MX2010014461A - Derivados de benciloxi anilida utiles como moduladores de canales de potasio. - Google Patents

Derivados de benciloxi anilida utiles como moduladores de canales de potasio.

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MX2010014461A
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cycloalkyl
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Jean-Michel Vernier
Jim Zhen Wu
Huanming Chen
Jianlan Song
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Valeant Pharmaceuticals Int
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de benciloxianilida que tienen la siguiente fórmula estructural (I): Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos que son afectados por la activación o modulación de canales de iones potasio. Dicha condición es el trastorno por apoplejía.

Description

DERIVADOS DE BENCILOXI ANILIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE CANALES DE POTASIO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 61/075,307, presentada el 24 de junio de 2008, todo el contenido de las cuales se incorpora aquí por referencia.
Esta invención provee derivados de benciloxi I anilida que activan o de alguna manea modulan los canales de potasio dependientes de voltaje. Los compuestos son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos que son afectados por modulación de canales de iones de potasio. Dicha condición son trastornos de convulsiones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La epilepsia es una enfermedad neurológica bien conocida, encontrada en aproximadamente 3% de la población. Aproximadamente el 30% de pacientes con epilepsia no responden a terapias actualmente disponibles. Dichos pacientes infortunados, que son cientos de miles de personas en el mundo, deberán luchar contra convulsiones no controladas y la limitación resultante de sus opciones en áreas cruciales de vida como seguro de salud, empleo y manej o .
Se ha encontrado que Retigabine (éster etílico de ácido N- [2-amino-4- ( 4-fluorobencilamino) fenil) fenil] carbámico) (Patente de E.U.A. No. 5,384,330) íes un tratamiento efectivo de trastornos de convulsión y también se ha encontrado útil para tratar dolor. Se ha encontrado que el Retigabine es particularmente potente en modelos para los tipos resistentes a fármacos de epilepsia. Bialer, M. et al, Epilepsy Research 1999, 34, 1-41; Blackburn-Munro and Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. et al, Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4).
"Las convulsiones neonatales familiares benignas" una forma heredada de epilepsia, se ha asociado con mutaciones en los canales KCNQ2/3. Biervert, C. e't al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N. A., et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al, Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Investigaciones subsiguientes han establecido que ún sitio importante de acción de Retigabine es el canal de KCNQ2/3. Wuttke, T. V., et al, Mol. Pharmacol. 2005. Adicionalmente, se ha mostrado que Retigabine incrementa las corrientes M neuronales e incrementar la probabilidad para abrir canales de canales KCNQ 2/3. Delmas, P. and Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. and 'Brown, D.A., J. Physiol, (2003) 549, 57-63.
El tipo de convulsión que ha sido más resistente a la terapia es la "convulsión parcial compleja" asi llamada. Retigabine es activo en varios modelos de convulsiones, incluyendo, como se indicó antes, modelos para epilepsia resistentes a fármacos. Debido al amplio espectro de Retigabine de actividad y su mecanismo molecular .inusual, existe la esperanza de que el Retigabine sea efectivo en el manejo de varios tipos de convulsión, incluyendo convulsión parcial compleja, que ha sido resistente al tratamiento. Porter, R. J. , Nohria, V. , and Rundfeld!, C, Neurotherapeutics, 2007, vol. 4, 149-154.
El reconocimiento de Retigabine como el que puede abrir el canal de potasio ha inspirado una investigación entre compuestos con aspectos estructurales en común con Retigabine para otros compuestos que pueden afectar la apertura de, o de alguna manera modular, canales de iones potasio . i BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un compuesto de la fórmula I en donde Ri y Ra son, independientemente, H, CN, halógeno, CH2CN, OH, N02, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo de Ci-C6, C(=0) alquilo de Ci-C^; NH2, NH- alquilo de Ci-C6; N (alquilo de Cj-C6)- alquilo de Ci-C6, NHC(=0) alquilo de Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0)NH- alquilo de Ci-C6, S02NH2, NHS02- alquilo de Ci-C6; C(=0)0 alquilo de Ci-C6, I 0C(=0) alquilo de Ci-Cg, O-alquilo de Ci-Cg, S alquilo de CX-CQ, cicloalquilo de C3-C6, (CH2)m cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, (CH2)m cicloalquenilo de! C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, Ar, (CH2) mtienilo, i (CH2) mfurilo, (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2) moxazolilo, (CH2)misoxazolilo, (CH2) ¡ntiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo, o (CH2 ) mpirimidilo, cuyos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S y que son opcionalmente sustituidos como se describe más adelante; en donde m es cero, 1 ó 2, R es un grupo aromático mono o biciclico de 5 a 10 miembros, que contienen opcionalmente heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados independientemente de N, 0, y S; o Ri y R2, junto con los átomos de carbono en el anillo a los cuales están unidos, forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, cuyo ¡ anillo puede ser saturado, insaturado, o aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S, y que es opcionalmente sustituido como se describió más adelante; R3 y R4 son, independientemente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O alquilo de Ci -C3, o alquilo de Ci-C6; X = 0 o S; I es O o S; q = 1 o cero; R5 es alquilo de C1-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-Ce, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, CH2(CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, CR6=CH- cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C3, CH2(CHR6)W cicloaíquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, Ar, (CHRe)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde w = cero, 1, 2, ó 3, Ar es un grupo aromático mono o biciclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente conteniendo 1-4 heteroátomos den el , anillo seleccionados independientemente de N, O, y S; R6 es H o alquilo de Ci.-C3; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos den el anillo seleccionados independientemente de N, O y S, en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en Rlr R2, R3, R4, R5f R6, y Ar son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de Ci-C3, OCF3, halógeno, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH2F y trifluorometiló, y en donde adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo son sustituidos opcionalmente con un grupo carbonilo y halógeno designados Cl, F, Br o I y los términos , j alquilo se refieren a grupos alquilo ramificados' o no ramificados y sales, solvatos y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichos compuestos son activadores o modulares de canales de potasio.
Esencialmente todas las combinaciones de diferentes i variables en la Fórmula I son abarcadas por esta invención.
En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y por lo menos uno de lo siguiente: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I y un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto: de la fórmula I.
En aún otra modalidad, esta invención provee una composición farmacéutica pediátrica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un jarabe cié uso pediátrico y por lo menos uno de los siguientes: una cantad ad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I.
En aún otra modalidad, esta invención provee una pastilla masticable, adecuada para uso farmacéutico pediátrico, que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y por lo menos uno de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente efectiva! de un compuesto de la formula I, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmúla I y un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I.
En aún otra modalidad, esta invención provee un método para evitar o tratar una enfermedad o trastorno que es afectado por la activación de canales de potasio controlados por voltaje, comprendiendo administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal o éster o solyato de la misma.
Esta invención incluye todos los tautomeros y seles de compuestos de esta invención. Esta invención ¦ también incluye todos los compuestos de esta invención en donde uno más átomos son reemplazados por un isótopo radioactivo del mismo. Esta invención provee compuestos de la fórmula I anterior en donde el grupo NH-C (=X) - (Y) q-R5 es cada uno de los siguientes: NHC(=0)R5, NHC(=0)OR5, NHC( =S)R5, NHC(=S)SR5, NHC(=S)OR5, y NHC(=0)SR5.
Por lo tanto, en una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde NH-C (=X) - ( Y) q-R5 es NHC(=0)R5. ¡ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde NH-C (=X) - (Y) q-R5 es NHC (=S) R5.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde NH-C (=X) -CY) q-R¾ es NHC (=S) SR5.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde NH-C (=X) - ( Y) q-R5 es cada una NHC(=0)0R5.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde NH-C (=X) - (Y) q-R5 es NHC(=S)OR5.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde NH-C (=X) - (Y) q-R5 es NHC(=0)SR5.
En otra modalidad genérica, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es cero y R5 es i alquilo de Ci-Ce, o (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I en donde Ri se localiza como se muestra más adelante: 1 En otra modalidad, Rx se localiza como se muestra más adelante: En otra modalidad, Ri se localiza como se muestra i más adelante En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R¿ es H.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es halógeno • En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde f½ es Cl o F.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es trifluorometilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R3 y & son, independientemente, H, Cl, metilo, etilo, trifluorometilo, o metoxi. ¡ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es cero y R3 y| R4 son Cl, etilo, metoxi, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es cero y R3 y R4 son ambos metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R3 y R4 son, ' I independientemente, H, Cl, etilo, metoxi, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R3 y R4( son, independientemente, H, Cl, etilo, metoxi, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es cero, y R5 es alquilo de i- e, o (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es 1; Y es 0; y R5 es alquilo dé Ci-C6, o (CHR6) w cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es 1; Y es S; y R5 es alquilo dé Ci-C6, o (CHR6) w cicloalquilo de C3-C6. , ¦ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es H y R5 es alquilo de Ci-C6, ?( (CHR6)W cicloalquilo de C^-CQ.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es H y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar . - f En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es H y R5 es (CHR6)w cicloalquenilo de -C6, CH2(CHRe)w cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. ¡ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R es H y R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6 o CH-CR6-cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es Cl o F; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es Cl o F; R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo; y R5 es alquilo de Ci-C6, o (CHR6)w cicloalquilo de C3-Ce. i En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R.i es fenilo, opcionalmente sustituido, y R¾ es alquilo de C1-C6, o (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es NH-Q-alquilo de C6, N (alquilo de Ci-C6) -alquilo de Ci-CS C (=0) NH-alquilo de Ci-C6, NH-C (=0) alquilo de Ci-C6; 0-alquilo de Ci-C3, C(=0)- alquilo de Ci-Ce, C(=0)-0 alquilo de Ci-Cg, o 0C(=0)Cr alquilo de C6; y R5 es alquilo de Ci-Cg, o (CHRg) w cicloalquilo de C3-C6- ' En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es NH- alquilo : de Ci~ C6, N (alquilo de d-C6) -Ct alquilo de C6, alquilo de C6, o NH-C(=0)Cr alquilo de C6.
En aún otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es C(=0)0 alquilo de Ci-C5, 0C(=0) alquilo de Ci-C3, o 0 alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad especifica, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es H, metilo, metoxi, o halógeno y R-¿ es metilo o etilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es H, metilo,¦ metoxi, o halógeno y R2 es fenilo.
En otra modalidad, esta invención provee un ? compuesto de la fórmula I, en donde Rj. es H, metilo, metoxi, o halógeno y R2 es F.
En otra modalidad, esta invención prosee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es metoxi, metoximetilo, etoximetilo, o metoxietilo. 1 En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es metoxi, metoximetilo, etoximetilo, o metoxietilo; R2 es H, metilo, o halógeno; y R3 es metilo o Cl.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es fenilo, opcionalmente sustituido y R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es CF3 o alquilo de d-C3 y R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es metoxi, y R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es 2-dimetiloamino etilo y R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es cero, R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno, Ri es fenilo, opciohalmente sustituido; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es cero, R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno; Ri es CF3 o alquilo de C1-G3; y R3 i ' y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es cero, R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno; Ri es F; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde q es cero; Ri es Br1; R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-I siguiente.
IA-1 en donde Ri se selecciona del grupo que consiste ' de H, halógeno, CN, CH2CN, CHF2, CF3, alquilo de Ci-C6, 0CH3, (C=0)OCH3, 0(C=O)CH3, 0CF3, (CH2)ra cicloalquilo de C3-C6, fenilo, y piridilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, F, OCH3, CH3, y CF3; R3 y R4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3/ 0 alquilo de Ci-C3, y alquilo de C1-C3; y 1 R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C5, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, CH2(CHRS)W cicloalquilo de C3-C6, CR6=CH- cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHRS)W cicloalquilo de: C5-C6, CH2(CHR6) cicloalquilo de C5-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr , y (CHR6) wCH2Ar , en donde i w = 0 - 3, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiazolilo, tiazolilo, tienolo y piridilo y piridilo; y R6 es alquilo de C1-C3; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo en Ri R2, R3, R4/ 5, y s y Ar son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados r independiente de alquilo de C1-C3, halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN, y CF3.
En otra modalidad, esta invención provee un ¦ t compuesto de la siguiente fórmula IA-2. En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la siguiente fórmula IA-3, en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste 1 de H, halógeno, CN, CH2CN, CHF2, CF3, alquilo de Cx-C6, OCH3, (C=0)OCH3, 0(C=O)CH3, OCF3, (CH2)m cicloalquilo de , C3-C6, fenilo, y piridilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, OCH3, CH3, y CF3; R3 y R4, son independientemente, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, 0 alquilo de C1-C3 y alquilo de C1-C3/ y R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)wCH2 cicloalquilo de C3-C6, CH2(CHR6)w cicloalquilo de C3-C6, CRe=CH- cicloalquilo de C3-C6, ' CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR5) wcicloalquilo de ; C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, aljquinilo de C2-C6, Ar, (CHRs)wAr, CH2 ( CHR6) wAr , y (CHR6) wCH2Ar , en donde w = 0 - 3, Ar es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiénilo, y piridilo; y R6 es C 1-C3 alquilo; en donde todos los ¡grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo en Rlf R2, ¡R3, R4, R5 y R6 y Ar son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de ' I Ci-C3 halógeno, 0CH3, OCH2CH3 CN, y CF3. ^ En aún otra modalidad, esta invención provee un t compuesto de la siguiente fórmula IA-3. : ! En aún otra modalidad, esta invención pro ee un compuesto de la siguiente fórmula IB-I. ¡: En otra modalidad especifica, esta invención provee un compuesto de la siguiente fórmula IB-2.
En otra modalidad especifica, esta invención provee un compuesto de la siguiente fórmula IB-3.
IB-3 En las fórmulas IA-3, IB-I, IB-2 y IB-3, RX/ R2, R3, R4 y R5 se definen como en la fórmula I.
En otra modalidad más especifica, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, fórmula IA-2, o fórmula IA-3, en donde R2 es H, alquilo, o halógeno; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2(CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad especifica, esta invención' provee un compuesto de la fórmula IA-I, fórmula IA-2, o fórmula IA-3, en donde Ri es (CH2)W cicloalquilo de C5-Cg; R2 es H, alquilo, o halógeno; y R5 es Ci-C6 alquilo, (CHRe)w cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)wCH2 cicloalquilo de C3-C5, o CH2 (CHR6)wcicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad especifica, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, fórmula IA-2, o fórmula IA-3, en donde Ri es metoxi, metoximetilo, o metoxietilo; R2 es H, alquilo, o halógeno; y R5 es C1-C6 alquilo, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHRe) wcicloalquilo de C3-C6. ! En aún otra modalidad especifica, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es alquilo de Ca-C6, (CHR6) wcicloalquilo de 1 C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6- En aún otra modalidad especifica, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHRB) wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR5) wcicloalquilo de C3-C6.
En aún otra modalidad especifica, esta invención provee un compuesto de fórmula IA-I, en donde R5 es Air, (CHR 6)wAr, CH2(CHR6)wAr,- o (CHR6) wCH2Ar .
En aún otra modalidad especifica, esta invención i provee un compuesto de fórmula IA-2, en donde R5 es Af, (CHR 6)Ar, CH2(CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar.
En aún otra modalidad, esta invención provee un compuesto de fórmula IA-3, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHRS) wCH2Ar .
En aún otra modalidad, esta invención provee un compuesto de fórmula IA-I, en donde R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo t de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-Cg, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2-C6.
En aún otra modalidad, esta invención proyee un compuesto de fórmula IA-2, en donde R5 es CRg^CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=C R5 de cicloalquilo de C3-C6/ (CHR6)W cicloalquilo de C5-C6, CH2(CHR6)w cicloalquilo de ! C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquenilo de C2-C6.
En aún otra modalidad, esta invención provee un compuesto de fórmula IA-I, en donde R2 es H; R3 es metilo; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo dé i C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) «cicloalquilo de C3-C6.
En aún otra modalidad, esta invención provee un compuesto de fórmula IA-2, en donde R2 es H; R3 es metilo; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo de 1 C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6.
En aún otra modalidad, esta invención provee un compuesto de fórmula IA-3, en donde R2 es H; R3 es metilo; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo de ; C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo! de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Rx es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, o trifluorometilo; R3 es metilo; y R¾ es alquilo de | C4-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo, de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Rx es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, o trifluorometilo; R3 es metilo; y R5 es C4-C6 alquilo, (CHR6) wCH2Ccicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C -C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de Cs-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es C4-C6 alquilo, (CH g) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHRe) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención próVee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, o trifluorometilo; R2 es H, metilo, o F; R3 es metilo,; R4 es metilo o Cl; y R5 es C4-C6 alquilo, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6.
- En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, o trifluorometilo; R2 es H, metilo, o F; R3 es metilo; R4 es metilo o Cl; y R5 es alquilo de C^-Ce, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C5, o CH2 (CHR6)wcicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R:l es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, o trifluorometilo; R2 es H, metilo, o F; R3 es metilo; R4 es metilo o Cl; y R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es (CH2) mcicloalquilo de C3-C6 cicloalquilo, cicloalquenilo de C3-Cg, o (CH2 ) mcicloalquenilo de C3-C6 y R3 es metilo o Cl .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R± es (C¾) mcicloalquilo de C3-C6 cicloalquilo, cicloalquilo ' de C3-C6, o (CH2) mcicloalquenilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es metoxi, i-metoximetilo, etoximetilo; o metoxietilo; R2 es H o F; R3 es metilo; R4 es metilo o Cl; y R5 es (CHRe) wcicloalquenilo de C5-C6 o (CHR6)wAr.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es metilo, halometilo, etilo, o haloetilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es alquilo de C1-C4.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es metilo o etilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R2 es fluoro, R5 es alquilo de C4-Cg, (CHRy) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y R± es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R2 es 4-fluoro, R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2)m furilo, (CH2)m tienilo, (CH2) moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2 ) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2 ) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo, o (CH2) mpirimidilo; y R2 es H.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2)ra furilo, ' (CH2)m tienilo, (CH2)moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2 ) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo, o (CH2) mpirimidilo; R2 es H y R5 es piridilo o fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, esta invención proyee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R2 es CF3 o alquilo de C1-C3; R5 es alquilo de C^-Ce, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, ? o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R3 y R4 son metilo o I trifluorometilo; R5 es alquilo de Cj-Ce, (CHR6) wcicloalqüilo de C5-C8, o CH2 (CHR6)wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R2 es metoxi o etoxi; y R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, . ijnetoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R2 es fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de ' C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6/ o CH2 (CHRg)„cicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención proyee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es (CH2)mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2)m furilo, (CH2)m tienilo, (CH2) mOxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2 ) rapirrolilo, (CH2) mpiridilo, o (CH2)mpirimidilo; R2 es H; y R5 es piridilo o fenilo, opcionalmente sustituido. ¡ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R2 es CF3 o C1-C3 alquilo; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR5) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o t rifluorometilo . ; , i En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son metilo o trifluorometilo; R5 es alquilo de Cj-Ce, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R2 es metoxi oj etoxi; y R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de Cs-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R2 es fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de ¡ C¿¡-Ce, j (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo dé C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R' es 4-fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHRS) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo . ; En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R' es CF3 o alquilo de C1-C3 alquilo; R5 es alquilo de 04-06, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Rx es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo . ! En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R' es 4-metilo o 4-etilo; R5 es alquilo de Cj-Cg, (CHRS) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Rj. es H, F, Cl, Br, '. metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R' es metoxi p etoxi, R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de Cs-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Rj es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo; R5 es alquilo de ¡ C4-C6, (CHRe) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6)„cicloalquilo de Cs-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R2 es H, F, o metilo; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR5) «cicloalquilo de Cs-Cg, o CH2 (CHR6) wCicloalquilo de C5-Cg; y Rt es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo . ¡ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es H.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R ' es halógeno.; En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es F.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es metilo o etilo.
En otra modalidad, esta invención prosee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es metilo o etilo; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wCicloalquilo de C5-C6, o CH2 ( CHR6 ) wCicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es halógeno; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wCicloalquilo de C5-C6, o CH2 ( CHR6 ) wcicloalquilo de C5-C6 y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, i o trifluorometilo . ¡ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R1 es H; es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6)„cicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br,, metoxi, o trifluoromet ilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es 1-fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es 4-fenilo, opcionalmente sustituido. ! I En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R1 es CF3 o C1-C3 alquilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R' es H; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y R,i es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R' es F; R5 es alquilo de C4-C6, (CHRe) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Rx es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorome ilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R' es 1-fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6)„cicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R' es 4-fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6/ o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo . · ¡ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R2 es CF3 o C1-C3 alquilo; Rb es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6)„cicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, i-metoxi, o trifluorometilo . j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Rx y R2, son, independientemente, H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2 í CH2OCH3, CH2OCH2CH3; CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, o Q-C3 alquijlo y R5 es alquilo de Ci-C6 o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, en donde w = O, 1 , o 2.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, Rj es H, CN, F, Cl, Br,j CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, O Ci-Cg alquilo; R2 es H, F, Cl, o metilo; R3 es metilo o cloro; y R5 es alquilo de C1-C6 o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, en donde R6 es H o metilo y w = 1 o 2.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ar, (CHRe)wAr, CH2(CHRg)wAr, o (CHRs)„CH2Ar.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar! .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R¾ es CRe=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHRg) wcicloalqüilo de ¦ i i Cs-Cg, CH2 (CHRfi) wcicloalquenilo de C5-C6, C2-C6 alquen¡ilo, o i alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R6 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) «cicloalquenilo ; de C5- Ce, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2-C6. j 1 En otra modalidad, esta invención próyee un compuesto de la fórmula I, en donde R5 es haloalquilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Rs es haloalquilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es haloalquilo.
En otra modalidad, esta invención proyee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es haloalquilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IB-I, en donde R¾ es haloalquilo.
En otra modalidad, esta un compuesto de la fórmula IB-2, en donde En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IB-3, en donde R5 es haloalquil .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R5 es metoxi alquilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R¾ es ciano alquilo^.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R5 es CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo . ¡ En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es CH2-cicloalquilo o |CH2CH2-cicloalquilo .
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R¾ es CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo .
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo . ¡ En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IB-I, en donde R5 es CH2-cicloalquilo o !CH2CH2-cicloalquilo .
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IB-2, en donde R5 es CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo . ; ¡ En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IB-3, en donde R5 es CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo .
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es CH2- cicloalquilo de Cs-C6 o CH2CH2- cicloalquilo de C5-C6.
' I; I En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es CH2- cicloalquilo de C5-C6 o CH2CH2- cicloalquilo de Cs-C6.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es CH2- cicloalquilo de C5-C6 o CH2CH2- cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto , I de la fórmula IB-I, en donde R5 es CH2- cicloalquilo de C5-C6 o CH2CH2- cicloalquilo de C^-C^.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IB-2, en donde R5 es CH2-C5-C6 cicloalquilo o CH2CH2- cicloalquilo de C5-Ce o CH2CH2- cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto r de la fórmula IB-3, en donde R5 es CH2- cicloalquilo de C5-C6 o CH2CH2- cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es alquilo de C5-C6 o CH2C5-alquilo de C6. !;; En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es alquilo de C5-C6 o CH2C5-alquilo de C6.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es alquilo de C5-C6 o CH2C5-alquilo de Cg.
I En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IB-I, en donde R5 es alquilo de C5-C6 o CH2C5-alquilo de Cg.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula IB-2, en donde R5 es C5-C6 alquilo o CH2C5-Cg alquilo.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto : ? de la fórmula IB-3, en donde R5 es C5-C6 alquilo o CH2C5-C6 alquilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R¾ son cloro, metoxi, o metilo y R5 es CH2-cicloalquilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son' cloro, metoxi, o metilo y R5 es haloalquilo, hidroxialquilo, o metoxialquilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son metilo y R5 es C5-C6 alquilo o metoxi alquilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R y R4 son metilo y R5 es C5-C6 alquilo o cloroalquilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R3 y R4 son trifluorometilo y R es metoxialquilo . ( En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 2-(2-halo ciclopent ilo ) etilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 2-(2-furilo) etilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 2- (2-tetrahidrofurilo) etilo. | En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 2-fenilo etilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son' ambos metilo y R5 es 3-fenilo propilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 2-fenilo propilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es alquilo de Ci- C6, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHR5) wCH2cicloalquilój de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-Ce; y Ri es halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es alquiló de Ci~ < ? C6, (CHR6)wcicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-Ce, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6; R2 es H o halógeno; y Ri es halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3- e, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6; R2 es H o halógeno; y Rj es halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es alquilo j de Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHRS) wCH2cicloalquilo ! de C3- Ce, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-Ce; R2 es H o halógeno; y Ri es halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es alquilo de C1-C6 o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6; R2 es hidrógeno; y Ri es halógeno .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es alquilo dé C1-C6, (CHR6) wcicloalquilo de 03-0d, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6; R2 es hidrógeno; y¦ Ri es halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R5 es CRg^CH-cicloálquilo '. i de C3-C0, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHRe) wcicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención próyee un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R son Cl, metoxi, o metilo; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de Cs-Cg cicloalquilo En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es C1-C3 alquilo, halógeno, o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, métilo, o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquilo de C4-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es C1-C3 alquilo, halógeno, o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo, o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, CRe=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6"CÍcloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloaljquenilo de C5-C6, CH2 (CHRe) wcicloalquenilo de C5-C6, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-Cg, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es C1-C3 alquilo, halógeno, o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, mejfcilo, o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquilo de C4-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un i compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es alquilo dé C1-C3, halógeno, o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo, o Cl; y R5 es CH2CRs-cicloalquilo de C3-C6, o alquilo de C¿.-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es alquilo de C1-C3, í halógeno, o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo, o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Rx es halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-Ce.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo dé C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C3, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es halójgeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son Cl, metoxi, o metilo; y R5 es alquilo de C1-C6, (CHRÉ) wcicloalquilo de ; C3-Ce, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es haló.geno o haloalquilo; R2 es H o F; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C -C5, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C3, (CHRS) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es metilo, fluoro, o fluoroalquilo; R2 es H o F; y R5 es alquilo de1 Ci~C6, ¦ ? (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHRS) wCH2cicloalquilo de G3-C6, o ; j CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6. ! En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es Cl, F, o 'CF3; R2 es H o F R' es H o CH3; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-Ce, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de G2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R:. es Cl, F, o |CF3; R2 es H o F; R' es H c CH3; y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr , o (CHR6)wCH2Ar. ¦ ¡ Í I En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son H, metilo, o Cl; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHRe) wcicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-Ce, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son H, metilo, o Cl; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloálquilo : 1 de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o i alquinilo de C2-Ce. . j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R son H, metilo, o Cl; y en donde Ri y R2, en carbonos adyacentes, forman un anillo de seis miembros.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son H, ' metilo, o Cl; en donde R5 es alquilo de C2-C6, CH2-cicloalquilo de C5- Cg, CH2CH2-cicloalquilo de C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, o alquenilo de C2-C6; y en donde Ri y ¾Í están en carbonos adyacentes y son ambos diferentes a H.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son H,¦ metilo, t o Cl; en donde R5 es alquilo de C2-Ce, CH2-cicloalquilo; de C5-Ce, CH2CH2-cicloalquilo de C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, o alquenilo de C2-C6,* y en donde Ri y R2, están en carbonos adyacentes y son ambos halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R3 y R4 son H, metilo, o Cl; en donde R5 es alquilo de C2-C6, CH2-cicloalquilo' de C¾-C6, CH2CH2-cicloalquilo de C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-Cs, o alquenilo de C2-C6/' y en donde Ri y R2, están en carbonos adyacentes y son ambos flúor.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R1 es F, metilo, o H; R3 y R4 son H, metilo, o Cl; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C5, (CHR6) wCH2cicloalquilo de G3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R1 es F, metilo, o H; R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3- s, (CHRe) cicloalquenilo de C5-Cg, CH2 (CHR6) wcicloalquehilo de C5-C6, alquenilo de C2-Cg, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R' es halógeno y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr , o (CHR6) wCH2Arx .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri y R2 están eh¡ átomos de carbono adyacentes y son ambos diferentes a H.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri y R2, en átomos de carbono adyacentes son, independientemente trifluorometilo o halógeno; y en donde R5 es alquilo de : Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de -C6, o CH2 (CHR6) «cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5- Cg, alquenilo de Cc-Cg, o alquinilo de C2-Cg. '· í En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es halógeno y R2 es H, o Ri y R2, en átomos de carbono adyacentes son, independientemente t ifluorometilo o halógeno; y en dónde R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de: C3-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provjee un I compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR5)„CH2Ari . ??? otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es halógeno o trifluorometilo y R2 es H, o Ri y R2, en átomos de carbono adyacentes son, independientemente trifluorometilo o halógeno; y en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHRs) wAr , o (CHR6)wCH2Ar. j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q =1, I es O, y R5 es alquilo de Ci-C6 alquilo, (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo i de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q =1, I es 0, y R5 es CROCH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CRO-cicloalquiloj de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-Ce, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C?-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q =1, I es 0, y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q = cero, y R5 es alquilo de C3-C6, (CHRe) wcicloalquilo de i C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo. de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q = cero, y R5 es CR6=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6- cicloalquilo de, C3-C6, 1 (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquenilo i de C5-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2 en donde R5 es alquilo de C1 o (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es Q-alquilo e C6 o (CHRe) wcicloalquilo de C3-Ce cicloalquilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R:l es halógeno o trifluorometilo y R2 es H o Ri y R2, en átomos de¦ ¿arbono adyacentes son, independientemente, halógeno o trifluorometilo; y R5 es alquilo de Ci-C6 o (CHR6) wcicloálquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es halógeno o trifluorometilo y R2 es H o Ri y R2, en átomos de¦ carbono adyacentes son, independientemente, halógeno o trifluorometilo; y R5 es alquilo de Ci-C6 o (CHR6) wciclóálquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R.i y R2 are, independientemente, metilo, metoxi, trifluorometilo, F; Cl, o H; y R5 es alquilo de Ci-C6 o (CHR6) wCicloalquilo de C3-G6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri y R2 son independientemente, metilo, metoxi, trifluorometilo, F, Cl, o H; R1 es H; y R5 es Q-C6 alquilo o (CHR6) wcicloalquilo de C3- En otra modalidad, esta invención prosee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2 o IA-3, en donde' Ri es halógeno, alquilo de Ci-C6, mono-halo alquilo de Ci-C6, CN, di-halo alquilo de Ci-C6, CF3, CN, o O-alquilo de Ci-C6; R1 es metilo o etilo; y R5 es alquilo de C5-Cg o CH2- cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención prosee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2 o IA-3, en donde Ri es H, halógeno, ciano, CF3, o metoxi, R2 es H, F, o metilo, Ri es H, halógeno, metilo, etilo, o metoxi, y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2- cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Rx es F, Cl, o CF3 R2 es H; y Ri es halógeno, metilo, etilo, o metoxi; R3 y R4 ¡son H, metilo, o Cl; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2- cicloalquilo de c3-c6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R.i es halógeno o CF3; R2 es H, F, o metilo, R1 es fenilo; R3 y R4 son H, metilo,, o Cl; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2- cicloalquilo de C5-C6. ¦ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es halógeno o CF3; R2 es H, F, o metilo, R' es halofenilo; R3 y R4 son H, metilo, o Cl; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2- cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Rx es ¾, NH-Ci-C6 alquilo; N (C-alquilo de C6) -d- alquilo de C6, NHC Ci-Cg alquilo, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C (=0) NH-Ci-C6 alquilo, S02NH2, NHS02-C!-C6 alquilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I en donde Ri es NH2, NH- alquilo de C.i-C6; o N (alquilo de Ci-C3) - alquilo de Ci-Ce; y R2 es H o halógeno .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I en donde Rx es NHC(=0) alquilo de d-C6, C(=0)N(CH3)2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, o C(=0)NH- klquilo de Ci-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula 1 en donde Ri es NHC(=0) alquilo de Ci-C6, C(=0)N(CH3)2, C(0)N(Et)2/ C(=0)NH2, o C(=0)NH- alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula 1 en donde Rx es S02NH2 o NHS02-alquilo de C.i-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2 en donde Ri es SO2 H2 o' NHS02-alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un i compuesto de la fórmula I, en donde Ri es C(O) O alquilo de Ci-Cs, OC(O) alquilo de C1 O alquilo de C1-C6, o S alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es (CH2)m cicloalquenilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Rx es CH2OCH3, CH2OCH2CH3, 0 alquilo de Ci-Ce, o S alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en. donde Ri es C{0) O alquilo de Ci-C6, 0C(0) alquilo de CX-C6, 0 alquilo de Ci-C6, o S alquilo de Ci-Cg.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es CH2OCH3, CH2OCH2CH3, 0 alquilo de Ci-C6, o S alquilo de Ci-C6. j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es C(0)0 alquilo de Ci-C6, OC(O) alquilo de Ci-C6, O alquilo de Ci_C6, o S alquilo de Ci-C6; R2 es H, F, o metilo, R1 es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es NH2, NH- alquilo de Ci-C6; o N (alquilo de Ci_C6)- alquilo de Ci_C6; R2 es ñ, F, o metilo, R1 es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6O CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Rx es NHC(-O) alquilo de Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0)NH- alquilo de Ci-Ce, S02NH2, o NHS02- alquilo de Ci-C6; ¾ es H, F, o metilo, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de , C5-C6 o CH2-cicloalquilo de Cj-Cg.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es alquinilo de C2-C6, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri y R2 forma un anillo que contiene nitrógeno fusionado.
En otra modalidad, esta invención provee un ' í compuesto de la formula I, en donde Ri y R2 forma uri grupo tiazolo o isotiazolo fusionado.
En otra modalidad, esta invención provee un i compuesto de la fórmula I, en donde Ri y R2 forma uri grupo tiazolo o isotiazolo fusionado.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri y R2 forma un ciclopentano fusionado, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri y R forma un ciclohexano fusionado, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Ri y R2 forma un anillo que contiene nitrógeno fusionado.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Rx y R2 forma un grupo tiazolo o isotiazolo fusionado.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Ri y R2 forma un grupo tiazolo o isotiazolo fusionado.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Ri y R2 forma un ciclopentano fusionado, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Ri y R2 forma un ciclohexano fusionado, opcionalmente sustituido. j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Rj. y R2 forma un anillo que contiene nitrógeno fusionado; y R$ es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6. ; ¡ En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Rx y R2 forma un grupo tiazolo o isotiazolo fusionado; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde i y R2 forma un grupo tiazolo o isotiazolo fusionado; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-Ce. ' i En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Rx y R2 forma un ciclopentano fusionado, opcionalmente sustituido; y R5 es alquilo de C5-C3 o CH2-cicloalquilo de C5-Ce. 1 i : I En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Ri y R2 forma un ciclohexano fusionado, opcionalmente sustituido; y R5 es alquilo de Cs-Cg o CH2-cicloalquilo de C^-Ce- > En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es halógeno; R2 es H, F, o metilo, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6. j I En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es halógeno; R2 es H, F, o metilo, R1 es 2- (dimetiloamino) etilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6. j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es halógeno; R2 es H, halógeno, o metilo, R' es H; y R5 es alquilo de Cs-C6 o CH2-cicloalquilo de Cs-C¾. |: En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es halógeno; R2 es H o metilo, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de ,C5-C6 o I CH2-cicloalquilo de C5-C3. I En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Rx es Br, Cl, F o metilo; R2 es H o F y R5 es t-butilo o ciclopentilometilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es trifluorometilo; R2 es H o metilo, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri en donde; Ri es trifluorometilo; R2 es H o metilo, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-Cg o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R.i. en donde Ri es trifluorometilo; R2 es H o metilo, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CHz-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I o IA-2, en donde Ri en donde Ri es trifluorometilo; R2 es H o metilo, R' es hal .ógj..eno o metilo; y R5 es alquilo de C5-Cg o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es trifluorometilo; R2 es F; R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de :C5-C6 o 1 CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar o CH2CH2- Ar, en donde Ar es fenilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, 0 En compuesto de compuesto En provee un compuesto de compuesto En compuesto de En compuesto compuesto de OCH3, 0 F. compuesto ambos metilo; En compuesto de ambos metilo; En compuesto de En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Rj. es mono-, di-, o tri-halometilo .
En otra modalidad, esta invención pro ee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es CH2F, CHF2, o:CF3.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es CH2C1. j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde R' es CH2Br.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri y R2 son ambos F; R3 y R4 son ambos metilo; y R' es H. j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es F.
En otra modalidad, esta invención prosee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri y R2 son ambos F.
En otra modalidad, esta invención provee un i, compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es F.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri y R2 son ambos F. i En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es isoxazolilo o isotiazolilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar ó CH2CH2-Ar, en donde Ar es quinolilo o isoquinolilo . j En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar ó jCH2CH2-Ar, en donde Ar es pirimidilo o pirinilo.
En otra modalidad, esta invención proyee un i compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar 0 CH2CH2-Ar, en donde Ar es indolilo, isoindolilo, o benzimidazolilo .
! I En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar o CH2CH2~ i Ar, en donde Ar es halo fenilo. ! En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar ó ¡CH2CH2-Ar, en donde Ar es dihalofenilo o dihalopiridilo .
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es mono- o di-halotienilo, mono- o di-halofurilo, mono- o di-halobenzotienilo, o mono- o di-halobenzofurilo .
En otra modalidad, esta invención proyee un compuesto de la fórmula I, en donde Ri o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es o-, m-, o p-xililo u o-, m-, o p-anisilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde Rx o R5 es CH2Ar o CH2CH2- Ar, en donde Ar es m- o p-cianofenilo o m- o p-cianbmetilo fenilo .
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en la cual R3 y R4 son halógeno, CF3, o alquilo de C1-C3 y R5 es alquilo de Ci-C6, en donde el grupo alquilo es sustituido con uno o dos ! grupos seleccionados independientemente de OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl, o CN.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en la cual R3 y R4 son halógeno, CF3, OCF3, alquilo de C1-C3, o 0 alquilo de C1-C3, y R5 es (CH2) wcicloalquilo de C3-Ce, en donde w es 1 o 2, en donde el grupo cicloalquilo es sustituido con Me, OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl, o CN. j En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en el cual R3 y R4 son halógeno, CF3, o alquilo de C1-C3, y R5 es (CH2)W- cicloalquilo de C5-C6, opcionalmente sustituido, o (CH2)W- heterocicloalquilp j de C5-C6, opcionalmente sustituido. ! En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es CH2fenilo o CH2CH2-fenilo.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es Ar, CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es 3 , 5-diclorofenilo o; 3,5-difluorofenilo .
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, i CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo; ' I R3 y R4 son H o alquilo de Ci-C6, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OH, OMe; y R¾ es CN, CH2CN, o halógeno.
En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R es Ar, (CHR6)wA , CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6)„CH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo; y Ra. es F, CH2F, CHF2, CF3, o CF2CF3.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6)„CH2Ar , en donde Ar es fenilo o piridilo, y Ri es O alquilo de C1-C5 o C(O) alquilo de 1- 5.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde ,R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo, y Ri es (C=0)0 alquilo de Ci-C6 o OC(O) alquilo de Ci-C6.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo, Ri es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, q es 1 , y X y I son ambos O.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es Ar, (GHR6)wAr, I CH2 (CHRg) wAr, o (CHR6) wCH2Ar, Ar es fenilo o piridilo, y RL es I S alquilo de C1-C6- En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es Ar, (CHR6)wVAr, CH2 (CHR6) w r, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo, R3 y R son H, Cl, metoxi, o alquilo de C1-C3, y Rx es alquilo de Ci-C6. ! En una modalidad, esta invención provee un . t compuesto de la formula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2A , en donde Ar es fenilo o piridilo; R3 y R4 son H, Cl, metoxi, o alquilo de Ci-C2, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OH, OMe; y Rx es CN, CH2CN, o halógeno. ¡ I En otra modalidad, esta invención prosee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHRe)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar , en donde Ar es fenilo o piridilo; y i es F, CH2F, CHF2, CF3, o CF2CF3.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo : 1 y Ri es O alquilo de Ci-C6 o C(=0) alquilo de Ci-Ce. , j En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo, y Ri es 0 alquilo de Ci-C6 o C(=0) alquilo de Ci-C5.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es Ar, {CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo, y Ri es 0 alquilo de Ci-C6 o C(=0) alquilo de Ci-C3.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R' es fenilo o metoxi, R2 es H, y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr , o (CHR6) wCH2Ar , en , r r donde Ar es fenilo o piridilo, y Ri es C(=0)0 alquilo, ¿3e Ci-Ce o 0C(=0) alquilo de Ci-C6.
En una modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (GHRg)wAr, CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6)„CH2Ar , Ar es fenilo o piridilo, y Ri es S alquilo de Ci-C6. , En una modalidad, esta invención próvjee un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr , o (CHR6) wCH2Ar , en donde Ar es fenilo o piridilo, R3 y R4 son H o alquilo de C1-C3, y Ri es alquilo de Ci-Ce.
En otra modalidad, esta invención provee un método para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno, o condición que se afecta por modulación de canales de iones potasio en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I en una cantidad de hasta aproximadamente 2000 mg por día.
En otra modalidad, esta invención provee un j método para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno, o condición la fórmula I en una cantidad de aproximadamente 300 mg por día a aproximadamente 2000 mg por día.
En otra modalidad, esta invención provee un método para tratar o prevenir un trastorno de convulsiones! en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I en una cantidad de aproximadamente 300 mg por día a aproximadamente 1200 mg por día.
En otra modalidad, esta invención provee un 1 método para tratar o prevenir un trastorno de convulsiones! en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-I en una cantidad de hasta 2000 mg por día.
En otra modalidad, esta invención provee un j método para tratar o prevenir un trastorno de convulsiones! en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-I en una cantidad de aproximadamente 10 mg por día a aproximadamente 2000 mg por día.
En otra modalidad, esta invención provee un método para tratar o prevenir un trastorno de convulsiones en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-I en una cantidad de aproximadamente 30Ó mg por i día a aproximadamente 2000 mg por día.
En otra modalidad, esta invención provee un método para tratar o prevenir un trastorno de convulsiones en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-I en una cantidad de aproximadamente 300 mg por día a aproximadamente 1200 mg por día. i' DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se provee por esta invención, los compuestos de la fórmula IA se designan para dosificación oral o ; P intravenosa de hasta 2000 mg por dia . Aún las altas actividades de muchos de estos compuestos indican que la dosificación de menos de 1200 mg por dia, el nivel de I ¡ dosificación anticipado actual de Retigabine en adultos, si es posible. Por lo tanto, esta invención comprende pastillas, cápsulas, soluciones y suspensiones de compuestos de la Fórmula IA que se formulan para administración! oral. Similarmente, las soluciones y suspensiones adecuadas para administración pediátrica oral, que comprende, además de los compuestos de la fórmula IA, un jarabe tal como sorb'itol o propilenglicol, entre muchos otros ejemplos también se contemplan. Todas las soluciones y suspensiones que comprenden, además de los compuestos de la Fórmula JA, un ' f jarabe a como sorbitán o propilenglicol, junto con colorantes y saborizantes adecuados para la administración pediátrica oral, también son contemplados. Adicionalmente, i las pastillas masticables y no masticables que comprenden compuestos de la fórmula IA, junto con agentes de formación de pastillas farmacéuticamente aceptables y otros vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, también son contemplados. Como se usa en la presente, el término vehículo farmacéuticamente aceptable comprende dichos excipientes, aglutinantes, lubricantes, agentes de formación de tabletas, desintegrante, conservadores, antioxidantes, saborizantes y colorantes como se usa normalmente en la materia para la formulación de fármacos. Ejemplos de dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, almidón, carbonato de calcio, de calcio dibásico, fosfato de dicalcio, microcristalina, hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa lactosa, polietilenglicoles, polisorbatos, glicoles, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de soya y Povidona. Adicionalmente, se contemplan los desintegrantes tales como glicolato de almidón de sodio; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y S1O2; e incrementadores de solubilidad tales como ciclodextrinas, entre muchos otros ejemplos para cada! grupo. Dichos materiales y los métodos para usarlos son bien conocidos en la técnica farmacéutica. Se proveen ejemplos adicionales en Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, j London, Pharmaceutical Press, 2000.
Como se usa en la presente, el término "sales de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido formadas de ácidos que proveen aniones no tóxicos. Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, acetato, aspartato, benzoato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, cloruro, bromuro, sulfonato de benceno, sulfonato de metilo, fosfato, fosfato i de ácido, lactato, maleato, malato, malonato, fumarato, lactato, tartrato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, glucuronato, gluconato oxalato, palmitato, pamoato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y sales de trifluoroacetato, entre muchos otros ejemplos. Asi mismo se contemplan las semi-sales, incluyendo pero no limitado a semisales de sulfato.
Para una revisión en sales adecuadas, , véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selectión, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002) . . i Como es bien conocido, las sales farmacéuticamente í aceptables de los compuestos de la fórmula I ¦ pueden prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula I con el ácido deseado; por remoción de un grupo protector de un precursor adecuado del compuesto de la fórmula I o por apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido ó base deseado; y por conversión de una sal del compuestó j de la fórmula I a otra por reacción con un ácido o base apropiado o por el paso a través de una columna de intercambio ¡ iónico apropiado .
Como se usa en la presente, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solventes farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero no limitado a agua y etanol. Por lo tanto, el término solvato incluye un hidrato como un ejemplo y un etanolato como oro i ejemplo.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más carbonos asimétricos. Consecuentemente, cualquier isómero óptico separado y cualquier mezcla incluyendo mezclas racémicas se abarcan por el alcance de la presente invención. La resolución de mezclas racémicas puede lograrse por los métodos conocidos por los expertos en la materia .
Los compuestos de la presente invención también pueden existir como isómeros geométricos y en diferentes formas tautoméricas . Los isómeros geométricos y formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Como se usa en la presente, la modulación de canales de iones se refiere a la activación de canales de iones, para afectar la cinética de apertura y cierre de los I' canales de iones, o para ocasionar cualquier cambio en la probabilidad de abertura de canales de los canales de iones.
Preparación de Compuestos ! La preparación de Compuestos de la Fórmula I se Describe en los Esquemas I y II Esquema I Esquema I, se conocen muchos nitrofenoles sustituidos y por lo tanto son abarcados por el Esquema I. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I en donde R3 y R4 son CF3, OCF3, 0 alquilo de C1-C3 o alquilo de C1-C3 o alquilo de C1-C3 pueden prepararse por el material de partida de nitrofenol sustituido apropiado. Asi mismo, el cloruro de i fluorobencilo del Esquema I puede reemplazarse por un : número de otro cloruro de bencilo sustituido. Por ejemplo, si los compuestos de la Formula I en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6 o 0 alquilo de CI-CÉ pueden prepararse del material de partida de cloruro de bencilo sustituido apropiado. Se deberá entender que mientras que el cloruro de bencilo del Esquema I es sustituido por un solo grupo R, se incluye un segundo grupo R que puede corresponder a los grupos Ri y R2^ de la I Fórmula I. I Mientras que el Esquema I ejemplifica la preparación de un estere etílico de ácido carbámico i1 sustituido en donde el grupo etilo puede corresponder a la posición R5 de la Fórmula I, se entenderá que la sustitución del reactivo apropiado para el pirocarbonato de dietilo del Esquema I puede dar la porción correspondiente que se 'define por R5. l-nitro-4- (4-fluorobenciloxi) -benceno Una mezcla de 4-nitrofenilo (1.39 g, 10 mmoles) , carbonato de potasio (1.38 g, 10 mmoles) y bromuro! de 4-fluorobencilo (1.89 g, 10 mmoles) en 20 mi de DMF se agitó a 100°C durante 2 días. Después de enfriar a temperatura : i, ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 200 mi de agua de hielo con agitación. El sólido se filtró y lavó con agua y se secó para dar 2.37 g (96%) de l-nitro-4- ( 4- 1" fluorobenciloxi ) -benceno como sólidos amarillos.
Se sintetizaron los siguientes compuestos por el mismo procedimiento: ! l-Nitro-2-fluoro-4- ( 4-fluorobenciloxi ) -benceno, sólidos amarillos, 96% j l-Nitro-2-metil-4- ( -fluorobenciloxi ) -bencenó, sólidos amarillos, 97% l-Nitro-2-tri fluorometil-4 - ( 4-fluorobenciloxi') -benceno, sólidos amarillos, 95% l-Nitro-3-fluoro-4- ( 4-fluorobenciloxi ) -benceno, sólidos amarillos, 91% ! l-Nitro-3-cloro-4- ( 4-fluorobenciloxi ) -benceno, sólidos amarillos, 85% I I l-Nitro-3-metoxi-4- (4-fluorobenciloxi) -benceno, sólidos amarillos, 97% : ! 4- (4-fluoro-benciloxi) -anilina l-Nitro-4- (4-fluorobenciloxi) -benceno (2.37 g) se I disolvió el 200 mi de metanol y se agregó una cantidad catalítica de Ni Raney. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo presión atmosférica en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después de filtrar el Ni Raney sobre Celita y lavar con metanol, el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida para dar un producto sólido de 4-(4-fluoro-benciloxi) -anilina, que es suficientemente puro para el siguiente paso. ; Se sintetizaron los siguientes compuestos por el mismo procedimiento: 2-Fluoro-4- ( 4 -Fluoro-benciloxi ) -anilina 2-Trifluorometil-4- ( 4-Fluoro-benciloxi ) -anilina 2-Metil-4- ( -Fluoro-benciloxi ) -anilina 3-Fluoro-4- (4-Fluoro-benciloxi) -anilina 3-Cloro-4- (4-Fluoro-benciloxi) -anilina 3-Metoxi-4- ( 4-fluoro-benciloxi ) -anilina '¦ j Ester etílico de ácido [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] carbamico í se disolvió 4- ( 4 les) en 8 mi de etanol anhídrido y pirocarbonato de dietilo (0.20 g, 1.2 inmoles) se agregó por goteo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se almacenó a -20°C durante la noche. Se filtraron los cristales y se lavaron con etanol frío jara dar producto puro como sólidos cristalinos (88 mg, 30%) . El filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna de gel de sílice para dar otro lote de productos puros. 1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz) : 69.38 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.46 (dd, J=5.7 y 8.1Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.18 (t, J=8.7Hz, 2H) , 6.90 (d, J=8.7Hz, 2H) , 5.00 (s, 2H), 4.07 (q, J=7.2Hz, 2H) , 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H) . S : 288 (M-l). i Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el mismo procedimiento: j' Ester etílico de ácido [2-metil-4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] carbamico XH NMR (DMSO-d6, 300MHz): d 8.62 (brsj, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.46 (dd, J=5.7 and 8.1Hz, 2H) , 7.19 (t, J=8.7Hz, 2H) , 7.12 (d, J=8.7Hz, 1H) , 6.83 (d, J=2.7Hz, 1H) , 6.76 (dd, J=2.7 y 8.7Hz, IH) , 5.02 (s, 2H) , 4.04 (q, J=7.2Hz, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.19 (t, J=7.2Hz¡, 3H) .
MS: 302 (M-l) . [ Ester etílico de ácido [2-Fluoro-4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -carbámico 1ti NMR (DMSOd6, 300MHz): d 8.97 (brs, 1H, i intercambiable con D20, NH) , 7.47 (dd, J=5.7 y 8.1Hz, 2H) , 7.37 (t, J=8.7Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.7Hz, 2H) , 6.93 (dd, J=2.7 and 12.3Hz, IH) , 6.78 (dd, J=2.7 and 8.7Hz, 1H) , 5.|05 (s, 2H), 4.05 (q, J=7.2Hz, 2H) , 1.19 (t, J=7.2Hz, 3H) . MS : 307 (M-l) .
Ester etílico de ácido [2-Trifluorometil-4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] carbámico 1 NMR (DMSOde, 300MHz) : d 8.83 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.50 (dd, J=5.7 y 8.1Hz, 2H) , 7.33 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.21 (t, J=8.7Hz, 2H) , 7.26 (dd> J=2.7 ' Í y 8.7Hz, 1H) , 7.24 (d, J=2.7Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4:03 (q, J=7.2Hz, 2H) , 1.16 (t, J=7.2Hz, 3H) . MS : 356 (M-l).
Ester etílico de ácido [3-Fluoro-4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -carbámico XH NMR (DMS0d5, 300MHz) : d 9.61 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.46 (dd, J=5.7 and 8.1Hz, 2H) , I 7.36 (dd, J=1.8 y 13.8Hz, 1H) , 7.20 (t, J=8.7Hz, 2H)¡, 7.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.09 (dd, J=1.8 y 9.0Hz, 1H) , 5.06 (s, 2H) , i 4.08 (q, J=7.2Hz, 2H) , 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H) . MS : 306 (M-l).
Ester etílico de ácido [3-Cloro-4- (4-fluoro-benciloxi) -fenyl] -carbámico ?? NMR (DMSOdg, 300MHz) : d 9.59 (bz¿, IH, intercambiable con D20, NH) , 7.55 (d, J=1.8Hz, IH) , 7.48 (dd, J=5.7 and 8.7Hz, 2H) , 7.29 (dd, J=I .8 y 8.7Hz, IH) , 7.21 (t, J=8.7Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.7Hz, IH) , 5.10 (s, 2H) , 4.08 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H) . MS: 322 (M-l) . i Ester etílico de ácido [3-Metoxi-4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -carbámico XH NMR (DMSOd6, 300MHz) : d 9.40 (brs1, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.45 (dd, J=5.7 y 8.4Hz, 2H) , 7.18 (t, J-8.7HZ, 2H), 7.18 (m, IH) , 6.89 (m, 2H) , 4.96 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.2Hz, 2H) , 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H) . MS: 318 (M-l) .
Esquema II Mientras que en el esquema II anterior se ejemplifica el 3, 5-dimetilfenol , se conocen muchos fenoles : i . sustituidos y están abarcados por este esquema. Por lo! tanto, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en donde R3 y R4 con CF3, OCF3, 0 alquilo de C1-C3 o alquilo de Ci-C3| puede prepararse del material de partida de fenol sustituido o disustituido apropiado para dar el nitrofenol correspondiente. Asi mismo, el cloruro de ( fluoro) -bencilo ejemplificado del esquema anterior puede reemplazarse ipor un i número de otros cloruros de bencilo sustituidos. Por ejemplo, si el compuesto de la fórmula I en donde Ri y R2 son alquilo i de Ci-C3, cicloalquilo de C1-C3 o O-alquilo de1 Ci-C6 independientemente seleccionados se pueden preparar de material de partida de cloruro de bencilo sustituido apropiado. Se entenderá que mientras que el cloruro de bencilo del Esquema I es sustituido por un solo grupo| R, se puede incluir un según grupo R que podría corresponder a los grupos Ri y R2 de la fórmula I .
En el esquema II anterior, Ri del esquema II puede corresponder a R5 de la fórmula I y R puede corresponder a Ri y R2 de la fórmula I. 3 , 5-dimetil-4-nitrofenol Se sintetizó [3, 5-dimetil-4-nitrofenil por los procedimientos de referencia (US 4564640)] Se agregaron 750 mi de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 3,5-dimetilfenol (80.6 g) en 750 mi de 95% etanol. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo/metanol . Mientras que mantiene la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5°C, se agregó por goteo, se agregó por goteo una solución de NaN02 (69.0 g) en 150 mi de agua a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 0°C durante más de una hora y luego se vertió en 9 litros de agua. La mezcla acuosa se filtró para dar un sólido amarillo que se recristalizó de metanol caliente y se filtró para dar 71.45 g de 3,5-dimetil-4-nitrosofoenol como un sólido amarillo. PF. 180-181°G.
Una mezcla de 3 , 5-dimetil-4 -nitrosofenol (70.63 g) del anterior y (NH4) 6Mo7024 · 4H20) (2.83 g) en 770 mi de ácido acético glacial se calentó a 100°C, 30% H202 (84 mi) se 'agregó a la mezcla en porciones de 10 mi hasta que se observó una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se agitó luego y el resto de la solución de H202 se agregó en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se calentó y agitó hasta que resultó una solución rojo obscura tranparente. Un | sólido amarillo-anaranjado se precipitó de la solución después de la agitación durante otros 20-30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se filtró para dar una pequeña cantidad de un sólido amarillo y un filtrado rojo obscuro transparente. El filtrado rojo se concentró a vacio y se dividió entre agua y éter. La capa acuosa se lavó con j éste y los extractos de éter combinados se lavaron con carbonato de sodio al 10% hasta que la capa acuosa se volvió básica. El extracto de éter se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró, concentró y dejo enfriar durante la noche. Después de enfriar en un baño de hielo la mezcla se filtró para dar 49.5 g de 3, 5-dimetil-4-nitrofenol como un sólido amarillo-verde. Pf. 106-108°C. ; i 5- (4-fluoro-benciloxi) -2-nitro-meta-xileno Una mezcla de 3, 5-dimetil-4-nitrofenol ( 01.97 g, I 5.79 mmoles) , cloruro de 4-fluorobencilo (1.26 g; 8.96 mmoles) y carbonato de potasio anhídrido (1,24 g, 9.0 mmoles) en 50 mi de acetona se agitó bajo reflujo durante 22; horas.
TLC mostró que esta reacción está completa. La mezdla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró y lavó con acetona. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto crudo, que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante i el mismo procedimiento: ! 5- (4-Cloro-benciloxi) -2-nitro-meta-xileno 5- (4-Bromo-benciloxi) -2-nitro-meta-xileno 5- ( 4 -Metil-benciloxi ) -2-nitro-meta-xileno 5- ( 4-Trifluorometil-benciloxi ) -2-nitro-meta-ixileno 5- (2-Trifluorometil-benciloxi ) -2-nitro-meta-xileno 5- ( 3-Trifluorometil -benciloxi ) -2-nitro-meta-jxileno 5- ( 3-Cloro-benciloxi ) -2-nitro-meta-xileno 5- (3-Fluoro-benciloxi) -2-nitro-meta-xileno 5- (2, -Difluoro-benciloxi ) -2-nitro-meta-xileno 5- (3, -Difluoro-benciloxi ) -2-nitro-meta-xileno ; 4- (4-fluoro-benciloxi) -2 , 6-dimetilanilina j ? Se disolvió l-nitro-4- (4-fluorobenciloxi) benceno 80.5 g) en 60 mi de metanol y se agregó una cantidad catalítica de Ni Raney. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo presión atmosférica en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después de filtrar el Ni Raney sobre Celite y lavar con metanol, el filtrado obtenido se ¦ i concentró bajo presión reducida para dar un producto | sólido 4- (4-fluoro-benciloxi) -2, ß-dimetilanilina, que es suficientemente pura para el siguiente paso.
Los siguientes compuestos se sintetizaron por el mismo procedimiento: 4- (4-Cloro-benciloxi) -2, ß-dimetilanilina \ 4- (4-Bromo-benciloxi) -2, 6-dimetilanilina 4- (4-Metil-benciloxi) -2 , 6-dimetilanilina 4- (3, 4-Difluoro-benciloxi ) -2, 6-dimetilanilina, 4- (2, 4-Difluoro-benciloxi ) -2, 6-dimetilanilina 4- ( -Trifluorometil-benciloxi ) -2, 6-dimetilanilina 4- ( 3-Trifluorometil-benciloxi ) -2, 6-dimetilanilina 4- (2-Trifluorometil-benciloxi) -2, 6-dimetilanilina 4- ( 3-Fluoro-benciloxi ) -2, 6-dimetilanilina 4- ( 3-Cloro-benciloxi ) -2, 6-dimetilanilina Í ¦ G N- [4- (4-Fluoro-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] -3, 3-dimetil-butiramida A una solución de 4- (4-fluoro-benciloxi) -2, 6- ? dimetilanilina (0.20 g, 0.82 mmoles) del anterior y trietilamina (125 mg, 1.24 mmoles) en cloruro de metileno anhídrido (20 mi) se le agregó por goteo cloruro de ter- butilacetilo (135 mg, 1 mmoles) a 0°C. La mezcla de racción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se : agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min) y se recristalizó de hexano/EtOAc (5:1) para dar 230 mg (82%) de los sólidos blancos. XH NMR (DMSO-d6, 400MHz) : d 8.92 (brs, 1H, intercambiable con D20, H) , 7.46 (dd, J=4.7 y 6.4Hz, 2H) , 7.19 (t, J=7.0Hz, 2H), 6.70 (s, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 2.16 (s, 2H) , 2.08 (s, 6H), 1.03 (s, 9H) . MS : 344 (M+l).
Se sintetizaron los siguientes compuestos por el mismo procedimiento : N- [4- (4-Cloro-benciloxi) -2 , 6-dimeitl-fenil] -3 , 3-dimetil-butiramida 1 NMR (DMSO-d6, 400MHz): d 8.94 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.46 (s, 4H) , 6.72 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 2.18 (s, 2H) , 2.10 (s, 6H) , 1.05 (s, 9H) .
(M+l) .
N- [4- (4-Bromo-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenyl] dime i1-b tiramida 1ti NMR (DMS0-d6, 400MHz): d 8.94 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.39 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.71 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 2.18 (s, 2H) , 2.10 (s, 6H) , 1.05 (s, 9H) . MS : 404 (M+l). ; i , j N- [4- (4-Metil-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] -3,3-dime 1-butyramida 1ti NMR (DMSOd6, 400MHz): d 8.94 (brs, 1?, intercambiable con D20, NH) , 7.30 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.20 (d, J=8.0Hz, 2H) , 6.70 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H¡ , 2.18 i i (s, 2H) , 2.09 (s, 6H), 1.05 (s, 9H) . S: 340 (M+l). ¡ N- [4- (4-Trifluorometil-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenyil] -3 , 3-dimet l-butiramida XH NMR (DMSO-dg, 400MHz): d 8.95 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.76 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.0Hz, 2H) , 6.74 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 2.18 (s, 2H) , 2.10 (s, 6H), 1.05 (s, 9H) . MS : 394 (M+l). ! N- [4- (2-Trifluorometil-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] -3, 3-dimetil-butiranilida XH NMR (DMSO-ds, 400MHz): d 8.96 (brs, 1H intercambiable con D20, NH) , 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.74 (t J=8.0Hz, 1H) , 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.59 (t, J=8.0H¿, 1H) 6.72 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 2.19 (s, 2H) , 2.11 (s, 6H) , 1.0 (s, 9H) . MS: 394 (M+l) .
N- [4- (3-Trifluorometil-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] -3 , 3-dimetil-butiramida 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): d 8.96 (brs, 1H, intercambiable con D20, H) , 7.80 (s, 1?) , 7.75 (d, J==8.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.64 (t, J=8.0Hz, 1H) , 6.j75 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.19 (s, 2H) , 2.11 (s, 6H) , 1.05 (ó, 9H) . MS: 394 (M+l) . [4- (3-Cloro-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] dimetil-butiramida XH NMR (DMSO-d6/ 400MHz) : d 8.94 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.50 (s, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 6.73 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.18 (s, 2H) , 2.10 (s, 6H) , lj05 (s, Í 9H) . MS: 360 (M+l) . ¡ N- [4- (3-Fl oro-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] -3,3-dimetil- butiramida H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : d 8.94 (brs, 1H, intercambiable con D20, H) , 7.50 (s, 1?) , 7.41 (m, 3H) , 6.73 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 2.18 (s, 2H) , 2.10 (s, 6H) , 1..05 (s, 9H) . MS: 360 (M+l) . ' j N- [4- (2 , 4-Difluoro-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] -3 , 3-dimetil-butiramida 1R NMR (DMSO-dg, 400MHz): d 8.96 (brs¡f 1H, intercambiable con D20, H) , 7.61 (dd, J=8.3 and 15.3H2, 1H) , 7.30 (dt, J=2.2 and 10.1Hz, 1H) , 7.13 (dt, J=2.2 and 8.3Hz, IH) , 6.74 (s, 2H), 5.06 (s, 2H) , 2.19 (s, 2H) , 2.11 (s, 6H) , 1.05 (s, 9H) . MS: 362 (M+l) . j N- [4- (3 , 4-Difluoro-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] -3 , 3-dimetil-butiramida XH NMR (DMSO-d6, 400MHz): d 8.93 (brsj, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.49 (t, J=7.7Hz, 1H) , 7.43 (dd, J=6.9 and 15.2 Hz, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 6.70 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (s, 6H) , 1.03 (s, 9H) . MS : 362 (M+l).
I 3-Ciclopentil-N- [4- (3 , 4-difluoro-benciloxi) -2 , 6-dimetil-fenil] -propionamida 1ti NMR (DMSO-de, 400MHz): d 8.93 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.49 (t, J=7.7Hz, 1H) , 7.43 (dd, J=6.9 y 15.2 Hz, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 6.70 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 2.16 (s, 2H), 2.08 (s, 6H) , 1.03 (s, 9H) . MS : 362 ( +l). 3-Ciclopentil-N- [4- (3 , 4-difluoro-benciloxi) -2 , 6- dimetil-fenil] -propionamida lH NMR (DMSO-d6, 400MHz): d 8.99 (brs, 1H, intercambiable con D20, NH) , 7.48 (t, J=7.7Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=6.9 and 15.2 Hz, 1H) , 7.28 (m, IH) , 6.70 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H), 2.27 (t, J=6.0Hz, 2H) , 2.06 (s, 6H) , 1.75 (m, 3H) , 1.60 (m, 4H), 1.47 (m, 2H) , 1.10 (m, 2H) . MS: 388 (M+ 1). 3-Ciclopentil-N- [4- (4-fluoro-benciloxi) -2 , 6- dimetil-fenil] -propionamida 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) : d 8.98 (brs, 1H intercambiable con D20, NH) , 7.46 (dd, J=4.7 y 6.5Hz, 2H) 7.20 (t, J=7.0Hz, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 2.28 (t J=6.0Hz, 2H), 2.11 (s, 6H) , 1.76 (m, 3H) , 1.60 (m, 4H) , 1.4 (m, 2H), 1.10 (m, 2H) . MS : 370 (M+l).
Resultados Biológicos Los compuestos de esta fórmula de la invención se evaluaron para actividad hacia canales de potasio en un análisis de eflujo de Rb+ basados en células. Se pie sa que este bioanálisis celular representa fielmente las actividades de canales actuales de M identificadas con heteromultimeros KCNQ2/3. Los compuestos más activos de esta invención tienen EC50 en el rango de un solo dígito nM. Adicionalmente, la actividad contra convulsiones in vivo se evaluó en un modelo de ratón con convulsiones por electrochoque máximo (MES, por sus siglas en inglés) y las neurotoxicidades se determinaron de un modelo de daño motor neurocognitivo de barra giratoria.
Métodos Prueba de Eflujo de Rubidio Se desarrollaron células PC-12 a 37 °C y 5% ;C02 en Medio DMEM/F12/ Medio Eagle Modificado con Dulbecóo con Mezcla de Nutrientes F-12, disponible de Invitrogen de Carlsbad, CA) , suplementado con 10% de suero de caballo, 5% de suero de bovino fetal, 1 mM glutamina, 100 U/ml penicilina y 100 U/ml de estreptomicina. Se sembraron en placas en microplacas de cultivo celular de 96 pozos revestidas con poli-D-lisina a una densidad de 40,000 células/pozo y diferenciadas con 100 mg/ml NGF-7s durante 2-5 dias. Para el análisis, se aspiró el medio y las células se lavaron una vez con 0.2 mi en solución reguladora de agua de lavado de (25 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0.8 mM NaH2PC 2 mM CaCl2) . Las células se cargaron con 0.2 mi Rb+ cargando la solución reguladora de pH (solución reguladora de pH de lavado más 5.4 mM RbCl2, 5 mM glucosa) y se incubó |a 37 °C durante 2 horas. Las células unidas se lavaron rápidamente tres veces con solución reguladora de pH (igual que la solución reguladora de carga de Rb+, pero conteniendo 5.4 mM KCl en lugar de RbCl) para remover Rb+ extracelular . Inmediatamente después del lavado, 0.2 mi de solución reguladora de pH de despolarización (solución reguladora de pH de lavado más 15 mM KCl) con o sin compuestos se agregó a las células para activar el eflujo de canales de iones de potasio. Después de la incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, el sobrenadante se removió y recopilo cuidadosamente. Las células se lisaron por la adición ¡de 0.2 mi de solución reguladora de pH de lisis (solución reguladora de pH por despolarización más 0.1% Tritón X-100) i y los lisatos celulares se recopilaron también. Si las muestras recopiladas no se analizaron inmediatamente para contenido de Rb+ por espectroscopia de absorción atómica (ver más adelante), se almacenaron a 4°C sin ningún efecto negativo en I análisis de Rb+ subsiguiente. ! Las concentraciones de Rb+ en los sobrenadantes (Rb+Sup) y los lisatos celulares (Rb+Lys) se cuantificaron usando un espectrómetro de absorción atómico de flama ICR8000 (Aurora Biomed Inc., Vancouver, V.C.) bajo condiciones definidas por el fabricante. Las muestras de 0.05 j mi de volumen se procesaron automáticamente de placas de microtitulación por dilución con un volumen igual de solución reguladora de pH de análisis de muestra de Rb+ e inyección en una flama de aire-acetileno. La cantidad de Rb+ en la muestra se midió por absorción a 780 nm usando una lámpara dé : cátodo hueca como fuente de luz y un detector de PMT . Una curva de i calibración que cubre el rango 0-5 mg/L Rb+ en solución reguladora de pH de análisis de muestra se generó con cada grupo de placas. El porcentaje de eflujo de Rb+ (F) se definió por F= [Rb+Sup / (Rb+Sup + Rb+Lys)] X 100 %. ¦ i: en donde Fc es el eflujo en presencia del compue'sto en solución reguladora por despoalrización, Fb es el eflujo en la solución reguladora basal y Fs es el eflujo en solución reguladora de despolarización y Fc es el eflujo en presencia del compuesto en solución reguladora de despolarización. El eflujo (F) y relación de concentración del compuesto se gráfico para calcular un valor de EC5o, una concentración del compuesto para 50% de eflujo de Rb+ máximo. Se muestran los resultados en la siguiente Tabla I.
Pruebas de Convulsiones de Electrochoque Máximas (MES) y Toxicidad Aguda Prueba de MES |' El protocolo de pruebas de MES se basa en procedimientos establecidos en el National Institute of Neurological Disorders and Stroke junto con Anticonvulsant Screening Program (ASP) en the University of Utah (White, H.S., Woodhead, J.H., Wilcox, K.S., Stables, ¡ J.P., Kupferberg, H.J and Wolf, H.H. 2002. "General Principies: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic ; Drugs" in Antiepileptic Drugs, 5a Edición, R.H. Levy, ed.; R.H. Mattson, B. S. Meldrum, and E. Perucca. Philadelphia, Lippincott Williams & ilkins.), la meta de la prueba de identificación rápida y caracterización de la actividad anticonvulsionante in vivo de cualquier compuesto que; se ha : i mostrad activo en el análisis de eflujo de Rb+ con base celular PC-12.
I ? Se usaron exclusivamente ratones albino macho adultos CF-1 (18-25 g, Charles River Laboratories) para tamizado MES de compuestos internos. Las ratas albirió macho Sprague-Dawley (100-125 g, Charles River Laboratories) también se usaron para probar compuestos anticonvulsionantes. La variabilidad de resultados de pruebas se reduce usando animales del mismo sexo, edad y peso. Se permite descansar a los animales y recuperarse del tránsito durante por lo menos 48 horas antes de la experimentación. Los animales se usaron únicamente una vez para prueba de AED. En algunos casos, los animales pueden anestesiarse antes de la recolección de sangre y/o la extracción de cerebro completo para análisis farmacocinético . Todos los animales se mantuvieron y manejaron como se describió en lineamientos para el cuidado de animales estándar.
En los experimentos, los compuestos de prueba se prepararon como suspensiones en metil celulosa al 0.5% (Sigma, Cat # M0512, Viscosidad 4000 cP a 20°C) en agua, sin tomar en cuenta solubilidad. Los compuestos de polvo seco se molieron inicialmente con una barra de vidrio en un tubo de prueba en varias gotas de metil celulosa para crear una pasta y desbaratar grumos grandes. Después de varios minutos de molido, el volumen de la suspensión se incrementó a la concentración final deseada. La suspensión luego se trató con sonido usando un modelo para tratamiento con sonido Branson 3510 en un baño de agua a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las suspensiones del compuesto se centrifugan más antes de la dosificación de animales. En algunos pie los casos, se usa DMSO para solubilizar inicialmente compuestos en pequeños volúmenes y luego esta solución se agregja a la solución de metil celulosa al 0.5%, con el fin de crear suspensiones de compuestos mas uniformes y menos agregados. La concentración final de DMSO es de 3.75%, una cantidad sin toxicidad evidente o efectos neuroprotectores en las pruebas ¦ i usuales de barra giratoria y MES. Las suspensiones del compuesto de metil celulosa/DMSO se prepararon de | manera idéntica para (i.p.) intraperitoneal a ratones o¡' (p.O. oralmente para dosificación de ratas.
Inicialmente los animales se pesaron con una báscula electrónica y luego se marcaron. Las hojas de registro de datos se generaron para cada evaluación de compuestos. Los ratones o ratas se dosificaron con la suspensión de compuestos a 0.01 ml/g de peso corporal. El rango de volumen de inyección típico está entre 180-250 µ? para ratones. Se dosificaron compuestos por i.p. a ratones usando una aguja de calibre 25 o 22, dependiendo de la viscosidad de la suspensión. Las ratas son dosificadas p.o. usando un tubo de alimentación flexible, iniciando normalmente a una dosis de compuesto de 5 mg/kg.
Un Estimulador Electroconvulsivo de Roedores (modelo 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT) se usa para pruebas de MES. Una corriente alterna de 60 Hz (50 mA para ratones; 150 mA para ratas) se suministra durante 0.2 segundos a través de electrodos corneales a los ratones. Una gota de 0.5% de solución de tetracaina (Sigma, Cat. # T-7508) se colocó en el ojo antes del suministro actual. Los electrodos se colocaron subsiguientemente poco a poco en los ojos del animal y se inició el choque eléctrico accionando a través de un activador de pedal. Los animales se restringieron manualmente y se liberaron poco a poco a1 medida que se les aplicaban los choques e iniciaba la convulsión. Los animales se monitorearon para extensión tónica de extremidades traseras como el punto final de esta prueba. El i suministro de corriente se registró como una medida del potencial de inducción de convulsión general. El suministro de corriente eléctrica puede variar de aproximadamente 30-55 mA (ratones) o 90-160 mA (ratas) dependiendo de la impedancia en el animal y calidad del suministro de corriente (es decir, colocación correcta de los electrodos en la córnea) . Las convulsiones serán inducidas exitosamente en animales de control a través de este rango de corriente. La extensión tónica se considera abolida si las extremidades traseras no se extienden completamente a 180° con el plano de la descarga de convulsión a través del tejido neural. Aunque es innecesario en ratones, las ratas se tamizan previamente para potencial de inducción de convulsiones usando MES 24 hr antes de la dosificación del compuesto y la prueba de MES subsiguiente. Un régimen de éxito de 92-100% se ha determinado para el potencial de inducción de convulsión en ratas. Las ratas que no desarrollaron convulsiones tónicas/clónicas durante el pretamizado no se usan para pruebas de fármacos.
Para la prueba de formación de compuestos, los estudios de efecto de tiempo a pico inicialmente se llevan a cabo usando puntos de tiempo de 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 hr para titulación adicional de una potencia del compuesto (ED50, la dosis de un fármaco que protege el 50% de animales de convulsión inducida por electricidad) en modelos de ratones y ratas. Para titulaciones, se usaron 8 animales por concentración y la dosis (5 concentraciones normales) varia hasta que puede obtenerse una curva de respuesta de dosis : í completa. El análisis de unidad de probabilidad (método ASP) o análisis de regresión no lineal en la Plataforma' de la Gráfica (restringiendo el valor de dosis/efecto inferior) se usó para calcular un valor de ED50 para el compuesto de Prueba de Barra Giratoria Antes de la prueba de MES, los ratones dosificados con el compuesto se someten a escrutinio para estado neurológico anormal como se definió por daño motor en un aparato de barra giratoria que da vueltas lentamente (6 rpm) (Modelo 755, Serie 8, IITC Life Sciences, Woodland ílills, CA) . La incapacidad de un ratón para mantener su balance en la barra giratoria durante un periodo de un minuto (tres caias = falla) significa daño del motor y por lo tanto toxicidad aguda. Estas mediciones se realizan en los imismos puntos de tiempo que en el análisis de MES. Los ratones normales no tratados pueden mantener el equilibrio en la barra giratoria durante por lo menos un minuto sin caer. Se determina la toxicidad media de un compuesto (TD50, la dosis de un fármaco que da como resultado el daño al motor, en el 50% de animales) .
Prueba de Campo Abierto r Antes de la prueba de MES, las ratas tratadas con el compuesto se observaron visualmente para signos de toxicidad aguda durante aproximadamente un minuto en la prueba de campo abierto. En la misma, las ratas se colocan una a una en una caja de acrilico Plexiglass y se monitorean para comportamiento que concuerda con toxicidad incluyendo ataxia, temblor, hipoactividad (incluyendo falla al buscar las paredes), hipersensibilidad, falta de comportamiento explorador y no puede evitar el área abierta. Normalméijte, si las ratas exhiben dos o más de estos comportamientos anormales se clasifican como tóxicos.
TABLA 1 ACTIVIDADES DE COMPUESTOS ILUSTRATIVOS Legenda: A: EC50=1 nM; B: = 1 nM < EC50 = 10 n ; C: 10 nM <EC5 = 50 nM; D: 50 nM < EC50 = 500 nM ?? Estudios de actividad de apertura de KCNQ2/3 y selectividad de subtipo de KCNQ usando pinza de parche electrofisiológico en oocitos de Xenopus Expresión el oocitos de Xenopus laevis Los ovarios extraídos de Xenopus laevis hembra se compraron a eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinsonj, WI) . Después de la disección manual de los oocitos en los : grupos más pequeños, los oocitos se desfoliculan por tratamiento enzimático con colagenesa tipo 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) durante 1-1/2 hora en presencia de solución de Baño de Cultivo libre de calcio (88 mM NaCl, 1 mM KC1, 0.82 mM MgS04, 2.4 mM NaHC03 y 5 mM HEPES, pH 7.5). Los oocitos se mantuviern en solución de Baño de Cultivo suplementado 888 mM NaCl, 1 mM KC1, 0.82 mM MgS0 , 90.9 mM CaCl2, 2.4 mM NaHC03, 9 mM pirüvato de sodio, 0.05 mg/ml Geneticina, 100 U/ml i penicilina, 0.1 mg/ml estreptomicina y 5 mM HEPES, pH!7.5) a 19°C durante 24 horas antes de inyección de cARN. Aproximadamente 50 n de cARN (aproximadamente 50 ng) se inyectó para KCNQ1, KCNQ4 y KCNQ5 usando un rnicroinyector Nanoject (Drummond, Broomall, PA, EUA) . Para la co-expresión de KCNQ2 y KCNQ3 y de KCNQ1 y KCNE1, cARN se mezclaron en relaciones molares iguales antes de la inyección de aproximadamente 50 ni. Las mezclas contienen aproximadamente 10 + 10 ng y 12.5 + 2.5 ng cARN, respectivamente. Las cantidades menores son necesarias debido a que ¡surgen corrientes mayores cuando KCNQ2/KCNQ3 y KCNQ1/KCNE1 son coexpresadas. Los oocitos se mantienen en solución de Caldo de Cultivo a 9°C que cambia diariamente y las corrientes se registran después de 3 a 5 días.
Las corrientes de canales de CNQ expresadas en oocitos de Xenpus laevis se registraron usando una pinza de voltaje de dos electrodos. Los registros se hicieron a temperatura ambiente en solución de registro (96 mM NaCl, 2 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2 y 5 mM HEPES, pH 7.5) .usando un amplificador de pinzas de voltaje de dos electrodos (OC-725C, Warner Instrument, Hamden, CT, EUA) . Los oocitos se colocan en cámaras de perfusión de construcción comunes conectados a un sistema de flujo continuo y se atraviesa con un electrodo de corriente y un electrodo de pinza de voltaje extraído del vidrio de borosilicato en un Aparato de i' Micropipeta Flaming/Brown (Suter Instruments Co, Novato, CA, EUA) . Los electrodos de registro se llenan con 3 M KCl y tuvo una resistencia de 0.5 a 2.5 mQ.
Compuestos Todos los compuestos se disuelven en DMSO para obtener soluciones de reserva concentradas. En el día de t experimentos electrofisiológico las soluciones de reserva se congelan y diluyen en la solución de registro a sus concentraciones finales. La concentración de DMSO final nunca excede 0.1%. El suministro de compuesto se lleva a cabo usando un aparto de múltiples barriles de construcción común conectadas al sistema de flujo.
Cálculos Se adquirió por medio de un software Axograph X (Axograph Scientific, Sydney, AU) y se analizó usando Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc., CA, EUA) .
Las curvas de concentración - respuesta se . I, construyeron graficando el incremento en la corriente en estado en reposo expresada en porcentajes como una función de concentración de fármaco. Durante el transcurso del experimento, mientras varias concentraciones del fármaco se dosifican, el voltaje restante se mantiene a -90 mV y se impulsa a -60 mV, -40 mV y -50 mV durante 5 s para canales I KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 y KCNQ5 respectivamente. La gráfica se adaptó luego a una función Hill: Respuesta = R2 + (R1-R2) / [1+ (C/EC50) Nh] en donde Rl es la respuesta inicial, R2 es la respuesta máxima, C es la concentración de fármaco y nH es la inclinación (coeficiente Hill) de la curva.
La eficacia de compuestos de esta invención en comparación con Retigabine (como un control positiyo) se determinaron registrando la corriente en repos usando el protocolo de voltaje anterior para los canales en presencia de EC75 de los fármacos. Después de que se registra la corriente de canales en reposo en presencia de Retigabine en su EC75, el oocito registrado se lava con la solucjión de registro hasta que su corriente en reposo regresa a su nivel normal sin la presencia de fármacos. Luego la corriénte en reposo del canal se registra en presencia del compuesto de prueba en su EC75. El porcentaje de eficacia luego se expresa como : ' I % eficacia = C2/C1) X 100% , ¡ en donde C2 es la corriente en reposo registrada en presencia del compuesto de seguimiento en su EC75 y Cl es la corriente en reposo registrada en presencia de Retigabine en su EC75.
En vista de lo anterior, se observará que se logran varios objetivos de la invención y se obtienen otros resultados ventajosos.
Como se pueden hacer varios cambios en los métodos y productos anteriores in alejarse del alcance ¡de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior deberá interpretarse como ilustrativa y no en un sentido limitante. !

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural I: en donde Ri y R2 son, independientemente, H, CN, halógeno, CH2CN, OH, N02, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo de Cx-C6, C(=0) alquilo de Ci-Ce; NH2, NH- alquilo de Ci-C6; N (alquilo de Ci- C6)- alquilo de Ci-C6, NHC(=0) alquilo de Ci-Ce, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0)NH- alquilo de Ci-C6, S02NH2, NHS02- alquilo de Ci-C6; C(=0)0 alquilo de Ci-C6, 0C(=0) alquilo de Ci-C6, 0-alquilo de Ci-C6, S alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, (CH2)m cicloalquilo de 1 C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, (CH2)m cicloalquenilo de ¡ C3-C6, i alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, Ar, (CH2) mtienilo, Í (CH2) mfurilo, (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2) mOxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2 ) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) rafenilo, (CH2 ) mpirfolilo, (CH2) mpiridilo, o (CH2) mpirimidilo, cuyos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno ó dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y que son opcionalmente sustituidos como se describe más i adelante; en donde m es cero, 1 ó 2, R es un grupo aromático mono o biciclico de 5 a 10 miembros, que contienen opcionalmente heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados independientemente de N, 0, y S; o Ri y R2, junto con los h átomos de carbono en el anillo a los cuales están unidos, forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado, o aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N, y S, y que es opcionalmente sustituido como se describió más adelante; R3 y R4 son, independientemente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, 0 alquilo de Ci -C3, o alquilo de Ci-Ce; X = 0 o S; I es 0 o S; q = 1 o cero; R5 es alquilo de C1-C6, (CHR6)w cicloalquilo de | C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, CH2 (CHR6) w cicloalquilo : de C3-C6, CR6=CH- cicloalquilo de C3-C3, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)w cicloalquenilo de C5-C6, CH2(CHR6h, cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, Ar, (CHReJwAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde w = cero, 1, 2, ó 3, Ar es un grupo aromático mono o biciclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente conteniendo 1-4 heteroátomos den el anillo seleccionados independientemente de N, 0, y S; Re es H o alquilo de C1-C3 en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo den el anillo seleccionados independientemente de N, !? y S, en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en Rlf R2, R3, R4, R5, R6, y Ar son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de , j C1-C3, halógeno, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, OCF3 y CF3; y enj donde I adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con un grupo carbonilo y sus sales, solvatos y ásteres farmacéuticamente aceptables .
2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula estructural: ¦ ¡. en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, CN, CH2CN, CHF2, CF3, alquilo de Cr-C6, OCH3, (C=0)OCH3/ 0(C=O)CH3, OCF3, (CH2)m cicloalquilo de C3-C6, fenilo, y piridilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, OCH3, CH3, y CF3; R3 y R4, son independientemente, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, O alquilo de C1-C3 y alquilo de Ci~C3; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-Ce, (CHRe) cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo cicloalquilo CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, y (CHR6)„CH2Ar, eri donde w = 0 - 3, Ar es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, y piridilo; y R6 es C1-C3 alquilo; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo en Ri, R2, R3, R4, Y ^6 Y ^r son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de Ci-C3/ halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN, y CF3.
3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de1 , F, Cl, Br, CHF2, CF3, alquilo de d-C6, OCH3, CH2OCH3, CH2QH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCH2CH3 y CH2OCH3; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2CH3, y halógeno; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3, y CH3; y R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, CH2 cicloalquilo de C3-C6, CH2CH2 cicloalquilo de C3-C6, CH=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CH-cicloalquenilo de C5-C6, CH2 cicloalquenilo de C5-C6, j CH2CH2 cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6 y (CH2),wAr, en donde w = 1 o 2; Ar es fenilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo en Rj., R2, R3, R4, R5 y R6 y Ar son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C3, halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN, y CF3.
4. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rj. se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CHF2 y alquilo de Ci-C6; R2 se seleccíojna del grupo que consiste de H, CH3, CH2CH3 y halógeno; R3 y j R¿¡ son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, F, OCH3 y CH3; y R¾ se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, CH2 cicloalquilo de C3-C6 o CH2CH2cicloalquilo de C3-C6.
5. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de : 15 25 110
6.- compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula estructural: en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste : de H, halógeno, CN, CH2CN, CHF2, CF3, alquilo de Ci-C6, OCH3, (C=0)OCH3 0(C=O)CH3, OCF3, (CH2)m cicloalquilo de C3-C6, fenilo, y piridilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, OCH3, CH3, y CF3; R3 y R4, son independientemente, I, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, : OCF3, O i alquilo de Ci-C3 y alquilo de Ci-C3; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de x-Ce, (CHRe)w cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, CH2(CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, CR6=CH- cicloalquilo de C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C 5-C6, CH2 (CHR6) wCicloalquilo de C5-C6/ alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr , y (CHR6)„CH2Ar, enj donde w = 0 - 3, Ar es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, y piridilo; y R6 es C1-C3 alquilo; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo en Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 y Ar son opcionalmente sustituidos con uñó o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C3, halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN, y CF3. ;
7. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde i se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, alquilo de Ci~Cs, OCH3, CH2OCH3, CH2GH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCH2CH3 y CH2OCH3; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2CH3, y halógeno; R3 y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3/ OCF3, OCH3, y CH3; y R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C.1.-C6, CH2 cicloalquilo de C3-C6, CH2CH2 cicloalquilo de C3-C6, CH=CH-cicloalquilo de C3-C6, CH=CH-cicloalquenilo de C5-C6, CH2 cicloalquenilo de C5-C6, ; CH2CH2 cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6 y (CH2)wAr, en donde w = 1 o 2; Ar es fenilo, oxazolilo, tiázíolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, pirfolilo, piridilo; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo en Ri, R2, R3, 4/ R5 y Re y Ar son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C3, halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN, y CF3.
8. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste dé H, F, i Cl, Br, CF3, CHF2 y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2CH3 y halógeno; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, F, OCH3 y CH3; y R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, CH2 cicloalquilo de C3- C6 o CH2CH2cicloalquilo de C3-C6.
9.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
10. - Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: i. un compuesto de la fórmula IA-1 de la fórmula IA-2, 11. un solvato farmacéuticamente aceptable ¡ de un i compuesto de la fórmula IA-1 de la fórmula IA-2, j iii. una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA-1 o fórmula IA-2; iv. un éster farmacéuticamente aceptable ; de un compuesto de la fórmula IA-1 o la fórmula IA-2. j
11. - La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la fórmula es IA-1.
12. - La composición de acuerdo con la . i reivindicación 10, en donde la fórmula es IA-2. j:
13. - La composición de acuerdo co!n la reivindicación 11, en donde el compuesto de la fórmula IA-1 se selecciona del grupo que consiste de: ?? 117 ??
14.- La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto de la fórmula IA-2 se selecciona del grupo que consiste de:
15. - Un método para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno que se afec:a por activación de canales de potasio controlados por voltaje, comprendiendo administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la 'formula IA-1 de la fórmula IA-2 o una sal o éster o solvato del misrtio.
16. - El método de acuerdo cor la reivindicación 15, en donde la 'formula es IA-1.
17. - El método de acuerdo cor la reivindicación 15, en donde la fórmula es IA-2.
18. - El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto de la fórmula IA-1 se selecciqna del grupo que consiste de: ? 121 ? ?? ??
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