SE457533B - Kinoloner och foerfaranden foer framstaellning daerav - Google Patents

Kinoloner och foerfaranden foer framstaellning daerav

Info

Publication number
SE457533B
SE457533B SE8105689A SE8105689A SE457533B SE 457533 B SE457533 B SE 457533B SE 8105689 A SE8105689 A SE 8105689A SE 8105689 A SE8105689 A SE 8105689A SE 457533 B SE457533 B SE 457533B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
quinolone
methyl
compound
give
new
Prior art date
Application number
SE8105689A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8105689L (sv
Inventor
R V Davies
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of SE8105689L publication Critical patent/SE8105689L/sv
Publication of SE457533B publication Critical patent/SE457533B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

457 533 Uttrycket "aktiv förening" betecknar såsom det användes i det följande en kinolonförening med den allmänna formeln I. Vid terapeutisk användning kan den aktiva föreningen administreras oralt, rektalt eller parenteralt, företrädesvis oralt. Tefigßu_ tiska kompositioner innehållande föreningarna enligtxmpfinnümen kan sålunda ha formen av vilken som helst av de kända farma- ceutiska kompositionerna för oral, administrering. rektal eller parenteral Farmaceutiskt godtagbara bärare som är lämp- liga att använda i sådana kompositioner är välkända inom den farmaceutiska tekniken. Komposítionerna innehåller lämpligen 0,1-90 viktprocent aktiv förening. Kompositionerna beredes vanligtvis i enhetsdosform.
Kompositioner för oral administrering utgör de föredragna kompositonerna och dessa är de kända farma- ceutiska formerna för sådan administrering, letter, kapslar, suspensioner. exempelvis tab- siraper och vattenhaltiga eller oljeliknande De excipienter som användes vid beredningen av dessa blandningar är de excipienter som är kända inom den far- maceutiska tekniken. Tabletter kan framställas genom blandning :av den aktiva föreningen med ett inert utspädningsmedel, =kalciumfosfat, såsom i närvaro av disintegreringsmedel, exempelvis Qmajsstärkelse, och smörjmedel, exempelvis magnesiumstearat och štablettframställning av blandningen medelst kända metoder.
Qsådana tabletter kan om så önskas förses med enteriska belägg- *ningar medelst kända metoder, exempelvis genom användning av §ce11u1<>saacetatfta1at. Likaied es kan kapslar, exempelvis hårda- feller mjuka gelatinkapslar, som innehåller den aktiva före- íningen med eller utan tillsatta excipienter, beredas på kon- fiventionellt sätt och, om så önskas förses med enteriska be- Iläggningar på känt sätt. Enteriska belagda kompositioner en- lligt uppfinningen kan vara fördelaktiga beroende på karaktären' !av den aktiva föreningen. Tabletterna och kapslarna kan lämp- Iligen vardera innehålla 5-500 mg av den aktiva föreningen. ndra kompositioner för oral administrering innefattar exem- ßpelvis vattenhaltiga suspensioner som innehåller den aktiva 457 533 föreningen i ett vattenhaltigt medium i närvaro av ett icke- -toxiskt suspensionsmedel, såsom natriumkarboximetylcellulosa, och oljeartade suspensioner innehållande en förening enligt föreliggande uppfinning i en lämplig vegetabilisk olja, exem- pelvis jordnötsolja.
Konçositioner som är lämpliga för rektal administrering är de kända farmaceutiska formerna för sådan administrering, exempelvis suppositorier med kakaosmör eller polyetylenglykolbaser. kompositioner som är lämpliga for parente- ral administrering är de kända farmaceutiska formerna för så- dan administrering, exempelvis steril suspension i vattenhal- tiga och oljeartade medier eller sterila lösningar i ett lämp- ligt lösningsmedel.
I nâgra kompositioner kan det vara fördelaktigt att använda föreningarna enligt föreliggande uppfinning i form av partik- lar med mycket liten storlek, exempelvis som erhålles genom “fluid energy"-malning. fDen aktiva föreningen kan, om så önskas, förenas med iandra kombinerbara farmakologiskt aktiva ingredienser.
| "Den terapeutiska aktiviteten för föreningarna med den allmänna formeln I har visats medelst tester på standardlaboratoriedjurß :Sådana tester innefattar exempelvis oral administrering av :föreningar till en stam av spontant hypertensiva råttor och :den intraduodenala administreringen av föreningar till en stam §av normotensiva råttor.
I föreningarna med den allmänna formeln I vari n är 0 eller 2 :kan framställas genom omsättning av en förening med den all- äänna formeln II | ._._... ___... ...x . -...-_. 457 535 4 o cflzx P3 \ II N l .R1 vari Rl och R3 definieras som tidigare och X är en lämplig lämnande grupp, exempelvis klor eller acetoxi, med metantio- latanjonen CH3§ eller metansulfinatanjonen CH3§B2. Omsättning med metantiolatanjonen ger de föreningar vari n är 0 och om- sättning med metansulfinatanjonen ger de föreningar vari n är 2. Varje anjon tillhandahâlles lämpligen med hjälp av det lämpliga alkalimetallsaltet, exempelvis natriumsaltet. Reak- tionen utföres på konventionellt sätt för sådana reaktioner.
Föreningarna med allmänna formeln II är nya och kan framstäl- las medelst metoder som är kända inom tekniken för liknande föreningar.
Föreningarna med den allmänna formeln I vari n är l kan fram- ställas genom oxidation av de motsvarande föreningarna vari _n är 0. Likaledes kan föreningarna med den allmänna formeln I -vari n är 2 framställas genom oxidation av de motsvarande föreningarna vari n är O eller l.ß Dessa oxidationer kan ut- ”föras på konventionellt sätt för sådana reaktioner, exempel- vis med användning av en organisk persyra som oxidationsmedel.
Föreningarna med den allmänna formeln I vari n är 2 kan även framställas genom hydrolys av ett kinoliniumsalt med den all- männa formeln III ¿ _ z \ cflzsozcnš 115 III / .
N å 1 a I f. , R1 A 457 533 vari Rl och R3 definieras som tidigare, 2 är en anjon och Z är en lämplig lämnanäe grupp, exempelvis metoxi eller klor.
Hydrolysen kan utföras genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln III med vatten under neutrala, sura eller basiska betingelser, beroende på karaktären för den avgående gruppen.
Föreningarna med den allmänna formeln III är nya och kan fram- ställas genom alkylering av en kinolin med den allmänna for- meln IV Z R \\~ CHZSOZCHB IV 5 ,/ N Anjonen 2 är sålunda lämpligen en anjon som härledes från ett alkyle- ringsmedel, exempelvis en halogenid eller metylsulfatanjon.
Föreningarna med den allmänna formeln I vari n är 2 kan även framställas genom termisk omlagring av en förening med den allmänna formeln V OR1 / \ Hzsozqíâ v R w 3 \ N/ n :vari Rl och R3 definieras som tidigare. Omlagringen kan ut- iföras genom upphettning av föreningen med den allmänna formeln- ÉV till en temperatur över dess smältpunkt, eventuellt i när- švaro av en inert organisk vätska som kan vara ett lösnings- lmedel för föreningen V. i ; 2 a šFöreningarna med den allmänna formeln V är nya. De kan fram- šställas av den motsvarande 4-klor-3-klormetylkinolinen genom äomsättning med natriummetansulfinat som ger den motsvarande I M-klor-3-metylsulfonylmetylkinolinen, följt av omsättning med 1 X _~Fatriumalkoxid Na0Rl som ger föreningen V. 457 533 Föreningarna med den allmänna formeln I vari n är l eller 2 kan även framställas genom alkylering av en förening med den allmänna formeln VI OH \ cH2s(o )ncn5 vi 5 N/ 3 definieras som tidigare. Reaktionen kan utföras genom omsättning av föreningen VI med ett alkyle- ringsmedel, exempelvis ett dialkylsulfat eller en alkyljodid, pà konventionellt sätt för sådana reaktioner.
R vari n l eller 2 och R Föreningarna med den allmänna formeln VI är nya.
De föreningar med den allmänna formeln VI vari n är 2 kan framställas genom omsättning av en förening med den allmänna f l VII orme n OH \\\ // VII N med formaldehyd och natriummetansulfinat i närvaro av en ter- tiär amin, exempelvis trietylamin.
De föreningar med den allmänna formeln VI vari n är l kan framställas genom oxidation av de motsvarande föreningarna vari n är 0. De senare föreningarna kan framställas genom om- sättning av en förening med den allmänna formeln VII med form-i aldehyd och natriummetantiolat i närvaro av en tertiär amin, exempelvis trietylamin.
Det kommer att inses av fackmännen inom tekniken att i före- ningarna med den här tidigare fiefinierade allmänna formeln I vari n är 1 innehåller gruppen CH3SO- ett chiralcentrum vid 457 533 svavelatomen. Sådana föreningar föreligger sålunda i två enantiomera former. Föreliggande uppfinning innefattar båda enantiomererna och den racemiska blandningen av dem.
Såsom nämnts ovan har den terapeutiska aktiviteten för kinolo- nerna med den allmänna formeln I visats genom tester som inne- fattar (A) oral administrering av föreningarna till en stam av spontant hypertensiv råtta och (B) den intraduodenala admini- streringen av föreningarna till en stam av normotensiv råtta.
Dessa tester genomfördes på följande sätt: Test A Honråttor med viktområdet 180-240 g av Aoki-Okamoto-stammen av spontant hypertensiv råtta användes. Râttorna i grupper om fyra matades icke undernatten före administrering av testför- eningen. Blodtryck bestämdes på följande sätt. Râttorna place- rades i ett skåp som hölls vid 38°C varvid deras svansar sköt ut genom hål i skåpet. Efter 30 minuter i skåpet mättes blod- tryck med användning av en uppblåsbar manschett placerad runt basen av svansen och arteriella pulseringar kontrollerades med en pneumatisk pulsomvandlare. Ett tryck högre än det förvänta- de blodtrycket, anbringades till manschetten och detta tryck reducerades långsamt. Det tryck i manschetten vid vilket arte- riella pulseringar åter visade sig togs som blodtrycket. Råt- torna avlägsnades ur skåpet och varje grupp doserades oralt med en given dos av testföreningen som gavs som en lösning eller suspension i 0,25% vattenhaltig karboximetylcellulosa.
Förutom för-dosavläsningen bestämdes blodtryck vid 1,5 och 5,0 timmar efter dosering. En förening betecknades som aktiv om den gav en reduktion av blodtryck av 20% eller större vid endera av dessa tidsintervall.
Test B Normotensiva hanrâttor (Wistar-stam) med viktomrâdet 210-240 g användes. Råttorna anestiserades ocg kanyler placerades i en karotid artär och i duodenum. Blodtryck registrerades elektroniskt med hjälp av en tryckomvandlare ansluten till 457 533 æn arterielkxkanykniTestföreningen administrerades in i duodenum som en lösning eller suspension i 0,25% vattenhaltig karboximetylcellulosa. Blodtryck registrerades före dosering och i 30 minuter efteråt. Resultaten erhölls som medelvärde av bestämningar i tre råttor per dosnivå. Föreningar som för- orsakade ett uppenbart läkemedelsrelaterat fall i blodtryck av l4% eller högre under 30 minuters-efterdoseringsperioden betecknades som aktiva.
De föreningar som visas i följande tabell l var aktiva i test A i en dos av 90 mg/kg eller mindre och utgör föredragna före- ningar enligt uppfinningen.
Tabell l cH2s(o )ncH3 Förening n RB H 7~Cl 7-Cl 7-Cl 7-CF5 7-CF3 7-F 6-F 7-CH 7-Bra *OJ\ÛmQO\\fl-PUJT\J'Å *De föreningar som visas i följande tabell 2 var icke aktiva i test A i en dos av 90 mg/kg men var aktiva i test B i en dos av 90 mg/kg. 457 533 Tabell 2 0 cH2s(0)ncu If R1 Förening R1 n R; 1; CHB 2 8-OCH5 12 CH3 1 6-F l3 CHB 2 7-SCH3 14 CH5 1 7-CZHS 15 cnš 2 7-c2H5 16 Cnš 1 s-C1 17 CH o 7-Br 5 18 CHB 2 7-Br 19 cflš 2 7-t-CAHQ 20 CZH5 2 H 21 - CH3 O H 22 cH5 1 H 25 CH3 o 7-cF5 zh CH5 0 6-OCHB 25 CHB 2 6-OCHB 26 CH5 0 7-OCH3 27 CH3 1 7-OCH3 28 CH3 2 7-OCH3 29 CH3 0 8-OCH3 50 CH5 1 8-OCH3 31 CHB 0 7~F 52 CHB 1 7-F 35 CH3 1 6-F 3A CH3 2 8-F 457 sas 10 Tabell 2 (forts.) Förening R1 H R5 35 CH3 0 6-CH; 36 CH5 1 6-cnš 3? cH3 2 6-CH3 38 CHB 2 8-CH3 39 CH3 O 6-Cl #0 C115 1 6-c1 41 CHB 2 6-cl A2 CH5 0 f s-c1 #3 CH5 2 s-cl bh CH5 0 7-t-CAHQ.
A5 CH5 1 7-t-Gang 46 n~C3H7 2 H Föreningarna 10-20 var särskilt aktiva vid test B och utgör de föredragna föreningarna av dessa i tabell 2.
Med föreningarna enligt föreliggande uppfinning tillhandahål- les en metod för reduktion av blodtryck i ett hypertensivt däggdjur eller människa genom att man administrerar en kino- lonförening med den tidigare definierade allmänna formeln I.
Administrering kan vara enteral eller parenteral; enteral administrering, i synnerhet oral administrering, är föredra- gen. En lämplig dos för behandling av hypertension i däggdjur, innefattande människa, är vanligtvis inom omrâdet 0,1-100 mg/kg/dygn, given i enkla eller uppdelade doser. Enhetsdosfor- mer innehåller lämpligen l-500 mg, i synnerhet 5-500 mg, av den aktiva föreningen.
Uppfinningen âskådliggöres medelst följande icke-begränsande exempel i vilka delar och procentuppgifter är uttryckta i vikt och kompositioner av blandade lösningsmedel är angivna i volym. Nya föreningar karakteriserades medelst ett eller flera av följande spektroskopiska förfaringssätt: kärnmagnetisk 457 533 ll resonans (H1 eller C13), infraröd och masspektroskopi. Dess- utom hade produkterna enligt exemplen tillfredsställande ele- mentaranalyser. Smältpunkter är angivna i grader Celsius.
Exemgel l (a) En lösning av tionylklorid (9,48 g) i diklormetan (800 ml) sattes under 4 timmar till en återflödande suspension av fin- mald 3-hydroximetyl-l-metyl-4-kinolon (15,0l g) i diklorme- tan (200 ml). Blandningen kokades under åteflöde i ytterliga- re l,5 timmar, kyldes till rumstemperatur och filtrerades var- vid man erhöll den nya föreningen 3-klormetyl-l-metyl-4-kino- lonhydroklorid smältpunkt l78-1810. Denna förening (l2,7l g) sattes till en omrörd lösning av natriummetantiolat i metanol vid OO (116 ml innehållande 0,109 mol NaSCH3) under 5 minuter.
Den resulterande blandningen fick värmas till rumstemperatur och hölls över natten. Elandningen kyldes till Oo och vatten tillsattes för framställning av en lösning. Lösningen neutra- liserades till pH 7,0 med utspädd saltsyra och filtrerades.
Metanol destillerades från filtratet och återstoden extrahera- des med diklormetan (3 x 50 ml). De förenade extrakten torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades vilket gav en fast produkt. Produkten renades genom högtrycksvätske- kromatografi över silikagel, eluering med isopropanol:diklor- metan 15:85 med en flödeshastighet av 300 ml per minut. Samma lösningsmedel användes för anbringning av produkten till sili- kagelet. Detta förfarande gav den nya l-metyl-3-metyltiometyl- -4-kinolonen, smältpunkt 118-1200. (b) Till en lösning av ovanstående l-metyl-3-metyltiometyl- -4-kinolon (4,86 g) i diklormetan (220 ml) vid -200 sattes en lösning av 3-klorperbensoesyra (85%, 4,86 g) i diklormetan (220 ml) under l timme. Lösningen fick värmas till rumstempe- ratur och extraherades med mättat vattenhaltigt natriumbikar- bonat tills den var fri från per-syra. Den organiska fasen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades var- vid man erhöll en fast produkt. Produkten kristalliserades ur aceton och gav den nya l-metyl-3-metylsulfinylmetyl-4-kinolo- 457 535 12 nen, smältpnnkt 93-95°.
Exemgel 2 Till en omrörd lösning av l-metyl-3-metyltiometyl-4-kinolon (1,3 g) 1 dlklormetan (eo nl) vid -2o° sattes en lösning av 3-klorperbensoesyra (85%, 2,75 g)fi diklormetan (85 ml) under 20 minuter. Den omrörda lösningen fick värmas till rumstempe- ratur och omrördes därefter under en ytterligare tid av l tim- me. Lösningen extraherades med mättat vattenhaltigt natrium- bikarbonat tills den var fri från persyra. Den organiska fasen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades var- i vid man erhöll en fast produkt. Denna krístalliserades ur aceton varvid man erhöll den nya l-metyl-3 -metylsulfonylmetyl- -4-kinolenen, emältpnnkt 203-2os°.
Exemgel 3 (a) 3-klormetyl-l-metyl-7-trifluormetyl-4-kinolonhydroklorid (4,7 g) sattes till en omrörd lösning av natriummetantiolat i metanol (le ml innehållande 0,039 moi nasne) vid o° under 5 minuter. Den resulterande blandningen fick värmas till rums- temperatur och hälldes därefter i vatten (100 ml). Den resul- terande fällningen uppsamlades, torkades och kristalliserades ur diklormetan:petroleumeter (kokpunkt 60-800) varvid man er- höll den nya l-metyl-3-metyltiometyl-7-trifluormetyl-4-kinolo- nen, smältpunkt 182-1840. (b) Utgângsmaterialet för ovanstående framställning framställ- des pâ följande sätt: En blandning av 4-hydroxi-7-trifluormetylkinolin (30,0 g), 40% vattenhaltig formaldehydlösning (36 ml) och IM vattenhal- tig natriumhydroxidlösning (250 ml) omrördes vid 40-500 i 8 timmar. Den fasta produkten uppsamlades och torkades vilket gav den nya 4-hydroxi-3-hydroximetyl-7-trifluormetylkinolinen, enältpunkt 302-3o4f Dimetylsulfat (24,4 g) sattes under 5 minuter till en om- rörd lösning av 4-hydroxi-3-hydnmxhetyl-7-trifluormetylkinolin 457 533 13 (23,6 g) och kaliumhydroxid (l6,3 g) i en blandning av vatten (50 ml) och tetrahydrofuran (50 ml) vid rumstemperatur. Efter omröring i ytterligare 3 timmar vid denna temperatur uppsamla- des den fasta produkten. Filtratet extraherades med diklorme- tan (3x200 ml). De förenade extrakten torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat och indunstades vilket gavettandraut- Dytê av den fasta substansen. De förenade fasta substanserna renades genom högtrycksvätskekromatografi över silikagel, eluering med isopropanolzdiklormetan 10:90 med en flödeshas- tighet av 200 ml per minut. Samma lösningsmedel användes för anbringning av produkten till silikagel. Detta förfarande gav den nya 3-hydroximetyl-l-metyl~7-trifluormetyl-4-kinolonen, smäitpunkt 172-17s°.
En lösning av tionylklorid (2,32 g) i diklormetan (100 ml) sattes under 1,5 timmar till en återflödande suspension av finmald 3-hydroximetyl-l-metyl-7-trifluormetyl-4-kinolon (5,0 g) i diklormetan (200 ml). Lösningen kokades under åter- flöde i ytterligare 0,5 timmar indunstades därefter till torr- het under reducerat tryck vilket gav den nya 3-klormetyl-l- -metyl-7-trifluormetyl-4-kinolonhydrokloriden, smältpunkt 182-1s9°.
Exempel 4 Till en omrörd lösning av l-metyl-3-metyltiometyl47-trifluor- metyl-4-kinolon (6,5 g) i diklormetan (150 ml) vid -100 sattes en lösning av 3-klorperbensoesyra (85%, 4,2 g) i diklormetan (90 ml) under 30 minuter. Lösningen extraherades med mättat vattenhaltig natriumbikarbonat tills den var fri från per-syra.
Den organiska fasen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades vilket gav en fast produkt. Denna kristallise- rades ur etylacetatzdiklormetan vilket gav den nya l-metyl-3- -metylsulfinylmetyl-7-trifluormetyl-4-kinolonen, smältpunkt 208-21o°.
Exempel 5 Till en omrörd lösning av l-metyl-3-metyltiometyl-7-trifluor- 457 535 14 metyl-4-kinolon (7,8 g) i diklormetan (150 ml) vid rumstempe- ratur sattes en lösning av 3-klorperbensoesyra (85%, 11,3 g) i diklormetan (100 ml) under 3 minuter. Efter omröring vid den- na temperatur under ytterligare l timme extraherades lösningen med mättat vattenhaltigt natriumbikarbonat tills den var fri från per-syra. Den organiska fasen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades vilket gav en fast produkt.
Denna kristalliserades ur industriell denaturerad sprit:di- klormetan vilket gav den nya l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-7- -trif1uormety1-4-kinoiønen, smäitpunkt 240-242°.
Exempel 6 Pâ ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 3 behandlades 7-klor-4-hydroxi-3-hydroximetylkinolin med dimetylsulfat vil- ket gav den nya 7-klor-l-metyl-3-hydroximetyl-4-kinolonen, smälrpunkt 204-2o6° (ur industriell denaturerad sprit). om- sättning av denna produkt med tionylklorid gav 7-klor-3- -klormetyl-l-metyl-4-kinolonhydroklorid, smältpunkt 205-2070, som omsattes med natriummetantiolat vilket gav den nya 7-klor- -l-metyl-3-metyltiometyl-4-kinolonen, smältpunkt l63-1640 (ur industriell denaturerad sprit).
Exempel 7 Pâ ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 4 oxiderades 7-klor-l-metyl-3-metyltiometyl-4-kinolon med 3-klórperbensoe- syra vilket gav den nya 7-klor-l-metyl-3-metylsulfinylmetyl- -4-kinol0nen, smältpunkt 180-1810 (ur diklormetanzpetroleum- eter (kokpunkt eo-so°)).
Exempel 8 På ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 5 oxiderades 7-klor-l-metyl-3-metyltiometyl-4-kinolon med 3-klorperbensoe- syra vilket gav den nya 7-klor-l-metyl-3-metylsulfonyl-4- -kinolonen, smältpunkt 2l5-2160 (ur etanol).
Exempel 9 (a) På ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 5 oxide- 457 533 15 rades 6-fluor-1-metyl-3-metyltiometyl-4-kinolon med 3-klor- perbensoesyra vilket gav den nya 6-fluor-l-metyl-3-metylsul- fonylmetyl-4-kinolonen, smältpunkt 200-2050 (ur industriell denaturerad sprit). (b) Utgângsmaterialet för ovanstående framställning framställ- des på ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 3. 6-fluor-4-hydroxikinolin omsattes med 40% vattenhaltig form- aldehyd i vattenhaltig natriumhydroxidlösning vilket gav den nya 6-fluor-4-hydroxi-3-hydroximetylkinolinen, smältpunkt 310-3150. Produkten metylerades med dimetylsulfat vilket gav den nya 6-fluor-l-metyl-3-hydroximetyl-4-kinolon, smältpunkt 209-2120. Omsättning av denna produkt med tionylklorid, där- efter natriummetantiolat gav den nya 6-fluor-l-metyl-3-metyl- tiometyl-4-kinelenen, smältpunkt 114-1l6° (hr industriell denaturerad sprit). (c) Denna sulfid oxiderades med en molär mängd av 3-k1orper- bensoesyre i aiklermeten vid -2o° till -3o° på ett liknande sätt som det i exempel 4 vilket gav den motsvarande nya sulf- oxid 6-fluor-l-metyl-3-metylsulfinylmetyl-4~kinolonen, smält- punkt 154-1560 (ur industriell denaturerad sprit).
Exemgel l0 (a) En blandning av 7-fluor-4-hydroxikinolin (9l,5 g, inne- hållande en del 5-fluorisomer), vattenhaltig natriumhydroxid (1,0 N, 666 ml) och vattenhaltig formaldehyd (37%, 91,5 ml) omrördes vid 35-37° i 5,5 timmar. En ytterligare mängd vatten- haltig formaldehyd (37%, 91,5 ml) tillsattes och omröring fort- sattes i 64 timmar. Den fasta produkten uppsamlades genom filt- rering, sattes till vatten (600 ml) och blandningen surgjordes till pH 4,0 med koncentrerad saltsyra. Den fasta återstoden uppsamlades, tvättades med vatten och torkades vilket gav den nya 7-fluor-4-hydroxi-3-hydroximetylkinolinen, smältpunkt 295-3000 (innehållande en del 5-fluorisomer). Ytterligare pro- dukt smältpunkt 295-300° erhölls ur det alkaliska filtratet av reaktionsblandningen genom surgöring till pH 4,0 med koncent- 457 533 l6 rerad saltsyra, och förenades med den första produkten. (b) Denna förenade produkt blandades med vatten (1300 ml), kaliumhydroxid (l7,3 g) och dimetylsulfat (35 ml). Blandningen omrördes vid 250 i 17 timmar och gjordes därefter basisk med SN vattenhaltig kaliumhydroxid. Återstoden uppsamlades, tvät- tades med vatten, torkades och kristalliserades ur industriell denaturerad sprit vilket gav den nya föreningen 7-fluor-3- -nyarox1mety1-1-mety1-4-kinoion, smältpunkt 219-222°.
(C) Denna förening omsattes med tionylklorid på liknande sätt som det i exempel 3 vilket gav 3-klormetyl-7-fluor-l-metyl-4- -kinolon, smältpunkt l69-1710. (d) Denna förening (20,7 g) sattes under l0 minuter till en omrörd lösning av natriummetantiolat i metanol Äfir metan- tiol (10 ml) och metanolisk natriummetoxid (0,64 M, 280 ml)7 vid 1o°. Biananingen omrördes vid 2o° 1 1 timme, häiides däref- ter ned i vatten (700 ml). Fällningen uppsamlades och kristal- liserades ur industriell denaturerad sprit vilket gav den nya föreningen 7-fluor-l-metyl-3-metyltiometyl-4-kinolon, smält- punkt 167-1s9°. (e) Denna sulfid oxiderades med en ekvimolär mängd 3-klorper- bensoesyra på ett sätt liknande det som beskrevs i exempel l vilket gav den motsvarande nya sulfoxiden, 7-fluor-l-metyl-3- -metylsulfinylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 179-1800 (ur indust- riell denaturerad sprit). (f) Sulfiden från (d) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra på ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 2 vilket gav den motsvarande nya sulfonen 7-fluro-l- -metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 212-2l5° (ur industriell denaturerad sprit).
Exemgel ll (a) Till en lösning av 7-metyl-4-hydroxikinolin (2,63 g) i 457 535 17 vatten (55 ml) sattes vattehanltig formaldehyd (37%, 3,5 ml), natriummetansulfinat (6,39 g) och trietylamin (4 ml). Bland- ningen upphettades under omröring på ångbad i 60 timmar, kyl- des till rumstemperatur och filtrerades. Den fasta återstoden tvättades med vatten och torkades vilket gav den nya förening- en 4-hydroxi-7-metyl-3-metylsulfonylmetylkinolin, smältpunkt 285-29o°. (b) oxid (22 ml, innehållande l,9l g KOH). Dimetylsulfat (1,7 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 16 timmar vid rumstempe- Denna produkt (3,0 g) löstes i vattenhaltig kaliumhydr- ratur. Den utfällda fasta substansen uppsamlades genom filtre- ring, tvättades med vatten, torkades och kristalliserades ur industriell denaturerad sprit. Produkten tvättades med dietyl- eter vilket gav den nya föreningen l,7-dimetyl-3-metylsulfonyl metyl-4-kinolon, smältpunkt 193-195°.
Exemgel 12 På ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 10 genomfördes följande reaktioner.
(H) tenhaltig natriumhydroxid (frân början vid 40-50°, hölls där- 4-hydroxi-6-metoxikinolin omsattes med formaldehyd i vat- efter vid 60° i 18 timmar) vilket gav den nya föreningen 4- -hydroxi-3-hydroximetyl-6-metoxikinolin, smältpunkt 327-334ä. (b) vattenfritt kaliumkarbonat (2,2 g) och dimetylsulfat (l,0l g) Denna förening (l,64 g) blandades med 2-butanon (80 ml), och blandningen kokades under återflöde i 3 timmar. Den varma blandningen filtrerades. Filtratet kyldes vilket gav den nya föreningen 3-hydroximetyl-6-metoxi-l-metyl-4-kinolon, smält- _ punkt 194-197°.
(C) vilket gav den nya föreningen 3-klormetyl-6-metoxi-l-metyl-4- -kinlonhydroklorid, smältpunkt 204-2060 (sönderdelning).
Denna förening omsattes med tionylklorid i diklormetan (d) Denna förening sattes i finmalt tillstånd (l0,0 g) por- 457 533 18 tionsvis till en omrörd lösning av natriummetantiolat i meta- nol (60 ml innehållande 0,12 M NaSCH3) vid O-50. Blandningen omrördes därefter vid rumstemperatur i 1 timme och hälldes ned i is/vatten. Fällningen filtrerades av och filtratet extrahe- rades fyra gånger med diklormetan. Det förenade extraktet tor- kades och indunstades. Aterstoden kristalliserades ur isopro- panol vilket gav den nya föreningen 6-metoxi-l-metyl-3-metyl- riomeryl-4-kinoion, smältpunkt 122-123°. (e) Denna sulfid oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klor- perbensoesyra i diklormetan vilket gav den nya föreningen 6-metoxi-l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 264-2s7° (ur 2-etoxieranoi).
Exemgel 13 På ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 12 genomfördes följande reaktioner. (a) 4-hydroxi-7-metoxikinolin omsattes med formaldehyd i vat- rennairig narriumhyaroxia (från början vid 40-so°, hölls där- efter vid 60° i l8 timmar) vilket gav den nya föreningen 4-hydroxi-3-hydroximetyl-7-metoxikinolin, smältpunkt 291-2970. (b) Denna förening metylerades med dimetylsulfat i vattenhal- tig kaliumhydroxid vid 5-100 vilket gav den nya föreningen 3-hydroximetyl-7-metoxi-1-metyl-4-kinolon, smältpunkt 164-1660 (ur industriell denaturerad sprit). (c) Denna förening omsattes med tionylklorid i diklormetan vilket gav den nya föreningen 3-klormetyl-7-metoxi-l-metyl-4- -kinolonhydroklorid, smältpunkt 198-2000 (sönderdelning). (d) Denna förening i finmalt tillstånd omsattes med natrium- metantiolat i metanol vid 0-50. Reaktionsblandningen hälldes vid rumstemperatur ned i is/vatten. Fällningen filtrerades av och filtratet extraherades fyra gånger med diklormetan. Det förenade extraktet torkades och indunstades.
Aterstoden rena- des genom högtrycksvätskekromatografi över silikagel, eluering 457 533 l9> med diklormetanzisopropanol 95:5 med en flödeshastighet av 250 ml per minut.
Detta förfarande gav den nya föreningen 7-metoxi-l-metyl~3- -metyltiometyl-4~kinolon, smältpunkt l35~l36°. (e) Denna sulfid oxiderades med en ekvimolär mängd 3-klor- perbensoesyra i diklormetan vilket gav den motsvarande sulf- oxiden som en oren produkt. Produkten renades genom.högtrycks- vätskekromatografi över silikagel med användning av diklorme- tanzindustriell denaturerad sprit 90:10 som elueringsmedel med en flödeshastighet av 200 ml per minut vilket gav den nya sulfoxiden 7-metoxi-l-metyl-3-metylsulfinylmety1-4-kinolon, smältpunkt 171-1740. (f) Sulfiden från (d) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra i diklormetan vilket gav den nya sulfonen 7-metoxi-l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 24s-249° (ur z-etoxietanol).
Exempel 14 Pâ ett sätt liknande det som beskrevs i exempel l0 genomfördes följande reaktioner. (a) 4-hydroxi-8-metoxikinolin omšattes med formaldehyd i vattehanltig natriumhydroxid vilket gav den nya förening a-hyaroxi-3-hyaroximetyi-s-metoxikinaiin, smäitpunkt >35o°. (b) Denna förening metylerades med dimetylsulfat i vattenhal- tig kaliumhydroxid vid l0° vilket gav den nya föreningen 3- -hydroximetyl-l-metyl-8-metoxi-4-kinolon, smältpunkt 162-1670. (c) Denna förening omsattes med tionylklorid i diklormetan vilket gav den nya föreningen 3-klormetyl-8~metoxi-l-metyl-4- -kinolonhydroklorid, smältpunkt 184-1860 (sönderdelning). (d) Denna förening omsattes med natríummetantiolat i metanol vid 0-50 vilket gav den nya föreningen 8-metoxi-l-metyl-3- 457 533 20 -metyitiometyi-4-kinoiøn, smältpunkt 143-14s°. (e) Denna sulfid oxiderades med en ekvimolär mängd 3-klorper- bensoesyra i diklormetan vilket gav den motsvarande nya sulf- oxíden 8-metoxi-l-metyl-3-metylsylfinylmetyl-4-kinolon, smält- punkt 162-1e4° (kristaliiseraa ur etyiacetat och därefter etylacetatzdiklormetan l0:4). (f) Sulfiden från (d) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra i diklormetan vilket gav den motsvarande nya sulfonen 8-metoxi-1-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 193-195° (ur industriell aenatureraa sprit).
Exemgel 15 Pâ ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 10 genomfördes följande reaktioner. (a) 8-fluor-4-hydroxikinolin omsattes med formaldehyd i vat- tenhaltig natriumhydroxid vilket gav den nya föreningen 8- -fluor-4-hydroxi-3-hydroximetylkinolin, smältpunkt 176-1780 (ur diklormetan). (b) Denna förening metylerades med dimetylsulfat i vatten- haltig kaliumhydroxid vid 200 vilket gav den nya föreningen 8-fluor-3-hydroximetyl-1-metyl-4-kinolon, smältpunkt 206-2100. (c) Denna förening omsattes med tionylklorid i diklormetan vilket gav den nya föreningen 3-klormetyl-8-fluor-l-metyl-4- -kinolon, 0,1 HCl smältpunkt 230-2330. (d) Denna förening omsattes med natriummetantiolat i metanol vid OO vilket gav den nya föreningen 8-fluor-l-metyl-3-metyl- tiometyl-4-kinolon, smältpunkt 165-1670 (ur industriell denaturerad sprit). (e) Denna sulfid oxiderades med en ekvimolär mängd 3-klorper- bensoesyra i diklormetan vilket gav den motsvarande nya sulf- oxiden 8-fluor-1-metyl-3-metylsulfinylmetyl-4-kinolon, smält- 457 553 2l punkt 170-1720 (ur industriell denaturerad sprit). (f) Sulfiden från (d) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra i diklormetan vilket gav den motsvarande nya sulfonen 8-fluor-l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smäitpunkt 236-23s°.
Exempel 16 (a) En blandning av 4-hydroxi-7-metyltiokinolin (4,2 g), natriummetansulfinat (8,2 g), vattenhaltig formaldehyd (37%, 9,0 ml), trietylamin (2,85 ml), industriell denaturerad sprit (130 ml) och vatten (50 ml) omrördes och kokades under åter- flöde i 96 timmar. Blandningen kyldes till rumstemperatur och filtrerades. Återstoden tvättades med varm industriell denatu- rerad sprit vilket gav den nya föreningen 4-hydroxi-3-metyl- sulfonylmetyl-7-metyltiokinolin, smältpunkt 290-2920. (b) Denna förening metylerades med dimetylsulfat i vattenhal- tigt tetrahydrofuran (50% v/v) vid ZOO vilket gav den nya för- eningen 1-metyl-3-metylsulfonylmetyl-7-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 243-2450 (ur industriell denaturerad sprit).
Exempel 17 På ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 10 genomfördes följande reaktioner. (a) 4-hydroxi-6-metylkinolin omsattes med formaldehyd i vat- tenhaltig natriumhyaroxid vid 40-45° 1 so timmar vilket gav den nya föreningen 4-hydroxi-3-hydroximetyl-6-metylkinolin, smäitpunkt las-1e9° (sönaeraelning). (b) Denna förening metylerades med dimetylsulfat i vattenhal- tig kaliumhydroxid vid rumstemperatur vilket gav den nya före- ningen 3-hydroximetyl-1,6-dimetyl-4-kinolon, smältpunktl7l-l7f (ur industriell denaturerad spritzetylacetat). (c) Denna förening omsattes med tionylklorid i diklormetan vilket gav den nya föreningen 3-klormetyl-l,6-dimetyl-4-kino- 457 533 22 lonhyarokloria, smältpunkt 215-2z4°. (d) Denna förening omsattes med natriummetantiolat i metanol vid 0-50. Reaktionsblandningen hälldes ned i vatten, den fasta substansen kokades med industriell denaturerad sprit, kyldes och filtrerades. Filtratet koncentrerades vilket gav den nya l,6-dimetyl-3-metyltiometyl-4-kinolonen, smältpunkt 142-1430. (e) Oxidation av denna sulfid med en ekvimolär mängd 3-klor- perbensoesyra gav den motsvarande nya sulfoxiden l,6-dimetyl- -3-metylsulfinylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 177-1790 (ur etyl- acetat). (f) oxidation av sulfiden från (d) med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra gav den motsvarande nya sulfonen l,6-di- metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 252-2550 (ur industriell denaturerad sprit).
Exempel l8 (a) Till en omrörd suspension av 4-hydroxi-8-metylkinolin (l0,0 g) i trietylamin (8,8 ml) och industriell denaturerad sprit (l5 ml) vid 0-50 sattes metantiol (l0,4 ml) följt av vattenhaltig formaldehyd (40%, 14,2 ml). Blandningen omrördes och kokades under âterflöde i 30 timmar. Vattenhaltig formal- dehyd (40%, l4,2 ml) sattes droppvis till en omrörd lösning av trietylamin (8,8 ml) och metantíol (l0,4 ml) i etanol (15 ml) varvid temperaturen hölls under l0°. Den resulterande lösning- en sattes till ovanstående reaktionsblandning och blandningen omrördes och kokades under återflöde i 20 timmar. Blandningen lämnades att svalna över natten. Den resulterande kristallina fasta substansen uppsamlades genom filtrering vilket gav den nya föreningen 4-hydroxi-8-metyl-3-metyltiometylkinolin, smäitpunkt 226-22a°. (b) Till en omrörd lösning av denna förening (2,0 g) i diklor- metan (80 ml) sattes droppvis en lösning av 85% 3-klorperben- soesyra (4,0 g) i diklormetan (100 ml). Den fasta fällningen 457 553 23 uppsamlades genom filtrering, tvättades med dietyleter och torkades vilket gav den nya föreningen 4-hydroxi-8-metyl-3- -metylsulfonylmetylkinolin, smältpunkt 274-2760 (sönderdelning). (c) Till en suspension av denna sulfon (l,92 g) och kalium- karbonat (2,ll g) i 2-butanon (100 ml) sattes dimetylsulfat (l,08 ml). Blandningen kokades under âterflöde i 16 timmar och filtrerades medan den var varm. Filtratet fick svalna vilket gav den nya kristallina produkten l,8-dimetyl-3-metylsulfonyl- metyl-4-kinolon, smältpunkt 244-2460.
Exemgel 19 (a) Den nya mellanprodukten 7-etyl-4-hydroxikinolin fram- ställdes på följande sätt.
En blandning av 3-etylanilin (121 g) och dietyletoximetylen- malonat (230 g) omrördes på ett ângbad vid 95-1000 i 1 timme när utveckling av etylalkohol hade upphört. Blandningen kyldes till -600 och den fasta massan finfördelades med petroleumeter (kokpunkt 40-60°). Vätskorna dekanterades från den fasta pro- dukten och vid värmning till rumstemperatur erhölls det nya dietyl(3-etylanilino)metylenmalonatet som en olja.
En lösning av denna olja (50 g) i difenyleter (90 ml) vid 60-800 sattes under 30 minuter till återflödande difenyleter (420 ml). Blandningen âterflödesupphettades i ytterligare 30 minuter fick därefter svalna till rumstemperatur. Blandningen utspäddes med en lika volym petroleumeter (kokpunkt 60-80°) och den brunfärgade fasta substansen uppsamlades, tvättades med mera petroleumeter, och torkades vilket gav det nya etyl- -7-etyl-4-hydroxikinolin-3-karboxylatet, smältpunkt 257-260q En omrörd blandning av etyl-7-ety1-4-hydroxikinolin-3-karboxy- lat och SM vattenhaltig natriumhydroxidlösning upphettades till âterflöde. När alla de fasta substanserna hade lösts kokades lösningen i ytterligare 30 minuter, kyldes och sur- gjordes till pH 4,0 med isättika (30 ml). Den fasta substan- sen uppsamlades, tvättades med vatten tills tvättvattnen var m 457 533 24 neutrala och torkades vilket gav den nya föreningen 7-etyl-4- -hydroxikinolin-3-karboxylsyra, smältpunkt 175-1780. 7-etyl-4-hydroxikinolin-3-karboxylsyra (200,8 g) sattes por- tionsvis under 70 minuter till kokande difenyleter (l,64 li- ter). Den omrörda blandningen kyldes till rumstemperatur och en lika volym petroleumeter (kokpunkt 60-800) tillsattes. Den bruna fasta substansen uppsamlades och kristalliserades ur vatten vilken gav den nya 7-etyl-4-hydroxikinolinen, smält- punkt 148-1s2°.
På ett liknande sätt som det som beskrevs i exempel 10 genom- fördes följande reaktioner. (b) 7-etyl-4-hydroxikinolin omsattes med 40% vattenhaltig formaldehyd i vattenhaltig natriumhydroxid vilket gav den nya föreningen 7-etyl-4-hydroxi-3-hydroximetylkinolin, smält- punkt iso-1s2°. (c) Denna förening metylerades med dimetylsulfat vilket gav den nya föreningen 7-etyl-l-metyl-3-hydroximetyl-4-kinolon, smältpunkt 147-14s,s° (ur etyiacetat). (d) Denna förening omsattes med tionylklorid vilket gav 3-klormetyl-7-etyl-l-metyl-4-kinolon, smältpunkt 136,5-l48°g (sönderdelning). Q (e) Denna förening omsattes med natriummetantiolat vilket gav den nya föreningen 7-etyl-l-metyl-3-metyltiometyl-4-kine- lon, smältpunkt 104-lO6° (ur industriell denaturerad sprit). (f) Denna sulfid oxiderades med en ekvimälär mängd 3-klorper- bensoesyra vilket gav den nya sulfoxiden 7-etyl-l-metyl-3- -metylsulfinylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 144-1460 (ur etyl- acetat). (g) Sulfiden från (e) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra vilket gav den nya sulfonen 7-etyl-l- 457 533 25 metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 172-l74° (ur industriell denaturerad sprit).
Exemgel 20 Pâ liknande sätt som beskrevs i exempel 10 genomfördes föl- jande reaktioner. (a) 6-klor-4-hydroxikinolin omsattes med formaldehyd i vatten- naltig natriumhydroxia vid ss° 1 24 timmar vilket gav aan nya föreningen 6-klor-4-hydroxi-3-hydroximetylkinolin, smält- punkt >3oo°. (b) Denna förening metylerades med dimetylsulfat i vattenhal- tig kaliumhydroxid vid rumstemperatur vilket gav den nya före- ningen 6-klor-3-hydroximetyl-l-metyl-4-kinolon, smältpunkt 207-2090 (ur industriell denaturerad sprit/vatten). (c) Denna förening omsattes med tionylklorid vilket gav den nya föreningen 6-klor-3-klormetyl-l-metyl-4-kinolonhydroklorid. (d) Denna förening omsattes med natriummetantiolat i metanol vilket gav en rå produkt som renades genom högtrycksvätske- kromatografi över silikagel, eluering med diklormetanzisopro- panol 90:10 med en flödeshastighet av 250 ml per minut. Man erhöll den nya föreningen 6-klor-l-metyl-3-metyltiometyl-4- -kinolon, smäitpunkt 148-1so°. ' (e) Denna sulfid oxiderades med en ekvimolär mängd 3-klorper- bensoesyra vilket gav den nya sulfoxiden 6-klor-l-metyl-3- -metylsulfinylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 217-2l9°. (f) Sulfiden från (d) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra vilket gav den nya sulfonen 6-klor-l-metyl- -3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 237-2390 (ur etylacetat).
Exemgel 21 På ett liknande sätt som beskrevs i exempel l0 genomfördes 457 555 26 följande reaktioner. (a) 8-klor-4-hydroxikinolin omsattes med formaldehyd i vat- tenhaltig natriumhydroxid vilket gav den nya föreningen 8- -klor-4-hydroxi-3-hydroximetylkinolin, smältpunkt j>300° (ur metanol). (b) Denna förening metylerades genom kokning under âterflöde med dimetylsulfat och kaliumkarbonat i 2-butanon. den nya föreningen 8-klor-3-hydroximetyl-l-metyl-4 smältpunkt 182-1840 (ur metanol/vatten).
Man erhöll -kinolon, (c) Denna förening omsattes med tionylklorid i diklormetan vilket gav den nya föreningen 8-klor-3-klormetyl-l-metyl-4- -kinolonhydroklorid. (d) Denna förening omsattes med natriummetantiolat i metanol vilket gav den nya föreningen 8-k1or-l-metyl-3-metyltiometyl- -4-kinolon, smältpunkt 146-1480 (ur etylacetat). (e) Denna sulfid oxiderades med en ekvimolär mängd 3-klorper- bensoesyra vilket gav den nya sulfoxiden 8-klor-l-metyl-3- -metylsulfinylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 156-l58° (ur etyl- acetat). (f) Sulfiden från (d) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra vilket gav den nya sulfonen 8-klor-1 -3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 225-2270 (ur industriell denaturerad sprit). -metyl- Exemgel 22 På liknande sätt som beskrevs i exempel 10 genomfördes föl- jande reaktioner. (a) 7-brom-4-hydroxikinolin omsattes med formaldehyd i vatten- haltig natriumhydroxid vilket gav den nya föreningen 7 -hydroxi-3-hydroximetylkinolin, smältpunkt ;>300°. -brom-4- (b) Denna förening metylerades genom kokning under återflöde .ry 457 533 27 med dimetylsulfat och kaliumkarbonat i 2-butanon. Man erhöll den nya föreningen 7-brom-3-hydroximetyl-l-metyl-4-kinolon, smältpunkt > 3000 (ur industriell denaturerad sprit). (c) Denna förening omsattes med tionylklorid i diklormetan vilket gav den nya föreningen 7-brom-3-klormetyl-l-metyl-4- -kinolonhydroklorid. (d) Denna förening omsattes med natriummetantiolat i metanol vilket gav en rå produkt som renades genom kolonnkromatografi över silikagel, eluering med diklormetan:industriell denatu- rerad sprit 9:1 följt av kolonnkromatografi över silikagel, eluering med etylacetat. Detta gav den nya föreningen 7-brom- l-metyl-3-metyltiometyl-4-kinolon, smältpunkt 168-1700. (e) Denna sulfid oxiderades med en ekvimolär mängd 3-klorper- bensoesyra vilket gav den nya sulfoxiden 7-brom-l-metyl-3- -metylsulfinylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 204-207°(ur iso- propanol). (f) Sulfiden från (d) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra vilket gav den nya sulfonen 7-brom-l- -metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 243-245° (ur industriell denaturerad spritf.
Exemgel 23 Pâ ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 10 genomfördes följande reaktioner. (a) 7-t-butyl-4-hydroxikinolin omsattes med formaldehyd i vattenhaltig natriumhydroxid vilket gav den nya föreningen 7~t-butyl-3-hydroximetyl-4-hydroxikinolon, smältpunkt 7 3000. (b) Denna förening metylerades genom kokning under âterflöde med dimetylsulfat och kaliumkarbonat i 2~butanon. Man erhöll den nya föreningen 7-t-butyl-3-hydroximetyl-l-metyl-4-kinolon, smältpunkt 146-1490 (ur toluenzpetroleumeter (kokpunkt 60-800)). 457 535 28 (c) Denna förening omsattes med tionylklorid vilket gav den motsvarande nya 3-klormetylföreningen. Denna förening omsattes med natriummetantiolat i metanol vilket gav en produkt som renades genom kolonnkromatografi på silikagel, eluering med eryieeerer. men ernöii den nya föreningen 7-t-butyi-1-mery1- -3-metyltiometyl-4-kinolon, smältpunkt ll4-ll6°. (d) Denna sulfid oxiderades med en ekvimolär mängd 3-klorper- bensoesyra vilket gav den nya sulfoxiden 7-t-butyl-l-metyl-3- -neryienifinyimeryi-4-kineion, emäitpunkr 166-1es° (ur etyi- acetat). (e) Sulfiden från (c) oxiderades med 2 molära ekvivalenter 3-klorperbensoesyra vilket gav den nya sulfonen 7-t-butyl-l- -metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 2l6~2l8° (ur etylacetat).
Utgàngsmaterialet för framställning (a) framställdes enligt följande.
En blandning av 3-t-butylanilin (67,6 g) och dietyletoximety- lenmalonat upphettades på ångbad i 3 timmar varvid den bildade etanolen uppsamlades genom destillation. Den resulterande gula oljan löstes i difenyleter (200 ml) och sattes under en halv rinne till emröra aifenyierer (soo mi) vid 250-2eø° varvid den bildade etanolen uppsamlades genom destillation. Blandningen omrördes vid 250-260° i en halvtimme fick därefter svalna till rumstemperatur och utspäddes med en lika volym petroleumeter (kokpunkt 60-800). Fällningen uppsamlades genom filtrering vilket gav den nya föreningen 7-t-butyl-4-hydroxikinolin-3- -karboxylat, smältpunkt 279-2810.
Denna förening (92,0 g) kokades under återflöde med vattenhal- tig kaliumhydroxidlösning (lO% vikt/volym; 900 ml) i 3 timmar.
Blandningen kyldes och surgjordes med koncentrerad saltsyra.
Fällningen uppsamlades, tvättades med vatten och torkades vil- ket gav den nya föreningen 7-t-butyl-4-hydroxikinolin-3- 457 533 29 -karboxylsyra, smältpunkt 2710 (sönderdelning).
Denna förening (75 g) dekarboxylerades genom att den sattes till difenyleter (850 ml) vid 2600 under en halvtimme. Efter ytterligare l timme vid 2600 kyldes blandningen till rumstempe- ratur och utspäddes med en lika volym petroleumeter (kokpunkt 80-1000). Fällningen uppsamlades, torkades och omkristallise- rades ur industriell denaturerad sprit:vatten vilket gav den nya föreningen 7-t-butyl-4-hydroxikinolin, smältpunkt 207-2090.
Exemgel 24 Etyljodid (2,93 g) sattes till en omrörd blandning av 4-hydr- oxi-3-metylsulfonylmetylkinolin (l,93 g), vattenfritt kalium- karbonat (2,3 g) och 2-butanon (80 ml). Blandningen kokades un- der återflöde i 24 timmar och lösningsmedlet avdunstades.
Blandningen utspäddes med vatten (200 ml) och lämnades över natten. Blandningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet vilket gav en vit fast substans. Denna renades genom högtrycksvätskekromatografi över silikagel med användning av etylacetatzisopropanol 9:1 som elueringsmedel med en flödeshas- tighet av 200 ml per minut. Man erhöll den nya föreningen l-etyl-3-metylsuflonylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 162-1640.
Exemgel 25 (a) En blandning av 4-hydroxi-3-hydroximetylkinolin (5,0 g), vattenfritt kaliumkarbonat (1,6 g), propylbromid (2,6 ml) och 2-butanon (500 ml) omrördes och kokades under återflöde 1 18 timmar. Ytterligare propylbromid (2 ml) tillsattes och bland- ningen kokades under âterflöde i 23 timmar. Lösningsmedlet av- dunstades och återstoden behandlades med vatten (100 ml) och gjordes basiskt med 5N vattenhaltig natriumhydroxid. Lösningen extraherades med diklormetan (4xl00 ml). Extraktet torkades och indunstades vilket gav en olja. Denna olja finfördelades med petroleiumeter:etylacetat:industriell denaturerad sprit l2:l:l vilket gav den nya föreningen 3-hydroximetyl-l-propy1- -ßz-kinølon, smältpunkt s8-91°. 457 535 30 På liknande satt som beskrevs i exempel 10 omvandlades denna förening succesivt till följande nya föreningar: (b) 3-klormetyl-l-propyl-4-kinolon, smältpunkt 125-1270 (c) 3-metyltiometyl-l-propyl-4-kinolon, isolerad som en olja (d) 3-metylsulfonylmetyl-l-propyl-4-kinolon, smältpunkt 144-146° (ur industriell aenaturerad sprit).
Exempel 26 (a) 4-klor-3-klormetylkinolin (l4,2 g) sattes till en omrörd suspension av natriummetansulfinat (7,3 g) i dimetylformamid (150 ml) vid rumstemperatur. Blandningen omrördes 1 14 timmar vid rumstemperatur därefter i en halvtimme vid 95-1000. Lös- ningsmedlet avdunstades till halva volymen och vatten sattes till återstoden. Den resulterande fasta produkten uppsamlades och löstes i diklormetan. Lösningen torkades, filtrerades från träkol och indunstades. Den resulterande fasta substansen fin- fördelades med petroleumeter vilket gav den nya föreningen 4-klor-3-metylsulfonylmetyikinolin, smäitpunkt 202-2o4°. (b) Denna förening (2,5 g) sattes till metanolisk natrium- metoxid (från natrium, 0,25 g och metanol, 50 ml) och bland- ningen kokades under återlföde i 2 timmar. Ytterligare natrium- metoxid (frân natrium 0,25 g och metanol, 5 ml) tillsattes och blandningen kokades under âterflöde i 4 timmar. Blandningen fick svalna över natten, utspäddes därefter med 100 ml vatten.
Den fasta återstoden uppsamlades och torkades vilket gav den nya 4-metoxi-3-metylsulfonylmetylkinolinen, smältpunkt l5Li54° (c) Ovanstående förening (1,0 g) upphettades i ett oljebad vid 1600 (oljetemperatur) i l timme. Efter kylning till rums- temperatur löstes produkten i kokande metanol. Den varma lös- ningen filtrerades med träkol och fick svalna. Detta gav den kristallina produkten l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolin, smäitpunkt zoo-2o1°.
Exempel 27 (a) Till en omrörd lösning av 4-klor-3-metylsulfonylmetyl-4- 457 533 31 kinolin (5,0 g) i diklormetan (300 ml) sattes dimetylsulfat (l2,54 g). Lösningen omrördes vid rumstemperatur i 4 dygn och indunstades därefter till halva volymen. Den resulterande blandningen kyldes vid O-SO över natten och filtrerades vilket gav den nya föreningen 4-klor-1-metyl-3-metylsulfonylmetyl- kinoliniummetylsulfat, smältpunkt 194-1979 (sönderdelning). (b) Denna förening (l,0 g) löstes i 10% vattenhaltigt natrium- bikarbonat (75ml) och lösningen hölls vid rumstemperatur i 45 minuter. Isolering av produkten genom extraktion med diklor- metan och omkristallisation ur metanol gav l-mety1-3-metyl- suifonyimetyi-4-kinoion, smäitpunkt 2o2-2o4°.
Exemgel 28 Till en lösning av 3-acetoximety1-l-metyl-4-kinolon (0,8 g) i aceton (15 ml) sattes en lösning av natriummetansulfinat (0,53 g) i vatten (10 ml). Blandningen kokades under âterflö- de i 24 timmar. Ytterligare natriummetansulfinat (0,l4 g) tillsattes och blandningen kokades under återflöde i 4 timmar.
Aceton indunstades från blandningen, vilket förorsakade sepa- ration av en vit fast substans som omkristalliserades ur industriell denaturerad sprit vilket gav 1-metyl-3-metylsulfo- nylmetyl-4-kinolon, smältpunkt 195-1970.
Exemgel 29 3-klormetyl-l-metyl-4-kinolonhydroklorid (2,0 g) sattes porti- onsvis under 1 minut till en omrörd suspension av natriummetan- sulfinat (5,0 g) 1 vattenfri dimetylformamid (70 ml) vid rums- temperatur. Blandningen omrördes vid denna temperatur i 16 timmar och indunstades därefter till torrhet. Återstoden fin- fördelades med vatten (50 ml), filtrerades, filtratet gjordes basiskt med vattenhaltig natriumhydroxid och extraherades därefter med diklormetan (2 x50 ml). De förenade extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades vil- ket gav den nya l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolonen, smältpunkt 201-2040 (ur aceton). 4: crf- 457 533 32 Exemgel 30 (a) På ett sätt liknande det som beskrevs i exempel 18 omsat- tes 4-hydroxikinolin med 40% vattenhaltig formaldehyd och metantiol i närvaro av trietylamin vilket gav den nya 4-hydr- oxi-3-metyltiometylkinolinen, smältpunkt l96-1970 (ur iso- propanol). (b) En lösning av 3-klorperbensoesyra (85%, 3,92 g) i diklor- metan (100 ml) sattes droppvis till en omrörd suspension av 4-hydroxi-3-metyltiometylkinolin (4,4 g) i samma lösningsmedel (200 ml) vid 0-50. Dietyleter (500 ml) Sattes till den resul- terande lösningen och den utfällda nya 4-hydroxi-3 -metylsulfi- nylmetylkinolinen uppsamlades och användes utan ytterligare rening. (c) Till en omrörd lösning av 4-hydroxi-3-metylsulfinylmetyl- kinolin (4,4 g) och kaliumhydroxid (l,68 g) i vatten (20 ml) vid 0-50 sattes dimetylsulfat (2,52 g). Lösningen omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter, neutraliserades därefter med 5N vattenhaltig saltsyra. Den resulterande klibbiga fasta substan- sen finfördelades med industriell denaturerad sprit vilket gav en fast produkt. Produkten renades genom högtrycksvätskekroma- tografi över silikagel, eluering med isopropanolzdiklormetan 95:5 med en flödeshastighet av 200 ml per minut. Detta förfa- rande gav den nya l-metyl~3-metylsulfinylmetyl-4-kinolonen, smältpunkt 94-960 v Exemgel 31 (a) En blandning av 4-hydroxikinolin (2,9 9), natriummetan- sulfinat (8,l6 g), 40% vattenhaltig formaldehyd (4,5 ml) och vatten (70 m1) anfördes vid 9s-1oo° i 24 timmar. Ytterligare formaldehydlösning (5 ml) tillsattes och blandningen omrördes vid 95-1000 i ytterligare 24 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades vilket gav den nya 4-hydroxi-3-metylsulfonylmetyl- kinolinen, smältpunkt 280-2820 (ur industriell denaturerad spritzvatten). 457 533 33 (b) Dimetylsulfat (3,0 ml) sattes till en omrörd lösning av 4-hydroxi~3-metylsulfonylmetylkinolin (1,9 g) och kaliumhydr- and (1,4 g) i vatten (20 mi) vid s°. Blandningen anfördes vid rumstemperatur i 4 timmar, filtrerades därefter vilket gav den nya 1-metyl-3-metylsulfonylmetyl¿4-kinclon, smältpunkt 2o4-2os° (ur aceton), Exempel 32 Vid framställning av kapslar inkapslas en blandning av lika viktdelar l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon och kalcium- fosfat i hårda gelatinkapslar varvid varje kapsel innehåller l0 mg aktiv ingrediens.
Exempel 33 Vid framställning av tabletter torrgranuleras och sammanpres- sas följande blandning i en tablettframställningsmaskin vilket ger tabletter som innehåller 10 mg aktiv ingrediens.
Viktdelar Aktiv förening 10 Laktos Kalciumfosfat Majsstärkelse Exempel 34 Vid framställning av kapslar inkapslas en blandning av lika viktdelar 7-klor-l-metyl-3-metylsulfinylmetyl-4-kinolon och kalciumfosfat i hårda gelatinkapslar varvid varje kapsel in- nehåller 10 mg aktiv ingrediens.
Exempel 35 Vid framställning av kapslar inkapslas en blandning av lika viktdelar 7-klor-l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon och kalciumfosfat i hårda gelatinkapslar varvid varje kapsel in- nehåller 10 mg aktiv ingrediens. 9 Exempel 36 Tabletter framställes av följande ingredienser. 457 533 34 Viktdelar Aktiv förening 10,0 Laktos 78,5 Polyvinylpyrrolidon 5,0 Majsstärkelse l5,0 Magnesiumstearat l,5 Den aktiva föreningen, laktosen och en del av stärkelsen blandas och granuleras med en lösning av polyvinylpyrrolidon i etanol. Granulatet blandas med magnesiumstearatet och res- ten av stärkelsen och blandningen sammanpressas i en tablett- framställningsmaskin vilket ger tabletter som innehåller 10 mg aktiv ingrediens.
Exemgel 37 Tabletter som var och en innehåller l0 mg 7-etyl-l-metyl-3- -metylsulfonylmetyl-4-kinolon framställes medelst metoden i exempel 36. Tabletterna belägges enteriskt på konventionellt sätt med användning av en lösning av 20% cellulosacetatftalat och 3% dietylftalat i etanol:diklormetan l:l.
Exemgel 38 Vid framställning av suppositorier införlivas 15 viktdelar aktiv förening i 1300 viktdelar triglyceridsuppositoriumbas och blandningen framställes till suppositorier som-vardera innehåller lS mg aktiv förening.
Exemgel 39 Tabletter framställes såsom beskrevs i exempel 36 med använd- ning av en av följande kinloner som den aktiva föreningen. (a) l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon. (b) 7-klor-l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon. (c) 7-fluor-l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon. (d) l,7-dimetyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon.

Claims (7)

457 533 35 PATENTKRAV
1. l. Kinoloner med den allmänna formeln O R cH2s(o )ncH5 7 J N I R1 vari n är 0, l eller 2; Rl är lägre alkyl och R3 är väte, lägre alkyl, metoxi, metyltio, halogen eller trifluormetyl.
2. Kinoloner enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a - d e av att R l är metyl.
3. Kinoloner enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a - d e av att (a) n är 0 och R3 är 7-klor, eller (b) n är l och R3 är 7-klor, 7-brom eller 7-trifluormetyl, eller (c) n är 2 och R är väte, 7-klor, 7-fluor, 7-trifluormetyl, 3 7~metyl eller 6~fluor.
4. Kinoloner enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a - d e av att n är 2 och R3 är väte, 7-klor, 7-fluor, 7-trifluor- metyl eller 6-fluor.
5. Kinoloner enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a - d e av att (a) n är 0 ooh R3 är 7-klor, eller (b) n är l och R3 är 7-klor, 7-brom eller 7-trifluormetyl.
6. Kinoloner enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a - d e av att de är l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, 7-klor-l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon, 457 533 36 7-fluor-l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kinolon eller 1,7-dimetyl-3-metylsulfonylmetyl-4-kínolon_
7. Förfarande för framställning av en kinolon med den allmänna formeln 3 \\I R I cH2s(o )ncH N I H1 vari n är 0, l eller 2; Rl är lägre alkyl och R3 är väte, lägre alkyl, metoxi, metyltio, halogen eller trifluormetyl, k ä n n e t e c k n a t därav att a) när n är 0 eller 2 omsättes en förening med den allmänna formeln 0 R3 I CHZX N l H1 vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse och X är en lämnande grupp, med en metantiolatanjon eller metansulfinatanjon; b) när n är 1 eller 2 oxideras en kinolon med den allmänna formeln O CH2S(O)nCH5 kV 457 533 37 vari n är U eller 1: c) när n är 2 hydrolyseras ett kinoliniumsalt med den allmänna formeln z Ry* \ cflzsozcnš X Q N A f R1 vari Rl och R3 har ovan angiven betydelse, Z är en lämnande grupp och A är en anjon; d) när n är 2 omlagras termiskt en förening med den allmänna formeln OR1 \ Hzsozcflš 5 /f N» vari Rl och R3 har ovan angiven betydelse; e) när n är l eller 2 alkyleras en förening med den allmänna formeln ou _ \' cH2s(o )ncH 3 3 ,/ N vari R3 har ovan angiven betydelse och n är l eller 2.
SE8105689A 1980-09-26 1981-09-25 Kinoloner och foerfaranden foer framstaellning daerav SE457533B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8031106 1980-09-26
GB8031162 1980-09-26
GB8118879 1981-06-19
GB8119062 1981-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8105689L SE8105689L (sv) 1982-03-27
SE457533B true SE457533B (sv) 1989-01-09

Family

ID=27449208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8105689A SE457533B (sv) 1980-09-26 1981-09-25 Kinoloner och foerfaranden foer framstaellning daerav

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4442109A (sv)
AT (1) AT379388B (sv)
AU (1) AU549078B2 (sv)
BG (2) BG36495A3 (sv)
CA (1) CA1146943A (sv)
CH (1) CH650254A5 (sv)
DD (1) DD201890A5 (sv)
DE (1) DE3138121A1 (sv)
DK (1) DK152674C (sv)
ES (2) ES505786A0 (sv)
FI (1) FI812997L (sv)
FR (1) FR2491064A1 (sv)
GR (1) GR75797B (sv)
IE (1) IE51542B1 (sv)
IL (1) IL63845A (sv)
IT (1) IT1189449B (sv)
LU (1) LU83649A1 (sv)
NL (1) NL8104394A (sv)
NO (1) NO154052C (sv)
NZ (1) NZ198414A (sv)
PH (1) PH18605A (sv)
PT (1) PT73666B (sv)
RO (2) RO82014A (sv)
SE (1) SE457533B (sv)
YU (2) YU230181A (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0149519B1 (en) * 1984-01-13 1990-06-27 The Boots Company PLC Use of quinolones for the manufacture of a composition for the treatment of heart failure.
EP0172004B1 (en) * 1984-08-15 1990-03-21 The Boots Company PLC Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3121725A (en) * 1960-07-18 1964-02-18 Phillips Petroleum Co N-heterocyclic sulfides, sulfoxides, sulfones, and n-oxides of said sulfoxides and sulfones
US3801644A (en) * 1971-08-25 1974-04-02 Warner Lambert Co Substituted-o-hydroxy-omega-(methylsulfinyl)acetophenones and process for producing same
US3772301A (en) * 1971-11-22 1973-11-13 Warner Lambert Co (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils
US4343805A (en) * 1978-12-16 1982-08-10 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
GB2038825B (en) * 1978-12-16 1983-02-09 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkyl-thio groups
ZA801575B (en) * 1979-03-27 1981-03-25 Boots Co Ltd Therapeutic agents
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US4302360A (en) * 1980-01-11 1981-11-24 Agency Of Industrial Science & Technology Catalyst for catalytic combustion of hydrogen

Also Published As

Publication number Publication date
RO82014B (ro) 1983-05-30
DK152674C (da) 1988-08-22
IE51542B1 (en) 1987-01-07
RO85318A (ro) 1984-09-29
IE812033L (en) 1982-03-02
FR2491064B1 (sv) 1984-03-16
RO82014A (ro) 1983-06-01
FR2491064A1 (fr) 1982-04-02
BG36495A3 (en) 1984-11-15
DK424781A (da) 1982-03-27
ES8302662A1 (es) 1982-12-01
ATA412181A (de) 1985-05-15
IT1189449B (it) 1988-02-04
BG36344A3 (en) 1984-10-15
AT379388B (de) 1985-12-27
SE8105689L (sv) 1982-03-27
CA1146943A (en) 1983-05-24
NL8104394A (nl) 1982-04-16
IL63845A0 (en) 1981-12-31
YU230181A (en) 1983-12-31
GR75797B (sv) 1984-08-02
YU144683A (en) 1983-12-31
NO813263L (no) 1982-03-29
ES514411A0 (es) 1983-05-01
NO154052C (no) 1986-07-16
DD201890A5 (de) 1983-08-17
AU7552481A (en) 1982-04-01
US4447435A (en) 1984-05-08
US4442109A (en) 1984-04-10
PT73666B (en) 1982-11-22
DK152674B (da) 1988-04-11
CH650254A5 (fr) 1985-07-15
RO85318B (ro) 1984-10-30
IL63845A (en) 1985-02-28
IT8149370A0 (it) 1981-09-25
NZ198414A (en) 1983-11-18
ES8306111A1 (es) 1983-05-01
LU83649A1 (fr) 1983-02-22
ES505786A0 (es) 1982-12-01
NO154052B (no) 1986-04-01
PH18605A (en) 1985-08-21
PT73666A (en) 1981-10-01
FI812997L (fi) 1982-03-27
AU549078B2 (en) 1986-01-16
DE3138121A1 (de) 1982-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4302460A (en) 4-Quinolinones having antihypertensive activity
EP0317149B1 (en) Process for the synthesis of 3-thio-4-quinolone derivatives and intermediate compounds for use therein, and their use as medicaments
CS214891A3 (en) Thioxoheterocyclic compounds, process for their preparation and their use as medicaments
US5223513A (en) Quinoline derivatives, their production and use
SE457533B (sv) Kinoloner och foerfaranden foer framstaellning daerav
US5102892A (en) 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
US4855291A (en) 1,4dihydroquinoline-3-carboxamides
US3514459A (en) 7-hydroxy-3-aminoalkyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline esters and ethers
DK159427B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af antiallergisk virksomme quinolinonderivater eller salte deraf
EP0135367B1 (en) Therapeutic agents
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
US4845100A (en) Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
GB2085441A (en) Therapeutic agents
Miyamoto et al. Synthesis and reactions of 7‐substituted 1‐cyclopropyl‐6‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐1, 8‐naphthyridine‐3‐carboxylic acids as an antibacterial agent
GB2047691A (en) Therapeutic agents
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
KR860000650B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
CA2101335A1 (en) Reissert compounds as anti-hiv agents
HU184968B (en) Process for preparing quinolone derivatives
CA1333286C (en) Methods for producing 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)- quinolinone-4-oxime derivatives
CS228519B2 (cs) Způsob výroby nových chinolonů
JPS59104378A (ja) カルボスチリル誘導体
CS228544B2 (cs) Způsob výroby nových chinolonů

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8105689-7

Effective date: 19900411

Format of ref document f/p: F