EA010130B1 - (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая его, и способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2 - Google Patents
(тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая его, и способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2 Download PDFInfo
- Publication number
- EA010130B1 EA010130B1 EA200500392A EA200500392A EA010130B1 EA 010130 B1 EA010130 B1 EA 010130B1 EA 200500392 A EA200500392 A EA 200500392A EA 200500392 A EA200500392 A EA 200500392A EA 010130 B1 EA010130 B1 EA 010130B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pain
- compound
- dichlorophenylamino
- trifluoromethylpyrimidine
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- REMMQTAZPMXTOH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloroanilino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylic acid oxan-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCOCC1.OC(C1=CN=C(NC(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)N=C1C(F)(F)F)=O REMMQTAZPMXTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title description 13
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 18
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 21
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 abstract description 13
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- TWQYWUXBZHPIIV-UHFFFAOYSA-N 5-pyrimidinecarboxamide, 2-[(2,4-dichlorophenyl)amino]-n-[(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)- Chemical compound N=1C=C(C(=O)NCC2CCOCC2)C(C(F)(F)F)=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl TWQYWUXBZHPIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- -1 3 H Chemical compound 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- PQLYFRFMBGHLNM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloroanilino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl PQLYFRFMBGHLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 6
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCOCC1 IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 4
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIUZPQIQPGEOQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dichloroanilino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)OC)=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LIUZPQIQPGEOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FADYEGZICLBRGO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloroanilino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 FADYEGZICLBRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101710112457 Exoglucanase Proteins 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXNHMNQGAALVQM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-chloroanilino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N=1C=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(C(F)(F)F)=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 XXNHMNQGAALVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- VLUBJYUOPNGBOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1C(F)(F)F VLUBJYUOPNGBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IDCXLYCLPHRSAZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpyrazole Chemical class C=1C=CC=CC=1N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 IDCXLYCLPHRSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000722948 Apocynum cannabinum Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940123368 Cannabinoid CB2 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015928 Hibiscus cannabinus Nutrition 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004610 Internal Lubricant Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100460161 Streptomyces fradiae neoD gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000959 amineptine Drugs 0.000 description 1
- ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N amineptine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C21 ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RJHJVPJLOZDZSJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(Cl)=NC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RJHJVPJLOZDZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003556 cannabinoid 2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical class C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- XPSQPHWEGNHMSK-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CC[C@@H](NC)C2 XPSQPHWEGNHMSK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005550 inflammation mediator Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- TUMPZHKKBKEKOX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(3-chloroanilino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N=1C=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C(C(F)(F)F)=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 TUMPZHKKBKEKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 208000025319 neurotic depression Diseases 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000017402 pituitary gland disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000009146 rhinoscleroma Diseases 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRKDGLTBFWQHH-UHFFFAOYSA-N yttrium zirconium Chemical compound [Y][Zr][Y] RVRKDGLTBFWQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому соединению, а именно (тетрагидропиран-4-илметил)амиду 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, а также к фармацевтической композиции, содержащей его, и способу лечения болезней, в частности боли, вызванных непосредственно или косвенно повышением или понижением активности каннабиноидных рецепторов. Соединение настоящего изобретения может быть получено в виде наночастиц, что позволяет улучшить пероральную биологическую доступность соединений. В связи со способностью связываться с рецептором СВ2, (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты может быть пригоден при лечении многих расстройств, в частности оно может быть пригодно в качестве аналгетиков.
Description
Настоящее изобретение относится к (тетрагидропиран-4-илметил)амиду 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтической композиции, содержащей его, и способу лечения болезней, в частности боли, вызванных непосредственно или косвенно повышением или понижением активности каннабиноидных рецепторов.
Каннабиноиды представляют собой специфический класс психотропных соединений, присутствующих в конопле индийской (СаппаЫк δαίίνα). включающих примерно 60 различных молекул, причем наиболее характерными являются каннабиол, каннабидиол и некоторые изомеры тетрагидроканнабинола. Знания о терапевтической активности конопли восходят к древним династиям Китая, где 5000 лет назад коноплю использовали для лечения астмы, мигрени и некоторых гинекологических расстройств. Позднее такие применения утвердились настолько, что около 1850 экстракты конопли были включены в Фармакопею США и оставались там до 1947. Известно, что каннабиноиды оказывают различное действие на разные системы и/или органы, причем наиболее важным является действие на центральную нервную систему и на сердечно-сосудистую систему. Такое действие включает изменения в памяти и познавательной способности, эйфорию и седативный эффект. Также наблюдают периферическое действие, связанное с сужением бронхов, иммуномодуляцией и воспалением. Также подтверждена документально способность каннабиноидов снижать внутриглазное давление и воздействовать на дыхательную и эндокринную системы. См., например, Ь.Е. НоШйег, Неа11й Акреск о! СаппаЫк, Рйагтасо1од1са1 К.еу1е№, Уо1. 38, рр. 1-20 (1986). Позднее обнаружилось, что каннабиноиды подавляют клеточные и гуморальные иммунные реакции и проявляют противовоспалительные свойства. ^ίτίΗ е! а1., Ап1йп11атта!огу РгорегИек о! СаппаЫсйготе, ЫГе 8с1епсе, Уо1. 26, рр. 1991-1995 (1980).
Несмотря на вышеописанные преимущества, терапевтическое применение конопли является спорным как из-за связанного с ним психотропного действия (по причине зависимости и аддикции), так и изза разнообразных побочных действий, которые пока не совсем ясны. Хотя работа в данной области продолжается непрерывно с 1940-х, доказательства, указывающие на то, что периферические эффекты каннабиноидов опосредуются прямо, а не вторично, действием на ЦНС, ограничены за отсутствием характеризации рецепторов, отсутствием информации, касающейся андогенного лиганда каннабиноидов и, до недавних пор, отсутствием соединений, селективных для подтипов рецепторов. Обнаружено, что первый каннабиноидный рецептор локализуется, главным образом, в головном мозгу, в линиях нейральных клеток и, только в меньшей степени, на периферическом уровне. С учетом его локализации его назвали центральным рецептором (СВ1). См. Ма!§ийа е! а1., 81тис1иге о! а СаппаЬшо1й ЕесерЮг апй Бипс1юпа1 Ехртекаоп о! 111е С1опей сПИА, Ха!иге, Уо1. 346, рр. 561-564 (1990). Второй каннабиноидный рецептор (СВ2) идентифицирован в селезенке и оценен как модулирующий непсихотропное действие каннабиноидов. См. Мипго е! а1., Мо1еси1аг С’11агас1еп/аОоп о! а Рег1рНега1 ЕесерЮг !ог СаппаЫпо1Й8, ИаШте, Уо1. 365, рр. 61-65 (1993). Недавно получен ряд соединений, которые способны действовать как агонисты в отношении обоих каннабиноидных рецепторов. Например, известно применение производных дигидроксипиррол-(1,2,3-й,е)-1,4-бензоксазина при лечении глаукомы и применение производных 1,5дифенилпиразола в качестве иммуномодуляторов или психотропных средств при лечении различных невропатологий, мигрени, эпилепсии, глаукомы и т.д. См. патент США № 5112820 и ЕР 576357, соответственно. Однако поскольку указанные соединения активны в отношении как рецептора СВ1, так и рецептора СВ2, их применение может привести к серьезному психотропному действию.
Описанные выше показания и преимущественная локализация рецептора СВ2 в иммунной системе подтверждают специфическую роль СВ2 в модуляции иммунной и противовоспалительной реакции на стимулирование различных источников.
Общее количество людей, страдающих от боли, огромно (почти 300 млн), с преобладанием людей, страдающих от боли в спине, остеоартрической боли и послеоперационной боли. Невропатическая боль (связанная с повреждениями нейронов, такими как повреждения, вызванные диабетом, ВИЧ, герпесной инфекцией или ударом) имеет место с меньшим, но все еще существенным, преобладанием над болью при раковых заболеваниях. Патогенные механизмы, приводящие к болевым симптомам, можно отнести к двум основным категориям:
механизмы, являющиеся компонентами воспалительной реакции ткани (воспалительная боль), и механизмы, являющиеся результатом повреждения нейронов определенной формы (невропатическая боль).
Хроническую воспалительную боль составляют, преимущественно, остеоартрит, хроническая боль в нижней части спины и ревматоидный артрит. Боль является результатом внезапного или постоянного повреждения и/или воспаления. Такая боль может быть спонтанной или спровоцированной.
В основе лежит патологическая гиперчувствительность как результат физиологической гипервозбудимости и высвобождения медиаторов воспаления, которые затем потенцируют такую гипервозбудимость. Рецепторы СВ2 экспрессируются на клетках зоны воспаления (Т-клетки, В-клетки, макрофаги, тучные клетки) и опосредуют иммунную супрессию через ингибирование высвобождения медиаторов клеточного взаимодействия/воспаления. Рецепторы СВ2 также могут экспрессироваться на сенсорных нервных окончаниях и, следовательно, ингибировать гипералгезию непосредственно. Теперь проверяется роль СВ2 при иммуномодуляции, воспалении, остеопорозе, сердечно-сосудистых заболеваниях, бо
- 1 010130 лезнях почек и других болезненных состояниях. С учетом того факта, что каннабиноиды действуют на рецепторы, способные модулировать различные функциональные действия, и с учетом низкой гомологии между СВ2 и СВ1, важность разработки класса лекарственных средств, селективных для специфического рецептора, очевидна.
Природные и синтетические каннабиноиды, доступные в настоящее время, не выполняют указанной функции, поскольку они активны в отношении обоих рецепторов.
На основании вышеизложенного существует потребность в соединениях, способных селективно модулировать рецепторы для каннабиноидов и, следовательно, патологии, связанные с такими рецепторами. Таким образом, модуляторы СВ2 являются уникальным подходом к фармакотерапии иммунных расстройств, воспаления, остеопороза, почечной ишемии и других патофизиологических состояний.
Настоящее изобретение относится к (тетрагидропиран-4-илметил)амиду 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтической композиции, содержащей его или его фармацевтически приемлемое производное.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения болезни, опосредованной рецепторами СВ2, у животного, включая человека, включающему введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемого производного. Термин фармацевтически приемлемое производное обозначает любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких эфиров или сольваты соединений формулы (I) или любого другого соединения, которые после введения реципиенту способны дать (прямо или косвенно) соединение формулы (I) или его активный метаболит или остаток.
Специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что для получения их фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I) можно модифицировать по любым функциональным группам в соединениях, и что соединения формулы (I) можно дериватизировать по нескольким положениям. Следует иметь в виду, что для фармацевтического применения соли, о которых речь шла выше, будут физиологически приемлемыми солями, но и другие соли могут найти применение, например, при получении соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные в Вегде, В1дй1еу аиб Моикйоизе, 1. Рйагш. 8сг, 1977, 66, 119.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(3), железа(2), лития, магния, марганца(3), марганца(2), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, образованные с фармацевтически приемлемыми нетоксичными органическими основаниями, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные основания. Когда соединение настоящего изобретения является основанием, соли можно получить с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, в том числе неорганическими и органическими кислотами. К таким кислотам относятся уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфарсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромоводородная, хлороводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная, п-толуолсульфоновая кислота и подобные кислоты. Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей включают аммониевые, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли и соли, образованные с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, памовой, янтарной, хлороводородной, серной, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой, циклогексилсульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все изомеры данного соединения и его фармацевтически приемлемых производных, включая все геометрические, таутомерные и оптические формы, и их смеси (например, рацемические смеси). Когда в соединениях формулы (I) присутствуют дополнительные хиральные центры, настоящее изобретение включает в свой объем все возможные диастереоизомеры, в том числе их смеси. Различные изомерные формы можно расщепить или отделить одну от другой обычными способами, или любой данный изомер можно получить обычными синтетическими способами или стереоспецифическим или асимметричным синтезом. Предметом изобретения также является (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, меченный радиоактивными изотопами, в которых в действительности один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового
- 2 010130 числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 3Н, ПС, 14С, 8Е, 1231 и 1251.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли его, содержащие вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченное изотопами соединение настоящего изобретения, например, в которое внедрены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 14С, пригодны в анализах лекарственного средства и/или распределения в тканевом субстрате. Изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны для легкости получения и обнаружения. Изотопы 11С и 8Е особенно пригодны в РЕТ (позитронная эмиссионная томография), и изотоп 1251 особенно пригоден в БРЕСТ (эмиссионная компьютерная томография одиночных фотонов), и все пригодны при визуализации головного мозга. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может дать некоторые лечебные преимущества, являющиеся результатом большей метаболической устойчивости, например, повышенного полупериода существования ίη νίνο или при необходимости пониженных дозировок, и, следовательно, предпочтительно при некоторых обстоятельствах. Меченное изотопами соединение по изобретению, как правило, можно получить, осуществляя процедуры, описанные на схемах и/или ниже в примерах, путем замещения легко доступным меченным изотопами реагентом реагента, немеченного изотопами. (Тетрагидропиран-4илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты можно получить в кристаллической или некристаллической форме, и, если форма кристаллическая, они могут быть, необязательно, гидратированными или сольватированными. Данное изобретение включает в свой объем стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединение, содержащее переменные количества воды и/или растворителя. Соединение изобретения связывается селективно с рецептором СВ2 и, следовательно, является пригодными при лечении болезни, опосредованной рецептором СВ2.
В связи со способностью связываться с рецептором СВ2, (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты по изобретению может быть пригоден при лечении расстройств, перечисленных далее. Так, оно может быть пригодно в качестве аналгетиков. Например, оно может быть пригодно при лечении хронической воспалительной боли (например, боли, связанной с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрическим артритом и ювенильным артритом), включая свойство модифицировать болезнь и сохранять структуру сустава; боли в скелетных мышцах; боли в нижней части спины и шее; растяжений и напряжений; невропатической боли; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боли, связанной с раковым заболеванием и фибромиалгией; боли, связанной с мигренью; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как насморк; ревматической лихорадки, боли, связанной с функциональными расстройствами кишечника, такими как неязвенная диспепсия, экстракардиальная боль в грудной клетке и синдром разраженной толстой кишки; боли, связанной с миокардиальной ишемией; послеоперационной боли; головной боли; зубной боли и дисменореи.
Соединение изобретения также может быть пригодно для изменения болезни или сохранения структуры сустава при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, остеоартрите, ревматоидном спондилите, подагрическом артрите и ювенильном артрите. Соединение изобретения может быть пригодно, в частности, при лечении невропатической боли. Синдромы невропатической боли могут развиваться после повреждений нейронов, и в результате такая боль может сохраняться на протяжении месяцев или лет даже после заживления начального повреждения. Повреждение нейронов может иметь место в периферических нервах, спинных корешках, спинном мозге или некоторых участках головного мозга. Синдромы невропатической боли традиционно классифицируют по заболеванию или событию, вызвавшему их. Синдромы невропатической боли включают диабетическую невропатию; ишиалгию; неспецифическую боль в нижней части спины; боль при рассеянном склерозе; фибромиалгию; невропатию, связанную с ВИЧ; постгерпетическую невралгию; тригеминальную невралгию и боль в результате физической травмы, ампутации, рака, токсинов или хронического воспаления. Такие состояния трудно лечить, и хотя известны некоторые лекарственные средства с ограниченной эффективностью, полного контроля над болью достигают редко. Симптомы невропатической боли поразительно неоднородны и часто описываются как спонтанная стреляющая и режущая боль или постоянная обжигающая боль. Кроме того, существует боль, связанная с обычно безболезненными ощущениями, такая как булавки и иголки (парестезия и дизестезия), повышенная чувствительность зубов (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредного раздражения (динамическая, статическая или тепловая аллодиния), повышенная чувствительность к вредным разражителям (тепловая, холодовая, механическая гипералгезия), длительное ощущение боли после устранения раздражения (гиперпатия) или отсутствие или нехватка селективных сенсорных проводящих путей (гипоалгезия).
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также может быть пригоден при лечении лихорадки.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также может быть пригоден при лечении воспаления, например, при лечении кожных
- 3 010130 болезней (например, солнечных ожогов, ожогов, экземы, дерматита, псориаза); глазных болезней, таких как глаукома, ретинит, ретинопатия, увеит и острое повреждение глазной ткани (например, конъюнктивит); легочных расстройств (например, астмы, бронхита, эмфиземы, аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, болезни голубятников, легкого фермера, хронической обструктивной болезни легких (СОРБ)); расстройств желудочно-кишечного тракта (например, афтозной язвы, болезни Крона, атопического гастрита, разных форм гастрита, неспецифического язвенного колита, кишечного инфантилизма, регионарного илеита, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, гастроэзофагиального рефлюкса); при пересадке органов; других состояний с воспалительным компонентом, таких как сосудистая болезнь, мигрень, нодозный периартрит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склерома, тяжелая псевдопаралитическая миастения, рассеянный склероз, соркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, миокардиальная ишемия, пирексия, системная красная волчанка, тендинит, бурсит и синдром Шегрена.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден при лечении различных иммунологических заболеваний, таких как аутоиммунные болезни, болезни иммунологического дефицита или пересадки органов.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также эффективен при повышении латентного периода ВИЧ-инфекции.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден при лечении болезней аномальной функции тромбоцитов (например, окклюзивных сосудистых болезней).
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден для получения лекарственного средства с диуретическим действием.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты также пригоден при лечении импотенции и эриктильной дисфункции.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден для ослабления гемодинамического побочного действия нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (Ν8ΑΙΌ) и ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2).
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден при лечении нейродегенеративных болезней и нейродегенерации, такой как деменция, в частности дегенеративная деменция (в том числе, сенильная деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда-Якоба, моторная нейронная деменция), сосудистая деменция (в том числе, деменция множественного инфаркта), а также деменция, связанная с повреждениями, занимающими интракраниальное пространство; травм; инфекций и родственных состояний (в том числе, ВИЧ-инфекции); деменции при болезни Паркинсона; метаболизма; отравления токсинами; аноксии и при дефиците витаминов; и умеренного ухудшения познавательной способности, связанного со старением, в частности, ухудшения памяти, связанного с возрастом. Соединение также может быть пригодно для лечения бокового амиотрофного склероза (АЬ8) и нейровоспаления.
Соединение также пригодно при нейропротекции и при лечении нейродегенерации после удара, остановки сердца, легочного шунтирования, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга или подобного повреждения. Соединение также пригодно при лечении тиннита. Соединение также пригодно при лечении психической болезни, например, шизофрении, депрессии (этот термин, используемый в данном случае, включает биполярную депрессию, униполярную депрессию, одиночные или рецидивные большие депрессивные эпизоды без или с психотическими признаками, кататоническими признаками, меланхолическими признаками, атипичными признаками, или послеродовое начальное, сезонное аффективное расстройство, дистимические расстройства с ранним или поздним началом и без или с атипичными признаками, невротическую депрессию и социальные фобии, депрессию, сопровождающую деменцию, например деменцию типа по Альцгеймеру, шизоаффективное расстройство или депрессивного типа, и депрессивные расстройства, являющиеся результатом общего медицинского состояния, в том числе, но не ограничиваясь этим, инфаркта миокарда, диабета, выкидыша или аборта, и т.д.), тревожных расстройств (в том числе генерализованного общего расстройства и социального тревожного расстройства), панической атаки, агорафобии, социальной фобии, обсессивнокомпульсивного расстройства и посттравматического стресса, расстройства памяти, в том числе, деменции, амнезийных расстройств и ухудшения памяти, связанного с возрастом, расстройств пищевого поведения, в том числе нервно-психической анорексии и нервно-психической булимии, половой дисфункции, расстройств сна (в том числе, нарушений циркадного ритма, диссомнии, инсомнии, апноэ во сне и нарколепсии), состояния отвыкания от злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин, бензодиазепины, алкоголь, кофеин, фенилциклидин (фенилциклидиноподобные соединения), опиаты (например, героин, морфин), амфетамин или родственные амфетамину лекарственные средства (например, декстроамфетамин, метиламфетамин) или их сочетания.
Соединение также пригодно при предупреждении или ослаблении зависимости от или при предупреждении или ослаблении толерантности или возвратной толерантности к средству, вызывающему за
- 4 010130 висимость. Примерами средств, вызывающих зависимость, являются опиаты (например, морфин), ЦНСдепрессанты (например, этанол), психостимуляторы (например, кокаин) и никотин.
Соединение также пригодно при лечении почечной дисфункции (нефрита, в частности, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, нефритического синдрома), дисфункции печени (гепатита, цирроза), гастроинтестинальной дисфункции (диареи) и рака толстой кишки.
Следует иметь в виду, что ссылки на лечение включают как лечение установленных симптомов, так и профилактическое лечение, если явно не указано иное.
Согласно другому аспекту изобретение относится к способу лечения субъекта - человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемого производного.
Согласно другому аспекту изобретение относится к способу лечения субъекта - человека или животного, страдающего от иммунного расстройства, воспалительного расстройства, боли, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, остеоартрита или остепороза, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-(2,4дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемого производного. Предпочтительно боль выбирают из воспалительной боли, висцеральной боли, боли при раковом заболевании, боли в нижней части спины, боли в скелетных мышцах, послеоперационной боли, острой боли и мигрени. Предпочтительнее воспалительная боль является болью, связанной с ревматоидным артритом или остеоартритом.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемое производное, адаптированное для применения в медицине или ветеринарии.
Используемый в данном описании термин модулятор обозначает как антагониста, так и частичного или полного агониста и инверсного агониста. В одном воплощении модуляторы настоящего изобретения являются агонистами.
Используемый в данном описании термин лечение или лечащий включает лечение установленных расстройств, а также включает их профилактику. В данном описании термин профилактика используется для обозначения предупреждения симптомов у уже пораженного субъекта или предупреждения рецидива симптомов у пораженного субъекта и не ограничивается полным предупреждением поражения.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемое производное для лечения указанных заболеваний можно вводить стандартными способами, например перорально, парентерально, подъязычно, дермально, интраназально, трансдермально, ректально, ингаляцией или буккальным введением. Соединение изобретения и его фармацевтически приемлемые производные, активные при пероральном введении, можно вводить в композиции в виде сиропов, таблеток, капсул и пастилок. Композиция в виде сиропа, как правило, будет состоять из суспензии или раствора соединения или его соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, глицерине или воде, с добавлением корригента или красителя. Когда композиция имеет форму таблетки, можно использовать любой фармацевтически приемлемый носитель, обычно используемый для получения твердых составов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, каолин, тальк, желатин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Когда композиция имеет форму капсулы, подходящим является любое инкапсулирование, например, с использованием вышеуказанных носителей, в капсуле с твердой желатиновой оболочкой. Когда композиция имеет форму капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, можно рассматривать любой фармацевтический носитель, обычно используемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, целлюлозы, силикаты или масла, и вносить их в капсулу с мягкой желатиновой оболочкой.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения или его производного в стерильном водном или неводном носителе, необязательно, содержащем парентерально приемлемое масло, например полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, лецитин, арахисовое масло или сезамовое масло.
Типичные композиции для ингаляции имеют форму раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием обычного пропеллента, такого как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Типичная композиция суппозитория содержит соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное, активное при введении указанным способом, в смеси со связующим веществом и/или смазывающим веществом, например, полигликолями, желатином, маслом какао или другими низкоплавкими растительными восками или жирами или их синтетическими аналогами. Типичные дермальные и трансдермальные композиции содержат обычный водный или неводный наполнитель, как, например, крем, мазь, лосьон или паста, или имеют форму содержащего лекарственное средство пластыря, пэтча или пленки. Предпочтительно композиция
- 5 010130 находится в стандартной лекарственной форме, например таблетки, капсулы или установленной дозы аэрозоля, так что пациент может ввести однократную дозу.
Каждая стандартная лекарственная форма для перорального введения содержит, соответственно, от 0,01 до 500 мг/кг, например от 0,1 до 500 мг/кг и предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг, например от 1 до 100 мг/кг, и каждая стандартная лекарственная форма для парентерального введения содержит, соответственно, от 0,1 до 100 мг/кг соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Каждая стандартная лекарственная форма для интраназального введения содержит, соответственно, 1-400 мг и предпочтительно 10-200 мг на человека. Местная композиция содержит, соответственно, 0,01-5,0% соединения по изобретению.
Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае перорального введения составляет, соответственно, примерно от 0,01 до 40 мг/кг соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае парентерального введения составляет, соответственно, примерно от 0,001 до 40 мг/кг соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае интраназального введения и оральной ингаляции составляет, соответственно, от примерно 10 до примерно 550 мг на человека. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в сутки - достаточно для проявления нужной активности. Может оказаться выгодным получать соединение настоящего изобретения в виде наночастиц. Так можно улучшить пероральную биологическую доступность соединений. Для целей настоящего изобретения наночастицы определяются как твердые частицы, 50% которых имеют размер менее 1 мкм, предпочтительнее менее примерно 0,75 мкм.
Размер твердых частиц соединения можно определить методом дифракции лучей лазера. Подходящим прибором для определения размера частиц методом дифракции лучей лазера является лазерный анализатор размера частиц Ьесо!гас с использованием оптической скамьи НЕЬО8, снабженной диспергирующим устройством С)Е1ХЕЕ. Известны многие способы синтеза твердых частиц в форме наночастиц. Типично такие способы включают процесс перемалывания, предпочтительно мокрого перемалывания, в присутствии вещества, модифицирующего поверхность, которое ингибирует агрегацию и/или рост кристаллов только что созданных наночастиц. С другой стороны, такие способы могут включать процесс осаждения, предпочтительно процесс осаждения в водной среде из раствора лекарственного средства в неводном растворителе.
Характерные способы получения твердых частиц в форме наночастиц описаны в патентах и публикациях, перечисленных ниже. Патент США № 4826689, Ую1аШо & Ещсйег; патент США № 5145684, Ыуегыбде е! а1.; патент США № 5298262, Να & Ка)адора1ап; патент США № 5302401, Ыуегыбде е! а1.; патент США № 5336507, Να & Ка_)адора1ап; патент США № 5340564, 1Шд & 8агро!баг; патент США № 5346702, Να & Ка_)адора1ап; патент США № 5352459, НоШйег е! а1.; патент США № 5354560, Боугес1сН; патент США № 5384124, СоийсШе е! а1.; патент США № 5429824, 1ипе; патент США № 5503723, Киббу е! а1.; патент США № 5510118, Вокск е! а1.; патент США № 5518, Вгипо е! а1.; патент США № 5518738, ЕюккоГГ е! а1.; патент США № 5534270, Эе Са§!го; патент США № 5536508, Сапа1 е! а1.; патент США № 5552160, Ыуегыбде е! а1.; патент США № 5560931, ЕкккоГГ е! а1.; патент США № 5560932, ВадсЫ е! а1.; патент США № 5565188, Аопд е! а1.; патент США № 5571536, ЕюккоГГ е! а1.; патент США № 5573783, Эе^епо & 8!е!§ко; патент США № 5580579, Киббу е! а1.; патент США № 5585108, Киббу е! а1.; патент США № 5587143, Аопд; патент США № 5591456, Егапзоп е! а1.; патент США № 5622938, Аопд; патент США № 5662883, ВадсЫ е! а1.; патент США № 5665331, ВадсЫ е! а1.; патент США № 5718919, Киббу е! а1.; патент США № 5747001, А1ебтапп е! а1.; АО 93/25190, АО 96/24336, АО 97/14407, АО 98/35666, АО 99/65469, АО 00/18374, АО 00/27369, АО 00/30615 и АО 01/41760. Такие способы можно легко приспособить для получения соединения по изобретению в форме наночастиц.
Для того чтобы получить форму наночистиц соединения, используют, предпочтительно, стадию мокрого перемалывания, осуществляемую в мельнице, такой как дисперсионная мельница. Настоящее изобретение можно осуществить с использованием обычного метода мокрого перемалывания, такого как метод, описанный в Ьасйтапп е! а1., Тке Ткеогу апб Ргасбсе оГ 1пбиз1г1а1 Ркагтасу, Скар!ег 2, МШтд, р. 45 (1986).
В дополнительное уточнение, в АО 02/00196 (ЗтййКйпе Веескат р1с) для применения при получении твердых частиц лекарственного вещества в форме наночастиц описывается процедура мокрого перемалывания с использованием мельницы, в которой, по меньшей мере, некоторые поверхности изготовлены из нейлона (полиамида), содержащего одну или несколько внутренних смазок. Суспензия соединения изобретения для применения при мокром перемалывании типично представляет собой жидкую суспензию грубо измельченного соединения в жидкой среде. Термин суспензия означает, что соединение, по существу, является нерастворимым в жидкой среде. Представленная жидкая среда включает водную среду. Используя способ настоящего изобретения, средний размер частиц соединения по изобретению, по существу, составляет до 1 мм в диаметре. При этом выгодно устраняется необходимость предварительно обрабатывать соединение.
- 6 010130
Водная среда, подвергаемая обработке в мельнице, содержит соединение по изобретению, присутствующее в количестве от примерно 1 до примерно 40% мас./мас., предпочтительно от примерно 10 до примерно 30% мас./мас., предпочтительнее примерно 20% мас./мас. Водная среда также может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых носителей, подходящих для стерической стабилизации и последующей переработки для фармацевтической композиции соединения по изобретению после перемалывания, например, распылительной сушки. Фармацевтически приемлемыми эксципиентами, наиболее подходящими для стерической стабилизации и распылительной сушки, являются поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры, лаурилсульфат натрия и полисорбаты и т.д.; стабилизаторы, такие как целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза; и носители, такие как углеводы, например маннит.
Далее водная среда, подвергаемая обработке в мельнице, также может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), присутствующую в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% мас./мас.
Может быть также включена последующая стадия сушки соединения изобретения с образованием порошка.
Фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая соединение настоящего изобретения в форме наночастиц, готовится путем получения (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в форме наночастиц и, необязательно, с последующей сушкой с получением порошка.
Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное, в которой соединение или его фармацевтически приемлемое производное находятся в виде твердых частиц в форме наночастиц в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
Сушкой называют удаление воды или другого жидкого носителя, используемого в способе для сохранения соединения по изобретению в жидкой суспензии или растворе. Такая стадия сушки может представлять собой любой способ сушки, известный в технике, в том числе сушку вымораживанием, грануляционную сушку или распылительную сушку. Из указанных способов особенно предпочтительна распылительная сушка. Все такие методы хорошо известны в технике. Распылительную сушку/грануляцию в псевдоожиженном слое размолотых композиций наиболее удобно осуществлять с использованием распылительной сушилки, такой как МоЫ1е Мшог 8ргау Игуег [Νίτο, Эсптагк|. или сушилки с псевдоожиженным слоем, такой, какие изготовляет С1а11, Германия. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, как она определена ранее, в форме сухого порошка, который можно получить мокрым перемалыванием твердых частиц соединения по изобретению с последующей распылительной сушкой полученной суспензии.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена ранее, содержит НРМС в количестве менее примерно 15% мас./мас., предпочтительно в количестве в интервале от 0,1 до 10% мас./мас.
Соединения для рецепторов СВ2 для применения в данном изобретении можно использовать в сочетании с другими лечебными средствами, например, ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб, деракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб или СОХ-189; ингибиторами 5-липоксигеназы; Ν8ΑΙΌ, такими как аспирин, диклофенак, индометацин, набуметон или ибупрофен; антагонистами лейкотриеновых рецепторов; ΌΜΑΚΌ, такими как метотрексат; агонистами аденозинового рецептора А1; блокираторами натриевых каналов, такими как ламотригин; модуляторами рецепторов ΝΜΌΑ, такими как антагонисты глициновых рецепторов; габапентином и родственными соединениями; трициклическими антидепрессантами, такими как амитриптилин; нейронстабилизирующими противоэлиптическими лекарственными средствами; ингибиторами моноаминергического поглощения, такими как венлафаксин; опиатными аналгетиками; местными анестетиками; агонистами 5НТ1, такими как триптаны, например, суматриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, фроватриптан, алмотриптан или ризатриптан; лигандами рецептора ЕР!, лигандами рецептора ЕР4; лигандами рецептора ЕР2; лигандами рецептора ЕР3; антагонистами ЕР4; антагонистами ЕР2 и антагонистами ЕР3; лигандами брадикининовых рецепторов и лигандом ваниллоидного рецептора; лекарственными средствами против ревматоидного артрита, например, лекарственными средствами против ΤΝΓ, например, энбрелом, ремикадом, лекарственными средствами против ΙΠ-1 или ΌΜΑΚΟ, например, лефлунамидом. Когда соединения используют в сочетании с другими лечебными средствами, соединения можно вводить или последовательно, или одновременно любым удобным способом.
Другие ингибиторы СОХ-2 описаны в патентах США № 5474995, И8 5633272, И8 5466823, И8 6310099 и И8 6291523, и в АО 96/25405, АО 97/38986, АО 98/03484, АО 97/14691, АО 99/12930, АО 00/26216, АО 00/52008, АО 00/38311, АО 01/58881 и АО 02/18374. Соединение настоящего изобретения можно вводить в сочетании с другими активными веществами, такими как антагонисты 5НТ3, антагонисты ΝΚ-1, агонисты серотонина, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (88ΚΙ), ингибиторы повторного поглощения норадреналина (8ΝΚΙ), трициклические антидепрессанты и/или допаминергические антидепрессанты.
Подходящие антагонисты 5НТ3, которые можно использовать в сочетании с соединением изобре
- 7 010130 тения, включают, например, онданстерон, гранистерон, метоклопрамид.
Подходящие агонисты серотонина, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают суматриптан, рауволсцин, иохимбин, метоклопрамид.
Подходящие 88К1, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин, сертралин, цимелдин.
Подходящие 8ΝΚΙ, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают венлафаксин и ребоксетин. Подходящие трициклические антидепрессанты, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают имипрамин, амитриптилин, хломипрамин и нортриптилин. Подходящие допаминергические антидепрессанты, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают бупропион и аминептин.
Следует иметь в виду, что соединение по изобретению любых вышеуказанных сочетаний и композиций можно вводить одновременно (или в единой или в разных фармацевтических композициях), раздельно или последовательно.
Сочетания, указанные выше, для применения можно удобно представить в форме фармацевтической композиции.
Отдельные компоненты таких сочетаний можно вводить или последовательно, или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических композициях.
Когда соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное используют в сочетании с другим лечебным средством, активным против того же болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение вводят одно. Соответствующие дозы могут быть легко установлены специалистами в данной области техники.
Определение активности агониста каннабиноидного рецептора СВ 1.
Активность агонистов каннабиноидного рецептора СВ1 соединений формулы (I) определяют согласно экспериментальному методу, описанному далее.
Экспериментальный метод.
Клетки дрожжей (Зассйатотусек ссгсуыас). экспрессирующие человеческий каннабиноидный рецептор СВ1, получают путем интеграции экспрессирующих кассет в хромосомный локус ига3 штамма дрожжей ΜΜΥ23. Такая кассета состоит из последовательности ДНК, кодирующей человеческий рецептор СВ1, фланкированной дрожжевым промотором ΟΡΌ по 5'-концу СВ1 и транскрипционной концевой последовательностью дрожжей по З'-концу СВ1. ΜΜΥ23 экспрессирует альфа-субъединицу химерного О-белка дрожжей/млекопитающего, в которой 5 С-концевых аминокислот Ора1 заменены 5 Сконцевыми аминокислотами человеческого ОсхтЗ (как описано в ΒΐΌ\νπ е1 а1. (2000), Уе51 16:11-22). Клетки выращивают при 30°С в жидких синтетических полных (8С) дрожжевых средах (ОиШпе аиб Ешк (1991), Μсΐйоб8 ίη Еи7уто1оду, Уо1.194), лишенных урацила, триптофана, аденина и лейцина, до поздней логарифмической фазы (приблизительно 6 ОЭ600/мл). Агонисты получают в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО. Величины ЕС50 (концентрация, необходимая для получения 50% максимальной реакции) оценивают с использованием 3-5-кратных разведений (ВютекЕХ, Весктаи) в ДМСО. Растворы агонистов в ДМСО (1% от конечного объема смеси для анализа) переносят в темные с прозрачным дном титрационные микропланшеты от NυNС (96- или 384-луночные). Клетки суспендируют при плотности 0,2 ОЭ600/мл в 8С средах, лишенных гистидина, урацила, триптофана, аденина и лейцина, и с добавлением 10 мМ 3-аминотриазола, 0,1 М фосфата натрия, рН 7,0, и 20 мкМ флуоресцеина ди-β-Όглюкопиранозида (ΡΌΟΙιι). Полученную смесь (50 мкл на лунку для 384-луночных планшетов, 200 мкл на лунку для 96-луночных планшетов) добавляют к агонисту в аналитических планшетах (Μι.ι11ί6ΐΌρ 384, ЬаЬкуйетк). После инкубации при 30°С в течение 24 ч определяют, с использованием аппарата для считывания титрационных микропланшетов 8рес1гоПиог (Тесаи; длина волны возбуждения 485 нм; длина волны испускания 535 нм), флуоресценцию, являющуюся результатом разложения флуоресцентного красителя ΡΌΟΙιι до экзоглюканазы - эндогенного дрожжевого фермента, продуцируемого во время роста клеток, стимулированного агонистом. Флуоресценцию откладывают на графике против концентрации соединения, и итеративно вычерчивают кривую с использованием соответствия четырех параметров для получения величины влияния концентрации.
Эффективность (Етах) вычисляют из уравнения Етах — Мах[соединение X] - МЙ1|соединение Χ]/ΜΗΧ[Ηυ210] - Μ-ΐη[Ηϋ210] * 100%, где Мах[соединение Х] и ΜΠη соед|,, |е| „ |е Х] являются максимум и минимум, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для соединения X, и
Мах[Ни210] и Μίη[Ηυ2ι0] являются максимумом и минимумом, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для (6аК,10аК.)-3-(1,1'-диметилгептил)-6а,7,10,10а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6диметил-6Н-дибензо[Ь,б]пиран-9-метанола (Ни210, доступен от Тостщ).
Величины равноэффективного молярного отношения (ΕΜΚ.) вычисляют из уравнения
ЕМК — ЕС50[соединение X]/ЕС50[Нυ210], где ЕС50[соединение х] представляет собой ЕС50 соединения X, и
ЕС50[Ни210] представляет собой ЕС50 Ни210.
- 8 010130
Соединения примеров, испытанные согласно такому методу, имеют величины ЕС50 >2000 нМ и/или величины эффективности <50% для клонированного каннабиноидного рецептора СВ 1.
Определение активности агониста каннабиноидного рецептора СВ2.
Активность агонистов каннабиноидного рецептора СВ2 соединения по изобретению определяют согласно экспериментальному методу, описанному далее.
Экспериментальный метод.
Клетки дрожжей (Зассйаготусек ссгсу15а1ас). экспрессирующие человеческий каннабиноидный рецептор СВ2, получают путем интеграции экспрессирующих кассет в хромосомный локус ига3 штамма дрожжей ΜΜΥ23. Такая кассета состоит из последовательности ДНК, кодирующей человеческий рецептор СВ2, фланкированной дрожжевым промотором ΟΡΌ по 5'-концу СВ2 и транскрипционной концевой последовательностью дрожжей по З'-концу СВ2. ΜΜΥ23 экспрессирует альфа-субъединицу химерного О-белка дрожжей/млекопитающего, в которой 5 С-концевых аминокислот Ора1 заменены 5 Сконцевыми аминокислотами человеческого ОобЗ (как описано в ΒΐΌ\νπ е1 а1. (2000), УеД 16:11-22). Клетки выращивают при 30°С в жидких синтетических полных (8С) дрожжевых средах (СиЙше апб Ешк (1991), Μ^ΐιοάδ ίη Епхуто1оду, Уо1.194), лишенных урацила, триптофана, аденина и лейцина, до поздней логарифмической фазы (приблизительно 6 ОИ600/мл). Агонисты получают в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО. Величины ЕС50 (концентрация, необходимая для получения 50% максимальной реакции) оценивают с использованием 3-5-кратных разведений (ВютекЕХ, Весктап) в ДМСО. Растворы агонистов в ДМСО (1% от конечного объема смеси для анализа) переносят в темные с прозрачным дном титрационные микропланшеты от НиИС (96- или 384-луночные). Клетки суспендируют при плотности 0,2 ОЭ600/мл в 8С средах, лишенных гистидина, урацила, триптофана, аденина и лейцина, и с добавлением 10 мМ 3-аминотриазола, 0,1 М фосфата натрия, рН 7,0, и 20 мкМ флуоресцеина ди-β-Όглюкопиранозида (ТЭС1и). Полученную смесь (50 мкл на лунку для 384-луночных планшетов, 200 мкл на лунку для 96-луночных планшетов) добавляют к агонисту в аналитических планшетах (Μи1ί^ά^οр 384, ЬаЬкуйетк). После инкубации при 30°С в течение 24 ч определяют, с использованием аппарата для считывания титрационных микропланшетов 8рес1гоДиог (Тесап; длина волны возбуждения 485 нм; длина волны испускания 535 нм), флуоресценцию, являющуюся результатом разложения флуоресцентного красителя РЭС1и до экзоглюканазы - эндогенного дрожжевого фермента, продуцируемого во время роста клеток, стимулированного агонистом. Флуоресценцию откладывают на графике против концентрации соединения, и итеративно вычерчивают кривую с использованием соответствия четырех параметров для получения величины влияния концентрации.
Эффективность (Етах) вычисляют из уравнения Етах — Мах[соединение X] - Μ-^η[соединение X]/Μаx[Нυ210] - Μ^η|III'2Iо| х 100%, где Мах[соединение Х] и ΜίΠ| соед|,, |е| |и |е Х] являются максимум и минимум, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для соединения X, и
Мах[Ни210] и ΜίΠ|ΐιι·2|0| являются максимумом и минимумом, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для (6аК,10аК)-3-(1,1'-диметилгептил)-6а,7,10,10а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6диметил-6Н-дибензо[Ь,6]пиран-9-метанола (НИ210, доступен от Тосгщ).
Величины равноэффективного молярного отношения (ΕΜΚ) вычисляют из уравнения
ЕМК — ЕС50[соединение X]/ЕС50[Нυ210], где ЕС50[соединение х] представляет собой ЕС50 соединения X, и
ЕС50[Ни210] представляет собой ЕС50 НИ210.
Соединение примера 1, испытанное согласно такому методу, имеет величины ЕС50 20-300 нМ и величины эффективности >50% для клонированного каннабиноидного рецептора СВ2. Приведенный далее пример является пояснительным. Все экспериментальные результаты ЯМР регистрируют при 400 МГ ц.
Условия, приборы и программное обеспечение, используемые для масс-направленной автоматической очистки.
Приборы.
Градиентный насос Аа1ег§ 600, система управления для образцов Аа1ег§ 2700, система управления для реагентов Аа1ег8, масс-спектрометр Μ^с^οта88 ΖΜΌ, коллектор фракций СШоп 202, коллектор отходов ОШоп Акрес.
Программное обеспечение.
Μ^с^οта88 Μа881уηx, версия 3,5.
Колонка.
Используемая колонка типично является колонкой 8ире1со ΑΒΖ+ с размерами внутреннего диаметра 10 мм и длиной 100 мм. Размер частиц неподвижной фазы 5 мкм.
Растворители.
A. Водный растворитель — вода + 0,1% муравьиной кислоты
B. Органический растворитель — ΜеСN:вода (95:5) + 0,05% муравьиной кислоты Кондиционный растворитель — МеОН:вода (80:20) + 50 ммоль ацетата аммония Растворитель для промывания иглы — МеОН:вода:ДМСО (80:10:10)
- 9 010130
Методы.
Используют пять методов, в зависимости от аналитического времени удерживания интересующего соединения. Во всех методах скорость потока 20 мл/мин и время прогона 15 мин, в которое входят 10минутный градиент и последующие 5 мин на промывку колонки и стадию повторного уравновешивания.
Метод 1 ΜΌΡ 1,5-2,2 = 0-30% В
Метод 2 ΜΌΡ 2,0-2,8 = 5-30% В
Метод 3 ΜΌΡ 2,5-3,0 = 15-55% В
Метод 4 ΜΌΡ 2,8-4,0 = 30-80% В
Метод 5 ΜΌΡ 3,8-5,5 = 50-90% В
Ссылочный пример 1. Бензиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
(а). К раствору бензил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г, обр. от Μανόπάβο) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют 3-хлоранилин (0,85 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (15 мл). Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (10 мл) и водой (3x10 мл), сушат (Μ§δΟ4), упаривают, остаток обрабатывают гексаном и получают бензил-2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилат (524 мг).
ЯМР (ДМСО-бе): δ 5,35 (2Н, с), 7,14 (1Н, д), 7,35-7,45 (6Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,98 (1Н, с), 9,13 (1Н, с), 10,95 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,70 мин, [МН+] 408 и 410.
(Ь). К раствору бензил 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г) в этаноле (15 мл) добавляют раствор гидроксида калия (205 мг) в этаноле (10 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (15 мл). Раствор промывают эфиром и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности с рН 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, и получают 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновую кислоту (366 мг).
ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,49 (1Н, д), 7,71 (1Н, т), 7,98 (1Н, д), 8,33 (1Н, с), 9,42 (1Н, с), 11,15 (1Н, с), 14,0 (1Н, ушир.с).
ЖХ/МС, 1 = 3,44 мин, [МН+] 318 и 320.
(с). К раствору 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) в диметилформамиде (2 мл) последовательно добавляют Ν-этилморфолин (42 мкл), бензиламин (15 мкл), гидрат 1-гидроксибензотриазола (23 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (25 мг). Раствор перемешивают в течение 3 ч и оставляют на ночь. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (5 мл). Раствор последовательно промывают 5% раствором бикарбоната натрия (2,5 мл), водой (2,5 мл), 5% раствором лимонной кислоты (2,5 мл) и рассолом (2x2,5 мл), сушат (Μ§δΟ4), упаривают и получают названное в заголовке соединение (45 мг).
ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,47 (2Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,25 (1Н, м), 7,36 (5Н, м), 7,69 (1Н, д), 7,98 (1Н, с), 8,89 (1Н, с), 9,12 (1Н, т), 10,65 (1Н, с).
- 10 010130
Пример 1. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (12 мг) получают названное в заголовке соединение (34 мг).
ЯМР (ДМСО-йе): δ 1,1-1,25 (2Н, м), 1,59 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,11 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 3,85 (2Н, д), 7,47 (1Н, дд), 7,57 (1Н, д), 7,72 (1Н, с), 8,60 (1Н, т), 8,65 (1Н, с), 10,05 (1Н, с).
ЖХ/МС, I = 3,33 мин, [МН+] 449 и 451.
Дополнительный синтез примера 1. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
(а). К раствору метил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г, обр. от МауЬпйдс) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют 2,4-дихлоранилин (1,7 г) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (15 мл).
Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (10 мл) и водой (3x10 мл), сушат (Мд§О4), упаривают, остаток обрабатывают гексаном и получают метил-2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоксилат (358 мг).
ЯМР (СЭС13): δ 3,95 (3Н, с), 7,30 (1Н, дд), 7,45 (1Н, д), 8,00 (1Н, с), 8,5 (1Н, д), 9,05 (1Н, с).
(Ь). К раствору метил 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,358 г) в этаноле (8 мл) добавляют раствор гидроксида калия (190 мг) в этаноле (8 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (15 мл). Раствор промывают эфиром и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности с рН 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, и получают 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту (262 мг).
ЯМР (ДМСО-йб): δ 7,48 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,73 (1Н, д), 8,95 (1Н, с), 10,3 (1Н, с), 13,6 (1Н, с).
(с). К раствору 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в диметилформамиде (2 мл) последовательно добавляют Ν-этилморфолин (33 мкл), 4аминометилтетрагидропиран (12 мг), гидрат 1-гидроксибензотриазола (18 мг) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (20 мг). Раствор перемешивают в течение 3 ч и оставляют на ночь. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (5 мл). Раствор последовательно промывают 5% раствором бикарбоната натрия (2,5 мл), водой (2,5 мл), 5% раствором лимонной кислоты (2,5 мл) и рассолом (2x2,5 мл), сушат (Мд§О4), упаривают и получают названное в заголовке соединение (34 мг).
ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,20 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,70 (1Н, м), 3,10 (2Н, т), 3,23 (2Н, т), 3,84 (2Н, дд), 7,46 (1Н, дд), 7,57 (1Н, д), 7,71 (1Н, д), 8,59 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, I = 3,33 мин, [МН+] 449.
- 11 010130
Дополнительный синтез примера 1. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
(a) . К раствору метил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (70 г, обр. от МауЬпйде г, обр. от Ииогосйет 48 г) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют 2,4-дихлоранилин (142 г) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 10,5 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении (приблизительно 50 мл) и добавляют 2 N НС1 (800 мл). Смесь перемешивают подвесной мешалкой в течение 3 ч и полученное твердое вещество отфильтровывают на керамическом фильтре. Твердое вещество промывают 2 N НС1 (2x300 мл) и водой (4x400 мл), затем сушат над гидроксидом натрия в вакууме при 50°С и получают метил 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоксилат. Твердое вещество содержит приблизительно 5% 2,4дихлоранилина.
ЯМР (ДМСО-йе): δ 3,84 (3Н, с), 7,47 (1Н, дд), 7,49 (1Н, д), 7,74 (1Н, д), 8,96 (1Н, с), 10,45 (1Н, с). ЖХ/МС, I = 3,66 мин, [МН+] 366.
(b) . К раствору метил 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (107 г) в метаноле (700 мл) добавляют раствор гидроксида калия (50 г) в метаноле (700 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (800 мл). Раствор промывают эфиром (3x400 мл, который удаляет оставшийся 2,4-дихлоранилин) и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности с рН 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают 2 N НС1 и водой до тех пор, пока рН фильтрата не будет нейтральным. Твердое вещество сушат в вакууме при 50°С и получают 2(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту (86,9 г).
ЯМР (ДМСО-йе): δ 7,48 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,73 (1Н, д), 8,95 (1Н, с), 10,3 (1Н, с), 13,6 (1Н, с). ЖХ/МС, I = 4,35 мин, [МН+] 352.
(c) . К раствору 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (86 г) в диметилформамиде (800 мл) последовательно добавляют Ν-этилморфолин (93 мл), 4аминометилтетрагидропиран (29,5 г), гидрат 1-гидроксибензотриазола (51,5 г) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (56,2 г). Раствор перемешивают в течение 24 ч. Диметилформамид частично удаляют (приблизительно 650 мл) при пониженном давлении и добавляют 5% раствор бикарбоната натрия (3x500 мл, добавляют частями, контролируя выделение диоксида углерода). Смесь перемешивают подвесной мешалкой в течение 3 ч и полученное твердое вещество отфильтровывают на керамическом фильтре. Твердое вещество промывают 5% раствором бикарбоната натрия (4x400 мл) и водой (3x400 мл), сушат над гидроксидом натрия в вакууме при 50°С, и получают названное в заголовке соединение (109,1 г).
ЯМР (ДМСО-йе): δ 1,20 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,70 (1Н, м), 3,10 (2Н, т), 3,23 (2Н, т), 3,84 (2Н, дд), 7,46 (1Н, дд), 7,57 (1Н, д), 7,71 (1Н, д), 8,59 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1=3,41 мин, [МН+] 449.
Пример 2. Получение соединения в виде наночастиц.
В 10-мл центрифужную пробирку отвешивают 2,5 г соединения примера 1. В 50-мл емкости для перемалывания взвешивают 25 мл 0,3-мм иттрий-циркониевых (ΥΤΖ) керамических шариков для перемалывания (изготовитель ТоотН. Япония; поставщик С1еи Сгс5(оп Ь1й., партия № 5280130030). В 100-мл стакан мерным цилиндром отмеряют 22,5 мл 1,5% раствора НРМС. Полученный раствор гомогенизируют в течение 3 с в гомогенизаторе ИЙта Тиггах Т25. К раствору НРМС добавляют приблизительно 200 мг из 2,5 г соединения и гомогенизируют при самой низкой скорости до тех пор, пока порошок не смочится. Это повторяют до тех пор, пока не добавят все соединение. Затем скорость гомогенизатора увеличивают до максимума и суспензию гомогенизируют еще в течение 3 мин. Полученную суспензию оставляют стоять в течение 30 мин для того, чтобы часть пены осела. Затем суспензию выливают в 50-мл емкость для перемалывания, содержащую ΥΤΖ шарики для перемалывания, перемешивая для высвобождения захваченного воздуха. Затем емкость закрывают крышкой и герметизируют какой-нибудь пленкой №§со. Данную процедуру повторяют для другой 50-мл емкости для перемалывания до наночастиц, и обе емкости помещают в мельницу Вексй, и осуществляют измельчение в целом в течение 8 ч. Емкости для перемалывания извлекают из мельницы ВсЕсН и оставляют на ночь охлаждаться и для оседания пены. Утром смесь суспензии и шариков пропускают через 200-мкм сито диаметром 40 мм. Содержимое каждой 50-мл емкости промывают водным 1,5% раствором НРМС в количестве 10% от первоначального объема суспензии (т.е. 2,5 мл). Суспензию из 2 емкостей объединяют и получают 1 партию. Суспензию, полу- 12 010130 ченную описанным выше способом, называют концентратом.
Образец концентрата разбавляют 1 к 4 водным 1,5% раствором НРМС и получают номинальную концентрацию 25 мг/мл. Первое разведение анализируют методом ВЭЖХ. Вычисляют концентрацию концентрата, которая составляет 91,21 мг/мл.
Условия ВЭЖХ.
Колонка: симметричная колонка 3,9x150 мм с С18, 5 мкм; скорость потока 1,0 мл/мин; темп. колонки 40°С; УФ-детекция при 280 нм.
Градиент подвижной фазы:
А: вода + 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК);
В: ацетонитрил + 0,1% ТФК.
Таблица А
Градиент при ВЭЖХ
Анализ частиц по размерам осуществляют на лазерном анализаторе размера частиц. Результаты приводятся в табл. В вместе, для сравнения, с результатами для исходного материала.
Таблица В
Анализ частиц по размерам
Соединение ·* * | До перемалывания | После перемалывания до наночастиц | ||
Процентиль 50% (мкм) | Процентиль 95% (мкм) | Процентиль 50% (мкм) | Процентиль 95% (мкм) | |
Пример 1 | 13,15 | 68,7 | 0,33 | 1,78 |
Разбавление номинально 15,0 мг/мл получают с использованием 21,36 мл концентрата и (100-20,34) мл = 83,64 мл разбавителя (водный 1,5% раствор НРМС).
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты примера 1 перемалывают до наночастиц в масштабе 1 г с использования способа, описанного выше, и анализируют частицы по размеру до и после перемалывания. Результаты приводятся в табл. С.
Таблица С
Соединение | До перемалывания | После перемалывания до наночастиц | ||
Процентиль 50% (мкм) | Процентиль 95% (мкм) | Процентиль 50% (мкм) | Процентиль 95% (мкм) | |
Пр. 1 | 10, 46 | 32,7 | 0,18 | 0, 56 |
Композиции для фармацевтического применения, включающие соединение настоящего изобретения, или до, или после измельчения до наночастиц можно получить в разных формах и со многими эксципиентами. Примеры таких композиций приводятся ниже.
Пример 3. Композиция для ингаляции.
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемое производное (1-100 мг) подают в виде аэрозоля из ингалятора с дозатором для доставки нужного количества лекарственного средства на применение.
Пример 4. Композиция для таблеток.
Таблетки/Ингредиенты | На таблетку |
1. Активный ингредиент (соединение настоящего | |
изобретения или его фармацевтически приемлемое | |
производное) | 40 мг |
2. Кукурузный крахмал | 20 мг |
3. Альгиновая кислота | 20 мг |
4. Альгинат натрия | 20 мг |
5. Стеарат Мд | 1,3 мг |
- 13 010130
Процедура получения таблеток.
Ингредиенты 1, 2, 3 и 4 смешивают в подходящем смесителе/блендере. К смеси добавляют порциями достаточное количество воды при тщательном перемешивании после каждого добавления до тех пор, пока масса не примет консистенцию, позволяющую превратить ее в гранулы. Влажную массу превращают в гранулы, пропуская ее через виброгранулятор с использованием сита № 8 меш (2,38 мм). Затем влажные гранулы сушат в печи при 140°Б (60°С) до сухого состояния. Сухие гранулы смазывают ингредиентом № 5, и смазанные гранулы прессуют на подходящем таблеточном прессе.
Пример 5. Парентеральная композиция.
Фармацевтическую композицию для парентерального введения получают, растворяя при нагревании соответствующее количество соединения по изобретению в полиэтиленгликоле. Затем полученный раствор разбавляют водой для инъекций Р11. Еиг. (до 100 мл). Затем раствору придают стерильность фильтрацией через 0,22-микронный мембранный фильтр и герметизируют в стерильных емкостях.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты.
- 2. Соединение по п.1 в форме наночастиц.
- 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемое производное.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая фармацевтический носитель или разбавитель.
- 5. Способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемого производного.
- 6. Способ лечения по п.5, где состояние представляет собой иммунное расстройство, воспалительное расстройство, боль, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, остеоартрит, остеопороз.
- 7. Способ лечения по п.6, где боль выбирают из боли, вызванной воспалением, висцеральной боли, боли, связанной с раковым заболеванием, невропатической боли, боли в нижней части спины, мышечной боли, послеоперационной боли, острой боли или мигрени.
- 8. Способ лечения по п.6, где воспалительное нарушение представляет собой нарушение желудочно-кишечного тракта, такого как заболевание Крона или язвенный колит.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0219501A GB0219501D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-08-21 | Compounds |
GB0309326A GB0309326D0 (en) | 2003-04-24 | 2003-04-24 | Compounds |
PCT/EP2003/009217 WO2004018433A1 (en) | 2002-08-21 | 2003-08-19 | Pyrimidine derivatives and their use as cb2 modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200500392A1 EA200500392A1 (ru) | 2005-08-25 |
EA010130B1 true EA010130B1 (ru) | 2008-06-30 |
Family
ID=31948030
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200700934A EA012703B1 (ru) | 2002-08-21 | 2003-08-19 | Производные пиримидина и их применение в качестве модуляторов cb2 |
EA200500392A EA010130B1 (ru) | 2002-08-21 | 2003-08-19 | (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая его, и способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200700934A EA012703B1 (ru) | 2002-08-21 | 2003-08-19 | Производные пиримидина и их применение в качестве модуляторов cb2 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7635701B2 (ru) |
EP (2) | EP1539712B1 (ru) |
JP (1) | JP4583174B2 (ru) |
KR (1) | KR20050058367A (ru) |
CN (1) | CN100351239C (ru) |
AP (1) | AP2005003219A0 (ru) |
AR (1) | AR041016A1 (ru) |
AT (2) | ATE377591T1 (ru) |
AU (1) | AU2003264076B2 (ru) |
BR (1) | BR0313676A (ru) |
CA (1) | CA2495880C (ru) |
CY (1) | CY1107871T1 (ru) |
DE (2) | DE60335151D1 (ru) |
DK (1) | DK1539712T3 (ru) |
EA (2) | EA012703B1 (ru) |
EC (1) | ECSP055613A (ru) |
ES (1) | ES2295682T3 (ru) |
HK (1) | HK1079193A1 (ru) |
IL (2) | IL166552A0 (ru) |
IS (1) | IS7749A (ru) |
MA (1) | MA27428A1 (ru) |
MX (1) | MXPA05001960A (ru) |
MY (1) | MY137053A (ru) |
NO (1) | NO20051451D0 (ru) |
NZ (1) | NZ537886A (ru) |
OA (1) | OA12910A (ru) |
PE (1) | PE20040898A1 (ru) |
PL (1) | PL376047A1 (ru) |
PT (1) | PT1539712E (ru) |
SI (1) | SI1539712T1 (ru) |
TW (1) | TW200410946A (ru) |
UA (1) | UA83194C2 (ru) |
UY (1) | UY27939A1 (ru) |
WO (1) | WO2004018433A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200500913B (ru) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
JP2006510597A (ja) | 2002-09-27 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換ピリミジン類 |
AR043633A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
GB0402355D0 (en) * | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0402356D0 (en) * | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
NZ588139A (en) | 2004-04-08 | 2012-02-24 | Targegen Inc | 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives |
MX2007002208A (es) | 2004-08-25 | 2007-05-08 | Targegen Inc | Compuestos hetrociclicos y metodos de uso. |
GB0517188D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
PT1951684T (pt) | 2005-11-01 | 2016-10-13 | Targegen Inc | Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina |
JP2009519349A (ja) | 2005-12-15 | 2009-05-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を変調する化合物 |
EP2007707A1 (en) * | 2006-04-07 | 2008-12-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compounds which modulate the cb2 receptor |
EP2081905B1 (en) | 2006-07-28 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
WO2008032764A1 (fr) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Dérivé hétérocyclique fusionné |
CN101516839A (zh) | 2006-09-25 | 2009-08-26 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 调节cb2受体的化合物 |
ES2344128T3 (es) * | 2006-10-04 | 2010-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de pirazina-2-carboxamida como moduladores de receptores cb2. |
US7928103B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the CB2 receptor |
US9422235B2 (en) | 2006-12-19 | 2016-08-23 | Pharmos Corporation | Sulfonamide derivatives with therapeutic indications |
GB0705803D0 (en) * | 2007-03-28 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
BRPI0820406A2 (pt) * | 2007-11-06 | 2015-05-19 | Univ Emory | Métodos para identificar aumento de antagonistas do receptor nmda |
JP5492092B2 (ja) | 2007-11-07 | 2014-05-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を調節する化合物 |
JP5749162B2 (ja) | 2008-07-10 | 2015-07-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を調節するスルホン化合物 |
BRPI0919172A2 (pt) | 2008-09-25 | 2015-12-15 | Boehringer Ingelheim Int | compostos os quais modulam seletivamente o receptor de cb2 |
TW201031650A (en) | 2008-12-02 | 2010-09-01 | Organon Nv | 1-(biphenyl-4-ylmethyl)imidazolidine-2,4-dione |
TW201031649A (en) | 2008-12-02 | 2010-09-01 | Organon Nv | 1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives |
US8524727B2 (en) * | 2009-03-30 | 2013-09-03 | Astellas Pharma Inc. | Pyrimidine compound |
US8299103B2 (en) | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
EP2443107B1 (en) | 2009-06-16 | 2018-08-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor |
WO2011037795A1 (en) | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
WO2011088015A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
US8329735B2 (en) | 2010-03-05 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
EP2595959B1 (en) | 2010-07-22 | 2015-11-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
EP2599774B1 (en) * | 2010-07-29 | 2016-07-06 | Astellas Pharma Inc. | Condensed pyridine compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands |
WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
US20150261260A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-09-17 | Royce J. Nicholas | Method of water-proofing electronic components |
EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
EP3060566B1 (en) * | 2013-10-23 | 2018-09-05 | Academia Sinica | Compounds for use in prevention and treatment of neurodegenerative diseases and pain |
US10588974B2 (en) | 2016-04-22 | 2020-03-17 | Receptor Holdings, Inc. | Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements |
EA201892396A1 (ru) | 2016-12-02 | 2019-04-30 | Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. | Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0569912A1 (de) * | 1992-05-15 | 1993-11-18 | Hoechst Schering AgrEvo GmbH | 4-Alkyl-substituierte Pyrimidin-5-carboxanilide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide |
WO1997009315A1 (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5518A (en) | 1848-04-18 | Geaijst-drieb | ||
US4826689A (en) | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
FR2634376B1 (fr) | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
IT1227626B (it) | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
US5112820A (en) * | 1990-03-05 | 1992-05-12 | Sterling Drug Inc. | Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof |
IT1243390B (it) | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
WO1993025190A1 (en) | 1992-06-10 | 1993-12-23 | Eastman Kodak Company | Surface modified nsaid nanoparticles |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5429824A (en) | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
BR9407799A (pt) * | 1993-10-12 | 1997-05-06 | Du Pont Merck Pharma | Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
US5587143A (en) | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5585108A (en) | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5571536A (en) | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5503723A (en) | 1995-02-08 | 1996-04-02 | Eastman Kodak Company | Isolation of ultra small particles |
US5518738A (en) | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5622938A (en) | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
US5591456A (en) | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5573783A (en) | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
RU2200158C2 (ru) | 1995-02-13 | 2003-03-10 | Джи.Ди.Сирл энд Ко. | Замещенные изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе и способ подавления воспалений |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5580579A (en) | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
US5718919A (en) | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US5565188A (en) | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
US5747001A (en) | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
US5811428A (en) * | 1995-12-18 | 1998-09-22 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
UA57002C2 (ru) | 1995-10-13 | 2003-06-16 | Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. | Производное (метилсульфонил)фенил-2-(5н)-фуранона, фармацевтическая композиция и способ лечения |
CA2234957C (en) | 1995-10-17 | 2006-12-19 | Inge B. Henriksen | Insoluble drug delivery |
FR2742148B1 (fr) * | 1995-12-08 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
TR199802049T2 (xx) | 1996-04-12 | 1999-01-18 | G.D.Searle & Co. | COX-2 Inhibit�rlerinin �nilac� olarak s�bstit�e edilmi� benzens�lfonamid t�revleri. |
SK283261B6 (sk) | 1996-07-18 | 2003-04-01 | Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada & Cie. | Substituované pyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
WO1998035666A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
CO4960662A1 (es) | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
DE69816651T2 (de) | 1997-09-05 | 2004-04-01 | Glaxo Group Ltd., Greenford | 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin derivate, deren herstellung und deren verwendung als cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitoren |
US6022884A (en) * | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
ATE233549T1 (de) | 1998-06-19 | 2003-03-15 | Skyepharma Canada Inc | Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm |
WO2000018374A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Elan Pharma International, Ltd. | Controlled release nanoparticulate compositions |
PL348208A1 (en) | 1998-11-03 | 2002-05-06 | Glaxo Group Ltd | Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors |
US6180136B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-01-30 | Idexx Laboratories, Inc. | Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use |
EP1133280A1 (en) | 1998-11-20 | 2001-09-19 | RTP Pharma Inc. | Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles |
US6025683A (en) | 1998-12-23 | 2000-02-15 | Stryker Corporation | Motor control circuit for regulating a D.C. motor |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU2661400A (en) | 1999-02-27 | 2000-09-21 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridines |
GB9927844D0 (en) * | 1999-11-26 | 2000-01-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2003523954A (ja) | 1999-12-08 | 2003-08-12 | ファルマシア コーポレイション | 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤組成物 |
GB0003224D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IL153231A0 (en) | 2000-06-28 | 2003-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Wet milling process |
GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2420286A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 7-oxo pyridopyrimidines as inhibitors of a cellular proliferation |
GB0021494D0 (en) | 2000-09-01 | 2000-10-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical comkpounds |
ATE478670T1 (de) | 2001-01-29 | 2010-09-15 | Univ Connecticut | Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole |
US7507767B2 (en) | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
JP2005508833A (ja) | 2001-02-20 | 2005-04-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Kcnqカリウムチャネル・モジュレーターとしての2,4−ジ置換ピリミジン−5−カルボキサミド誘導体 |
FR2839718B1 (fr) | 2002-05-17 | 2004-06-25 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
EP1539693B9 (en) | 2002-06-19 | 2008-10-08 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor agonists |
WO2004002964A1 (ja) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体 |
UY27939A1 (es) * | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
EP1534687B1 (en) | 2002-08-21 | 2006-09-27 | Glaxo Group Limited | 2-phenylamino-4-trifluoromethyl-5-(benzyl- or pyridin-4-ylmethyl)carbamoylpyrimidine derivatives as selective cb2 cannabinoid receptor modulators |
GB0222495D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP2006510597A (ja) | 2002-09-27 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換ピリミジン類 |
GB0222493D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
-
2003
- 2003-08-14 UY UY27939A patent/UY27939A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-19 DK DK03792388T patent/DK1539712T3/da active
- 2003-08-19 MY MYPI20033143A patent/MY137053A/en unknown
- 2003-08-19 TW TW092122692A patent/TW200410946A/zh unknown
- 2003-08-19 CN CNB038241293A patent/CN100351239C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-19 EP EP03792388A patent/EP1539712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-19 UA UAA200501583A patent/UA83194C2/ru unknown
- 2003-08-19 KR KR1020057002813A patent/KR20050058367A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-19 BR BR0313676-0A patent/BR0313676A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-19 EA EA200700934A patent/EA012703B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-19 US US10/524,470 patent/US7635701B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-19 SI SI200331088T patent/SI1539712T1/sl unknown
- 2003-08-19 EP EP07119063A patent/EP1878725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-19 CA CA2495880A patent/CA2495880C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-19 JP JP2004530220A patent/JP4583174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-19 PE PE2003000839A patent/PE20040898A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-19 WO PCT/EP2003/009217 patent/WO2004018433A1/en active IP Right Grant
- 2003-08-19 AU AU2003264076A patent/AU2003264076B2/en not_active Ceased
- 2003-08-19 AT AT03792388T patent/ATE377591T1/de active
- 2003-08-19 PL PL03376047A patent/PL376047A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-19 NZ NZ537886A patent/NZ537886A/en unknown
- 2003-08-19 PT PT03792388T patent/PT1539712E/pt unknown
- 2003-08-19 AP AP2005003219A patent/AP2005003219A0/xx unknown
- 2003-08-19 DE DE60335151T patent/DE60335151D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-19 OA OA1200500052A patent/OA12910A/en unknown
- 2003-08-19 DE DE60317348T patent/DE60317348T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-19 ES ES03792388T patent/ES2295682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-19 MX MXPA05001960A patent/MXPA05001960A/es active IP Right Grant
- 2003-08-19 EA EA200500392A patent/EA010130B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-19 AT AT07119063T patent/ATE489369T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-19 AR ARP030102997A patent/AR041016A1/es unknown
-
2005
- 2005-01-27 IL IL16655205A patent/IL166552A0/xx unknown
- 2005-02-01 ZA ZA200500913A patent/ZA200500913B/xx unknown
- 2005-02-18 EC EC2005005613A patent/ECSP055613A/es unknown
- 2005-03-07 MA MA28132A patent/MA27428A1/fr unknown
- 2005-03-17 IS IS7749A patent/IS7749A/is unknown
- 2005-03-18 NO NO20051451A patent/NO20051451D0/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-29 HK HK05110876A patent/HK1079193A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-27 IL IL185549A patent/IL185549A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-31 CY CY20081100115T patent/CY1107871T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-21 US US12/582,861 patent/US20100041654A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0569912A1 (de) * | 1992-05-15 | 1993-11-18 | Hoechst Schering AgrEvo GmbH | 4-Alkyl-substituierte Pyrimidin-5-carboxanilide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide |
WO1997009315A1 (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HUFFMAN J. W.: "THE SEARCH FOR SELECTIVE LIGANDS FOR THE CB2 RECEPTOR" CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, SCHIPHOL, NL, vol. 6, no. 13, 2000, pages 1323-1337, XP000985661, ISSN: 1381-6128, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA010130B1 (ru) | (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая его, и способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2 | |
JP7374955B2 (ja) | 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法 | |
DE60309739T2 (de) | Pyridinderivate als modulatoren des cb2-rezeptors | |
CN103958474B (zh) | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙基胺化合物 | |
DE60317555T2 (de) | Pyridinderivate als cb2-rezeptormodulatoren | |
EP3630759B1 (fr) | Composés inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer | |
TW200815415A (en) | Inhibitors of C-FMS kinase | |
JP2007520539A (ja) | カンナビノイド受容体モジュレーターとしてのピリジン誘導体 | |
ES2273077T3 (es) | Derivados de 2-fenilamino-4-trifluorometil-5 (bencil- o piridin-4-il-metil) carbamoilpirimidina como moduladores selectivos del receptor cannabinoide cb2. | |
CN105026362B (zh) | 双环化合物 | |
JP2007520537A (ja) | 免疫病または炎症障害を治療するためのカンナビノイド2受容体の調節剤としての2−(フェニルアミノ)−ピリミジン−5−アミド | |
AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
AU2007211954A1 (en) | Pyrimidine derivatives and their use as CB2 modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |