DD202576A5 - Verfahren zur herstellung von cyclischen imiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Imiden für die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von langwieriger Diabetes oder Galactosemia. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit Aldose-Reduktase inhibierender Wirkung. Erfindungsgemäß wird 1´-substituiertes spiro-(pyrrolidin-3.3´-indolin)-2,2´,5-trion der allgemeinen Formel I, in der Ra ein (2-7 C)-Alkylrest oder ein (3-7 C)-Alkenylrest, eine Naphthylgruppe, eine Methylgruppe oder eine Cinnamylgruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogensubstituenten am Ring bedeutet, oder Ra ist Benzyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, wobei der Benzolring A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, nämlich Trifluormethyl oder Nitro; oder einem Salz davon mit einem pharmazeutisch geeigneten Kation; oder eine nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufe davon. Formel I

Description

AP CO7D/239 804/5 ^!ψ* -1~ 60 814 12

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Verfahren zur Herstellung von cyclischen Imiden Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Imiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere das Enzym Aldose-Reduktase in vivo inhibierender Wirkung.

Bis erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Arzneimittel angewandt. Die Zusammensetzungen sind im allgemeinen zur Behandlung oder Prophylaxe jener Komplikationen bei langwieriger Diabetes oder Galactosemia geeignet, die wenigstens zum Teil auf die unerwünschte Speicherung von Sorbit oder DuIc it im Gewebe zurückzuführen sind. Das Enzym Aldose-Reduktase hat im Menschen und anderen warmblütigen Tieren, die Punktion, Aldosen, z. B, Glucose und Galactose, in die entsprechenden Alditole, z. B. Sorbit bzw. DuIcit, katalytisch umzuwandeln. Die Alditole können die Zellmembranen schlecht durchdringen und neigen dazu, wenn sie einmal gebildet wurden, nur durch weiteren Stoffwechsel abgeführt zu werden. Als Folge davon werden sich Alditole in den Zellen, in denen sie gebildet wurden, anreichern, z. B. in der linse, im peripheren Nervengewebe und in der Mere, und dadurch einen Anstieg des inneren osmotischen Druckes bewirken, der nun wiederum so hoch werden kann, daß die Funktion der Seilen selbst vernichtet oder beeinträchtigt wird. Zusätzlich dazu können erhöhte Alditoikonzentrationen zu anormalen Konzentrationen ihrer Stoffwechselprodukte führen, die nun wiederum die Zellenfunktion beeinträchtigen oder schädigen können* Das Enzym Aldose-Reduktase hat jedoch eine relativ geringe Substrat-Affinität, d. h., es wirkt nur bei Vorliegen relativ großer Konzentrationen an Aldose. Derartige hohe Aldosekonzentrationen treten bei klinischen Fällen von Diabetes (über-

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schüssige Glucose) oder Galactosemia (überschüssige Galactose) auf. Folglich sind Inhibitoren des Enzyms Aldose-Reduktase geeignet zur Reduzierung oder Verhinderung der Entstehung solcher Komplikationen bei langwieriger Diabetes oder Galactosemia, die wenigstens teilweise auf die Ansammlung von Sorbit oder DuIcit zurückgeführt werden können. Derartige Komplikationen sind z, B. Gelbfleckenödeme, grauer Star, Netzhautentzündung, Merenerkranktmgen oder Schädigung der Hervenleitungen«

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß bestimmte spiro-gebundene Hydantoine (spiro-gebundene Imidazolidin-2,5-dione), die aus verschiedenen bizyklischen Ketonen abgeleitet werden, als Inhibitoren des Enzyms Aldose-Reduktase wirken, z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel „

in der Z gleich Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Methylen oder eine direkte Bindung bedeuten und Y für verschiedene mögliche Substituenten steht, die von Sarges in der US-PS 4 117 230 beschrieben werden.

Weiterhin sind bestimmte Verbindungen der Klasse der spirogebundenen Succinimide der Formel I bekannt (H. Schäfer, Archiv der Pharmazie (Weinheim) 29JL (1970), 183-191; Chem. Abstr. 73, (1970), 3739). Es ist aber bisher nicht bekannt, daß diese Verbindungen die Eigenschaft aufweisen, Aldose-Reduktase zu inhibieren.

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Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Verbindungen der Klasse der spiro-gebundenen Succinimide, die die Eigenschaft aufweisen, Aldose-Reduktase zu inhibieren·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Succinimide mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden bestimmte spiro-gebundene Succinimide (spiro-gebundene 3?yrrolodin-2,5-dione) der Pormel I weiter unten, die von Indolin-2,3-dionen abgeleitet werden können, hergestellt. Diese weisen beträchtliche Wirksamkeit bei der Inhibierung der Aldose-Reduktase auf. Das ist die Grundlage unserer Erfindung. Diese Entdeckung ist insbesondere deshalb überraschend, weil diese Verbindungsklassen chemisch sehr verschieden sind, z, B. ist die Iminogruppierung des Imidazolidins (die dem spiro-Kohlenstoffatom benachbart ist) durch eine Methylengruppierung ersetzt, und in die -Stellung des gesättigten Ringes wird eine H-substituierte Iminooarbonylgruppe (IRa-GO) eingeführt, an eine Stelle, die bisher nur von einer Methylengruppierung eingenommen worden ist.

Die erfindungsgemäß hergestellten cyclischen Imide, insbesondere 1'-substituiertes spiro-^Pyrrolidin-3,3^f-indolin7-2,2^f,5-trion besitzt die allgemeine Formel

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(D,

in der Ra ein (2-7 C)-Alkylrest oder ein (3-7 C)-Alkenylrest, ITaph thy line thyl oder Cinnamyl gegebenenfalls mit einer oder zwei Halogensubstituenten sind, oder Ra ist Benzyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, die gleich oder verschieden aus der Gruppe Halogene, (1-4 C)-Alkylgruppe, (1-4 C)-Alkoxygruppe, Cyangruppe, Nitrogruppe und Trifluormethylgruppe, die in der 2,3,4- oder 5-Stellung angeordnet sind, ausgewählt wurden; wobei der Benzolring A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, (1-4 C)-Alkylgruppe_s Tr ifluormethylgruppe und Hitrogruppe ausgewählt wurden; oder ein Salz einer dieser Verbindungen mit einer Base, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation darstellt; oder eine nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufe davon; und einen pharmazeutisch geeigneten Träger sowie ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel enthält» Die Verbindungen der Pormel I sind Derivate des spiro/?yrrolidin-3,3•-indolin/-2,2',5-trions, das in der gesamten vorliegenden Erfindungsbeschreibung wie folgt numeriert wird:

0 ^ , JA. . 0

In der gesamten vorliegenden SrfindungsbeSchreibung werden durch die Begriffe Ra, Rb usw. Radikale von chemischen Gruppierungen bezeichnet, und sie haben darüber hinaus keine

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andere Bedeutung. Die Verbindungen der Formel I besitzen alle wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das spiro-Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Pyrrolidinrings. Die Verbindungen der Formel I existieren deshalb und können auch isoliert werden - in einer oder mehreien racemischen und optisch aktiven Form(en). Diese Erfindung schließt die Verbindungen der Formel I in racemischer Form oder in einer beliebigen optisch aktiven Form mit ein, wenn sie inhibierende Eigenschaften für die Aldose-Reduktase aufweisen, Ifach dem Stand der Technik ist es gut bekannt, wie man durch Auflösung der racemischen Form die optisch aktiven Formen herstellen kann. Außerdem ist die Synthese aus optisch aktiven Ausgangsverbindungen bekannt und wie man die inhibierenden Eigenschaften für die Aldose-Reduktase nach den Standard-Tests bestimmen kann, wie sie hier weiter unten beschrieben werden.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, z. B. in Form einer Tablette, Kapsel, eines Granulats, eines dispergierbaren Pulvers, Sirups, einer Lösung, Emulsion, Suspension oder Gel; oder für eine parenterale Verabreichung, z, B. in Form einer sterilen, injizierbaren wäßrigen Lösung oder Suspension oder in Form einer öligen Lösung oder Suspension; oder für eine rectale Verabreichung, z, B. in Form eines Suppositoriums; oder für äußere Anwendung für das Auge, z, B· in Form einer Salbe, eines Gels oder einer sterilen Lösung, die auf einen für die Augenheilkunde geeigneten pH-Wert gepuffert ist, z, B· im Bereich von pH 7,0 bis pH 7» 6. Die Zusammensetzungen können durch die üblichen Techniken der pharmazeutischen Industrie unter Verwendung von nach dem Stand der Technik bekannten Methoden, Trägermaterialien und Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Im allgemeinen wird

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eine Verabreichung in Form oral anzuwendender Zusammensetzungen bevorzugt, jedoch können die genaue Form der Zusammensetzung und der Weg der Anwendung sich ändern in Abhängigkeit vom Körperteil und dem zu behandelnden Gewebe, das die Aldose-Reduktase enthält. Tabletten können zusätzlich zu Verbindungen der Formel I oder eines Salzes davon (im folgenden als aktive Bestandteile bezeichnet) ein oder mehrere inerte Verdünnungsmittel und Tablettierungshilfsmittel enthalten, z. B. Lactose, Magnesiumcarbonat oder Kalziumphosphat; Granulier- und Mahlhilfsmittel, z. B. natrium- oder Kalzium-carboxymethylcellulose, mikrokristalline Zellulose oder Maisstärke; Bindemittel, z· B. Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine; netzmittel, z. B. Hatriumlaurylsulfat oder PoIysorbat; und Gleitmittel, z. B, Magnesium-Stearat. Tabletten können ohne Beschichtung hergestellt werden, oder sie können nach bekannter Technologie beschichtet werden, um die Stabilität zu erhöhen, um unerwünschten Geschmack zu maskieren oder um die Abgabe der aktiven Bestandteile hinauszuzögern« Sie können zusätzlich ein oder mehrere Süß-, Aroma- oder Sinfärbemittel enthalten.

Kapseln können aus harter Gelatine hergestellt werden, und sie können den aktiven Bestandteil allein oder in Abmischung mit einem oder mehreren festen, nicht toxischen Verdünnungsmitteln, wie sie weiter oben genannt worden sind, enthalten. Alternativ dazu können Kapseln aus weicher Gelatine hergestellt werden, in denen die aktiven Bestandteile mit einem öligen Medium vermischt werden.

Sirups und Elixire werden mit Süßmitteln zusammengestellt, z. B. mit Sucrose oder Saccharin, und können außerdem noch ein oder mehrere übliche Linderungsmittel, Aromastoffe oder Anfärbemittel enthalten.

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Emulsionen und Suspensionen können ein oder mehrere übliche Emuigierhilfsmittel, z. B. Satriumcarboxymethylcellulose oder Aluminiummagnesiumsilikat, und Dispersions- sowie Ne tzmittel, z. B. ein Polysorbat, und weitere übliche Verdünnungsmittel, z. B. Y/asser,. Ethanol, Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder ein als Nahrungsmittel verwendbares Pflanzen- oder Mineralöl enthalten.

Gele können ein oder mehrere übliche Geliermittel enthalten, z· B. tierische oder pflanzliche Fette, Wachse, Cellulosederivate, Silikone oder Polyethylenglykole,

Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Lösung oder Suspension ohne weitere Yorbereitung dienen können, können ein oder mehrere übliche Dispergier-, Suspensionshilfs- oder netzmittel, Pufferreagenzien oder Schutzmittel enthalten·

Zusammensetzungen, die zur parenteralen oder äußeren Anwendung beim. Auge vorgesehen sind, können durch übliche Methoden sterilisiert werden«

lösungen für eine äußere Anwendung am Auge, z. B. bei der Behandlung von durch Diabetes hervorgerufenem grauem Star, können einen oder mehrere handelsübliche Pufferreagenzien enthalten, z. B« Borsäure, Natrium- oder Kaliumcarbonat, -bicarbonat, -azetat oder -borat; Gelier- oder Dickungsmittel, z, B· Dextran, Glycerol, Cellulosederivate oder Polyethylenglykol; oder andere übliche Zusatzstoffe, die nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Zusammensetzungen für die Augenheilkunde bekannt sind. Ebenso können Salben zur örtlichen Behandlung des Auges übliche Zusatzstoffe enthalten wie Y/efchparaffin und weiterhin Emulgatoren oder Dickungsmittel, z, B. Sorbitmonostearat,

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Suppositorien zur Verabreichung der aktiven Bestandteile per rectum können durch Vermischen der aktiven Bestandteile mit.einem oder mehreren üblichen nicht reizenden Zusatzstoffen, die bei normaler Temperatur fest, aber bei der Rectaltemperatur flüssig sind, so daß sie im Körper schmelzen und dabei den aktiven Bestandteil freisetzen, abgemischt werden·

Alle diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf übliche Art und Weise zusammen mit üblichen Antioxidantia, z. B. Uatriummetabisulfit, und/oder einem Schutzmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, hergestellt werden.

Sinneitsdosierungen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, z, B. von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, enthalten im allgemeinen 10 bis 500 mg des aktiven Bestandteils in Abhängigkeit von der angewendeten Form.

lösungen und Salben für eine lokale Verabreichung am Auge enthalten im allgemeinen 0,02 bis 2,0 % (bezogen auf das Gewicht) des aktiven Bestandteils.

Eine bevorzugte Gruppierung-von Ra, wenn es sich um eine (2-7 C)-Alkylgruppe handelt, ist z. B. Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl. Eine bevorzugte Gruppierung von Ra, wenn es sich um eine (3-7 C)-Alkenylgruppe handelt, ist z. B. Allyl, 2-Methallyl oder 3-Butanol.

Eine bevorzugte Ausführungsform von Ra, wenn es sich um Uaphthylmethyl- oder Cinnamylgruppierungen mit einem oder zwei Halogensubstituenten am Ring handelt, ist z. B. 5-Chlor-1-naphthyl-methyl, 6-Chlor-2-naphthylmethyl, 4-Chlor-cinnamy1 oder 3»4-Dichlorcinnamyl.

Q β η / ε-⁹ - ^{6ο 81412}

W W W. -r W 15.11.82

Bevorzugte Ausfühfungsformen für· Substituenten, die am Benzolring A oder als Rings übst it uent en als Teil von Ra stehen können, sind z« B« :

für Halogene: Fluor, Chlor, Brom oder Jod; für (1-4 C)-Alkylgruppen: Methyl oder Ethyl; und für (1-4 G)-Alkoxygruppen: Methoxy oder Ethoxy·

Der Begriff nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufe schließt Derivate der Verbindungen von Formel I ein, wie sie oben definiert worden sind, bei denen das Wasserstoffatom der Iminogruppe des Pyrrolidinringes durch eine biologisch abbaubare Schutzgruppe, die nach dem Stand der Technik bekannt wird, ersetzt worden ist. Derartige Gruppen sind in sich nicht toxisch und können in vivo abgespalten werden (z, B. durch eine enzymatisch^ Hydrolyse) und setzen dabei die Verbindung der Formel I in aasreichender Menge frei, um das Enzym Aldose-Reduktase zu inhibieren und ohne daß pharmakologisch ungeeignete Hebenprodukte freigesetzt werden. Beispiele für geeignete Gruppen zur Verwendung in biologisch abbaubaren Vorstufen von Verbindungen der Formel I sind Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkosyoxalyl und 1-(Alkanoyloxy)-alkylgruppen wie Ethoxycarbonylgruppen, t-Butyloxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, Ethosyoxalylgruppen, Methoxyosalylgruppen und Pivaloyloxymethy!gruppen. Die biologisch abbaubaren Vorstufen sind im allgemeinen selbst keine Inhibitoren des Enzyms Aldose-Reduktase, sind aber in vivo aktive Stoffe durch die Entfernung der biologisch abbaubaren Schutzgruppe, Es ist deshalb offensichtlich, daß durch die geeignete Auswahl der biologisch abbaubaren Schutzgruppe (z* B* auf der Grundlage ihrer im allgemeinen bekannten Geschwindigkeit des enzymatischen Abbaus) biologisch abbaubare Vorstufen der Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, deren biologische Absorption oder Verteilung von den entsprechenden Werten für die Ver-

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Bindungen der Formel I sich unterscheiden.

Bevorzugte Ausführungsformen des Benzolringes A mit "besonderem Interesse sind z. B. diejenigen, wenn er nicht substituiert ist oder einen der folgenden Substituenten: Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl in der 5^f-, 6¹- oder 7'~Stellung aufweist und insbesondere einen 5'-Fluor-, 5¹-Chlor-, 5»-Brom-, 6*-Fluor-, 6'-Chlor, 6'-Methyl-, 7'-Fluor-, 7^f-Chlor-, 7*-Methyl- oder 7'-Trifluormethylsubstituenten trägt.

Bevorzugte Ausführungsformen von Ra von besonderem Interesse sind z. B. solche wie Propyl, Butyl, Pentyl, Hesyl oder Hepty1, 1-Baphthy!methyl, 2-Naphthylmethyl, Cinnamyl, HaIogeneinnamyl, (insbesondere 4-Chloreinnamyl), Dihalogencinnamyl (insbesondere 3,4-Dichlorcinnamyl), Benzyl, (1-4 C)-Alkylbenzyl (insbesondere 4-Methylbenzyl), Halogen- oder (Trifluormethyl)-benzyl (insbesondere 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 3-Trifluormethyl-benzyl oder 4-Trifluormethyl-benzyl), oder Dihalogenbenzyl (insbesondere 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Chlor-2-fluorbenzyl, 4-Brom-2-fluor-benzyl, 2-F!uor-4-jodbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3-Brom-4-chlor-benzyl oder 4-Brom-3-chlorbenzyl)·

Im allgemeinen ist es eine bevorzugte Ausführungsform, wenn Ra Alkyl oder Alkenyl ist, daß der Benzolring A wenigstens einen Substituenten aufweist und vorzugsweise wenigstens einen Halogensubstituenten.

Spezielle Gruppen neuartiger Verbindungen der Formel I, die von besonderem Interesse sind, werden im Anschluß hieran benannt. Von den bekannten Verbindungen, die von Schäfer beschrieben worden sind (siehe oben), sind jedoch die Verbin-

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düngen 1^f-(4-Chlorbenzyl)-spiro/-pyrrolidin-3_}3^f-indolin7-2,2',5-trion und 1 '-O^-DimethoxybenzylJ-spiro/^pyrrolidin-3,3^l-indolin7-2,2^l,5-trion oder deren Salze von besonderem Interesse als aktiver Bestandteil von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen* Spezielle Salze der Verbindungen nach Formel I mit Basen, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation darstellen, sind z. B, Alkalimetalle oder Salze von Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium, Salze des Aluminiums oder des Ammoniums oder Salze organischer Basen, wie des Triethano!amins.

Durch die Erfindung werden weiterhin neuartige 1'-substituierte spiro-/pyrrolidin-3,3*-indoliai7-2,2^f,5-trione der folgenden Formel zur Verfugung gestellt:

in der Ea gleich (2-7 C)-Aikyl oder (3-7 C)-Alkenyl, jtfaphthylmethyl oder Cinnamyl mit gegebenenfalls einem oder zwei Halogens übst ituenten am Ring ist oder Ra ist Benzyl mit gegebenenfalls einem oder zwei Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe Halogene, (1-4 G)- . Alky!gruppen, (1-4 C)-Alkoxygruppen, Cyangruppe, Mtrogruppe. und Trifluormethylgruppe ausgewählt werden, deren Stellung die 2, 3-1 4-, oder 5-Stellung sein kann; und den Benzolring A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, (1-4 C)-Alky!gruppe, Trifluormethylgruppe und Itfitrogruppe ausgewählt sind; oder eines seiher Salze mit

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einer Base, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation darstellt; aber ausschließlich der Verbindungen der Formel I, in denen Ra Benzyl, 4-Chlorbenzyl oder 3,4-Dimethozybenzyl bedeutet und der Benzolring A unsubstituiert ist sowie 1^f-Benzyl-5'-chlor-spiro/pyrrolidin-3,3'-indolin7-2,2',5-trion. Besonders geeignete Ausführungsformen für Ra und den Benzolring A wurden bereits vorher definiert.

Spezifisch wirkende Gruppen der neuartigen Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden durch die folgenden gebildet:

(1) Ra hat eine beliebige der oben definierten Bedeutungen; der Benzolring A ist wie oben definiert substituiert, ausgenommen der 5-Chlor-Substituent; -

(2) Ra ist (2-7 C)-Alkyl, insbesondere Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl oder (3-7 C)-Alkenyl, insbesondere Allyl oder 3-Butenyl, Naphthy!methyl oder Cinnamyl, gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogensubstituenten am Ring, oder ein Benzylradikal mit einem oder zwei wie weiter oben definierten Substituenten; und der Benzolring trägt einen 5-Chlorsubstituenten;

(3) Ra hat eine beliebige Bedeutung, wie sie oben definiert worden ist, ausgenommen 4-Chlorbenzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl; der Benzolring ist nicht substituiert;

(4) Ra bedeutet (2-7 C)-Alkylgruppe oder (3-7 C)-Alkenylgruppe; der Benzolring A hat irgendeine beliebige der weiter oben definierten Bedeutungen;

(5) Ra ist Haphthylmethyl oder Cinnamyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogensubatituenten; der Benzolring A hat eine beliebige der oben beschriebenen Bedeutungen; oder

(6) Ra hat eine beliebige der oben beschriebenen Bedeutungen; der Benzolring A weist einen 5'-5¹IuOr-, 5'-Brom, 6·- Halogen- (insbesondere 6'-Fluor- oder 6'-Chlor-), 6'-(1-4 C)-Alkyl-(insbesondere 6'-Methyl-), 7'-Halogen- (insbesondere

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7'-Fluor- oder 7'-ChIOr-), 7^f-(1-4 C)-Alkyl- (insbesondere 7'-Methyl-) oder einen 7^t-Trifluormethylsubstituenten auf; wobei diese Verbindungen in Form ihrer Salze mit Basen, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation bilden, vorliegen können oder in -Form ihrer nicht toxischen, biologisch abbaubaren Vorstufen.

Eine bevorzugte Gruppe neuartiger Verbindungen entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren stellen die Verbindungen der Formel I dar, in denen Ra wie oben definiert Benzyl mit wenigstens einem Halogen- oder Trifluormethylsubstituenten ist und der Benzolring A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, wie sie weiter oben definiert wurden und die in der 5*-, 6-^f- oder 7'-Stellung angeordnet sind; außerdem deren Salze und die nicht toxischen, biologisch abbaubaren Vorstufen, jedoch ausgenommen das 1'-(4-Chlorbenzyl-) spiro/pyrrolidin-3,3*-indolin7-2,2¹,5-trion·

Eine zweite bevorzugte Gruppe wird durch diejenigen Verbindungen der Formel I gebildet, in denen Ra Benzyl bedeutet, das zwei gleiche oder verschiedene Halogensübstituenten in den Stellungen 2^f und 4 oder 3 und 4 aufweist (insbesondere 4-Chlor-2-fluor-, 4-Brom-2-fluor-, 2-Fluor-4-jod-, 2,4-Dlchlor—, 3,4-Dichlor-, 4-Brom~3-chlor- und 3-Brom-4-chlor-Substituenten); oder Ea ist eine Benzylgruppe mit einem Bromoder Trifluormethylsubstituenten in den Stellungen 3 oder 4; wobei der Benzolring A eine beliebige der Bedeutungen haben kann, die unmittelbar vorher definiert wurden in der ersten bevorzugten Gruppe; sowie deren Salze und deren nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufen·

Besonders geeignete neuartige Verbindungen der Formel I werden in den nachfolgenden Beispielen beschrieben· Verbindungen von besonderem Interesse sind jedoch zum Beispiels

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60 814 12 7.2.83

Ra

Substituent des Benzolringes A

3,4-Siciilorbenzyl 2-Fluor-4-jodbenzyl 4-Brom-2-fluorbenzyl 4-Brom-2-fluorbenzyl 3,4-Dichlorbenzyl 3,4-Dichlorbenzyl 3,4-Dichlorbenzyl 4-Brom-2-fluorbenzyl 4-Brom-2-fluorbenzyl 2-?luor-4-jodbenzyl

nicht substituiert nicht substituiert nicht substituiert

5'-Chlor

5'-Chlor

5'-Fluor

7'-Fluor

7'-Fluor

7!-Methyl

7'-Fluor

aowie deren Salze und deren nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufeno

Eine bevorzugte nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufe ist z« B. die Pivaloyloxymethylgruppe.

Die neuartigen Verbindungen der Formel I können durch einen beliebigen, nach dem Stand der Technik bekannten Prozeß zur Herstellung strukturell analoger Verbindungen hergestellt werden« Derartige Verfahren werden als ein weiteres Charakteristikum der Erfindung zur Verfügung gestellt und werden durch die folgenden Methoden beschrieben, in denen - wenn es nicht anders ausgewiesen wird - Ra und der Benzolring A eine beliebige der weiter oben genannten Bedeutungen aufweisen und Gegenstand der vorgenannten Verzichtleistungen sind:

a) Decarboxylierung einer Säure der folgenden Formel:

COOH

(ID

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7.2.83

unter Einwirkung von Wärme,

Die Decarboxylierung kann bei einer Temperatur z» B, im'Bereich von 60 bis 200 ⁰G ausgeführt werden, wobei günstigerweise ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, ζ« B, Essigsäure, Diethanolamin oder Chinolin (gegebenenfalls in Verbindung, mit Kupferpulver), anwesend sein kann·

Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der allgemeinen Formel III werden günstigerweise in situ durch Hydrolyse entsprechender Derivate der folgenden Formel III hergestellt:

(III), O Ra

in der Rb eine Alkoxycarbonylgruppe (z· B, Methosycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butylcarbonyl), eine Aralkoxycarbonylgruppe (z, B. Benzyloxycarbonyl), eine Gyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeuten·

Die Hydrolyse kann unter Verwendung üblicher Bedingungen der Saure- oder Basekatalyse erfolgen, z, B, wie es in den nachfolgenden Beispielen illustriert wird, und in einem Temperaturbereich z, B. von 40 bis 100 ⁰C,

Bei Anwendung der Basenkatalyse muß die Säure nach der Formel II aus dem zunächst gewonnenen Salz hergestellt werden, z, B, durch Ansäuern mit einer Mineralsäure wie Salzsäure»

Bei Anwendung der Methode der Säurekatalyse kann die Säure nach der Formel II eine spontane Decarboxylierung erleiden und dabei die Verbindung der Formel I liefern·

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Wenn Rb eine (-diverzweigte) Alkoxycarbonylgruppe ist, z. B. eine t-Butosycarbonylgruppe, kann die Säure nach der Formel II durch Thermolyse bei einer Temperatur z, B. im Bereich von 120 bis 180 ⁰C hergestellt werden, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels und unter vermindertem Druck. Unter diesen Bedingungen wird eine Säure nach der Formel II zu einer Verbindung nach der Formel

I decarboxyliert·

Wenn durch Rb eine Aralkosygruppe dargestellt wird, z, B. eine Benzyloxycarbony!gruppe, kann die Säure nach der Formel

II auch durch eine konventionelle Hydrierung hergestellt werden, z, B· durch Verwendung von Wasserstoff bei Atmosphärendruck in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Ethanol-Wasser-Gemisch, bei Anwendung eines Katalysators auf der Grundlage von Palladium·

Besonders günstige Bedingungen für die Herstellung einer Säure nach der Formel II in situ und ihre anschließende Decarboxylierung werden dadurch zur Verfügung gestellt, daß ein Derivat der Verbindungen nach der Formel III, die weiter oben definiert wurden, in einer (2-6 C)-Carbonsäure, z. B· Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer anorganischen Säure, z# B, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, bei einer Temperatur im Bereich z« B. iron 100 bis 150 ⁰C erhitzt wird· Dieses Verfahren ist als ein weiteres Charakteristikum Gegenstand der Erfindung«

Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der Formel III können durch Ringschluß eines difunktioneilen Derivates der allgemeinen Formel IV erhalten werden:

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in der eine der jeweiligen Gruppen X, Y oder Z eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet und die anderen beiden Gruppen gleich oder verschieden sind und aus Cyanogruppe, Carbamoylgruppe, Alkoxycarbony!gruppe (z· B, Methylearbonylgruppe oder Ethoxycarbonylgruppe) und Aralkoxycarbonylgruppe (z.B· Benzy'losycarbony!gruppe) ausgewählt worden ist. Bevorzugte Ausführungsformen für X und Y sind, z· B, Cyanogruppen und für Z z· B· Methosycarbonylgruppen oder Ethoxycarbonylgrupperu

Dieses Verfahren wird üblicherweise in Gegenwart eines Säureoder Basekatalysators durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators in Form einer Mineralsäure wie eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäuren Das Verfahren wird auf günstige Art und Weise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z· B. in einem (1-6 C)-Alkohol (wie Methanol oder Ethanol) oder einer (2-6 C)-Alkancarbonsäure (wie Essigsäure oder Propionsäure) durchgeführt, wobei üblicherweise Temperaturen im Bereich z, B. von 20 bis 120 ⁰C angewendet werden· Wenn etwas höhere Temperaturen angewendet werden, ist es möglich, die Umsetzung zu und die Decarboxylierung von den Säuren nach der Formel II in situ z· B, unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchzuführen·

Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der Formel IV können durch übliche Methoden der organischen Chemie, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, durchgeführt und erhalten werden. Danach können jene Verbindungen der Formel XV, in denen X eine Cyanogruppe ist, durch die Addition von Cyaniden an eine ungesättigte Verbindung der folgenden Formel V erhalten werden:

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(V)

sowie eines geometrischen Isomeren dieser "Verbindungen, wobei Y und Z die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert worden ist. Diese Verbindungen können z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit Kaliumcyanid in Methanol bei einer Temperatur im allgemeinen im Bereich von 10 bis 50 ⁰G erhalten werden·

Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der allgemeinen Formel 7 werden nun wiederum aus den entsprechenden 1-substituierten Indolin-2,3-dionen der folgenden Formel VI:

(VI)

durch Kondensation mit einer Verbindung der Formel Y · CH, Z, in der Y und Z die Bedeutung wie weiter oben definiert haben, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Piperidin oder Morpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol öder Ethanol bei Temperaturen im allgemeinen im Bereich von 10 bis 100 ⁰C hergestellt.

Die Verbindungen der Formel Y · CH₂ · Z und VI sind nach dem Stand der Technik im allgemeinen gut bekannt oder können durch übliche Methoden, wie sie z, B. in den nachfolgenden Beispielen beschrieben sind, hergestellt werden·

b) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:

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in der Rc eine Schutzgruppe darstellt, ζ* B. Formyl, (2-6 C)-Alkanoyl, Benzoyl, /Γΐ-6 C)-Alkoxv7carbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzylhydryi, Tripheny!methyl (Trityl) oder tris-/ΤΊ-4 C)-Alkyl7silyl, insbesondere Formyl, Acetyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, t-Butosycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzylhydryl, Triphenylmethyl oder Trimethylsilyl«

Es ist dem Fachmann natürlich geläufig, daß in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe Rc unterschiedliche Methoden zu ihrer Abspaltung angewendet werden« So kann im Falle, daß Rc Benzylhydryi, Trityl oder Benzyloxycargonyl bedeutet, eine reduktive Abspaltung der Schutzgruppe erfolgen, z. B· unter Verwendung einer Hydrierixag bei oder nahe Atmosphärendruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z· B. Palladium auf einem inerten Trägermaterial, bei einer Temperatur im Bereich von z. B, 10 bis 4G ⁰C,

Wenn Rc. eine Acylgruppe darstellt, kann nach der Methode der üblichen sauer oder basisch katalysierten Hydrolyse verfahren werden, um die Schutzgruppe abzuspalten, z· B. durch Umsetzung mit einer Halogenwasserstoffsäure in wäßrigem Ethanol oder Essigsäure oder mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser-Ethanol-Gemisch oder mit Kaliumhydroxid im gleichen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 60 ⁰C.

Wenn Rc weiterhin eine t-Butosycarbonylgruppe oder eine Trimethylsi^y!gruppe ist, kann die Abspaltung der Schutzgruppe bei einer Temperatur z· B. im Bereich von 10 bis 40 ⁰C unter

" ²° " 60 814 12

15.11.82

'Verwendung einer starken Säure, ζ· B. von Salzsäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels durchgeführt werden· Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der allgemeinen formel VII können z· B, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII:

VIII

mit einer Halogenverbindung der Formel Ra . Hai, in der Hai ein Halogen darstellt, insbesondere Chlor, Brom oder Jo~d, in Gegenwart einer Base dargestellt werden.

Eine geeignete Base ist z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, oder deren Karbonate und geeignete Lösungsmittel sind z. B, !,U-Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid, die auch als Verdünnungsmittel verwendet werden können. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel VIII mit der Base vor der Addition der Verbindung mit der Formel Ra · Hai umgesetzt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich z. B. von 10 bis 60 ⁰G ausgeführt.

Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der Formel VIII können durch Alkylierung eines Salzes der Verbindungen nach der allgemeinen Formel IX erhalten werden:

IS₉.

- 21 - 60 814 12

9 8 0 4 5 ' 15.11.82

in der M ein Alkalimetallkation wie Lithium, Natrium oder Kalium darstellt, das in situ durch Anlagerung einer geeigneten Base wie Butyllithium, üatriumhydrid oder Kaliumhydrid an eine Verbindung der Formel SI (M = H) in Lösung in einem geeigneten, polaren Lösungsmittel wie H, JST-Dime thy !formamid, Dime thy lsulfosid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder U-Methy1-2-pyrrolidon, die gegebenenfalls mit einem inerten Verdünnungsmittel verdünnt werden können, hergestellt wird· Das Alkylierungsreagens ist im allgemeinen eine Verbindung der Formel Rc · Hai, wie sie weiter oben definiert wurde. Das Salz einer Verbindung der Formel IJ wird im allgemeinen tropfenweise als Lösung zu einer Lösung des Alkylierungsreagens im Lösungsmittel der Reaktion im. allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich z, B, von -10 bis 50 ⁰C zugegeben, um die Möglichkeit der Alkylierung des Stickstoffatoms des Indolins auf ein Minimum zu beschränken«

Die Ausgangsstoffe für die Verbindungen der Formel U (M = H) können durch analoge Methoden zu denen, wie sie für das Verfahren nach a) beschrieben wurden, erhalten werden, wobei man jedoch von einem geeigneten 1-unsubstituierten Indolin-2,3-dion (Isatin) - Derivat ausgeht·

c) Alkylierung eines Salzes der allgemeinen Formel X:

in der M ein Alkalimetallkation darstellt, wie es weiter oben definiert wurde, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsreagens der Formel Ra . Q₃ in der Q eine geeignete, abspaltbare

60 814 12 15.11.82

Gruppe wie Halogen (insbesondere Chlor, Brom oder Jod), (1-6 C )-Alky Is ulphonyloxy (insbesondere MethyIsulphonyloxy) oder Arylsulphonyloxy (insbesondere 4-Methylphenylsulphonyloxy) bedeutet. Das Salz wird vorzugsweise in situ durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Σ (M = H) mit wenigstens zwei molekularen Äquivalenten einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydrid oder -hydroxid wie natrium- oder Kaliumhydrid oder Natrium- oder Kaiiumhydroxid, hergestellt. Das Verfahren wird vorzugsweise in einem geeigneten, polaren Lösungsmittel, zl B. einem (1-4 C)-Alkanol (wie Methanol oder Ethanol), S^-,Ή"Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten, inerten Verdünnungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von z. B« 10 bis 100 ⁰G durchgeführt· Es wird im allgemeinen bevorzugt, das Alkylierungsreagens nur in einem kleinen Überschuß zu verwenden und es dem Reaktionsgemisch tropfenweise zuzusetzen, um die Möglichkeit der Entalkylierung auf ein Minimum zu reduzieren« Den Ausgangsstoff für Verbindungen der Formel X (M = H) in dem oben beschriebenen Verfahren kann man nach analogen Methoden erhalten, wie sie für das Verfahren a) beschrieben worden sind, wenn man von einem geeigneten 1-unsubstituierten Indolin-2,3-dion (Isatin)-Derivat ausgeht.

d) Bei einer Verbindung nach der Formel I, in der der Benzolring A ein Uitro-Substituenten trägt und/oder Ha eine Benzylgruppe mit einem Uitro-Substituenten ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel I, in der der Benzolring A nicht substituiert oder monosubstituiert ist und/oder Ra ein nicht substituiertes oder monosubstituiertes Benzylradikal ist, nitriert. Die nitrierung kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure unter Verwendung von Salpetersäure bei einer Temperatur z. B. im Bereich von 0 bis 30 ⁰G oder durch Verwendung von rauchender Salpetersäure bei einer Temperatur z, B. im

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Bereich von -20 bis 10 ⁰C.

e) Bei Verbindungen nach der formel I, in denen der Benzolring A einen Chlor- oder Brom-Substituenten trägt, wird die entsprechende Verbindung der Formel I mit einem nicht substituierten öder monosubstituierten Benzolring A chloriert oder bromiert.

Die Chlorierung oder Bromierung erfolgt unter Verwendung üblicher Methoden, z. B, unter Verwendung elementaren Chlors oder Broms, gegebenenfalls in Anwesenheit von Friedel-Crafts-Katalysatoren wie Eisen-III-chlorid, Eisen-III-bromid oder Eisenpulver bei einer temperatur im Bereich von z, B* 10 bis 100 ⁰C und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z* B. in Chloroform, U^trobenzol oder Essigsäure.

Alternativ dazu kann die Chlorierung oder Bromierung unter Verwendung von Sulphurylchlorid oder Sulphurylbromid gegebenenfalls in Gegenwart von Jod als Katalysator bei einer Temperatur im Bereich von z, B. 10 bis 100 ⁰C und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z„ B. Essigsäure oder Chloroform, durchgeführt werden.

Die Verfahren d) und e) sind insbesondere zur Herstellung derjenigen Verbindungen geeignet, bei denen diese in der Formel I beim Benzolring A einen Substituenten in 5-Stellung besitzen, wobei eine Verbindung als Ausgangsstoff verwendet wird, bei der der Benzolring A nicht substituiert ist.

Die nicht toxischen, biologisch abbaubaren Vorstufen der Verbindungen der Formel I können durch bekannte Methoden der Acylierung oder Alkylierung dargestellt werden, die bereits zur Einführung der notwendigen, biologisch abbaubaren Schutz-

3QQA/, £ - 24 - 60 814 12

3 ου A δ -₈₂

gruppen Verwendung finden· Beispiele für geeignete Acylierungs- oder Alkylierungsreagenzien zur Anwendung innerhalb des Umfanges derartiger Schutzgruppen sind z· B, Alko:xycarbonyl, Aralko:xycarbonyl, Alkoxyoxalyl und 1-(Alkanoylo3:y)-alkylhalogenide wie Ethosycarbonyl, t-ButylosycarbonyI, Benzylcsycarbonyl, Ethoxyozalyl, Methosyoxalyl und Pivaloyloxymethylchlorid. Die Umsetzungen können unter den üblichen Bedingungen für eine H-Acylierungs-/Alkylierungsreaktion durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat oder unter Verwendung des Lithium-, Hatrium- oder Kaliumsalzes der Verbindung nach Formel I, und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. 1,2-Dimethosyethan, Di-n-butylether oder Diethylether, bei einer Temperatur z. B. im Bereich von 10 ⁰C bis 80 ⁰C.

Die Zwischenprodukte nach der formel III sind neuartige Verbindungen und besitzen in vielen Fällen (z. B, wenn Rb = GU und Ra gleich Halogenbenzyl ist) für Aldose-Reduktase inhibierende Eigenschaften in ihrer nicht weiter umgesetzten Form· Diese neuartigen Zwischenprodukte nach der Formel III und die Methoden zu ihrer Herstellung, wie sie hier vorstehend beschrieben worden sind, werden deshalb als ein weiterer Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Verfügung gestellt. Die neuartigen Zwischenprodukte nach der Formel V und Verfahren zu ihrer Herstellung, wie sie hier vorstehend definiert worden sind, werden ebenfalls als ein weiterer Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Verfügung gestellt.

Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer Verbindung nach Formel I benötigt wird, wird eine solche Verbindung in ihrer freien Basenform mit einer Base umgesetzt, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation bildet, wobei nach dem Stand der Technik übliche, bekannte Methoden zur Anwendung gelangen.

"²⁵" ^β018412

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Wenn weiterhin eine optisch aktive Form einer Verbindung nach der Formel I benötigt wird, kann eine racemische Form der genannten Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base umgesetzt werden, z. B. mit Bruzin,. Coniin, 2-Pipecolin oder einem (1 -phenylethy 1)-ammoniumhydroxid wie !,J^U phenylethyl)-ammoninmhydroxid, mit anschließender, nach üblichen Verfahren erfolgender Trennung des diasterreoisomeren Gemisches der Salze oder Komplexe, die auf diese Art und Weise erhalten worden sind, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten lösungsmittel, z. B. einem (1-4 C)-Alkanol, wonach die optisch aktive Form der genannten Verbindung wieder in Freiheit gesetzt werden kann durch Umsetzung mit einer Säure unter Verwendung nach dem Stand der Technik üblicher Verfahren, z. B. unter Verwendung wäßriger Mineralsäure, z. B. verdünnter Salzsäure. Die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Aldose-Reduktase kann durch den folgenden Laboratoriums-Standard-Test demonstriert werden. Danach wird in Ratten durch Behandlung mit Streptozotocin Diabetes hervorgerufen (wie durch die Anwesenheit schwerer Glucosurie nachgewiesen wurde). Danach werden die Tiere fünf Tage lang jeden Tag mit der Testverbindung behandelt. Die Tiere werden dann getötet und die Augenlinse sowie die Ischiasnerven entfernt. Hach einer Standard-Aufbereitungsmethode wird in jedem Gewebe der Restgehalt an Sorbit durch Gas-Flüssig-Chromatographie nach der Umsetzung in die Polytrimethylsilyl-Derivate bestimmt« Die Inhibierung der Aldose-Reduktase in vivo wird dann durch Vergleich der Restsorbitgehalte in den Geweben in der Gruppe der Ratten mit künstlich erzeugter Diabetes mit denen einer nicht behandelten Gruppe Ratten mit Diabetes und einer nicht behandelten, normalen Gruppe von Ratten eingeschätzt.

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15.H.82

Alternativ dazu kann ein modifizierter Test verwendet werden, nach dem die Ratten mit der durch die Eingabe von Streptozotocin hervorgerufenen Diabetes zwei Tage lang jeden Tag mit der Testverbindung behandelt werden· lach 2 bis 4 Stunden nach der letzten Eingabe werden die Tiere getötet und die Ischiasnerven entfernt. Diese Werden auf den Restsorbitgehalt wie oben untersucht und danach eingeschätzte

Im allgemeinen rufen die Verbindungen nach der Formel I eine signifikante Inhibierung des Enzyms Aldose-Reduktase (wie durch die Auswirkungen auf den Gehalt an Restsorbit bestimmt worden ist) nach jedem der obigen Tests bei einer oralen Dosis von 100 mg/kg oder darunter hervor, ohne daß irgendwelche Anzeichen einer offenen Toxizität oder anderer ungünstiger Nebenwirkungen bei der tatsächlich angewandten Dosis oder mehrerer Vielfacher davon festgestellt werden konnten. On diese noch einmal zu illustrieren, wurde bei Anwendung der neuartigen Verbindung 1^!-(3,4-D±chlorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3,3'-indolin7-2,2*,5-trion ein Restgehalt an Sorbit im Ischiasnerv festgestellt, der ungefähr 20 % unterhalb des. Wertes lag, der bei der Kontrollgruppe mit nicht behandelten, an Diabetes erkrankten Ratten festgestellt wurde, nachdem die erste Gruppe zwei Tage eine orale Dosis von 50 mg/kg erhalten hatte.

Die bevorzugten Verbindungen nach der Formel I, wie sie hier vorstehend beschrieben worden sind, reduzieren jedoch im allgemeinen den Gehalt an Restsorbit in den Ischiasnerven auf ein Niveau, das dem in nicht an Diabetes erkrankten Ratten entspricht, wenn diese Verbindungen in einer Dosis im Bereich von 5 bis 30 mg/kg verabreicht werden. Die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Aldose-Redukt^se kann ebenfalls in vitro demonstriert werden. Danach wird gereinigte Aldose-Reduktase in bekannter Art und Weise aus den Augenlin-

39 804

- 27 - 60 814 12

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sen τοπ Rindern isoliert. Dann wird der prozentuale Anteil der Inhibier lang der Fähigkeit dieses Enzyms, Aldosen in vitro in Polyalkohole umzuwandeln, und insbesondere Glucose zu Sorbit zu reduzieren, die durch eine Testverbindung hervorgerufen wird, unter Verwendung üblicher spektroskopischer Methoden bestimmt. In diesem Test weisen die Verbindungen nach der Formel I im aligemeinen eine signifikante Inhibierung des Enzyms Aldose-Reduktase bei einer Konzentration von etwa 10"" m oder wesentlich darunter auf. Verbindungen der Formel I, die ausgeprägte inhibierende Eigenschaften nach diesem Test in vitro aufweisen, aber nach dem oben beschriebenen in vivo Test bei oraler Verabreichung nicht besonders aktiv sind, können trotzdem bei einer therapeutischen oder prophylatischen Situation in vivo angewendet werden, z. B, bei örtlicher Verabreichung direkt auf das Gewebe oder Organ, bei dem die Inhibierung des Enzyms gefordert wird, z« B. bei einer örtlichen Anwendung am Auge.

Die Verbindungen nach der Formel I werden jedoch in erster Linie systematisch (vorzugsweise oral) bei warmblütigen Tieren angewendet, um einen inhibierenden Effekt auf das Enzym Aldose-Reduktase zu erzielen, z* B. mit einer täglichen Dosis von 0,5 bis 25 mg/kg. Bei der Anwendung bei Menschen ist festzustellen, daß eine tägliche Dosis im Bereich von 10 bis 750 mg je Patient angewendet werden wird, die - wenn notwen- dig - in mehreren Gaben verabreicht werden kann·

Zusammensetzungen für örtliche Anwendungen können bei den Augen eines Tieres angewendet werden, z. B. bei Menschen oder Hunden, die einer Behandlung wegen durch Diabetes hervorgerufenen grauen Stars bedürfen, oder deren Eetzhautentzündung behandelt werden muß, ζ. B. durch Verwendung von Tropfen oder äußere Waschlösungen für das Auge.

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_15>11._a2

Die Erfindung stellt weiterhin' eine Methode zur Verfügung, mit deren Hilfe Aldose-Reduktase in einem warmblütigen Lebewesen, das eine derartige Behandlung notwendig macht, inhibiert werden kann, wobei diese Methode darin besteht, dem besagten lebewesen eine solche Menge einer Verbindung nach der Formel I, wie sie hier vorher definiert worden ist, oder eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze zu verabreichen, die eine inhibierende Wirkung auf die Aldose-Reduktase ausübt.

Die Zusammensetzungen entsprechend der Erfindung können außerdem.einen oder mehrere Stoffe enthalten, die einen positiven Effekt haben können oder von denen bekannt ist, daß sie einen solchen haben, wenn man damit Diabetes oder Galactosemia behandelt, z« B. ein hypoglykaemisches Reagens wie Tolbutamid, Chlorpropamid oder Glybenclamid.

Ausführ uns; s be isp iel

Die Erfindung wird nun durch die Ausführungsbeispiele weiter beschrieben, die die Erfindung nicht eingrenzen sollen, und in denen, wenn nichts anderes ausgedrückt wird,

(1) alle Verdampfungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum durchgeführt wurden;

(2) alle Verfahrensschritte bei Zimmertemperatur durchgeführt wurden, d.h. im Bereich von 18 bis 26 ⁰C;

(3) Petrolether (Kp = 60 bis 80 ⁰C) als »Benzin 60-80» bezeichnet wird und andere Benzinfraktionen in entsprechender Art und 7/eise;

(4) Ausbeuten (wenn sie angegeben sind) nur der Illustration dienen und nicht notwendigerweise die maximal mögliche Ausbeute bei dem in Präge stehenden Verfahren bedeuten;

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(5) die Chromatographie am Silicagel (Art.-Nr. 7734 Merck, Darmstadtj BED) unter Verwendung üblicher Verfahren durchgeführt wurde; und

(6) alle Endprodukte von Verbindungen der Formel I von ausreichender Reinheit waren, wie durch Dünnschichtchromatographie, ME-Spektroskopie, Massenspektroskopie und/oder Mikroanalyse nachgewiesen wurde.

Beispiel 1 (Alle Teile sind Gewichtsteile)

Ein Gemisch aus 50 Teilen 1¹-(4-Chlorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3,3'-indolin7-2,2^f,5-trion, 27 Teilen lactose und 20 Teilen Maisstärke wurde gründlich verrührt und eine Paste aus 2 Teilen Maisstärke und 40 Teilen Wasser zugegeben und sorgfältig untergemischt. Die.auf diese Weise erhaltene Masse wurde durch ein Sieb von 16 mesh passiert, danach bei 60 ⁰C getrocknet und erneut durch ein Sieb von 20 mesh gegeben.· Zu den so erhaltenen Granulien wird ein Teil Magnesiumstearat hinzugefügt und die gesamte Masse nach üblicher Methode in Tabletten gepreßt, die 10, 20, 50 und 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten und zur Verabreichung per os für therapeutische Zwecke geeignet sind.

Unter Verwendung einer ähnlichen oder gleichen Methode können Tabletten mit 10, 20, 50 und 100 mg des aktiven Bestandteils erhalten werden, wenn man den oben verwendeten aktiven Bestandteil durch eine beliebige andere Verbindung nach Formel I oder eines ihrer Salze, z. B, eine bekannte Verbindung, wie sie hierin beschrieben worden ist, oder eine neuartige Verbindung, wie sie im folgenden beschrieben werden wird, ersetzt.

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Seispiel 2 (Alle Angaben in Gewichtsteilen)

Ein Gemisch aus 50 Teilen 1'-(4-Chlorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3.f3^l-indolin7-2,2*,5-trion, 20 Teilen Kaliumcarbonat und 30 Teilen Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht 4000) wurde durch heftiges Rühren miteinander vermischt, so daß ein einheitliches Pulver entstand· Dieses Material wurde dann in Gelatine-Kapseln unter Verwendung üblicher Methoden eingefüllt, so daß jede Kapsel 10, 20, 50 oder 100 mg aktiven Bestandteil enthält und geeignet zur oralen Verabreichung für therapeutische Zwecke ist.

Der aktive Bestandteil, der bei der oben beschriebenen Methode verwendet worden ist, kann durch eine beliebige andere Verbindung nach Formel I oder eines ihrer Salze, die hier benannt worden sind, ersetzt werden·

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 8,2 g 1'-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-ethosycarbonyl-spiro/^pyrrolidin-3,3^t-indolin7-2,2^l,5-trion und 50 ml Essigsäure würde 22 unter Rückfluß erwärmt. Die danach erhaltene Lösung wurde abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Der Peststoff, der sich dabei gebildet hat, wird durch Filtration abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Dadurch erhält man 2,3 g 1*-(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro-_J/pyrrolidin-3,3^f-indolin7-2,2^f-5-trion, F = 203 bis 204 ⁰G.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt erhalten:

Ein Gemisch aus 8,0 g 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-indolin-2,3-dion, 2,95 g Cyanoessigsäureethylester und 0,2 ml Piperidin in 100 ml Ethanol wurde vier Stunden unter Rückfluß erwärmt. *| Das Gemisch wurde dann 16 Stunden kalt gestellt. Der sich danach bildende Feststoff wird durch Filtration abgetrennt

3 Q ft Π L ζ - 31 - 60 814 12

15.11.82

and mit Methanol gewaschen, Man erhält so 6,5 g 2-/ϊ-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-oxo-3~indolinidyl7-2-cyanessigsäureethylester (A), F = 140 bis 143 ⁰C. 1,1 g Kaliumcyanid wurde zu einer Lösung von 6,5 g A in 50 ml Dimethylsulfosid zugegeben· Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, mit 60 ml Wasser verdünnt und mit 2m-Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das so hergestellte Gemisch wurde mit 3 £ 100 ml Ether extrahiert· Die vereinigten Extrakte wurden 2 χ mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das braune öl, das so erhalten wurde (das Ethyl-2-/T-(3,4-dichlorbenzyl)-3-cyano-2-oxo-3-indoliny_l7-2-cyanoessigsäureethylester enthält) (7,3 g), wurde in 100 ml Methanol gelöst und die dabei entstehende Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C. Danach wurde das Gemisch zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und schließlich vier Stunden unter Rückfluß e^rwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und eine kleine Menge sich abscheidender Peststoff durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit 200 ml Wasser verdünnt und der sich dabei bildende Feststoff durch Filtration abgetrennt· Man erhält so 6,0 g 1'-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-ethosycarbonyl-spiro-2pyrrolidin-3,3^t-indolin7-2,2^l,5~trion, F = 60 bis 85 ⁰G.

Beispiele 4 und 5

Unter Verwendung der gleichen Methode, wie sie für das Beispiel 3 besehrieben wurde, wurden erhalten:

Beispiel 4:

1'-(4_Methylbenzyl)-spiro-/pyr2?olidin-3,3^l-indolin7-2,2',5-trion, F = 218 bis 220. ⁰C (aus Essigsäureethylester ; Tetrolether 60-80) in 94 %iger Ausbeute mit 4-Methoxycarbonyl-1«_(4-methylbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3,3 ^f-indoli2i7-2,2',5-trion (B) als Ausgangsstoff; und

- ³² - 60 814 12

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Beispiel 5:

1 '-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7^!-inet]iyl-spiro-_J/pyiⁱrolidin-3,3 '-indoli^7-2,2^f,5-"trion, F = 210 bis 211 ⁰G (Essigsäureethyleater/Benzin 60-80) in 43 %iger Ausbeute mit 1^f~(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-ethoxycarbony1-7'-methyl-spiro-/pyrrolidin~ 3,3^<-indolin7-2,2¹,5-trion (G) als Ausgangsstof

f.

Die ursprünglich als Zwischenprodukt gebildete spiro-/pyrrolidin-3»3^f-indolin7-2,2^f,5-trion-4-carbonsäure nach Formel II wurde während der Reaktion decarboxyliert.

Die Ausgangsstoffe wurden auf die gleiche Art und Weise wie A in Beispiel 3 erhalten:

B wurde als ein Peststoff mit dem F = 16O bis 162 ⁰G (Essigsäur ee thy lest er/Benz in 60-80) dargestellt und wurde selbst aus Ethy3„-2-/!T-cyano-7-methyl-1- (4-methylbenzyl )-2-os;o-3-indolinyj-7-2-cyanessigsäureethylester, P = 128 bis 130 ⁰G (Essigsäureethylester/Benzin 60-80) erhalten; diese Verbindung wurde wiederum aus 2-/T-(4-Methylbenzyl)-2-os:o-3-indolinidyl7-2-cyanessigsäureethylester, P = 143 bis 145 ⁰G, durch Zugabe von Gyanid erhalten; diese Verbindung selbst wird durch Umsetzung von Cyanessigsäureethylester mit 1-(4-Methylbenzyl)-indolin-2,3-dion erhalten·

G wurde in zufriedenstellender Reinheit als Peststoff durch Dünnschichtchromatographie (SiOp, EtOAc/Benzin 60-80) hergestellt und wurde selbs-t aus 2-/T-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3-cyano^-methyl^-oxo-S-indoliny^^-cyanessigsäureethylester, P = 130 bis 132 ⁰C (EtOH), erhalten; diese Verbindung wiederum wurde durch Zugabe von Cyanid zu 2-/T-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-methyl-2-03Co-3-indolinidyl7-2-cyanessigsäureethylester, P =159 bis 16O ⁰G, erhalten; die letztere Verbindung wurde nun durch Umsetzung von Cyanessigsäureethylester mit 1-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-methyl-indolin-2,3-dion hergestellt.

- 33 - 60 314 12

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Beispiel 6

1,0 g 1^!-(4-Brom-2-fluorbenzylX=4-cyano-spiro-/pyrrolidin-3,3^f-indolin7-2,2^f,5-trion wurde mit 30·ml einer 48 Gewichtsprozent Bromwasserstoffsäure enthaltenden Lösung in Essigsäure90 Minuten am Rückfluß erwärmt« Die Lösung wurde in 120 ml Wasser gegossen. Der niederschlag wurde abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert. Dadurch erhält man 0,25 g 1^f-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3»3^l- -indolin7-2»2',5-trion, P= 218 bis 220 ⁰C.

Der Ausgangsstoff wurde nach folgender Methode hergestellt: 5,85 g: Kaiiumcyanid werden zu einer Lösung τon 35,0 g 2-/T-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-2-os:o-3-indolinidyl7-2-cyanessigsäureethylester (D) in 30 ml Methanol gegeben· Das Gemisch wird zwei Stunden gerührt, auf 0 ⁰C abgekühlt und bei 0 bis 10 ⁰C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt» Die Lösung wurde über Hacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, eine Stunde auf 50 bis 55 ⁰C erwärmt und danach 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Aus der abgekühlten Reaktionslösung fällt ein Feststoff aus, der abgetrennt wird, danach mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und 12 Stunden in 85 ml Essigsäure am Rückfluß gekocht wird. Dieses Gemisch wird abgekühlt und der dabei entstehende feste niederschlag durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird eingedampft, noch verbleibende Essigsäure wird durch azeotrope Verdampfung mit Toluol (3 x 150 ml) entfernt. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und an 30 g Silicagel für die Chromatographie absorbiert, indem das Lösungsmittel verdampft wird. Der Rückstand wird auf eine Säule mit 300 g Silicagel, die in Toluo lauf schlämmung hergestellt worden ist, gegeben. Die Elution mit ansteigender

/ C 4 3

C - 34 - 60 814 12

3 15.11.82

Konzentration Essigsäureethylester in Toluol (bis zu 25 Volumenprozent) und Vereinigung sowie Eindampfen derjenigen Fraktionen, die die Hauptkomponente enthalten (relativer Durchflußwert 0,6) ergab 5,5 g 1^!-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-cyano-spiro-/pyrrolidin-3,3^f-indolin7-2,2^f,5-trion, F = 208 bis 210 ⁰C, nach ümkristallisation aus Essigsäureethylester/Benzin 60-80·

Der Ausgangsstoff D wurde als roter Feststoff, F = 144 bis 147 ⁰C, durch Umsetzung von Cyanessigsäureethylester mit 1-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-indolin-2,3-dion unter Verwendung der gleichen Methode hergestellt, die für den entsprechenden Ausgangsstoff für A in Beispiel 3 beschrieben worden ist«

Beispiel 7

2,74 g Sulphurylchlorid werden zu einer Suspension von 3,0 g 1^f-(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3,3'-indolin7-2,2^f, 5-trion in 50 ml Essigsäure unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 60 ⁰C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde danach in 250 ml Wasser gegossen. Der sich dabei bildende weiße Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet. So erhält man 1,9 g 5'-Chlor-1^!-(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3,3'-indoline, 2·, 5-trion, F = 268 bis 270 ⁰C.

Beispiel 8

Eine Dispersion von 0,192 g Uatriumhydrid in der gleichen Gewichtsmenge Öl wird unter Rühren zu einer Lösung von 1,5g 1'-(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3,3 ^f-indolin7-2,2¹,5-trion in 20 ml trockenem H,H-Dimethy!formamid (DMF) unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre gegeben. Das Gemisch

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15.11.82

wird 30 Minuten gerührt, und danach werden O₅60 g Pivalinsäurechlormethylester zugegeben· Das Gemisch wird 20 Stunden gerührt und danach in 30 ml Wasser gegossen. Das so erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureethylester (2 x 40 ml) extrahiert· Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen (2 χ 15 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft· Der Rückstand wird in 20 ml Essigsäureethylester gelöst. Zu der Lösung werden 10 g Silicagel für die Chromatographie gegeben, und danach wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird auf eine Säule mit Silicagel (400 g) gegeben, die als Aufschlämmung in einem Gemisch aus gleichen Yolumenteilen Essigsäureethylester und Benzin 60-80 hergestellt worden ist· Dieses Lösungsmittelgemisch wurde auch als EIutionsmittel für die Säulenchromatographie verwendet· Eindampfen derjenigen vereinigten Fraktionen, die die Hauptfraktion der Komponente enthielten (relative Durchflußrate 0,6, wie durch Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit Essigsäureethylester : Toluol = 50 : 50 beurteilt wurde) ergab 1^f-(3,4— Dichlorbenzyl)-3-pivaloylosymethyl-spiro-_J/pyrrolidin-3,3'-indolin7-2,2^f,5-trion als Öl, das langsam fest wurde und schließlich 0,55 g eines Peststoffes ergab, der einen Schmelzpunkt von 134 bis 135 ⁰C aufweist (Cyclohexan).

Beispiel 9

Eine Lösung von 2,0 g 2-/T-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-cyano-5-fluor-2-o3;o-3-indoliny_<l7-2-cyanessigsäureethylester (E) in 25 ml 48 %iger Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde drei Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf ihre halbes Volumen eingeengt und in 20 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 χ 50 ml), danach mit Salzwasser (50 ml) über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft· Der dabei zurückblei-

*^3δ * so

15.11.82

bende Feststoff wurde aus 2-Propanol/Benzin 60-80 umkristallisiert und ergab 0,49 g 1'-(3»4-Dichlorbenzyl)-5'-fluorspiro-^pyrrolidin-3,3^f-indolin7-2,2^f,5-trion, P = 253 bis 254 ⁰G.

Der Ausgangsstoff (E) wurde als ein Peststoff, P = 134 bis 137 ⁰G, aus 2-/7-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-fluor-2-o3:o-3-indolinidyl7-2-cyanessigsäureethylester (P) unter Verwendung der gleichen Methode hergestellt, wie sie für das analoge Ausgangsmaterial A in Beispiel 3 beschrieben worden war. Das Ausgangsmaterial P wurde ebenso als Peststoff, P= 144 bis 146 ⁰G, durch Umsetzung von Cyanessigsäureethylester mit 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-fluor-indolin-2,3-dion erhalten, wobei das Verfahren, das für den analogen Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben worden ist, angewendet wurde,

Beispiel 10

1,1 g ITatriumhydrid (23 mMol) als Dispersion in der gleichen Menge Öl wurden unter Rühren zu 2,1 g (9,7 mMol) spiro-/Pyrrolidin-3,3^l-indolin7-2,2^<,5-trion in 40 ml DMP in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis das Aufschäumen nachgelassen hat, und danach auf ungefähr 90 ⁰C erwärmt. Danach wurden 2,2 g (11,2 mMol) 3,4-Dichlorbenzylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt auf Zimmertemperatur, 16 Stunden gerührt und in V/asser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure eingesäuert und mit 2 χ 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die rereinigten Extrakte werden mit Y/aseer (3 x 150 ml), Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie an Silicagel (150 g) gereinigt, wobei eine ansteigende Menge an Essigsä ureethylester in Toluol als Elutionsmittel verwendet wird. Die

- 37 - 60 814 12

15.11.82

Fraktionen wurden mittels Dünnschichtchromatographie überprüft (an SiOp mit Essigsäureethylester/Toluol 1/1), und diejenigen, die die Hauptkomponente enthielten (relativer Durchflußgradient: 0,5), wurden eingedampft und ergaben 0,6 g 1'-(3,4-öichlorbenzyl)-8piro-/pyrrolidin-3,3^findolin7-2,2^f,5-trion, F = 205 bis 207 ⁰O (zweimal aus Methanol umkristallisiert),

Beispiel 11'

Eine Lösung von Kaliumhydroxid in Ethanol (12 ml, 1m) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g spiro-j/pyrrolidin-3,3^l-indolin7-2,2^l,5-trion in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Dazu wurden dann 1,4 g 4-Brombenzylbromid gegeben und die klare Lösung 4 Stünden gerührt. Diese Lösung wurde dann in 100 ml Wasser,gegeben. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der sich bildende niederschlag wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus einem Essigsäureethylester/Benzin 60-80-Gemisch umkristallisiert, wodurch 0,15 g 1'-(4-Brombenzyl)-spiro-/pyr-Γο1Ιαίη-3,3*-ίηαοϋη7-2,2',5-^ΐοη, F = 218 bis 220 ⁰G, erhalten wurden.

Beispiele 12 bis 21

Unter Verwendung einer ähnlichen Methode, wie sie im Beispiel 11 beschrieben worden ist, wurden die folgenden "Verbindungen nach der Formel I in Ausbeuten von 10 bis 45 % erhalten, wobei von einem geeigneten spiro-/Pyrrolidin-3,3'-indolin/-2,2',5-trion der Formel X (M = H) und einem Älkylierungsmittel der Formel Ra . Br ausgegangen wurde:

39 8 04 S-³⁸-

60 814 12 15.11.82

Beispiel Substituent Ra	12	2-Fluor-4-o'od-	(0O	lösungs	emeinen 2*0 - 2,5	molare Äq	uivalente der
am Benzol		benzyl		mittel zum
ring A	13	4-Chlor-2-		Umkristal
	•	fluorbenzyl	228 bis	lisieren
14 -	Hesyl		i-PrOH
		203 bis
15	Cinnamyl	205	EtOAe/
		110 bis	Benzin 60-80
16	2-Iaphthyl-	112	EtOAc/
	methyl	188 bis	Benzin βΟ-80
17 7-S1IuOr-	2-Pluor-4-	190	EtOAc/
	iodbenzyl	212 bis	Benzin 60-80
18	4-Brom-2-	213	EtOAc/
	fluorbenzyl	241 bis	Benzin 60-80
19 5- ChIo r-	4-Brom-2-	243	EtOAc/
	fluorbenzyl	218 bis	Benzin 60-80
20	Butyl	220	EtOAc/
		222 bis	Benzin 60-80
21	3-Tr if 1 uor-	224	EtOAc/
	methylbenzyl	173 bis	Benzin 60-80
Anmerkungen:		174	MeOH ·
		131 bis
	133	EtOAc/
		Benzin 60-80
1,In Beispiel 12 wurde wäßrige Kalilauge als Base verwendet.
2. Es wurden im alls

Base und 1,0 - 1,2 molare Äquivalente von Ra . Br je molekularem Äquivalent X (M = H) verwendet.

Die Verbindungen in den Beispielen 14 - 17, 19 und 21 wurden durch Chromatographie unter Verwendung einer analogen Methode, wie in Beispiel 10 beschrieben, gereinigt.

39 8 O L E " ³⁹ * 60 814 12

^ ^ 15.11.82

7^f-Fluor-spiro-/pyrrolidin-3j3 ^f-indolin7-2,2^f, 5-trion wurde als Feststoff, F = 254 bis 256 ⁰C, durch Cyclisierung von 2-(3-Cyano-7-fluor-2-oxo-3-indolinyl)-2-cyanoessigsäureethylester unter Verwendung von "Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, wie es in Beispiel 9 beschrieben worden ist, erhalten. Der Cyanessigsäureester wurde selbst als braunes Gl aus 2-(7-Fluor-2-os:o-3-indolinidyl)-2-cyanessigsäureethylester hergestellt. Dieser wurde wiederum als Peststoff, F = 165 bis 166 ⁰C, aus 7-Fluorisatin und Cyanoessigsäureethylester unter Verwendung der Methoden hergestellt, die im Beispiel 9 beschrieben worden sind· 7-Fluorisatin wurde als Feststoff, F = 190 bis 192 ⁰C, durch übliche Isatinsyntheseverfahren mit 2-Fluoranilin als Ausgangsstoff erhalten,

5'-Chlor-spiro-/pyrrolidin-3,3 ^f-indolin7-2,2^f,5-trion wurde als Feststoff, F= 295 bis 299 ⁰C, durch Chlorierung des bekannten spiro-/Pyrrolidin-3,3^f-indolin7-2,2',5-trions (Arch, der Pharmazie, Weinheim, 303 (1970), 183 - 191) mittels Sulfurylchlorid und unter Anwendung einer analogen Vorschrift wie in Beispiel 7 'dargestellt.

Beispiel 22

Unter Verwendung einer analogen Vorschrift wie der,, die in Beispiel 11 verwendet worden war, jedoch bei Verwendung von Uatriumethosid als Base, Ethanol als Lösungsmittel und 2,4-Dichlorbenzylchlorid als Alkylierungsmittel, wurde i'-(2,4-Dichlorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3,3 ^f-indolin7-2,2^f,5-trion, F = 231 bis 233 ⁰C (EtOAc/Benzin 6Ο-8Ο) in 20 %iger Ausbetite dargestellt.

239804

60 814 12 15.11.82

Beispiele 23 bis 42

Unter Verwendung einer analogen Vorschrift, wie sie in Beispiel 9 beschrieben worden war, jedoch unter Anwendung des entsprechenden 2-(1-substituierten-3-cyano-2-oxo-3-indolinyl) 2-'Cyanessigsäureethylesters der formel Γ7" (X = Y = Gl, Z = COOEt), wurden die folgenden Verbindungen nach Formel I erhalten:

Beispiel	Ra	Substituent am	96	F
		Benzolring A	85	(0C)
23	Hexyl	7'-Methyl	226	bis 98
24	Heptyl	7'-Methyl		bis 86
25	3-TrifluormethyI-	7'-Methyl	196	bis 228
	benzyl
26	3-Trifluorme thyl-	7'-Fluor	96	bis 198
	benzyl		72
21	Hesyl	7'-Fluor	Öl	bis 97
28	Heptyl	7'-Fluor		bis 73
29	Heptyl	7'-Trifluor	253	(Anm. 2)
		me thyl
30	4-Methylbenzyl	7'-Trifluor	Öl	bis 254
		me thy I
31	Pentyl	7'-Trifluor	114	(Anm· 3)
		me thyl	105
32	Hexyl	5'-Fluor	134	bis 115
33	Heptyl	5'-Fluor	173	bis 106
34	4-Methylbenzyl	5'-Fluor		bis 135
35	3-Trifluormethy1-	5'-Fluor	118	bis 174
	benzyl		216
36	Pentyl	7'-Fluor		bis 119
37	3-TrifluormethyI-	7-i-Chlor .	bis 217
	benzyl

60 814 12 15.11.82

Beispiel

Ra	Suostituent am	(c	5C)	209
	BenzoIring A	208	bis
4-Trifluormethyl-	7'-ChIOr			213
benzyl		212	bis	242
4-IIethylbenzyl	7'-Chlor	240	bis	190
4-Brom-2-fluorbenzyl	7'-J1IuOr	188	bis	193
3» 4-Dichlorbenzyl	7f-Fluor	191-	bis
3,4-Dichlorbenzyl	6»-Chlor

Anmerkungen: .

1. Alle Produkte wurden durch Säulenchromatographie (mittlerer Druck) mit Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus_10 - 25 Volumenprozent Issigsäureethylester in Benzin 60-80 als Elutionsmittel gereinigt und danach aus Essigsäureethylester/Benzin 60-80 umkristallisiert (außer Beispiel 29 und 31). bei Ausbeuten von 10 bis 60 %.

2. HMR (90 MHz, CDCl₃): cf 0,85 (3H, t, CH₂CH₃); 1,1 - 1,8 (10 H, komplex, (CH₂)₅; 3,1 (2H, Quartett, COCHpH); 3,9

(2H, t, HCH₂); 6,9 - 7,7 (3H, komplex, aromatische H); 9,5 - 10 (breit, s, KH). ._

3. ME (90 MEz, CDCl₃): <f 0,85 (3H, t, CH₂CH₃); 1,1 - 1,8 (6H, komplex, (CHg)₃ ); 3,1 (2H, Quartett, COCH₂II); 3,9 (2H, t, HCH_?); 6,9 - 7,7 (3H, komplex, aromatische H); 8,0 - 9,2 (breit, s, HH).

Die dazu benötigten Ausgangsstoffe nach Formel Γ7" wurden dar gestellt, wie es in Beispiel 9 beschrieben worden ist, und ohne weitere Reinigung eingesetzt. Die Ausgangsstoffe dazu waren wiederum die entsprechenden, dunkelroten 2-(1-substituierten-2-oxo-3-indolinidyl)-2-cyanessigsäureethylester der Formel V (Y = CH, Z = COOEt) (die in der folgenden Tabelle dargestellt sind), die nun wiederum als Gemische geometrischer Isomerer in Ausbeuten von 30 bis 90 % unter Verwendung der in den Beispielen 9 und 3 beschriebenen Methoden hergestellt wurden:

239804

60814 12 15.11.82

Hummer der	Ra	Hesyl	Substituent	am P
Verbind ims			BenzoIring	A (0C)
1	Heptyl	7-Methyl	56 bis 58
	3-Trifluormethyl-		(EtOH)
2	benzyl	7-Methyl	Öl *
3	3-Trifluormethyl-	7-Methyl	Öl *
	benzyl
4	He:xyl	7-Fluor	Ö1X
	Heptyl
5	Heptyl	7-Pluor	Öl X
6		7-Fluor	öl *
7	4-Methylbenzyl	7-Tr if luor	öl *
		methyl
8	Pentyl	7-Trifluor	öl *
		methyl
9	Hesyl	7-Trifluorme	Gummi
		thyl
10		5-Fluor	106 bis 107
	Heptyl		(EtOAc/Ben-
			zin 60-80)
11	4-Me thylbenzy1	5-Fluor	78 bis 79
			(EtOH)
12	3-Trifluormethyl-	5-Fluor	192 bis 194
	benzyl		(EtOH)
13		5-Fluor	134 bis 135
	Pentyl		(EtOAc/Ben
	3-Trifluormethyl-		zin 60-80)
14	benzyl	7-Fluor	öl *
15	3-Trifluormethyl-	7-Chlor	131 bis 133
	benzyl		(EtOH)
16	4-Methylbenzyl	7-Chlor	öl *
	4-Brom-2-fluorbenzyl
17		7-Chlor	öl *
18	7-Fluor	128 bis 130
		(EtOH/EtpO)

39 8 0 4

60 814 12 15.11.32

nummer der Verbindung

Ra

Substituent am Benzolring A

(⁰C)

3,4-Dichlorbenzyl

3,4-Dichlorbenzyl

7-Fluor 6-Chlor

138 bis 140 (EtOH/EtgO) 159 bis 162 (EtOH/Et-O)

Anmerkung: im wesentlichen rein durch Dünnschichtchromatographie (SiQ₂, EtOAc/Benzin 60-80). Die »E»- und "Z"-Isomeren werden als getrennte rote Flecke sichtbar.

Die 1-substituierten Indolin-2,3-dione der Formel YI, die für die obigen und früher beschriebenen Beispiele verwendet worden waren, wurden nach der folgenden Vorschrift hergestellt, die ähnlich der ist, die von Schaefer beschrieben worden ist (Arch, d. Pharmazie, Weinheim, 303 183-191 (1970).

Eine lösung von Indolin-2,3-dion in DMF (10 ml je Gramm des Indolin-2,3-dions) wurde mit wasserfreiem Kaliumkarbonat (1,5 molare Äquivalente) 20 bis 30 Minuten gerührt· Das entsprechende Benzylchlorid oder -bromid (1,1 molare Äquivalente) wurde dann hinzugegeben und das Gemisch 1 bis 2 Stunden bei 80 bis 85 ⁰C erwärmt und danach in einem Überschuß an Eiswasser gegossen (ungefähr das zehnfache Volumen des DMF). Der dabei entstehende orange gefärbte Feststoff wird abgetrennt und an der Luft getrocknet. Dadurch erhält man das entsprechende 1-substituierte Indolin-2,3-dion.

IMter Verwendung dieser Vorschrift wurden die folgenden Verbindungen nach der Formel VI dargestellt:

239	804 5 -44'	Hexyl	60 814 12 15.11.82	(0G)
Verbin	Ra	Heptyl	Substituent am P	46 bis 48
dung		3-Trifluormethylbenzyl	Benzolring A	55 bis 56 .
a	3-Trif luormethylbenzyl	7-Methyl	169 bis 171
b		7-Methyl	108 bis 109
	Hesyl	7-Methyl	(iPrOH)
d*	Heptyl	7-Fluor	99 bis 100
	Heptyl		85 bis 85
e		7-PIuOr	43 bis 44
f	4-Methylbenzyl	7-Fluor
S		7-Trifluor-
	Pentyl	methyl
h		7-Trifluor	61 bis 63
	Hexyl	me thyl
i		7-Trifluorme-	53 bis 54
	Heptyl	thyl	(Benzin 60-80)
j	4-Methylbenzyl	5-Fluor	67 bis 68
	3-Trifluormethylbenzyl		130 bis 132
k		5-Pluor	145 bis 146
1	Pentyl	5-S1IuOT	(iPrOH)
mx	3-Trifluormethylbenzyl	5-Pluor	82 bis 83
	4-Trifluormethylbensyl
η	4-Me thylbenzyl	7-Pluor	16O bis 161
ο*	4-Brom-2-fluorbenzyl	7-Chlor	185 bis 187
Px		7-Chlor	159 bis 161
q		7-Chlor	(EtOAc/Benzin
Γ	3,4-Dichlorbenzyl	7-Pluor	60-80)
			147 bis 148
			(EtOAc/Benz in
S	3,4-Dichlorbenzyl	7-Pluor	60-80)
			180 bis 182
	3,4-Dichlorbenzyl		(iPrOH)
tx		6-Chlor	183 bis 184
			(EtOAc/Benzin 60-80)
ux	ohne

39 8 04

Verbindung

Ra

	60 814 12
	15.11.82
Substituent	am F
Benzolring	A (0C)
ohne	141 bis 143
	(EtOAc/Benzin
	60-80)
7-Methyl	154 bis 156
5-Fluor	190 bis 192
	(EtOAc/Benzin)
ohne	151 bis 153
	(if?r0H/Ben-
	zin 60-80)

4-Methylbenzyl

w 4-Br 4-Brom-2-fluorbenzyl s³· 3,4-Dichlorbenzyl

y 4-Brom-2-fluorbenzyl

Anmerkung

Diese Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Benzylohlorids hergestellt. Die anderen Yerbindungen der Tabelle wurden unter Verwendung des entsprechenden Alkylbromids oder Benzylbromids dargestellt.

Beispiel 43

1>87 g 1^l-(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro-/pyrrolidin-3,3^!-indolin7-2,2',5-trion wurden in 50 ml Wasser gelöst, in dem bereits 0,20 g Natriumhydroxid aufgelöst waren« Etwa vorhandene Niederschläge werden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird eingedampft, noch vorhandene Reste an Wasser werden durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum über P₄O^₀ getrocknet. Auf diesem Wege erhält man das Hatriumsalz des 1'-(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro-/~pyrrolidin-3,3^l-indolin7-2,2^l,5-trions als amorphen Feststoff mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse,

Beispiel 44 (alle Angaben in Gewichtsteilen)

Eine wäßrige Lösung mit 10 Teilen des Hatriumsalzes des 1¹-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7^!-methyl-spiro-/pyrrolidin-3»3'-

λ nmr Jt

η η . η /ι O ~ Λ Γ*

3 9 8 0 4 5 " ⁴⁶ " 60 814 12

15.11.82

indolin7-2,2^f ,5-trions, Natriumbisulfit (als Antioxidans) (3 Teile) und 0,02 Teile Phenylquecksilberazetat (als Schutzmittel) in 1000 Teilen Wasser wird mit ausreichend Salzsäure angesäuert, um den Ph-Wert im Bereich 7,0 bis 7,6 einzustellen« Die Lösung wurde dann in bekannter Art und Weise steril filtriert, um teilchenförmige Verunreinigungen zu entfernen. Dadurch erhält man eine sterile Lösung mit ungefähr 1 % des aktiven Bestandteils, die zur örtlichen Behandlung geeignet ist, z, B, am Auge, sowie für andere medizinische Zwecke,

Der aktive Bestandteil kann durch eine andere Verbindung nach der Formel I ersetzt werden oder durch eines der Salze dieser Verbindungen wie sie hier beschrieben worden sind, Bin für die Augenheilkunde geeignetes Puffersystem, z* B, Uatriumborat/Borsäure, kann zu der Lösung hinzugegeben werden, wenn es gewünscht wird.

Beispiel 45

unter Verwendung einer analogen Vorschrift, wie sie in Beispiel 1 oder 2 verwendet worden ist, jedoch unter Ersatz des aktiven Bestandteils durch eine biologisch abbaubare Vorstufe einer Verbindung nach der Formel I, wie sie hier beschrieben worden ist.

Es können weitere Zusammensetzungen unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden, die für die orale Verabreichung zu therapeutischen Zwecken geeignet sind.

ο unv

Claims (8)

1. 3 3 8 ö 4 5 " ·⁴⁷ " 60 814 12

   15.11.82

   Erfindungsanspruch
2. 1. Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten spiro· /]?yrrolidin-3,3 '-indolijg.7-2,2¹ ,5-trionen der Formel

   .0

   (D,

   in der Ra eine (2-7 C)-Alkylgruppe oder.(3-7 C)-Alkenylgruppe, Naphthylmethylgruppe oder Cinnainylgruppe ist, die gegebenenfalls einen oder zwei Halogensubstituenten aufweisen können, oder in der Ra eine Benzy!gruppe ist, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die gleich oder verschieden sein und aus der Gruppe Halogen, (1-4 G)-Alky!gruppe, (1-4 C)-Alkozygruppe, Cyanogruppe, Hitrogruppe und Trifluormethy!gruppe ausgewählt sein können, und der Benzolring A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die aus der Gruppe Halogen, (1-4 C )-Alkylgruppe, Trif luorme thylgruppe oder Ütrogruppe ausgewählt sein können, oder ein Salz einer dieser Verbindungen mit einem pharmazeutisch geeigneten Kation, oder eine nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufe davon, jedoch ausschließlich 1'-Benzyl-, 1♦-(4-Chlorbenzyl)- und 1^f-(3,4-Dimethosybenzyl)-spiro-^pyrrolidin-3,3^findolin7-2,2',5-trion und 1'-Benzyl-5^f-Chlor-spiro-/pyrrolidin-3,3^l-indolin7-2,2^l,5-trion, gekennzeichnet dadurch, daß
   a) eine Säure der Formel

   239804

   60 814 12 7.2.33

   (ID

   unter dem Einfluß von Wärme decarboxyiiert wird: b) einer Verbindung der Formel

   die eine Schutzgruppe aufweist, diese Schutsgruppe abgespalten wird,

   c) ein Salz der Formel

   in der M ein AlkalimetaH-Kation ist, durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel der Formel Ra » Q, in der Q eine geeignete, abspaltbare Gruppe darstellt, alkyliert wird;

   d) bei einer Verbindung nach der Formel I, in der der Benzolring A eine Uitrogruppe aufweist und/oder Ra eine Benzylgruppe darstellt, die einen Uitrosubstituenten aufweist, die entsprechende Verbindung der Formel I, bei

   Q B ΩΑ 5-49- 6081412
3. 15.11,82

   der der Benzolring A nicht oder monosubstituiert und/oder Ea eine Benzy!gruppe ohne oder mit einem Substituenten ist, nitriert wird;

   e) bei einer Verbindung nach Formel I, in der der Benzolring A durch Chlor oder Brom substituiert ist, eine entsprechende Verbindung nach der Formel I, in der der Benzolring A nicht oder monosubstituiert ist, chloriert oder bromiert wird;

   wobei Ra und Benzolring A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wonach, wenn eine nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufe benötigt wird, eine Verbindung nach der Formel I mit einem Aikoxycarbonyl-, 1-(Alkanoylo:xy)-alkyl-, Aralkoixycarbonyl- oder einem Alkoxyosylylhalogenid. umgesetzt wird;

   wenn ein Salz einer dieser Verbindungen benötigt wird, eine Verbindung nach der Pormel I in ihrer freien Basenform mit einer Base umgesetzt wird, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation darstellt; und

   wenn eine optisch aktive Form einer dieser Verbindungen gewünscht wird, eine racemische Form einer Verbindung nach der Formel I mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base umgesetzt wird, danach das diastereoisomere Gemisch der Salze oder Komplexe aufgetrennt wird und die optisch aktive Form einer Verbindung nach der Formel I durch Ansäuern des entsprechenden diastereo isomeren Salzes in Freiheit gesetzt wird.

   2· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in dem Ausgangsmaterial Ra 3,4-Dichlorbenzyl, 2-Fluor-4-jodbenzyl oder 4-Brom-2-fluorbenzyl ist und der Benzol-

   2*3 Q fi Π / S " ⁵⁰ ~ 6θ 814 12

   ό 3 Ö U 4 9 15.11.82

   ring A unsubstituiert ist oder einen 5'-5¹IuOr-, 5^f-Chlor-, 7'-Fluor- oder 7'-Methylsubstituenten trägt.

   3· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ra eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Allyl-, 2-Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, eine Uaphthylmethyl- oder Cinnamylgruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten in Form von Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist, oder daß Ra eine Benzylgruppe ist, gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, die gleich oder verschieden sein und aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod,. Methyl-, Ethyl-, Methosy-, Ethoxy-, Cyano-, nitro- und Triflüormethy!gruppe ausgewählt sein und in der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung angeordnet sein können und daß der Benzolring A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die aus der Gruppe . Fluor, Brom, Jod, Methylgruppe, Ethylgruppe, Trifluormethylgruppe und Uitrogruppe ausgewählt sein können.
4. 4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ra

   eine Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Uaphthy!methyl-, 2-TTaphthylmethyl-, Cinnamyl-, 4-Chlorcinnamyl-, 3,4-Dichlorcinnamyl-, Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 3-Trifluormethylbenzyl-, 4-Trifluormethylbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 4-Chlor-2-fluorbenzyl-, 4-Brom-2-fluorbenzyl-, 2-Fluor-4-jodbenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-, 3-Brom-4-chlorbenzyl- oder eine 4-Brom-3-chlorbenzylgruppe ist und der Benzolring A einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl- oder Trifluormethylsubstituenten in der 5¹-, 6^!- oder 7'-Stellung aufweist.
5. 5. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ra eine Benzylgruppe ist, wie sie in Punkt 1 definiert

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   wurde, jedoch wenigstens einen Halogen- oder Trifluormethylsubstituenten aufweist und der Benzolring A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten, wie sie in Punkt 1 definiert worden sind, trägt, und die in 5¹-, 6'- oder T'-Stellung- angeordnet sein können, jedoch ausgenommen 1 '-(4-Ghlorbenzyl)-spiro-_tj/pyrrolidin-3,3 '-indolin.7-2, 2*, 5-trion. -.

   6· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ra eine Benzy!gruppe mit zwei ungleich ausgewählten Halogensubstituenten ist,.die sich in den Stellungen 2 und 4 oder 3 und 4 befinden, oder eine Benzylgruppe ist, die Brom- oder Trifluormethylsubstituenten aufweist, die in den Stellungen 3 oder 4 angeordnet sein können, und der Benzolring A unsubstituiert ist oder einen oder zwei Substituenten aufweist, die gleich oder verschieden sein und aus der Gruppe Halogen, (1-4 G)-Alkylgruppe, Trifluormethylgruppe und Uitrogruppe ausgewählt sein können, oder ein Salz einer dieser Verbindungen mit einem pharmazeutisch geeigneten Kation oder eine nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufe davon.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ra eine 3,4-Dichlorbenzyl-, 2-Fluor-4-jodbenzyl- oder 4-Brom-2-fluorbenzylgruppe ist und der Benzolring A unsubstituiert ist oder einen 5'-5¹IuOr-, 5^f-Chlor-, 7'-E¹IuOr- oder 7'-Methylsubstituenten aufweist oder ein Salz einer dieser Verbindungen mit einer Base, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation bildet oder eine nicht toxische, biologisch abbaubare Vorstufe davon·

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   3, Verfahren zur Herstellung einer nicht toxischen, biologisch abbaubaren Torstufe einer Verbindung nach Formel I gemäß den Punkten 1 bis 7» gekennzeichnet dadurch, daß das Wasserstoffatom der Iminogruppe des Pyrrolidinringes durch eine Alkoxycarbonyl-, 1-(Alkoxycarbonyloxy)-alkyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Alkoxyoxalylgruppe ersetzt ist·

   9· Verfahren zur Herstellung eines Salzes nach Formel 1 gemäß den Punkten 1 bis 7 mit einer Base, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß das Kation ein Alkalimetall, Erdalkalimetall, Aluminium, Ammonium oder Triethano!ammonium ist.