HRP20010869A2 - Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives - Google Patents

Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20010869A2
HRP20010869A2 HR20010869A HRP20010869A HRP20010869A2 HR P20010869 A2 HRP20010869 A2 HR P20010869A2 HR 20010869 A HR20010869 A HR 20010869A HR P20010869 A HRP20010869 A HR P20010869A HR P20010869 A2 HRP20010869 A2 HR P20010869A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
hydroxy
image
Prior art date
Application number
HR20010869A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcel Frans Leopold De Bruyn
Kristof Van Emelen
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Wim Gaston Verschueren
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HRP20010869A2 publication Critical patent/HRP20010869A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

Predloženi izum bavi se novim spojevima aminometilkromana koji imaju svojstva relaksacije fundusa. Izum se dalje odnosi na metode pripravljanja takvih spojeva, farmaceutske pripravke koji sadrže navedene spojeve kao i primjenu navedenih spojeva kao lijeka.
Strukturno povezani derivati aminometilkromana izneseni su u US-5,541,199 kao selektivni agonisti autoreceptora korisni kao antipsihotici. Drugi strukturno povezani derivati aminometilkromana koji imaju afinitet prema moždanim receptorima za 5-hidroksitriptamin tipa 5-HT1 te su stoga prikladni za liječenje poremećaja centralnog živčanog sustava, izneseni su u US-5,137,901.
EP-0,546,388, objavljen 16. lipnja 1993, iznosi strukturno povezane derivate aminometilkromana koji imaju afinitet prema moždanim receptorima za 5-hidroksitriptamin tipa 5- HT1 i prema receptorima za dopamin tipa D2. EP-0,628,310, objavljen 14. prosinca 1994, obuhvaća primjenu istih derivata aminometilkromana za inhibiciju HlV-proteaze.
DE-2,400.094, objavljen 18. srpnja 1974., iznosi 1-[1-[2-(1,4-benzodioksan-2-il)-2-hidroksietil]-4-piperidil-2-benzimidazolinone koji djeluju na snižavanje krvnog pritiska.
DE-2,852,945, objavljen 26. lipnja 1980., iznosi benzodioaksanilhidroksietil-piperidilimidazolidinone koji djeluju antihipertenzivno.
EP-0,004,358, objavljen 3. listopada 1979., iznosi N-oksacikloalkilalkilpiperidine korisne kao antidepresive i psihostimulanse.
EP-0,048,218, objavljen 24. ožujka 1982., iznosi N-okside N-oksacikloalkil-alkilpiperidina koji djeluju kao antidepresivi.
WO-93/17017, objavljen 2. rujna 1993., iznosi [(benzodioksan, benzofuran ili benzopiran)alkilamino]alkil-supstituirane gvanidine kao selektivne vazokonstriktore korisne u liječenju stanja povezanih s vazodilatacijom kao što je npr. migrena, «cluster» glavobolja i glavobolja povezana s krvožilnim poremećajima.
WO-95/053837, objavljen 23. veljače 1995., obuhvaća derivate dihidrobenzopiran-pirimidina koji također djeluju vazokonstriktivno.
Drugi strukturno povezani derivati aminometilkromana izneseni su u WO-97/28157, objavljenom 7. kolovoza 1997., kao antagonisti α2-adrenergičkog receptora korisni za liječenje degenerativnih neuroloških stanja.
Spojevi predloženog izuma razlikuju se od citiranih, u struci poznatih spojeva, strukturno, zbog prirode R5 supstituenta, i farmakološki, zbog činjenice da ti spojevi neočekivano imaju svojstva relaksacije fundusa. Nadalje, spojevi predloženog izuma imaju dodatna blagotvorna farmakološka svojstva u tome da djeluju malo ili uopće ne djeluju vazokonstriktivno.
Tijekom uzimanja obroka, fundus, tj. proksimalni dio želuca, relaksira se i omogućuje «spremišnu» («reservoir») funkciju. Za pacijente koji imaju oslabljenu prilagodbenu relaksaciju fundusa po uzimanju hrane pokazalo se da su preosjetljivi na distenziju želuca i imaju dispeptičke simptome. Stoga se vjeruje da su spojevi koji mogu normalizirati oslabljenu relaksaciju fundusa korisni za oporavak pacijenata koji pate od dispeptičkih simptoma.
Predloženi izum razmatra spojeve formule (I)
[image]
njihov stereokemijski izomerni oblik, njihov AT-oksidni oblik, njihovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol, ili kvaternu amonijevu sol, pri čemu je
Alk C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkilkarbonil-C1-4-alkil, karbonil, karbonil-C1-4-alkil, ili C1-3-alkandiil koji se može supstituirati s hidroksi, halo, amino, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilkarboniloksi, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi, ili C3-6-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi;
-Z1-Z2- je dvovalentni radikal formule
-O-CH(R4)-CH2- (a-1),
-O-CH (R4) -CH2-O- (a-2),
-O-CH (R4) -CH2-S- (a-3),
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH (R4) -CH2-CH2-CH2- (a-5),
-O-C(R4)=CH- (a-6),
-O-C(R4)=CH-CH2- (a-7),
-O-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a-8), ili
-O-CH (R4)-CH=CH- (a-9),
pri čemu se jedan ili dva vodikova atoma na istom ili različitom ugljikovom atomu mogu zamijeniti s hidroksi;
R1, R2 i R3 se svaki nezavisno bira između vodika, C1-3-alkila, C3-6-alkenila, C1-3-alkiloksi, trihalometila, trihalometoksi, halo, hidroksi, cijano, nitro, amino, C1-3-alkilkarbonilamino, C1-3-alkiloksikarbonila, C1-4-alkilkarboniloksi, aminokarbonila, mono- ili di(C1-3-alkil) aminokarbonil, amino-C1-3-alkila, mono- ili di (C1-3-alkil) amino-C1-3-alkila, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi, ili C3-6-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi; ili
kada su R1 i R2 na susjednim ugljikovim atomima, R1 i R2 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-CH2-CH2-CH2- (b-1), -O-CH2-CH2- (b-6),
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2), -O-CH2-CH2-O- (b-7),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3), -O-CH2-CH2-CH2- (b-8),
-CH=CH-CH=CH- (b-4), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-9),
-O-CH2-O- (b-5),
pri čemu se jedan ili dva vodikova atoma na istom ili različitom ugljikovom atomu može zamijeniti s hidroksi, C1-4-alkilom ili CH2OH;
R4 je vodik, C1-3-alkil, fenilmetil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksikarbonil, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarbonil, C3-6-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi, ili direktna veza kada je dvovalentni radikal -Z1-Z2- formule (a-6), (a-7) ili (a-8);
[image] -je dvovalentni radikal formule
[image]
u kojoj m iznosi 0 ili 1;
R6 je C1-4-alkil, halo, hidroksi, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksikarbonil, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboni!, ili C3-6e-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi;
R11 je vodik, C1-4-alkil, halo, hidroksi, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksikarbonil, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarbonil, ili C3-6-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi;
R5 je radikal formule
[image]
u kojoj n iznosi 1 ili 2;
p1 je O, a p2 je 1 ili 2; ili p1 iznosi 1 ili 2, a p2 iznosi 0;
X je kisik, sumpor, NR9 ili CHNO2;
Y je kisik ili sumpor;
R7 je vodik, C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil ili fenilmetil;
R8 je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil ili fenilmetil;
R9 je cijano, C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-3-alkiloksikarbonil ili aminokarbonil;
R10 je vodik ili C1-3-alkil;
ili R9 i R10 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani mogu oblikovati pirolidinilnu, piperidinilnu, homopiperidinilnu, piperazinilnu, ili morfolinilnu skupinu, mogu se supstituirati s C1-4-alkilom ili C1-4-alkoksi; a
Q je dvovalentni radikal formule
-CH2-CH2- (e-1), -CO-CH2- (e-6),
-CH2-CH2-CH2- (e-2), -(CH2)2-CO- (e-7),
-CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CO-(CH2)2- (e-8),
-CH=CH- (e-4), -CO-CH2-CO- (e-9),
-CH2-CO- (e-5), -CH2-CO-CH2- (e-10),
u kojoj se jedan ili dva vodikova atoma na istom ili različitom ugljikovom atomu mogu zamijeniti s C1-4-alkilom, hidroksi ili fenilom, ili je Q dvovalentni radikal formule
[image]
Kako se rabi u prethodnim definicijama halo znači fluoro, kloro, bromo i jodo; C1-4-alkil definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca s 1 do 4 ugljikova atoma kao što je, na primjer, metil, etil, propil, butil, 1-metil-etil, 2-metilpropil i slično; za C1-3-alkil se podrazumijeva da obuhvaća C1-4-alkil i njegove više homologe s 5 do 6 ugljikovih atoma, kao što je, na primjer, 2-metil-butil, pentil, heksil i slično; C3-6-cikloalkil znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil; C3-6-alkenil definira nezasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji imaju od 3 do 6 ugljikovih atoma, kao što je propenil, butenil, pentenil ili heksenil; C1-2-alkandiil definira metilen ili 1,2-etandiil; C1-5-alkandiil definira dvovalentne ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji sadrže od 1 do 5 ugljikovih atoma kao što je, na primjer, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil te njihove razgranate izomere; C1-3-alkandiil obuhvaća C1-5-alkandiil i njegove više homologe koji imaju 6 ugljikovih atoma kao što je, na primjer, 1,6-heksandiil i slično. Pojam «CO» se odnosi na karbonilnu skupinu.
U spojevima formule (I) u kojoj je dvovalentni radikal -Z1-Z2- formule (a-6), (a-7) ili (a-8), supstituent R4 je direktna veza na [image] dio.
Pojam «stereokemijski izomerni oblici» kako se prethodno rabi definira sve moguće izomerne oblike koje spojevi formule (I) mogu poprimati. Ako nije drugačije navedeno ili ukazano, kemijska oznaka spojeva podrazumijeva smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, pri čemu navedene smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekulske strukture. Posebno, stereogenski centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti dvovalentnih cikličkih (djelomično) zasićenih radikala mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju. Spojevi koji uključuju dvostruke veze mogu imati E ili Z-stereokemiju na navedenoj dvostrukoj vezi. Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) se očigledno nalaze unutar dosega ovog izuma. Tropanski dio (b-3) može imati ili endo- ili egzo- konfiguraciju.
Neki primjeri R5 dijela su:
[image]
Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli kako je gore navedeno obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselinskih adicijskih soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli mogu se prikladno dobiti obradom bazičnog oblika odgovarajućom kiselinom. Prikladne kiseline obuhvaćaju, na primjer, anorganske kiseline kao što su halovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina, sulfatna, nitratna, fosfatna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primjer octena, propanska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna (tj. etandionska), malonska, jantarna (tj. butandionska), maleinska, fumarna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Obrnuto, navedeni oblici soli mogu se pretvoriti obradom s odgovarajućom bazom u slobodni bazični oblik.
Kvaterne amonijeve soli spojeva formule (I), kako se ovdje rabe, definiraju soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati reakcijom između bazičnog dušika spoja formule (I) i odgovarajućeg kvaternirajućeg sredstva, kao što je, na primjer moguće supstituirani alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr. metiljodid ili benziljodid. Također se mogu upotrijebiti drugi reaktanti sa dobrim izlaznim skupinama, kao što su trifluorometansulfonati, alkil metansulfonati i alkil p-toluensulfonati. Kvaterna amonijeva sol ima pozitivno nabijeni dušik. Farmaceutski prihvatljivi protuioni uključuju kloro, bromo, jodo, trifluoracetat i acetat. Izabran protuion može se dobiti na kolonama s ionskom izmjeničnom smolom.
Pojam adicijske soli kako se gore rabi također obuhvaća solvate koje spojevi formule (I), kao i njihove soli, mogu oblikovati. Takvi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i slično.
A7-oksidni oblici spojeva formule (I), koji se mogu pripraviti u struci poznatim metodama, uključuju one spojeve formule (I) u kojima se dušikov atom u dvovalentnom radikalu formule oksidira u W-oksid.
Zanimljivi spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima je primijenjeno jedno ili više od sljedećih ograničenja:
a) dvovalentni radikal -Zl-Z2- je formule (a-1) ili (a-6); il
b) dvovalentni radikal -Z1-Z2- je formule (a-2), (a-3), (a-4) ili (a-9); a naročito je dvovalentni radikal -Z1-Z2-formule (a-3) ili (a-4); ili
c) dvovalentni radikal -Z1-Z2- je formule (a-4);
d) R1, R2 i R3 se svaki neovisno bira između vodika, C1-3 alkila, hidroksi ili halo;
e) R4 je vodik;
f) Alk je C1-2-alkandiil, a posebno je Alk -CH2-; ili Alk je C1-2-alkandiil supstituiran s hidroksi;
g) je dvovalentni radikal [image] formule (c-1) u kojem je R6
hidroksi, metoksi, ili hidroksimetil, a m=0, ili formule (c-2), a m=0.
Posebni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima je R radikal formule (d-1) pri čemu je X kisik, a Q je radikal formule (e-1) ili (e-2).
Poželjni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima je R4 vodik; -Z1Z2- je formule -CH2-CH2-(a-4), Alk je -CH2-; dvovalentni radikal[image] je formule (c-1) u kojoj je R11 hidroksi ili metoksi, a m=0; i R5 je radikal formule (d-1) u kojoj je X kisik, R7 je vodik, a Q je (e-2).
Drugi poželjni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima je R4 vodik Z1-Z2- je formule -CH2-CH2- (a-4), Alk je -CH2-; dvovalentni radikal [image] formule (c-2), a m=0; i R5 je radikal formule (d-1) u kojoj je X kisik, R7 je vodik, a Q je (e-2).
Drugi spojevi kojima se daje prednost su oni spojevi formule (I) u kojima je R4 vodik;-Z1-Z2- je formule -CH2-CH2-(a-4), Alk je -CH(OH)-CH2-; dvovalentni radikal [image] formule (c-1), a m=0, R6 je hidroksi ili hidroksimetil; R5 je radikal formule (d-1) u kojoj je X kisik, R7 je vodik, a Q je (e-2).
Spojevi predloženog izuma mogu se općenito pripraviti alkiliranjem intermedijara formule (III) s intermedijarom formule (II), pri čemu je W odgovarajuća izlazna skupina, kao što je primjerice halo, npr. fluoro, kloro, bromo, jodo, ili u nekim primjerima W također može biti sulfoniloksi skupina, npr. metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, trifluormetansulfoniloksi i slične reaktivne izlazne skupine. Reakcija se prikladno može izvesti u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, acetonitril ili tetrahidrofuran, i moguće u prisutnosti baze, kao što je, na primjer, natrijev karbonat, kalijev karbonat, kalcijev oksid ili trietilamin. Miješanje može povećati brzinu reakcije. Reakcija se može prikladno izvesti u temperaturnom intervalu između sobne temperature i refluksne temperature reakcijske smjese i, ako se želi, reakcija se može izvesti u autoklavu na povišenom tlaku.
[image]
Spojevi formule (I) se također mogu pripraviti reduktivnim alkiliranjem intermedijara formule (IV), pri čemu Alk1 predstavlja direktnu vezu ili C1-5-alkandiil, slijedeći u struci poznate metode reduktivnog alkiliranja, s intermedijarom (III).
[image]
Navedeno reduktivno alkiliranje može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, na primjer, diklorometanu, etanolu, toluenu ili njihovoj smjesi, u prisutnosti redukcijskog sredstva kao što je, na primjer, borohidrid, npr. natrijev borohidrid, natrijev cijanoborohidrid ili triacetoksi borohidrid. Također može biti prikladno upotrijebiti vodik kao redukcijsko sredstvo u kombinaciji s odgovarajućim katalizatorom kao što je, na primjer, paladij na drvenom ugljenu, rodij na ugljiku ili platina na drvenom ugljenu. U slučaju da se koristi vodik kao redukcijsko sredstvo, može biti povoljno da se doda dehidracijsko sredstvo reakcijskoj smjesi kao što je, na primjer, aluminijev tert-butoksid. Kako bi se spriječila neželjena daljnja hidrogenacija određenih funkcionalnih skupina u reaktantima i reakcijskim produktima, također može biti povoljno dodati prikladni otrov za katalizator reakcijskoj smjesi, npr. tiofen ili kinolin-sumpor. Kako bi se pospješila brzina reakcije, temperatura se može povisiti u rasponu između sobne temperature i refluksne temperature reakcijske smjese, a može se povisiti i tlak plina vodika.
Alternativno, spojevi formule (I) mogu se također pripraviti reakcijom kiselinskog klorida formule (V), pri čemu Alk1 predstavlja C1-5-alkandiil ili direktnu vezu, s intermedijarom formule (III) u prikladnim reakcijskim uvjetima.
[image]
Navedena reakcija se može izvesti u hidrogenacijskim uvjetima s plinom vodikom u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je, na primjer, paladij na drvenom ugljenu, rodij na ugljiku ili platina na drvenom ugljenu, u prikladnom otapalu kao što je, na primjer, etil-acetat, i u prisutnosti magnezijevog oksida. Kako bi se spriječila neželjena daljnja hidrogenacija određenih funkcionalnih skupina u reaktantima i reakcijskim produktima, također može biti povoljno dodati prikladni otrov za katalizator reakcijskoj smjesi, npr. tiofen ili kinolin-sumpor. Kako bi se poboljšala brzina reakcije, temperatura se može povisiti u rasponu između sobne temperature i refluksne temperature reakcijske smjese, a može se povisiti i tlak plina vodika.
Spojevi formule (I-a), definirani kao spojevi formule (I) pri čemu Alk predstavlja -CH(OH)-CH2-, mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (VI) s intermedijarima formule (III) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je metanol, i moguće u prisutnosti anorganske baze, kao što je natrijev karbonat.
[image]
Spojevi formule (I) mogu se dalje pripraviti pretvaranjem spojeva formule (I) jednog u drugi u skladu s u struci poznatim reakcijama transformacije skupina.
Spojevi formule (I) također se mogu pretvoriti u odgovarajuće N-oksidne oblike slijedeći u struci poznate postupke pretvaranja trovalentnog dušika u njegov oksidni oblik. Navedena reakcija N-oksidacije općenito se može izvesti reakcijom početnog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi obuhvaćaju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih metala ili zemnoalkalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu sadržavati peroksi kiseline kao što je, na primjer, benzenkarbo-peroksi («peroxoic») kiselina ili halo supstituirana benzenkarbo-peroksi kiselina, npr. 3-klorobenzen-karboperoksi kiselina, peroksoalkanojeve kiseline, npr. peroksooctena kiselina, alkilhidroperoksidi, npr. tert-butil hidroperoksid. Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkanoli, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorometan, i smjese takvih otapala.
Početni materijali i neki od intermedijara su poznati spojevi i komercijalno su dostupni ili se mogu pripraviti u skladu s uobičajenim reakcijskim metodama općenito poznatim u struci. Na primjer, stanoviti broj intermedijara formule (II) ili (V) može se pripraviti u skladu s u struci poznatom metodologijom opisanom u WO-93/17017 i WO-95/053837.
Spojevi formule (I) i neki od intermedijara mogu u svojoj strukturi imati jedan ili više stereogenskih centara, prisutnih u R ili S konfiguraciji, kao što je npr. ugljikov atom koji nosi R4 supstituent ili ugljikov atom povezan s -Alk1-A-R5 polovicom.
Spojevi formule (I) kako su pripravljeni u gore opisanim postupcima mogu se sintetizirati u obliku racemskih smjesa enatiomera koji se mogu odvojiti jedan od drugog slijedeći u struci poznate postupke odvajanja. Racemski spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće dijastereomerne oblike soli reakcijom s prikladnom kiralnom kiselinom. Navedeni dijastereomerni oblici soli mogu se postupno odvojiti, na primjer, selektivnom frakcijskom kristalizacijom, a enantiomeri se od njih oslobode pomoću alkalija. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju uz kiralnu stacionarnu fazu. Navedeni čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se izvesti iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uvjet da do reakcije dolazi stereospecifično. Poželjno je da ako se želi specifični stereoizomer, navedeni spoj će se sintetizirati stereospecifičnim metodama pripravljanja. Tim metodama će se povoljno upotrijebiti enantiomerno čisti početni materijali.
Spojevi formule (I), njihovi N-oksidni oblici, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi stereoizomerni oblici imaju korisna svojstva relaksacije fundusa kako je dokazano u farmakološkom primjeru C-1, testu «Želučane napetosti izmjerene elektroničkim barostatom u pasa pri svijesti».
Nadalje, spojevi predloženog izuma imaju dodatna blagotvorna farmakološka svojstva u tome da imaju malo ili nikakvo vazokonstriktivno djelovanje, kako se može pokazati u primjeru C.2 «Vazokonstriktivno djelovanje na bazilarnu arteriju». Vazokonstriktivno djelovanje može prouzročiti neželjene popratne učinke kao što su koronarni učinci koji mogu izazvati bol u prsnom košu.
S obzirom na sposobnost spojeva predloženog izuma da relaksiraju fundus, razmatrani spojevi su korisni u liječenju stanja povezanih s poremećenom ili oslabljenom relaksacijom fundusa, kao što je npr. dispepsija, rana sitost, nadutost i anoreksija.
Dispepsija se opisuje kao poremećaj pokretljivosti. Simptomi mogu biti uzrokovani zakašnjelim pražnjenjem želuca ili oslabljenom relaksacijom fundusa prema uzimanju hrane. Toplokrvne životinje, uključujući i ljude, (općenito ovdje nazvane pacijentima) koje pate od dispeptičkih simptoma kao rezultata zakašnjelog pražnjenja želuca obično imaju normalnu relaksaciju fundusa i mogu se oporaviti od svojih dispeptičkih simptoma davanjem prokinetičkog sredstva kao što je npr. cisaprid. Pacijenti mogu imati dispeptičke simptome, a da nemaju poremećeno pražnjenje želuca. Njihovi dispeptički simptomi mogu proizlaziti od hiperkontrakcije fundusa ili hipersenzitivnosti koja rezultira smanjenom popustijivošću i poremećajima prilagodbene relaksacije fundusa.
Hiperkontraktirani fundus rezultira smanjenom popustljivošću želuca. «Popustljivost želuca» se može izraziti kao omjer volumena želuca i tlaka nastalog naprezanjem želučane stijenke. Popustljivost želuca se odnosi na želučanu napetost, koja je rezultat tonusne kontrakcije mišićnih vlakana proksimalnog dijela želuca. Taj proksimalni dio želuca, vršenjem regulirane tonusne kontrakcije (želučana napetost), postiže spremišnu (reservoir) funkciju želuca.
Pacijenti koji pate od rane sitosti ne mogu dovršiti normalan obrok budući da se osjećaju zasićenima prije nego dovrše navedeni normalni obrok. Uobičajeno je da kada netko počinje jesti, želudac pokazuje prilagodbenu relaksaciju, tj. želudac se relaksira kako bi primio uzetu hranu. Prilagodbena relaksacija nije moguća kada je popustljivost želuca narušena, što rezultira oslabljenom relaksacijom fundusa.
S obzirom na primjenljivost spojeva formule (I), slijedi da predloženi izum također donosi metodu liječenja toplokrvnih životinja, uključujući ljudi, (koje su ovdje općenito nazvane pacijentima), koje pate od oslabljene relaksacije fundusa po uzimanju hrane. Kao posljedica toga, dana je metoda za liječenje pacijenata koji pate od stanja, kao što je, na primjer, dispepsija, rana sitost, nadutost i anoreksija.
Stoga je dana primjena spoja formule (I) kao lijeka, a naročito primjena spoja formule (I) za proizvodnju lijeka za liječenje stanja koja uključuju oslabljenu relaksaciju fundusa po uzimanju hrane. Predočeno je i profilaktičko i terapeutsko liječenje.
Simptomi oslabljene relaksacije fundusa također mogu nastati zbog uzimanja kemijskih supstanci, npr. selektivnih inhibitora ponovnog dodavanja serotonina (SSRI), kao što su fluoksetin, paroksetin, fluvoksamin, citalopram i sertralin.
Za pripravljanje farmaceutskih pripravaka ovog izuma, djelotvorna količina određenog spoja, u obliku bazične ili kisele soli, kao aktivnog sastojka kombinira se u temeljito promiješanoj smjesi s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može poprimiti mnoštvo različitih oblika ovisno o željenom obliku pripravka za davanje. Ti farmaceutski pripravci su poželjno u jediničnim oblicima doziranja prikladnim, ponajprije za oralno davanje, rektalno ili parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanju sastava u oralnom obliku doziranja, može se koristiti bilo koje farmaceutsko sredstvo, kao što je npr. voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine; ili kruti nosači kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za razgradnju i slično, u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihovog jednostavnog davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike oralnog doziranja, u kojem slučaju se očigledno primjenjuju i farmaceutski nosači. Za parenteralne pripravke, nosač će uvijek sadržavati sterilnu vodu, barem u velikom dijelu, dok se mogu uključiti i ostali sastojci, na primjer za poboljšavanje topljivosti. Injekcijske otopine se, na primjer, mogu pripraviti tako da nosač sadrži slanu otopinu, otopinu glukoze ili smjesu slane i glukozne otopine. Injekcijske suspenzije također se mogu pripraviti, u kojem se slučaju mogu upotrijebiti prikladni tekući nosači, suspenzijska sredstva i slično. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, nosač može sadržavati sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili prikladno sredstvo za vlaženje, koji se u manjim omjerima može kombinirati s odgovarajućim dodacima bilo koje vrste, koji dodaci ne uzrokuju značajan štetan učinak na koži. Navedeni dodaci mogu olakšati nanošenje na kožu i/ili mogu pomoći za pripravljanje željenih pripravaka. Ti pripravci se mogu davati na različite načine, npr. transdermalnim flasterom, kao flaster, kao pomast. Kiselinske adicijske soli (I) zbog njihove povećane topljivosti u vodi u usporedbi s odgovarajućim bazičnim oblikom, očigledno su prikladniji za pripravljanje vodenih pripravaka.
Naročito je povoljno formulirati gore navedene farmaceutske pripravke u jedinični oblik doziranja zbog jednostavnosti davanja i ujednačenosti doziranja. Jedinični oblik doziranja kako se ovdje rabi u specifikaciji i zahtjevima odnosi se na fizički razdvojene jedinice prikladne kao jedinične doze, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, izračunatu kako bi se proizveo željeni terapeutski učinak, zajedno s potrebnim farmaceutskim nosačem. Primjeri takvih jediničnih oblika doziranja su tablete (uključujući i urezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketići praha, oblatne, injekcijske otopine ili suspenzije, čajne žličice, žlice i slično, kao i njihovi odvojeni višekratnici.
Za oralno davanje, farmaceutski pripravci mogu poprimati kruti oblik doziranja, na primjer, tableta (i oblike predviđene samo za gutanje kao i one za žvakanje), kapsula ili gel-kapsula, pripravljene uobičajenim načinom s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su sredstva za vezanje (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob), polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punila (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijev fosfat); lubrikanti (npr. magnezijev stearat, talk ili silikagel); sredstva za razgradnju (npr. krumpirov škrob ili natrij-škrob-glikolat); ili sredstva za vlaženje (npr. natrij-lauril-sulfat). Tablete se mogu obložiti metodama dobro poznatim u struci.
Tekući pripravci za oralno davanje mogu poprimiti oblik, na primjer, otopina, sirupa ili suspenzija, ili mogu prirediti kao suhi produkt za miješanje s vodom ili drugim odgovarajućim vehiklom prije uporabe. Takvi tekući pripravci se mogu prirediti uobičajenim načinima, moguće s farmaceutski prihvatljivim dodacima kao suspenzijskim sredstvima (npr. sorbitol sirup, metilceluloza, hidroksipropil-metilceluloza ili hidrogenirane jestive masti); sredstva za emulzičnost (npr. lecitin ili bagrem); ne-vodeni vehikli (npr. bademovo ulje, uljasti esteri ili etil-alkohol); i konzervansi (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbic kiselina).
Povoljno je da farmaceutski prihvatljiva sladila sadrže najmanje jedno jako sladilo kao što je saharin, natrijev ili kaićijev saharin, aspartam, acesulfam-kalij, natrijev ciklamat, alitam, sladilo dihidrokalkon, monelin, steviozid ili sukraloza (4,1',6'-trikloro-4,1', 6'-trideoksigalaktosukroza), naročito saharin, natrijev ili kalcijev saharin, i moguće bulk sladilo kao što je sorbitol, manitol, fruktoza, sukroza, maltoza, izomalt, glukoza, sirup hidrogenirane glukoze, ksilitol, karamel ili med.
Jaka sladila se uobičajeno koriste u malim koncentracijama. Na primjer, u slučaju natrijevog saharina, koncentracija može varirati u rasponu od 0.04% do 0.1% (w/v), temeljeno na ukupnom volumenu konačne formulacije, a naročito iznosi oko 0.06% u formulacijama malih koncentracija doze i oko 0.08% u visokim koncentracijama doze. Bulk sladilo se može učinkovito upotrijebiti u većim količinama u rasponu od oko 10% do oko 35%, ponajprije od oko 10% do 15% (w/v).
Farmaceutski prihvatljive arome mogu prikriti gorak okus sastojaka, u formulacijama malih doza to su ponajprije voćne arome, kao što je aroma trešnje, maline, crnog ribizla ili jagode. Jako dobri rezultati mogu se postići kombinacijom dviju aroma. U formulacijama visokih doza mogu biti potrebne jače arome kao što je okus čokoladne karamele, mente i slični farmaceutski prihvatljivi jaki okusi. Svaki okus može biti prisutan u konačnom sastavu u rasponu koncentracija od 0.05% do 1% (w/v). Povoljno je upotrijebiti kombinaciju navedenih okusa. Poželjno je upotrijebiti okus koji neće promijeniti ili izgubiti okus i boju u kiselim uvjetima formulacije.
Spojevi iz izuma također se mogu formulirati kao uskladišteni pripravci. Takve formulacije dugog djelovanja mogu se davati implantacijom (na primjer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Stoga se, na primjer, spojevi mogu formulirati s odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primjer kao emulzija u odgovarajućem ulju) ili ionske izmjenične smole, ili kao umjereno topljivi derivati, na primjer, umjereno topljiva sol.
Spojevi iz izuma mogu se formulirati za parenteralno davanje injekcijom ili prikladno intravenoznom, intramuskularnom ili subkutanom injekcijom, na primjer velikom injekcijom ili intravenoznom infuzijom. Formulacije za injektiranje mogu postojati u jediničnom obliku doziranja, npr. ampulama ili u spremnicima od više doza, s dodanim konzervansom. Pripravci mogu poprimiti oblike kao što su suspenzije, otopine ili emulzije u uljastim ili vodenim vehiklima, i mogu sadržavati sredstva za formuliranje kao što su izotonična, suspenzijska i/ili disperzijska sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha predviđenog za miješanje s odgovarajućim vehiklom, npr. sterilna bezpirogenska voda prije uporabe.
Spojevi iz izuma također se mogu formulirati u rektalne pripravke, kao što su supozitoriji ili retencijski klistiri, npr. koji sadrže uobičajene supozitorijske baze kao što je kokosov maslac ili drugi gliceridi.
Za intranazalno davanje spojevi iz izuma mogu se upotrijebiti, na primjer, kao tekući raspršivač, kao prah ili u obliku kapi.
Formulacije predloženog izuma mogu uključiti anti-flatulent, kao što je simetikon, alfa-D-galaktozidazu i slično.
Općenito se smatra da je terapeutski djelotvorna količina od oko 0.001 mg/kg do oko 2 mg/kg tjelesne mase, ponajprije od oko 0.02 mg/kg do oko 0.5 mg/kg tjelesne mase. Metoda liječenja također može uključiti davanje aktivnog sastojka režimom između dva ili četiri uzimanja dnevno.
Eksperimentalni dio
U dolje opisanim postupcima rabe se sljedeće kratice: «ACN» je acetonitril; «THF» je tetrahidrofuran; «DCM» je diklorometan; i «MIK» je metil-izobutil-keton.
Za neke kemikalije upotrijebljena je kemijska formula, npr. CH2Cl2 za diklorometan, CH3OH za metanol, NH3 za amonijak, HCl za klorovodičnu kiselinu, NaOH za natrijev hidroksid, i Na2CO3 za natrijev karbonat.
U onim slučajevima stereokemijski izomerni oblik koji je izoliran prvi je označen s «A», a drugi s «B»; bez daljnjeg osvrtanja na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju.
A. Pripravljanje intermedijara
Primjer A.1
a) Smjesa etil 3-metoksi-4-okso-1-piperidinkarboksilata (0.248 mol) i N,N-bis(fenilmetil)-1,3-propandiamina (0.248 mol) u metanolu (600 ml) se hidrogenira na 50°C s platinom na aktiviranom ugljiku (5%, 5 g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%, 5 ml). Nakon dodavanja vodika (1 ekvivalent), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari dajući 109.8 g (±)-etil 4-[[3-[bis-(fenilmetil)amino]propil]amino]-3-metoksi-1-piperidinkarboksilata (interm. 1).
b) Smjesa intermedijara (1) (0.25 mol) u metanolu (500 ml) se hidrogenira na 50°C s paladijem na aktiviranom ugljiku (5.0 g) kao katalizatorom. Nakon dodavanja vodika (2 ekvivalenta), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari dajući 66.3 g (102%) (±)-etil 4-[(3-aminopropil)amino]-3-metoksi-1-piperidin-karboksilata (interm. 2).
c) Smjesa intermedijara (2) (0.13 mol) i 1,1-karbonilbis-1H-imidazola (0.13 mol) u THF-u (500 ml) se miješa i refluksira preko noći. Otapalo se upari. Talog kristalizira iz ACN-a. Talog se odfiltrira i isuši dajući 20.0 g (±)-etil 3-metoksi-4-(tetrahidro-2-okso-1(2H) pirimidinil)-1-piperidinkarboksilata (interm. 3).
d) Smjesa intermedijara (3) (0.0105 mol) klorovodične kiseline (50 ml) i octene kiseline (5 ml) se miješa i refluksira preko noći. Otapalo se upari. Talog se isuši, dajući 2.05 g (68%) (±)-tetrahidro-1-(3-metoksi-4-piperidinil)-2(1H)pirimidinon-dihidroklorida (interm. 4).
Primjer A.2
a) Smjesa (S)-1-(fenilmetil)-3-pirolidinamina (0.115 mol) i 2-propennitrila (0.115 mol) u etanolu (250 ml) se miješa i refluksira 2 sata. Doda se 2-propennitril (1 g) te se reakcijska smjesa miješa i refluksira još 2 sata. Otapalo se upari, dajući 27.0 g (S)-3-[[1-(fenil-metil)-3-pirolidinil]amino]propannitrila (interm. 5).
b) Smjesa intermedijara (5) (max. 0.115 mol) u otopini amonijaka u metanolu (400 ml) se hidrogenira na temperaturi ispod 20°C s Raney niklom (3.0 g) kao katalizatorom. Nakon dodavanja vodika (2 ekvivalenta), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari dajući 28.0 g (S)-N-[1-(fenilmetil)-3-pirolidinil]-1,3-propandiamina (interm. 6).
c) Smjesa intermedijara (6) (0.12 mol) i 1,1’-karbonilbis-1H-imidazola (0.12 mol) u THF-u (500 ml) se miješa i refluksira preko noći. Otapalo se upari, dajući 22.5 g (S)-1-[1-(fenilmetil)-3-pirolidinil]-2(1#)pirimidinona (interm. 7).
d) Smjesa intermedijara (7) (0.087 mol) u metanolu (400 ml) se hidrogenira s paladijem na aktiviranom ugljiku (3.0 g) kao katalizatorom«, Nakon dodavanja vodika (l ekvivalent), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari dajući 14.3 g (S)-1-(3-pirolidinil)-2(1H) pirimidinona (interm. 8). Na analogan način se pripravlja (R)-1-(3-pirolidinil)-2 (1H)pirimidinon (interm. 9).
Primjer A.3
a) Smjesa 4-amino-1-(fenilmetil)-4-piperidinmetanola (0.0182 mol) i 2-propennitrila (0.0304 mol) u etanolu (80 ml) se miješa i refluksira preko vikenda. Doda se 2-propennitril (2 ml). Smjesa se miješa i refluksira 5 sati. Ponovo se doda 2-propennitril (2 ml). Smjesa se miješa i refluksira preko noći. Otapalo se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 3-[[4-(hidroksimetil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-propannitril (interm 10).
b) Smjesa intermedijara (10) (0.0159 mol) u metanolu, zasićena s NH3 (150 ml) se hidrogenira na 14°C s Raney niklom (1/2 žlice) kao katalizatorom. Nakon dodavanja vodika (2 ekvivalenta), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari dajući 3.8 g 4-[(3-aminopropil)amino]-1-(fenilmetil)-4-piperidin-metanola (interm. 11).
c) 1,1'-karbonilbis-1H-imidazol (0.0149 mol) se doda smjesi intermedijara (11) (0.0137 mol) u THF-u (40 ml). Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira, kristalizira iz ACN-a, odfiltrira, ispere s ACN-om i DIPE, a zatim isuši dajući 2.05 g tetrahidro-1-[4-(hidroksi-metil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (interm. 12, tt 210°C).
d) Smjesa intermedijara (12) (0.0059 mol) u metanolu (100 ml) se hidrogenira s paladijem na ugljiku (1 g) kao katalizatorom. Nakon dodavanja vodika (l ekvivalent), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari i kristalizira iz ACN-a dajući 0.6 g tetrahidro-1-[4-(hidroksimetil)-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (interm. 13, tt 162°C).
Primjer A.4
a) Smjesa ester etil 4-(aminometil)-4-hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline (0.0248 mol) i 2-propenitrila (0.0414 mol) u etanolu (110 ml) se miješa i refluksira 5 sati. Otapalo se upari. Doda se DCM. Otapalo se upari. Doda se toluen. Otapalo se upari. Ponovo se doda 2-propenitril (1.35 ml) i etanol (110 ml). Smjesa se miješa i refluksira preko noći. Ponovo se doda 2-propenitril (1.35 ml). Smjesa se miješa i refluksira dva dana. Otapalo se upari dajući 5.5 g etil 4-[ [ (2-cijanoetil)aminojmetil]-4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata (interm. 14).
b) Smjesa intermedijara (14) (0.0216 mol) u metanolu zasićena s NH3 (150 ml) se hidrogenira s Raney niklom (1/2 žlice) kao katalizatorom. Nakon dodavanja vodika (2 ekvivalenta), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari i pročisti
kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2C12/(CH30H/NH3) 90/10). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 3.8 g etil 4-[[(3-
aminopropil)amino]metil]-4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata (interm. 15).
c) 1,1’-karbonilbis-1H-imidazol (0.016 mol) se doda smjesi intermedijara (15) (0.0147 mol) u THF-u (50 ml). Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se upari. Doda se voda i DIPE. Smjesa se odvoji na slojeve. Vodeni sloj se ekstrahira s DCM. Organski sloj se isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se apsorbira u DIPE. Doda se ACN. Smjesa se zagrijava do potpunog otapanja, a zatim ohladi u ledenoj kupelji. Talog se odfiltrira i isuši dajući 1.5 g etil 4-hidroksi-4-[(tetrahidro-2-okso-1-(2H)-pirimidinil)metil]-1-piperidin-karboksilata (interm. 16).
d) Smjesa intermedijara (16) (0.1007 mol) i kalijevog hidroksida (1.0 mol) u 2-propanolu (1200 ml) se miješa i refluksira preko noći. Otapalo se upari. Doda se voda. Otapalo se djelomično upari. Doda se DCM. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se apsorbira u ACN. Talog se odfiltrira i isuši dajući tetrahidro-1-[(4-hidroksi-4-piperidinil)metil]-2(1H) -pirimidinon (interm. 17).
B. Pripravljanje konačnih spojeva
Primjer B.1
Smjesa intermedijara (4) (0.0072 mol) i (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-karboksaldehida (0.0092 mol) u metanolu (100 ml) se hidrogenira s paladijem na aktiviranom ugljiku (2 g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%, 1 ml). Nakon dodavanja vodika (l ekvivalent), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Talog se razdijeli između vode i DCM-a. Dvofazna smjesa se alkilira s NaOH, a zatim profiltrira preko «dicalite», a dvofazni filtrat se odvoji u slojeve. Organski sloj se isuši, profiltrira, a otapalo se upari dajući talog. Talog se odvoji i pročisti tekućinskom kromatografijom reverznih faza preko RP-18 (BDS, 8 pm; eluens: (0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN/CH3OH 63/7/30). Četiri čiste frakcijske skupine se skupljaju, a njihovo otapalo se upari dajući 0.4 g [1(R),[A-(3α,4α)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-metoksi-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (spoj 1), 0.4 g [1(R),[B-(3α,4α)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-metoksi-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (spoj 2), 0.1 g [1(R),[A-(3α,4α)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-hidroksi-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (spoj 3), i 0.1 g [1(R),[B-(3α,4α)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-hidroksi-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (spoj 4).
Primjer B.2
Smjesa intermedijara (9) (0.030 mol) i 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-karboksaldehida (0.028 mol) u metanolu (100 ml) se hidrogenira na 50°C s paladijem na aktiviranom ugljiku (2.0 g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%, l ml). Nakon dodavanja vodika (l ekvivalent), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Frakcija se prethodno očisti kromatografijom preko silikagela (gradijent elucije s CH2Cl2/CH3OH). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog (± 5 g) se odvoji i pročisti kiralnom kolonskom kromatografijom preko Chiralcel OD (eluens: heksan/etanol 80/20). Dvije čiste frakcijske skupine se skupljaju, a njihovo otapalo se upari dajući 1.75 g prve frakcije i 1.97 g [3R(B)]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-pirolidinil]-2(1H) -pirimidinona (spoj 6). Navedena prva frakcija se dalje pročisti kolonskom kromatografijom preko RP BDS Spherical silikagela (Hyperprep C18 BDS 120 Å, 8 μm (Shandon); eluens: [(0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100; 75/25/0), dajući 0.45 g [3R(A)]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-pirolidinil]-2(1H)-pirimidinona (spoj 5).
Primjer B.3
Smjesa intermedijara (9) (0.031 mol) i 2H-1-benzopiran-3-karboksaldehida (0.031 mol) u metanolu (150 ml) hidrogenira se s paladijem na aktiviranom ugljiku (2 g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%, 1 ml). Nakon dodavanja vodika (2 ekvivalenta), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH gradijentna elucija). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se odvoji u enantiomere kiralnom kolonskom kromatografijom preko Chiralcel OD (eluens: heksan/etanol 50/50) i dalje pročisti tekućinskom kromatografijom reverznih faza preko RP-18 (eluens: ((0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (O min) 68/27/5, (24 min) 38/37/25). Najčišće frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se isuši dajući 0.90 g (3R)-1-[1-[3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il)-metil]-3-pirolidinil]-2(1H) pirimidinona (spoj 19).
Primjer B.4
Intermedijar (13) (0.0094 mol) se doda smjesi od (R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol metansulfonata (estera) (0.0094 mol) i Na2CO3 (0.0282 mol) u MIK (160 ml). Smjesa se miješa i refluksira tjedan dana koristeći vodu za odjeljivanje. Otapalo se upari. Dodaju se voda i DCM. Organski sloj se odvoji, ispere s vodom nekoliko puta, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se apsorbira u ACN. Smjesa se zagrijava do potpunog otapanja, a zatim ohladi u ledenoj kupelji. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.3 g spoja (20) (tt 180°C).
Primjer B.5
Smjesa [S-(R*,R*)]-3,4-dihidro-2-oksiranil-2H-1-benzopirana (0.0047 mol), intermedijara (17) (0.0047 mol) i Na2CO3 (0.0042 mol) u etanolu (150 ml) se miješa i refluksira 2 noći. Otapalo se upari. Dodaju se voda i DCM. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se apsorbira u maloj količini ACN. Smjesa se zagrijava do potpunog otapanja, a zatim ohladi u ledenoj kupelji. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.9 g spoja (30).
U tablici F-1 i F-2 su nabrojeni spojevi koji su pripravljeni u skladu s jednim od gornjih Primjera. U tablicama se rabe sljedeće oznake: .C2H2O4 znači etandioat sol.
Tablica F-1
[image]
[image]
[image]
[image]
Tablica F-2
[image]
[image]
[image]
C. Farmakološki primjeri
C.1. Želučana napetost mjerena elektroničkim barostatom u pasa pri svijesti
Želučana napetost se ne može izmjeriti manometrijskim metodama. Stoga se koristi elektronički barostat. To omogućuje
proučavanje fiziološkog obrasca i regulacije želučane napetosti pasa pri svijesti tye utjecaj testnih spojeva na tu napetost.
Barostat se sastoji od zračnog injekcijskog sustava koji je spojen preko 14-French polivinilske cijevčice dvostruke stijenke na ultratanku labavu polietilensku torbu (maksimalni volumen: ± 700 ml). Varijacije u želučanoj napetosti su mjerene bilježenjem promjena u volumenu zraka unutar intraželučane torbe, održavane na konstantnom tlaku. Barostat održava konstantni tlak (prethodno izabran) unutar labave torbe ispunjene zrakom uvedene u želudac, mijenjajući volumen zraka unutar torbe elektronskim «feedback» sustavom.
Stoga, barostat mjeri želučanu motornu aktivnost (kontrakciju ili relaksaciju) kao promjene u unutarželučanom volumenu (smanjenje ili povećanje odg.) pri konstantnom unutarželučanom tlaku. Barostat se sastoji od uređaja za mjerenje naprezanja povezanog elektroničkim prijenosnikom sa sustavom za ubrizgavanje odnosno usisavanje zraka. I uređaj za mjerenje naprezanja i injekcijski sustav povezani su preko dvostrukolumenske polivinilne cijevi na ultratanku polietilensku torbu. Brojčanik na barostatu omogućuje odabir nivoa tlaka koji će se održavati unutar unutarželučane torbe.
Ženke psa zečara, mase 7-17 kg, obučene su da stoje mirno u Pavlovijevim kavezima. Pod općom anestezijom i aseptičkim uvjetima implantirana im je želučana kanila. Nakon središnje laparotomije, napravljen je rez kroz želučanu stijenku u longitudinalnom smjeru između veće i manje krivulje, 2 cm iznad živaca Latarjeta. Kanila se pričvrstila na želučanu stijenku pomoću dvostrukog šava i izvađena kroz ubodenu ranu na lijevom kvadrantu hipohondrija.
Na početku eksperimenta, kanila se otvorila kako bi se uklonio želučani sok ili ostaci hrane. Ako je potrebno, želudac se očisti s 40 do 50 ml mlake vode. Ultratanka torba barostata se stavi na fundus želuca kroz želučanu kanilu. Kako bi se osiguralo lagano odmatanje unutarželučane torbe tijekom eksperimenta, u torbu se dvaput injektira volumen od 300-400 ml.
Tijekom perioda stabilizacije od maksimalno 90 minuta, želučani volumen je bio stabilan tijekom 15 minuta na konstantnom tlaku od 6 mmHg (oko 0.81 kPa), testni spoj je davan subkutano (S.C.), ili intraduodenalno (I.D.). Testni spojevi su nadzirani, tj. mjerene su promjene u želučanom volumenu, obično na 0.63 mg/kg. Testirane su druge doze i načini ako se testni spoj pokazao aktivnim tijekom postupka nadziranja. Tablica C-1 sumira srednju maksimalnu promjenu u volumenu prilikom relaksacije fundusa, tijekom perioda promatranja od l sat nakon S.C. ili I.D. davanja testnog spoja (0.63 mg/kg).
Tablica C-1:
[image]
C.2. Vazokonstriktivno djelovanje na bazilarnoj arteriji
Dijelovi bazilarnih arterija uzetih od svinja (anestetiziranih s natrijevim pentabartolatom) namješteni su za bilježenje izometrične napetosti u organskim kupkama. Preparati su uronjeni u Krebs-Hanseleitovu otopinu. Otopina je održavana na 37°C i u nju je uvođena smjesa plinova od 95%O2-5%CO2. Pripravci su stezani serotoninom sve dok se nije dobila stabilna bazalna napetost od 2 grama.
Pripravci su napravljeni za stezanje sa serotoninom (3x10-7 M). Mjeren je odgovor na dodavanje serotonina, a serotonin se postupno ispirao. Postupak je ponavljan dok nije dobiven stabilan odgovor. Testni spoj se postupno dodavao organskoj kupelji te je mjereno stezanje pripravka. Konstriktivni odgovor je izražen kao postotak odgovora prema dobivenom odgovoru sa serotoninom kako je prethodno izmjereno.
Vrijednost ED50 (molarna koncentracija) je definirana kao koncentracija pri kojoj testni spoj uzrokuje 50% konstriktivnog odgovora prema dobivenom sa serotoninom.
Navedene vrijednosti ED50 su utvrđene iz eksperimenata s tri različita pripravka.

Claims (9)

1. Spojevi formule (I) [image] njihov stereokemijski izomerni oblik, njihov N-oksid, njihova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol, ili kvaterna amonijeva sol, naznačen time, da je Alk C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkilkarbonil-C1-4-alkil, karbonil, karbonil-C1-4-alkil, ili C1-3-alkandiil koji se može supstituirati s hidroksi, halo, amino, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilkarboniloksi, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi, ili C3-6-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi; -Z1-Z2- je dvovalentni radikal formule -O-CH(R4)-CH2- (a-1), -O-CH (R4) -CH2-O- (a-2), -O-CH (R4) -CH2-S- (a-3), -O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4), -O-CH (R4) -CH2-CH2-CH2- (a-5), -O-C(R4)=CH- (a-6), -O-C(R4)=CH-CH2- (a-7), -O-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a-8), ili -O-CH (R4)-CH=CH- (a-9), pri čemu se jedan ili dva vodikova atoma na istom ili različitom ugljikovom atomu mogu zamijeniti s hidroksi; R1, R2 i R3 se svaki nezavisno bira između vodika, C1-3-alkila, C3-6-alkenila, C1-3-alkiloksi, trihalometila, trihalometoksi, halo, hidroksi, cijano, nitro, amino, C1-3-alkilkarbonilamino, C1-3-alkiloksikarbonila, C1-4-alkilkarboniloksi, aminokarbonila, mono- ili di(C1-3-alkil) aminokarbonil, amino-C1-3-alkila, mono- ili di (C1-3-alkil) amino-C1-3-alkila, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi, ili C3-6-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi; ili kada su R1 i R2 na susjednim ugljikovim atomima, R1 i R2 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule -CH2-CH2-CH2- (b-1), -O-CH2-CH2- (b-6), -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2), -O-CH2-CH2-O- (b-7), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3), -O-CH2-CH2-CH2- (b-8), -CH=CH-CH=CH- (b-4), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-9), -O-CH2-O- (b-5), pri čemu se jedan ili dva vodikova atoma na istom ili različitom ugljikovom atomu može zamijeniti s hidroksi, C1-4-alkilom ili CH2OH; R4 je vodik, C1-3-alkil, fenilmetil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksikarbonil, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarbonil, C3-6-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi, ili direktna veza kada je dvovalentni radikal -Z1-Z2- formule (a-6), (a-7) ili (a-8); [image] -je dvovalentni radikal formule [image] u kojoj m iznosi 0 ili 1; R6 je C1-4-alkil, halo, hidroksi, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksikarbonil, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboni!, ili C3-6e-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi; R11 je vodik, C1-4-alkil, halo, hidroksi, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksikarbonil, C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarbonil, ili C3-6-cikloalkilkarboniloksi-C1-4-alkiloksikarboniloksi; R5 je radikal formule [image] u kojoj n iznosi 1 ili 2; p1 je O, a p2 je 1 ili 2; ili p1 iznosi 1 ili 2, a p2 iznosi 0; X je kisik, sumpor, NR9 ili CHNO2; Y je kisik ili sumpor; R7 je vodik, C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil ili fenilmetil; R8 je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil ili fenilmetil; R9 je cijano, C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-3-alkiloksikarbonil ili aminokarbonil; R10 je vodik ili C1-3-alkil; ili R9 i R10 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani mogu oblikovati pirolidinilnu, piperidinilnu, homopiperidinilnu, piperazinilnu, ili morfolinilnu skupinu, mogu se supstituirati s C1-4-alkilom ili C1-4-alkoksi; a Q je dvovalentni radikal formule -CH2-CH2- (e-1), -CO-CH2- (e-6), -CH2-CH2-CH2- (e-2), -(CH2)2-CO- (e-7), -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CO-(CH2)2- (e-8), -CH=CH- (e-4), -CO-CH2-CO- (e-9), -CH2-CO- (e-5), -CH2-CO-CH2- (e-10), u kojoj se jedan ili dva vodikova atoma na istom ili različitom ugljikovom atomu mogu zamijeniti s C1-4-alkilom, hidroksi ili fenilom, ili je Q dvovalentni radikal formule
2. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 1, naznačen time, da je R5 radikal formule (d-1) u kojoj je X kisik, a Q je radikal formule (e-1) ili (e-2).
3. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 1, naznačen time, da je R4 vodik; -Z1-Z2- je formule -CH2-CH2- (a-4), Alk je -CH2; Dvovalentni radikal- [image] je formule (c-1), u kojoj je R11 hidroksi ili metoksi, a m=0; i R5 je radikal formule (d-1) u kojoj je X kisik, R7 je vodik, a Q je (e-2).
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R4 vodik; -Z1-Z2- je formule -CH2-CH2-(a-4), Alk je -CH2; Dvovalentni radikal- [image] je formule (c-2), a m=0; i R5 je radikal formule (d-1) u kojoj je X kisik, R7 je vodik, a Q je (e-2).
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R4 vodik; -Z1-Z2- je formule -CH2-CH2-(a-4), Alk je –CH(OH)-CH2; dvovalentni radikal- [image] je formule (c-1), a m=0; i R6 je hidroksi ili hidroksimetil; i R5radikal formule (d-1) u kojoj je X kisik, R7 je vodik, a Q je (e-2).
6. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da se sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača i terapeutski aktivne količine spoja kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5.
7. Postupak pripravljanja farmaceutskog pripravka kako je iskazan u zahtjevu 6, naznačen time, da se terapeutski aktivna količina spoja kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5 temeljito pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
8. Spoj kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.
9. Postupak pripravljanja spoja formule (I), naznačen time, da se a) intermedijar formule (II) alkilira s intermedijarom formule (III) u reakcijski inertnom otapalu, i moguće u a) prisutnosti prikladne baze, [image] b) intermedijar formule (IV), u kojem Alk1 predstavlja direktnu vezu ili C1-5-alkandiil, se reduktivno alkilira s intermedijarom formule (III); [image] pri čemu su u gornjim reakcijskim shemama radikali -Zl-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5, Alk i dvovalentni radikal [image] su kako su definirani u zahtjevu 1, a W je odgovarajuća izlazna skupina; c) ili, spojevi formule (I) se pretvore jedan u drugi slijedeći u struci poznate transformacijske reakcije ili, ako se želi, spoj formule (I) se pretvori u kiselinsku adicijsku sol, ili obrnuto, kiselinska adicijska sol spoja formule (I) se pomoću alkalija pretvori u slobodni bazični oblik; i, ako se želi, pripravljajući njihove stereokemijski izomerne oblik
HR20010869A 1999-06-02 2001-11-22 Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives HRP20010869A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201746 1999-06-02
PCT/EP2000/004747 WO2000075137A1 (en) 1999-06-02 2000-05-23 Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010869A2 true HRP20010869A2 (en) 2003-08-31

Family

ID=8240259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010869A HRP20010869A2 (en) 1999-06-02 2001-11-22 Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6900222B1 (hr)
EP (1) EP1187831B1 (hr)
JP (1) JP2003501428A (hr)
KR (1) KR100702526B1 (hr)
CN (1) CN1131862C (hr)
AR (1) AR033645A1 (hr)
AT (1) ATE279409T1 (hr)
AU (1) AU777601B2 (hr)
BG (1) BG65278B1 (hr)
BR (1) BR0011247A (hr)
CA (1) CA2374905C (hr)
CZ (1) CZ20014167A3 (hr)
DE (1) DE60014896T2 (hr)
EA (1) EA004648B1 (hr)
EE (1) EE04720B1 (hr)
ES (1) ES2231189T3 (hr)
HR (1) HRP20010869A2 (hr)
HU (1) HUP0201344A3 (hr)
IL (1) IL146824A0 (hr)
MX (1) MXPA01012323A (hr)
MY (1) MY120617A (hr)
NO (1) NO319950B1 (hr)
NZ (1) NZ515478A (hr)
PL (1) PL198532B1 (hr)
SK (1) SK286159B6 (hr)
TR (1) TR200103433T2 (hr)
TW (1) TW575571B (hr)
UA (1) UA73123C2 (hr)
WO (1) WO2000075137A1 (hr)
ZA (1) ZA200109863B (hr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146840A0 (en) 1999-06-02 2002-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2003004485A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
CN1696115B (zh) * 2004-05-11 2010-06-09 中国科学院上海药物研究所 合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途
GB201612938D0 (en) * 2016-07-26 2016-09-07 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US19051A (en) * 1858-01-05 sloan
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
GR71865B (hr) 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
ES469096A1 (es) 1978-04-24 1978-11-16 Antibioticos Sa Un procedimiento para la preparacion dos sustancialmente insolubles en agua.
DE2852945A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
FR2533584B1 (fr) 1982-09-28 1986-03-21 Pasteur Institut Procede de detection du pouvoir mutagene de substances, susceptibles d'induire la deterioration d'adn cellulaires, mettant en jeu la production d'une reponse sos
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2129556C1 (ru) 1993-08-19 1999-04-27 Жансен Фармасетика Н.В. Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
FR2744451B1 (fr) 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
IL146840A0 (en) 1999-06-02 2002-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus

Also Published As

Publication number Publication date
DE60014896D1 (de) 2004-11-18
NO20015865D0 (no) 2001-11-30
AR033645A1 (es) 2004-01-07
AU4568500A (en) 2000-12-28
NO319950B1 (no) 2005-10-03
PL352063A1 (en) 2003-07-28
HUP0201344A2 (en) 2002-08-28
US20050159406A1 (en) 2005-07-21
HUP0201344A3 (en) 2005-09-28
TR200103433T2 (tr) 2002-06-21
SK16922001A3 (sk) 2002-07-02
EA004648B1 (ru) 2004-06-24
BG106157A (en) 2002-06-28
CZ20014167A3 (cs) 2002-06-12
AU777601B2 (en) 2004-10-21
KR100702526B1 (ko) 2007-04-04
SK286159B6 (sk) 2008-04-07
EE200100640A (et) 2003-02-17
ES2231189T3 (es) 2005-05-16
CN1353708A (zh) 2002-06-12
ZA200109863B (en) 2003-05-28
MY120617A (en) 2005-11-30
WO2000075137A1 (en) 2000-12-14
EP1187831B1 (en) 2004-10-13
ATE279409T1 (de) 2004-10-15
BR0011247A (pt) 2002-03-05
NZ515478A (en) 2003-03-28
US7358239B2 (en) 2008-04-15
PL198532B1 (pl) 2008-06-30
TW575571B (en) 2004-02-11
EP1187831A1 (en) 2002-03-20
CA2374905C (en) 2010-02-23
IL146824A0 (en) 2002-07-25
UA73123C2 (en) 2005-06-15
EE04720B1 (et) 2006-10-16
EA200101237A1 (ru) 2002-04-25
CA2374905A1 (en) 2000-12-14
NO20015865L (no) 2002-02-01
BG65278B1 (bg) 2007-11-30
US6900222B1 (en) 2005-05-31
JP2003501428A (ja) 2003-01-14
DE60014896T2 (de) 2006-02-02
MXPA01012323A (es) 2002-07-22
CN1131862C (zh) 2003-12-24
KR20010113951A (ko) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000340A2 (en) (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US7423048B2 (en) Compounds for treating fundic disaccomodation
US7358239B2 (en) Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
HRP20010868A2 (en) Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090518

Year of fee payment: 10

ODBC Application rejected