RU2668982C1 - Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он - Google Patents
Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668982C1 RU2668982C1 RU2017135970A RU2017135970A RU2668982C1 RU 2668982 C1 RU2668982 C1 RU 2668982C1 RU 2017135970 A RU2017135970 A RU 2017135970A RU 2017135970 A RU2017135970 A RU 2017135970A RU 2668982 C1 RU2668982 C1 RU 2668982C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nonan
- benzofuran
- diazabicyclo
- dihydro
- bis
- Prior art date
Links
- AIPULPFMTQWELN-UHFFFAOYSA-N O1CCC2=C1C=CC(=C2)C(=O)N1CC2(CN(CC(C1)(C2=O)C)C(=O)C=1C=CC2=C(CCO2)C=1)C Chemical compound O1CCC2=C1C=CC(=C2)C(=O)N1CC2(CN(CC(C1)(C2=O)C)C(=O)C=1C=CC2=C(CCO2)C=1)C AIPULPFMTQWELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-ylcarbonyl Chemical group 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229910013684 LiClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к меченному тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она формулы I. Технический результат – расширение ассортимента меченных аналогов физиологически активных соединений, а именно получен меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он, который может найти свое применение в медицине для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. 1 пр.(I)
Description
Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.
При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.
Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds London Butterworths, 1974, p. 48) [1].
Известен 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он формулы I:
3,7-Бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он новый препарат, который разработан для лечения деменций. В состав его молекулы входит шпилькообразная структура, которая имеет биологически активную конформацию (бета-изгиб II типа) (Т.А. Гудашева. Теоретические основы и технологии создания дипептидных лекарств // Изв. АН., Сер. хим., 2015, 64, 2012-2021 [2], S.A. Kozin, V. A. Mitkevich, A.A. Makarov. Amyloid-β containing isoaspartate 7 as potential biomarker and drag target in Alzheimers disease // Mendeleev Commun., 2016, 26, 269-275. [3]; M. Prince, A. Wimo, M. Guerchet, G-C. Ali, Yu-T. Wu, M. Prina, World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia, 87 p. [4]). Этот препарат показал высокую нейропротекторную и когнитивно-стимулирующую активность, что позволит использовать его для устранения нарушений функций мозга, лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.
Однако его аналог, меченный тритием, не описан.
Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.
Достигается указанный технический результат получением меченного тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она формулы I:
Пример I.
Раствор 10 мг 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в 0.3 мл метанола смешивали со 200 мг 5% Pd/Аl2О3. Растворитель удаляли упариванием на роторном испарителе, остаток лиофилизировали. Аликвоту сухой смеси (126 мг) переносили в реакционную ампулу. Затем ампулу вакуумировали и заполняли газообразным тритием до давления 400 гПа. Реакцию проводили при температуре 155°С 8 мин. Избыток газообразного трития удаляли вакуумированием. Вещество с катализатора экстрагировали метанолом (5×2 мл) и отделяли фильтрованием. Лабильный тритий удаляли несколько раз, растворяя вещество в метаноле (5×2 мл) и упаривая последний. Препаративное HPLC проводили на колонке Kromasil 8×150 мм, система метанол-вода-уксусная кислота (50:50:0.05), скорость потока -2 мл/мин, время удерживания искомого препарата - 11.34 мин. Выход меченого 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она - 13%, а молярная радиоактивность - 135 Ки/ммоль.
Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике с эффективностью регистрации трития 30% в диоксановом сцинтилляторе. Анализ реакционных смесей проводили на хроматографе Милихром-А02, длины волн (нм): 200, 210, 220, 230,240, с использованием колонки ProntoSIL-120-5-C18 AQ DB-2003 (2×75 мм, размер частиц 5 мкм), в градиенте метанол-буфер (0.2 М LiClO4+0.005 М HClO4, рН 2.24) в течение 12 мин при температуре 35°С, скорость подачи элюента - 0.2 мл/мин. Время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в градиенте метанола от 20 до 100 - 7.87 мин, в градиенте метанола от 40 до 100 - 5.29 мин. При использовании колонки Reprosil pur C18aq, 3×150 мм, система метанол-вода (1:1), скорость потока - 1 мл/мин, время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она - 3.67 мин. При использовании колонки Reprosil pur C18aq, 4×150 мм, система метанол-вода-уксусная кислота (50:50:0.5), скорость потока -1 мл/мин, время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она - 4.03 мин. При использовании колонки Reprosil pur C18aq, 8×250 мм, система метанол-вода-уксусная кислота (50:50:0.5), скорость потока - 2 мл/мин, время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она-4.32 мин. При использовании колонки Supercosil ABZ + Plus 4.6×250 мм, система А 0.1% трифторуксусная кислота В метанол, градиент 40-100% за 20 мин, вода-уксусная кислота (50:50:0.5), скорость потока - 0.8 мл/мин, время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она - 13.54 мин.
Таким образом, получен меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
Claims (2)
- Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он формулы I:
- .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017135970A RU2668982C1 (ru) | 2017-10-10 | 2017-10-10 | Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017135970A RU2668982C1 (ru) | 2017-10-10 | 2017-10-10 | Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2668982C1 true RU2668982C1 (ru) | 2018-10-05 |
Family
ID=63798474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017135970A RU2668982C1 (ru) | 2017-10-10 | 2017-10-10 | Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2668982C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007135120A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonane derivatives and their medical use |
| RU2333211C1 (ru) * | 2006-11-01 | 2008-09-10 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения |
| RU2613071C1 (ru) * | 2015-09-18 | 2017-03-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Цикломеморин" | N, N'-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение |
-
2017
- 2017-10-10 RU RU2017135970A patent/RU2668982C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007135120A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonane derivatives and their medical use |
| RU2333211C1 (ru) * | 2006-11-01 | 2008-09-10 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения |
| RU2613071C1 (ru) * | 2015-09-18 | 2017-03-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Цикломеморин" | N, N'-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1678575A (zh) | 4－氟－2－氰基吡咯烷衍生物苯磺酸盐 | |
| JP2023017790A (ja) | 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 | |
| RU2668982C1 (ru) | Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он | |
| CN110108818B (zh) | 一种高效分离检测苯酞衍生物的高效液相色谱法及其应用 | |
| CN104321084A (zh) | 用于制备放射性药物的试剂盒和方法 | |
| RU2368613C1 (ru) | Равномерно меченный тритием 4,4-дифтор-n-{(1s)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4н-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклогексан карбодиимид | |
| Balzarini et al. | Structural Analogs of Umifenovir. 1. Synthesis and Biological Activity of Ethyl 5-Hydroxy-1-Methyl-2-(Trans-2-Phenylcyclopropyl)-1 H-Indole-3-Carboxylate | |
| RU2617851C1 (ru) | Меченный тритием по ацетильному и холиновому фрагментам ацетилхолин | |
| RU2326889C1 (ru) | Равномерномеченный тритием альфа-хедерин | |
| CN105085445B (zh) | 索非布韦中间体的制备 | |
| RU2624439C1 (ru) | МЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ ПО ВСЕМ АМИНОКИСЛОТНЫМ ОСТАТКАМ 5-oxo-PRO-ARG-PRO | |
| EP3753923A1 (en) | Recrystallisation of 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) in methyl tert.-butyl ether (mtbe) without adding an anti-solvent | |
| Shevchenko et al. | Introduction of deuterium and tritium into 2-methyl-5-(p-methoxyphenyl) benzoic acid N-methylamide and N-methyl-N-(2-methyl-4-methoxy-5-trifluoromethylphenyl)-N′-methylurea | |
| RU2712232C1 (ru) | Улучшенный способ получения налмефена из налтрексона | |
| RU2265025C1 (ru) | Высокомеченная тритием [3н]-2-(имидазол-1-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфониевая кислота | |
| Petrović Peroković et al. | Synthesis, crystal and molecular structure of novel adamantyl derivatives of n-aryl substituted 3-hydroxy-2-methylpyridine-4-ones | |
| RU2662943C1 (ru) | Меченный тритием лаурил-глицил-пролил-допамин | |
| RU2398755C1 (ru) | Равномерно меченный тритием 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенол | |
| KR102167951B1 (ko) | 탄소-11 표지 화합물의 고체상 추출을 통한 신속한 합성 방법. | |
| Jorgensen et al. | Thyroxine analogs. XIX. 3, 5-dimethyl-3'-isopropyl-DL-thyronine | |
| RU2491281C1 (ru) | Равномерномеченный тритием 4-иодо-n-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]бензенсульфонамид | |
| RU2190591C1 (ru) | Высокомеченный тритием 2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон | |
| RU2469023C1 (ru) | Равномерно меченный тритием 4-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил-гидроксипропил] фенол | |
| RU2233285C1 (ru) | Высокомеченный тритием [3h]-рапамицин | |
| RU2422436C1 (ru) | Равномерно меченный дейтерием или тритием 4-(2-аминоэтил)пирокатехол с использованием наноалмазного порошка |