HU186016B - Process for producing pharmaceutical compositions containing spire-square bracket-pyrrolidin-indoline-square brackt closed - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions containing spire-square bracket-pyrrolidin-indoline-square brackt closed Download PDF

Info

Publication number
HU186016B
HU186016B HU821453A HU145382A HU186016B HU 186016 B HU186016 B HU 186016B HU 821453 A HU821453 A HU 821453A HU 145382 A HU145382 A HU 145382A HU 186016 B HU186016 B HU 186016B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
benzene ring
indoline
fluoro
compounds
Prior art date
Application number
HU821453A
Other languages
English (en)
Inventor
David R Brittain
Robin Wood
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HU186016B publication Critical patent/HU186016B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás új 1'-helyettesített spiro[pirrolidin -3,3 ’-indolin j-trion -származékok előál Irtására.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként az aldóz-reduktáz enzim gátlására in vivő képes 1'-helyettesített spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2 ,5-trionokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények olyan elhúzódó diabetes vagy galaktoszémia komplikációinak kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk, amelyek - legalábbis részben - a szövetekben fellépő nem-kívánatos szorbit- illetve galaktit-felhalmozódás következtében alakultak ki.
Az aldóz-reduktáz enzim emberben és melegvérű állatokban aldózoknak (pl. glükóz vagy galaktóz) a megfelelő alditokká (pl. szorbit illetve galaktit) történő katalitikus átalakításáért felelős. Az alditok csupán gyengén hatolnak át a sejí-membránokon és képződésük után már csak további metabolizmus révén távolíthatók el. Ennek következtében az alditok a képződésük helyéül szolgáló sejtekben (pl. lencsében, perifériás idegszövetekben és vesében) való felhalmozódásra hajlamosak, a belső ozmózisnyomást növelik és ezáltal a sejteket elpusztíthatják vagy működésüket meggátolhatják. Ezenkívül a megnövekedett aldit-szint a normálisnál nagyobb metabolit-szintet eredményez és e metabolitok is a sejtek elpusztulását ill. a sejtműködés károsodását idézhetik elő. Az aldóz-reduktáz enzim szubsztrátum-affinitása viszonylag csekély, ez azt jelenti, hogy hatását csak viszonylag nagy aldóz-koncentráció jelenlétében képes kifejteni. Ilyen nagy aldóz-koncentráció a diabetes (fölös mennyiségű glükóz) és galaktoszémia (fölös mennyiségű galaktóz) klinikai körülményei között lép fel. Ennek következtében az aldóz-reduktáz enzim inhibitorai legalábbis részben a szorbit illetve galaktit felhalmozódása következtében kialakult elnyújtott diabétesz vagy galaktoszémia komplikációinak kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A fenti betegségek komplikációi közül pl. a makuláris ödémát, kataraktust, retinopátiát, nefropátiát vagy a páratlan ideg kondukciót említhetjük meg.
Ismeretes, hogy különböző biciklikus ketonokból leszármaztatható bizonyos spíro-kötésű hidantoin-származékok (spiro-kötésű imidazolidin-2,5-dionok) az aldóz-reduktóz enzim működését gátolják. Ilyenek pl. a 4.117.230 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Sarges) ismertetett (XI) általános képletű vegyületek (mely képletben Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy metiléncsoport vagy közvetlen kötés és Y különböző, adott esetben jelenlévő helyettesítőket jelent).
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy indolin-2,3-dionokból leszármaztatható bizonyos spiro-kötésű szukcinimidek (/1/ általános képletű spiro-kötésű pirrolidin-2,5-dionok) potens aldóz-reduktáz gátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez meglepő felismerés, minthogy az (I) általános képletű vegyületek a fentiekben említett (Xl) általános képletű származékoktól kémiailag több szempontból is különböznek (a spiro-helyzetű szénatommal szomszédos helyzetben az inndazolidin-gyűrű inrinocsoportja helyett metiléncsoport helyezkedik el, a kétgyűrűs rész telített gyűrűjének α-helyzetébe a metiléncsoport helyére Nhelyettesített iminkarbonilcsoportot /-N(Ra)-CO/ vittünk be).
Bizonyos az (1) általános képletnek egyébként megfelelő, de oltalmi igényünkben nem szereplő spiro-kötésű szukcinimidek ismertek (Schaefer H,: Archív. dér Pharmazie (Weinheim) 1970, 303,183-191,
C.A. 1970, 73, 3739), e vegyületek aldóz-reduktáz gátló hatásáról azonban említés sem történt, t Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 1 ’-helyettesített-spiro[pirrolidin-3 (3 ’-indolinj-trion-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények mely képletben
Ra jelentése 2—7 szénatomos alkil-, naftil-metilvagy cinnamilcsoport vagy 2-, 3-, 4-és/vagy 5-helyzetben adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy triíluor-metil-csoporttal vagy két halogénatommal helyettesített benzilcsoport, és az A benzol-gyűrű adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesíteve lehet és gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó bázisokkal képezett sóik - kivéve az 1 ’-benzil- és 1 '-(4-klór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3'-indolinj-2,2’,5-triont és r-benzil-5-klór-spiro-[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-triont - előállítására.
Az (I) általános képletű spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-trion-származékok számozását a (XII) képletben mutatjuk be.
A leírásban használt Ra, Rb stb. megjelölések általános csoportokra vonatkoznak és jelentésük az alábbiakban megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, éspedig a pirrolidin-gyűrű 3-helyzetű spiro-szénatomját. Az (I) általános képletű vegyületek ezért egy vagy több racemát és optikailag aktív antipódok alakjában izolálhatók ill. lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi, aldóz-reduktáz gátló hatással rendelkező racém vagy optikailag aktív formáját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására kiteljed. Az optikailag aktív antipódokat a racemátok rezolválásával vagy a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, önmagukben ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az aldóz-reduktáz gátló hatást az alábbiakban ismertetésre kerülő standard tesztekkel határozzuk meg.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket orális adagolásra (pl. tabletta, kapszula, granula, diszpergáltható por, szirup, elixir, emulzió, szuszpenzió vagy gél), parenterális adagolásra (pl. steril injiciálható vizes szuszpenzió vagy oldat, olajos oldat vagy szuszpenzió), rektális adagolásra (pl. kúp) alkalmas formában vagy helyileg alkalmazható alakban (pl. a szembe juttatható kenőcs, gél vagy oftalmikusan alkalmas pH-értékre pl. 7,0-7,6 — pufferolt steril oldat) készíthetjük ki.
A találmányunk szerinti eljárás során a gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, szokásos hordozó- és hígítóanyagok felhasználásával állíthatjuk elő.
A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint orálisan adagolható készítményeket állítunk elő.
A gyógyászati készítmény pontos formája ill. az alkalmazás módja a betegtől és az aldóz-reduktáz enzimet tartalmazó szövet jellegétől függ. A tabletták az (I) általános képletű vegyületen (a továbbiakban hatóanyag) kívül egy vagy több inért hígítóanyagot vagy tablettázó segédanyagot (pl. laktózt, magnézium-kar bonátot vagy kalcium-foszfátot), granulálóanyagot és szétesést elősegítő anyagot (pl, nátrium- vagy kalcium-karboxi-metil-cellulozt, mikrokristályos cellulózt vagy kukoricakeményítőt),kötőanyagot (pl. polivlnil-plrrolidont vagy zselatint), nedvesítőszert (pl, nátrium-lauril-szulfatot vagy poliszorbitánt) és síkosítóanyagot (pl. nátrium-aluril-szulfátot vagy magnézium-sztearátot) is tartalmazhatnak. A tabletták bevonatnélküliek lehetnek vagy a stabilitás Fokozása, á kellemetlen íz leplezése vagy a hatóanyagleadás késleltetése céljából ismert módszerekkel bevonattal láthatók el. A tabletták továbbá egy vagy több édesítő-, ízjavitó- ill. színezőanyagot Is tartalmazhatnak.
A kapszulák keményzselatinból készíthetők és a hatóanyagon kívül egy vagy több szilárd, nem-toxikus hígítóanyagot vagy az előzőekben említett adalékot tartalmazhatnak. Lágyzselatin-kapszulák is készíthetők, melyek előállítása során a hatóanyagot olajos közeggel keverjük össze.
A szirupokat és elixireket édesítőanyagok (pl. szacharóz vagy szaccharin) felhasználásával készíthetjük el. Ezek a készítmények egy vagy több ismert ízjavító adalékot vagy színezőanyagot is tartalmazhatnak.
Az emulziók és szuszpenzíók egy vagy több szokásos szuszpendálószert (pl. nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy alumínium-magnézium-szilikátot), diszpergáló- vagy nedvesítőszert (pl. poliszorbátot) és egy vagy több szokásos hígítóanyagot (pl. vizet, etanolt, glicerint, porpilén-glikolt, polietilén-glikolt, vagy ehető növényi olajat vagy ásványolajat) tartalmazhatnak.
A gélek egy vagy több szokásos gélképzö anyagot (pl. állati vagy növényi eredetű zsírok, viaszok, cellulóz-származékok, szilikonok vagy polietilén -glikolok) tartalmazhatnak.
A vizes szuszpenzíók vagy oldatok készítésére alkalmas diszperaálható porok vagy granulák egy vagy több szokásos diszpergáló-, szuszpendáfó- vagy nedvesítőszert, puffért vagy tartósítószert tartalmazhatnak.
A parentárlis adagolásra szolgáló vagy helyi kezeléssel a szembe ij uttatható készítmények kívánt esetben szokásos módon sterilezhetők.
A szembe helyi kezeléssel bejuttatható készítmények (pl. diabetesz.es kataraktus kezelésére szolgáló készítmények) egy vagy több szokásos puffért (pl. bórsavát, nátrium- vagy kálium-karbonátot, nátriumvagy kálium-hídrogén-karbonátot, nátrium- vagy kálium-acetátot vagy nátrium- vagy kálum-borátot), gélképző vág/ sűrítőanyagot (pl. dextránt, glicerint, cellulóz-származékokat vagy polietilén-glikolt) vagy az oftalmikus készítmények előállítása során ismert más adalékokat tartalmazhatnak. Hasonlóképpen a szem helyi kezelésére szolgáló kenőcsök szokásos excipienseket (pl. lágy paraffint) és emuígeálószereket és sűrítőanyagot (pl. szorbitán-monosztearátot) tartalmazhatnak
A rektális. alkalmazásra szolgáló kúpokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több szokásos, nem-ingerlő tulajdonságú, szokásos hőmérsékleten szilárd, azonban rektális hőmérsékleten folyékony, a testben megolvadó és a hatóanyagot leadó excipienssel összekeverjük.
A gyógyászati készítmények kívánt esetben szokásos antioxidánsokat (pl. nátrium-metabiszulfátot) és/vagy tartósítószert (pl . metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot) tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények (pl. tabletták, kapszulák vagy kúpok) adagolási egységenként általában 10500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A szembe helyi kezeléssel bejuttatható oldatok és kenőcsök általában 0,02-2,0 súly% ható nyagot tartalmazhatnak.
Amennyiben Ra 2-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen etil-, propil-, butil-, pentil -, hexil- vagy heptilcsoport.
Az A gyűrű, valamint az Ra csoport a magban előnyösen valamely alábbi helyettesítőt hordozhat: halogénatom, pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
1- 4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil- vagy etilcsoport.
Az A benzol-gyűrű előnyösen helyettesítetlen lehet vagy pl. az 5 -, 6’- vagy 7’-helyzetben előnyösen fluor-, klór-, bróm-, metil- vagy trifluor-metihhelyettesítőt hotdozhat, különösen előnyösek az 5 -fluor-, 5’-klór-, 5-bróm-,, 6’-fluor-, ó’-klór-, ő’-metil-, 7’-fluor-, 7-klór-, 7’-metil- vagy 7’-trifluor-metil-származékok.
Ra előnyösen pl. valamely alábbi csoport lehet: propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, 1-naftil-metil-,
2- naftil-metil-, cinnamil-, benzii-, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzii-(különösen 4-metil-benzil-), halogén- vagy trifluor-metil-helyettesített benzii- (különösen 4-klór-benzil-, 4-bróm-benzil-, 3-trífluor-metil-benzil-, vagy 4-trifluormetll -benzii-), vagy dihalogén-benzil-csoport (különösen 2,4-diklór-benzil-, 4-klór-2-fluor-benzil-, 4-bróm-2-fluor-benzÍl-,
2-fluor-4jód-benzil-, 3,4-diklór-benziI-, 3-bróm4-klór-benzil- vagy 4-bróm-3-klór-benzil-csoport stb.).
Amennyiben Ra alkilcsoportot jelent, az A benzol-gyűrű előnyösen egy helyettesítőt - különösen egy halogén-helyettesítőt - hordoz.
Az. (I) általános képietű vegyületek gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó sói pl. alkálifém- vagy alkálíföldfém-sók (pl. nátrium-, kálium-, kalciumvagy magnézium-sók), alumínium-sók, amtnónium-sók vagy szerves bázisokkal (pl. trietanol-aminnal) képezett sók lehetnek.
Áz (I) általános képietű új vegyületek alábbi képviselői különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek:' (i) Ra jelentése a korábbiakban megadott és az A benzol-gyűrű a fenti helyettesítőket hordozza, kivéve az 5-klór-helyettesítőt, (ii) Ra jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport (különösen propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport), naftil-metil- vagy einnamil-csoport, vagy egy vagy két fentmeghatározott helyettesítőt hordozó benzilcsoport és az A benzol-gyűrű 5-klór-helyettesítőt hordoz, (iii) Ra jelentése a korábbiakban megadott, kivéve a benzii- és 4-klór-benzil-csoportot és az A benzol-gyűrű nincs helyettesítve, (ív) Ra jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport és A jelentése a korábbiakban megadott, (v) Ra jelentése naftil-metil- vagy cinnamilcsoport és A jelentése a korábbiakban megadott, (vi) Ra jelentése a korábbiakban megadott és az A benzol-gyűrű 5’-fluor-, 5-bróm-, 6-halogén- (előnyösen 6-fluor- vagy, ó’-klór-),,6+1-4 szénatomos)-alkll- (előnyösen 6-metil-), 7-halogén- (előnyösen 7’-fluor- vagy, 7 -klór-), 7*-(l— 4 szénatomos)-alkil(előnyösen 7’-metll ) vagy 7,-trifluormetil-helyettesítőt hordoz,
186.016 és gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó sóik.
Az (1) általános képletű új vegyüíetek egyik előnyös csoportját képezik az Ra helyén legalább egy halogén- vagy trifluor-metil-helyettesítőt hordozó benzilcsoportot és az A benzol-gyűrűn adott esetben az 5'-, 6 illetve 7-helyzetben egy korábbiakban meghatározott helyettesítőt hordozó származékok és sóik, kivéve az l’-(4-klór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-triont.
Az (1) általános képletű vegyüíetek másik előnyös csoportját képezik az Ra helyén a 2- és 4- vagy 3- és 4-helyzetben két azonos vagy különböző halogén-helyettesítőt hordozó benzilcsoportot (előnyösen 4-klór-2-fluor-, 4-bróro-2-fluor-, 2-fluor-4-jód-, 2,4-diklór-, 3,4-diklór-, 4-bróm-3-klór- vagy 3-bróm-4-klór-benzil-csoportot) vagy a 3- vagy 4-helyzetben brómvagy trifluor-metil-helyettesítőt hordozó benzilcsoportot és az előző bekezdésben ismertetett módon helyettesített A benzol-gyűrűt tartalmazó származékok és sóik.
Az (I) általános képletű új vegyüíetek előnyös képviselői a példákban leírt származékok. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi Táblázatban megadott (I) általános képletű vegyüíetek és sóik.
Ra A benzol-gyűrű helyettesítője
3,4-diklór-benzil
2-fluor-4-jód-benzil
4-bróm-2-fluor-benzil
4-bróm-2fluor-benzil
3,4-diklór-benzil
3,4-diklór-benzil
3,4-diklór-benzil
4-bróm-2-fluor-benzil
4-bróm-2-fluor-benzil
2-fluor-4-jód-benzil helyettesítetlen helyettesítetlen helyettesítetlen
5’-klór
5’-klór ’-fluor
7’-fluor
7’-fluor
7’-metil
7’-fluor
Az (I) általános képletű új vegyületeket az irodalomból hasonló szerkezetű vegyüíetek előállítására ismert bármelyik eljárással előállíthatjuk. Az eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. A képletekben Ra és az A benzol-gyűrű jelentése a korábbiakban megadott, beleértve a korábbiakban közölt discaimereket:
a) Valamely (II) általános képletű savat melegítés közben dekarboxilezünk.
A dekarboxilezést pl. 60-200 °C-on megfelelő oldó- vagy hígítószerben (pl. ecetsavban, dietanol-aminbar, vagy kinohnban), adott esetben rézpor jelenlétében végezhetjük el.
A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a (III) általános képletű vegyüíetek hidrolízisével állíthatjuk elő (mely képletben Rb jelentése alkoxikarbonil- (pl. metoxikarboníl-, etoxikarboníl- vagy tercier butoxikarbonil-), aralkoxikarbonil- (pl. benziloxi-karboníl-), ciano- vagy karbamoilcsoport). A hidrolízist szokásos módon savas vagy lúgos közegben - pl. a példákban megadott körülmények között - mintegy 40-100 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el. Bázís-katalízált hidrolízis esetében a (II) általános képletű savat sójából ásványi savval (pl. sósavval) történő megsavanyítással fel kell szabadítani. Savval katalizált hidrolízis esetében a (II) általános képletű sav spontán dekarboxileződéssel közvetlenül (I> általános képletű vegyületté alakuhat át.
Rb helyén valamely (a a-kétszeresen elágazó)-alkoxikarbonil-csoportot (pl. tercier butoxikarbonilcsoportot) tartalmazó (III) általános képletű vegyüíetek felhasználása esetén, a (II) általános képletű savat mintegy 120—180 °C-os hőmérsékleten, előnyösen hígító- vagy oldószer nélkül, vákuumban elvégzett termolizissel szabadíthatjuk fel. Ilyen körülmények között a (II) általános képletű sav dekarboxileződéssel (I) általános képletű vegyületté 'alakul,
Rb helyén aralkoxikarbonílcsoportot (pl. benziloxíkarbonil-csoportot (tartalmazó (IH) általános képletű vegyüíetek felhasználása esetén a (II) általános képletű savat szokásos hidrogenolitikus módszerekkel (pl. hidrogénnel, atmoszférikus nyomáson, oldószerben pl. etanolban vagy vizes etanolban, palládium-katalizátor jelenlétében) is kialakíthatjuk.
A (II) általános képletű sav in situ képzését, majd dekarboxilezését előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy egy fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegyületet 2—6 szénatomos alkánkarbonsavban (pl. ecetsavban vagy propionsavban), szervetlen sav (pl. sósav vagy hidrogén-bromid) jelenlétében, pl. 100—150 °C-os hőmérsékleten melegítjük. Ez az eljárás is találmányunk tárgyát képezi.
A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű bifunkciós származékot ciklizálunk (mely képletben X, Y és Z közül az egyik ciano- vagy karbamoilcsoportot és a másik kettő egymástól függetlenül ciano-, karbamoil-, alkoxikarbonil- (pl. metoxikarbonil vagy etoxikarboníl-), vagy aralkoxikarbonilcsoportot (pl, benziloxihuLuonil-csoportot) jelent, X és Y jelentése előnyösen cianocsoport és Z előnyösen metoxikarboníl- vagy etoxíkarbonil-csoportot képvisel).
Az eljárást általában sav- vagy bázis-katalizátor (előnyösen szervetlen sav, mint pl. hidrogén-halogenid, kénsav vagy polifoszforsav) jelenlétében hajthatjuk végre. Az eljárást előnyösen megfelelő hígítóvagy oldószerben végezhetjük ej. Reakcióközegként pl. 1-6 szénatomos alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt) vagy 2-6 szénatomos alkánkarbonsavakat (pl. ecetsavat, propionsavat) alkalmazhatunk. Előnyösen kb. 20-120 °C-os hőmérsékleten dolgozhatunk. Amennyiben valamivel magasabb hőmérsékleten dolgozunk, a (II) általános képletű savak in situ képzését és dekarboxileződését egy lépésben elvégezhetjük pl. hidrogén-bromiddal, ecetsavban, a reakcióelegy forráspontján.
A (IV) általános képletű vegyületekn* a szerves kémia önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. így pl. az X helyén cianocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű telítetlen vegyületre (mely képletben Y és Z jelentése a fent megadott) vagy geometriai izomerjére cianidot addicionálunk pl. oly módon, hogy egy (V) általános képletű vegyületet metanolban 10-50 °C-on kálium-cianiddal reagáltatunk.
Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű l-helyettesített-indolin-2,3-diont valamely Y-CHj -Z általános képletű vegyülettel (mely képletben Y és Z jelentése a fent megadott) kondenzáljuk, előnyösen bázikus katalizátor (pl. piperidin vagy etanolban) 10—100 °C-os hőmérsékleten.
Az Y-CH2-Z és (VI) általános képletü vegyületek az irodalomból jólismertek vagy szokásos eljárásokkal - pl. példákban leírt módon - állíthatók elő.
b) Valamely (X) általános képletü sót (mely képletben M jelentése a fentiekben meghatározott alkálifém-kation) valamely Ra-O, általános képletü alkilezőszerrel alkilezünk (mely képletben 0, jelentése megfelelő kilépő csoport, pl. halogénatom (előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom), (1—6 szénatomos alkil)szulfonil-oxi-csoport (előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoport) vagy aril-szilfonil-oxi-csoport /előnyösen 4-metü-fenil-szulfonil-oxi-csoport/).
A sót előnyösen in situ képezzük oly módon, hogy egy M helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletü vegyületet legalább két mólekvivalens bázissal (pl. alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-hidroxiddal, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidriddel vagy nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) reagáltatunk. Az eljárást előnyösen megfelelő poláros oldószerben (pl. egy 1 —4 szénatomos alkanolban, mint pl. metanolban vagy etanolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) adott esetben megfelelő inért hígítószerben, pl. 10—100 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el. Az alkilezőszert előnyösen kis fölöslegben alkalmazzuk és a reakcióelegyhez adjuk, az esetleges dialkileződés visszaszorítása céljából. Az M helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletü kiindulási anyagot az a) eljárással analóg módon, a megfelelő 1 -helyettesitetlen-indolin-2,3-dion-származékból (izatin) kiindulva állíthatjuk elő.
Az A benzol-gyűrűn klór- vagy bróm-helyettesítőt hordozó (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő, helyettesítetlen A-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletü vegyületek klórozásával vagy brómozásával állíthatjuk elő.
A klórozást vagy brómozást szokásos módszerekkel végezhetjük el. A reakciót pl. elemi klórral vagy brómmal, adott esetben Friedel-Crafts katalizátor (pl. ferri-klorid, ferri-bromid) vagy vaspor jelenlétében, pl. 10—100 °C-os hőmérsékleten, inért megfelelő hígító- vagy oldószerben (pl. kloroformban, nitrobenzolban vagy ecetsavban) hajthatjuk végre.
A klórozást vagy brómozást továbbá szulfiril-kloriddal vagy -brontiddal, adott esetben jód-katalizátor jelenlétében, 10-100 °C-os hőmérsékleten,megfelelő hígító- vagy oldószerben (pl. ecetsavban vagy kloroformban) is elvégezhetjük.
Az utólagos halogénezés különösen 5 -helyettesítőt hordozó A benzol-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletü vegyületeknek a megfelelő, helyettesítetlen A benzol-gyűrűt tartalmazó (1) általános képletü vegyületekbőí történő előállítására alkalmas.
A (III) általános képletü közbenső termékek is új vegyületek és sok esetben (pl. ha Rb cianocsoportot és Ra halogén-benzil-csoportot jelent) maguk is aldóz-reduktáz gátló hatással rendelkeznek.
Az (1) általános képletü szabad bázisokat kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó sóikká alakítjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek optikailag aktív antipódjait oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (1) általános képletü racemátot megfelelő optikailag aktív szerves bázissal (pl. brucinnal, koniinnal, 2-pipekolinnal vagy valamely N,N,N-trialkil-( 1 -fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal, mint pl. N,N,N-trimetil-(l -fenil-etiD-ammónium-hidroxiddal) reagáltatjuk, majd a diasztereomer sók vagy komplexek képződő elegyét szokásos módszerekkel (pl. megfelelő oldószerből - pl. egy 1—4 szénatomos alkanolból - történő frakcionált kristályosítással) szétválasztjuk, majd az optikailag aktív (I) általános képletü vegyületet e sóból szokásos módszerekkel (pl. vizes ásványi savakkal, mint pl. híg sósavval) felszabadítjuk.
Az aldóz-reduktáz enzímgátló hatást az alábbi standard laboratóriumi teszttel igazoljuk, Patkányokat sztreptozotocin beadásával diabéteszessé teszünk (ezt a fellépő erős glükoszuria jelzi). Az állatokat 5 napon át naponta kezeljük a teszt-vegyülettel. Az állatokat leöljük, a szemlencséket és az ülőidegeket eltávolítjuk. Standard feldolgozási eljárás után az egyes szövetekben megmaradt szorbit-szintet poli-trimetil-szilil-származékká történő átalakítás után gáz-folyadék-kromatográfiás úton meghatározzuk. Az ín vivő aldóz-reduktáz gátló hatást oly módon határozzuk meg, hogy a teszt-vegyülettel kezelt diabéteszes patkány-csoportnál mért maradék szorbit-szintet összehasonlítjuk a kezeletlen diabéteszes patkány-csoportnál és a kezeletlen normál patkány-csoportnál nyert megfelelő értékekkel.
Ezenkívül módosított teszt-tnódszert is alkalmazunk, melynek során sztreptozotocinnal diabéteszessé tett patkányokat a teszt-vegyülettel két napon át naponta kezelünk. Az utolsó dózis beadása után 2—4 órával az állatokat leöljük, az ülőidegeket eltávolítjuk és a maradék szorbit-szintet a fentiekben ismertetett módon meghatározzuk.
Az (I) általános képletü vegyületek a fenti tesztek szerint 100 mg/kg vagy sokkal alacsonyabb orális dózisban általában szignifikáns mértékben gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. A fenti dózisok vagy azok sokszorosa beadása esetén toxikus tüneteket nem észlelünk. így pl. az új 1 ’-(3,4-diklór-benzil)spiro[pirrolidin-3,3-indolin]-2,2 ,5-trion 2 napon át orálisan 50 mg/kg dózisban adagolva az ülőidegben a maradék szorbit-szintet a kezeletlen diabéteszes kontrolihoz viszonyítva kb. 20%-ra csökkenti.
Az (I) általános képletü vegyületek előnyös képviselői 5-30 mg/kg orális dózisban a szemidegekben a maradék szorbit-szintet a kezeletlen normál patkány-csoportnál mért értékre csökkentik.
Az aldóz-reduktáz enzim gátló hatást in vitro is igazoljuk. Marhaszemlencséből ismert módon tisztított aldóz-reduktáz enzimet izolálunk. A teszt-vegyület hatását standard spektrofotometriás módszerekkel határozzuk meg, megmérjük, hogy a teszt-vegyület hány %-kal gátolja az enzim in vitro aktivitását, azaz áldozok többértékű alkoholokká — különösen glükóznak szorbittá — való redukciójának mértékét. A teszt szerint az (I) általános képletü vegyületek az aldóz-reduktáz enzim működését már ΚΓ5 mólos vagy sokkal kisebb koncentrációban szignifikáns módon gátolják. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek a fenti in vitro teszt során potens gátló hatást fejtenek ki, ugyanakkor azonban a korábban ismertetett in vivő teszt szerint orálisan nem különösen aktívak, a gyógyászatban kezelésre vagy megelőzésre eredményesen alkalmazhatjuk pl. a kívánt enzimgátlás helyéül szolgáló szöveteken vagy szerveken történő helyi alkalmazással (pl. helyi alkalmazással közvetlenül szembejuttatva).
Az (1) általános képletü vegyületeket az aldóz-reduktáz enzim működésének gátlására i.elegvérű álla-51 tokon, általában kb. 0,5-25 mg/kg napi dózisban, elsősorban szisztémásán (különösen előnyösen a szájon át) alkalmazhatjuk. A teljes napi dózis általában kb. 10—750 mg egy emberre vonatkoztatva, ezt a dózist szükség esetén több részletben adhatjuk be.
A helyi kezelésre szolgáló készítményeket emberen vagy kutyán diabeteszes kataraktus vagy retinopátiás kezelés során szokásos módszerekkel (pl. szemcseppek vagy öblítő-mosó-folyadék) juttathatjuk helyi úton a szembe.
Találmányunk szerint emberen vagy melegvérű állaton az aldóz-reduktáz enzim működtetését gátoljuk oly módon, hogy az embernek vagy állatnak hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben a diabétesz vagy galaktoszémia kezelésénél felhasználható hatékony ismert anyagokat (pl. Tolbutamidot, Chlorpropamidot vagy Gylbenclamidot) is tartalmazhatnak.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákra vonatkozó általános megjegyzések:
(i) A bepárlási műveleteket vákuumban forgóbeÍtárlóban végezzük el, feltéve, hogy mást nem közünk.
(ii) Az összes műveletet szobahőmérsékleten 18-26 °C-on végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk.
(iii) A petroléter 60—80 kifejezésen 60—80 °C forráspontú petroléter értendő, feltéve, hogy mást nem közlünk.
(iv) A megadott kitermelések csupán tájékoztató jellegűek és nem törekedtünk maximális kitermelés elérésére.
(v) A kromatografálást szilikagélen (no. 7734, gyártó cég: E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) szokásos módszerekkel végezzük el.
(vi) Az összes (I) általános képletű végtermék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás, NMR- és tömegspektrum és/vagy míkroanalizis alapján megfelelő tisztaságú.
1. példa
A példában szereplő valamennyi mennyiség súlyrészekben értendő. 50 rész (I) általános képletű hatóanyag, 27 rész laktóz és 20 rész kukoricakeményítő keverékét alaposan összedolgozzuk, majd 2 rész kukoricakeményítőből és 40 rész vízből készített csirizt adunk hozzá és alaposan elkeverjük. A kapott masszát 16-os szitán átpréseljük, majd 60 °C-on szárítjuk és 20-as szitán átvisszük. A kapott granulákhoz 1 rész magnézium-sztearátot adunk és a kapott keverékből szokásos módon 10,20, 50 illetve 100 mg hatóanyagtartalmú, orálisan adagolható tablettákat készítünk.
2. példa
A példában szereplő valamennyi mennyiség súlyrészekben értendő. 50 rész (I) általános képletű hatóanyag, 20 rész kalcium-karbonát és 30 rész polietilén-glíkol (átlagos molekulasúly 4000) keverékét erőteljesen keverjük, míg egységes poralakú anyagot nyerünk. A kapott terméket szokásos módon zselatinkapszulákba töltjük. Orálisan adagolható, 10, 20,50 illetve 100 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat kapunk.
3. példa
8,2 g l’-(3,4-djklór-benzil)-4-etoxikarbonil-spiro[plrrolidin-3,3’-indolin]-2,2',5’-trion és 50 ml ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 22 órán át forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szüljük és etanolból átkristályositjuk. 2,3 g l,‘-(3,4-diklór-benzil)-spiro[pírrolidinJ3,3 -indolin]-2,2’,5-triont kapunk, op. :203-204 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
8,1 g l-(3,4-diklór-benzil)-indolin-2,3-díon, 2,95 g etil-ciano-acetát, 0,2 ml piperidin és 100 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 16 órán át hűtjük, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük és metanollal mossuk.
6,5 g etil-2-[l-(3,4-diklór-benzil)-2-oxo-3-indolinidi!j1,1 g kálium-cianifor 6,5 g A-vegyületnek 50 ml dlmetil-szulfoxiddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, 60 ml vízzel hígítjuk és 2 mólos sósavval pH = 5 értékre savanyítjuk. A kapott elegyet 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat (mely etil-2-fl-(3,4-diklór-benzil)-3-cÍano-2-oxo-3-indolinill-2-ciano-acetátot tartalmaz, 7,3 g) 100 ml metanolban oldjuk és a kapott oldatot hidrogén-klorid-gázzal 0-5 °C-on telítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk, majd viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük és a kiváló kevés szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 200 ml vízzel hígítjuk, majd a kiváló anyagot szűrjük. 6,0 g 1 -(3,4-diklór-benzil)-4-etoxikarbonil-spiroípirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-tríont kapunk, op.: 60-85 °C.
4. és 5. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi reakciókat végezzük el:,
4. példa: 4-metoxiKarbonil-l’-(4-metil-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-trionból (B-vegyület) kiindulva l’-(4-metll-benzil)-splro[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-triont (op.: 218-220 C, etilacetát és 6080 °C forráspontú petroléter elegyéből, kitermelés 94%) állítunk elő,
5., példa: 1 ’-{4-bróm-2-fluqr-benzil)-4-etoxikarbonil-7 ’-metil-spiro[pirroIidin-3 %3 -indolin ]- 2,2 ’ ,5-tr ionbó}l (C-vegyület) kiindulva 1 -(4-bróm-2-fluor-benzil)-7 ’-me til-spir o [ pir rolidin -3,3 ’-indolin ]-2,2 ’ ,5 -triont (op.: 210—211 °C, etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter elegyéből, kitermelés 43%) állítunk elő.
A kezdetben keletkező (II) általános képletű splro[pirrolidin-3,3 ’-indolin ]-2,2’, 5-trion-4-karbonsav közbenső termékek a reakció során dekarboxileződnek.
A kiindulási anyagokat a 3. példában az A-vegyület előállításával analóg módon állíthatjuk elő:
A B-vegyület (160-162 °C-on olvadó - etilacetát és 60—80 6C forráspontú petroléter elegyéből történő kristályosítás után - szilárd anyag) etil-2-[3-ciano-7-metil-1-(4-metil-benzil)-2-oxo-3-indolinil]-2-ciano-acetátból (op.: 128-130 °C, etilacetát és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből) állítjuk elő, utóból vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy etil-aciano-acetát és l-(4-metil-benzil)-indolin-2,3-dion reakciójával előállított etil-2-(l-(4-metil-benzil)· 2-oxo-3-lndolinidilj-2-ciano-acetátra (op.: 143-145 °C) egy cianl-61 dót addicionálunk.
Λ C-vegyületet {véko«*yrát*gkromagráfÍáa-meghatározás szerint megfelelő tisztaságú szilárd anyag - kovasavgélen, etilacetát és 60—80^C forráspontú petroléter elegyében) etil-2-[l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-3-ciano-7-metil-2-oxo-3-indilinil]-2-ciano-acetátból (op,: 130-132 ’C. etanolból) kiindulva állítjuk elő, utóbbi vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy etil-ciano-acetát és l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-metil-indolin-23-dlon reakciójával előállított etil-2-[l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-metil-2-oxo-3-indolidinil]-2-ciano-acetátra (op.: 159-160 °C) egy cianidot addicionálunk,
6. példa
1,0 g 1 ’-{4-bróm-2-fluor-benzil)-4-ciano-spiro[pirrolidin-3,3’-indolinl-2,2,5-triont 30 ml 48%-os ecetsavas bróm-hidrogén-savval 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot 120 ml vízbe öntjük. A kiváló anyagot szűrjük, 100 ml vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 2-propanolból kétszer átkristályosítjuk. 0,25 g 1 ’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indoUn]-2,2’,5-triont kapunk, op.: 218—220 °C,
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
5,85 g kálium-cianidot 35,0 g etil-2-[l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-2-oxo-3-indilinidil]-2-ciano-acetátnak (D-vegyület) 80 ml metanollal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 0 ‘’Cra hütjük és 0-10 °C-on vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50-55 °C-on 1 órán át melegítjük és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakció-oldatból kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárijuk és 85 ml ecetsavban 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó ecetsavat háromszori toluolos (3 x 150 ml) azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. Az olajos maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, 30 g kromatográfiás minőségű szilikagélen megkötjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot toluollal feltöltött szilikagél-oszlopra (300 g) visszük fel. Az eluálást növekvő etilacetát-tartalmú (25 térfogat%-ig) toluol-etilacetát-elegyekkel végezzük el. A fő-komponenst tartalmazó frakciókat Rf = » 0,6) bepároljuk. 5,5 g 1 ’-(4-bróm-2-fluor-benzü)-4-ciano-splro[pirrolidin-3,3 ’-indolin]-2,2’,5-triont kapunk, op.: 208—210 °C (etilacetát és 60—80 °C forráspontu petroléter elegyéből történő átkristályosítás után).
A kiindulási anyagként felhasznált D-vegyületet (144-147 °C-on olvadó vörös szilárd anyag) a 3. példában az A-vegyület előállítására megadott eljárással analóg móon etil-ciano-acetát és l-(4-bróm-2-fluor•benzil)-indolin-2,3-dion reakciójával állítjuk elő.
7. példa , 2,74 g szulfuril-kloridot keverés közben 3,0 g 1 ’-(3,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indolinl-2,2 ,5-trion és 50 ml ecetsav szuszpenziójához adunk. Az elegyet 60 “C-on 5 órán át keveijük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Az elegyet 250 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 2-propanolból átkristályosítjuk. 1,9 g 5’-klór;l’-(3,4-diklór-benil)-spiroípirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-triont kapunk, Op.: 268 -270 °C.
8. példa
2,0 g etll-2-[l-(3,4-diklór-benzil)-3-ciano-5-fluor-2-oxo-3-indllinil]-2-ciano-acetát (E-vegyület) és 25 ml 48 súly/tf%-os ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 2 órán át. Az oldatot térfogatának felére bepároljuk, majd 20 ml vízbe önjük. Az elegyet 2 x 50 ml etijacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2 x 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 2-propanol és 60-80 ’C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 0,49 g l’-(3,4-diklór-benzil)-5’-fluor-spiro(pirrolidin-3,3-indolin]-2,2’,5-triont kapunk. Op,: 253254 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált E-vegyületet (134-137 °C-on olvadó szilárd anyag) a 3. példában az' A-vegyület előállítására megadott eljárással analóg módon etil-2-[l-(3,4-diklór-benzil)-5-lfuor-2-oxo-3-indolinidil]-2-ciano-acetátból (F-vegyület) kiindulva állítjuk elő. Az F-vegyületet (144-146 ’C-on olvadó szijjrd anyag) a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon etil-ciano-acetát és l-(3,4-diklór-benzil)-5-fluor-indolin-2,3-dion reakciójával állítjuk elő.
9. példa
1,1 g nátrium-hidrodet (23 millimól, 50 súly%-os diszperzió) keverés közben 2,1 g (9,7 millimól) spiro[pirrolidin-3,3’-indolÍn]-2,2’,5-trion és 40 ml dimetil-formamid oldatához adunk nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet a gázfejlődés abbamaradásáig keveijük, majd kb. 90 °C-ra melegítjük. Ezután 2,2 g (11,2 millimól) 3,4-diklór-benzil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 16 órán át keverjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 2 x 150 mi etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 150 ml vízzel és 150 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 150 g szllikagélen kromatografáljuk és növekvő etilacetát tartalmú toluol-etilacetát-elegyekkel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint (szilícium-dioxidon, 50 tf%-os etilacetát-toluol-elegy) a fő komponenst tártalmazó frakciókat (Rf = 0,5) egyesítjük és bepároljuk. 0,6 g 1 ’-(3,4-diklór-benzií)-spiio[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-triont kapunk. Óp.: 205-207 °C (kétszeri metanolos átkristályosítás után).
10. példa ml etanolos kálum-hidroxid-oldatot (1 mólos) keverés közben 1,0 g spiro[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-trion és 10 ml dimetii-szulfoxid oldatához adunk. Az átlátszó oldathoz 1,4 g 4-bróm-benzil-kloridot adunk, majd 4 órán át keveijük. A nyert oldatot 100 ml vízhez adjuk, Az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló anyagot szűrjük, vizzel mossuk, s levegőn szárítjuk, majd etilacetát és petroléter (fp.: 60—80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 0,15 g 1 -{4-bróm-benzil)spiro-[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2 ,5-triont kapunk. Op.: 218-220 ’C,
11—20. példa
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő (X) általános képietű spirofpirrolidin-3,3 -indolin]-2,2 ,5-trionoknak (M » H) a megfelelő Ra-Br általános képietű alkilezőszerekkel történő alkilezésével 10—45%-os kitermeléssel az alábbi táblázatban megadott (I) általános képietű vegyületeket állítjuk elő:
186.016
Példa száma A-gyflrű helyettesítője Ra °p. C Átkristályosító oldószer
11. - 2-fluor-4-jód-benzil 228-230 izopropanol
12. - 4-klór-2-fluor-benzil 203-205 etilacetát-petrolétei 60-80
13. — hexil 110-112 etilacetát-petrolétei 60-80
14. — cinnamil 188-190 etilacetát-petrolétei 60-80
15. — 2-naftil-metil 212-213 etilacetát-petroléter 60-80
16. 7’-fluor 2-fiuor-4-jód-benzil 241-243 etilacetát-petroléter 60-80
17. — 4-bróm-2-fl uor-benzil 218-220 etilacetát-petroléter 60-80
18. 5’-klór 4-bróm-2-fluor-beuzil 222-224 etilacetát-petroléter 60-80
19. — butil 173-174 ' metanol
20. - 3-trifluor-metil-benzil 131-133 etilacetát-petroléter ' 60-80
Megjegyzések:
1) A 11. példában bázisként vizes káüum-hidroxidoldatot alkalmazunk.
2) 1 mól ekvivalens (X) általános képletü vegyületre (Μ = H) vonatkoztatva általában 2,0-2,5 mólekvivalens bázist és 1,0-1,2 mólekvivalens Ra-Br általa- on nos képletü vegyületet alkalmazunk.
3) A 13—16., 18. és 20. példa szerint a vegyületeket a 10. példában leírt kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
A 7’-fluor-spiro[pirrolidin-3,3,-in3oÚnJ-2,2’,5-triont (254-256 4C-on olvadó szilárd anyag) etil-2- 35 -(3-ciano-7-fluor-2-oxo-3-indolinil)-2-ciano-acetátnak ecetsavban bróm-hidrogénsawal történő gyűrűzárásával, a 8. példában leírt módon állítjuk elő. A fenti ciano-acetátot (barna olaj) etil-2-(4-fluor-2-oxo-3-indolidinil)-2-ciano-acetátbó] állítjuk elő. Utóbbi veületet (165—166 °C-on olvadó szilárd anyag) 7- 40 uor-izatin és etil-eiano-acetát reakciójával, a 8. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő. A
7-fluor-izatint (190—192 °C-on olvadó szilárd anyag)
2-fluor-anilínből kiindulva, szokásos izatin-szintézlssel állítjuk elő.
Az 5’-klór-spiro[pinolidin-3,3’-indolinj-2,2’-triont (295-299 °C-on olvadó szilárd anyag) az ismert spiro[pirrolidin-3,3-indolin]-2,2,5-trionból (Arch. dér Pharmazie, /Weinheim/, 1970, 303, 183-191) a
7. példában leírt eljárással analóg módon, ismert szulfuril-kloridos klórozással állítjuk elő.
21. példa
A 10. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezhetjük el, hogy bázisként nátrium-etilátot, oldószerként etanolt és alkilezőszerként 2,4-diklór-benzil-kloridot alkalmazunk. A kapott l’-(2,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-trion 213-233 °C-on olvad (etilacetát és petroléter 60—80 elegyéből). Kitermelés: 20%.
22-41. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő etil-2-(l-helyettesített-3-ciano-2-oxo-3-indolinil)-2-ciano-acetátokból kiindulva az alábbi (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:
186.016
Példa száma Ra A-gyűrű helyettesítője Op. C°
22. hexil 7-metil 96-98
23. heptil 7’-metil 85-86
24. 3-trifluormetil-benzil 7’-metil 226-228
25. 3-trifluormetil-benzil 7-fluor 196-198
26. hexil 7’-fluor 96-97
27. heptil 7’-fluor 72-73
28. heptil 7’-trifluormetil olaj (lásd 2.)
29. 4-metil-benzil 7’-trifluonnetil 253-254
30 pentíl 7 -trifluormetil olaj (lásd 3.)
31. hexil 5-fluor 1.14-115
32. heptil 5-fluor 105-106
33. 4-metil-benzil 5’-fluor 134-135
34. 3-trifluormetil-benzil 5-fluor 173-174
35. pentil 7-fluor 118-119
36. 3-trifluormetil-benzil 7’-klór 216-217
37. 4-trifluormetil-benzil 7’-klór 208-209
38. -4-metil-benzil 7’-klór 212-213
39. 4-bróm-2-fluor-benzll 7’-fluor 240-242
40. 3,4-diklór-benzil 7’-fluor 188-190
41. 3,4-diklór-benzil 6-klór 191-193
Megjegyzések:
1) Az összes terméket oszlopkromatográfiás úton (közepes nyomás, szilikagélen, 10—25 térfogat% etilacetátot tartalmazó etil-acetátot petroléter 60—80 elegyekből mint eluálószerrel), majd etilacetát-petroléter 60-80 elegyből történő átkristályosítással (kívével a 28, és 30. példát) tisztítjuk. Kitermelés: 10-60%.
2) NMR (90 MH CDCU): δ 0,85 (3H, t, C1KCHÖ, 1,1-1,8 (1DH, komplex, /CH7/S), 3,9 (2n, t.TJCH-,), 6,9-7,7 (3H, komplex, aromás H),
9,5-10 (széles s, NH),
3) NMR (90 MHZ, CDC13), δ 0,85 (3H, t, CH2 At- CHJ, 1,1-1,8 (6H, Tcomplex, JCrfJJ, 3,0 (2H, f, NCHa), 6,9-7,7 (3H, komplex, aromás H), 8,0-9,2 (széles s, NH).
A (IV) általános képletü kiindulási anyagokat a 9. éldában leírt módszerrel állítjuk elő és tisztítás nélül használjuk fel. A (IV) általános képletü vegyülete50 két a megfelelő sötétvörös (V) általános képletü-etíl-2-(l-helyettesített-2-oxo-3-indolinidil)-2-ciano-a cetátokból (Y = -CN, Z = -COOC7H5) kiindulva (lásd alábbi táblázat) állítjuk elő. Utóbbi vegyületeket a 8. és 3. példában leírtak szerint, 30—90%-os kitermeléssel; a geometriai izomerek elegye alakjában állítjuk elő:
186.016
Vegyület Ra A-gyűrű helyettesítője Op. C°
1. hexil 7-metil 56-58 (etanol)
2. , heptil 7-metil olaj*
3. 3-trifluormetil-benzil 7-metil olaj*
4. 3-trifluormetil-benzil 7-fluor olaj*
5. hexil 7-fluor olaj*
6. heptil 7-fluor olaj*
7. heptil 7-trifluormetil . olaj*
8. 4-metil-benzil 7-trifluormetil olaj*
9, pentil 7-trifluormetil gumi*
10. hexil 5-fluor 106407
11. heptil 5-fluor (etilacetát-petroléter 60-80) 78-79 (etanol)
12. 4-metil-benzil 5-fluor 192-194 (etanol)
13. 3-trifluormetil-benzil 5-fluor 134-135
(etilacetát-petroléter 60-80)
14. pentil 7-fluor olaj*
15. 3-trifluormetil-benzil 7-klór 130-133
(etanol)
16. 3-trifluormetil-benzil 7-klór olaj*
17. 4-metil-benzil 7-klór olaj*
18. 4-bróm-2-fluor-benzil 7-fluor 128-130
(etanol-dietiléter
19. 3,4-diklór-benzil 7-fluor 138-140
(etanol-dietiléter)
20. 3,4-dlklór-benzil 6-klór 159-162
(etanol-dietiléter)
Megjegyzés: 45 Λ « a termék vékonyrétegkromatogránás meghatározás szerint (szilícium-dioxid, 25% etilacetátot tartalmazó etilacetát-petroléter 60-80 elegy) gyakorlatilag tiszta és az E- és Z-geometriai izomereket különálló foltok alakjában mutatja.
A fenti és korábbi példákba felhasznált (VI) általá- 50 nos képletü 1-helyettesített indolin-2,3-dionokat a Schaefer által leírt eljáráshoz (Archív. Pharmazie /Weinheim/ 1970, 303, 183-191) hasonló alábbi eljárással állítjuk elő:
Az indolin-2,3-dion dimetil-formamidos oldatát (10 ml/g indolin-2,3-dion) 1,3-mölekvivalens vízmentes kálium-karbonáttal 20—30 percen át keverjük. Ezután 1,1 mólekvivalens megfelelő alkil-bromidot vagy benzii-kloridot vagy -bromidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1-2 órán át 80-85 °C-on keverjük, majd fölös mennyiségű jegesvízbe öntjük (a dimetil-formamid térfogatának kb. tízszerese). A kapott narancssárga szilárd anyagot elkülönítjük és levegőn szárítjuk. A megfelelő l-helyettesített-indolin-2,3-diont kapjuk.
A fenti eljárással az alábbi (VI) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:
-101
186.016
Vegyület száma Ra A-gyűrű helyettesítője Op. C°
a hexil 7-metil 46-48
b heptil 7-metil 55-56
cx 3 -trifluormetil-benzil 7-metil 169-171
dx 3-trifluormetil-benzil 7-fluor 108-109 (izopropanol)
e hexil 7-fluor 99-100
f heptil 7-fluor 84-85
g heptil 7-trifluormetil 43-44
h 4-metil-benzil '7-trifluormetil -
i pentil 7-trifluormetil 61-63
j hexil 5-fluor 53-54 (petroléter 60-80)
k heptil 5-fluor 67-68
1 4-metil-benzil 5-fluor 130-132
mx 3-trifluormetil-benzil 5-fluor 145-146 (izopropanol)
n pentil 7-fluor 82-83
ox 3-trifluormetil-benzil 7-klór -
PX 4-trifluormetil-benzil 7-klór 160-161
q 4-metil-benzil 7-klór 185-187
r 4-bróm-2-fluor-benzil 7-fluor 159-161 (etilacetát-petroléter 60-80)
s 3,4-diklór-benzil 7-fluor 147-148 (etilacetát-petroléter 60-80)
tx 3,4-diklór-benzil 6-klór >' 180-182 (izopropanol)
ux 3,4-diklór-benzil — 183-184 (etilacetát-petroléter 60-80)
vx 4-metil-benzil — 141-143 (etilacetát-petroléter 60-80)
w 4-bróm-2-fluor-benzil 7-metil 154-156
xx 3,4-diklór-benzil 5-fluor 190-192 (etilacetát-petroléter 60-80)
y 4-bróm-2-fluor-benzil — 151-153
(izopropanol-petroléter 60-80)
Megjegyzés:
x » A megjelölt vegyületeket a megfelelő benzllkloridok felhasználásával állítjuk elő. A többi vegyület előállításához a megfelelő alkil-bormidot vagy benzil-bromidot alkalmazzuk.
42. példa
1,87 g 1 ’-(3,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidÍn-3,3’indolín]-2,2’,5-triont 0,20 g nátrium-hidroxid és 50 ml víz oldatában oldunk, A jelenlévő szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, a víz θθ nyomait toluolos azeotróp desztillációval eltávolít juk. A maradékot vákuumban P4P1Q felett szárítjuk 55 Amorf szilárd anyag alakában T-(3,4-diklór-benzil) -spiro[pirrolidin-3,3-indolin]-2,2’,5-trion-nátriumsót kapunk. A termék mikroanalizise a fenti képletnek fe lel meg. Op.: 180-190°C.
Mikroanalízis:C,8H, .CUN^OiNa.H-jO képletre számított; C%=5 2 3, H%=J,2;N%=677, talált: C%=5 2,1, H%=3,4, N%=6,8.
-111
43. példa
100 mg l'-(3,4-diklör-benzÍl)4-karboxi-spiro[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-trion és 15 ml xilol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel és az oszlopot 0,34 atm nyomás alatt 100 ml toluollal, majd 200 ml 3.-7 térfogatarányú etil-acetát/toluol eleggyel eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat (meghatározás vékonyrétegkromatográfiás úton) összegyűjtjük és kis térfogatra (2 níl) bepároljuk. A maradékhoz 10 ml étert adunk és az elegyet elkeverjük. A kiváló kristályos szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 60 mg j V ,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indolinj-2,2’,5-triont kapunk. A termék keverék-olvadáspontja és vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a 3. példa szerint előállított vegyülettel azonos.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
1,07 g l’-(3,4-diklór-benzil)-4-metoxikarbonil-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2 ,5-trionnak 98,8 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal (9:1 térfogatarányú metanol-víz elegyben) képezett szuszpenzióját 2 órán át visszafolyató hűtő alaklmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldathoz részletekben 100 g szilárd szén-dioxidot adunk. A keletkező zavaros oldatot (pH=6—7) híg sósavval pH=2 értékre savanyítjukés az. elegyet 0 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és 50 ml acetonban oldjuk. A nyert oldatot szűrjük és 200 ml vízzel hígítjuk. A kiváló szilárd csapadékot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, 200 ml éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 550. mg 1 ’-(3,4-diklór-benzil)-4-karboxi-spiro[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-triont kapunk. Op.: 138 °C (bomlás).
Mikroanalizis: Ci qH,?CLN->0<- . 0,5 H?O képletre számított: C%=33,77, H%=3,05, N%<53, talált: C%=53,2, H%=3,2, N%=6,0.
44. példa
A példában szereplő valamennyi mennyiség súlyrészekben értendő.
rész l’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-metil-spiro[pirrolidin-3,3’-indolinJ-2,2’,5-trion-nátriumsót, 3 rész nátrium-hidrogén-szulfitot (antioxidáns), 0,02 rész fenil-merkuri-acetátot (tartósítószer) és 1000 rész vizet tartalmazó vizes oldatot sósavval pH=7,0-7,6 értékre állítunk be. Az oldatot a szemcsés szennyezések eltávolítása céljából szokásos módon sterilre szűrjük. A kapott, kb. 1% hatóanyagot tartalmazó steril oldatot a gyógyászatban helyi kezelésre (pl. a szem kezelésére) alkalmazhatjuk.
Hatóanyagkét más (I) általános képietű vegyület vagy sója is felhasználható.
Az oldathoz kívánt esetben oftamikusan megfelelő puffer-rendszert (pl. nátrium-borátból és bórsavból álló rendszert) is adhatunk.

Claims (12)

1. Eljárás (I) általános képietű 1’-helyettesített-spiro[ pirrolidiu-3,3 ’-indolinj-trion-származékok mely képletben
Ra jelentése 2-7 szénatomos alkil-, naftil-metilvagy cinnamilcsoport vagy a 2-, 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben adott esetben egy halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy két halogénatommal helyettesített benzilcsoport, és az A benzol-gyűrű adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet és gyógyászatilag alkalmas kationtartalmazó bázisokkal képezett sóik — kivéve az 1’-benzil-és 1-(4-klór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-triont és az l’-benzil-5’klór-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-triont - előállítására, azzal jellemezve , hogy
a) valamely, adott esetben in situ képezett (II) általános képietű karbonsavat (mely képletben Ra és az A benzol-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott) melegítés útján dekarboxilezünk, vagy • b) valamely, adott esetben in situ képezett (X) általános képietű sót (mely képletben az A benzol-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott és M jelentése alkálifém-kation) valamely Ra-0, általános képietű alkilezőszerrel (mely képletben Ra jelentése a tárgyi körben megadott és O, jelentése halogénatom) alkilezünk, najd kívánt esetben az A benzol-gyűrűn klór- vagy bróm-helyettesítőt hordozó (I) általános képietű vegyületek előállítása esetén (ahol Ra jelentése a tárgyi körben megadott), a megfelelő, helyettesítetlen A benzol-gyűrűt tartalmazó (I) általános képietű vegyületek (ahol Ra a tárgyi kör szerinti) klórozzuk vagy brómozzuk, és/vagy egy (I) általános képietű vegyületet gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó bázissal képezett sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal j e 1 le m e zve, hogy kiindulási anyagként valamely (III) általános képietű vegyület hidrolízisével in situ előállított. (II) általános képietű karbonsavat alkalmazunk (a képletekben az A benzol-gyűrű és Ra jelentése az 1. igénypontban megadott és Rb jelentése alkoxi-karbonil-, eiano- vagy karbamoilcsoport).
3. A 2. igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy a hidrolízist ecetsav és hidrogén-bromid elegyével végezzük el és az in situ keletkező (II) általános képietű karbonsavat (ahol Ra és az A benzol-gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott) dekarboxilezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést 100-150 *C-on végezzük el.
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás és a 4. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést hígító- vagy oldószerven - előnyösen ecetsavban vagy xilolban — végezzük el.
6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (X) általános képietű vegyület (ahol az A benzol-gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott és M jelentése hidrogénatom) és legalább két mólekvivalens megfelelő bázis — előnyösen alkálifém-hidroxid - reakciójával in situ előállított (X) általános képietű vegyületet (ahol az A benzol-gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott és M jelentése alkálifématom) alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést 10 ’C és 35 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
-121
186.016
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás és a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést hígító- vagy oldószerben — előnyösen 1-4 szénatomos alkanolban, vízben vagy dimetil•szulfoxidban - végezzük el.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kívánt esetben végrehajtott halogenez.ést szulfuril-kloriddal vagy szulfuril-brmiddal végezzük el.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogénezést 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük el.
11. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, Ra helyén 3,4-diklór-benzil-, 2-fluor-4-jód-benzil- vagy 4-bróm-2-íluor-benzil-csoportot és az A benzol-gyűrű helyén helyettesítetlen vagy 5’-fluor-, 5 -klór-, 7 -fluor-, vagy 7’-metil-helyettesített benzol-gyűrűt tar10 talmazó (1) általános képietű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) vagy (X) és Ra-O, általános képietű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Ra és az A benzol-gyűrű jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és 0, és M jelentése az 1. igénypontban megadott.
12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képietű vegyületet (mely képletben Ra és az A benzol-gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott- vagy gyógyászatilag alkalmas kationnal képezett sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal és/ vagy adalékanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU821453A 1981-05-12 1982-05-10 Process for producing pharmaceutical compositions containing spire-square bracket-pyrrolidin-indoline-square brackt closed HU186016B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8114397 1981-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186016B true HU186016B (en) 1985-05-28

Family

ID=10521723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821453A HU186016B (en) 1981-05-12 1982-05-10 Process for producing pharmaceutical compositions containing spire-square bracket-pyrrolidin-indoline-square brackt closed

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4478847A (hu)
EP (1) EP0065407B1 (hu)
JP (1) JPS57192314A (hu)
KR (1) KR830009775A (hu)
AT (1) ATE12113T1 (hu)
AU (1) AU561390B2 (hu)
CA (1) CA1182823A (hu)
DD (1) DD202576A5 (hu)
DE (1) DE3262529D1 (hu)
DK (1) DK203882A (hu)
ES (2) ES8306485A1 (hu)
FI (1) FI821579L (hu)
GR (1) GR75871B (hu)
HU (1) HU186016B (hu)
IE (1) IE53102B1 (hu)
IL (1) IL65604A (hu)
MW (1) MW1982A1 (hu)
NO (1) NO821557L (hu)
NZ (1) NZ200576A (hu)
PH (1) PH18101A (hu)
PL (1) PL236283A1 (hu)
PT (1) PT74876B (hu)
ZA (1) ZA822797B (hu)
ZM (1) ZM3282A1 (hu)
ZW (1) ZW7882A1 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU566869B2 (en) * 1982-05-11 1987-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Spiro (imidazolidine-4,3'-indoline) 2,2',5-triones
GB8331194D0 (en) * 1982-12-20 1983-12-29 Ici Plc Chemical process
JPS60142984A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法
US4567278A (en) * 1984-03-26 1986-01-28 Imperial Chemical Industries Plc Process for racemizing certain spiro compounds
GB8415635D0 (en) * 1984-06-19 1984-07-25 Ici Plc Cyclic amides
HU208421B (en) * 1988-10-18 1993-10-28 Pfizer Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity
US4900739A (en) * 1988-10-20 1990-02-13 American Home Products Corp. Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents
US4946858A (en) * 1988-10-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CN1596100A (zh) * 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 可食用组合物及含可食用外壳的制剂
US6837696B2 (en) * 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
KR101333861B1 (ko) * 2005-05-24 2013-11-28 메르크 세로노 에스. 에이. Ｃｒｔｈ２ 조정자로서 삼환계 스피로 유도체
US20080057023A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Chynn Emil W Oxygenated ophthalmic composition
WO2009026240A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Solexel, Inc. Methods for liquid transfer coating of three-dimensional substrates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4177230A (en) * 1978-06-02 1979-12-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Process for producing reaction sintered silicon nitride of increased density
US4307108A (en) * 1979-12-26 1981-12-22 Pfizer Inc. Method for lowering sorbitol levels using spiro-imides

Also Published As

Publication number Publication date
IE820928L (en) 1982-11-12
AU561390B2 (en) 1987-05-07
FI821579A0 (fi) 1982-05-05
ES8402840A1 (es) 1984-03-01
AU8299482A (en) 1982-11-18
PT74876B (en) 1983-12-07
PL236283A1 (en) 1983-09-12
DE3262529D1 (en) 1985-04-18
ZM3282A1 (en) 1982-12-21
ZA822797B (en) 1983-07-27
DD202576A5 (de) 1983-09-21
GR75871B (hu) 1984-08-02
DK203882A (da) 1982-11-13
IE53102B1 (en) 1988-06-22
NZ200576A (en) 1984-11-09
KR830009775A (ko) 1983-12-23
ES519780A0 (es) 1984-03-01
US4478847A (en) 1984-10-23
EP0065407B1 (en) 1985-03-13
ATE12113T1 (de) 1985-03-15
IL65604A (en) 1986-12-31
US4523021A (en) 1985-06-11
MW1982A1 (en) 1984-02-08
EP0065407A3 (en) 1983-03-16
PH18101A (en) 1985-03-20
JPS57192314A (en) 1982-11-26
ZW7882A1 (en) 1983-11-30
NO821557L (no) 1982-11-15
EP0065407A2 (en) 1982-11-24
CA1182823A (en) 1985-02-19
ES512093A0 (es) 1983-06-01
ES8306485A1 (es) 1983-06-01
FI821579L (fi) 1982-11-13
PT74876A (en) 1982-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5607933A (en) 3-arylcarbonyl-1(C-attached-N-heteryl)-1H-indoles
EP0065392B1 (en) Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives
JP3071830B2 (ja) ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのピリミジン誘導体
US7728150B2 (en) Bicyclic substituted indole-derivative steroid hormone nuclear receptor modulators
HU186016B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing spire-square bracket-pyrrolidin-indoline-square brackt closed
HU195961B (en) Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives
HU182585B (en) Process for preparing ftalazin-4in-4-yl-acetic acid derivatives
PL150617B1 (en) The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine
US4490381A (en) 1&#39;-Substituted spiro[imidazolidine-4,3&#39;-indoline]2,2&#39;,5-triones
HU215125B (hu) Eljárás 3-[aril-(tio)karbonil]-1-amino-alkil-1H-indol-származékokat tartalmazó, glaukóma-elleni gyógyszerkészítmények előállítására
HU189747B (en) Process for producing 1-phenyl-2/1h,3h/-indolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4695581A (en) 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives
JPH0212204B2 (hu)
US4386100A (en) Spiro [imidazolidine 4,3&#39;-indoline]2,2&#39;,5-triones, compositions and use
HU184238B (en) Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JPS6332069B2 (hu)
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
EP0168181B1 (en) Cyclic amides
US4544662A (en) 1&#39;-Substituted-spiro[oxazolidine-5-3&#39;-indoline]-2,2&#39;, 4-trione derivatives
US4810712A (en) Bicyclic lactams, processes for their use, and formulations containing these compounds
JPH0560462B2 (hu)
JPS63119467A (ja) カルボスチリル誘導体
IE57852B1 (en) N-substituted 2-oxindole-1-carboxamide intermediates
IL110447A (en) Transformed indoles
PL128961B1 (en) Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one