboxamida (Método 34) foi feita reagir com o agente alquilante apropriado, à temperatura e durante o tempo indicado, para se obter os compostos descritos na Tabela 4: 79
Tabela 4
80 (Continuação)
81 (Continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Condições de Reacção Material de Partida 9 rC M+H+ 376,4 24 horas a 40 °C 10 0 / M+H+ 482,3 24 horas a 40 °C 11 yO*~ M+H+ 493,5 24 horas a 40 °C 12 çí 0 M+H+ 440, 4 24 horas a 40 °C 13 o N M+H+ 402,4 24 horas a 40 °C 14 ΝΞ-- M+H+ 413, 4 24 horas a 40 °C 15 ΧΓ M+H+ 408,5 24 horas a 40 °C 16 0 M+H+ 475,5 24 horas a 40 °C CAS 114561- 16-9 82 (Continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro Condições Material de Massa de Reacção de Partida 17 /-A M+H+ 24 horas a CAS o—/ 0 468,5 O 0 O 66619— 92-9 0 18 M+H+ 24 horas a /Λ 452,4 O 0 O °=/ 0 / 19 M+H+ 24 horas a 486,5 O 0 n 20 M+H+ 24 horas a 0 494,5 O 0 O 21 H- M+H+ 24 horas a <x 452,4 O 0 O 22 M+H+ 24 horas a _K> 452,4 O 0 O 23 M+H+ 24 horas a 419, 4 O 0 O 24 M+H+ 24 horas a yP 450, 5 O 0 O 83 (Continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Condições de Reacção Material de Partida 25 o j—//H~ r M+H+ 432,4 24 horas a 40 °C 26 M+H+ 466,5 24 horas a 40 °C CAS 3245-55- 4 27 •çK r M+H+ 474,5 24 horas a 40 °C 28 M+H+ 474,5 24 horas a 40 °C 29 -ÇS M+H+ 430, 5 24 horas a 40 °C 30 M+H+ 411,5 24 horas a 40 °C 31 χΓ"' M+H+ 452,4 24 horas a 40 °C 32 M+H+ 414,5 24 horas a 40 °C 33 M+H+ 452,5 24 horas a 40 °C 84 (Continuação)
Nota R1 Espectro de RMN Espectro de Massa Condições de Reacção Material de Partida 34 j-S O"0 M+H+ 466,5 24 horas a 40 °C 35 M+H+ 422,4 24 horas a 40 °C 36 M+H+ 386,5 24 horas a 40 °C 37 M+H+ 422,4 24 horas a 40 °C 38 0°^ o M+H+ 496,5 24 horas a 40 °C CAS 105589- 66-0 39 ^jT M+H+ 412,5 24 horas a 40 °C
Preparação de Materiais de Partida
Os materiais de partida para os Exemplos anteriores estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados através de métodos padrão, a partir de materiais conhecidos. Por exemplo as reacções seguintes são ilustrações, mas não limitativas da 85 preparação de alguns dos materiais de partida utilizados nas reacções acima. Método 1 N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida N2- (2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-bromotiofeno-2-carboxamida (Método 3; 200 mg, 0,50 mmol), ácido piridina-3- borónico (74 mg, 0,60 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (5 mg, 0,005 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 mL) foram agitados a 80 °C, sob uma atmosfera de árgon, durante 72 horas. A mistura arrefecida foi particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (2%), para se obter o composto do título (90 mg, 46%); Espectro de RMN: (DMSO-de) 1,43 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,55 (m, 3H) , 7,73 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 8,13 (m, 1H) , 8,55 (d, 1H), 8,63 (br, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 396. 86 Método 2 N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-4-il)-tiofeno-2-carboxamida N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-bromotiofeno-2-carboxamida (Método 3; 200 mg, 0,50 mmol), ácido piridina-4- borónico (74 mg, 0,60 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (5 mg, 0,005 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 mL) foram agitados a 80 °C, sob uma atmosfera de árgon, durante 72 horas. A mistura arrefecida foi particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (2%), para se obter o composto do título (136 mg, 69 %); Espectro de RMN: (DMSO-de) 1,42 (s, 9H) , 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,87 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 8,60 (d, 2H) , 8,65 (br, 1H) , 9,90 (br, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 396. Método 3 N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-bromotiofeno-2-carboxamida Ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (1,50 g, 7,25 mmol) e 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 1,66 g, 7,97 mmol) foram agitados, em conjunto, em N,N-dimetilacetamida (50 mL) durante 10 minutos, foi adicionado cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolino (Método 7; 87 2,41 g, 8,70 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o residuo particionado entre acetato de etilo e água. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados, de seguida o resíduo resultante purificado por cromatografia flash, eluindo com diclorometano, para se obter o composto do título (2,67 g, 93%); Espectro de RMN: (DMSO-dê), 1,44 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,35 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 8,60 (br, 1H), 9,81 (br, 1H); Espectro de massa: (M+H+ -Boc) 299. Método 4 N3-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-(piridin-4-il)nicotinamida N3-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-bromonicotinamida (Método 5; 100 mg, 0,26 mmol), ácido piridina-4-borónico (38 mg, 0,31 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (10 mg), solução saturada de carbonato de sódio (2 mL) e dimetoxietano (2 mL) foram agitados a 80 °C durante 48 horas, sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi vertida para uma solução salina saturada (20 mL) e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash, eluindo com metanol/acetato de etilo (0-10%), para se obter o composto do título (65 mg, 64%) . Espectro de RMN: (CDCI3) 1,52 (s, 9H), 7,19 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,37 (dd, 1H), 8,75 (d, 2H), 9,31 (d, 1H) , 9,79 (brs, 1H); Espectro de massa: M+H+ 391. 88 Método 5 N3-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-bromonicotinamida Ácido 6-bromonicotínico (1,0 g, 5,0 mmol) e 1-(N-t- butoxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 1,0 g, 5,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL), foi adicionado cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolínio (Método 7; 1,7 g, 6,0 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 18 horas, à temperatura ambiente. A solução foi vertida para água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (20 mL) e o sólido resultante foi recolhido por filtração. 0 sólido foi lavado com éter dietílico (20 mL) e seco in vacuo, para se obter o composto do título (1,5 g, 77%); Espectro de RMN: (CDC13) 1,45 (s, 9H) , 7,12 (t, 1H) , 7,20 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,63 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); Espectro de massa: M-H 390 e 392. Método 6 1-(N-t-Butoxicarbonilamino)-2-aminobenzeno O composto do título foi preparado de acordo com o método da literatura, descrito em Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M.; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1321-1329. 89 Método 7
Cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolínio 0 cloreto de 4-(4, 6-dimetoxi-l,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolínio foi preparado de acordo com o processo da literatura, descrito em Kunishima, M., Kawachi, C., Morita, J., Terão, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170. Método 8 N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-2-il)tiofeno-2-carboxamida O ácido 5-(piridin-2-il)tiofeno-2-carboxilico (205 mg, 1,0 mmol) e 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 229 mg, 1,1 mmol) foram agitados, em conjunto, em N, N-dimetilacetamida (5 mL) durante 10 minutos, foi adicionado cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazinil-2-il)-4- metilmorfolínio (Método 7; 332 mg, 1,2 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente, durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre acetato de etilo e água. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, evaporados e o resíduo resultante purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-5% metanol/diclorometano, para se obter o composto do título (193 mg, 49%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,44 (s, 9H) , 7,16 (m, 2H), 7,34 (m, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,88 (m, 3H) , 8,00 (d, 1H) , 90 8,57 (d, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) ; Espectro de massa: (M+H+-Boc) 296. Método 9 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-3,3'-bipiridina-6-carboxamida 2-(N-t-Butoxicarbonilamino)fenil-5-bromopicolinamida (Método 40; 76 mg, 0,19 mmol), ácido piridina-3-borónico (29 mg, 0,23 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (40 mg, 0,03 mmol), carbonato de sódio (20 mg, 0,019 mmol) e etanol (3 mL) foram aquecidos a 150 °C, durante 10 minutos, no microondas. A mistura arrefecida foi concentrada e particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (25-75%) , para se obter o composto do titulo (45 mg, 60%) ; Espectro de massa: M+H+ 391. Método 10 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-2,3'-bipiridina-5-carboxamida N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida (Método 14; 123 mg, 0,35 mmol), trimero do ácido 3- piridinaborónico (Método 11; 37 mg, 0,12 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (74 mg, 0,06 mmol), 91 1,2-dimetoxietano (2 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 mL) foram agitados a 80 °C, sob uma atmosfera de árgon, durante 2,5 horas. A mistura arrefecida foi diluída com acetato de etilo e água e, de seguida, a camada aquosa foi removida por passagem através de uma coluna com terra de diatomáceas. Os orgânicos foram evaporados e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-10%), para se obter o composto do título (145 mg, 106%); Espectro de massa: M+H+ 391. Método 11
Trímero do Ácido 3-Piridinaborónico O trímero do ácido 3-piridinaborónico foi preparado de acordo com o método de W. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394 . Método 12 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-(3-furil)nicotinamida N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida (Método 14; 174 mg, 0,5 mmol), ácido 3-furanoborónico (56 mg, 0,5 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (104 mg, 0,09 mmol), 1,2-dimetoxietano (2,5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2,5 mL) foram agitados a 80 °C, sob uma atmosfera de árgon, durante 1,5 horas. A mistura arrefecida foi concentrada e agitada vigorosamente com acetato de etilo e água e, de seguida, a camada aquosa foi 92 removida por passagem através de uma coluna com terra de diatomáceas. Os orgânicos foram evaporados para se obter o composto do titulo, o qual foi utilizado sem ulterior purificação; Espectro de massa: M+H+ 380. Método 13 5-[({2-[(t-Butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-3',6'-di-hidro-2,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de t-butilo N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida (Método 14; 174 mg, 0,5 mmol), N-(t-butoxicarbonil-3,4- desidropiperidinil)-4-pinacolato de boro (Método 38; 155 mg, 0,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (104 mg, 0,09 mmol), 1,2-dimetoxietano (2,5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2,5 mL) foram agitados a 80 °C, sob uma atmosfera de árgon, durante 36 horas. A mistura arrefecida foi agitada vigorosamente em acetato de etilo e água. A camada aquosa foi removida por passagem através de uma coluna com terra de diatomáceas. Os orgânicos foram evaporados e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (25-75%)n para se obter o composto do título (171 mg, 69%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,44 (s, 18H), 2,62 (m, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 6,86 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 495. 93 Método 14 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida 2-Cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina (10,9 g, 62,2 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (105 mL) e arrefecida a 0 °C. Foi adicionada lentamente N-metilmorfolina (6,8 ml, 62,2 mmol) para manter a temperatura abaixo dos 10 °C. Foi adicionada uma solução de ácido 6-cloronicotínico (7,0 g, 44,4 mmol) e 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 9,2 g, 44,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (105 mL) via uma cânula, mantendo a temperatura abaixo dos 10 °C. A mistura foi agitada a 0-5 °C durante 2 horas. A mistura foi, depois, concentrada e o resíduo triturado com éter e filtrado. A solução resultante foi concentrada, para se obter o composto do título (16,93 g, 100%); Espectro de RMN: (DMS0-d6) 1,45 (s, 9H), 7,12 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 8,63 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,96 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+-t-Bu 292. Método 15 4—{5—[({2—[(t-Butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-pirazin-2-il}piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Uma solução de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-cloropirazina-2-carboxamida (Método 17, 177 mg, 0,51 mmol) e 1-piperazinacarboxilato de t-butilo (240 mg, 1,29 mmol) em N,N-dimetilacetamida (3 mL) foi aquecida a 80 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi depois deixada arrefecer antes de ser vertida em água (60 mL) . O precipitado resultante foi 94 recolhido por filtração com sucção, lavado com água e éter dietílico e seco in vacuo, para se obter o composto do título (206 mg, 81%); Espectro de RMN: (DMSO-de) 1,43 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 3,49 (m, 4H) , 3,78 (m, 4H) , 7,15 (t, 1H) , 7,24 (m, 2H) , 7,95 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ -Boc 399. Método 16 [2-({[5-(4-Benzilpiperazin-l-il)pirazin-2-il]carbonil}-amino)fenil]carbamato de t-butilo
Uma solução de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-cloropirazina-2-carboxamida (Método 17, 75 mg, 0,22 mmol) e 1-benzilpiperazina (100 μΐ, 0,58 mmol) em N,N-dimetilacetamida (3 mL) foi aquecida a 80 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi depois deixada a arrefecer e, de seguida, foi adicionada água. O precipitado resultante foi recolhido por filtração com sucção, lavado com água e iso-hexano/éter dietílico e seco sob um fluxo de ar, para se obter o composto do título (75mg, 70%); Espectro de RMN: (DMSO-dê) 1,48 (s, 9H) , 2,52 (m, 4H), 3,55 (s, 2H) , 3,75 (m, 4H) , 7,13 (t , 1H), 7,22 (t, 1H) , 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,96 (d, 1H), 8, 24 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,98 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 489. 95 Método 17 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-cloropirazina-2-carboxamida A uma suspensão de ácido 5-hidroxipirazina-2-carboxílico (2,0 g, 14,3 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado N,N-dimetilformamida (10 gotas) e cloreto de tionilo (5,5 mL, 75,4 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 3,5 horas, antes de ser deixada arrefecer e evaporada à secura. O residuo foi colocado em mistura azeotrópica com tolueno e seco in vácuo. O sólido resultante foi, depois, redissolvido em diclorometano (50 mL) e tratado com di-isopropiletilamina (7,5 mL, 43,1 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos antes da adição de uma solução de 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 2,69 g, 12,9 mmol) em diclorometano (50 mL) e a agitação continuou, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A reacção foi, depois, cuidadosamente vertida numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (120 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura. O residuo resultante foi triturado com éter dietilico, o sólido recolhido por filtração e seco sob um fluxo de ar, para se obter o composto do titulo (2,51g, 56%); Espectro de RMN: (DMS0-d6) 1,49 (s, 9H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 9,10 (S, 1H) , 9,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ -Boc 249. 96 Método 18 4—{5—[({2-[(t-Butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Uma solução de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxamida (Método 19, 400 mg, 1,02 mmol) e 1-piperazinacarboxilato de t-butilo (475 mg, 2,55 mmol) em N,N-dimetilacetamida (15 mL) foi aquecida a 80 °C durante 90 minutos. A mistura reaccional foi, depois, deixada arrefecer e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em coluna, em sílica, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (25-75%), para se obter o composto do título (291 mg, 57%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,44 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 3,44 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,48 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,90 (s, 2H), 9,70 (s, 1H); Espectro de massa: M-OtBu 423. Método 19 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-2-(metilsulfonil)-pi rimidina-5-carboxamida A uma solução arrefecida (0 °C) de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil) -2-(metiltio)pirimidina-5-carboxamida (método 20; 749 mg, 2,08 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado ácido meta-cloroperbenzóico (70%, 1,11 g, 4,50 mmol). A mistura reaccional foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada, sob árgon, durante 66 horas. Foi, depois, adicionada mais uma porção de ácido meta-cloroperbenzóico (70%, 600 mg, 2,43 mmol) e a agitação continuou 97 durante mais 5 horas. 0 solvente foi, de seguida, removido in vacuo e o resíduo particionado entre acetato de etilo e uma solução aquosa de metabissulfito de sódio a 0,25 Μ. A fase orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura. 0 resíduo foi retomado em diclorometano e todo o material insolúvel removido por filtração. O filtrado foi evaporado, redissolvido numa mistura de acetato de etilo/metanol e lavado. A solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e solução salina saturada, antes de ser seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, para se obter o composto do título (505 mg, 62%); Espectro de RMN: (DMSO-dg) 1,46 (s, 9H) , 3,49 (s, 3H) , 7,14 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,52 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 9,50 (s, 2H) , 10,24 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+-t-Bu 337. Método 20 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxamida
Uma mistura de ácido 2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxílico (1,0 g, 5,88 mmol), 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2- aminobenzeno (Método 6; 1,23 g, 5,91 mmol) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolínio (Método 7; 2,2 g, 7,95 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 4 horas antes de ser particionada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna, em 98 sílica, eluindo com acetato de etilo em iso-hexano (25-75%), para se obter o composto do título (1,69 g, 80%); Espectro de RMN: (DMSO-de) 1,45 (s, 9H) , 2,60 (s, 3H), 7,13 (t, 1H) , 7,22 (t, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 9,96 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 361. Método 21 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(pirrolidin-1-il)tiofeno-2-carboxamida
Cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazinil-2-il)-4- metilmorfolínio (Método 7; 382 mg, 1,38 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 5-pirrolidin-l-iltiofeno-2-carboxílico (Método 22; 227 mg, 1,15 mmol) e 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 263 mg, 1,27 mmol) em N,N-dimetilacetamida (8 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, sob azoto, durante 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre acetato de etilo e água. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (20-30%), seguido por acetato de etilo/diclorometano (5%), para se obter o composto do título (65 mg, 15%); Espectro de RMN: (CDCla) 1,53 (s, 9H) , 2,07 (m, 4H) , 3,38 (m, 4H) , 5,72 (d, 1H) , 6,92 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,33 (m, 1H); Espectro de massa: M+H+ 388. 99 Método 22 Ácido 5-(pirrolidin-l-il)tiofeno-2-carboxílico
Hidróxido de litio aquoso a 0,5 M (5,6 mL, 2,80 mmol) foi adicionado a uma solução 5-pirrolidin-l-iltiofeno-2-carboxilato de etilo (Método 23; 450 mg, 2,00 mmol) em metanol (16 mL) e a reacção agitada a 80 °C, sob azoto, durante 24 horas. O metanol foi evaporado e a solução aquosa foi lavada com éter. A solução aquosa foi acidificada a pH 5 com ácido clorídrico a 2 M e extraída com acetato de etilo contendo uma pequena quantidade de metanol. Os extractos de acetato de etilo foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados, para se obter o composto do título (262 mg, 66%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,99 (m, 4H) , 3,26 (m, 4H), 5,78 (d, 1H), 7,41 (d, 1H); Espectro de massa: M+H+ 198. Método 23 5-(Pirrolidin-l-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo
Carbonato de césio (1,94 g, 5,95 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (194 mg, 0,212 mmol) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo racémico (396 mg, 0,636 mmol) foram adicionados a 5-bromotiofeno-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,25 mmol), seguido por tolueno (43 mL) e pirrolidina (0,43ml, 5,10 mmol). A mistura reaccional foi desgaseificada e agitada sob azoto, a 80 °C, durante 28 horas. A mistura arrefecida foi particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo resultante 100 foi purificado por cromatografia flash, eluindo com diclorometano, para se obter o composto do titulo (880 mg, 92%); Espectro de RMN: (CDCI3) 1,34 (t, 3H) , 2,07 (m, 4H) , 3,32 (m, 4H) , 4,28 (q, 2H) , 5,73 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 226. Método 24 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piperidin-l-il)tiofeno-2-carboxamida
Utilizando um processo análogo ao descrito no Método 21, o ácido 5-piperidin-l-iltiofeno-2-carboxílico (Método 25) foi colocado em reacção com 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenzeno, para se obter o composto do titulo (26%); Espectro de RMN: (CDC13) 1,53 (s, 9H) , 1,63 (m, 2H) , 1,73 (m, 4H) , 3,26 (m, 4H), 6,00 (d, 1H), 6,88 (s, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,32 (m 1H) , 7,40 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,46 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 402. Método 25 Ácido 5-(piperidin-l-il)tiofeno-2-carboxílico
Utilizando um processo análogo ao descrito no Método 22, 5-(piperidin-l-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo (Método 26) foi colocado em reacção com hidróxido de litio, para se obter o composto do título (73%); Espectro de RMN: (DMSO-dê) 1,58 (m, 6H), 3,20 (m, 4H) , 6,12 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H); Espectro de massa: M+H+ 212. 101 Método 26 5-(Piperidin-l-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo
Carbonato de césio (1,94 g, 5,95 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (194 mg, 0,212 mmol) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo racémico (396 mg, 0,636-mmol) foram adicionados ao 5-bromotiofeno-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,25 mmol), seguido por tolueno (43 mL) e piperidina (0,51 mL, 5,1 mmol). A mistura reaccional foi desgaseificada e agitada sob azoto, a 80 °C, durante 28 horas. A mistura arrefecida foi particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (10-15%), seguido por diclorometano, para se obter o composto do título (488 mg, 48%); Espectro de RMN: (CDCls) 1,34 (t, 3H), 1,63 (m, 2H) , 1,72 (m, 4H) , 3,26 (m, 4H) , 4,28 (q, 2H), 5,99 (d, 1H), 7,54 (d, 1H); Espectro de massa: M+H+ 240. Método 27 4-(5-{[(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)amino]carbonil}-2-tienil)piperidina-l-carboxilato de t-butilo A uma solução de 4-(5 —{ [ (2-t-butoxicarbonilaminofenil)-amino]carbonil}-2-tienil)-3,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato de t-butilo (Método 28; 133 mg, 0,27 mmol) em etanol absoluto 102 (25 mL) foi adicionado paládio em carvão (10%, 133 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 24 horas. A mistura foi filtrada e evaporada, para se obter o composto do titulo (130 mg, 96%); Espectro de RMN: (CDC13) , 1,48 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 8,99 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ - BOC 402. Método 28 4-(5-{[(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)amino]carbonil}-2-tienil)-3,6-di-hidropiridina-l(2ff)-carboxilato de t-butilo
Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 mL) foi adicionada a uma solução em agitação de N-(2—t— butoxicarbonilaminofenil)-5-bromotiofeno-2-carboxamida (Método 3, 123 mg, 0,31 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) . Foi adicionado N-(t-butoxicarbonil-3,4-desidropiperidinil)-4- pinacolato de boro (Método 38; 96 mg, 0,31 mmol), seguido por tetraquis(trifenilfosfina)paládio (48 mg, 0,04 mmol) e a mistura agitada a 80 °C, durante 21 horas. A mistura arrefecida foi particionada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em coluna, eluindo com metanol/diclorometano (0-10%), para se obter o composto do título (133 mg, 86%); Espectro de RMN: (CDC13) 1,49 (s, 9H) , 1,53 (s, 9H) , 2,53 (s, 2H), 3,64 (t, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 6,19 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 9,18 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+-Boc 400. 103 Método 29 4--(5— [ ({2- [ (t-Butoxicarbonil) amino] fenil}amino) carbonil] -tien-2-il}piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Uma solução em agitação de ácido 5—[4—(t— butoxicarbonil)piperazin-l-il]tiofeno-2-carboxílico (Método 30; 312 mg, 1,00 mmol) em diclorometano (2,5 mL) contendo N,N-dimetilformamida (5 pL) foi tratada com cloreto de oxalilo (87 pL, 1,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A esta solução foi adicionada, numa porção, uma solução de 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (Método 6; 208 mg, 1,00 mmol) e trietilamina (0,38 mL, 2,76 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi agitada durante uma hora e, depois, evaporada à secura. A goma verde escura resultante foi purificada por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de acetato de etilo em diclorometano (0-20%) , para se obter o composto do titulo (150 mg, 30%) ; Espectro de massa: M+H+ 503. Método 30 Ácido 5-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-l-il]tiofeno-2- carboxílico
Uma solução de 4-(5-formiltien-2-il)piperazina-1- carboxilato de t-butilo (Método 31; 2,51 g, 8,50 mmol) em etanol (85 mL) foi adicionada, numa porção, a uma solução de nitrato de prata (I) (10,0 g, 58,8 mmol) e hidróxido de sódio (4,83 g, 104 120,6 mmol) em água (85 mL). Esta mistura foi agitada e aquecida a 65 °C durante 22 horas. A mistura foi arrefecida pela adição de gelo e, depois, filtrada para remover os sais de prata. O filtrado foi cuidadosamente evaporado para remover o etanol e a solução aquosa resultante foi novamente filtrada através de uma camada de fibra de vidro, para remover material com alcatrão. O filtrado foi, de seguida, diluido com água para um volume total de 400 mL e, depois, acidificado a pH 5 com ácido acético. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e, depois, seco num forno de vácuo a 45 °C, para se obter o composto do titulo (1,88 g, 71%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,41 (s, 9H), 3,18 (m, 4H) , 3,45 (m, 4H), 6,20 (d, 1H), 7,43 (d, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 313. Método 31 4-(5-Formiltien-2-il)piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Uma mistura de 5-bromotiofeno-2-carboxaldeido (3,82 g, 20.0 mmol), piperazina-l-carboxilato de t-butilo (4,1 g, 22.0 mmol), diisopropiletilamina (7,0 mL, 40,0 mmol) e dimetilsulfóxido (5,0 mL) foram agitados a 130 °C, sob uma atmosfera de azoto, durante 18 horas. A mistura arrefecida foi particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com água, solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O sólido resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com diclorometano, seguido por acetato de etilo/diclorometano (15%), para se obter o composto do titulo (4.3 g, 73%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,41 (s, 9H) , 3,34 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 6,36 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 9,49 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 297. 105 Método 32 N-(2-Nitrofenil)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxamida
Uma solução de n-butil-lítio a 1,6 M em hexano (0,7 mL, 1,1 mmol) foi adicionada a uma solução, em agitação, de 1-(5-bromo-l,3-tiazol-2-il)-4-metilpiperazina (Método 33; 262 mg, 1,0 mmol) em éter dietílico (5 mL) a -78 °C. Passados 15 minutos foi adicionada uma solução de isocianato de 2- nitrofenilo (164 mg, 1,0 mmol) em éter dietílico (5 mL) e a mistura aquecida à temperatura ambiente, ao longo de 4 horas.
Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5 mL) e a solução extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-10%), para se obter o composto do título (197 mg, 57%); Espectro de RMN: (CDC13) 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 3,64 (t, 4H), 7,17 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 11,03 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 348,5. Método 33 1-(5-Bromo-l,3-tiazol-2-il)-4-metilpiperazina 2,5-Dibromotiazole (1,0 g, 4,12 mmol), N-metilpiperazina (4,6 ml, 41,2 mmol) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (49 mg, 106 0,4 mmol) foram levados a refluxo, em conjunto, em n-butanol (20 mL) durante 2 horas. A solução arrefecida foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-10%), para se obter o composto do título (704 mg, 65%); Espectro de RMN: (CDCI3) 2,34 (s, 3H) , 2,50 (t, 4H), 3,45 (t, 4H), 7,06 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 264. Método 34 N-(2-Aminofenil)-2-piperazin-l-il-l,3-tiazole-5-carboxamida 4-(5-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil}-l,3-tiazol-2-il)-piperazina-l-carboxilato de t-butilo (Método 35; 239 mg, 0,59 mmol), 1,4-dioxano (2,3 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (2,3 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 6 horas. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter dietílico. O sólido foi dissolvido em água (10 mL), basificado com NaOH a 2 N e extraído com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados, para se obter o composto do título (118 mg, 66%); Espectro de RMN: (DMSO-dê) 2,79 (t, 4H) , 3,40 (t, 4H) , 4,85 (s, 2H) , 6,58 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (t, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 304. 107 Método 35 4-(5-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil}-l,3-tiazol-2-il)-piperazina-l-carboxilato de t-butilo 0 acetato de níquel (II) (3,04 g, 12,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão, em agitação, de 4-(5-{[ (2-nitrofenil)amino]-carbonil}-l,3-tiazol-2-il)piperazina-l-carboxilato de t-butilo (Método 36; 2,64 g, 6,1 mmol) em metanol (200 mL) a 0 °C. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,31 g, 61 mmol) ao longo de 15 minutos e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura foi filtrada, o solvente evaporado e o resíduo purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-20%), para se obter o composto do título (1.81g, 74%); Espectro de RMN: (CDC13) 1,49 (s, 9H), 3,56 (s, 8H), 3,85 (s, 2H) , 6,82 (m, 2H) , 7,09 (t, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,68 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+, 404 . Método 36 4—(5—{[(2-nitrofenil)amino]carbonil}-l,3-tiazol-2-il)-piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Uma solução de n-butil-lítio a 2,5 M em hexano (1,7 mL, 4,25 mmol) foi adicionada a uma solução, em agitação, de 4-(5-bromo-l,3-tiazol-2-il)piperazina-l-carboxilato de t-butilo (Método 37; 1,32 g, 3,79 mmol) em éter dietílico (25 mL) a -78 °C. Passados 15 minutos foi adicionada uma solução de isocianato de 2-nitrofenilo (0,62 g, 3,79 mmol) em éter dietílico (10 mL) e a mistura aquecida à temperatura ambiente, 108 ao longo de 4 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (25 mL) e a solução extraida com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi lavado com solução salina saturada, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (0-33%), para se obter o composto do título (451 mg, 28%); Espectro de RMN: (CDC13) 1,49 (s, 9H), 3,60 (s, 8H), 7,17 (t, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,86 (d, 1H) , 11,04 (s, 1H) ; Espectro de massa: M+H+ 4 34. Método 37 4-(5-Bromo-l,3-tiazol-2-il)piperazina-l-carboxilato de t-butilo 2,5-Dibromotiazole (1,0 g, 4,12 mmol), 1-t-butiloxicar-bonilpiperazina (1,92 g, 10,3 mmol) e trietilamina (5,7 mL, 41,2 mmol) foram levados a refluxo, em conjunto, em n-butanol (50 mL) durante 36 horas. A solução arrefecida foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol/diclorometano (0-10%), para se obter o composto do título (1,32 g, 92%); Espectro de RMN: (CDC13) 1,48 (s, 9H) , 3,40 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 7,08 (s, 1H); Espectro de massa: M+H+ 350. 109 Método 38 N-(t-Butoxicarbonil-3,4-desidropiperidinil)-4-pinacolato e boro (Tet Lett. 2000, 41, 3705) 1,1' -Bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (1,2 g; 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de potássio (13,3 g; 136 mmol) e bis-pinacolato de diboro (13,8 g; 54,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL). Foi adicionado lentamente (N-t-butoxicarbonil-4-trifluorometanossulfoniloxi-3,4-desidropiperidinil)-4-pinacolato de boro [CAS 138647—49—1]; (15,0 g; 45,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL), antes da mistura ser aquecida a 80 °C, durante 18 horas, sob árgon. A mistura arrefecida foi concentrada e particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. 0 resíduo concentrado foi filtrado através de uma camada de sílica, eluindo com (50%) acetato de etilo/iso-hexano (50%), para se obter composto do titulo em bruto (14,6 g, 100%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,21 (s, 12H), 1,40 (s, 9H), 2,10 (m, 2H) , 3,34 (t, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 6,39 (m, 1H) . Método 39 l-Bromoacetil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina [CAS 63286-44-2] 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina (10 g, 75 mmol) foi dissolvida em benzeno (40 mL) e arrefecida a 10 °C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de bromoacetilo (16 g, 80 mmol) em 110 benzeno (40 mL) ao longo de 1 hora. A mistura foi agitada durante mais 15 minutos. Foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2 M, 500 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois evaporada, para se obter o produto em bruto. Este foi purificado por destilação sob pressão reduzida, seguida de recristalisação a partir de 60-80 éter de petróleo, para se obter o composto do titulo (12,5 g, 66%). Cale. Anal CnHi2ONBr resulta em C 52, 0%, H 4,8%, N 5, 5%, Br encontrado C 51,9%, H 4,8%, N 5,6%, Br 30,9%. Método 40 2-(N-t-Butoxicarbonilamino)fenil-5-bromonicotinamida A uma solução de ácido 5-bromonicotínico (2,0 g, 10 mmol) e 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenzeno (2,1 g, 10 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado cloreto de 4, 6-dimetoxi-l, 3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (Método 7; 85%, 3,8 g, 12 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura foi concentrada e particionada entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O residuo sólido resultante foi triturado com éter dietilico, o sólido recolhido por filtração e seco in vácuo, para se obter o composto do titulo (3,0 g, 76%); Espectro de massa: M+H+-t-Bu 336. 111 Método 41 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-(4-benzilpiperazin-l-il)nicotinamida N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida (Método 14; 100 mg, 0,29 mmol) foi aquecida a 80 °C com N-benzilpiperazina (0,15 ml, 0,87 mmol) em DMA (5 mL) , durante 24 horas. A mistura arrefecida foi particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (25-75%), para se obter o composto do título (70 mg, 50%); Espectro de massa: M+H+ 488. Método 42 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-piperazin-l-il-nicotinamida N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida (Método 14; 1,8 g, 5,17 mmol) foi aquecida a 80 °C com N-boc-piperazina (2,9 g, 15,5 mmol) em DMA (100 mL), durante 72 horas. A mistura arrefecida foi particionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (25-75%), para se obter o composto do título (1,13 g, 44%); Espectro de massa: M+H+ 442.
Lisboa, 12 de Abril de 2007 112

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I): (&')« (R2),
    em que: o anel A é um piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, 1', 2',3',6'-tetra-hidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, ou furanilo; em que se o anel A contém uma porção de -NH-, este azoto pode ser, opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de G; o anel B é tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou piridilo; R1 é um substituinte no carbono e é seleccionado de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6í alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, 1 N- (alquilCi-g) amino, N, N- (alquilCi-g) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N-(alquilCi-e) 2carbamoílo, alquilCi-6S (O) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-6, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N,N-(alquilCi_6) 2sulfamoílo, arilo, ariloxilo, arilalquiloCi-6, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) alquiloCi-6 ou um grupo (D-E-) ; em que R1, incluindo o grupo (D-E-), pode ser, opcionalmente, substituído no carbono por um ou mais V; e em que, caso o referido grupo heterocíclico contenha uma porção -NH-, este azoto pode ser, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de J; V é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6r alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-δ) amino, N,N-(alquilCi-6) 2amino, alcanoilCi-6amino, N-(alquilCi-6) carbamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N-(alquilCi-δ) sulfamoílo, N,N- (alquilCi-δ) 2sulfamoílo ou um grupo (ϋ'-Ε'-); em que V, incluindo o grupo (D'-E'-), pode ser, opcionalmente, substituído no carbono por um ou mais W; W e Z são, independentemente, seleccionados de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi_6, alcanoil (Ci_6) oxilo, N- (alquilCi-6) amino, 2 Ν,Ν- (alquilCi-6) 2amino, (alcanoilCi-ê) amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N, N- (alquilCi-ê) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxi (Ci-ε) carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo ou N,N-(alquilCi-6) 2Sulfamoílo; G, J e K são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-s, alceniloC2-8, alciniloC2-8, alcanoíloCi-s, alquilsulfoniloCi-8, alcoxicarboniloCi-8, carbamoílo, N- (alquilCi-β) carbamoílo, N,N- (alquilCi-8) carbamoílo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo, arilo, arilalquiloCi-6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi-ê/ em que G, J e K podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais Q; e em que, se o referido qrupo heterocíclico contém uma porção -NH-, este azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de hidrogénio ou alquiloCi-6; Q é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcanoiloxiloCi-6, N, N- (alquilCi-δ) 2amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, sulfamoílo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, alcanoil (Ci-β) amino, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxi (Ci-6) carbonilo, N- (alquilCi-δ) sulfamoílo, arilo, ariloxilo, alcoxi (Ci-6) carbonilamino, N,N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, arilCi-6alquilo, arilCi_6alcoxilo, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) alquiloCi-6, (grupo heterocíclico) alcoxiloCi-e, ou um grupo (D"-E''-); em que Q, incluindo o grupo (D''-E''-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Z; 3 D, D' e D'' são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-6, arilo, arilCi-6alquilo, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que D, D' e D'' podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais F'; e em que se o referido grupo heterociclico contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de K; E, E' e E'' são, independentemente, seleccionados de -N (Ra) -, -0-, -C(0)0-, -0C (0)-, -C (0)-, -N (Ra) C (0) -, -N (Ra) C (0) N (Rb) -, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (Ra) -, -C(0)N(Ra)-, —S (0) r—, -S02N (Ra) -, -N(Ra) S02-; em que Ra e Rb são, independentemente, seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais F e r é 0-2; F e F' são, independentemente, seleccionados de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6f alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoilCi_6oxilo, N- (alquilCi-6) amino, N, N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo e N, N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes; 4 R2 é fluoro ou cloro; n é 0, 1 ou 2, em que os valores de R2 podem ser os mesmos ou diferentes; R3 é amino ou hidroxilo; R4 é halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo ou carbamoílo; e p é 0, 1 ou 2, em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes; e em que: um grupo arilo é um grupo seleccionado de fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetra-hidronaftilo e fluorenilo, e um grupo heterocíclico é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 3-12 átomos, dos quais, pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, e o qual pode, salvo indicação em contrário, estar ligado ao carbono ou azoto, e em que um grupo 0¾ pode, opcionalmente, ser substituído por um C(O), e em que um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo 5
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: o anel A é pizidin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperdin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, triazol-l-il ou 1' , 2', 3', 6'-tetra-hidropiridin-4-ilo, em que se o anel A contém uma porção -NH-, este azoto pode ser, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de G; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster ou amida hidrolisável in vivo.
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um substituinte no carbono e é seleccionado de ciano, hidroxilo, alquiloCi-6 ou um grupo (D-E-) ; em que R1, incluindo o grupo (D-E-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais V; V é ciano, hidroxilo ou um grupo (D'-E'-); em que V, incluindo o grupo (D'-E'-), pode ser, opcionalmente, substituído no carbono por um ou mais W; W e Z são, independentemente, seleccionados de ciano, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; G e K são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-s, alceniloC2-8f alciniloC2-8r arilalquiloCi-6 ou 6 (grupo heterocíclico) alquiloCi-s; em que G e K podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais Q; Q é ciano, hidroxilo, oxo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoilCi-êOxilo, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-ê) 2carbamoílo, alcoxiCi-6carbonilo, alcoxiCi-6carbonilamino, arilo, ariloxilo ou um grupo (D"-E"-); em que Q, incluindo o grupo (D"-E"-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Z; D, D' e D" são, independentemente, seleccionados de arilo, arilalquiloCi-6 ou grupo heterocíclico; em que D, D' e D" podem ser, opcionalmente, substituídos no carbono por um ou mais F'; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, este azoto pode ser, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de K; E, E' e E" são, independentemente, seleccionados de -0-, -C(0)0-, -0C (0)-, -C(0)-, -N (Ra) C (0) -, -C(0)N(Ra)-, -S (0) r-; em que Ra é seleccionado de hidrogénio ou alquiloCi-6, opcionalmente substituído por um ou mais F e r é 0-2; e F e F' são, independentemente, seleccionados de nitro, hidroxilo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, N,N- (alquilCi-6) 2amino, alcanoilCi-6amino ou alcoxiCi-6carbonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou amida hidrolisável in vivo. 7 Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que m é 1. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é fluoro e n é 0 ou 1. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é amino. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que p é 0. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: o anel A é piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperdin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, triazol-l-ilo ou 1',2',3',6'-tetra-hidropiridin-4-ilo, em que se o anel A contém uma porção -NH-, este azoto pode ser, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de G; o anel B é tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou piridilo; R' é um substituinte no carbono e é seleccionado de ciano, hidroxilo, alquiloCi-6 ou um grupo (D-E-) ; em que R1, incluindo o grupo (D-E-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais V; V é ciano, hidroxilo ou um grupo (D'-E'-); em que V, incluindo o grupo (D'-E'-), pode ser, opcionalmente, substituído no carbono por um ou mais W; W e Z são, independentemente, seleccionados de ciano, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; G e K são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-8, alceniloC2_8, alciniloC2_8, arilCi_6alquilo ou (grupo heterocíclico) alquiloCi_6; em que G e K podem ser, opcionalmente, substituídos no carbono por um ou mais Q; Q é ciano, hidroxilo, oxo, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoilCi-6oxilo, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alcoxiCi-Écarbonilo, alcoxiCi-6carbonilamino, arilo, ariloxilo ou um grupo (D"-E"-) ; em que Q, incluindo o grupo (D"-E"-), pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Z; D, D' e D" são, independentemente, seleccionados de arilo, arilalquiloCi-6 ou grupo heterocíclico; em que D, D' e D" podem ser, opcionalmente, substituídos no carbono por um ou mais F'; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, este azoto pode ser, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de K; E, E' e E" são, independentemente, seleccionados de -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N (Ra) C (0) -, -C(0)N(Ra)-, —S (0) r—; em que Ra é seleccionado de hidrogénio ou 9 alquiloCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais F e r é 0-2; F e F' são, independentemente, seleccionados de nitro, hidroxilo, alquiloCi-6, alcoxiloCi_6, alcanoíloCi-6, N- (alquilCi_6) amino, N,N- (alquilCi_6) 2anúno, alcanoilCi-6amino ou alcoxiCi-êCarbonilo; m é 0, 1, ou 2; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes; R2 é fluoro; n é 0 ou 1; R3 é amino; R4 é halogeno; e n é 0, 1 ou 2, em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida hidrolisável in vivo.
  4. 9. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida hidrolisável in vivo, de acordo com a reivindicação 1, cujo processo compreende: (a) A reacção de um composto de fórmula (II) 10
    em que X é um grupo reactivo, com um composto de fórmula (III) (R1)*
    V em que L1 e L2 são ligandos; (b) A reacção de um composto de fórmula (IV) \ <*>, / B— 0" Λ lí N- /=y(RJ)p (IV) 'r~yj R3 em que L1 e L2 são ligandos, com um composto de fórmula (V) 11 (V) X (R‘)m em que X é um grupo reactivo; ou (c) A reacção, na presença de cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolínio, de um composto de fórmula (VI)
    (VI) com um composto de fórmula (VII)
    (VII) e, de seguida, se necessário: i) converter um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I); e/ou ii) remover quaisquer grupos protectores. 12
  5. 10. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida hidrolisável in vivo, de acordo com as reivindicações 1 a 8, numa associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  6. 11. Composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida hidrolisável in vivo, de acordo com as reivindicações 1 a 8, para utilização como um medicamento.
  7. 12. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida hidrolisável in vivo, de acordo com as reivindicações 1 a 8, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor de HDAC num animal de sangue quente, tal como o homem.
  8. 13. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida hidrolisável in vivo, de acordo com as reivindicações 1 a 8 no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de cancro.
  9. 14. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida hidrolisável in vivo, de acordo com as reivindicações 1 a 8 para utilização no tratamento de cancro. Lisboa, 12 de Abril de 2007 13
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