CN105143181A

CN105143181A - 三元并环羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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Publication number: CN105143181A
Application number: CN201480020721.7A
Authority: CN
Inventors: 张晨; 雷鸣; 何平; 魏用刚; 邓炳初
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-07-26
Filing date: 2014-07-25
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2034-07-25
Also published as: WO2015010655A1; CN105143181B

Abstract

一种三元并环羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体而言涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药、其制备方法、包括其的药物组合物以及上述化合物或药物组合物在医药上的应用，特别作为GPR40受体(G蛋白偶联受体)激动剂的应用，其中通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

三元并环羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术领域

本发明涉及一种三元并环羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体涉及 —种具有 G蛋白偶联受体 40 (GPR40) 受体功能调节作用的新颖的三元并环羧酸类衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药、其制备方法及包含其的药物组合物以及其在医药上的应用。背景技术

糖尿病及其并发症严重影响了人们的生活质量，并成为导致死亡的重要原因之一，糖尿病中过高的血糖水平导致患者出现多尿、多饮和多食的典型症状，糖尿病的并发症如肾损伤、糖尿病酮酸中毒和心脏病等可危及生命。 II型糖尿病是最常见的一类糖尿病，主要发生在成年阶段，主要表现为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗（即机体组织不能有效对内源性胰岛素做出反应），遗传和环境等诸多因素均可导致胰岛素抵抗。

糖尿病患者如果通过饮食和锻炼不能有效控制血糖，则需注射激素类药物或口服降糖药。目前已批准上市的口服降糖药包括磺酰脲类、双胍类、噻唑垸二酮类（TZDs ) 、 α-葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、二肽基肽酶抑制剂（DPP-IV ) 、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2

( SGLT-2 ) 抑制剂等类药物。然而，以上这些降糖药均有副作用，如低血糖、体重增加、心血管风险和泌尿生殖道感染等（Vinod S. Deshmukh等（2013 ) . International Journal of Basic & Clinical Pharmacology, 2， 4-11 ) ，这些副作用进一步加重了糖尿病患者的负担，因此，需要开发具有新型作用机制的新一代降糖药。 G蛋白偶联受体 40 (GPR40)是一个具有降糖尿潜力的新靶点，在胰岛 β细胞中高表达。 GPR40又称脂肪酸受体 1 ( FFAR1 ) ，是一个属于同源 G蛋白偶联受体超家族的膜受体，在多种物种中高度保守。 G蛋白偶联受体有 7次跨膜结构，可感受胞外信号，激活胞内信号转导通路，并最终引起细胞应答， GPR40可被中长链游离脂肪酸 (FFAs ) 激活（Itoh Y等 (2003 ) . Nature, 422， 173-176) 。 FFAs除了作为能量来源外，也是一种重要的信号分子，可促进胰岛素分泌，该功能主要是通过 GPR40实现的。 FFAs与 GPR40相互作用后，可通过胰岛 β细胞中的 PLC或 L型 Ca²⁺通道信号通路提高 Ca²⁺流量，进而引起细胞应答（Fujiwara等（2005 ) . Am J Physiol Endocrinol Metab, 289, E670-E677) 。研究表明，在动物模型中，激动 GPR40可有效降低血糖；临床试验中，患者短期和长期使用 GPR40激动剂进行治疗均可促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌，并可提高葡萄糖耐量（K Nagasumi等（2009) . Diabetes, 58， 1067-1076 ) ，且由于 GPR40只有在高水平血糖的情况下才可促进胰岛素分泌，因此产生低血糖的风险低。

Fasiglifam hemihydrate (TAK-875 ) 是目前已进入三期临床并被证明有效的 GPR40激动剂。研究表明：在糖尿病动物模型中， fasiglifam hemihydrate (TAK-875 ) 可促进胰岛素分泌并可有效控制血糖，而在正常大鼠中则不会促进胰岛素分泌（Ts yihata Y等（2010 ) . Diabetes, 59， A165 )；在临床试验中， fasiglifam hemihydrate (TAK-875 )也表现出明显的降糖效果，同时具有较低的低血糖风险（T. Araki等（2012 ) . Diabetes, Obesity and Metabolisml4, 271-278 )。其它一些 GPR40激动剂也相继被开发，如 JTT-851、 LY-2881835 等。

综上所述， GPR40是一个安全可行的口服降糖药新靶点， GPR40激动剂的开发具有十分重要的研究价值和应用前景。目前一些关于 GPR40激动剂相关的研究文献相继公开。

(1) US7820837描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖尿病的预防和 /或治疗药的 GPR40 受体调节剂，其中， Ar任选取代基的环状基团， A任选取代基的环状基团，且不被噻唑、噁唑、咪唑和吡唑所取代， Xa和 Xb各自独立选自键或包含 1-5个原子的链， Xc选自 0、 S、 SO 或 S0₂， Xd选自键、 CH或 CH₂， D选自苯环、噻吩或噻唑， B选自 5至 7元的环， R¹选自羟基。不认为此专利中述是本发明的一部分，其结构式如下：

(2) CN101616913描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖尿病的预防和 /或治疗药的 GPR40受体功能调节作用的稠环化合物，其中， R¹选自 -S0₂-R⁶， R⁶选自 d_₆垸基或任选被取代的 U-二氧代四氢噻喃基， X选自键或二价烃基； R²和 R³选自 H、卤原子、被取代的烃基或被取代的羟基； R⁴和 R⁵选自被羟基取代的 d_₆垸基； A选自苯环， B选自 5至 7元环， Y选自键或 CH₂， R选自羟基。一部分，其结构式如下：

(3) US7786165描述了 GPR40受体功能调节剂，其中， Ar任选取代基的环状基团，且不被 4-哌啶基取代， B任选取代基的环状基团，且不被噻唑或噁唑取代， V选自键或含有 1-3 个原子的链，且此链不为 -N=N-基团， W选自键或 C_w垸基， X、 Xa选自 CH或 N， Y选自 0或 CR⁶R⁷， R¹和 R^la选自 H、卤素、垸基或垸氧基， R²选自 H、垸基或任选取代的酰基， R³和 R⁴选自 H或卤素， R⁵选自取代的羟基或取代的胺基，不认为 US7786165中具体描述的化合物是本发明的一部分，其结构式如下：

发明内容

本发明提供了一种通式 (I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上：

其中-

R选自 H或者 d.₈垸基；

R^b、 R^bl、 R^e和 R^el各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 C_1-8垸基或 C_1-8垸氧基，其中所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂ 、 -CF₃、 Ci_-8 垸基、 C_1-8 垸氧基、 C_2-8 烯基、 C_2-8 炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R³\ -S(=0)_n-R³, -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代（其中当具有多个取代基时，各取代基可相同或不同，下文中类似的描述具有相同的含义，不再赘述)；

R^a和 R^al各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d.₈烷基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 C1 、 Br、 I、氰基、硝基、羟基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

R¹和 R²各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d.₈垸基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 C1 、 Br、 I、氰基、硝基、羟基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

Wi, W₂ 禾口 W₃ 各自独立选自单键、 -0-、 - R³-、 -S(=0)_n -、 Ci_-8 垸基、 -C(=0)-、 -C(=C -C 垸基-、 -O-C^烷基-或 -C^垸基 -0-，所述垸基各自独立地任选进一步被 0至 4 个选 Θ F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 -C₂.₈烯基、 -C_2-8炔基或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

环 Q选自 5至 8元碳环或 5至 8元杂环，所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S(=0)_n 的杂原子或基团（其中当具有多个杂原子或基团时，各杂原子或基团可相同或不同，下文中类似的描述具有相同的含义，不再赘述)；

G选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、巯基、羟基、硝基、氰基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基

、 C_2-8炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)-NR³R^{3 a}、 -NR³R^{3 a}、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-0-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 3至 10元碳环基、 3至 10 元杂环基、 -C(=0)-R⁴或 -0-R⁴，所述杂环基含 1至 4个选自 N、 0或 S(=0)_n杂原子或基团，所述巯基、羟基、垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选 g F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、巯基、羟基、硝基、氰基、 C_1-8垸基、 C_2-8烯基、 C₂-8炔基、 -OR³ , -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-Ci_-8垸基、 -0-C(=0)-0-Ci_-8垸基、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 -C_1-8垸基 -S(=0)_n-R³、 -O-C 垸基 -S(=0)_N-R³、 3至 10元碳环基、 3至 10元杂环基、或 -0-R⁴的取代基所取代； R³和 R^3a各自独立选自 H、羟基、 d_₈垸基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基或烷氧基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 Cl—8院基、 Cl-8院氧基、 C_2-8烯基、 C_2-8块基、 -C(=0)-Cl_-8院基、 -C(=0)-0- Cl—8院基、

-S(=0)_n-C_1-8垸基或者 -0-C(=0)-0-C 垸基的取代基所取代；

R⁴选自 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基，所述杂环基含 1至 4个选自 N、 0或 S(=0)_n 杂原子或基团，所述碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、巯基、羟基、硝基、氰基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-C_1-8 垸基、 -0-C(=0)-0-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-NR³R^3A、 -0-C_1-8垸基- S(=0)_n-R³、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基的取代基所取代；

t为 0或者 1 ;

k为 0、 1或者 2;

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 0、 1或者 2。

本发明优选方案，包括通式（Π)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，

(II)

其中-

R选自 H或者 d.₄垸基，优选 H_;

R^b和 R^bl各自独立选自 H、 F、羟基、 d.₄垸基或 d.₄烷氧基，优选 H或 d.₄垸氧基，其中所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 -CF₃、 d_₄垸基或 d_₄烷氧基的取代基所取代；

R¹和 R²各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、氰基、氨基、硝基、 d.₄垸基或 d.₄垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 d_₄垸基、 d_₄烷氧基、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

G 选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 C_1-6 垸基、 C_1-6 垸氧基、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)- R³R³\ 3至 8元碳环基或 4至 8元杂环基，优选 3至 8元碳环基，更优选 5至 6 元碳环基，所述杂环基含 1至 3个选自 N、 0或 S杂原子，所述垸基、垸氧基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、硝基、 CM 垸基、 -OR³、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)- R³R^3a、 - R³R^3a、 -S(=0)_n-R³、

-0-C(=0)-Ci_-4 垸基、 -0-C(=0)-0-C_1-4 垸基、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 -C_1-4 垸基 -S(=0)_n-R³、 -O-Cw垸基- S(=0)_n-R³, 3至 8元碳环基、 4至 8元杂环基或 -O-R⁴的取代基所取代，优选被 0到 3个选自 CM垸基、 -O-CM垸基- S(=0)_N-R³或 -O-R⁴的取代基所取代；

R³和 R^3a各自独立选自 H、羟基、 d_₄垸基或 d_₄垸氧基，优选 H或 d_₄垸基，更优选 d_₂垸基，其中所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 C_1-4 垸基或 d_₄垸氧基的取代基所取代；

R⁴选自 3至 8元碳环基或 4至 8元杂环基，优选 4至 8元杂环基，所述杂环基含 1至 3 个选自 N、 0、 S、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，所述碳环基或杂环基任选进一步被 0至 3 个选自 F、羟基、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -S(=0)_n-R³或 -0-C_1-4烷基- S(=0)_n-R³的取代基所取代；

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 0、 1或者 2。本发明优选方案，包括通式 (Π)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其中：

R选自 H或者 d.₂垸基，优选 H;

R^b选自 H或 d_₄垸基，优选 H或 d_₂垸基，更优选 H, 其中所述垸基进一步被 0至 2 个选自 F、 -CF₃或 d.₂垸基所取代；

R^bl选自 H、 F或 CM垸基，优选 H、 F或垸基，更优选 H或垸基，其中所述垸基进一步被 0至 2个选自 F、 -CF₃或 d_₂垸基所取代；

R¹和 R²各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 C_1-4垸基或 C_1-4垸氧基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃或 C_1-2垸基；

G选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 CM垸基、 CM垸氧基、 3至 6元碳环基或 4至 6元杂环基，优选 H、 F、 Cl、 Br、烷基或 5至 6元碳环基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、垸基或 6元碳环基，进一步优选 F、 d_₂烷基或 6元碳环基，进一步优选 6元碳环基，所述杂环基含 1 至 2个选自 N、 0或 S杂原子；所述垸基、垸氧基、碳环基或杂环基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 C_1-3垸基、 C_1-3垸氧基、 -0-C_1-3烷基 -O- Cw垸基、 -Cw垸基 -S(=0)_n-R³、 -O-Cw垸基 - S(=0)_n-R³或 -O-R⁴的取代基所取代，优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、垸基、垸氧基、 -O-Cw垸基 -O- Cw垸基、 -0-C_1-3烷基 -S(=0)_n-R³或 -O-R⁴的取代基所取代，更优选被 0至 3个选自 F、 C_1-3垸基、 -O-Cw垸基 -O- Ci_-3烷基、 -O-Cw烷基 -S(=0)_n-R³或 -O-R⁴的取代基所取代，进一步优选被 0至 3个选自垸基、 -O-Cw垸基 -S(=0)_n-R³或 -O-R⁴的取代基所取代；

R³选自 H或 C_1-3垸基，优选 C_1-3垸基；

R⁴选自 3至 6元碳环基或 5至 8元杂环基，优选 5至 8元杂环基，更优选 5元杂环基，所述杂环基含 1至 2个选自 N、 0、 S、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，优选含 1至 2个 0 杂原子，更优选含 1个 0杂原子，所述的杂环基任选进一步被 0至 3个选自羟基、 d_₃垸基、 d_₃垸氧基的取代基所取代，优选被 0至 3个 d_₂垸氧基所取代；

p为 0、 1、 2或者 3，优选 0;

q为 0、 1、 2或者 3，优选 0;

n为 0、 1或者 2，更优选 2。

本发明优选方案，包括通式 (Π)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其中：

R为 H;

R^b为 H;

R^bl选自！！或。^垸基，优选！！或。^垸基； R¹和 R²各自独立选自 H或 F_;

G选自 H、 F、 Cl、 Br、 C_1-3垸基或 5至 6元碳环基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 C_1-2垸基或 6元碳环基，更优选 F、 d_₂垸基或 6元碳环基，进一步优选 6元碳环基；所述垸基或碳环基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、烷基、垸氧基、 -O-Cw垸基 -O- C_1-3垸基、 -O-Cw垸基 -S(=0)_n-R³或 -O-R⁴的取代基所取代，优选进一步被 0至 3个选自 F、 C_1-3垸基、 -O-Cw垸基 -0- C_1-3垸基、 -O-Cw垸基 -S(=0)_n-R³或 -O-R⁴的取代基所取代，更优选进一步被 0至 3个选自垸基、 -O-Cw垸基 -S(=0)_n-R³或 -O-R⁴的取代基所取代；

R³选自！！或^^垸基，优选 d.₃垸基；

R⁴选自 5至 8元杂环基，优选 5元杂环基，所述杂环基含 1至 2个选自 N、 0、 S、 S(=0) 或 S(=0)₂杂原子或基团，优选含 1至 2个 0杂原子，更优选含 1个 0杂原子，所述的杂环基任选进一步被 0至 3个 d_₂垸氧基所取代，优选被 0至 2个羟基所取代；

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 0、 1或者 2，优选 2。

本发明优选方案，包括通式 (Π)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物

、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其中：

R为 H;

R^b为 H;

R^bl选自 H或甲基，优选 H_;

R¹和 R²各自独立选自 H或 F;

更优选 , 优选

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3。

本发明优选方案，提供了一种通式（ΠΙ)所示的化合物或者其立体异构体、水合物、酉 I 、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

R^b选自 H_;

R^bl选自！！或。^垸基，优选！！或。^垸基；

R⁸选自 -Cw垸基 -O-Cw垸基、 -Cw垸基 -S(=0)_n-R³或 5至 8元杂环基，优选 -Cw垸基 -S(=0)_n-R³或 5至 8元杂环基，更优选 -d_₃垸基 -S(=0)_n-R³或 5元杂环基，所述杂环基含 1 至 2个选自 N、 0、 S、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，优选含 1至 2个 0杂原子，更优选含 1个 0杂原子，所述的杂环基任选进一步被 0至 2个 d_₂垸氧基所取代；

R³选自！！或^^垸基，优选 d.₃垸基；

n为 0、 1或者 2，优选 2。

本发明优选方案，一种通式 (ΙΠ) 所示的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

R^b选自 H;

R^bl选自 H或甲基，优选 H_;

本发明优选方案，通式（I) 所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药上可接受的盐或前药:

(I)

其中- R选自 H或者 d.₈垸基；

R^b、 R^bl、 R^e和 R^el各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 C_1-8垸基或 C_1-8垸氧基，其中所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂ 、 -CF₃、 Ci_-8 垸基、 C_1-8 垸氧基、 C_2-8 烯基、 C_2-8 炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

R^a和 R^al各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d.₈烷基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 C1 、 Br、 I、氰基、硝基、羟基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代； R¹和 R²各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、烷基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 C1 、 Br、 I、氰基、硝基、羟基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代； Wi, W₂ 禾口 W₃ 各自独立选自单键、 -0-、 - R³-、 -S(=0)_n -、 Ci_-8 垸基、 -C(=0)-、 -C(=0)-C_1-8垸基-、 -0-C_1-8垸基-或 -d_₈垸基 -0-，所述垸基或垸基各自独立地任选进一步被 0 至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、 C_1-8垸基、 C_1-8垸氧基、 -C_2-8烯基、 -C₂_₈炔基或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

环 Q选自 5至 8元碳环或 5至 8元杂环，所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S(=0)_n 的杂原子或基团；

G选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、巯基、羟基、硝基、氰基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C_2-8 炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、

-0-C(=0)-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-0-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 3至 10元碳环基、 3至 10 元杂环基、 -C(=0 R⁴或 -0-R⁴，所述杂环基含 1至 4个选自 N、 0或 S(=0)_n杂原子或基团，所述巯基、羟基、垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选 g F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、巯基、羟基、硝基、氰基、垸基、 C_2-8烯基、 C_2-8 炔基、 -OR³、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、

-0-C(=0)-Ci_-8 垸基、 -0-C(=0)-0-C_1-8 垸基、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 -C_1-8 垸基 -S(=0)_n-R³、 -O-C 垸基 -S(=0)_N-R³、 3至 10元碳环基、 3至 10元杂环基、或 -0-R⁴的取代基所取代； R³和 R^3a各自独立选自 H、羟基、 d_₈垸基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基或烷氧基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 Cl—8院基、 Cl-8院氧基、 C_2-8烯基、 C_2-8块基、 -C(=0)-Cl_-8院基、 -C(=0)-0- Cl—8院基、

-s(=o)_n-c_1-8垸基或者 -o-q=o)-o-c^垸基的取代基所取代；

t为 0或者 1 ;

k为 0、 1或者 2_;

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 0、 1或者 2。本发明优选方案，提供了一种通式（Π) 所述的化合物或其立体异构体、水合物、酉溶剂化物、共晶体、代谢产

(Π)

其中- R选自 H或者 d.₄垸基，优选 H;

R^b和 R^bl各自独立选自 H或 CM垸基，优选 H或甲基；

R¹和 R²各自独立选自 H、 F、 Cl、 C_1-4垸基或 C_1-4垸氧基；

G选自 3至 8元碳环基，所述碳环基任选进一步被 0至 3个选自 d_₄垸基、 -0-C_w烷基 -S(=C _N-R³或 -O-R⁴的取代基所取代；

R³选自 H或 CM垸基，优选 CM垸基，更优选甲基；

R⁴选自 4至 8元杂环基，优选 5至 8元杂环基，所述杂环基含 1至 3个选自 N、 0、 S 、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，所述杂环基任选进一步被 0至 3个选自 d_₄垸氧基的取代基所取代；

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 0、 1或者 2。本发明优选方案，通式（Π) 所述的化合物所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其中：

R选自 H或者垸基，优选 H;

R^B选自 H;

R^BL选自 H或垸基，优选 H或甲基；

R¹和 R²各自独立选自 H、 F、 Cl、 CM垸基或 C_w垸氧基；

G选自 6元碳环基，所述碳环基进一步被 0至 3个选自 d.₂垸基、 -O-Cw垸基 -S(=0)_N-R³ 或 -O-R⁴的取代基所取代；

R³选自 H或 d_₂烷基，优选甲基；

R⁴选自 5至 8元杂环基，所述杂环基含 1至 2个选自 N、 0、 S、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，所述的杂环基任选进一步被 0至 3个选自 d_₂垸氧基的取代基所取代；

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 0、 1或者 2。

本发明优选方案，通式（Π) 所述的化合物所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯

、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其中- R¹和 R²各自独立选自 H;

R选自 H或者 d.₂垸基；

R^B选自 H;

R^BL选自 ffi¾d.₂垸基；

G选自 6元碳环基，所述碳环基进一步被 0至 3个选自 d_₂垸基、 -0-d_₃垸基 -S(=0)_N-R³或 -O-R⁴的取代基所取代；

R³选自 H或垸基； R⁴选自 5至 8元杂环基，所述杂环基含 1至 2个选自 N、 0、 S、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，所述的杂环基任选进一步被 0至 3个选自 d_₂院氧基的取代基所取代；

p为 0;

q为 0;

n为 0、 1或者 2。本发明优选方案，提供了一种通式（ΠΙ)所述的化合物或其立体异构体、水合物、酉溶剂化物、共晶体、代谢产

(in)

其中

R^b选自 H;

R^bl选自 H或垸基，优选 H或甲基；

R⁸选自 -Cw垸基 -S(=0)_n-R³或 5至 8元杂环基，所述杂环基含 1至 2个选自 N、 0、 S 、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，所述的杂环基仟选进一步被 0至 2个 d_₂垸氧基所取代； R³选自 H或垸基，优选甲基；

n为 0、 1或者 2。本发明优选方案，通式（ΠΙ)所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其中：

R^b选自 H;

R^bl选自 H或甲基；

选本发明优选方案，通式（ΠΙ)所述的化合物或其立体异构体、水合物、酉晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，

其中-

R^b选自 H;

R^bl H或甲基；

更优选本发明涉及通式 ) 所示化合物的合适的药学上可接受的盐包括，但不限于钠盐、钾盐、铝盐、锂盐、锌盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、四甲基铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基胺盐

、吡啶盐、甲基吡啶盐、 2,6-二甲基吡啶盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、可可碱盐、嘌吟盐、哌嗪盐、哌啶盐、 Ν-乙基哌啶盐、聚胺树脂盐、苯明青霉素盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、丙酸盐、 2-羟基丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙烯磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、褐藻酸盐、氨茴酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、肉桂酸盐或它们的组合。优选钠盐、钾盐、铵盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、马来酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐或它们的组合。

本发明还涉及制

通式 (I-a)化合物依次通过保护羟基反应、还原反应和消除反应转化为通式 (I-b)化合物；或者通式 -a)化合物依次通过保护羟基反应、 wittig反应和双键转位反应转化为通式 -b)化合物；

-b)化合物依次通过 simmons-simth反应和脱保护基反应转化为通式 (I-c)化合物;

通式 -c)化合物与通式 -d)化合物通过 Mistunobo缩合反应转化为通式 (I)化合物；其中- R、 R¹, R R^al、 R^b、 R^bl、 R^c、 R^cl、 R²、 G、 Q、 Wi, W₂、 W₃、 t、 p、 k禾口 q如同本发明前述所定义。

本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的本发明所述化合物或其所有立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药，及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。

具体地，其中所述的其他治疗剂可包括：

(a) GPR40激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(b) DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(c) SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

((！？^激动剂和部分激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(e) PPAR_a/Y双重激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(f) PPA 激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

fe)胰岛素或拟胰岛素或药学上可接受的盐，和 /或

Oi)蛋白酪氨酸磷酸酶 -IB (PTP-1B ) 抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

«磺酰脲类抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(ί) α-葡糖苷酶抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(k)GLP- GLP-1类似物、 GIP-1、 HSD-1或药学上可接受的盐，禾口 /或

①胰高血糖素受体拮抗剂或药学上可接受的盐，和 /或

(m)抗炎药，和 /或

(n)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(0；)减肥药，和 /或

(P)改善患者脂质分布的药物，所述药物选自 HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟碱、烟酸或其盐、？?^₀₍激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基 CoA (胆固醇酰基转移酶 (ACAT) ) 抑制剂、 CETP抑制剂或酚类抗氧剂或药学上可接受的盐，和 /或 (q)双胍类、噻唑垸二酮类、列奈类、或其药学上可接受的盐或前药。

本发明优选方案，所述的 GPR40激动剂选自 fasiglifam hemihydrate或其药学上可接受的盐或前药。所述的 DDP-IV 抑制剂选自 lmagliptin (利拉列汀；)、 sitagliptin (西他列汀；)、 vildagliptm (维达列汀）、 alogliptin (阿格列汀）、 saxagliptm (沙格列汀）、 denagliptm (地格列汀）、 Carmegliptin, Melogliptin (美罗禾 J汀)、 Dutogliptin, Teneligliptin (特力禾 J汀)、 Gemigliptin 或者 Trelagliptm。所述的 SGLT-2抑制剂选自 dapagliflozm、 propanediol, empagliflozin, ertugliflozin、 ipragliflozin、 tofogliflozin、 canagliflozinlus或 eogliflozin。所述的 PPAR激动齐 ll选自 bezafibrate、 fenofibrate 、 pioglitazone、 azelaic acid、 rosiglitazone或 saroglitazar。

本发明优选方案，所述的双胍类治疗剂选自二甲双胍或者二乙双胍。所述的噻唑垸二酮类治疗剂选自环格列酮、吡咯列酮、罗格列酮、曲格列酮、法格列酮或者达格列酮。所述的磺酰脲类治疗剂选自格列美脲、 Tolglybutamide、格列波脲、格列苯脲、格列喹酮、格列吡嗪、或格列齐特。所述的列奈类治疗剂选自那格列奈、瑞格列奈或者米格列奈。所述的 a-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖或者米格列醇。所述的 GLP-1类似物选自艾赛那肽或者利拉鲁肽。

本发明还涉及本发明所述的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药作为一种 G蛋白偶联受体 40激动剂在医学上的应用，还涉及所述包括本发明所述化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物在医学上的应用，优选本发明的所述的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药或者所述的药物组合物是作为一种 G蛋白偶联受体 40激动剂用于制备用于治疗和 /或预防代谢性疾病的药物制剂。

所述的代谢性疾病例如可以是包括糖尿病、 Π 型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病件神经病、糖尿病件肾病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高 LDL胆固醇、低 HDL胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪酸或甘油的升高的水平、脂肪萎缩、脂肪毒性、肥胖症、代谢综合症、 X 综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症心绞痛、跛行、心脏病发作或中风中的一种或多种。进一步优选本发明的所述的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药是作为一种 G蛋白偶联受体 40激动剂用于制备用于治疗和 /或预防 Π型糖尿病的药物制剂。

本发明还提供一种治疗和 /或预防代谢疾病的方法，所述方法包括给药前面任意一项所述的式 (1)、式 (Π)和式 (III)的化合物或其立体异构体、水合物、酉旨、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或者所述的药物组合物。

除非有相反的陈述，在本发明中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 ¹²C、 ¹³C和 ¹⁴C，氢的同位素包括氕（H) 、氘（D，又叫重氢；)、氚 CT, 又叫超重氢；)，氧的同位素包括¹⁶0、 ¹⁷0和¹⁸0，硫的同位素包括 ³²S、 ³³S、 ³⁴S和 ³⁶S，氮的同位素包括 ¹⁴N和 ¹⁵N，氟的同位素包括 ¹⁷F和 ¹⁹F，氯的同位素包括 ³⁵C1和 ³⁷C1，溴的同位素包括 ⁷⁹Br和 ⁸¹Br。

"垸基"是指含 1至 20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为 1至 10个碳原子的垸基，更优选为 1至 8个碳原子的垸基，进一步优选为 1至 6个碳原子的垸基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -2-戊基、 4-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -3-戊基、 2-甲基 -3-戊基、 2,3-二甲基 -2-丁基、 3,3-二甲基 -2-丁基、正庚基、正辛基及其各种支链异构体；所述的垸基可以任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、 C₂.₈ 烯基、 C₂.₈ 炔基、 d.₈ 垸基、 d.₈ 垸氧基、 -SR⁵、 -S(=0)R⁵、 -S(=0)₂R⁵、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)- R³R^3a、 -NR³R^3a、 -0-C(=0)-C_1-8 垸基、 -0-C(=0)-0-R³、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 -0-C_1-3烷基 -O- C_1-3烷基、 -0-C_1-8烷基- S(=0)_n-R³、 -d_₈垸基 -S(=0)_n-R³、 -0-R⁴、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基的取代基所取代，其中 R⁵ 选自 1至 8个碳原子的烷基、 3至 10个碳原子的碳环基或者 3至 10个碳原子的杂环基， R³ 、 R^3a和 R⁴如同本发明前述所定义，本文中出现的垸基，其定义如上所述。

其中可以理解的是，当表达中垸基右边出现键时，譬如 "-O-C^垸基 -" ，则表示其中的 "d_₈垸基"两端各有一连接键与其相邻的取代基进行连接，也可称为 "亚垸基"，其他还譬如 " -C_1-8垸基 -0- " 、 " -C(=0)-Ci_-8垸基- "、 " -C_1-8垸基 -S(=0)_n-R³ "和 " -0-C_1-8垸基 - S(=0)_n-R³ " ，均做同样理解。

"垸氧基"是指 -0-垸基，非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、 1-丙氧基、 2-丙氧基、 1- 丁氧基、 2-甲基 -1-丙氧基、 2-丁氧基、 2-甲基 -2-丙氧基、 1-戊氧基、 2-戊氧基、 3-戊氧基、 ₂-甲基 -2-丁氧基、 ₃-甲基 -₂-丁氧基、 ₃-甲基- i -丁氧基和 ₂-甲基- i -丁氧基；所述的垸基可以任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、 C_2-8烯基、 C_2-8炔基、 C_1-8垸基、 C_1-8垸氧基、 -SR⁵、 -S(=0)R⁵、 -S(=0)₂R⁵ 、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 - R³R^3a、 -0-C(=0)-C_1-8 烷基、 -0-C(=0)-0-R³、 -0-C(=0)- R³R^3a、 -0-C_1-3垸基 -O- C_1-3垸基、 -0-C_1-8垸基- S(=0)_n-R³、 -d_₈垸基 -S(=0)_n-R³、 -0-R⁴、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基的取代基所取代，其中 R⁵ 选自 1至 8个碳原子的烷基、 3至 10个碳原子的碳环基或者 3至 10个碳原子的杂环基， R³ 、 R^3a和 R⁴如同本发明前述所定义，本文中出现的垸基，其定义如上所述。

"垸基"是指含 1至 20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族垸基，优选为 1至 10个碳原子的垸基，更优选为 1至 8个碳原子的垸基，进一步优选为 1至 6个碳原子的垸基。非限制性实施例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、 1,2-二甲基亚乙基、 1,1,2,2-四甲基亚乙基；所述的垸基可以任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F 、 -CHF₂、 -CF₃、氨基、羟基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基或者 -NR³R^3a的取代基所取代，其中 R³和 R^3a如同本发明前述所定义，本文中出现的垸基，其定义如上所述。

"烯基 "是指含有 1至 3个碳-碳双键，由 2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选 2-12个碳原子的烯基，更优选 2-8个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯 -2-基、丁烯 -2-基、戊烯 -2-基、戊烯 -4-基、己烯 -2-基、己烯 -3 基、庚烯 -2-基、庚烯 -3-基、庚烯 -4-基、辛烯 -3-基、壬烯 -3-基、癸烯 -4-基和十一烯 -3-基。所述的烯基可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、烯基、炔基、 C 垸基、 C 垸氧基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -0-C(=0)-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-0-R³、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 -0-C_1-3 垸基 -O- Cw垸基、 -O-C 烷基 - S(=0)_N-R³、 -C_1-8垸基 -S(=0)_N-R³、 -0-R⁴、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基的取代基所取代，其中 R³、 R^3a和 R⁴如同本发明前述所定义，本文中出现的垸基，其定义如上所述。

"炔基 "是指含有 1至 3个碳-碳叁键，由 2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选 2-12个碳原子的炔基，更优选 2-8个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔 -1-基、丙炔 -2-基、丁炔 -1-基、丁炔 -2-基、丁炔 -3-基、 3,3-二甲基丁炔 -2-基、戊炔 -1-基、戊炔 -2-基、己炔 -1-基、 1-庚炔 -1-基、庚炔 -3-基、庚炔 -4-基、辛炔 -3-基、壬炔 -3-基、癸炔 -4-基、十一炔 -3-基、十二炔 -4-基。所述的炔基可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、 C_2-8烯基、 C_2-8炔基、 C_1-8 垸基、 C_1-8 垸氧基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -0-C(=0)-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-0-R³、 -0-C(=0)- R³R^3a、 -0-C_1-3垸基 -O- C_1-3垸基、 -0-C_1-8 垸基- S(=0)_n-R³、 -C_1-8垸基 -S(=0)_n-R³、 -0-R⁴、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基的取代基所取代，其中 R³、 R^3a和 R⁴如同本发明前述所定义，本文中出现的垸基，其定义如上所述。

"碳环基"是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是 3 至 10元的单环、 4至 12元双环或者 10至 15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、 1-环戊基 -1-烯基、 1-环戊基 -2-烯基、 1-环戊基 -3-烯基、环己基、苯基、 1-环己基 -2-烯基、 1-环己基 -3-烯基、环己烯基、环己二烯基

、环基、环十一垸基、环十二垸基、苯基、萘基、蒽基、菲；所述的碳环基可以任选进一步被 0至 8个选自 F、 C1 、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、 C_2-8烯基、 C_2-8炔基、 C_1-8 垸基、 C_1-8 垸氧基、 -SR⁵、 -S(=0)R⁵、 -S(=0)₂R⁵、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -0-C(=0)-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-0-R³、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 -0-C_1-3 垸基 -O- Cw垸基、 -O-C 烷基 - S(=0)_N-R³、 -C_1-8垸基 -S(=0)_N-R³、 -0-R⁴、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基的取代基所取代，其中 R⁵选自 1至 8个碳原子的烷基、 3至 10个碳原子的碳环基或者 3至 10个碳原子的杂环基， R³、 R^3a和 R⁴如同本发明前述所定义，本文中出现的垸基，其定义如上所述。

"杂环基"是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是 3至 10元的单环、 4至 12元双环或者 10至 15元三环体系，且包含 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子，优选 3至 8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的 N、 S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、 1,3-二氧戊环基、 1,4-二氧戊环基、 1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、 N-垸基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、、噻噁垸基、 1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、 2-吡咯啉基、 3-吡咯啉基、二氢吲哚基、 2H-吡喃基、 4H-吡喃基、二氧杂环己基、 1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂垸基、二氢噻吩基、吡唑垸基咪唑啉基、咪唑垸基、 1,2,3,4-四氢异喹啉基、 3-氮杂双环 [3.1.0]己基、 3-氮杂双环

[4.1.0]庚基、氮杂双环 [2.2.2]己基、 3H-吲哚基喹嗪基、 N-吡啶基尿素、 1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环 [3.2.1]辛垸基、氮杂二环 [5.2.0]壬垸基、氧杂三环 [5.3.1.1]十二垸基、氮杂金

刚垸基、氧螺 [3.3]庚垸基、。所述的杂环基可以任选进一步被 0至 8个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 -SR⁵、 -S(=0)R⁵ 、 -S(=0)₂R⁵、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -0-C(=0)-C_1-8 垸基、 -0-C(=0)-0-R³、 -0-C(=0)- R³R^3a、 -0-C_1-3垸基 -O- C_1-3垸基、 -0-C_1-8垸基- S(=0)_n-R³、 -d_₈垸基 -S(=0)_n-R³、 -0-R⁴、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基的取代基所取代，其中 R⁵ 选自 1至 8个碳原子的烷基、 3至 10个碳原子的碳环基或者 3至 10个碳原子的杂环基， R³ 、 R^3a和 R⁴如同本发明前述所定义，本文中出现的垸基，其定义如上所述。

"羧基 "是指 -COOH。

"氰基 "是指 ^N。

"硝基 "是指 -N0₂。

"羟基 "是指 -OH。

"巯基 "是指 -SH。

"=0"为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。

"药学上可接受的盐 "或者 "其药学上可接受的盐"是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱反应获得的盐，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。所述的无机碱的非限制性实施例包括钠、钾、铝、锂、锌、钙、镁、钡的碱；所述的有机碱的非限制性实施例包括氨、三甲胺、四甲基铵、二乙胺、三乙胺、异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、吡啶、甲基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、可可碱、嘌吟、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺树脂、苯明青霉素盐；所述的无机酸和有机酸的非限制性实施例盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、丙酸、 2-羟基丙酸、丙二酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、乙烯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、扁桃酸、富¹ ¾酸、苹果酸、草酸、水杨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、天冬氨酸、谷氨酸、肉桂酸。

"载体 "是指不会对生物体产生明显剌激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

"赋形剂"是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物（包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

"佐剂 "是非特异性免疫增强剂，当与抗原一起注射或预先注入机体时，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型。 "稀释剂"也叫"填充剂"。把原药加工成粉剂时，或为了使其便于喷施所加入的进行稀释的惰性物质。如：粘土、高岭土、陶土、滑石粉等。

"前药 "是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接在任何集团上所形成的化合物，当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的巯基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。

"共晶 "是指活性药物成分和共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中 API和 CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述"共晶形成物"的非限定性实例包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、 2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、 2-二甲基氨基乙醇、 2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌吟、哌嗪、哌啶和 N-乙基哌啶。

"立体异构体 "是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

"任选 "或"任选地 "或"选择性的"或"选择性地"是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如， "选择性地被垸基取代的杂环基"是指该垸基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被垸基取代的情况，及其中杂环基未被垸基取代的情况。 "药物组合物 "表示一种或多种本文所述化合物或其生理学 /药学上可接受的盐或前体药物的组合或 /和一种或多种其它治疗剂以及药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和载体。

"EC₅₀" 半数有效浓度，指达到最大药效一半时的浓度。本发明化合物的合成方法

本领域技术人员知道本发明的化合物可以通过多种制备方法合成。优选的方法包括，但不限于以下所描述的方法。本领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致。为了得到本发明的所需化合物，有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。为了对本发明所描述的化合物中存在的反应性功能基团进行保护而选择合理的保护基团。

根据本发明的具体实施方案，本发明的通式I)化合物的制备方法包括：

在无水无氧条件下，以甲醇为溶剂，通式 -e)化合物被还原剂还原为通式 -d)化合物；其中所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、硫代硼氢化钠或者三仲丁基硼氢化锂；

在碱性条件下，以干燥的二氯甲垸为溶剂，通式 (I-a)化合物与保护基发生保护羟基的反应，所得产物在无水无氧条件下被还原剂还原，此还原产物再在酸性条件下发生消除反应得到通式 (I-b)化合物；或者在碱性条件下，以干燥的二氯甲烷为溶剂，通式 (I-a)化合物与保护基发生保护羟基的反应，所得产物在碱性条件下与甲基三苯基溴化膦发生 witting反应，所得产物再在酸性条件下发生双键转位反应得到通式 (I-b)化合物；其中所述的碱选自咪唑、吡啶、二乙胺、二甲胺、苯胺、丁基锂、苯基锂、叔丁醇甲、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、甲醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；保护基选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三甲基硅氧基、三乙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、苄基醚或对甲氧基苄基；还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、硫代硼氢化钠或者三仲丁基硼氢化锂；酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、乙二胺四乙酸、水杨酸、乙酸、酒石酸、马来酸或草酸；

在酸性条件下，通式 -b)化合物与碘甲垸发生 simmos-smith反应得到绸环化合物，此绸环化合物再在碱性条件下脱去羟基保护基得到通式 -c)化合物，所述的酸和碱如上所述；以二氯甲垸或者四氢呋喃为溶剂，三叔丁基膦条件下，偶氮二甲酸二异丙酯或者 1,1- (偶氮二羰基)二哌啶存在下，通式 -c)化合物与通式 (I-d)化合物发生 Mistunobo缩合反应得到通式 (I)化合物；或者通式 -c)化合物与通式 (I-d)化合物发生 Mistunobo缩合反应以及水解反应转化为通式 (I)化合物；

其中-

R、 R¹, R²、 R R^al、 R^b、 R^bl、 R^c、 R^cl、 Q、 G、 Wi, W₂、 W₃、 k、 t、 p禾口 q如同本发明中前述所定义。具体实施方式

以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

本发明中，化合物的结构是通过核磁共振（NMR) 或（和）质谱（MS) 来确定的。 NMR位移（δ) 以 10_⁶ (ppm) 的单位给出。 NMR的测定是用（Bruker Avance III 400 禾口 Bruker Avance 300) 核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜（DMSO-d₆)，氘代氯仿 (CDC1₃)，氘代甲醇（CD₃OD)，内标为四甲基硅垸 (TMS)。

MS的测定用 (Agilent 6120B(ESI)禾口 Agilent 6120B(APCI))。

HPLC的测定使用安捷伦 1260DAD高压液相色谱仪（Zorbax SB-C18 100x4.6 mm)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254 或青岛 GF254 硅胶板，薄层色谱法（TLC) 使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm~0.20 mm, 薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作 3次。

实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为 20°C ~ 30°C。

本文所用的其他符号具有下列意义：

s: 单峰

d: 二重峰

t: 三重峰

q: 四重峰

m: 多重峰

br_: 宽峰

J: 耦合常数

Hz: 赫兹

Bn: 苄基

Me: 甲基

Et: 乙基

TBS: 叔丁基二甲基硅基。

中间体 1:

[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲醇（1G)

[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methanol

第一步： ₃-(4-羟基 -2,6-二甲基-苯基；)苯甲醛（1B)

3-(4-hydroxy-2,6-dimethyl-phenyl)benzaldehyde

将 4-溴 -3,5-二甲基苯酚 1A (17.44 g, 86.74 mmol) 和 3-甲酰基苯硼酸（13.02 g, 86.83 mmol)溶于碳酸钠溶液（210 mL, 1 M)、乙醇（90 mL) 和甲苯（210 mL) 的混合溶剂中。氮气置换反应体系，并鼓泡 0.5小时，加入四 (三苯基膦；)钯（5 g, 43.26 mmol)。氮气氛围下加热至 80°C，搅拌反应 24小时。将反应液冷却至室温，加入水（200 mL)和乙酸乙酯（200 mL), 用硅藻土过滤，滤液分层，有机层用饱和食盐水（200 mL 2)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (ν/ν)= 15/1) , 得到类白色固体状的 3-(4-羟基 -2,6-二甲基-苯基；)苯甲醛 1B (16.22 g, 产率 82.6%) 第二步： 3-甲硫基丙基 4-甲基苯磺酸酯 (1D)

3 -methylsulfanylpropyl 4-methylbenzenesulfonate

冰浴下，将对甲苯磺酰氯（54.0 g, 0.28 mol) 的甲苯（100 mL)溶液滴入 3-甲硫基丙醇 1C (20.0 g, 0.19 mol)、三乙醇胺（40 mL,0.28 mol)和 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基 -1,6-己二胺（3.3 g, 18.9 mmol) 的甲苯（100 mL)溶液中。冰浴下搅拌反应 3小时， TLC板监测，反应结束。向反应液中加水（30 mL)，搅拌 20分钟，静置分液。水层加入乙酸乙酯（400 mL),用水（400 mL x 1)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 12/1)，得到棕色油状物 3-甲硫基丙基 4-甲基苯磺酸酯 1D (48.8 g, 产率 99.6%)。第三步： 3-甲磺酰基丙基 4-甲基苯磺酸酯 (1E)

3 -methylsulfonylpropyl 4-methylbenzenesulfonate

冰浴下，将过氧化氢钾（229.7 g, 0.37 mol) 的水溶液（900 mL) 缓慢加入 3-甲硫基丙基 4-甲基苯磺酸酯 1D (48.8 g, 0.19 mol) 的甲醇（900 mL) 溶液中。滴加完毕，将混合物升至室温搅拌反应 20小时， TLC板监测反应结束。向反应液中加入水（2000 mL)，用乙酸乙酯 (1500 mL x 1)萃取，有机层用饱和食盐水（200 mL x l) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色结晶状固体 3-甲磺酰基丙基 4-甲基苯磺酸酯 1E (44.8 g, 产率 99.0%) 第四步： 3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙基)苯基]苯甲醛（1F)

3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]benzaldehyde

室温下，将 3-(4-羟基 -2,6-二甲基-苯基)苯甲醛 1B (16.22 g, 0.072 mol)、 3-甲磺酰基丙基 4-甲基苯磺酸酯 1E (30.98 g, 0.11 mol)及碳酸钾（15.86 g, 0.11 mol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（150 mL) 中，将混合物加热至 90°C，搅拌反应 24小时。向反应液中加入冰水（300 mL) 稀释，用乙酸乙酯（500 mL x l)萃取，合并有机相，饱和食盐水（300 mL x 2) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮得油状物。油状物用乙酸乙酯 /正己垸混合液（乙酸乙酯 /正己垸 (v/v)= 1/2 ) 重结晶，得到类白色固体 3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙基)苯基]苯甲醛 1F (11.38 g, 产率 45.8%)。

第五步： [3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基)苯基]苯基]甲醇 (1G)

[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methanol

冰浴下，分批将硼氢化钠（1.47 g, 38.86 mmol) 加入 3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙基) 苯基]苯甲醛 1F (11.38 g, 32.85 mmol) 的四氢呋喃（100 mL)和甲醇（100 mL) 混合溶剂中，室温搅拌反应 3小时， TLC板监测反应完全。用浓盐酸调节 pH为 3-4左右，加入水（500 mL) 稀释反应液，用乙酸乙酯（300 mL X 1)萃取，有机层用饱和食盐水（200mL χ 1) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用乙酸乙酯 /正己垸混合液 (乙酸乙酯 /正己垸 (ν/ν)= 20/50)重结晶，得到类白色固体 [3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基)苯基]苯基]甲醇 lG (10.70 g, 产率 93.5%)。中间体 2:

2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 (2G)

methyl 2-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxo-indan-l-yl]acetate

第一步： 2,4-二乙酰基 -3-(4-甲氧基苯基；)戊二酸二乙酯 (2B)

diethyl 2,4-diacetyl-3 -(4-methoxyphenyl)pentanedioate

在 0°C下，将 3-羰基丁酸乙酯（42.3 g, 325 mmol) 溶于对甲氧基苯甲醛 2A (21.0 g, 154 mmol) 中，滴加二异丙醇胺（4 mL)，升至室温继续搅拌反应 5天。将反应混合物过滤，滤饼减压干燥，得到淡黄色固体 2,4-二乙酰基 -3-(4-甲氧基苯基;)戊二酸二乙酯 2B (23.89 g, 产率 40.9%)。

第二步： 3-(4-甲氧基苯基)戊二酸 (2C)

3 -(4-methoxyphenyl)pentanedioic acid

将氢氧化钾溶液（2 mL, 41.02 mmol, 20 M) 加入 2,4-二乙酰基 -3-(4-甲氧基苯基；)戊二酸二乙酯 2B (3.01 g, 7.96 mmol) 中，室温下搅拌反应 17小时。向反应体系中加入冰块，降温至 0°C，用二氯甲垸（lO mLx l)萃取，水层用浓盐酸调节 _PH为 1，沉淀物析出，过滤，滤饼减压干燥，得到淡黄色固体 3-(4-甲氧基苯基)戊二酸 2C (1.23 g, 产率 64.7%)。第三步： 2-(5-甲氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基;)乙酸 (2D)

2-(5-methoxy-3 -oxo-indan- 1 -yl)acetic acid

将多聚磷酸（60.01 g, 177.58 mmol) 加入 3-(4-甲氧基苯基)戊二酸 2C (4.02 g, 16.87 mmol) 中，搅拌均匀，加热至 100°C反应 4小时。搅拌下缓慢地向反应体系中加入冰水至反应体系不再粘稠。用乙酸乙酯（5 mLx3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 1/1-1/2), 得到淡黄色粉末 2-(5-甲氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基)乙酸 2D (1.41 g, 产率 38.0%)。

第四步： 2-(5-甲氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基)乙酸甲酯 (2E)

methyl 2-(5 -methoxy-3 -oxo-indan- 1 -yl)acetate

0°C下，将 2-(5-甲氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基)乙酸 2D (1.04 g, 4.72 mmol)溶于 10 mL甲醇中，缓慢滴加 5滴浓硫酸，升至室温反应 4小时。将反应体系减压浓缩，加入水（10 mL) 稀释，用二氯甲垸（10 mLx3) 萃取，合并有机层，饱和食盐水（5 mLx l)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 10/1 →8/1), 得到白色固体 2-(5-甲氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基;)乙酸甲酯 2E (1.01 g, 产率 91.0%)。第五步： 2-(⁵-羟基 -³-氧代 -茚满 -1-基)乙酸甲酯（²F)

methyl 2-(5 -hydroxy-3 -oxo-indan- 1 -yl)acetate

氮气氛围，将三氯化铝（200 mg， 1.50 mmol) 加入到 2-(5-甲氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基;)乙酸甲酯 2E (0.23 g， 0.98 mmol) 的甲苯（10 mL)溶液中，加热回流 0.5小时。向反应液中加入水（5 mL) 终止反应。用乙酸乙酯（15 mLx2)萃取反应液，合并有机相，饱和食盐水（50 mLx l) 洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (vA = 4/1), 得到淡黄色固体 2-(5-羟基 -3-氧代 -茚满 -1-基；)乙酸甲酯 2F (198 mg, 产率 91.7%)。第六步： 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 (2G)

methyl 2-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxo-indan-l-yl]acetate

向 2-(5-羟基 -3-氧代 -茚满 -1-基；)乙酸甲酯 2F (1.8 g, 8.17 mmol)在干燥二氯甲垸（30 mL) 中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅垸（2.4 g, 15.92 mmol) 及咪唑 (1.2 g, 17.63 mmol), 室温搅拌反应 1 小时。将混合物过滤除去不溶物，滤液加水（30 mL) 稀释，用二氯甲垸（30 mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水（100 m x l) 洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 12/1)，得到淡黄色油状物 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 2G (2.58 g, 产率 94.5%)。中间体 3: (消旋体）

2-(3-羟基 -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基;)乙酸甲酯（3D)

meth -(3 -hydroxy- 1 , 1 a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl)acetate

第一步： 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-羟基 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 (3A)

methyl 2- [5 - [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3 -hydroxy-indan- 1 -yl] acetate

无水无氧条件下，将 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 2G (2.10 g, 6.29 mmol) 溶于甲醇（20 mL) 中，搅拌 15分钟。冰水下，分小份向混合物中加入硼氢化钠（0.24 g, 6.29 mmol)，升至室温搅拌反应 20分钟，反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯（50 mL)和水（50 mL), 搅拌 10分钟，分液。有机相用水（20 mLx3)洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到无色液体 2-[5- [叔丁基 (二甲基)硅基]氧基 -3-羟基 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 3A (2.07 g,产率 97.6%)。

第二步： 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -1H-茚小基]乙酸甲酯 (3B)

methyl 2- [5 - [tert-butyl(dimethyl)si

2-[5- [叔丁基 (二甲基；)硅基]氧基 -3-羟基 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 3A (2.07g, 6.15 mmol) 溶于甲苯（20 mL) 中，室温下搅拌 5分钟，加入对甲苯磺酸（0.52g, 3.02 mmol)。升温至 110°C 搅拌反应 0.5小时，反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯（50 mL)和水（50 mL)，搅拌 5分钟，分液。有机相用水（20 mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 60/1),得到无色液体 2-[5- [叔丁基 (二甲基) 硅基]氧基 -1H-茚 -1-基]乙酸甲酯 3B (1.6 g, 产率 81.6%)。

第三步： 2-[3- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 (3C) methyl 2-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-l,la,6,6a-tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl]acetate

无水无氧， -5 °C下，将二乙基锌（5 mL, 5.02 mmol) 溶于二氯甲垸（20 mL) 中，搅拌 5 分钟，滴入碘甲垸（1.33 g, 5.02 mmol), 搅拌 30分钟。再滴入 2-[5- [叔丁基 (二甲基；)硅基]氧基- _m -茚 -1-基]乙酸甲酯 3B (400 mg, 1.26 mmol) 的二氯甲烷（20 mL)溶液，升至室温搅拌反应过夜。向反应液中加入饱和氯化铵溶液 pO mL),搅拌，浓缩。向浓缩液中加入乙酸乙酯 (40 mL)，搅拌，分液，有机相用水（20 mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 30/1), 得到无色液体 2-[3- [叔丁基 (二甲基；)硅基]氧基 -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 3C (207 mg, 产率 49%)。第四步： 2-(3-羟基 -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基;)乙酸甲酯 (3D)

methyl 2-(3 -hydroxy- 1 , 1 a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl)acetate

2-[3- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 3C (517 mg, 1.55 mmol)溶于四氢呋喃（20 mL) 中，室温下加入四丁基氟化铵（517 mg, 1.98 mmol)，搅拌反应 0.5小时，反应完全。向反应液中加水（20 mL)，用乙酸乙酯（20 mLx3)萃取，合并有机相，用水（lO mLx l) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 10/1), 得到无色液体的 2-(3-羟基 -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基)乙酸甲酯 3D (221 mg, 产率 65.4%)。

再进一步通过手性 HPLC拆分（CHIRALCEL OJ-H，柱型： 0.46 cm I.D. χ 25 cm L，流动相：正己垸 /无水乙醇 = 80/20(v/v)，流速： lmL/mm，波长： UV 214 nm，柱温： 35 °C ) 得到黄色固体 3E (异构体 1 ) (108.7mg, ee: 99.97%, RT: 7.04 mm)和黄色固体 3F (异构体 2) (110.2 mg, ee: 99.63%, RT: 10+ 18 mm)。中间体 4:

[3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲醇（4D)

[3-[2,6-dimethyl-4-[ 3R -tetrahydrofuran-3-yl]oxy-phenyl]phenyl]methanol

第一步： [(3S)-四氢呋喃 -3-基] 4-甲基苯磺酸酯 (4B)

[(3 S)-tetrahydrofuran-3 -yl] 4-methylbenzenesulfonate

无水无氧氛围，将 (S)-(+)-3-羟基四氢呋喃 4A (660.8 mg, 7.5 mmol)、四甲基己二胺（1.6 mL, 7.5 mmol)和二乙胺（1.6 mL, 11.3 mmol) 溶于甲苯（15 mL) 中。冰浴下，滴加对甲苯磺酰氯（2.1 g, 11.25 mmol) 的甲苯溶液（10 mL 保持在 0°C、氮气氛围继续反应 2小时， TLC板监测反应完全。向反应液中加入水（50 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯（50 mL ) 萃取，合并有机相，用饱和食盐水（50 mLx2;)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (vA =4: 1)，得到淡黄色油状液体 [(3S)- 四氢呋喃 -3-基] 4-甲基苯磺酸酯 4B (1.34 g, 产率 75%)。

第二步： 3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯甲醛（4C)

3-[2,6-dimethyl-4-[(3R)-tetrahydro aldehyde

将 [(3S)-四氢呋喃 -3-基] 4-甲基苯磺酸酯 4B (1.28 g, 5.28 mmol), 4'-羟基 -2',6'-二甲基 -1,1'-二苯基 -3-醛 1B (1.00 g, 4.42 mmol)和碳酸铯（1.73 g, 5.30 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（15 mL)中，氮气氛围，升温至 90°C搅拌反应 3小时。向反应液中加入水（50 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取，有机层分别用 1M氢氧化钠水溶液（100 mLx l) 和饱和氯化钠水溶液（100 mLx l) 洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 10/1) ，得到黄色油状 3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯甲醛 4C (1.15 g, 产率 88%)。

第三步： [3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲醇（4D)

[3-[2,6-dimethyl-4-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-phenyl]phenyl]methanol

无水无氧氛围，将 3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯甲醛 4C (1.15 g, 3.88 mmol)溶于甲醇（30 mL)溶液中，冰浴下，分批向体系中加入硼氢化钠（734.53 mg, 19.42 mmol 升至室温搅拌反应 15分钟，向反应液中加水（20 mL) 淬灭反应。浓缩反应液，加入盐酸（20 mL, 1 M)，用乙酸乙酯（30 mL><3) 萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 4/1)，得到无色透明油状液体 [3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲醇 4D (1.1 g, 产率 98%)。中间体 5:

2-(3-羟基 -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙垸 [a]茚 -6-基)乙酸甲酯（5D)

methyl 2- -hydroxy- 1 a-methyl-6,6a-dihydro- 1 H-cyclopropa[a] inden-6-yl) acetate

第一步： 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-亚甲基 -茚满小基]乙酸甲酯（5A)

methyl 2-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methylene-indan-l-yl]acetate

氮气氛围，在 0°C下，将叔丁醇钾（0.98 g, 8.71 mmol)的四氢呋喃溶液缓慢加入到甲基三苯基溴化膦（3.11 g, 8.71 mmol) 的干燥四氢呋喃（20 mL)中的溶液中，保持 0°C条件反应 0.5小时。缓慢向反应体系中滴加 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-氧代 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 2G (1.94 g, 5.80 mmol) 的四氢呋喃溶液中，升至室温，继续搅拌反应 1小时。 TLC板跟踪，反应结束，缓缓加入饱和氯化铵水溶液（30 mL)，搅拌 5分钟。混合物用乙酸乙酯（30 mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水（100 mLx l) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 20/1)，得到淡黄色油状物 2-[5- [叔丁基 (二甲基)硅基]氧基 -3-亚甲基 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 5A (1.53 g,产率 79.3%)。第二步： 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-甲基 -1H-茚 -1-基]乙酸甲酯（5B)

methyl 2- [5 - [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3 -methyl- 1 H-inden- 1 -yl] acetate

将 2-[5- [叔丁基 (二甲基)硅基]氧基 -3-亚甲基 -茚满 -1-基]乙酸甲酯 5A (0.97 g, 2.92 mmol) 和三氟乙酸（0.1 g, 0.88 mmol)溶于二氯甲垸（10 mL) 中。升温至 40°C下搅拌反应 1小时， TLC点板跟踪反应结束。将反应液浓缩旋干，残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 20/1), 得到无色液体 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-甲基 -1H-茚 -1-基]乙酸甲酯 5B (0.71 g,产率 73.2%)。

第三步： 2-[3- [叔丁基 (二甲基;)硅基]氧基 -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸乙酯 (5C)

methyl 2-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-la-methyl-6,6a-dihydro-lH-cyclopropa[a]inden-6-yl] acetate

氮气氛围，将二乙基锌（0.53 g, 4.27 mmol) 溶于二氯甲垸（20 mL) 中，降温至 -78°C，滴加碘甲垸（2.29 g, 8.56 mmol)，搅拌 10分钟，再加入三氟乙酸（0.49 g, 4.28 mmol)，继续搅拌 20分钟。向混合物中滴加 2-[5- [叔丁基(二甲基)硅基]氧基 -3-甲基 -1H-茚 -1-基]乙酸甲酯 5B (0.71 g, 2.41 mmol) 的二氯甲垸溶液（20 mL),缓慢升至室温，继续搅拌反应 2小时， TLC 板监测反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵溶液（10 mL)，分液，有机相用水（10 mLx2) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到 2-[3- [叔丁基 (二甲基)硅基]氧基 -la- 甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸乙酯 5C的粗产品，直接用于下一步反应。

第四步： 2-(3-羟基 -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙垸 [a]茚 -6-基 1)乙酸甲酯（5D)

methyl 2-(3 -hydroxy- 1 a-methyl-6,6a-dihydro- 1 H-cyclopropa[a] inden-6-yl) acetate

将四丁基氟化铵（610 mg, 2.33 mmol)加入上步产物 2-[3- [叔丁基 (二甲基；)硅基]氧基 -la- 甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸乙酯 5C的粗产品的四氢呋喃（10 mL)溶液中。室温下搅拌反应 1小时， TLC板监测，反应结束。将反应液直接浓缩旋干，残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (vA = 6/1) , 得到无色液体 2-P-羟基 -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙垸 [a]茚 -6-基 1)乙酸甲酯 5D (230 mg, 产率 56.2%)。实施例 1

2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4- 3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6- 基]乙酸（化合物 1) 2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a-tetrahydro cyclopropa[a inden-6- l acetic acid

第一步： 2-[3-[[3-[2，6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙烷 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯（la)

methyl 2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a- tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl]acetate

氮气氛围，在 0°C下， [3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲醇 lG (383 mg, 1.10 mmol)和2-(3-羟基-Ua,6,6a-四氢环丙垸[a]茚-6-基)乙酸甲酯3D (221 mg, 1.01 mmol) 溶于干燥的二氯甲垸（30 mL) 中，将三丁基膦（445 mg, 2.20 mmol)和 1,Γ-(偶氮二羰基;)二哌啶（555 mg, 2.20 mmol) 加入混合物中。保持冰浴搅拌 5分钟，升至室温继续搅拌反应 1.5 小时， TLC板跟踪反应结束。反应液用水（10 mLx2) 洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 1/1)，得到无色液体状的 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 la (197 mg, 产率 35.9%)。

第二步： 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙烷 [a]茚 -⁶-基]乙酸（化合物 1)

2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a-tetrahydro cyclopropa[a] inden-6-yl] acetic acid

将 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 la (150 mg, 0.27 mmol) 溶于甲醇 (10 mL) 中，滴加氢氧化钠 (108 mg, 2.7 M)溶液于混合物中。室温搅拌反应过夜， TLC点板跟踪反应结束。反应液用稀盐酸调节 pH小于 4，用乙酸乙酯（10 mLx2)萃取，合并有机相，用水（10 mLx l)洗涤。将有机相浓缩，溶于氢氧化钠溶液 (10 mL, 1M)中，用乙酸乙酯（10 mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体的 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-P-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基 ]-l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸化合物 1 (80mg, 产率 54.8%)。

MS [M-1]- (ESI): 533.2 ο

¾ MR (400 MHz, CDC1₃) 57.40(m,2H), 7.17(s,lH), 7.06(d,lH), 6.93(m,2H), 6.73(dd,lH),

6.64(s,2H), 5.08(s,2H), 4.13(t,2H), 3.87(m,lH), 3.28(m,2H), 2.97(s,3H), 2.81(dd,lH), 2.50(dd,lH), 2.35(m,3H), 2.05(m,lH), 1.99(s,6H), 0.92(m,lH), 0.09(m,lH)。实施例 2

2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6- 基]乙酸（化合物 2)

2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a-tetrahydro cyclopropa[a inden-6- l acetic acid

第一步： 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙烷 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯（2a) methyl 2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a- tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl]acetate

室温下，氮气氛围， 2-(3-羟基 -l,la,6,6a-四氢环丙并 [a]茚 -6-基；)乙酸甲酯 3E (43.6 mg, 0.20 mmol), [3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲醇 lG (69.7 mg， 0.20 mmol) 溶于干燥的二氯甲垸（20 mL)中，加入 U 偶氮二羰基;)二哌啶 G00.9 mg, 0.40 mmol)。将混合物降至 0°C，滴加三丁基膦（80.9 mg, 0.40 mmol), 冰浴下继续搅拌 3小时， TLC板跟踪反应结束。将反应液直接减压浓縮，残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 1/1), 得到白色固体 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 2a (91 mg, 产率 83.0%)。

第二步： 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙烷 [a]茚 -⁶-基]乙酸（化合物 ²)

将 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 2a (91 mg, 0.17 mmol)溶于甲醇 (10 mL) 中，滴加氢氧化钠 (133 mg, 6.64 M)溶液，室温下搅拌反应过夜， TLC点板跟踪反应结束。将反应液浓缩至 l mL，加水（20 mL)稀释，用乙酸乙酯 (10 mLx2)萃取，合并有机相，用水（10 mL><2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲院 /甲醇 (v/v)= 10/1),得到白色固体 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a- 四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸化合物 2 (67 mg, 产率 75.3%)。

MS [M-1]- (ESI): 533.2 ο

6.64(s,2H), 5.08(s,2H), 4.13(t,2H), 3.87(m,lH), 3.28(m,2H), 2.97(s,3H), 2.81(dd,lH), 2.50(dd,lH), 2.35(m,3H), 2.05(m,lH), 1.99(s,6H), 0.92(m,lH), 0.09(m,lH)。实施例 3

2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6- 基]乙酸（化合物 3)

第一步： 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙烷 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 3a) methyl 2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a- tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl]acetate

氮气氛围， 2-(3-羟基 -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基)乙酸甲酯 3F (43.6 mg, 0.20 mmol) 禾口 [3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲醇 1G (69.7 mg, 0.20 mmol) 溶于干燥二氯甲烷（20 mL) 中，再加入 U 偶氮二羰基；)二哌啶 (100.9 mg, 0.40 mmol)。将混合物降温至 0°C，滴加三丁基膦（80.9 mg, 0.40 mmol), 冰浴下继续搅拌 3小时， TLC板跟踪反应结束。将反应液直接减压浓縮，残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 1/1)，得到白色固体 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 3a (94 mg, 产率 85.7%)。

第二步： 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙烷 [a]茚 -6-基]乙酸（化合物 3)

2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a-tetrahydro

将 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 3a (94 mg, 0.17 mmol) 溶于甲醇（10 mL) 中，滴加氢氧化钠（133 mg, 6.64 M)水溶液，室温搅拌反应过夜， TLC点板跟踪反应结束。将反应液浓缩至 lmL，加水 (20 mL)稀释，用乙酸乙酯（10 mLx2)萃取，合并有机相，用水（10 mL><2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲院 /甲醇 (v/v)= 10/1) ，得到白色固体 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-P-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸 3 (71 mg,产率 78.0%)。

MS [M-1]- (ESI): 533.2 ο

¾ MR (400 MHz, CDC1₃) 57.40(m,2H), 7.17(s,lH), 7.06(d,lH), 6.93(m,2H), 6.73(dd,lH), 6.64(s,2H), 5.08(s,2H), 4.13(t,2H), 3.87(m,lH), 3.28(m,2H), 2.97(s,3H), 2.81(dd,lH), 2.50(dd,lH), 2.35(m,3H), 2.05(m,lH), 1.99(s,6H), 0.92(m,lH), 0.09(m,lH)。实施例 4

2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-[(3R 四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙烷 [a] 茚 -⁶-基]乙酸（化合物 ⁴)

2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a- tetrahydrocyclopropa[a]inden- -yl]acetic acid

笫一步： 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -⁶-基]乙酸甲酯（化合物 ⁴a)

Methyl 2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6. 6a-tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl] acetate

[3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲醇 4D (298 mg, 1.00 mmol，中间体 4)和 2-(3-羟基 -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基)乙酸甲酯 3D(218 mg, 1.00 mmol)溶于干燥二氯甲垸（20 mL) 中。将混合物降温至 0°C，加入 1,1'-(偶氮二羰基；)二哌啶（504 mg, 2.00 mmol)和滴入三丁基膦（404 mg, 2.00 mmol), 保持 0°C搅拌反应 15分钟。将反应液缓慢升至室温继续反应 3小时， TLC板跟踪反应结束。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 i 、= 3/1), 得到无色液体 2-[3-[[3-[2,6-二甲基—4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 4a(408 mg, 产率 81.9%)。

第二步： 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸（化合物 4) 2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a- tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl]acetic acid

将 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 4a (408 mg, 0.82 mmoL)悬浮于甲醇 (40 mL) 中，滴加氢氧化钠 (656 mg, 16.40 M) 水溶液，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，加水（10 mL)，用 1M稀盐酸酸化混合物至 PH小于 4。用乙酸乙酯（20 mLx3)萃取，合并有机相，用水（10 mLx2) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（二氯甲院 /甲醇 (v/v)= 50/1)，得到白色固体 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-[(3R)-四氢呋喃 -3-基]氧基-苯基] 苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸化合物 4 (292 mg, 产率 73.6%)。

MS [M-1]- (ESI): 483.1。

¾ MR (400 MHz, CDC1₃) δ7.43(ηι,2Η), 7.18(s,lH), 7.08(d,lH), 6.90(m,2H), 6.73(dd,lH), 6.62(s,2H), 5.08(s,2H), 4.95(m,lH), 4.03(m,3H), 3.87(m,2H), 2.85(dd,lH), 2.48(dd,lH), 2.32(m,lH), 2.20(m,2H), 2.07(m,lH), 1.99(s,6H), 0.93(m,lH), 0.09(m,lH)。实施例 5

2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲氧基] -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙烷 [a]茚 -⁶-基]乙酸（化合物 ⁵)

2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-la-methyl-6,6a- dihydro- 1 H-cyclopropa[a] inden-6-yl] acetic acid

第一歩 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲氧基] -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H- 环丙垸 [a]茚 -⁶-基]乙酸甲酯（化合物

Methyl 2-[3-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-la-methyl-6 ,6a-dihydro-lH-cyclopropa[a]inden-6-yl]acetic acid

2-(3-羟基 -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙烷 [a]茚 -6-基)乙酸甲酯 5D(230 mg, 0.99 mmol)和 [3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲醇 1G (348 mg, 1.00 mmol) 溶于干燥二氯甲垸（20 mL) 中。将混合物降温至 0°C，搅拌 5分钟，再加入 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶 (502 mg, 2.00 mmol), 继续搅拌 5分钟。向混合物中滴入三丁基膦（404 mg, 2.00 mmol), 保持 0°C继续搅拌反应 0.5小时。将反应液升至室温继续搅拌反应 3小时， TLC板跟踪反应结束。将反应液直接减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 2/1)，得到白色固体 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基] -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 5a (302 mg, 产率 53.7%)。

第二歩 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲氧基] -la-甲基 -6,6a-二氢 -1H- 环丙垸 [a]茚 -⁶-基]乙酸（化合物 ⁵)

将 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3-甲磺酰基丙氧基；)苯基]苯基]甲氧基] -la-甲基 -6,6a-二氢 -1Η- 环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸甲 5a (302 mg, 0.54 mmol) 溶于甲醇（10 mL) 中，滴加氢氧化钠（302 mg, 15.1 M)水溶液，在 40Ό下搅拌反应 2小时， TLC点板跟踪反应结束。将反应液浓缩至 3 mL，加水（10 mL)稀释，用 1M稀盐酸调节反应液 pH = 3。用乙酸乙酯（20 mL><3) 萃取，合并有机相，用水（10 mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 (νΛ = 2/1), 得到白色固体 2-[3-[[3-[2,6-二甲基 -4-(3- 甲磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基 ]-la-甲基 -6,6a-二氢 -1H-环丙垸 [a]茚 -6-基]乙酸化合物 5 (187 mg, 产率 63.6%)。

MS [M-1]" (ESI): 547.2。

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) 57.40(m,2H), 7.18(s,lH), 7.06(m,lH), 6.92(d,lH), 6.86(m,lH), 6.73(m,lH), 6.65(s,2H), 5.09(s,2H), 4.11(m,2H), 3.85(m,lH), 3.28(t,2H), 2.97(s,3H), 2.82(dd,lH), 2.46(m,lH), 2.37(m,2H), 1.99(s,6H), 1.88(m,lH), 1.49(m,3H), 0.81(m,lH), 0.22(m,lH)。实施例 6

2-[(laS,6R,6aR)-3-[[3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6- 基]氧] -2,6-二甲氧基苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙烯并 [a]茚 -6-基]乙酸（化合物 6)

2-[(laS,6R,6aR)-3-[[3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-methoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan -6-yl]oxy]-2,6-dimethyl-phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a-tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl] acetic acid

第一步：（3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -3-醇（6b)

(3R,3aR,6R,6aR)-6-methoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-ol

将 (31 ,301 ,61^601 )-2,3,3&,5,6,6&-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -3,6-二醇 6a (2.0 g, 16.38 mmol) 溶于二氯甲垸（30 mL) 中，加入碘甲垸（2.3 g, 16.42 mmol) 和氧化银（4.76 g, 20.53 mmol) , 室温避光反应 24 小时。过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 / 乙酸乙酯 (v/v)= 1/2),得到白色固体状的（3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -3-醇化合物 6b (187 mg, 产率 36%)。第二步： [(3R,3aR,6R,6aS)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基] 4-甲基苯磺酸酯 (6c)

[(3R,3 aR,6R,6aS)-3 -methoxy-2,3 ,3 a,5,6,6a-hexahydrofuro[3 ,2-b]furan-6-yl] 4-methylbenzenesulfonate

将 (3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -3-醇 6b (900 mg, 5.62 mmol)溶于二氯甲垸（30 mL) 中，冰浴下，依次加入 4-二甲氨基吡啶（343 mg， 2.81 mmol), 三乙胺 (1.71 g， 16.86 mmol) 和对甲苯磺酰氯 (1.61 g， 8.43 mmol),升至室温反应 17小时，向反应液中加水 pO rnL),搅拌 20分钟，静置分液，水层加入二氯甲垸（30 mL)，用水（100 mL x 1)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 4/1)，得到无色油状的 [(3R,3aR,6R,6aS)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基] 4-甲基苯磺酸酯 6c (1.3 g, 产率 73%)。第三步： 3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯甲醛（6d)

S-l^-I pR^aR^S^al^-S-methoxy-ZASa^ASa-hexahydrofuroP -bjiliran-S-ylJoxyJ-Z^-dimethyl- phenyl]benzaldehyde

将 [(3R,3aR,6R,6aS)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基] 4-甲基苯磺酸酉旨 6c (600 mg, 1.91 mmol), 4'-羟基 -2',6'-二甲基 -Ι,Γ-二苯基 -3-醛 1B (475 mg, 2.10 mmol) 和碳酸铯（701 mg, 2.29 mmol) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（10 mL) 中，氮气氛围，升温至 90°C 搅拌反应 3小时。向反应液中加入水（50 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯（50 mL x 3) 萃取，依次用 1M氢氧化钠水溶液（100 mL X 1)、饱和氯化钠水溶液（100 mL χ 1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 (ν/ν)= 4/1) 得到无色油状的 3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯甲醛 6d (360 mg, 产率 52%)。第四步： [3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯基]甲醇（6e)

P-W-I pR^aR^S^al^-S-methoxy-ZASa S^a-hexahydrofuroP -bJiliran-S-ylJoxyJ-Z^-dimethyl- phenyl]phenyl]methanol

无水无氧氛围，将 3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯甲醛 6d (360 mg, 0.99 mmol) 溶于甲醇（30 mL)中，冰浴下，分批向体系中加入硼氢化钠（333 mg, 8.80 mmol)，升至室温搅拌反应 15分钟，向反应液中加水（20 mL) 淬灭反应。浓缩反应液，加入盐酸（20 mL, 1M)，用乙酸乙酯（30 mL χ 3) 萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 (ν/ν)= 4/1) , 得到无色透明油状的 [3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯基]甲醇 6e (360 mg, 产率 98%)。第五步： 2-[(laS,6R,6aR)-3-[[3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -6-基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙烯并 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 (6D

methyl 2-[(laS,6R,6aR)-3-[[3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-methoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro [3,2-b]furan-6-yl]oxy]-2,6-dimethyl-phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a-tetrahydrocyclopropa[a] inden-6-yl] acetate

将 [3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基]氧基] -2,6- 二甲基苯基]苯基]甲醇 6e (120 mg, 0.32 mmol)和 2-(3-羟基 -l,la,6,6a-四氢环丙垸 [a]茚 -6-基) 乙酸甲酯 3D(78 mg, 0.36 mmol)溶于干燥二氯甲烷（10 mL) 中， 0°C下，加入 Ι,Γ- (偶氮二羰基)二哌啶（178 mg, 0.70 mmol)和三丁基膦（142 mg, 0.70 mmol), 保持 0°C搅拌反应 15 分钟。将反应液缓慢升至室温继续反应 3 小时，反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 yl 3/1) ，得到无色液体 2-[(laS,6R,6aR)-3-[[3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6- 基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯基]甲氧基] -Ua,6,6a-四氢环丙烯并 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 6f (93 mg, 产率 50%)。第六步： 2-[3-[[3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯基]甲氧基] -l,la,6,6a-四氢环丙烯并 [a]茚 -6-基]乙酸（化合物 6)

2-[3-[[3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-methoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl]oxy]-2,6- dimethyl-phenyl]phenyl]methoxy]-l,la,6,6a-tetrahydrocyclopropa[a]inden-6-yl] acetic acid

将 2-[(laS,6R,6aR)-3-[[3-[4-[[(3R,3aR,6S,6aR)-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -6-基]氧基] -2,6-二甲基苯基]苯基]氧甲基] -Ua,6,6a-四氢环丙烯并 [a]茚 -6-基]乙酸甲酯 6f (93 mg, 0.16 mmol) 溶于甲醇 (10 mL) 中，滴加氢氧化钠溶液 (200 mg, 6.64 M), 室温下搅拌反应过夜，减压浓缩反应液，加水（20 mL)稀释，用乙酸乙酯 (10 mLx2)萃取，合并有机相，用水（lO mL ) 洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯（vA = 1/1) 得到白色固体状的 2-[3-[[3-[4-[[(3¾3 ,68,601 )-3-甲氧基 -2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃 -6-基]氧基] -2,6- 二甲基苯基]苯基]氧甲基 ]-l,la,6,6a-四氢环丙烯并 [a]茚 -6-基]乙酸化合物 6 (80 mg, 产率 86%)。

MS [M+1]⁺ (ESI): 557.3。

¾ MR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.18 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06

(d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 6H), 0.86 (m, 1H), 0.03 (m, 1H)。生物测试例

GPR40 荧光素酶报告基因试验

利用 GPR40 荧光素酶报告基因试验测试本发明各实施例制备的化合物的活性，试验过程如下：

用 DMSO将化合物配制成 10mM的储存液，再按 3倍梯度稀释待用。将稳定表达株 HEK293/GPR40/5x Gal4UAS-Luc+/Gal4-Elkl以适当密度接种于 96孔板。第二天，待细胞汇合度达到 70%左右，更换为无血清培养基，饥饿过夜。第三天，加入含有不同浓度受试化合物的 DMEM培养基，每孔 200μ1，放入细胞培养箱孵育 5小时。利用 Luciferase Assay System试剂盒检测荧光素酶活性。使用 Ongm 7软件对荧光数据进行拟合分析，计算各化合物的 EC₅。，试验结果见表 1。表 1荧光素酶报告基因试验结果

结论：本发明化合物作为 GPR40激动剂显示出优异的药效活性。

Claims

权利要求书

1、一种通式 (I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受：

其中：

R选自 H或者 d.₈垸基；

R^b、 R^bl、 R^e和 R^el各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 C_1-8垸基或 C_1-8垸氧基，其中所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 C_1-8垸基、 C_1-8垸氧基、 C_2-8烯基、 C_2-8炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-0-R³、

-C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

R^a和 R^al各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、垸基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br 、 I、氰基、硝基、羟基、 CL₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 -C(=0)-R³、

-C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

R¹和 R²各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d.₈垸基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br 、 I、氰基、硝基、羟基、 CL₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 -C(=0)-R³、

-C(=0)-0-R³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-0-R³或者 -NR³R^3a的取代基所取代； Wi, W₂和 W₃各自独立选自单键、 -0-、 -NR³-、 -S(=0)_N -、 C_1-8垸基、 -C(=0)-、

-C(=C -C 垸基-、 -O-C^垸基-或 -C^垸基 -0-，所述垸基各自独立地任选进一步被 0至 4个选 gF、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、 C_1-8垸基、 C_1-8垸氧基、 -C_2-8烯基、 -C_2-8炔基或者 -NR³R^3a的取代基所取代；

环 Q选自 5至 8元碳环或 5至 8元杂环，所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 ^=0)₁₁的杂原子或基团；

G选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、巯基、羟基、硝基、氰基、 d._s烷基、 d.₈烷氧基、 C₂.₈烯基、 C_2-8炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)- R³R^3a、 - R³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-0-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-NR¾^3a、 3至 10元碳环基、 3至 10元杂环基、 - =0)-R⁴或 -0-R⁴,所述杂环基含 1至 4个选自 N、 0或 S(=0)_n杂原子或基团，所述巯基、羟基、垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、巯基、羟基、硝基、氰基、 C^₈垸基、 C^₈烯基、 C^₈炔基、 -OR³, -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-C_1-8烷基、 -0-C(=0)-0-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-NR³R^3a、 -C_1-8垸基 -S(=0)_n-R³、 -0-C_1-8垸基 -S(=0)_n-R³、 3至 10元碳环基、 3至 10元杂环基、或 -0-R⁴的取代基所取代；

R³和 R^3a各自独立选自 H、羟基、 d_₈垸基或 d_₈垸氧基，其中所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 C 垸基、 C 垸氧基、 C_2-8烯基、 C_2-8炔基、 -C(=0)-C_1-8垸基、 -C(=0)-0- C_1-8垸基、

-s(=o)_n-c^垸基或者 -o- =o)-o-c^垸基的取代基所取代；

R⁴选自 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基，所述杂环基含 1至 4个选自 N、 0或 S(=0)_n杂原子或基团，所述碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、巯基、羟基、硝基、氰基、 d.₈垸基、 d.₈垸氧基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 -C(=0)-R³、 -C(=0)-OR³、 -C(=0)-NR³R^3a、 -NR³R^3a、 -S(=0)_n-R³、 -0-C(=0)-C_1-8垸基、 -0-C(=0)-0-C_1-8 垸基、 -0-C(=0)- R³R^3a、 -0-C_1-8垸基- S(=0)_n-R³、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基的取代基所取代；

t为 0或者 1 ;

k为 0、 1或者 2_;

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 0、 1或者 2。

2、根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为通式 (Π)所示的化合物：

R选自 H或者 d.₄垸基; R^B和 R^BL各自独立选自 H或 CM垸基；

R¹和 R²各自独立选自 H、 F、 Cl、 CM垸基或 CM垸氧基；

G选自 3至 8元碳环基，所述碳环基任选进一步被 0至 3个选自 d_₄垸基、 -0-C_w烷基 -S(=0)_N-R³或 -0-R⁴的取代基所取代；

R³选自 ffi¾d.₄垸基；

R⁴选自 4至 8元杂环基，所述杂环基含 1至 3个选自 N、 0、 S、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，所述杂环基任选进一步被 0至 3个选自 d_₄垸氧基的取代基所取代；

p为 0、 1、 2或者 3 ;

q为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 0、 1或者 2。

3、根据权利要求 2所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R¹和 R²各自独立选自 H_;

R选自 H或者 d.₂垸基；

R^B选自 H;

R^BL选自 ffi¾d.₂垸基；

G选自 6元碳环基，所述碳环基进一步被 0至 3个选自 d_₂垸基、 -0-d_₃垸基 -S(=0)_N-R³或 -0-R⁴的取代基所取代；

R³选自 ffi^C^垸基；

R⁴选自 5至 8元杂环基，所述杂环基含 1至 2个选自 N、 0、 S、 S(=0)或 S(=0)₂杂原子或基团，所述的杂环基任选进一步被 0至 3个选自 d_₂院氧基的取代基所取代；

p为 0;

q为 0;

n为 0、 1或者 2。 4、根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的 ΠΙ)所示的化合物：

(in) 其中

R^b选自 H;

R^bl选自 ffi¾d.₃垸基；

R⁸选自 -Cw垸基 -S(=0)_n-R³或 5至 8元杂环基，所述杂环基含 1至 2个选自 N、 0、 S、 S(=0) 或 S(=0)₂杂原子或基团，所述的杂环基任选进一步被 0至 2个 d_₂垸氧基所取代；

R³选自 ffi¾d.₃垸基；

n为 0、 1或者 2。

5、根据权利要求 4所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R^bl选自 H或甲基；

6、根据权利要求 5所述的化合物或其立体异构体、水合物、酉旨、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中-

、、。、

R⁸选自、

7、根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代、药学上可接受的盐或前药，其中化合

8、根据权利要求 7所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中化合物选自：

9、根据权利要求 8所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可

10、根据权利要求 1~9中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述的盐选自钠盐、钾盐、铝盐、锂盐、锌盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、四甲基铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、 2,6-二甲基吡啶盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、可可碱盐、嘌吟盐、哌嗪盐、哌啶盐、 N-乙基哌啶盐、聚胺树脂盐、苯明青霉素盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、丙酸盐、 2-羟基丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙烯磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、褐藻酸盐、氨茴酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、肉桂酸盐或者它们的组合。

11、根据权利要求 10所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体

、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述的盐选自钠盐、钾盐、铵盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、马来酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐或它们的组合。

12、制备权利要 1~9中任一项所述的化合物的方法，该方法包括：

l-a l-b

通式 -a)化合物依次通过保护羟基反应、还原反应和消除反应转化为通式 -b)化合物；或者通式 (l-a)化合物依次通过保护羟基反应、 wittig反应和双键转位反应转化为通式 (l-b)化合物；

通式 (l-b)化合物依次通过 simmons-simth反应和脱保护基反应转化为通式 (I-c)化合物;

通式 (l-c)化合物与通式 (I-d)化合物通过 Mistunobo缩合反应转化为通式 ®化合物；其中-

R、 R¹, R^a、 R^al、 R^b、 R^bl、 R^e、 R^el、 R²、 G、 Q、 Wi, W₂、 W₃、 p、 t、 k和 q如同与权利要求 1~9中任一项所定义。 13、一种药物组合物，所述的组合物包括有效剂量的根据权利要求 1~11中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂；还可以进一步包括一种或多种其他治疗剂。 14、根据权利要求 13所述的药物组合物，其中所述的其他治疗剂包括：

(a) GPR40激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

OD) DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(c) SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(d) PPAi S动剂和部分激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(e) PPAR^双重激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(f) PPA!U¾动剂或药学上可接受的盐，和 /或

fe)胰岛素或拟胰岛素或药学上可接受的盐，和 /或

W蛋白酪氨酸磷酸酶 -IB抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(1)磺酰脲类抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(ί) α-葡糖苷酶抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(k)GLP- GLP-1类似物、 GIP-1、 HSD-1或药学上可接受的盐，禾口 /或

(1)胰高血糖素受体拮抗剂或药学上可接受的盐，和 /或

(m)抗炎药，和 /或

(_n)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(o)减肥药，和 /或

(p)改善患者脂质分布的药物，所述药物选自 HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟碱、烟酸或其盐、 PPAR_a激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基 CoA抑制剂、 CETP抑制剂或酚类抗氧剂或药学上可接受的盐，和 /或

(q)双胍类、噻唑垸二酮类、列奈类或其药学上可接受的盐或前药。 15、根据权利要求 14所述的药物组合物，其中，所述 GPR40激动剂选自 fasiglifam hemihydrate或其药学上可接受的盐或前药。

16、根据权利要求 14所述的药物组合物，其中，所述 DDP-IV抑制剂选自利拉列汀、 omangliptin, 西他列汀、维达列汀、阿格列汀、沙格列汀、地格列汀、 Carmegliptm、美罗利汀、 Dutogliptin、特力利汀、 Gemigliptin或者 Trelagliptin; SGLT-2抑制剂选自 dapagliflozm 、 propanediol empagliflozin、 ertugliflozin、 ipragliflozin、 tofogliflozin、

canagliflozinluseogliflozin ; PPAR激动剂选自 bezafibrate、 fenofibrate 、 pioglitazone、 azelaic acid、 rosiglitazone或 saroglitazar。

17、根据权利要求 14所述的药物组合物，其中，所述双胍类治疗剂选自二甲双胍或者二乙双胍；噻唑垸二酮类治疗剂选自环格列酮、吡咯列酮、罗格列酮、曲格列酮、法格列酮或者达格列醌磺酰脲类治疗剂选自格列美脲、 Tolglybutamide、格列波脲、格列苯脲、格列喹酮、格列吡嗪或格列齐特；列奈类治疗剂选自那格列奈、瑞格列奈或者米格列奈；（X- 葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖或者米格列醇； GLP-1 类似物选自艾赛那肽或者利拉鲁肽。

18、权利要求 1-11中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或者权利要求 13-17中任一项所述的药物组合物在作为一种 G蛋白偶联受体 40激动剂用于制备用于治疗和 /或预防代谢疾病的药物制剂中的应用。

19、根据权利要求 18所述的应用，其中，所述代谢疾病包括 I型糖尿病、 II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高 LDL胆固醇、低 HDL胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪酸或甘油的升高的水平、脂肪萎缩、脂肪毒性、肥胖症、代谢综合征、 X综合 ¾£、胰岛素抗性、胰岛素过敏或葡萄糖耐受不良中的一种或多种。

20、根据权利要求 19所述的应用，其中，所述代谢疾病包括 Π型糖尿病。

21、一种治疗和 /或预防代谢疾病的方法，所述方法包括给药权利要求 1-11中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或者权利要求 13-17中任一项所述的药物组合物。