CN101589042A - 药理活性的n,n′-取代的3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、以其为基础的药物组合物及其应用方法 - Google Patents

药理活性的n,n′-取代的3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、以其为基础的药物组合物及其应用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101589042A
CN101589042A CNA2007800465562A CN200780046556A CN101589042A CN 101589042 A CN101589042 A CN 101589042A CN A2007800465562 A CNA2007800465562 A CN A2007800465562A CN 200780046556 A CN200780046556 A CN 200780046556A CN 101589042 A CN101589042 A CN 101589042A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
group
diazabicylo
ninth
carbonyls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800465562A
Other languages
English (en)
Inventor
S·O·巴楚林
弗拉基米尔·威克托洛维奇·格利戈耶夫
尼克雷·塞拉菲莫维奇·泽菲罗夫
M·I·拉夫罗夫
V·L·拉普特瓦
弗拉基米尔·亚历山德洛维奇·帕里尤林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute Of Physiologically Active Compounds Russian Academy Of Sciences
Original Assignee
Institute Of Physiologically Active Compounds Russian Academy Of Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute Of Physiologically Active Compounds Russian Academy Of Sciences filed Critical Institute Of Physiologically Active Compounds Russian Academy Of Sciences
Publication of CN101589042A publication Critical patent/CN101589042A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(1)的N，N′－取代的3，7－二氮杂二环[3.3.1]壬烷类化合物，其中基团的含义对应于说明书中所公开的含义，所述壬烷具有NMDA受体的正性变构调节剂和潜在的NMDA受体阻断剂的性质，用于治疗和预防神经变性疾病，尤其可以用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病和其它神经变性疾病。还公开了本发明化合物的药物组合物和治疗上述疾病的方法。

Description

药理活性的N，N′-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、以其为基础的药物组合物及其应用方法
一般地说，本发明涉及N，N’-取代的二氮杂二环壬烷的新衍生物，其能够变构调节AMPA(2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)-丙酸)受体。更具体地说，本发明涉及新药理学活性N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，并且其适用于治疗AD(阿尔茨海默病)、PD(帕金森病)和其它神经变性疾病。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明也涉及用于治疗上文所述疾病的方法。
所述AMPA受体属于谷氨酸能系统，所述系统是哺乳动物(包括人)脑中主要的兴奋性神经递质系统，并且它参与实现全部系列生理学和病理学过程。已知很多心理学-神经学疾病(例如PD、AD和类似神经变性障碍)与这些过程失调相关(Doble A.Pharmacology andTherapeutics 1999，V.81，No 3，pp.163-221)。
所述AMPA受体非均一地分布在脑中。在新皮质(新皮质)表层和海马中发现高浓度的这些受体[Monaghan，Brain Res.，1984，V.324，pp.160-164]。在对动物和人的研究中，显示这些结构主要负责感觉运动过程，它们是高行为反应的基质。因此，由于所述AMPA受体，实现了在负责认知过程组合的脑神经-网络中的信号传导。
基于上述原因，加强所述AMPA受体功能的药物参与控制形成记忆的过程以及负责神经元恢复的过程。在试验中，显示[Arai，BrainRes.，1992，v.598，p.p.173-184]AMPA-介导的突触反应的加强增加了对长时程增强(LTP)的诱导。LTP是突触接触强度的增加，其伴随大脑中的持久的生理学活性，其在学习过程之中是典型的。加强NMDA受体功能的物质促进LTP诱导[Granger，Synapse，1993，V.15，pp.326-329；Arai Brain Res.，V.638，pp.343-346]。
有大量证据暗示LTP是生理学记忆基础。例如，阻断LTP的物质阻碍动物和人中的记忆机理[Cerro，neuroscience，1992，V.46，pp.1-6]。
迄今为止，已知大量激活所述AMPA受体的化合物，例如茴拉西坦[Ito，J.Phsyiol.，1990，V.424，pp.533-543]。这些作者显示茴拉西坦尽管对NMDA-介导的信号没有作用，但在若干海马位置增强突触信号[Staubli，1990，pyschobiology，V.18，pp.377-381；Xiao，Hippocampus，1991，V.1，pp.373-380]。茴拉西坦具有“快速攻击”的性质，但是它不适于长时间使用，因为缺少持久的作用，这是“行为上显著的(相关的)”药物的特征性特征。该药物仅仅在高浓度(0.1mM)有效，并且在外周使用中已证明该药物[Guenzi，J.Chromatogr.，1990，V.530，pp.397-406]被转化成茴香酰基-GABA(约80％的所述药物)，其已经不具有类似于茴拉西坦的作用。令人遗憾的是，在大部分情况中，具有神经保护活性的化合物或者在高剂量下起作用，或者具有增强的毒性。
最近，发现一大类名为安帕金TM的物质。由于它们的生理学作用，这些物质是所述AMPA受体的变构调节剂。试验显示，这些化合物比那些更早已知的化合物更稳定，并且更有效[Staubli，PNAS，1994，V.91：pp.11158-11162]。
鉴于大量涉及研究类似化合物的药理学作用的调查发展，最近已经通过试验确定由AMPA受体的所述变构调节剂的作用诱导的加强的离子电流以及随后突触后膜的去极化触发基因表达机理，所述基因负责合成神经营养蛋白NGF(神经生长因子)和BDNF(脑衍生的神经营养因子)-神经组织生长因子[Legutko B.，Neuropharmacology，2001，V.40，pp.1019-1027；Ebadi，neurochemistry International，2000，V.30，pp.347-374]。在治疗神经变性障碍和其它心理学-神经学疾病中，负责合成神经营养蛋白的基因的表达过程非常重要。因此，显示BDNF[Siuciak，Brain Research，1994，V.633，pp.326-330]在绝望行为模型中具有抗抑郁作用，并且降低患有糖尿病的小鼠的血糖浓度[Ono，J.Biochem.and Bioph.Res.Commun.，1997，Vol.238，pp.633-637]。
本发明目的是解决扩大适用作新的有效的AMPA受体的变构调节剂的药剂的贮备的任务。
根据涉及寻找这类化合物(包括那些激发负责合成神经营养蛋白-神经组织生长因子的基因的表达机理的化合物)的研究，特别是在具有类似活性的化合物中的研究，本发明人发现一大类新的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷衍生物，所述衍生物呈游离碱形式和与药理学上可接受的酸形成的盐的形式，下文给出其组合的详述特征，其代表本发明的方面之一。
本发明另一方面是这些化合物的生理学活性，其表现为它们诱导正性变构调节所述AMPA受体或拮抗作用的能力。这为下述观点提供基础：一方面本发明化合物是在不同浓度能够具有加强认知性质的正性变构调节剂，另一方面，本发明化合物在更高浓度是潜在的所述AMPA受体的阻断剂。
本发明的附加方面提供药物组合物及其使用的方法，所述组合物含有5至30％的通式I的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷衍生物和治疗上可接受的惰性助剂，所述衍生物呈游离碱形式和与药理学上可接受的酸形成的盐的形式，所述惰性助剂是例如载体、赋形剂等。
本发明的技术结果是发展了新的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷衍生物，所述衍生物呈游离碱的形式和与药理学上可接受的酸形成的盐的形式，所述化合物由通式(1)表示：
Figure A20078004655600181
其中：
HY在此处和下文是药理学上可接受的酸；
E是羰基、CHR；
R是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、硝基、卤素、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-Q，
其中n是1-10，并且Q选自：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR5基团，其中R5是H、烷基、苯基；
CH2OR5基团，其中R5如上文所定义；
NR6R7基团，其中R6和R7可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基；
取代基R6或R7中的一个可以是C(O)R5基团，其中R5如上文所定义；
R1是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、烷氧基、酰基、硝基、氰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-W，
其中n如上文所定义，并且W选自：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR8基团，其中R8是H、烷基、苯基；
CH2OR8基团，其中R8如上文所定义；
NR9R10基团，其中R9和R10可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基；
取代基R9或R10中的一个可以是C(O)R8基团，其中R8如上文所定义；
R2由通式(1.1a)、(1.2a)、(1.3a)、(1.4a)表示：
Figure A20078004655600201
其中L是CHR11、羰基；
R11是H、低级烷基、烷氧基、酰基、环烷基、羟基、卤素、氨基或下列通式的基团：
-(CH2)n-M，
其中n如上文所定义，并且M选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
卤素；
COOR12基团，其中R12是H、烷基；
CH2OR12基团，其中R12如上文所定义；
NR13R14基团，其中R13和R14可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、杂环烷基；
取代基R13或R14中的一个可以是C(O)R12基团，其中R12如上文所定义；
R15是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-U，
其中n如上文所定义，并且U选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR16基团，其中R16是H、烷基、环烷基、杂环烷基；
CH2OR16基团，其中R16如上文所定义；
NR17R18基团，其中R17和R18可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；
取代基R17或R18中的一个可以是C(O)R16基团，其中R16如上文所定义；
R19、R19’、R20和R20’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-D，
其中n如上文所定义，并且D选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂环烷基；
杂芳基；
卤素；
COOR21基团，其中R21是H、烷基、环烷基、杂环烷基；
CH2OR21基团，其中R21如上文所定义；
NR22R23基团，其中R22和R23可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；
取代基R22或R23中的一个可以是C(O)R21基团，其中R21如上文所定义；
R24和R25可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-A，
其中n如上文所定义，并且A选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂环烷基；
杂芳基；
卤素；
COOR26基团，其中R26是H、烷基、环烷基、杂环烷基；
CH2OR26基团，其中R26如上文所定义；
NR27R28基团，其中R27和R28可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；
取代基R27或R28中的一个可以是C(O)R26基团，其中R26如上文所定义；
所述化合物呈碱的形式或其与药理学上可接受的酸(HY)形成的盐的形式；
R3和R3’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、烷氧基、酰基、硝基、氰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-G，
其中n如上文所定义，并且G选自：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR29基团，其中R29是H、烷基、苯基；
CH2OR29基团，其中R29如上文所定义；
NR30R31基团，其中R30和R31可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基；
取代基R30或R31中的一个可以是C(O)R29基团，其中R29如上文所定义；
R4和R4’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、硝基、氰基、卤素、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-V，
其中n如上文所定义，并且V选自：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR32基团，其中R32是H、烷基、苯基；
CH2OR32基团，其中R32如上文所定义；
NR33R34基团，其中R33和R34可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基；
取代基R33或R34中的一个可以是C(O)R32基团，其中R32如上文所定义；
X是下列通式的基团
-(CH2)m-Z-，
其中m是0-4，并且Z选自：
酰基；
异烷基；
乙酰氧基；
或X是价键。
在上述定义和下文公开内容中使用的术语“低级烷基”意指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异戊基和类似基团。
术语“环烷基”意指具有3至7个环碳原子的环状饱和烃基，其实例包括环丙基、环戊基、环己基和类似基团。
术语“杂环烷基”意指4-、5-或6-元N-、O-或S-杂环烷基环或其取代的类似物。其实例包括任选取代的四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶等。
术语“芳基”意指未取代的或取代的苯基或萘基。苯基取代基可以是卤素(例如氟、氯和类似卤素)、低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基和类似基团)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基和类似基团)。萘基取代基可以是氟、氯、溴、甲基和甲氧基。
术语“芳烷基”意指连接如上文描述的烷基的如上文描述的芳基。
术语“杂芳基”意指5-或6-元N-、O-或S-杂芳香环或其苯并衍生物。其实例包括任选取代的呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、吡啶、喹啉等。
本文使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”意指AlkO-，其中烷基部分是例如上文定义的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、丁氧基、异丙基氧基和类似基团。
术语“酰基”意指C(O)R基团(其中R是H、烷基、芳基和芳烷基，其如上文所定义)。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和类似基团。
术语“氨基”意指NR’R”基团(其中R’和R”可以相同或不同，并且各自独立地是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基和卤素，其如上文所定义)。氨基的实例包括二异丙胺、二苯胺、甲基乙胺等。
术语“药理学上可接受的酸”包括所有药理学上可接受的酸，既包括无机酸(例如氢氯酸、硫酸、磷酸等)，又包括有机酸(例如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、甲基硫酸等)。
本发明的优选实施方案
在所述式(1)的化合物(其是本发明的主题之一)中，下列4组化合物是优选的，其可以由下文所述的式(1.1)、(1.2)、(1.3)和(1.4)表示。具体地说，优选化合物是：
1.1通式(1.1)的N N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷：
Figure A20078004655600251
1.2通式(1.2)的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷：
Figure A20078004655600252
1.3通式(1.3)的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷：
Figure A20078004655600261
1.4通式(1.4)的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷：
Figure A20078004655600262
其中：
HY在此处和下文是药理学上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20、R20’、R24和R25如上文对式I所定义。
最优选的式1.1的化合物(呈药理学上可接受的盐和/或游离碱的形式)是：
3，7-双(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(7-碘-2，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(7-碘-2，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(3-乙酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(3-乙酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2，3-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2，3-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双{[3-(二甲氨基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双{[3-(二甲氨基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基]羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双{[3-(二甲氨基)-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双{[3-(二甲氨基)-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
1，5-二甲基-3，7-双[(3-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-双[(3-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2，3-二环丙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2，3-二环丙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
N，N’-{(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)双[羰基(6-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-7，2-二基)]}二乙酰胺
N，N’-{(1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)双[羰基(6-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-7，2-二基)]}二乙酰胺
7，7’-[(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)二(羰基)]双(6-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-甲酸二甲酯)
7，7’-[(1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)二(羰基)]双(6-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-甲酸二甲酯)
最优选式1.2的化合物(呈药理学上可接受的盐和/或游离碱的形式)是：
1，5-二甲基-3，7-双[(2，2，7-三甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(4-氯-2，2，7-三甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2-乙酰基-4-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-双[(2，2，7-三甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(4-氯-2，2，7-三甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2-乙酰基-4-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(7-溴-2-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(7-溴-2-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
1，5-二乙基-3，7-双[(6-碘-2-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二乙基-3，7-双[(6-碘-2-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(6-碘螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1-环己烷]5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(6-碘螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1-环己烷]5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(6-碘-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(6-碘-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双{[(6-碘-2-(三氟甲基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双{[(6-碘-2-(三氟甲基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2-乙酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2-乙酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
最优选的式1.3的化合物(呈药理学上可接受的盐和/或游离碱的形式)是：
1，5-二甲基-3，7-双(喹喔啉-6-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-双(喹喔啉-6-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2，3-二异丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2，3-二异丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(7-碘-3-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(7-碘-3-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
1，5-二甲基-3，7-双[(2-硝基喹喔啉-6-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-双[(2-硝基喹喔啉-6-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(3-溴-7-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(3-溴-7-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
N，N’-[(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)双(羰基喹喔啉-6，2-二基)]二乙酰胺
N，N’-[(1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)双(羰基喹喔啉-6，2-二基)]二乙酰胺
3，7-双[(3-环丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二乙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(3-环丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二乙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(8-碘-3-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(8-碘-3-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[1-(2-乙酰基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[1-(2-乙酰基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[1-(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[1-(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
最优选的式1.4的化合物(呈药理学上可接受的盐和/或游离碱的形式)是：
N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双[(4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基苄基]-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苄基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
3，7-双[1-{{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}氨基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[1-{{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}氨基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
N，N’-双{3-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-硝基苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-硝基苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-(乙酰氨基)-5-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-(乙酰氨基)-5-[{3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{4-甲氧基-3-[{4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{4-甲氧基-3-[{4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
1，5-二乙基-N，N’-双{3-[{3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
1，5-二乙基-N，N’-双{3-[{3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺。
下文使用制备具体化合物的实例更详细地描述本发明。
使用在文献中已知的方法制备起始试剂以及最终产物，或者所述起始试剂以及所述最终产物是商业可得的。
所述最终化合物的合成方案如下所示：
方案1：
Figure A20078004655600321
方案2：
Figure A20078004655600331
在方案1中，R”是卤素或羟基，而在方案2中，R”是氨基。
制备的化合物的结构得到了化学特征、光谱分析特征和其它理化特征数据的支持。
下文所示的实施例说明但不限制本发明。
实施例1.3，7-双(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮(化合物1，对应于通式1.1)。
在搅拌下，将55.2克(0.4摩尔)的细粉碎的干燥碳酸钾和24.1克(0.1摩尔)的1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮盐酸盐加入39.8克(0.2摩尔)的苯并二噁烷甲酸的氯酸酐在无水苯中的溶液。将所得混合物回流加热6小时。此后，滤出沉淀。将滤液蒸发至干燥。使残留物经历色谱硅胶柱。将氯仿用作洗脱剂。在silufol上，在CHCl3-EtOH(50∶1)系统中，回收Rf＝0.43的级分。蒸馏出溶剂，得到澄清的油，将其在乙醚中煮沸约30分钟，导致其结晶。
收率：72％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)：1.00s(6H)；3.00d(2H，J 12Hz)；3.34d(2H，J 12Hz)；4.22d(2H，J 12Hz)；4.84d(2H，J 12Hz)；4.3s(8H)；芳香质子[7.06dd(2H，J2，18.4Hz，J2，32.4Hz)；7.09d(2H，J3，22.4Hz)]。
实施例2.3，7-双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮(化合物2，对应于通式1.2)。
在搅拌下，将55.2克(0.4摩尔)的细粉碎的干燥碳酸钾和24.1克(0.1摩尔)的1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮盐酸盐加入37.0克(0.2摩尔)的胡椒基酸的氯酸酐在无水苯中的溶液。将所得混合物回流加热7小时。此后，滤出沉淀。将滤液蒸发至干燥。使残留物经历色谱硅胶柱。将氯仿用作洗脱剂。在silufol上，在CHCl3-EtOH (50∶1)系统中，回收Rf＝0.4的级分。蒸馏出溶剂，得到澄清的油，将其在乙醚中煮沸约30分钟，然后进行结晶。
收率：69％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)：1.00s(6H)；3.00d(2H，J 12Hz)；3.34d(2H，J 12Hz)；4.22d(2H，J 12Hz)；4.84d(2H，J 12Hz)；4.3s(8H)；芳香质子[7.06dd(2H，J2，18.4Hz，J2，32.4Hz)；7.09d(2H，J3，22.4Hz)]。
实施例3.3，7-双[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮(化合物3，对应于通式1.3)。
在搅拌和在冰浴中冷却下，将35.64克(0.22摩尔)的CDI(N，N’-羰基二咪唑)加入40.4克(0.2摩尔)的2，3-二甲基喹喔啉-6-甲酸在无水二甲基甲酰胺中的溶液。进行搅拌8小时。然后将24.1克(0.1摩尔)的1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮盐酸盐在DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7)中的溶液加入反应混合物。将所述反应加热至50℃，并加热9小时。然后滤出沉淀。将滤液蒸发至干燥。使残留物经历色谱硅胶柱。将氯仿用作洗脱剂。在silufol上，在CHCl3-EtOH(20∶1)系统中，回收Rf＝0.57的级分。蒸馏出溶剂，得到澄清的油，其随时间结晶。
收率：58％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)：0.97s(6H)；3.00d(2H，J 12Hz)；3.34d(2H，J 12Hz)；4.22d(2H，J 12Hz)；4.84d(2H，J 12Hz)；芳香质子[7.80d(1H，J＝5，8Hz)，8.18s(1H)，8.20d(1H，J＝5.8Hz)，8.94s(2H)]。
实施例4.N，N’-双[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苄基]-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺(化合物4，对应于通式1.4)。
在搅拌和在冰浴中冷却下，将35.64克(0.22摩尔)的CDI加入52克(0.2摩尔)的4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酸在无水二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌持续6小时。此后，将24.1克(0.1摩尔)的1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮盐酸盐在DBU中的溶液加入反应混合物。将所得混合物加热至50℃并持续加热7小时。此后，滤出沉淀。将滤液蒸发至干燥。使残留物经历色谱硅胶柱。将氯仿用作洗脱剂。在silufol上，在CHCl3-EtOH(50∶1)系统中，回收Rf＝0.68的级分。蒸馏出溶剂，得到针状白色结晶。
收率：79％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)：0.97s(6H)；2.93d(2H，J 12Hz)；3.22d(2H，J 12Hz)；3.9s(6H)，4.05d(2H，J 12Hz)；4.82d(2H，J 12Hz)；5，36(4H)；芳香质子[6.23s(2H)，6.97d(2H，J 5.7Hz)，7.05s(2H)，7.5s(4H)，7.62d(2H，J 5.9Hz)]。
实施例5.3，7-双[(喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮(化合物5，对应于通式1.3)。
在搅拌和在冰浴中冷却下，将35.64克(0.22摩尔)的CDI加入34.8克(0.2摩尔)的喹喔啉-6-甲酸在无水二甲基甲酰胺中的溶液。进行搅拌5小时。然后将24.1克(0.1摩尔)的1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮盐酸盐在DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7)中的溶液加入反应混合物。将所述反应加热至50℃，并且加热8小时。然后滤出沉淀。将滤液蒸发至干燥。使残留物经历色谱硅胶柱。将氯仿用作洗脱剂。在silufol上，在CHCl3-EtOH(20∶1)系统中，回收Rf＝0.52的级分。蒸馏出溶剂，得到澄清的油，其随时间结晶。
收率：64％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)：0.97s(6H)；3.00d(2H，J 12Hz)；3.34d(2H，J 12Hz)；4.22d(2H，J 12Hz)；4.84d(2H，J 12Hz)；芳香质子[7.80d(1H，J＝5.8Hz)，8.18s(1H)，8.20d(1H，J＝5.8Hz)]。
实施例6.3，7-双{N-[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苄基]氨基乙酰基(glicyle)}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
在搅拌下，将在DBU中的64克(0.3摩尔)的[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苄基]胺加入48克(0.15摩尔)的3，7-双(氯乙酰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮在无水二甲基甲酰胺中的溶液。进行搅拌30分钟。然后将溶剂蒸发总体积的约2/3。将残留物用相对于所述溶剂过量5倍的水稀释，用二氯甲烷萃取4次。将萃取物合并，蒸发至干燥，使其经历色谱硅胶柱。将氯仿用作洗脱剂。在silufol上，在CHCl3-EtOH(50∶1)系统中，回收Rf＝0.73的级分。蒸馏出溶剂，得到澄清的油，将其从乙醚重结晶。
收率：85％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)：0.97s(6H)；2.93d(2H，J 12Hz)；3.22d(2H，J 12Hz)，3.5s(4H)；3.9s(6H)，4.05d(2H，J 12Hz)，4.5br.s(2H)；4.82d(2H，J 12Hz)；4.9s(4H)；5.3d(4H)；芳香质子[6.23s(2H)，6.97d(2H，J 5.7Hz)，7.05s(2H)，7.3d(4H，J 5.8Hz)，7.62d(2H，J 5.9Hz)]。
本发明的下列方面涉及通式I的化合物，其能够加强(正性调节)谷氨酸AMPA受体。
本发明人为定向寻找能够加强AMPA受体的反应(因此引起记忆和认知功能改善)的化合物，测定了新化合物对大鼠小脑浦肯野神经元中红藻氨酸盐-诱导的跨膜电流的加强作用。
评价化合物加强AMPA受体的性质的方法，其允许它们对 CNS的谷氨酸能神经递质系统产生作用
使用膜片钳方法对刚从大鼠(年龄为12至15天)的小脑分离的分离浦肯野神经元，进行评价物质对AMPA受体的作用的试验。使用改进的方法进行分离。将400至600微米厚小脑切片放入恒温10毫升箱。用于分离的溶液具有下列组分(按毫摩尔浓度计)：NaCl 150.0，KCl5.0；CaCl22.0，MgSO4×7H2O 2.0，HEPES 10.0，葡萄糖15.0，pH 7.42。将所述切片在该溶液中孵育60分钟，然后将上述溶液用含有链霉蛋白酶(2毫克/毫升)和胶原酶(1毫克/毫升)的类似溶液代替，并孵育70分钟。在用原溶液洗20分钟后，将所述切片放入培养皿中，并使用巴氏吸管，通过机械方法将其分离。在温度34℃将100％O2持续吹入所述溶液。将浦肯野神经元放入0.6毫升工作箱。处理溶液具有下列组分(按毫摩尔浓度计)：NaCl 150.0，KCl 5.0；CaCl22.6，MgSO4x7H2O2.0，HEPES 10.0，葡萄糖15.0，pH 7.36。
通过应用这些受体的激动剂(即红藻氨酸(cainic acid)(CA))溶液，使用快速表面灌流方法，激活AMPA受体，从而诱导跨膜电流。红藻氨酸是AMPA受体的激动剂，其被用于研究AMPA受体的性质，因为AMPA本身引起对所述受体过强的脱敏作用，所以它不被用于这类试验中。使用硼硅酸盐微电极(电阻1.5至2.5毫欧姆)记录电流，所述电极用下列组合物(以毫摩尔浓度计)填充：KCl 100.0；EGTA11.0，CaCl21.0，MgCl21.0，HEPES 10.0，ATP 5.0，pH 7.2。
使用仪器EPC-9(HEKA，德国)进行记录。使用Pulse软件，在PC奔腾4硬盘上记录电流，所述软件也从HEKA公司购买。使用Pulsefit软件(HEKA)处理结果。
应用KK诱导浦肯野神经元的跨膜向内电流。将式I的化合物加入灌注溶液，诱导电流振幅增加。该增加取决于化合物、其浓度、开始应用化合物后所经历的时间。
实施例1.化合物1在剂量0.001μM下引起红藻氨酸盐-诱导的电流增加40至50％，在剂量0.01μM下引起红藻氨酸盐-诱导的电流增加80％，在剂量0.1μM下引起红藻氨酸盐-诱导的电流增加0％，并且在剂量1μM下，它引起电流阻断-20至-40％。洗3至5分钟，使反应的幅度返回参照值。
实施例2.化合物2在剂量0.00001μM下引起红藻氨酸盐-诱导的电流增加10％，在剂量0.0001μM下引起红藻氨酸盐-诱导的电流增加50-90％，在剂量0.001μM下引起红藻氨酸盐-诱导的电流增加60-140％，在剂量0.01μM下引起红藻氨酸盐-诱导的电流增加0-20％，并且在剂量0.1μM下，它引起电流阻断-20至-40％。洗4至6分钟，使反应的幅度返回参照值。
将得到的结果显示在表1中。
表1.
所述化合物加强大鼠小脑浦肯野神经元中AMPA/红藻氨酸盐-诱导的电流的活性
  化合物编号   红藻氨酸盐-诱导的电流的增强作用(％)
  1(XXXI)   0.0001μM-无增强作用0.001μM-增强40至50％，0.01μM-增强80％0.1μM-0％，1μM-阻断-20至-40％
  2(XXX2)   0.00001μM-增强20至40％0.0001μM-增强50至90％，0.001μM-增强60至140％0.01μM-增强0至20％，0.1μM-阻断-20至-40％
  3(XXX9)   0.0001μM-无增强作用0.001μM-增强10至15％0.01μM-增强20至30％，0.1μM-阻断-20至-50％1μM-无增强作用10μM-阻断20至50％
  4   0.001μM-无作用
  0.01μM-增强10至30％，0.1μM-阻断-20至-40％1μM-0％10μM-阻断15至35％
  美金刚   在30μM，增强0至15％
从所呈现的表中可以看出，所述的通式I化合物具有加强被AMPA受体激活诱导的电流的性质。通过测试AMPA反应的增强作用，所述化合物的活性超过标准物质美金刚33,000至3,000,000倍。同时，它们没有显著的神经毒性作用(LD50在有效研究剂量间隔内是90至900毫克/千克，这使它们用于医学中，特别适用于治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默病是有价值的。
进行测定急性毒性的试验
采用雄性白色杂交繁殖的体重为22至26克的小鼠测定所述物质的急性毒性。所述物质以在1％淀粉溶液中的溶液或悬浮液的形式进行腹膜内给药。随访期间是14天。根据Litchfield和Wilcoxon方法，计算以LD50的形式表示的毒性[Litchfield和Wilcoxon，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1949，v.96，pp.99-114]。
所述要求保护的化合物的毒性的实例显示在表2中。
表2.
某些式I的化合物的急性毒性。
  化合物编号   LD50毫克/千克
  1   350
  2   140
  3   90
  4   900
  美金刚   1000
所进行的测试显示所研究的化合物的LD50是90至900毫克/千克。根据化学物质的毒性分类，这些化合物属于中等和低毒性物质。尽管本发明化合物的急性毒性稍微超过了美金刚的急性毒性值，但以比率LD50/ED50测定的治疗指数参数的比较(D.N.Plutitsky等人，-Chem.Pharm.J.，1986，No 10，pp.1209-1231)显示所研究的大部分化合物相对于美金刚具有显著的优势。
如通常在药物中接受的，建议以组合物的形式使用根据本发明的式I的化合物，其分别组成本发明的下列方面。
使用本领域中的常规方法制备根据本发明的药物组合物，其包括药学上有效的量(通常为5至30wt％)的活性剂以及一种或多种药学上可接受的辅助添加物质，所述活性剂表示式I的化合物或其药学上可接受的盐(下文称为“活性化合物”)，所述辅助添加物质是例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、吸附剂、芳香剂、矫味剂。根据所述众所周知的方法，可以将药物组合物制成不同的液体或固体形式。
固体剂型的实例包括例如片剂、丸剂、明胶胶囊及其它。
用于注射和肠胃外给药的液体剂型的实例包括溶液、乳液、悬浮液及其它。
通常，使用标准方法制备组合物，其包括将活性化合物与液体或细粉碎的固体载体混合。
呈片剂形式的根据本发明的组合物包括5至30％活性化合物和赋形剂或载体。将下列试剂作为片剂的成分使用：a)稀释剂：甜菜糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇、乙二醇、二取代的磷酸钙；b)黏合剂：硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；c)崩解剂：右旋糖、琼脂、海藻酸或其盐、淀粉、吐温。
实施例1.
100毫克片剂，各自含有0.1毫克化合物2
化合物2        0.1毫克
乳糖           54.9毫克
海藻酸         20.0毫克
柠檬酸         5.0毫克
黄芪胶         20毫克
可以将活性化合物与一种或多种附加的成分压缩或模压以制备片剂。
在特殊的机器上制备压缩片剂。将1克量(制备10,000片所需的所述物质量)的自由形式例如粉或颗粒的所述活性成分与黏合剂(200克黄芪胶)搅拌，同稀释剂(549克乳糖)混合，将崩解剂(200克海藻酸)和矫味剂(50克柠檬酸)加入所述混合物。
对于明胶胶囊，附加地使用着色剂和稳定剂。四嗪和靛蓝用作着色剂；偏亚硫酸氢钠和苯甲酸钠可以用作稳定剂。所述明胶胶囊包括1至20％活性成分。
实施例2
500毫克胶囊，各自含有0.5毫克化合物2
化合物2        0.5毫克
甘油           100.0毫克
糖浆           339.5毫克
Meant油        40.0毫克
苯甲酸钠       10.0毫克
抗坏血酸       5.0毫克
四嗪           5.0毫克
将5克活性物质(化合物2)(制备10,000个胶囊所需的量)细粉碎，在混合器中与甘油(1000克)和糖浆(3395克)混合。搅拌后，将Meant油(400克)、苯甲酸钠(100克)、抗坏血酸(50克)和四嗪(50克)加入所述混合物。使用滴液方法制备明胶胶囊。这个方法允许同时将药物溶液和加热的明胶物质(900克明胶)滴入冷却的凡士林油。这导致形成填充了药物混合物的无缝球形明胶胶囊，所述胶囊完全准备好供使用，并且包括50毫克活性物质。
组合物的注射剂形式优选是等渗溶液或悬浮液。上述形式可以被灭菌，并且包括添加剂，例如防腐剂：偏亚硫酸氢钠、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物；稳定剂：杏树胶和阿拉伯胶、糊精、淀粉浆、甲基纤维素、吐温；调节渗透压的盐(氯化钠)或缓冲剂。此外，所述注射剂形式可以包括其它治疗上适用的物质。
实施例3
2毫升安瓿，含有1毫克化合物1
化合物1              1.0毫克
氯化钠(0.9％溶液)    1.6毫升
苯甲酸               10.0毫克
甲基纤维素           10.0毫克
Meant油              0.4毫升
为了制备注射剂形式，将活性化合物1(1克；制备1,000个安瓿所需的量)细粉碎，并且在混合器中与Meant油(400毫升)混合，然后加入甲基纤维素(10克)，与0.9％氯化钠溶液(1,600毫升)混合，加入苯甲酸(10克)。将制备的溶液填入2毫升安瓿，并且用蒸汽灭菌30分钟。
本发明的下列方面是通过给予有效的量的通式I的化合物，对AMPA受体产生作用，治疗或预防与谷氨酸能神经传递功能障碍相关的神经变性疾病的方法。
处方给予的活性成分(所述式I的化合物或其药学上可接受的盐)的剂量，根据很多因素而变化，所述因素是例如年龄、性别、患者体重、疾病的症状和严重程度、给予的具体的化合物、给药方法、含有处方给予的活性化合物的制剂形式。
典型地，总处方剂量是0.1至20毫克/天。所述总剂量可以分成若干服用剂量，例如1至4次/天。对于口服给药，活性物质的总剂量范围是0.1至20毫克/天，优选0.1至10毫克。对于肠胃外给药，活性物质的总剂量范围是0.5至20毫克/天，优选0.5至10毫克，并且对于静脉内注射-0.05至5.0毫克/天，优选0.05至2.5毫克。准确剂量可以由主治医师选择。

Claims (12)

1.通式I的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，为碱的形式或与药理学上可接受的酸HY形成的盐的形式；
Figure A2007800465560002C1
其中：
HY在此处和下文是药理学上可接受的酸；
E是羰基、CHR；
R是H、羰基低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-Q，
其中n是1-10，并且Q选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR5基团，其中R5是H、烷基、苯基；
CH2OR5基团，其中R5如上文所定义；
NR6R7基团，其中R6和R7可以相同或不同，并且各自独立地是H、烷基、环烷基、芳烷基；取代基R6或R7中的一个可以是C(O)R5基团，其中R5如上文所定义；
R1是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-W，
其中n如上文所定义，并且W选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR8基团，其中R8是H、烷基、苯基；
CH2OR8基团，其中R8如上文所定义；
NR9R10基团，其中R9和R10可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基；取代基R9或R10中的一个可以是C(O)R8基团，其中R8如上文所定义；
R2由通式(1.1a)、(1.2a)、(1.3a)、(1.4a)表示：
Figure A2007800465560003C1
其中L是CHR11、羰基；
R11是H、低级烷基、烷氧基、酰基、环烷基、羟基、卤素、氨基或下列通式的基团：
-(CH2)n-M，
其中n如上文所定义，并且M选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
卤素；
COOR12基团，其中R12是H、烷基；
CH2OR12基团，其中R12如上文所定义；
NR13R14基团，其中R13和R14可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、杂环烷基；
取代基R13或R14中的一个可以是C(O)R12基团，其中R12如上文所定义；
R15是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-U，
其中n如上文所定义，并且U选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR16基团，其中R16是H、烷基、环烷基、杂环烷基；
CH2OR16基团，其中R16如上文所定义；
NR17R18基团，其中R17和R18可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；
取代基R17或R18中的一个可以是C(O)R16基团，其中R16如上文所定义；
R19、R19’、R20和R20’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-D，
其中n如上文所定义，并且D选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂环烷基；
杂芳基；
卤素；
COOR21基团，其中R21是H、烷基、环烷基、杂环烷基；
CH2OR21基团，其中R21如上文所定义；
NR22R23基团，其中R22和R23可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；
取代基R22或R23中的一个可以是C(O)R21基团，其中R21如上文所定义；
R24和R25可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-A，
其中n如上文所定义，并且A选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂环烷基；
杂芳基；
卤素；
COOR26基团，其中R26是H、烷基、环烷基、杂环烷基；
CH2OR26基团，其中R26如上文所定义；
NR27R28基团，其中R27和R28可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；
取代基R27或R28中的一个可以是C(O)R26基团，其中R26如上文所定义；
R3和R3’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、烷氧基、酰基、硝基、氰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-G，
其中n如上文所定义，并且G选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR29基团，其中R29是H、烷基、苯基；
CH2OR29基团，其中R29如上文所定义；
NR30R31基团，其中R30和R31可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基；
取代基R30或R31中的一个可以是C(O)R29基团，其中R29如上文所定义；
R4和R4’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、硝基、氰基、卤素、烷氧基、酰基或下列通式的基团：
-(CH2)n-V，
其中n如上文所定义，并且V选自下组基团：
任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；
环烷基；
芳基；
杂芳基；
卤素；
COOR32基团，其中R32是H、烷基、苯基；
CH2OR32基团，其中R32如上文所定义；
NR33R34基团，其中R33和R34可以相同或不同，并且各自独立地是：
H、烷基、环烷基、芳烷基；
取代基R33或R34中的一个可以是C(O)R32基团，其中R32如上文所定义；
X是下列通式的基团
-(CH2)m-Z-，
其中m是0-4，并且Z选自下组基团：
酰基；
异烷基；
乙酰氧基；
或X是价键。
2.根据权利要求1的化合物，其由通式(1.1)的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷表示：
Figure A2007800465560007C1
其中：
HY在此处和下文是药理学上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20和R20’如上文对式I所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其由通式(1.2)的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷表示：
Figure A2007800465560008C1
其中：
HY在此处和下文是药理学上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20和R20’如上文对式I所定义。
4.根据权利要求1的化合物，其由通式(1.3)的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷表示：
其中：
HY在此处和下文是药理学上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20、R20’、R24和R25如上文对式I所定义。
5.根据权利要求1的化合物，其由通式(1.4)的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷表示：
其中：
HY在此处和下文是药理学上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20、R20’、R24和R25如上文对式I所定义。
6.根据权利要求2的化合物，其表示
3，7-双(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(7-碘-2，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(7-碘-2，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(3-乙酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(3-乙酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2，3-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2，3-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双{[3-(二甲氨基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双{[3-(二甲氨基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基]羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双{[3-(二甲氨基)-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双{[3-(二甲氨基)-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
1，5-二甲基-3，7-双[(3-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-双[(3-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2，3-二环丙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2，3-二环丙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
N，N’-{(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)双[羰基(6-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-7，2-二基)]}二乙酰胺
N，N’-{(1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)双[羰基(6-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-7，2-二基)]}二乙酰胺
7，7’-[(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)二(羰基)]双(6-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-甲酸二甲酯)
7，7’-[(1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)二(羰基)]双(6-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-甲酸二甲酯)。
7.根据权利要求3的化合物，其表示
1，5-二甲基-3，7-双[(2，2，7-三甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(4-氯-2，2，7-三甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2-乙酰基-4-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-双[(2，2，7-三甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(4-氯-2，2，7-三甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2-乙酰基-4-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(7-溴-2-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(7-溴-2-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
1，5-二乙基-3，7-双[(6-碘-2-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二乙基-3，7-双[(6-碘-2-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(6-碘螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1-环己烷]-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(6-碘螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1-环己烷]-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(6-碘-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(6-碘-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双{[(6-碘-2-(三氟甲基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双{[(6-碘-2-(三氟甲基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2-乙酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2-乙酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。
8.根据权利要求4的化合物，其表示
1，5-二甲基-3，7-双(喹喔啉-6-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-双(喹喔啉-6-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(2，3-二异丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(2，3-二异丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(7-碘-3-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(7-碘-3-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
1，5-二甲基-3，7-双[(2-硝基喹喔啉-6-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-双[(2-硝基喹喔啉-6-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(3-溴-7-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(3-溴-7-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
N，N’-[(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)双(羰基喹喔啉-6，2-二基)]二乙酰胺
N，N’-[(1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二基)双(羰基喹喔啉-6，2-二基)]二乙酰胺
3，7-双[(3-环丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二乙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(3-环丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二乙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[(8-碘-3-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[(8-碘-3-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[1-(2-乙酰基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[1-(2-乙酰基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3，7-双[1-(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[1-(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。
9.根据权利要求5的化合物，其表示
N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双[(4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基苄基]-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苄基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
3，7-双[1-{{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}氨基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮
3，7-双[1-{{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}氨基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
N，N’-双{3-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-硝基苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-硝基苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-(乙酰氨基)-5-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{3-(乙酰氨基)-5-[{3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{4-甲氧基-3-[{4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-双{4-甲氧基-3-[{4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄基}-1，5-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
1，5-二乙基-N，N’-双{3-[{3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}-9-氧代-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
1，5-二乙基-N，N’-双{3-[{3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基苄基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺。
10.权利要求1至9任何一项中定义的通式1的化合物，其具有诱导AMPA受体的正性变构调节的性质，或作为潜在的AMPA受体阻断剂，用于治疗和预防神经变性疾病。
11.用于治疗和预防神经变性疾病的药物组合物，其含有活性成分和药学上可接受的载体，其特征是其包含有效量的作为所述活性成分的根据权利要求1至9任何一项的通式I的化合物。
12.通过对AMPA受体的作用治疗和预防与谷氨酸能神经传递功能障碍相关的神经变性疾病的方法，该方法通过每天给予0.1至20毫克剂量的有效量的通式I的化合物进行。
CNA2007800465562A 2006-11-01 2007-10-29 药理活性的n,n′-取代的3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、以其为基础的药物组合物及其应用方法 Pending CN101589042A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006138456 2006-11-01
RU2006138456/04A RU2333211C1 (ru) 2006-11-01 2006-11-01 N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101589042A true CN101589042A (zh) 2009-11-25

Family

ID=39344505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800465562A Pending CN101589042A (zh) 2006-11-01 2007-10-29 药理活性的n,n′-取代的3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、以其为基础的药物组合物及其应用方法

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2088149A1 (zh)
JP (1) JP2010508343A (zh)
CN (1) CN101589042A (zh)
RU (1) RU2333211C1 (zh)
WO (1) WO2008054252A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102875550A (zh) * 2011-07-12 2013-01-16 上海药明康德新药开发有限公司 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2417082C2 (ru) 2009-07-14 2011-04-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп на основе n, n'-замещенных 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения
RU2480470C2 (ru) * 2011-04-06 2013-04-27 Максим Эдуардович Запольский Трициклические производные n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе
RU2489436C2 (ru) * 2011-04-26 2013-08-10 Максим Эдуардович Запольский Алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе
RU2472793C1 (ru) * 2011-07-20 2013-01-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им.М.В.Ломоносова) 1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-n,n'-ди-трет-бутилбиспидин-9-она и способ его получения
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US20150189574A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Samsung Electronics Co., Ltd. Methods for dormant cell signaling for advanced cellular network
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
RU2613071C1 (ru) * 2015-09-18 2017-03-15 Общество с ограниченной ответственностью "Цикломеморин" N, N'-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2668982C1 (ru) * 2017-10-10 2018-10-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной генетики Российской академии наук Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он
EA202092490A1 (ru) 2018-04-18 2020-12-23 Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы метилмодифицирующих ферментов, композиции и их применения
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4421324A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2003516988A (ja) * 1999-12-14 2003-05-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類
EP1397365B1 (en) * 2001-06-01 2005-02-16 NeuroSearch A/S Heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102875550A (zh) * 2011-07-12 2013-01-16 上海药明康德新药开发有限公司 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法
CN102875550B (zh) * 2011-07-12 2016-01-06 常州合全药业有限公司 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008054252A1 (fr) 2008-05-08
EP2088149A1 (en) 2009-08-12
JP2010508343A (ja) 2010-03-18
RU2006138456A (ru) 2008-05-10
RU2333211C1 (ru) 2008-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101589042A (zh) 药理活性的n,n′-取代的3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、以其为基础的药物组合物及其应用方法
TWI473803B (zh) 作為阿伐７正向異位調節劑之嗎福啉基噻唑
JP5629752B2 (ja) キナーゼインヒビターおよびこれを用いた癌の治療方法
TWI516262B (zh) 激酶抑制劑及以其治療癌症的方法
CN104230827B (zh) 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮作为parp抑制剂及其应用
EP3555100B1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN103582636A (zh) （α-取代的芳烷基氨基和杂芳基烷基氨基）嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑、含有其的药物组合物以及这些化合物在治疗增生性疾病中的用途
CN102666489B (zh) 鞘氨醇激酶抑制剂
CN108368127A (zh) 1-取代的1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-8-胺衍生物及其作为ep4受体拮抗剂的用途
CN1347414A (zh) 对多巴胺d3受体具有亲和力的三唑化合物
CN103380131B (zh) 作为5-ht4受体配体的杂芳基化合物
CN101616592B (zh) 用于提高谷氨酸能突触响应的3-取代的-[1,2,3]-苯并三嗪酮化合物
CN103068800B (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物
CN101233129A (zh) 取代的联芳杂环衍生物作为蛋白激酶抑制剂治疗癌症及其他疾病
CN104955826B (zh) 可用于治疗神经学疾病和病症的螺-喹唑酮衍生物
EP3724192B1 (en) Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
TW539676B (en) Substituted pyrroles
CN102639526A (zh) 作为5-ht4受体配体的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物
Giorgioni et al. Recent findings leading to the discovery of selective dopamine D4 receptor ligands for the treatment of widespread diseases
TW202102511A (zh) 噻吩并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202110848A (zh) 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JPH07502278A (ja) イミダゾキナゾリン化合物並びにそれらの製剤および使用
Epplin et al. Discovery of dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3 (4 H)-one-based second-generation GluN2C-and GluN2D-selective positive allosteric modulators (PAMs) of the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor
CN101641350A (zh) 二苯并[b,f][1,4]氧杂氮杂䓬化合物
CN102066345A (zh) *唑烷衍生物作为nmda拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1139139

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20091125

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1139139

Country of ref document: HK