DE1595940A1 - N-1-Acyl-indolyl-(3)-amin-Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N-1-Acyl-indolyl-(3)-amin-Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1595940A1 DE19651595940 DE1595940A DE1595940A1 DE 1595940 A1 DE1595940 A1 DE 1595940A1 DE 19651595940 DE19651595940 DE 19651595940 DE 1595940 A DE1595940 A DE 1595940A DE 1595940 A1 DE1595940 A1 DE 1595940A1
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Description

-I-Acyl-indolyl· (2) -amin-Verbindungen und ein Verfahren zu Ihrer
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen der indol· Reihe, insbesondere neue Indolyl-(3)-nledeniolekular.-allphat.-anlne mit einem aromatischen CarbonsXureaeylrest (Aroyl oder Heteroaroyl) aus weniger als 3 kondensierten Ringen« der an das Stickstoffatom des Indolkerns gebunden ist. Die Erfindung betrifft auch die Sluresalaee dieser neuen Amine sowie ein Verfahren xur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind nun neue N-l-Aoyl-lndolyl-(3)-a«ln-Verblndungen der Foreti
und ihre SHureaddltionesalze, worin bedeuten
^C-C t t
H H
oder
R, ■ R . H
ti I ie C t
C - C - C
I I I
H H B
84Ö2 4
R1x und Rg Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl» Halogen-niedermolekular.-alkyl, Benzyloxy-niedermolekular.-alkyl, Hydroxy-niedermolekular.-alkyl, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Alkinyl, Phenyl oder R und Rß gemeinsam Methylen oder R alt dem Wasserstoffatom am α-ständigen Kohlenstoffatom Methylen, R* und R" Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Halogen-niedermolekular· -alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Aryl-niedermolekular.-alkoxy, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Alkinyl, Hydroxy-niedermolekular.-alkyl, Cyclopropy!methyl, Cyclobutylmethyl, Tetrahydrofurfuryl, Cyclohexyl oder R* und R" gemeinsam zusammen mit dem Stickstoff Piperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, Morpholino, N-Methyl-piperazino, Piperazlno, M-Phenylpiperazino, Pyrrolidino oder N-Hydroxy-äthyl-piperazino, Rp Wasserstoff, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares p-Alkoxyphenyl oder niedermolekulares Alkyl, R^ und Rc Wasserstoff, Hydroxy, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Nitro, Amino, niedermolekulares Alkylaalno, Di-(niedermolekular.-alkyl)-amino, niedermolekulares Alkanoylamlno, niedermolekulares Alkanoyl, Bis-(hydroxy-niedermolekular.-alkyl)-amino, 1-Pyrrolidino, 4-Methyl-l-piperazlnyl, 4-Morpholinyl, Cyan, Trifluormethyl, Halogen, Di-(niedermolekular,-alkyl)-sulfamyl, Benzylthiο, Benzyloxy, niedermolekulares Alkylbenzyloxy, niedermolekulares Alkoxybenzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Alkenyloxy, 1-Azacyclopropyl, Cyclopropyl-(niedermolekular.-alkoxy), Cyolobutyl-(niedermolarkular.-alkoxy), Dimethylsulfamyl oder, wenn R^ und R- «loh in
Λ Λ a - 2 - BAD ORIGINAL
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ort&o-Stellung zueinander befinden« geneinsaa niedermolekulares Alkylendioxy, Rg Benzol, Naphthalin, Blphenyl, Furyl, Thienyl, Fyrxyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Alkylpyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl oder substituiertes Benzol, Naphthalin, Blphenyl, Furyl, Thionyl, Pyrryl, Thiazolyl, Thiadiazolyl* Pyrazinyl, Pyridyl, Alkylpyridyl, Pyrazolyl, Imidezolyl, Oxazolyl, Pyriinidinyl oder Isoxazolyl, in welchen die Substituenten, aofern sie nicht Wasserstoff sind, ausgewählt sind aus der Qruppe Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkyl thio, niedermolekulares Alkoxy, Trifluormethyl, Phenoxy, niedermolekulares Alkylpnenoxy, niedermolekulares Alkoxyphenoxy, Halogenphenoxy, Trifluoraeetyl, Oifluoraoetyl, Oi-(niedermolekular.-alkyl)-sulfamyl, niedermolekulares Alkanoyl, Di-(niedermolekular.-alkyl)-carboxamld, Cyan, Carb-niedermolekular.-alkoxy, Aldehyd, Trifluormethylthio, niedermolekulares Alkylsulflnyl, niedermolekulares Alkylsulfonyl, Benzylthio, niedermolekulares Alkylbenzylthio, niedermolekulares Alkoxybenzylthio, Halogenbenzylthio, Mercapto, Nitro, Amino, Oi-(niedermolekular.-alkyl)-amino, niedermolekulares Alkylamino, niedermolekulares Alkanoylamino, Hydroxy, niedermolekulares Alkanoyloxy, Trifluoracetoxy, Oifluoracetoxy, Benzyloxy, niedermolekulares Alkylbenzyloxy, niedermolekulares Alkoxybenzyloxy und Halogenbenzyloxy und . -
η eine Kahl von 1 bis 3
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet 1st» dass man
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(a) eine N-l-Unsubst.-indolyl-(5)-amin-Verbindung der Formel
in welcher R1 und Rn die oben angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff« aufweisen* mit einem gemischten Anhydrid aus einer aromatischen Carbonsäure und einer starken anorganischen Säure oder aus einer hetero-aromatiechen Carbonsäure und einer starken anorganischen Säure oder aus einer aromatischen Carbonsäure und einer organischen Säure oder aus einer hetero-aroraatischen Carbonsäure und einer organischen Säure oder mit einem Ester aus einer aromatischen Carbonsäure und einem o- und/oder P-Nitrophenol oder aus einer heteroaromatischen Carbonsäure und einem o- und/oder -p-Nitrophenol in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels mischt, um das N-l-Aoyl-indolyl-(2)-amin herzustellen« wobei man
(b) wenn irgendeiner der Substituenten an dem Endprodukt eine Hydroxylgruppe enthalten soll, ein Ausgangsmaterial verwendet, das die Benzyloxygruppe trägt, und wenn irgendeiner der Substituenten an dem Endprodukt eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthalten soll, ein Ausgangsmaterial verwendet, das die Nltrogruppe trägt, wobei man in beiden Fällen die nach Stufe (a) hergestellte N-I-Acyl-indolyl-(5)-amin-Verbindung reduziert, um aus der Benzyloxygruppe der Ausgangsverbindung dl· Hydroxygruppe und aus der Nitrogruppe der Auegangsverbindung die primär· Aminogruppe zu erhalten, worauf man, falls gewünscht, die primäre
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Ämino-Verbindung mit einem organischen Halogenid umsetzt, um die gewünschten substituierten Amino-Verbindungen zu erhalten»
II (c) eine Indolyl-(3)-imin-Verbindung der Formel
R-, πο π nQ R
tu ι U tu 1070
worin R1 gleich - C » , - C - C « oder - C - C
H H
bedeutet, oder
(d) eine Indolyl-(3)-nitril-Verbindung der Formeln
C j
oder
oder
(e) eine Indolyl-(3)-nitro->Verbindung der Formeln
ta C- NO
2 oder
RXH
UOC
C-C-C-NO.
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BAD
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rait einem Hydrierungskatalysator in Gegenwart von Wasserstoff oder mit einem Metall, dessen Potential oberhalb dem von Wasserstoff ist, in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer niedermolekularen aliphatischen Säure oder im Falle der Verbindungen (o) und (d) mit Diboran reduziert, und
(f) falls gewünscht, die aus der Stufe (o) erhaltene M-I-Acylindolyl-(5)-amin=Verbindung mit einem organischen Halogenid der Formel R".Halogen mischt, um die N-I-Acyl-indolyl-(3)-arain-Verbindung herzustellen, in welcher R" ein anderer Substituent als Wasserstoff let, oder, falls gewünscht, wenn R9 und R" in den nach den Stufen (c), (d) oder (e) erhaltenen Aminoverbindungen gleich Wasserstoff sind, die primäre Amin-Verbindung mit einem organischen Halogenid der Formel R'.Halogen oder Halogen.R".Halogen mischt, um die N-l-Acyl"indolyl=(2)-amin-Verbindung herzustellen, in welcher R* und/oder R" andere Substituenten als Wasserstoff sind oder R* und R" gemeinsam ein cyclisches AmIn bilden, wobei
(g) wenn die N-l-Aeyl-indolyl~(3)«»amin-Verbindung einen Alkenyl-, Alkinyl-, Cyolopropyl- oder Aldehyd-Substituenten enthalten soll, man die Reduktion der Verbindung von (c), (d) oder (e) unter Verwendung eines Metall-Säure-Systems durchführt, wenn die N-I-Acylindolyl-(5)-amin-Verbindung eine Benzyloxygruppe enthalten soll, man an Ihrer Stelle die Hydroxygruppe verwendet, worauf man nach Reduktion der Verbindungen nach (c), (d) oder (e) die Hydroxygruppe benzyliert, um die Benzyloxygruppe zu bilden» wenn die M-I-Acyl-indolyl-(5)-amln-Verbindung die Benzylthiogruppe ent-
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. . ^
halten soll, man die Reduktion der Verbindungen nach (c), (d) oder (e) katalytisch durchführt, wenn die N-l-Acyl-indolyl-(3)-amin-Verbindung eine Nitrogruppe enthalten soll, man die Reduktion der Verbindungen nach (c) oder (d) unter Verwendung von Diboran ausfuhrt, wohingegen man bei der Reduktion der Verbindung nach (e) unter Verwendung der N«l-Acyl-indolyl-(3)~nifcro-Verbindung den Nltrosubstituenten eliminieren muss, und wenn die N-I-Acyl-indolyl-O)-amin-Verbindung eine Cyangruppe enthalten soll, müssen die Ausgangsverbindungen nach (c), (d) oder (e) an ihrer Stelle die Carboxamidgruppe enthalten, worauf man nach Reduktion die Carboxamidgruppe dehydratisiert, um die gewünschte Cyangruppe zu erhalten,
III (h) wenn R den Rest -CH2- darstellen soll* eine 2<-unsubst.-In=> dol-Verbindung der Formel
R6
mit Formaldehyd und einer Amin-Verbindung der Formel
H ————— N^^ ,
worin R* und R" andere Substituenten als Wasserstoff darstellen, oder mit Dibenzylamin oder einem Amin der Formel
^* Benzyl
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8462 £
worin R* ein anderer Substituent als Wasserstoff ist, misoht und anachliessend die Benzylgruppe reduziert, um die N-I-Acyl-indolyl-(3)-amin-Verbindung zu erhalten, und (l) falls gewünscht, wenn R1 ein anderer Substituent als Wasserstoff ist und R" Wasserstoff darstellt, die naoh (h) erhaltene Amin-Verbindung, mit einem organischen Halogenid der Formel R".Halogen mischt, um die N-l-Acyl=indolyl«(J)-amin-Verbindung, worin R" ein anderer Substituent als Wasserstoff ist, herzustellen, oder falls gewünscht, wenn R1 und R" in der nach (h) erhaltenen Amin-Verbindung Wasserstoff sind, das primäre Amin mit einem organischen Halogenid der Formel R".Halogen oder Halogen.R".Halogen mischt, um die N-I-Acylindolyl»(3)=ajnin-Verbindung herzustellen, in welcher R" und/ oder R1 andere Substituenten als Wasserstoff darstellen oder R1 und R" gemeinsam ein cyclisahes AmIn bilden, und gegebenen» falls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
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Die bevorzugten Reste R in den erflndungsgemäss hergestellten Verbindungen sind
iß tOC iß »0C
( - C - C - ) und (-C-C-CH2-),
HH HH
(Äthyl) (Propyl)
insbesondere aber Äthyl. Die bevorzugten Reste Rg Sind Methoxyphenyl, Propoxyphenyl und dgl., Methyl, Äthyl, Butyl und dgl. und Wasserstoff, wobei Methyl bevorzugt ist. Die bevorzugten Reste in der Ra° und Rß-Stellungen sind Methyl, Äthyl, Butyl und dgl., Wasserstoff, Methy° len (von Ra und Rß gemeinsam gebildet), Hydroxy (nur für Rq) und Methoxy, Äthoxy, Butoxy und dgl. (nur für Rg), wobei Methyl oder Methoxy bevorzugt werden. Die bevorzugten Reste in den R1- und R"-Stellungen sind Wasserstoff, Methyl, Propyl, Butyl und dgl.. Allyl, Vinyl und dgl., Hydroxymethyl, Hydroxypropyl und dgl., ß-Phenäthyl-acetyl und a°Phenäthyl (jeweils nur einer R1 oder R" bedeutet ß-Phenyläthyl-acetyl oder a-Phenäthyl), wobei Methyl und Allyl bevorzugt sind. Die bevorzugten Reste für R^ sind Hydroxy, Fluor, Methoxy, Fropoxy» Butoxy und dgl. und Allyl, Vinyl und dgl. Die bevorzugten Reste für Rc sind
BAD ORIGINAL
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Fluor, Chlor oder Brom, Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dgl., Hydroxy, Allyl, Vinyl und dgl., wobei Hydroxy und Allyl bevorzugt sind. Befinden sich mehr als 1 Substituent am Benzolring, so sind die bevorzugten Reste 5,6-Methylendioxy, 5,6-Dl«niedermolekular, «alkoxy (Dimethoxy, Diäthoxy und dgl.), 4,5,6-Triniedermolekular.-alkyl (Trimethyl und dgl.), 5,6-Diohlor- und 4,5,6-Tribenzyloxy, insbesondere aber 5,6-Methylendioxy und 5,6-Όί-niedermolekular, '-alkoxy. Die bevorzugten Reste für Rg sind substituiert-? Phenylresfce, in welchen das Phenyl substituiert int mit o~, m- oder ρ Halogen, -niedermolekularem Alkoxy (Kethoxy, Propxy und dgl.) und -niedermolekularem Alkylthio (Methylthio, Propylthio, Butylthio und dgl.), Trifluormethyl, o,p-Di-niedermolekular.-alkoxy, (Dimethoxy, Diäthoxy, Dibutoxy, und dgl.), m,p-Di-niedermolekular, -alkoxy {Dimethoxy, Dlpropoxy, Dibutoxy und dgl.), cm-Methylendioxy, m,p-Hetbylendloxy oder 2,4,5-Tri-niedermo-
SAD ORiGfNAL 909887/1645
3 ekular -Rlkoxy ('j'ri rnechoxy f Tripropoxy, Iributoxy und dgl,)? insbesondere aber mit niedermolekularen! Alkylthio (Methylthio), niedermolelailareit Alkoxy (Methoxy), r,p->Dl-»niedermolekular■-* alkoxy (Dimethoxy), πι, ρ -Methylendi oxy oder 3t4»5~Tri'-nieder~ molekular·.· alkoxy (Ί1 rime th oxy)
Es wurde gefunden, daas wenn man ein Indolyl-(3)-niedermolekular r'-aliphat .-amin in der N" 1-Stellung mit einem Aroyl· oder Heteroaroyl-Rest, lifiispieloweiae ρ* Chlorbenzoyl oder 2-Thenoyl anstelle eines niedermolekular,-Alkylreates substituiert, die so hergestellten 1T~1-Aoyl-Yerbindungen entzündungshemmende Aktivität besitzen* auch antipyretisohe Wirkung zeigen, wertvoll als Anti'-Serotonin-Mittel j als schmerzlindernde? antidepressiv wirkende und psychisch-stimulierende Mittel und auch wertvoll bei der Behandlung von arthritischen» dermatologischen Erkrankungen und andere·1?1 ähnlicher Zustände sind, welche auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen*
Für diese Zwecke verabreicht man die erfindungsgemäss herge~ stellten Verbindungen normalsrweise oral in Tabletten oder Kapseln; die optimale Menge aängt natürlich von der jeweils eingesetzten Verbindung und der Art und der Gefährlichkeit der zu behandelnden Infektion ab. Obgleich die optimalen Mengen dieser in einer solchen Art verwendeten Verbindungen gemäss der Erfindung von der eingesetzten Verbindung und der jeweili gen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes abhängt, sind
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orale Dosen der bevorzugten Verbindungen zwischen 1,0 und 2 000 mg je Tag bei der Behandlung von arthritisohen Zuständen brauchbar, was von der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und der Reaktioneempfindliohkeit des Patienten abhängt.
Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass durch Substitution der N-1 -Stellung mit einem Aroyl- oder Heteroaroylrest in einem Indolyl-(3)-niedermolekular,-aliphatn-amin der vorher nicht aktiven Verbindung eine entzündungshemmende Aktivität verliehen wird*
Die Verbindungen gemäss der Erfindung absorbieren auch ultraviolettes Licht und sind im allgemeinen brauchbar als Sonnenschutzmaterialien in Salben und Cremes -. AuBserdem kann man sie aufgrund ihrer allgemein grossen Löslichkeit in organischen Materialien als Ultraviolett-Absorber in Kunststoffen und Harzen verwenden, beispielsweise in Polystyrol, Polyäthylen, Polypropylen, Polyacrylharzen (in Methacrylatharzen, Polyacrylamiden,Polyacrylnitrilfasern bzwt -fäden), Polyamidfasern bzw* "fäden (beispielsweise Nylon) und Polyesterfasern bzw5 -fäden, Bei dieser Verwendung ist der Einschluss von 0,01 bis 5 i° des Absorbers, bezogen auf das Gewicht des Polymerisates, ausreichend, um einen Schutz gegen Unbeständigkeit durch ultravioletten Lichtes zu ergeben. Den Absorber kann man dem Gemisch der Monomeren vor der Polymerisation zum Polymerisat einverleiben oder man kann ihn in das Polymerisat zu irgendeinem Zeitpunkt während seiner Handhabung, beispielsweise während des Mahlens,
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zusammen mit anderen KompoundierungsbeBtandteilen in das Polymerisat einbringen oder während des Spinnens des Polymerisates zu fäden» usw.
Die Indol-Grund&truktur für all die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, nämlioh
kann man leicht nach bekannten Verfahrensweisen» wie sie beispielsweise in den Spalten 2 und 3 der USA-Patentschrift 2 825 734 angegeben sind, herstellen- Produkte, in welchen R5 Aoyloxy, Halogen, Cyan, Carboxy, Carbalkoxy, H,N-Di-niedermolekular,-alkyl-carbamyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro oder Hydrocarbyloxy ist, stellt man durch Synthese her, wobei man von einem substituierten 2-Nitro-benzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgeht.
Synthese der verschiedenen Verbindungen gemäse der Erfindung, die an dem Indol-Ringsystem einen R4- oder R^-Substituenten tragen» der über ein Stickstoffatom an dem homooycliacnen Ring d.;e Indole gebunden ist, basiert im allgemeinen auf der 4- oder 5-Nitro-Verbindungλ Biese überführt man in den ge-
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wünschten R*- oder Rc-Substituenten? Eine solche Umwandlung kann man vor oder nach Acylierung in 1-Stellung durchführen, was von dem Ausmaße abhängt, in welchem der gewünschte 4- oder 5-Substituent durch die Acylierung beeinflusst werden kann, Falls eine solche Beeinflussung möglich ist, soll man die 1-Acylierung am 4- oder 5-Nitro-indol durchführen und die Hitrogruppe später in den gewünschten 4- oder 5-Substituenten überführen« Eine solche Umwandlung kann man auf einer Anzahl von Wegen durchführen* Die Reduktion der 4- oder 5-Nitrogruppe ergibt eine 4- oder 5-Aminogruppe» Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alky!halogeniden ergibt Mono- oder Dialky!aminogruppen, Ist das Alkylhalogenid ein Dihalogenalkylen (beispielsweise 1,4-Dibrombutan), so wird ein heterocyclischer Ring (beispielsweise Pyrrolidin) gebildet. In entsprechender Weise ergibt Bis-(ß~chloräthyl)-äther eine N-Morphollno-Verbindung« Man kann die Alkylierung auch gleichzeitig mit der Reduktion durchführen, beispielsweise mit Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoffο In entsprechender Weise kann man die Acylierung an den 4- oder 5-Amino-Verbindungen oder an den 4- oder 5-Nitro-Verbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion) durchführen, wobei man die 4- oder 5-Acylamido-Verbindungen erhält, Die 4- oder 5-Aminogruppe kann man mit Isocyanaten unter Bildung der 4- oder 5-Ureido-Verbindungen umsetzen. Freie Mercapto-Gruppen werden ebenso durch die Acylierung beeinträchtigt und sollen nach solch einer Stufe gebildet werden oder durch Umwandlung zu einer Alkyl- oder Aralkylthio-Gruppe geschützt werden»
BAD ORIGINAL
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Die Herstellung der Ausgangsmaterialien für diese Erfindung differiert in Abhängigkeit davon, welcher der drei getrennten Klassen von Indol-Verbindungen die Endprodukte angehören sollen* nämlich den (1) Methylaminen, (2) den Äthylaminen oder den (3) Propy!aminen.- Es wird bemerkt (Reaktionsachemata I, III und V), dass unabhängig davon, welche Klaase an Auegangematerial hergestellt wird, eine N-1-Acylierung und/oder Reduktion erforderlich ist-. Unter diesen Umständen werden zur weiteren Klarstellung die Acylierurgs- und Reduktionsstufen zunächst allgemein erläutert, welche auf alle Klassen von Ausgangsmaterialien anwendbar er'nd; anechli essend werden die erläutert, welche sum grossten Teil jeweils einer speziellen Klasse angehören.-
In den Fällen,, in weichen das Ausgangsmaterial die N-I-Acyl— gruppe (beispielsweise die Verbindungen II, III, V, VI9 VII, VIII, X und Xl) enthalt;, müssen die Eubstituenten an dem Indolring und R und/oder Rg, welche der Acylierung zugänglich sind ,,Verbindungen* die aktiven Wasserstoff enthalten= beispielsweise ΒΈρ und COOH) entweder eliminiert oder vor der Acylierung geschützt werdeno In den Fällen, in welchen der Indol-Substituent eine Aminogruppe enthält«, verwendet man die entsprechende Nitro» gruppe und reduziert nach der Acylierung die Verbindung zu dem primären Amin und behandelt es anschliessend, um die geforderte substituierte Aminogruppe zu erhalten·- In den Fällenr in welder Indol-Substituent die Hydroxyl- oder Carboxylgruppe
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enthält, kann man diese Gruppen vor der Acylierung schützen, indem man den Benzyloxy-Substituenten bildet, welchen man wiederum nach Acylierung zu der entsprechenden Hydroxy- oder Oarboxygruppe reduzieren kann.
In den Fällen, in welchen eine Reduktion erforderlich ist, um die Ausgangsmaterialien herzustellen, werden die Verbindungen I (hergestellt über das Imin), IV und IX und all solche Gruppen in dem Molekül, welche der Reduktion zugänglich sind (beispielsweise Alkenyle, Alkinyle, Benzyloxy, Nitro und Cyan) entweder ausgeschlossen oder vor der Reduktionsstufe geschütztο In den Fällen, in welchen der Substituent ein Alkenyl- oder Alkinyl-Rest ist, kann man den entsprechenden Aldehyd oder das entsprechende Keton einsetzen, worauf man nach Reduktion, den Aldehyd oder das Keton zu der Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit Hilfe einer Wittig-Reaktion umwandelt» In den Fällen, in welchen der Rest Benzyloxy oder subst, Benzyloxy ist, kann man die entsprechende Hydroxy- oder subst« Hydroxy-Gruppe verwenden, worauf man nach Reduktion, den Benzyloxy-Substituenten durch Benzylierung der Hydroxygruppe erhalten kanne In Fällen, in welchen der Substituent eine Cyangruppe ist, verwendet man an seiner Stelle die Carboxamidgruppe, worauf man nach Reduktion, das Carboxyamid zu dem gewünschten Oyan-Substituenten dehydratisiert-, In einigen Fällen ist es auch möglich, die jeweilige Verbindung durch eine selektive Reduktion zu reduzieren, durch welche bestimmte Gruppen nicht beeinflusst werden? Einige dieser Reduktionsmethoden
909887/1645 ... 12 - ßAD 0RIG'NAL
sind hier unter Bezugnahme auf die verschiedenen Auegangematerialien der vorliegenden Erfindung beschrieben,
Sollen Rf und/oder Rn andere Substituenten ale Waeeeratoff sein (beispielsweise wie in den Verbindungen I, IV und IX), so setzt man die primäre Aminogruppe dieser Verbindungen mit einem entsprechenden organischen Halogenid um, um die gewUnsohten R'- und/oder R"-Substituenten zu erhalten, so kann man beispieleweise, wenn ein niedermolekularer Alkyl-Rest gewünsoht wird, die primäre Aminogruppe mit einem niedermolekularen Alkyljodid in einem inerten Lösungsmittel bei leioht erhöhten Temperaturen umsetzen; ist eine Allylgruppe erwünsoht, so kann man die primäre Aminogruppe mit einem Allylbromid umsetzen; oder wenn R* und R". mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden und der Morpholin-Rest erwünscht wird, so kann man die Umsetzung an der primären Aminogruppe unter Verwendung von ß,ß-Diohlordiäthyläther durohfUhren«
A« Herstellung von Methylamin-Ausgangematerialien
Sie Ausgangematerialien, die man zur Herstellung der Methylamin-Verbindungen (Reaktloneschema I) gemäss dieser Erfindung einsetzt, kann man bezeichnen als N-1-Uneubat»-indolyl-(3)-sötfeyljuain« (Verbindung I), als S-1-Aeylindole (Verbindung II) itnd H-1~Aeyl~iniolyl-(3)-methylimine (Verbindung III)·
13 -
909887/1645 " " bad
DtC. If
1-1-Uneubat.-indolyl--
Diese Verbindungen kann man durch eine Mannich-Reaktion zwisοhen dem entsprechenden ludöl, Formaldehyd und einem sek. AmIn oder einen H-unsubstituierten cyclischen Amin, gewöhnlich in Form des Hydrochloride, herstellen /Stufe (1}/, Wird ein primäres Amin an der Seitenkette erwünscht, so verwendet man in der obigen Umsetzung Dibenzylamin; wird ein sek. Amin in der Seitenkette erwUnsoht, so verwendet man ein Benzylalkylamin. In beiden fällen erhält man das primäre oder sek» Amin duroh aneohliessende Reduktion der Benzylamln-Gruppe in irgendeiner Stufe der Synthese duroh irgendeine der bekannten Hilfsmittel· Verbindung I, in welcher der R -Substituent ein anderer Substituent als Wasserstoff ist, kann man herstellen, indem man das ImIn /Stufe (6)71 das man aus Stufe (4) erhalten hat, reduziert und ansohliessend das so erhaltene primäre Amin umsetzt» um die erwünschten R'- und R"-3ubstituenten zu erhalten.
y-1-Aoyl-indole
Diese Verbindungen kann man herstellen duroh Acylieren des entsprechenden Indole mit einem Anhydrid oder Halogenid einer aromatisohen Carbonsäure oder heteroaromatisehen Carbonsäure oder einem Beter aus o- und/oder p-Hitrophenol und einer aromatischen oder heteroaromatisehen Carbonsäure in Gegenwart eines stark basieehen Kondensationsmittels, beispielsweise VaH, in einem inerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperaturen /Stufe {2)J.
909887/1645 -H-
BAD ORIGINAL
N-1 ->Acyl"indolyl-( ?)-»methyl imine
Diese Verbindungen kann man erhalten, indem man zunächst den Indolyl-(3)-aldehyd herstellt, indem man das entsprechende Indol mit Phosphoroxyohlorid und Dimethylformamid oder mit Äthylmagnesiumbromid und Äthylformiat (worin Ra Wasserstoff darstellt) oder unter Verwendung von Äthylmagnesiumjodid und einem Säure~ Chlorid (RCOCl), wenn R ein anderer Subetituent als Wasseretoff sein soll» umsetzt /Stufe (3i/ ^en Indolyl-f3)-aldehyd oder das "keton setzt man dann mit einem primären Amin unter Bildung eines N--1-ünsubst--indolyl-(3)"imins um /Stufe (4)/· Dieses Imin acyliert man dann wie bei der Herstellung der Verbindung II.
ÖÖS887/1045 λ BADORiGiNAL
-An.
RoaktionsEchema I 15959LO
Herstellung von Hcthylamin-Aus/rangsinaterialien
» ARo
(in)ν■;■··.■;. i:=.i\
In den oben
haben <üe verschiedenen Substituenten die Soaeutung. BAD 0RIG1NAL
Reaktionen und Bedingungen:
Stufe (1): Umsetzung mit Formaldehyd und Dibenzylamin, Benzylalkylamin oder einem sek, Amin der Formel HR1
N in einem inerten Lösungsmittel, beispiels-
R"
weise Äthanol (Mannich-Reaktion), (In diesem Fall ist R » Wasserstoff)e Verwendet man Dibenzylamin oder Benzylalkylamin, so reduziert man das nach der Mannich-Reaktion erhaltene Produkt mittels eines bekannten Verfahrens (beispielsweise Palladium-auf-_ Aktivkohle).
Stufe (2): Umsetzung bei Raumtemperatur mit einem Anhydrid oder Chlorid, einer aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure oder mit einem o- und/oder p-Nitrophenylester einer aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure in Gegenwart von NaH in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid·
Stufe 0): Umsetzung mit Chloroform und Alkali (wird angewendet, wenn R0 * H ist) oder Umsetzung mit einem aliphatischen Säureanhydrid bei erhöhten Temperaturen (wird angewendet, wenn Ra ein anderer Substituent ala H ist) in einem inerten Lösungsmittel oder in
S?§9£7/*;5 -, S BAD ORIGINAL
dem Säureanhydrid, selbst, das als das Lösungsmittel dient.
Stufe (4)» Umsetzung mit dem gewünschten primären Amin in einem inerten Lösungsmittel oder in dem Amin selbst, das als Lösungsmittel dient, bei Raumtemperaturο
Stufe (5)ι Genau wie Stufe (2).
Stufe (6): Reduktion mit Palladium-auf-Aluminiumoxyd in einer Vasserstoffatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperaturο
Die Reduktion des Imine bei der Herstellung der Verbindung I kann man durch katalytische Reduktion, einer Natrium-Alkohol-Reduktion oder einer Zink-Essigsäure-Reduktion durchführen. Ist in der Verbindung I eine Benzyl oxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cy οίο-* propyl- oder Benzylthio-Gruppe erwünscht, so kann man die Reduktionsstufe /Stufe (617 in Gegenwart von Natrium und Alkohol durchführen, wodurch diese Gruppen nicht beeinflusst werden. In den Fällen, in welchen es erwünscht 1st, eine Aldehydgruppe beizubehalten, kann man die Reduktion mit Zink und Essigsäure durchführen.
BAD ORIGINAL
18 -
3462
Reaktionsschema II
Herstellung von Nethylanin-Verbindunf-ren gemüse der Erfindung
C=O
CE_N,
,H1
(III)
In den Gleichungen haben die verschiedenen Substituenten die oben angegebene Bedeutung,
909887/1845
BAD ORIGINAL
Reaktionen und Bedingungen:
8tuft (1)» Umsetzungen ait Formaldehyd und Dlbenzylamin, Bensylalkylamin, einem sek«, AmIn oder N-unsubst. oy ο Ii β oh en Amin bei irgendeiner geeigneten Temperatur und Zeit unter Verwendung dee formaldehyd· oder dte Amine als Lösungsmittel oder einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäureι Alkohole und dergleichen» Verwendet man Dibenzylamin oder Benzylalkylamin, so reduziert man das Reaktionsprodukt anßohlieesend mittels bekannter Methoden (beispielsweise Palladiumauf -Aktivkohle), um das primäre oder sek. AmIn zu erhalten.
Stufe (2)ι Umsetzung mit einem gemiechten Anhydrid einer aromatischen oder heteroaromatisohen Carbonsäure und einer starken anorganischen Säure oder mit einem gemischten Anhydrid einer aromatischen oder heteroaromatisohen Carbonsäure mit einer organischen Säure oder einem Ester aus einer aromatischen Carbonsäure und o- und/oder p-Nltrophenol oder einem Ester aus einer heteroaromatisohen Carbonsäure und o- und/oder p-Nitrophenol (vorzugsweise einem aromatischen Carbonsäureanhydrid oder -halogenid, insbesondere p-Methylthiobenzoylohlorid oder p-Chlorbentoylohlorid) in einem geeigneten Lösungemittel (beispielsweise
809887/1645 -20- bad
Dimethylformamid, Benzol, Toluol; bevorzugt wird Dimethylformamid) in Gegenwart eines stark basischen Kondensat!onemitteis (beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumhydridj Natriumhydrid wird bevorzugt) bei irgendeiner wirksamen Kombination von Temperatur und Zeit (vorzugsweise Raumtemperatur für 1 Stunde).
Stufe (3): Umsetzung duroh katalytisohe Reduktion, Metall-Säure-Reduktion, oder Diboran-Reduktion und ansohliessender Umsetzung des so gebildeten Amins mit einem organischen Halogenid, wenn zusätzliche Subetituenten an dem Amin gewünsoht werden- (Siehe Seit« 13» zweiter Absatz).
Stufe (2) kann man unter Mannich-Reaktionsbedingungen durchführen β Den Formaldehyd verwendet man im allgemeinen in Form einer 20 bis 40#igen wässrigen Lösung» Die Umsetzung fuhrt man vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel aus (beispielsweise Methanol, Äthanol und dgl-)» das eine Spur einer Halogenwasserstoff säure enthält, obgleich Wasser, Essigsäure und Mi- mbimgen aus Essigsäure und Wasser bequem angewendet werden können» Bie umsetzung führt man gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 10 und 50° ö (iurch, vorzugsweise bei Umg^bungstemperaturenu Bie Umsetaungaseit kann zwischen 15 Minuten und über Nacht liegen, rorzugsweia® ist sie langer als 1 , tunde- Wird ein priaärea An&n gewünsoht, so setzt man Dibenzjlamin ein- Soll der
9 0 9 5 ft 7 / Yh- }\ ■:
BAD ORIGINAL
Subetltuent R' oder R" ein anderer Substituent als Wasserstoff sein, eo verwendet man ein Benzylalkylamin; in den Fällen, in welehen sowohl R* als auch R" andere Substituenten als Wasserstoff darstellen sollen, verwendet man ein sek. Amin oder ein oyolisohes Amin. Ansohllessend reduziert man das Dibenzylamin oder Benzylalkylamin. Es wird bemerkt, dass man diese Verfahrensweise zur Herstellung der Methylamin-Verbindungen gemäsu der Erfindung nur anwendet, wenn Rff Wasserstoff ist. In den Fällen, in welchen RQ ein anderer Substituent als Wasserstoff sein soll» wendet man die anderen angegebenen Verfahrensweisen an
B, Herstellung der Xthylamin-Verbindungen
Die Ausgangsmaterialien, die man zur Herstellung der Äthylamin-Verbindungen gemäss der Erfindung (siehe Reaktionsschema III) verwendet, kann man bezeichnen als N-1-Unsubst*-lndolyl-(3)-äthylamine (Verbindung IV), 2i-1-Acyl-indolyl-(3)-nitroäthene (V), N-1-Acyi-indolyl-(3)-äthylimine (Verbindung VI) und N-1-Acylindolyl-(3)-acetonitrlle (Verbindung XI)»
N-1~UnBubBtn-indolyl-(3)-äthylaiaine und K~1-Acyl-indolyi-(3)-nitroäthene
Diee® Verbindungen kann man nach entsprechenden Verfahrensweisen here.allen. Zunächst stellt man ein B-1~ünsubst,-indolyL-(3)-niti >äthen her /ßtüf&u (?) und (&]/> Diese Verbindunge: kann man nach aSÄ-Patentsetoift 3 072 530, Spalte 5» Absatz 4, ·γθteilen.
"' J '- ' BAD ORIGINAL
In dieser Patentschrift wird die Herstellung einer geradkettig«! Nitroäthen-Verbindung beschrieben» Durch eine leiohte Modifizierung der Reaktionsteilnehmer kann man jedoch die Nitroäthen-Verbindungen für die vorliegende Erfindung herstellen. Beispieleweise verwendet man in den Fällen, in welohen Rß ein anderer Substituent als Wasserstoff sein soll, das entsprechende Indolylketon statt des Indolylaldehyde, und wenn Ha ein anderer Substituent als Wasserst off atom bö -,oll, verwendet man das entsprechende Nitroalkane Nach der oben beschriebenen Herstellung des N-1-t7nsub8te-indolyl-(3)-nitroäthen8 stellt man die Verbindung IV her, indem man das N-1-Unsubst*-indolyl-(3)-nitroäthen reduziert und gegebenenfalls das so erhaltene primäre AmIn ansohlleesend umsetzt, um die gewünschten R1- und R"-Substituenten einzuführen. Verbindung V stellt man durch Acylieren des N-1-Unsubet. indolyl-(3)-nitroäthens (wie bei der Herstellung von Verbindung II beschrieben) her.
H-I-Aoyl-indolyl-(3)-äthy!imine
Diese Verbindungen kann man erhalten, indem man zuerst die Indolylsäure herstellt, die der endgültigen, gewünschten Indolylamin-Verbindung entspricht. Diese Säure kann man nach der in der belgischen Patentschrift 615 395 beschriebenen Verfahrensweise herstellen« Die Indolylsäure setzt man dann mit POIc um, um das entsprechende Säureohlorid herzustellen /Stufe (1117» welches man dann zur Herstellung des entsprechenden Indolylketons mit
909887/1645 . 23 . bad omq.nal
einer organischen Cadmiumverbindung umsetzt /Stufe (12}/c Das Indolylimin (Verbindung VI) stellt man dann durch Umsetzung mit einem primären Amin (wobei man die in der belgischen Patentschrift 628 441 beschriebene Verfahrensweise befolgt) und ansohliessender Acylierung der N-1-Stellung hero
H-1-Aoyl~indolyl-(3)-»aoetonltrile
Diese Verbindungen kann man über die entsprechende Indol-Essigsäure herstellen. Dies kann man auf folgendem Wege erreichen!
(a) Umsetzung der N-1-Unsubst.-indol-essigsäure mit Triäthylamin und Isobutylchlorformiat und anschliessender Zugabe von Ammoniak unter Bildung des N-1-Uneubst,-indolyl-(3)-amids /Stufe (25]/9
(b) Acylierung des so gebildeten Indolamids /Stufe (26)/ und
(c) Umsetzung dieses N-1-Acylamide mit Thionylchlorid in Pyridin /Stufe (2717·
909887Z1645
8462
Reaktionscchema III
Herstellung von Äthylamin-Ausfranframaterialien
(2) Xthylamine ^LrL l| I]
R2
9Ö98S7/1
BAD
G462
Reaktionsschoma III (Fortsetzung)
(2) Äthylar.ine (Fortsetzung)
CH_ COCl
(XI)
(VI)
In den Gleichuncen haben die Substituenten die oben angegebene Bedeutung.
9 0 9 2 8 7/1645
BAD ORIGINAL
Reaktionen und Bedingungen:
Stufe (7): Genau wie Stufe (3), Reaktionsschema I»
Stufe (8): Umsetzung mit der entsprechenden Nitroalkan-Verbindung? die benötigt wird, um den gewünschten Rest R01 einzuführen. Die Umsetzung führt man bei erhöhten Temperaturen aus;, wobei man gewöhnlich Nitroalkan als das Lösungsmittel verwendete
Stufe (9)ι Genau wie Stufe (2), Reaktionsschema I,
Stufe (10): Reduktion mit Lithiumaluminiumhydridr Die Umsetzung führt man gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei leicht erhöhten Temperaturen durch. Stellt R1 und/oder R" einen anderen Rest als Wasserstoff dar, so setzt man das so erhaltene primäre Amin mit dem entsprechenden organischen Halogenid um, um die gewünschten Rf- und/ oder R"-Substituenten au erhalten«
Stufe (11): Ungefähr 3stündige Umsetzung mit Phosphorpentaohlorid bei 0° 0 in trockenem Äthero
Stufe (12): Umsetzung mit einer dialiphatisehen Cadmiumverbindung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise
909887/1645 " " " bad urinal
Benzol, bei Rückfluaβtemperatur dee Lösungsmittels für 1 bis 2 Stunden. (Die dialiphatieoh·. Gruppe
der Cadmiumverbindung entspricht dem gewünsohten Ra).
Stufe C15): Umsetzung mit Ammoniak oder mit dem gewünschten primären Amin in einem inerten Lösungsmittel oder in dem Amin selbst, das als Lösungsmittel dient, bei Räumt emp eratür
Stufe (14): Genau wie Stufe (2), Reaktionsschema I0
Stufe (25): Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel bei der Temperatur des Reaktionsgemische mit einem Halbester yon Phosgen und einem niedermolekularen Alkanol oder einem Halbester von Phosgen und einem Aryl-niedermoleko-alkanol unter Bildung eines Anhydrids und anschliesaender Zugabe von Ammoniak,
Stufe (26); Genau wie Stufe (2), Reaktionsschema I»
Stufe (27); Umsetzung mit Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel bei oder unterhalb Umgebungstemperaturen.
Bei der Herstellung der Verbindung IV kann man drei allgemeine Reduktionsmethodeii anwenden, nämlich die Lithiumaluminiumhydridr, die Metall-Säure- oder eine katalytische Reduktion. let es er-90988 7/1645
BAD ORIGINAL
8462 ^
wünscht, irgendwelche Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclopropyl- oder Aldehydgruppen in Verbindung IV beizubehalten, so kann man die Reduktion mit einem Metall-Säure-System durchführen. Ist es erwünscht 9 die Benzylthio-Gruppe beizubehalten, ao kann man die Reduktion direkt mit einem Metallhydrid durchführen.
Verbindung VI stellt man aus einer entsprechenden N-1-Unsubst indolyl-(3)-acetaldehyd-Verbindung her /siehe Reaktionsschema III, Stufe (12}/~. Diese Aldehydverbindung stellt man aus der entsprechenden Säure duroh Umwandlung über das Säureαhiorid her /siehe Reakti ons schema III, Stufen (11) un<i (12)/. Die Umwandlung der Säure in das Säurechlorid beeinträchtigt solche Gruppen wie Hydroxy-, Carboxyamido-, Carboxy-, Amino- Aldehyd- und Ketogruppenj diese Gruppen müssen daher vor der Herstellung des Säurechlorids entweder geschützt oder eliminiert werden- Einen Sohuts solcher Gruppen wie der Hydroxy-, Amido-, Amino- und Carboxylgruppen kann man durch Benzylieren dieser Gruppen vor dar Herstellung des Säurechloritis erhaltenf gegebenenfalls re äusiert man anschliessend die Verbindung, um die Hydroxy-„ Amiö©·», Amino— oder Carboxylgruppe zu erhalten.
Die Acylierung, Stufe (26), bei der Herstellung der N-1 -Acyl-I;fl-{3)-aeetonitril-Verbindung kann man an dem Amid wie anausführen oder man kann das Nitril Stufe (27), aus dem herstellen und anschließend u&a gebildete
29 -
BADORiGiHAL
Nitril acylieren, Es ist somit ersichtlich, dass man die Acylierung bei der Herstellung der Verbindung XI sowohl in der Amidstufe als auch in der Nitrilatufe durchführen kann, Die Reaktionsstufe (25) kann man mit einem Halbester aus Phosgen und einem niedermolekularen Alkanol oder einem Aryl-niedermolekular,-alkanol durchführen; solche Alkohole können Äthanol, Propanol, Isobutanöl, Benzylalkohol und dgl. sein, wobei Isobutanol bevor zugt wird- Jegliches inertes Lösungsmittel, welches die Beaktionsteilnehmer löst, kann man verwenden; geeignete Lösungsmittel sind Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ätner und dgl,, wobei Dimethoxyäthan bevorzugt wird,. Die Temperatur der Umsetzung hält man nicht höher als die Temperatur, die sich durch die Umsetzung ergibt, vorzugsweise führt man aber die Reaktion bei oder unterhalb Umgebungstemperaturen aus-. Die Umsetsungszeit wird durch die ifatur der Reaktionsteilnehmer und der eingesetzten Lösungsmittel bestimmt. Stufe (27) führt man bei oder unterhalb Umgebungstemperaturen durch, wobei man die Umsetzung nicht wesentlich oberhalb Umgebungstemperaturen laufen lässt; tat sächlich bevorzugt man Umgebungstemperaturen* Obgleich man andere Dehydratisierungemittel verwenden kann» stellt Thionylchlorid das Mittel der Wahl dar. Lösungsmittel, die gegenüber der Umsetzung inert eirid und die basische Eigenschaften haben, beispielsweise ?yriainF icann man verwenden
933887/ nut
BAD ORIGINAL
30 -
ReaktionsGChema IV
Ιίοrnteilung der Äthylanin-Vcrbindungen penäss der Erfindung
CH-CH-JI
. .' :·" ■"·"■■ -.'V 6AD ORFö'NAL :
In den Gleichungen haben die Substituenten die oben angegebene Bedeutung. "09887/1645
Reaktionen und Bedingungen:
Stufe (1): Genau wie Stufe (1), Reaktionssohema II,,
Stufe (5): Genau wie Stufe (.3)9 Reaktionsschema II,
Stufe (4) i Reduktion durch katalytische Reduktion oder Metall-Säure-Reduktion und ansohliessender Umsetzung des so gebildeten primären Amins mit dem passenden aliphatischen Halogenid, wenn ein sekc oder tert« Amin gewünscht wird..
Stufe ( 5)i Reduktion durch katalytische Reduktion, Metall-Säure-Reduktion oder Diboran-Reduktion und anschliessender Umsetzung des so gebildeten primären Amins mit dem entsprechenden aliphatischen Halogenid, wenn ein seko oder tert, Amin gewünscht wirdo
BAD ORIGINAL - 32 -
909887/1645
C< Herstellung von Propylamin-Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsmaterialien, die man zur Herstellung der Propylamin-Verbindungen gemäss der Erfindung verwendet, kann man bezeichnen als iM-Acyl-indolyl-(3)»propionitrile (Verbindung VII)? H-1-Acyl-indolyl-(3)-nitropropene (Verbindung VIII), N-1-Unsubst.-indolyl-(3)-propylamine (Verbindung IX) und N-1-Aoyl-indolyl~ (3)-»propylimine (Verbindung X)*
Die Verbindungen VII, IX und X kann man über die entsprechende Ii-1-ünsubst.-indolyl-(3)-propionitril-Verbindung herstellen /Produkt der Stufe (17}7o Die N-1-Unsubst,-indolyl-(3)-propionitril-Verbindung stellt man her, indem man die entsprechende Ketoverbindung /hergestellt gemäss der Reaktionen der Stufen (11) und (12)/ reduziert, um die Hydroxyäthyl-Verbindung zu erhalten /Stufe (1527--. Die Hydroxyäthyl-Verbindung setzt man ihrerseits mit Phosphorbromid um, um die entsprechende Äthylbromid-Verblndung zu erhalten /Stufe (16}/, welche ihrerseits mit Kaliumcyanid behandelt wird, um die oben erwähnte N-1-Unsubst,-indolyl-(3)-propionitril-Verbindung zu ergeben /Stufen (15)» (16) und (171/.
K-»1-Aoyl-indolyl»-(3)«-propionitrile
Diese Verbindungen stellt man durch Acylieren der N-I-Unsubet.-indolyl-(3)-propionitril-Verbindung her /Stufe (191/·
- 33 909887/1645 bad original
N-1-UnBUbat,-indolyl-(3)-propylamine
Diese Verbindungen stellt man durch Reduktion der N-1-Unsubst— indolyl-(3)-propionitril-Verbindung zu dem primären Amin her und führt gegebenenfalls mit dem primären Amin entsprechende Umsetzungen durch, um die substituierten Amine zu erhalten /Stufe (lsi;.
N-1-Aoyl-indolyl-(3)~propylimine
Diese Verbindung stellt man her, indem man die N-1-Unsubst-·- indolyl~(3)-proprionitril-Verbindung zu dem entsprechenden Aldehyd durch Reduktion mit Raney-Nickel und Natriumhypophosphit in wässriger Essigsäure reduziert /Stufe (2O)J, Den so erhaltenen Aldehyd behandelt man mit einem primären Amin (gemäas der in der belgischen Patentschrift 628 441 angegebenen Verfahrensweise), um die entsprechende N-1-Unsubst,-indolyl~(3)~imin-Verbindung herzustellen /Stufe (21)/, welche ihrerseits acyliert wird (unter den Bedingungen, die vorstehend erwähnt wurden, um die Verbindung X zu erhalten ) /Stufen (20), (21) und (22)7'
H«-1--Acyl-indolyl«-(3)-nitropropene
Diese Verbindungen kann man herstellen durch Umsetzung des entsprechenden H-1-tnsubet»-indolyl-(3)-äthylketons /erhalten aus Stufe (12)/ mit Bitromethan gemäes der in der USA-Patentschrift 3 072 530, Spalte 5, Absatz 4, beschriebenen Verfahrensweise, um das H-1-ünsubste-indolyl-(3)-nitropropen zu erhalten und um anschliessend diese Verbindung zu acylieren /Stufen (23) ucd
/1S4 5 8ADORlGfNAL
- 34 -
8462
R'?a]:tion:ifchenia V _ ^a , Herstellung von propylanin-AuGfran/rsrnatGrialien
Ho Κα .Η *? ι t
(IX)
CH-CH-CK .■
[2Q)
(VII)
J3H—cH-c«o- ·..;
909887/1645
- 35 -'
0462
"U.U *
15959A0
Reale ti ons schema V (Fortnctzun/r)
Vß ·
.CH CH-JC=O
(21)
(22)
Rß Πα H
ι μ ι t
, CH- _CH C=HR
\ ^R2
I
/ 		•
V
I
H
Rn H ια ι
.CII CH-C=WR
C=O
(X)
8AD ORIGINAL
909887/16Λ5
- 36 -
8462
Rcaktionsschena V (Fortsetzun/r)
Rg —
(23)
?ß ;?■
C=O
H ■;·.
—NO-
• Λ2
! Γ
C. ι
=C—NO2
C=O
(VIII)
_„,_ X „ -,.. 3
In den Gleiciiungen haben cue Substltuenten die ooen angegebene
Bedeutung,
0 9 8 8 7 / 1 S 4 S BAD ORIGINAL
Reaktionen und Bedingungen:
Stufe (15)? Umsetzung mit 5^-Palladium-auf-Aktivkohle in Äthanol unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur, bis die Reduktion vollständig ist.
Stufe (16): Umsetzung mit Phosphortribromid in Chloroform bei ι Raumtemperatur für mehrere Stunden-
Stufe (17); Umsetzung mit Kaliumcyanid in 9O#igem Äthanol bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 1 bis 3 Stunden..
Stufe (18); Umsetzung mit 10^-Palladium-auf-Aktivkohle in Äthanol bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Wasserstoffatmosphäre, bis die Reduktion vollständig ist.
Stufe (19): Genau wie Stufe (2), Reaktionsschema L
Stufe (20): Umsetzung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in 75#iger Essigsäure bei leicht erhöhten Temperaturen für mehrere Stunden«
Stufe (21); Genau wie Stufe (13)» Reaktionaachenia III,
Stufe (22h Genau wie Stufe (2)? Reaktionaachem-a .
BAD ORIGINAL S 0 9 8 8 7 / 1 8 4 5 ' 5B '"
15959Α0
Stufe (23): Umsetzung mit Nitromethan» Die Reaktion führt man bei erhöhter Temperatur, gewöhnlich unter Verwendung von Nitromethan als Lösungsmittel, durch,.
Stufe (24): Genau wie Stufe (2), Reaktionssohema I<>
Die Verbindungen VII, VIII, IX und X stellt man aus der entsprechenden N-1-Unsubstc-indolyl-(3)-keton-Verbindung her /siehe Reaktionsschema III, Produkt von Stufe (12)7· Diese Keton-Verbindung stellt man aus der entsprechenden Säure durch Umwandlung über das Säurechlorid her /siehe Reaktionschema III, Stufen (11) und (12i/c Die Umwandlung der Säure in das Säurechlorid beeinträchtigt solche Gruppen wie Hydroxy-, Carboiamido-, Carboxy-, Amino-, Aldehyd- und Ketogruppen; daher muss man diese Gruppen vor der Herstellung des Säurechlorida entweder schützen oder eliminieren.- Einen Schutz solcher Gruppen wie der Hydroxy-, Amido-, Amino- und Carboxylgruppen kann man durch Benzylierung dieser Gruppen vor der Herstellung des Säurechlorids erhalten und falls gewünscht, kann man anschliessend die Verbindung reduzieren, um die Hydroxy-, Amido-, Amino- oder Carboxylgruppe zu erhalten,.
Die Reduktion des Nitrile bei der Herstellung der Verbindung IX kann man durchführen unter Anwendung einer katalytischen Reduktion, einer Metall-Säure-Reduktion, einer Natrium und Alkohol-Reduktion, einer Metallhydrid-Reduktion oder einer Diboran-Re-
. "5Q - BAD ORSGiNAL
909 887/1645
duktionj daher kann man, wenn es erwünscht ist, an der Verbindung IX eine Benzyloxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclopropyl- und/ oder Benzylthiogruppe zu haben, die Reduktion mit Natrium und Alkohol durchführen, wodurch diese Gruppen nicht nachteilig beeinflusst werden* Soll der Substituent an der Verbindung eine Aldehydgruppe sein, so kann man eine Metall-Säure-Reduktion anwenden« Ist es erwünscht, irgendeine Nitrogruppe, welche vorliegen kann, beizubehalten, so kann man die Nitril-Reduktion mit Diboran ausführen<·
Wie aufgezeigt, kann man die Verbindungen VII, IX und X aue einer gängigen Propionitril-Verbindung herstellend Diese Propionitril-Verbindung kann man aus dem Keton,wie in den Stufen (15), (16) und (17) beschrieben, herstellen. Die Umsetzung zur Umwandlung des entsprechenden Alkohols in die Bromid-Verbindung /Stufe (16J7 (dem Vorläufer dieser Propionitril-Verbindung) beeinflusst auch jegliche aktiven Wasserstoff-Gruppen an dem MolekülDaher sollte man, wenn eine Hydroxy-, Amido-, Amino- oder Carboxylgruppe und dgl« erwünscht ist, sie vor der PBr,-Reaktion durch Benzylieren schützen und anschliessend reduzieren, um die Hydroxy-, Amido-, Amino- oder Carboxylgruppe zu erhalten-
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BAD ORIGiNAL
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-1*5
Reaktionscchena VI
Herstellung der Propylanin-Verbindun/ren gemäss der Erfindung
.CH-CH- CN j
' R5-^\_pC_C===C-N02 I 11 ti
R0 R. H R» ·
Rp na η
.CII-CH-C=NR'
C=O
(X)
In den Gleichungen haben die Substitüenten die oben erwähnte
BAD ORlGiNAL
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Reaktionen und Bedingungent Stufe (1): Genau wie Stufe (1), Reaktionsechema II» Stufe (5): Genau wie Stufe (3)t Reaktionsschema Ho Stufe (4): Genau wie Stufe (4), Reaktionsschema IV» Stufe (5): Genau wie Stufe (5), Reaktionssohema IV»
Hehrere der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemüse der Erfindung umfassen Acylierung, Reduktion und/oder Alkylierung eines Amins.-. Unter diesen Umständen kann auf Grund der verschiedenen Substituenten an dem Indolring eine Beeinträchtigung durch die oben erwähnten Reaktionen stattfinden-, Ist eine Acylierung erforderlich, wie beispielsweise bei den Reaktionen der Verbindungen I, IV und IX, so befolgt man eine entsprechende Verfahrensweise, wie sie vorstehend zur Herstellung der N-1~ Acyl-Ausgangsmaterialien angegeben ist, In den Fällen, in welchen zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung eine Reduktion erforderlich ist, wie beispielsweise bei den Reaktionen der Verbindungen III» V9 VI, VII, VIII, X und XI, muss man all die Gruppen am Indolring, welche einer Reduktion zugänglich sind, beispielsweise Nitro- und Cyangruppen, entweder eliminieren, schützen oder in einigen Fällen besondere Reduktionsmethoden anwenden, welche die gewünschte Gruppe reduzieren, nicht aber die anderen. In den Fällen, in welchen der Substituent am Ring eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, kann man den entsprechenden Aldehyd oder das Keton einsetzen, worauf man nach
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Reduktion den Aldehyd oder das Keton in die Alkenylgruppe mittels einer Wittig-Reaktion umwandelte (Diese Verfahrensweise kann man jedoch nur anwenden, wenn man die Reduktion mit einem Metall-Säure-System durchführt). Im allgemeinen ist, wenn der reduzierbare Substituent an dem Ring eine Nitrogruppe ist, ein Schutz dieser Gruppe vor Reduktion nicht leicht erreichbar-Man kann jedoch eine Reduktion der Verbindungen III, VI, VII, X oder XI durch Reduktion mit Diboran durchführen, ohne irgendeine vorhandene Nitrogruppe zu beeinträchtigen«. In den Fällen, in welchen die Endverbindung eine Cyangruppe am Ring enthalten soll und eine Reduktion erforderlich ist, um die Verbindung gemäss der Erfindung zu erhalten, beispielsweise die Umsetzungen der Verbindungen III, V, VI, VII, VIII, X und XI, kann man die Carboxamido-Gruppe anstelle der Cyangruppe verwenden und nach Reduktion die Carboxamido~Gruppe zu dem gewünschten Cyan-Subetituenten dehydratisieren»
In den Fällen, in welchen eine Acylierung erforderlich ist, um die Verbindungen gemäss der Erfindung herzustellen, setzt man vorteilhafterweise stöchiometrisohe Mengen an Indol, Metallhydrid und Anhydrid ein. Zu wasserfreien organischen Lösungsmitteln, die hier einsetzbar sind, gehören die Dialkylformamide (beispielsweise Dimethylformamid, Diäthylformamid und dgl«)» aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol und dgl.), Mischungen der Dialkylformamide und der aromatischen Kohlenwasserstoffe, Tertr-
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lmtanol und Äther (beispielsweise Diäthyläther, 1,2~Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Diphenyläther)- Andere starke Basen, die man vorteilhafterweise anstelle der vorher erwähnten, "bevor« zugten Alkalihydride anwenden kann, sind Alkaliamide (beispielsweise Natriumamid, Lithiumamid und dgl«) und Alkali-tert„-alky~ late (beispielsweise Natrium-terto-butylat, Kalium-tert^-butylat und dgle)r Eine alternative Methode zur Acylierung in 1-Stellung besteht in der Verwendung eines phenolischen Esters der Acylierungssäure, beispielsweise des p-Nitrophenylestero Die letzteren stellt man her, indem man die Säure und p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran mischt und langsam Dicyclohexyloarbodiimid in Tetrahydrofuran hinzufügt. Den sich bildenden Eicyclohexylharnstoff entfernt man durch Filtration und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat? Welche Methode man auch immer anwendet, man erreicht die Acylierung in jedem Falle durch Anwendung des stark basischen Kondensationsmittels, beispielsweise des Metallhydrids-,
Palis es gewünscht ist, kann man verschiedene Reduktionsmittel anwenden, welche befähigt sind, die Gruppen selektiv zu reduzieren, Reduzierbare Gruppen, die man in der vorliegenden Erfindung in Erwägung ziehen muss, kann man mit Benzyloiy, Alkenyl, Alkinyl, Cyelopropyl, Nitro, Cyan, Benzylthio und Aldehyd bezeichnenIn den Fällen, in welchen man eine katalytische Reduktion anwenden kann, wird die Benzylthiogruppe durch diese Reduktion nicht beeinträchtigt* Ist eine Metall-Säure-Reduktion mög«·..
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lich, ao werden die Alkenyl-, Alkinyl-, Oyclopropyl- und Aldehydgruppen nicht beeinträchtigt.
In den Stufen (3) und (5) (siehe Reaktionsschemata II, IV und VI) kann man die betreffenden Imin- und Oyangruppen zur Aminogruppe durch katalytische Reduktion, Diboran-Reduktior* oJer Metall-Säure-Reduktion reduzieren-. In Stufe (4) (siehe Reaktionaschemata IV und VI) kann man die Nitroalkengruppe zur Aminogruppe durch katalytische Reduktion oder duroh Metall-Säure-Reduktion reduzieren. Die katalytisch^ Reduktion kann man unter Verwendung eines Edelmetalls oder von ldokel (1 bis 20 $>)? vorzugsweise von Palladium oder Platin (5 bis 10 #), unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise in Alkoholen, Äthylacetat, Dioxan, Äthern, Dimethylformamid und Mischungen dieser Lösungsmittel mit Säuren), vorzugsweise jedoch in Alkoholen und insbesondere in niedermolekularen Alkoholen, durchführen·? Irgendeine zweokmässige Temperatur kann man anwenden (Raumtemperatur bis 100° C)- Bevorzugt wird jedoch die Anwendung von Temperaturen unterhalb 75° 0, insbesondere Umgebungstemperaturen^ Die Metall-Säure-Reduktion kann man unter Verwendung eines Metalls, dessen Potential oberhalb dem von Wasserstoff liegt, plus einer niedermolekularen, aliphatischen Säure oder Mineralsäure durchführen (beispielsweise Eisen, Zinn, Zink mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dgl=)» Bevorzugt wird Zink und Essigsäure Aubserdem kann man, falls erforderlich, inerte organische Lösungs-
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mittel einsetzen, welche befähigt sind, den Reaktionsteilnehmer zu lösen. Die Umsetzung kann man bei irgendeiner zweckmässigen Temperatur durchführen (Raumtemperatur bis 100° C), vorzugweise oberhalb 75° C9 insbesondere bei Dampfbad-Temperaturen-> Die Diboran-Reduktion kann man in solchen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THP), Diglyme (Diäthylenglyooldimethyläther), Äthern und dgl. durchführen, vorzugsweise in THP. Im allgemeinen fügt man 0,5 Mol Diboran zu dem Lösungsmittel, das die zu reduzierende Verbindung enthält; man kann jedoch mehr oder weniger Diboran anwenden, was nur einen Wechsel in den Ausbeuten zur folge hat. Die Umsetzung läuft normalerweist bei Umgebungstemperaturen, jedoch kann man irgendeine zweckmäßige Temperatur anwenden (5 bis 40° C). Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur, dem Lösungsmittel und der Reaktionsfähigkeit der zu reduzierenden Verbindung ab; im allgemeinen ist jedoch eine Reaktionszeit von 1 bis 2 Stunden ausreichend, Wie vorher angegeben, ist die DiboranReduktion von besonderem Vorteil, wenn de.* Reakti ons teilnehmer eine Nitrogruppe enthält, welche unter diesen Bedingungen nicht reduziert wird, Jedoch sind Gruppen wie beispielsweise Alkenyl, Alkinyl und Aldehyd der Diboran-Reduktion zugänglich«,
In den Stufen (2), (3)t (4). und (5) (Reaktioneeehjjnata II» IV und VI) führt man die Umsetzung, wenn eine weitere "Substitution an der Aminogruppe erwünscht ist, durch, indem man di-- Re. teilnehmer in einem inerten Lösungsmittel löst /beiapielu,.ciae in Dimethylformamid, in Ä'thern (Diäthyläther und dg.u)t *-thyl-
annnftr) ΒΑΓ ORIGINAL
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acetat, Alkoholen (Methanol, Propanol, Heptanol und dgl-)t Benzol, Toluol, Kohlenwasserstoffen und dgl., vorzugsweise jedoch in Alkoholen/ Das eingesetzte Alkylierungsmittel kann irgendein Mono- oder Dihalogenid sein, welches den gewünschten R1- und/ oder R"-Substituenten ergibt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen O0 C und der Rückflussteniperatur des Lösungsmittels liegen und die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit der Reaktionsfähigkeit der Reaktionsteilnehmer, der Temperatur und der eingesetzten Lösungsmittel, Vorzugsweise führt man die Alkylierung in einem niedermolekularen Alkohol (Äthanol) in Gegenwart einer anorganischen Base (beispielsweise liapOO,) bei der Rückflusstamperatur des Lösungsmittels für mehrere Stunden durch,
Die Salze der verschiedenen Amin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann man aus den Aminen geraäss bekannter Verfahrensweisen herstellen, beispielsweise indem man das Amin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und anschliessend die gewünschte Säure hinzugibt<, Wird das Hydroohlorid gewünscht, so kann man gasförmigen Chlorwasserstoff in die Aminlösung einperlen lassen, worauf man das abgeschiedene Hydrochlorid abfiltriert and mit einem organischen Lösungsmittel (Äthanol) wäscht, Solche Salze, die sich von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Essigsäure, Sulfaminsäure und dgl,- nicht toxischen Säure ableiten, liegen innerhalb des Rahmens der Erfindung:
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Die Herstellung der Zwischenprodukte zeigt das Heaktionseohema VIIo Die Umsetzungen und Bedingungen sind schon beschrieben worden«.
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R(M k t i ons s c h e r.a. VII Hereto"] "lun/τ von Zwischenprodukten
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In den Gleichungen haben die Substituenten die oben angegebene
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D " folgenden Beispiele erläutern weiterhin die Erfindung.
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Beiapi el 1
2"Methyl~3-N♦N-dimethylaminomethyl-S-methoxy-indole
Zu einer Lösung von 0s02 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indol, 0,22 Mol Dimethylamin und einer Spur konzentrierter Salzsäure in 250 ml Äthanol fügt man 0,22 Mol 40#igen Formaldehyd und erhitzt das Reaktionärem!sch 5 Stunden unter Rückfluss. Sie Lösung kühlt man dann und filtriert sie« Bas ausgeschiedene Amin-Hydroohloridsalz löst man in Wasser und neutralisiert vorsichtig mit 2,5 n-Natriumhydroxyd, Die Lösung extrahiert man dann mit Äther (3 x 150 ml) und dampft den Ätherextrakt ein, um das 2-Methyl-3-ITrN-dimethylaminomethyl-5-methoxy-indol zu erhalten»
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von Dimethylamin Dibenzylamin, Benzyläthylamin, 3>i-(äthoxy)-äthylamin, Di-(benzyloxy)-äthylamin, Hydroxyäthylamin, Di-(hydroxypropyl)-amin, Cyclopropylmethylamin, OyelolMitylmethylamin, Piperidin, Tetrahydrofurfurylamin, 1,2,5»6-Tetrahydropyridin, Morpholin? H»Methylpiperazinf Piperazin, If-Phenyipiperazin, Cyclohexylamin, Pyrroliöi # N-Hydroxyäthylpiperazin, Pr-)p-2~en-amin, But-2-inamin, 2-Γ - thoxyäthylamin oder Benzyloxyä->.hylaminP so erhält man das entsprechende 2-Methyl-5-N-subst.-amii.omethyl-5-methoxyindol (Die Iffiinomethyl- oder Äthyl-aminomethyl-Verbindung stellt man aus der Dibenzylaminomethyl- oder Benzyläthylaminomethyl-Verijindung hers die man unter Verwendung von Dibanzylamin oder BenEyläthylamin wie oben duroh Reduktion der Verbindung in Gegen-
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wart von Palladium und Aktivkohle herstellt-)
In entsprechender Weise erhält man,, wenn man in dem obigen Beispiel 2~Methyl-4-methyl-5-metnyl-indol, 2~Methyl-7-methyl-indol, 2-(Prop-2-en)-4-benzyloxy~indolf 2*Methyl-5-benzyloxy-indol9 2~Methyl-4-äthoxy-5-methoxy-indol, 2-Methyl-4~nitro-5-methoxyindol, 2-Methyl-5-nitro-indol, 2-Methyl-4-benzylidenamino-5-äthoxy-indol, 2-Methyl-5-benzylidenamino-indol, 4-Benzylidenaminoäthyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-benzylidenaminoäthyl-indol 9 2-Methy1-4-di-(äthyl)-amino-indol, 2-Methyl.5-di~(propyl)-aminoindol. 2-Methyl-4-acetamido-5~propoxy-indolf 2-Methyl-5-acetamido->indol, 4-Acetyl-5~methyl-indol f 2-Methyl-4~p-methoxyphenyl-5-acetyl-indol, 2-Methyl-4-di-(benzyloxyäthyl)-amino-indol, 2-Methyl-5-di-(benzyloxypropyl)~amino~indol, 2-Methy1-4-(1'-pyrrolidino)-5-methyl-indol, 2-Methyl-5-(1'-pyrrolidino)-indolt 2-Propyl-4-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-indolf 2-Propyl-5-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-indol, 4-(4'-morpholinyl)-indol, 2-Kethyl-5-(4'-morpholinyl)-indol, 2-Methyl-4-cyan-5-methoxy-indoi, 2-W.ethyl-4-methyl-5~cyan-indol, 2-Methyl-4-trifluormethyl«5- methoxy-indol 9 2-Methyl-5-trifluormethyl-indol, 2-Methyl-4-chlor-5-methoxy-indol, 4-Methyl-5-chlor-indolt 4-Brom-indol, 2-Propyl-5-brom-indol, 2-Methyl-4-fluor-indol, 2-Methyl-5-fluorindol, 2-Methyl-4-dimethylsulfamyl-indol, 5-Dimethylsulfamyl- indolj 2-Methyl-4-benzylthio-5-methoxy-indol, 2-Methyl-4-methyl-5-benzylthio-indol, 2-Methy1-7-chlor-indol, 7-Chlor-indol, 7-Methyl-indol, 6-Pluor-indol, 2-Mβthyl-5-benzylthio-il^dol, 2-
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8462 δ*
Methyl-4-benzyloxy-5-methyl-indol, 2-Methyl-5-benzyloxy-indol, 2-Methyl-4-p-äthylbenzyloxy-indol, 2-Methyl-5-P-äthylbenzyloxyindol, 2-Methyl-4-p-broInbβnzyloxy-5-π^ethyl-indolf 2-Methyl-5-p-chlorbenzyloxy-indol, 4-Allyl-indol, 5-Allyl-indol, 4-Prop-2l-enoxy)-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-(prop-2'-enoxy)-indol9 2-Methyl-4-(1'-azacyolopropyl)-indol, 5-(1'-Azaoyclopropyl)-indol, 4-Cyolopropylmethoxymethyloxy-indol, 5-Cyclopropylmethoxymethyloxy-indolj 2-Methyl-4-cyclobutyläthoxymethyloxy-5-methylindol, 2-Methyl-4~methyl-5-cyclobutyläthoxymethyloxy-indol, 2-Methyl-4-dimethylsulfamyl-5-methoxy-lndol, 2-Methyl-5-dimethylsulfamyl-indol, 2-Methyl-4>5-methylendioxy-indol» 2-Methyl-5P6-methylendioxy-indol, 2-Methyl-5,6-diäthoxy-indol, 2-Methyl-5,6-dichlor-indol, 2-Methyl-5-dimethylamino-indol oder 2-Methyl-4,5f6-tribenzyloxy-indol anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-lndol verwendet 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-methyl-5-methyl~ indol, 2-Methyl-3-Iί,N-dimβthylaminomethyl-7-methyl-indol, 2-(Prop-2~en)-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-benzyloxy-indolf 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-5-benzyloxy-indol9 2-Methyl-3-Ns,N-dimethylaminomethyl-4-äthoxy-5-methoxy-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-nitro-5-methoxy-indolt 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-5-nitro-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-benzylidenamino-5-äthoxy-indol, 2-Methyl-3-N»H" dimethylaminomethy1-5-benzylidenamino-indol, 3-N,N-Dimethylaminomethyl^-benzylidenaminoäthyl-S-methoxy-indol, 2-Methyl-3-Ii,K-dimethylaminomethy1-5-benzyliden-aminoäthyl-indol, 2-Methyl-3-N»N-dimethylaminomethyl-4-di-(äthyl)-amino-indol, 2-Methyl-
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3™N,N-dimethylaminomethyl-5-di-(propyl)-amino-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-aeetamido-5-propoxy-indol, 2-Methyl-3-N, N-dimethylaminomethyl-S-acetamid-indol , 3-N,N-Dimethyl~ aminomethyl^-aeetyl-S-methyl-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-p-methoxyphenyl-5-acetyl-indol9 2-Methyl-3-N,N- dimethylaminomethyl-4-di-(benzyloxyäthyl)-amino-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-5-di-(l)enzyloxypropyl)-amino-indoli 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-(1·-pyrrolidino)-5-methy1-indol9 2-Methyl-3-N,N-dimetüylaminomethyl-5-(1'-pyrrolidino)-indol, 2-Propyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-(4'-methyl-1f-piperazinyl)-indol, 2-Propyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-5-(4·- methyl-1'-piperäzinyl)-indol? 3-N,N-Dimethylaminomethyl-4-(4imorpholinyl)-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminometbyl-5-(4'-morpholinyl)-indol, 2-Mβthyl-3-N>N-dimβthylaminom8thyl-4-cyan- 5-methoxy-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-methyl-5~cyan-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-trifluormethyl-5-methoxy-indolt 2-Methyl-3-N,li-dimethylaminomethyl-5-trifluormethyl-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethy1-4-chlor-5-methoxy-indol, 3-IftN-Dimethylaininomethyl-4-methyl-5-ohlor-indol, 3-N,N-Mmethylaminomethyl~4-brom-indolf 2-Propyl-3-N,H-dimethylaminomethyl-5-brom-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-fluor-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl« 5-fluor-indol, 2-Methyl-3-N,N-Dimethylaminomethyl-4-dimethylsulf amyl-indol, 3-N,N-Dimethylaminoittethyl->5-dimethylsulfamyl-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylamincmethyl-4-benzylthio-5-methoxy-indol, 2-Methyl-3-NfN-dimethylaminomethyl-4-3nβthyl-5-l>enzylthio-indol,
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2-Methyl-3-N,N~dimethylaminomethyl-7^hlor-indol, 3-N,N-Dimethylaminomethyl-7-ohlor-indol, 3-NtN-Dimethylaminomethyl-7-methyl-indol, J-NjN-Dimethylaminomethyl-e-fluor-indol, 2-Methyl-3-N, N-dime thylandnome thy l-5-t>enzylthio-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-l»enzyloxy-5-inethyl-indolf 2-Methyl-3-N,N-dimethylaMnomethyl-5-toenzyloxy-indol» 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4-p-äthyll3enzyloxy-indol, 2-Methyl-3-N,N-Dimethylaminomethyl-5-p-äthylljenzyloxy-indol, 2-Methyl-3-N, N-dimethylaminomethyl-^-p-laromlaenzyloxy-S-inethyl-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-5-p-ohlorbenzyloxy-indol, 3-N,N-Dimethylaminomethyl-4-allyl-indol, 3-N,N-Dimethylaminomethyl-ii-alliriindol, 3-N,N-Dimethylaminomethyl-4-(prop-2'-enoxy)-5-methoxyindol g. 2-Methyl-3-H ,H-dimethylaminomethyl-5- (prop-2' -enoxy) indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4<-( 1' -azaoyclopropyl )-indol, 3-N,N-Dimethylaminomethyl-5-(1 *-azacyclopropyl)-indol„ 3-N,N-Dimethylaminomethyl-4-cyclopropylmethoxymethyloxy-indol, 3-N,N-Dimethylaminomethyl-5-cyclopropylmethoxymethyloxy-ihdol9 2-^ϊethyl-3-'N»N-dimβthylaI^inomethyl-4-oyolo^3utyläthoxymβthyloxy- 5-methyl-indol t 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl^-methyl-S-oyclolsutylgthoxymethyloxy-indol, 2-Methyl-3~N,N-dimethylaminomethyl-4*-:" Imethylsulfamyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-3-N,N-dime-fehylaMinomethyl-5-dimethylBulfamyl-indol, 2-Methyl-3-N,N-dirnetbylaminomethyl-4,5-methylendioxy-indol, 2-Methyl-3-N,N-diißetiiylaminomethyl-5,6-methylendioxy-indol, 2-Methyl-3-NiN-dimethylaminomethyl-5 «6-diäthoxy-indol, 2-Methyl-3-N,N-dimethylaiBinomethyl-5,6-dichlor-indol 9 2-Me thy 1-3-N, N-dime thy lamino-
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methyl-5-dimethylamino-indol, bzw. 2-Methyl-3-N,N-dimethylaminomethyl-4,5,6-tribenzyloxy-indol.
Beispiel 2
1~p-0hlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol
Eine Lösung von 0,021 Hol 2-Methyl-5-methoxy-indol in 20 ml Dimethylformamid fügt man tropfenweise zu einer kalten Suspension aus 1,0 g (0,022 Hol) Natriumhydrid (52#Lge Dispersion in Mineralöl) und 25 ml Dimethylformamidr Das Gemisch rührt man bei Raumtemperatur 20 Hinuten, kühlt und behandelt mit 0, 0222 Hol p-Chlorbenzoylchloridc Das Reaktionsgemisch rührt man etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur und gieest es in 260 ml Eiswassere Das wässrige Gemisch extrahiert man mit drei 250-ml-Anteilen Äther, Den Itherextrakt wäscht man mit 100 ml Kaliumbicarbonat-Lösung und mit drei 100-ml-Anteilen Wasser-, Die Ätherschicht trocknet man, engt sie unter vermindertem Druck ein und erhält 1 -p-Chlorbenzoyl^-metJiyl-S-methoxy-indol.
Verwendet man in dem obigen Beispiel 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, p-Trifluoracetylbenzoylchlorid, p-HfBr-Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, p-Difluoracety!benzoesäure, p-Carbomethoxybenzoylchlorid, p-Formylbenzoylchlorid, p-Trifluormethylthiobenzoylchlorid, Ν,Η-Dimethyl-p-eulfonaraidobenzoylchlorid, p-Methylsulfinylbenzoylohlorid, p-Hethyleulfonylbenzoylohlorid, p- Benzyl thiobenzoylchlorid, 2-Thenoylchlorid, 3-Tbenoylchlorid, 4-
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Thiazol-carbonylohlorid, S-Chlor-^-furoylchlorid, 5-Methyl-4-oxazol-carbonylchlorid, p-Nitrophenyl-nicotinat, p-Dimethylaminobanzoylchlorid, p-Acetaminobenzoylchlorid, o-Fluor-pohlorbenzoylehlorid, o-Methoxy-p-chlorbenzoylohlorid oder 2,4,5-Triohlorbenzoylohlorid anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid, so erhält man in entsprechender Weise 1-3t4t5-Trimethoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1-p-Trifluoraoetylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, i-p-NjH-Dimethylsulfamylbenzoyl-a-methyl-S-methoxy-indol, 1-p-Difluoracetylbenaoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1 -p-Carbomethoxybβnzoyl-2-methyl-5-πιethoxy-indol, 1 -p-Fonnylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-'indol, 1 -p-Trif luor-methylthi obenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolt 1-N,N-Dimethyl-p-sulfonamidobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1-p-Methyleulfinylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1-p-Methyleulfonylbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol, 1«-p-Benzylthiobenzoyl-2-methyl-*5-niethoxy-indol, 1-2~ Thenoyl-2-methyl-5-inethoxy-indol, 1 -3-Thenoyl-2-methyl-5~methoxy-indol, l-4-Thiazol-carbonyl-2-methyl-5-methoxy'-indol| 1-5-Ohlor-2-furoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1 -5->Methyl-4-oxazoloarbonyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1-Niootinoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1-P"Dimethylaminobenzoyl-2-methyl-5-mβthoxy-indolt 1-p-Aoetaminobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1-o-Pluor-pohlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol 9 1-o-Methoxy-p-ohlorbenzoyl-2~methyl-5-methoxy-indol bzw^ 1-2,4t5-Trichlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol.
Verwendet man iii dem obigen Beispiel 2-Methyl-4-methyl-5-methyl-
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indol, 2-Methyl-7-methyl-indol, 2-(Prop-2-en)-4-benzyloxy-indol, 2-Methyl~5-benzyloxy-indol> 2-Methyl-4-äthoxy-5-methoxy-indol, 2-Methyl-4-nitro-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-nitro-indol, 2-Methyl-4-benzylidenamino-5-äthoxy-indol, 2-Methyl-5-benzylidenamino-indol, 4-Benzylidenaminoäthyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-benzylidenaminoäthyl-indol, 2-Methyl-4-di-(äthyl)-amino-indol, 2-Methyl-5-di-(propyl)-amino-indol, 2-Methyl-4-acetamido~5~ propoxy-indol, 2-Methyl-5-aoetamido-indol, 4-Acetyl-5-methylindol, 2~Methyl-4-p-methoxyphenyl~5-aoetyl-indol, 2-Methyl-4-di(benzyloxyäthyl)-amino-indol, 2-Methyl-5-di-(benzyloxypropyl)-amino-indol, 2-Methyl-4-(1'-pyrrolidino)-5-methyl-indol, 2-Metbyl-5-(1'-pyrrolidino)-indol, 2-Propyl-4-(4'-methyl-1'-pipera£inyl)-indolv 2-Propyl-5-(4'-methyl-1f-piperazinyl)-indol, 4-(4'-Morpholinyl)-indol, 2-Methyl-5-(4·-morpholinyl)-indol, 2-Methyl-4-oyan-5-methoxy-indol, 2-Metnyl-4-methyl-5-oyan-indol, 2-Methyl-4-trifluormethyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-trifluorraethyl-indol, 2-Methyl-4-chlor-5-methoxy-indol, 4-Methyl-5-ohlor-indol, 4-Brom-indol, 2-Propyl-5-brom-indol, 2-Mettiyl-4-fluor-indol, 2-Methyl-5-fluor-indol, 2-Methyl-4-dimethylaulfamyl« indol» 5-Dimethyleiilfamyl-indol, 2-Methyl-4-benzylthio-5-me bh^xyindol, 2-Methyl-4-methyl-5-benzyl■fchio-indolt 2-MOtIIyI-T-CIiIOrindol, 7-Chlorindol, 7-Metbyl-indolf 6-fluor-indol, 2-Methyl-5-benzylthio-indol, 2-Methyl-4-benzyloxy-5Hnethyl-indol9 2-Methyl-5-benzyloxy-indol, 2-Methyl-4-p-äthylbenzyloxy-indol, 2-Methyl-5-p-äthylbenzyloxy-indol, 2-Methyl-4-p~torojal)eiizyloxy-5-nethylindol, 2-Methyl-5-p-chlor-b8nzyloxy-indol9 4-Allyl'indol, 5-
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Allyl-indol, 4~(Prop-2'-enoxy)~5-inethoxy-indolt 2-Methyl-5~ (prop-2f »enoxy)-indol, 2-Methyl-4~(1'-azacyclopropyl)-indol, 5_(1'-azaoyclopropyl)-indol, 4-Cyclopropylmethoxymethyloxy-indol, S-Cyclopropylmethoxymethyloxy-indol, 2-Methyl-4-eyolobutyläthoxymethyloxy-5-methyl-indol, 2-Methyl-4-methyl-5-cyelobutyläthoxymethyloxy-indol, 2-Methyl-4-dimethylaulfamyl-5-methoxyindol, 2-Methyl-5-dimethyleulfamyl-indol, 2-Methyl-4,5-methylendioxy-indol, S-Methyl-Stö-methylendioxy-indol, 2-Methyl-5 f 6-diäthoxy-indol, 2-Mβthyl-5t6-<iichloΓ-indolf 2-.Methyl-5-dimethylamino-indol oder 2-Methyl-4 t 5*6-tribenzyloxy-indol anstelle von 2~Methyl-5-methoxy-indol9 so erhält man in entsprechender Weise 1«=-p-Chlorl)enzoyl~2-methyl-4-niethyl-5-methyl-indolf 1-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-7-methyl-indol, 1-p-Chlorl3enzoyl-2-(prop-2-en)-4-benzyloxy-indol, 1-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-5-ljenzyloxy-indolf 1 -p-ChloΓbenzoyl-2HD;ιethyl-4-äthoxy-5-lnethoxy-indol v 1 -p-Chlorl)enzoyl-2-methyl-4-ni tro-5-methoxy-indol, 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-indol, 1-p-0hlorl3enzoyl-2-methyl-4-benzylidenamino-5-äthoxy-indolf 1-p-Chlorbenzoyl-^-methyl-S-benzylidenamino-indol, 1-p-Ohlorbenzoyl^-benzylidenaminoäthyl-J-methoxyindol j, 1 ~p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-benzylidenaminoäthyl-indol v 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-di-(äthyl)-amino-indol, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-di-«(propyl )-amino-indol t 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-acetaiiiido-5-propoxy-indolf i-p-Chlorbenzoyl^-methyl-5-acetamido-indol, 1-p-Chlorbenzoyl^-acetyl-S-methyl-indol, 1 -p-Ohlorbenzoyl^-methyl^-p-methoxyphenyl-S-aoetyl-indol, 1 ='p-Chlorbenzoyl»2-methyl-4~di-( benzyloxy-äthyl )-amino~indol v
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- 59 -
1 -p-Chlorl)enzoyl-2-methyl-5-di- (benzyloxypropyl)-amino-indol, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-( 1' -pyrrolidino )~5-methyl-indol9 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-(1' -pyrrolidino )-indol, 1-p-Ohlorbenzoyl-2-propyl-4-(4'-met;hyl-1 '-piperazinyl)-indol, 1-p-öhlorbenzoyl-2-propyl-5-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-indol, 1-p-Ohlorbenzoyl-4-(4f-morpholinyl)-indol, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-(4f-morpholinyl)-indol, 1-p-Ohlorbenzoyl~2-methyl-4-oyan-5-methoxy-indol, 1 -p-Chlor^3βnzoyl-2-mβthyl-4-lnβthyl-5-oyan-indol, 1 -p-Chlorl)enzoyl-2-methyl-4-tri fluorine thy l-5-iaethoxy-indol, 1 -p-Ohlorbenzoyl«2-methyl-5-1;rif luormethyl-indol, 1 -p-Chlorl)enzoyl-2-methyl-4-chlor-5-niethoxy-indol, 1-p~Chlorbenzoyl-4-methyl-5-chlor-indol, 1-p-Ohlorbenzoyl-4-brom-indolf 1-p-Ohlorbenzoyl-2-propyl-5-brom~indol f 1 -p-Chlorbβnzoyl-2HQaβthyl-4-fluor-indol, i-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-fluor-indol, 1-p-Ohlor benzoyl-2-methyl-4-dimethylBulfamyl-indol, 1-p-öhlorbenzoyl-5-dimethylsulfamyl-indol, 1-p-Chlorbβnzoyl-2-methyl-4--bβnzylthio-5-methoxy-indol, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-mβthyl-5-bβnzylthioindol, 1-p-Chlorbenzoyl-^-methyl-T-ehlor-indol, 1-p-Chlorbenzoyl-7-chlor-i idol ? i-p-Ohlorbenzoyl-7-methyl-indol, 1-p-CJhlorbenzoyl-6-fluor-indol, 1-p-Ghlorbenzoyl^-methyl-S-benzylthio-indol, 1 -p-0hlorT3enzoyl-2-methyl-4-benzyloxy-5-mei;hyl -indol, 1-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-5-benzyloxy-indol, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-p-äthylbenzyloxy-indol, 1-p-Chlorbenzoyi^-methyl-S-p-äthylbenzyloxy-indol, 1-p-0hlorbβnzoyl-2-mβthyl-4-p-brombβnzyloxy-5-" methyl-indol, 1-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-p-chlorbenKyloxy-indolf 1 -p-ChlorTDenzoyl-4-allyl-indol, 1 -p-Chlorbenzoyl-5-allyl-indol,
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1-p-Chlorbenzoyl~4-(prop-2·-enoxy)-5-methoxy-indol, 1-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-5-(prop-2»-enoxy)-indol, 1-p-Chlorbenzoyl-^- methyl»4-(1'-azacyclo-propylj-indol, 1-p-Chlorbenzoyl-5-(1·- azacyclopropyl)-indol, 1-p-Ohlorbenzoyl-4-oyclopropylmethoxymethyloiy-indol, i-p-Chlorbenzoyl-S-cyolopropylmethoxymethyloxyindol,, 1-p-0hlorbenzoyl-2-methyl-4-oyclobutyläthoxy-methyloiy-5-methyl-indol, 1-p-0hlorbβnzoyl-2-methyl-4-lnβthyl-ίi-oyolobutyl äthoxymöthyloxy-indol, 1«p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-dimethyleulfamyl-5-methoxy-indol, 1-p-Cfalorbenzoyl^-methyl-S-dimethylsulf amyl-indol, 1-p-Chlorbβnzoyl-2-luethv.^-4,5-methylendioxyindol, 1-p-Clilorbenzoyl-2-methyl«-5,6-*msi:iiylendioxy-indol? 1-p-Ghlorbenzöyl«2-methyl-5»6-diäthoxy-indolt 1-p-ChlQrbenzoyl-2-me1;hyl-.5»6-dichlor-indol» 1 -p-Chlorben2;oyl-2-lnβthyl-5-dimβthylamino-indol bzw» 1-p-Ohlorben3oyl-2-methy1-4,5,6~tribenzyloxy-
Beispiel 3
g-Methyl-'S-formyl-S-methoxy-indol
4 ml (Q,,044 Mol) Phosphoroxychlorid fügt man tropfenweise zu 15 g Dimethylformamid und hält die !Temperatur der Lösung zwischen 10 und 20° C* Zu der lösung fügt man 11»42 g (0,4 Mol) 2-Methyl« 5~methQxy-indol in 30 g Dimethylformamid. Die Lösung rührt man 1 Stunde bei 30 bis 40° C Dann giesat man das Reaktionsgemisch in Eiawasssr und macht es mit 7c5 g Natriii.nhy;: „*oxyd in 40 ml Was £v ν a" kali sch ο Anschliessend irir/Ut man di 3 Lösung auf einem
1 0 9 B 8 7 / 1 S 4 5 BAD 0RSGiNAL
Dampfbad 2 bis 3 Minuten, kühlt und extrahiert sie mit Äther (3 x 100 ml)- Die ätherische Lösung wäscht man dann mit Wasser (3 x 25 ml) und trocknet sie über Natriumsulfat» Man verdampft das Lösungsmittel und erhält 2-Methyl-3-formyl-5-methoxy-indol>
Verwendet man in dem obigen Beispiel 2-Methyl-4-methyl-5-methylindol,2-Methyl-7-methyl-indol, 2-(Prop-2-en)-4-benzyloxy-indol, 2-Methyl-5-benzyloxy-indol, 2-Methyl-4-äthoxy-5-methoxy-indol, 2-Methyl-4-nitro-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-nitro-indol, 2-Methyl-4-benzylidenamino-5-äthoxy-indol,2-Methyl-5-benzylidenamino-indol, 4-Benzylidenaminoäthyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-benzylidenaminoäthyl-indol, 2-Methyl-4-di-(äthyl)-amino-indol, 2-Methyl-5-di-(propyl)-amino-indol 9 S-Methyl^-aoetamido-S-propoxy-indol, 2-Methyl-5-'aoβtamido-indol, 4-Acetyl-5-methylindol, 2-Methyl-4-p-methoxyphenyl-5-aoetyl-indol, 2-Methyl-4-di-(benzyloxyäthyl)-amino-indol, 2-Methyl-5-di-(benzyloxypropyl)-amino-indol, 2-Methyl-4-(1'-pyrrolidino)-5-methyl-indol, 2-Methyl-5-(1'-pyrrolidino)-indol, 2-Propyl-4-(4l-methyl-1'-piperazinyl)-indol, 2-Propyl-5-(4f-methyl-1 *-piperazinyl)-indols, 4-(4f-Morpholinyl)-indol, 2-Methyl-5-(4'-morpholinyl)-indol, 2-Methyl-4-cyan-5-methoxy-indol, 2-Methyl-4-methyl-5-cyan-indol 9 2-Methyl-4-trifluormethyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-trifluormethyl-indol, 2-Methyl-4-chlor-5-methoxy-indol, 4-Methyl-5-chlorindol, 4-Brom-indol, 2-Propyl-5-brom-indole 2-Methyl-4-fluorindol, 2-Methyl-5-fluor-indol, 2-Methyl-4-dimethylsulfamyl-indo; 5-Dimethylsulfamyl-indol, 2-Methyl-4-benzylthio-5-Inethoxy-inclol
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6:
2»Methyl~4~raethyl-5-"benzylthio-indol, 2-Methyl-7-ehlor-indol, 7-Chlor-indolP 7-Methyl-indol, 6-Fluor-indol» 2-Methyl-5-fcenzylthio~indol9 2-Methyl-4-benzyloxy-5-methyl~indol, 2-Methy1-5- "benzyloxy-indol 9 2-Methyl-4-p-äthylfcenzyloxy-indol„ 2~Methyl-5-p-äthylbenzyloxy-indol, 2-Methyl-4-p-broml)enzyloiy-5-inethyl-iiidol,2-Methyl-5-p-chlorbenzyloxy-indol» 4-Allyl-indol, 5-Allylindol, 4-(Prop-2'-enoxy)-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-(prop-2f~ enoxy)-indolf 2-Methyl-4-(1'-azacyolopropylj-indolj 5-0'-Azacyclopropyl)-indolf ^Cyclopropylmethoxymethyloxy-indol, 5-Cyclopropylmetiioxymethyloxy-indol, 2-Methyl-4-cyclobutyläthoxymethyloxy-5-methyl-indol, 2-Methyl-4-mβthyl-5-cyclo■butyläthoxymethyloxy-indol, 2-Methtyl-4-dimethylsulfamyl-5-methoxy-indol t 2-Methyl-5-dimethylsulfamyl-indol, 2-Methy1-4 9 5-raethylendioxyindol, 2-Methyl-5,6-methylendioxy-indol,i 2-Methyl-5>6-diäthoxyindol9 2-Methyl-5,6-dlchlor-indol» 2-Methyl~5-dimethylaminoindol oder 2~Methyl~4»5»6-tril3enzyloxy-indol anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-indol9 so erhält man in entsprechender Weise 2~Methyl-3-formyl--4-methyl-5~methyl~indol, 2-Methyl-3-fonayl-7-methyl-indolj 2-(Prop-2-en)-3-iOrmyl-4-=benzyloxy-indol9 2«* Methyl-3-formyl-5-benzyloxy-indol7 2-Methyl-3-formyl-4-äthoxy-5-methoxy-indol, 2-Methyl-3™formyl-4-nitro-5-ni8thoxy-indoli 2-Methyl-3-formyl-5-nitro-indol, 2-Methyl-3-=formyl-4-benzylidenamino-5-äthoxy-indol 9 2-Methyl-3-formyl-5~"benzylidenamino-indol P 3-Formyl-4-'benzylidenaminoäthyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-;5-formyl-S-benaylidenaminoathyl-indol, 2-Methy1-3-formyl-4-di-(äthyl)-amino-indül? 2~Methyl-3-formyl-5-di-(propyl)-amino-indol9
909887/1645 BAD 0R1G,NAL
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2-Methyl-3-fonnyl~4-aoetanddo-5-propoxy-indol, 2-Methyl-3-fornyl-5-aoetamido-indol, 3-Formyl-4-acetyl~5-niethyl-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-p-methoxyphenyl-5-acetyl-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-di-(benzyloxyäthyl)-amino-indol, 2-Methyl-3-formyl-5-di-(benzyloxypropyl)-amino-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-( 1' -pyrrolidino )-5-methyl-indol, 2-Methyl-3-formyl-5-(1'-pyrrolidino)-indol, 2-Propyl-3-formyl-4-(4·-methy1-1·-piperazinyl)-indol, 2-Propyl-3-formyl-5-(4'HBethyl-i»-piperazinyl)-indol, 3-Pornyl-4-(4fmorpholinyl)-indol, 2-Methyl-3-£ormyl-5-(4'-morpholinyl)-indol, 2-Methyl-3-formyl^-oyan-S-methoxy-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-methyl-5-oyan-indol, 2-Methyl-3-iΓormyl-4-trifluormβthyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-3-forlHyl-5-trifluorιBethyl-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-ohlor-5-methoxy-indol v 3-Ponaiyl-4-o«tliyl-5-ohlor-indol, 3-Pormyl-4-brom-indol, 2-Propyl-3-formyl-5-bromindol, 2-Methyl-3-formyl-4-fluor-indol, 2-Methyl-3-foneyl-5-fluor-indol, 2-Methyl-3-forBiyl-4-dimethylsulfaayl-indolf 3-Λϊγ-myl-5-dimethylBulfainyl-indol, 2-Metbyl-3-fornqrl-4-beaagrlthio-5-methoxy-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-iBethyl-5-l3(may3,thi(»-indol, 2-Methyl-3-formyl-7-chlor-indol, 3-Pormyl-7-chloΓ«-indol, 3-Pormyl-7-methyl-indol, 3-Ponayl-6-fluor-indolf 2-M«thyJ.f3~£orsiyl-5-benzylthio-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-l>enayloxy-5-a»<öiyl-lndol, 2-Methyl-3-formyl-5-l)enzyloxy-indol, 2-Methyl-3*-fareyl-4-P-äthylbenzyloxy-indol, 2-Methyl-3-forinyl-5-p-ätiiylbWÄyloxy-iiidol, 2-Methyl-3-formyl-4-p-"broml3enzyloxy-5-metiiyl-indoi, 2-Me1iay!^3~ forrnyl-S-p-chloroenzyloxy-indol, 3-I"ormyl~4-allyl-inclol, 3-Ior-
myl-5-allyl-indol,
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2-Methyl-3-formyl-5-(prop-2f-enoxy)-indol, 2-Methy1-3-*ormyl-4-(1 »-azaoyolopropyl)-indol, 3-Formyl-5-( 1 ♦-azaoyolopropyl)-indol, S-Formyl^-cyolopropylmethoxymethyloxy-indol, 3-Formyl-5-cyclopropylmethoxymethyloxy-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-oyclobutyläthoxymethyloxy-5-methyl-indol, 2-Methyl-3-formyl-4-methyl-5-oyolobutyläthoxymethyloxy-indol, 2-Methyl-3-forniyl-4-diiaethyl-Bulf amyl-5-methoxy-indolf 2-Methyl-3-formyl-5-dimethyleulf amylindol, 2-Mβthyl-3-fonayl-4,5'-mβthylβndioxy-indol, 2-Methy 1-3-fonnyl-5,6-methylendioxy-indol, 2-Methyl-3-formyl-5»6-diäthoxyindol, 2-Mβthyl-3-formyl-5t6-dichloΓ-indol, 2-Methyl-3-formyl-5-dimethylamino-indol bzw« 2-Methyl-3-formyl-4i5,6-tribenzyloxyindol·
Beispiel 4
2-Methyl-3-ao etyl-5-methyl-indol
Zu einer Lösung aus 200 ml Essigsäureanhydrid und 10,8 g Natriumacetat fügt man 28 g 2-Methyl-5-methyl-indole Die Lösung erhitzt man 6 Stunden unter Rückfluss und engt sie dann im Vakuum auf ein geringes Volumen ein. Sas Gemisch knetet man dann in ELswasser durch und extrahiert mit Äther (3 x 150 ml)« Die ätherische Lösung wäscht man mit Ratriumbicarbonat, dann mit Waeser und trocknet sie über Natriumsulfat* Die Lösung filtriert man dann, engt sie ein und erhält 2-Methyl-3-acetyl-5-methylindola
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Verwendet man in dem obigen Beispiel Chloresaigsäureanhydrid? Buttersäureanhydridj. ß-Methoxy-propionsäureanhydrid, ß-Benzylpropionsäureanhydrid, ß-Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder γ-Butinsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man die entsprechenden 2-Methyl-3-acyl-5-methyl-indole~
Verwendet man in dem obigen Beispiel 2-Methyl-4-methyl-5-methylindol , 2-Methyl-7-methyl-indol, 2- (Prop-2-βη) -4-benzyloxy-indol 9 2~Methyl-5-benzyloxy-indol, 2-Methyl-4-äthoxy-5-methoiy-indol, 2=Methyl-4-nitro-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-nitro-indol, 2-Methyl-4-benzylidenamino-5~äthoiy-indol, 2-Methyl-5^benzylid enamino-indol, 4-Benzylidenaminoäthyl-5-iQethoxy-indol, 2-Methyl-5-benzylidenaminoäthyl-indol, 2-Methyl-4-di-(äthyl)-amino-indol 9 2-Methyl-5-di-(propyl)-amino-indol„ 2-Hethyl-4-acetamido-5-propoxy-indol, 2-^!ethyl-5-aoetamido-indolf 4-Acetyl-5~methylindol, 2-Methyl-4-p-^nethoxyphθnyl-5-acetyl-indolϊ 2-Methyl-4-di-(benzyloxyäthyl)-andno-indol9 2-Methyl-5-di-(benzyloxypropyl)~ amino-indol, 2-Methyl-4-(1'-pyrrolidino)-5-methyl-indol8 2-Methy1-5-(1·-pyrrolidino)-indol, 2-Propyl-4-(4'-methyl-1·-piperazinyl)-indol, 2-Propyl-5-(4l-methyl-1'-piperazinylj-indols 4-(4'-Morpholinyl)-indol, 2-Methyl-5-(4'-morpholinyl)-indol, 2-Methyl-4-eyan-5-methoxy-indol, 2-Methyl-4-methyl-5-=oyan-indol, 2-Methyl-4-trifluormethyl-5-methoxy-indol, 2-Methyl-5-trifluoraethyl-indol, 2-Hethyl-4-chlor-5-methoxy-indol> 4-Methyl-5-ohlor-= indol, 4-Brom-indol, 2-Propyl-5-brom-indol, 2-Methyl-4-fluorindol, 2-Methyl-5-fluor-indol, 2-Methyl-4-dimethylsulfamyl-indol,
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5-=Dimethylaulfamyl~indol? 2»-Methyl-4-benzylthio-5-"inethoxy~indol9 2-Methyl-4-methyl-5-;benzylthio-indol, 2-Methyl-7~ehlor~indol, 7-Chlor-'indolr 7-Methyl-indolf 6-Pluor~indolf 2-Methyl-5-benzyl~ thio-indolj, 2-Methyl-4-"benzyloxy~5-methyl~indol, 2-Methyl-5-benzyloxy-indolf a-Methyl-^-p-äthylfcenzyloxy-indol, 2-Methyl-5-p«äthylbenzyloxy-indol, 2«Methyl-4-p-brombenzyloxy-5-methyl-indol a-Methyl-S-p-chlorlaenzyloxy-Indolp 4-Allyl-indol, 5-Allyl-indol, 4-(Prop-2l-enoxy)-5~methoxy~indol(1 2-Methyl-5-(prop-2f»enoxy)-indol;. 2-M©thyl-4-(1 '-azacyclopropyl)-indols 5-0 •-AzacyclopropylJ-indol, 4-Cyclopropylmethoxymethyloxy-indolj, 5-Cyclopropylmethoxymethyloxy-lndol, 2-Metliyl-4-oyclol>utyläthoxyi!iethyloxy-5-methyl-indolj 2-Methyl-4-methyl-5-oyolo'butyläthoxymethyl·' osy-indol, 2-Methyl-4-dimetliyl8ulfanQrl-5-methoxy-indolf 2~Methyl-5«dimethylsulfamyl-indol, 2~Methyl-4,S-oethylendioxy-indol, 2-Methyl-5 s 6-methylendioxy-indol, 2-Methyl-5,6-diäthoxy-indolt 2-Methyl-5»6-diohlor-indol> a-Methyl-S-dimethylamino-indol oder 2~Methyl-4,5i6-tri'benzyloxy-indol anstelle von 2 Methyl-5-aethoxy-indol, so erhält man in entsprechender Weise 2-Methyl-3-acetyl-4-methyl-5-methyl-indol 9 2-Methyl-3-aoetyl-7-inethy 1-indol9 2-(Prop-2-en)-3-acetyl-4-"benzyloxy-indol, 2-Methyl*-3-aoetyl-5-benzyloxy-indol 9 2~Methyl-3-ac etyl-4-äthoxy-5-i*ethoxy-indol, 2-Methyl-3-acetyl-4-nitro-5-methoxy-indolt 2-Methyl-3-aoetyl-5-nitro-indol, 2-Methyl-3-acetyl-4-ljenzylidenamino-5-äthoxy-indol» 2-Methyl-3-acetyl-5-l3enzylidenamino-indol, 3-Acetyl-4-"benzylidenaminoäthyl-5~inethoxy-indol, 2-Methyl-3-acetyl-5-'benssylidenaminoäthyl-indol, 2-Methyl-3-acetyl-4-di-(äthyl)-amino-indol,
2-Methyl-3-acetyl~5-di-(propyl)-amino-indol, 2-Methyl-3-aoetyl-4-aoetamido-5-propoxy-indolf 2-Methyl-3-acetyl-5-aoetamido« indol, 3-Aoetyl-4-acetyl-5-aethyl~indol, 2-Methyl-3-aoetyl-4-pHmethoxyphenyl-5-aoetyl-indol, 2-Methyl-3-aoetyl-4-di-(fcenzyloxyäthyl)-amino-indol, 2-Methyl-3-aoetyl-5-di-(benzyloxypropyl)-amino-indol, 2-Methyl-3-acetyl-4-(1 *-pyrrolidino)-5-«ethyl-indol, 2-Methyl-3-aoetyl-5-(1'-pyrrolidino)-indol, 2-Propyl-3-acetyl-4-(4' -^aethyl-1f-piperazinyl)-indol, 2-Propyl-3-aoetyl-5-(4 *- methyl-1·-piperazinyl)-indol, 3-Aoetyl-4-(4'-morpholinyl)-indolf 2-Methyl-3-acetyl-5-(4'-morpholinyl)-indol, 2-Äethyl-3-ac*tyl-4-oyan-5-methoxy-indol, 2-Methyl-3-acetyl-4-methyl-5-oyan-indol 9 2-Mβthyl-3-aoβtyl-4-trifluormβthyl-5-mβthoxy-indol, 2-Methyl-3-aoetyl-5-trifluormethyl-indol, 2-Mβthyl-3->aoβtyl-4-ohlor-5-methoxy-indol t 3-Aoβtyl-4-mβthyl-5-ohlor-indol, 3-Aoetyl-4-i3roialndol, 2-Propyl-3-aoetyl-5-"brom-indolf 2-Methyl-3-aoetyl-4-fluorindol, 2-Methyl-3-acetyl-5-fluor-indol, 2-Methyl-3-aoetyl-4-dimethylaulfamyl-indol» 3-Aoetyl-5~dimethyleulfainyl-indol, 2-Methyl-3-acetyl-4-benzylthio-5-«iethoxy-indol, 2-Methyl->-acetyl'-4-methyl-5-'benzylthio-indol, 2-Methyl-3-acetyl-7-ohlor-lndol 9 3-Acetyl-7-ohlor-indol, 3-Acetyl-7-methyl-indol, 3-Aoetyl-6-fluor-indol, 2-Methyl-3-aoetyl-5-lJenzylthlo-indol9 2-Methyl-3-aeetyl-4-benzyloxy-5-methyl-indol, 2-Methyl-3-acetyl-5-l5enzyloxy-indol, 2-Mβthyl-3-acβtyl-4-p-ät}lylbβnzyloxy-indol» 2-Metnyl-3-aoetyl-5-p-äthyll3enzyloxy-indol, 2-Methyl-3-acetyl-4-p-brombenzyloxy-5-metIiyl-indol, 2-Methyl-3-acetyl-5-p-ohlort)enzyloxyindol, 3-Acetyl-4-allyl-indol, 3-Aoetyl-5-allyl-indol, 3-Acetyl-
909887/1645 ,o bad original
— OO —
4-(prop-2'-enoxy)-5-methoxy-indol, 2-Methyl-3-acetyl-5-(prop-2·- enoxy)-indol, 2-Methyl-3-acetyl-4-(1'-azacyclopropylj-indol, 3~Acetyl-5-(1'-azacyolopropyl)-indol, 3-Acetyl-4-cyclopropylmethoxymethyloxy-indol, 3-Acetyl-5-cyclopropylmethoxymethyloxylndol, 2-Methyl-3-acetyl-4-cyclQbutyläthoxymethyloxy-5-mβthylindol , 2-Methyl-3-aoetyl-4-inethyl-5-cyclol)utyläthoxynietliyloxyindolι 2-Methyl-3-aoetyl-4-dimethylBulfamyl-5-methoxy-indol 9 2-Methyl-3-aoetyl-5-dimetliylsulfamyl-indol, 2-Methyl-3-acetyl-415-xaethylendi oxy-indol, 2-Methyl-3-aoe ty 1-5 * 6-me thy lend! oxyindol, 2-Methyl-3-acetyl-5,6-diäthoxy-indol, 2»Methyl-3-aoetyl-5»6-diohlor-indol9 2-Mβthyl-3-acβtyl-5-dilIlβthylamino-i2ldol bJWr, 2-Methyl-3-aoetyl-4,5»6-tril)enzyloxy-indola In den Fällen, in welchen man die Anhydride oder Säureohloride nicht ale Lösungemittel verwenden kann, verwendet man auch Dirnethoxyäthan-,
Beiapi el 5
2-»Methyl~3-äthyliminomethyl~5-iaethoxy-indol
Eine Mischung aus 0,02 Mol 2-Methyl-3-aldehyd-5-methoxy-indol und 250 ml Athylamin rührt man 1 Stunde bei Raumtemperaturο Die Lösung engt man dann im Vakuum ein und erhält rohes 2-Methyl-3-äthyliminomethyl-5-methoxy-indol»
Verwendet man in dem obigen Beispiel die 3-Aldehyd-subst»-indole, die man nach Beispiel 3 erhalten hat, oder die 3-Keto-subst,-
909887/1645 ~69- bad original
indole, die man nach Beispiel 4 erhalten hat, anstelle von 2-Methyl~3-aldehyd-5-methoxy-indol, so erhält man die entsprechenden 3-Äthyliminomethyl-indole, bzw.- die jJ-Äthylimino-subst -methyl-indole»
Verwendet man in dem obigen Beispiel Methylamin, 3-Fluorpropylamin, 3-Hydroxylpropylamin, Prop-2-en-amin, But-3-in-aminρ Methoxyäthylamin, Benzyloiyäthylamin, Gyclopropylmethylamin? Cyclohexylamin, Tetrahydrofurfurylamin oder Cyolobutylmethylamin anstelle von Xthylamin, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 3-aubst,-Iminomethyl-indole~
Beispiel 6
2-Methyl-3-äthylaminomethyl~5~methoxy~lndol
0,1 g 5^-PalladiujB-auf-Aluminiumoxyd fügt man zu einer Lösung von 0,01 Mol a-Methyl^-äthylindnomethyl-S-methoxy-indol in 200 ml Methanol und reduziert die Lösung bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre. Die Lösung filtriert man dann und engt das Piltrat zur Trockne ein, wobei man rohes 2-Mcthyl-3-äthylaminomethyl-5-methoxy-indol erhält►
Setzt man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 5 erhaltenen 3-Äthyliminomethyl-subst.,-indole, 2-Methyl-3-sub81,-iminomethyl-5-methoxy-indole oder die 3-Imino-subst^-methyl-indole anstelle von 2~Methyl-3-äthyliminomethyl-5-methoxy-indol <*ing so erhält
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70 β BAD ORIGINAL
man die entsprechenden 3-Aminomethyl~subeti-indole, 3-(Amino-Bubst*-methyl)-indole bzw, die 2-Methyl~3-substo-aminomethyl«· 5--inethoxy-indole, (Diejenigen Verbindungen,, die Gruppen enthalten, welche durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden, werden nicht verwendet oder mUssen geschützt werden? Beispiele von solchen Gruppen sind Cyan-? Nitro-? Alkenylgruppen und dgl.· In den Fällen jedoch, in welchen eine Dibenzylaminogruppe und eine Benzyloxygruppe vorliegen und die betreffende Amino- oder Hydroxylgruppe erwünscht ist, werden solche Gruppen durch dies« Reduktionsstufe in die gewünschten Gruppen umgewandelt»
Beispiel 7
2-Methyl-3~benzylidenajiinomethyl-5-methoxy-indol
Eine Lösung von 0f02 Mol 2-Methyl-3-aminomethyl-5-methoxy-indol und 0,02 Mol Benzaldehyd in 200 ml Benzol erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluss- Anschliessend destilliert man die Benzollösung bis Icein weiteres Wasser mehr übergeht und engt dann die Lösung im Vakuum ein Das Konzentrat filtriert man anschliessend unä wäscht den filterkuchen mit kaltem Äthanol (2 x 25 ml)« Den Filterkuchen trocknet man dann im Vakuum und erhält 2-Methyl-3-benaylidenaminomethyl-5-methoxy-indoln
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von 2-Methyl-3-aminomethyl~5~Biethoxy-indol die naoh Beispiel 6 erhaltenen 3-Aminomethyl-subst«-indole, eo erhält man die entsprechenden
909887/1645 J,,. BAD ob.g.nau
3-Bensylidenaminomethyl-eubst - -indole ■> Beispiel 8
2-Methyl-3-H«N-»diäthylaminomethyl-5--methoxy-indol
Eine Mischung von 0,01 Mol 2-Methyl-3-aminomethyl-5-aethoxyindol, Op022 Mol -Äthyl;) odid und 0,015 Mol Natriumbicarbonat in 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan rührt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff θ Stunden, Das Gemisch filtriert man dann und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an einer Säule aus 150 g eines neutralen Aluminiumoxyds und eluiert mit Äther-Petroläther (Vol.,/ VoI 20 - 100 $) und erhält 2-Methyl-3-li,H-diäthylamiaometnyl-5-methoxy-indol»
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 6 erhaltenen (3-Aminomethyl)-subet,-indoleβ 3-{Amino-eub8t,-aethyl)-indole oder 2-Methyl-3-»subBt0-aminomethyl-5~methoxy-in4ole anstelle von 2-Methyl-3-li,H-diäthylaminomethyl-5Haethaxy-indol, so erhält man die H5R-Diäthylamino-eubatc-indole, KLaifhylaminosubst,-inethyl-indolef bzw, 2-Methyl-3-äthyl-βub8t0-·alBlnomethyl-5-methoxy-indolee
Verwendet man in dem obigen Beispiel i-Jod-3-chlorpropaa, 3-Benzyloxypropylbromid, 3-Brompropanoly Allylbromid, 1«Bro»-prop-3-in? 3-Methoxypropylbromid, Oyolopropylmethylbromiä, Oyolobu-
■ ι .
SAD ORIGfNAL
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tylmethylbromid, *,5-Dijodpentan, Dibromdiäthyläther, Di-(S-ohloräthyl)-Diethylamin-HCl, Di-(ß-chloräthyl)-amin'H01, Di-(ß~ohloräthyl)«anilin Hol, 1,4-Dichlorbutan oder Di-(ß»chlor~ äthyl)-Ö-hydroxyäthylamin"HCl anstelle von Äthyljodid, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 2-Methyl-3-N-BUl)St»-aminoniethyl-5-methoxy-indole bzw- 2«Methyl-3-N-cyolischρ-aminomethyl-5-methoxy-indole»
Beispiel 9
i-p-Chlorbengoyl^-methyl^-N-äthyliininomethyl-S-methoxy-indol
Eine Lösung von 0,21 Mol 2-Methyl-3-lf-äthyliminomethyl-5-methqxy~ indol in 30 ml Dimethylformamid fügt man eu einer Suspension von 0,22 Mol Natriumhydrid in 35 πα Dimethylformamid, Nach halbstündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur kühlt man das Gemisch und behandelt es mit 0,22 Mol p-Chlorbenzoylohlorid. Das Gemisch rührt man 12 Stunden bei Raumtemperatur und giesst es anschliessend in 230 ml Eiawaeser- Das Gemisch extrahiert man dann mit Äther (2 χ 200 ml). Den vereinigten Ätherextrakt wäscht man mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Kaliumbicarbonat und anschliessend mit Wasser (3 x 100 ml), Die Ätherschicht trocknet man über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein, wobei man i-p-Chlorbeiizoyl-g-methyl^-H-äthyliminomethyl-5-methoxy-indol erhält,
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von p-Chlorbenzoyl-909887/16*' „ 73 .
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ohlorid die im Beispiel 2 beschriebenen Aeylierungsmittel, so erhält man die entsprechenden i-Acyl^-methyl-J-N-äthyliminomethyl-5-methoxy-indole.
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von 2 Methyl-3 N-äthyliminomethyl-5-methoxy-indol die nach Beispiel 5 erhaltenen 3-Äthyliminomethyl-indole, 3-Äthylimino-subst—methyl-Indole oder die 3-H-subst*-iminomethyl-indole, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden i-p-Chlorbenzoyl-3-H-äthyliminomethyl-indole, 1-p-Chlorbenzoyl^-N-äthyllminosubst,-methyl-indole bzw« i-p-Chlorbenzoyl^-N-subet.-iminomethyl-indoler
(Diejenigen Verbindungen» welche Gruppen enthalten, die durch die obige Acylierung beeinflusst werden, setzt man nicht ein oder man muss diese Gruppen vor der Acylierung schützen, Beispiele von solchen Gruppen sind solche» die aktive Wasserstoffatome enthalten» Amino- und Carboxylgruppen und dgl,)
Beispiel 10
2-Methyl-3-( 2' -methyl-2' -nitroTlnyl )-5-methoxy-indol
Sine Lösung aus 0,05 Mol 0,01 Mol Ammoniumacetat und 250 ml Hitroäthan rührt man 1 Stunde bei 100° 0· Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch und fügt 300 ml Wasser fcinsu. Das 2-Methyl-3-(2'-methyl-2'-nitro-
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vinyl )-5--'met.?io:ry-indoli. do» a-iskristallisjerty filtriert man ab und wäBcht ag mit Waeßor (3 x 100 ml) Anschlieaeend kristal-IJalert man tifis Indol aua Chloroform-Äthanol um.
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von 2-Methyl-3*- aldehyd-5-methoxy-indol die nach Beiapiel 3 erhaltenen 3-A1-dehyd-eubstο-indole, ao erhält man die entsprechenden 3-(2f-Methy1-2♦-nitrovinyl)-aubst -indole f
Verwendet man in dem obigen Beiapiel Nitromethan? 1-Nitropropan,, 3-Ohlor-i-nitropropaHj 2-Methoxynitroäthan, Phenylmethoxynitromethan, 2-~Hydroxypropylnitrnmethanil Phenylnitromethaji «der 2-' Benzyloxypropylnitromethan anstelle von Hitroäthan9 eo erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 2~Methyl-3-{2fsub et-,-2f-ni troviny 1)-5-methoxy-indole-
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von 2-Methyl-3-aldehyd-5~methoxy-indol die nach Beispiel 4 erhaltenen 3-Ketosubst;-inäol8p 00 erhält man in entaprechender Weiae die ent- 3~( 1 *-Subeta -2 f-3nethyl-2t-nitrovinyl)-8ubat,-indole <
Beiapiel 11
a-Methy3.-/2«-iaethyl»5-methoxy-indolyl-( 3 )J-aiainoäthan
Eine Lösung von 2*Kethyl-3-(2t-methyl-2t-nitrovinyl)-5-methoxyindol in 150 ml Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise innerhalb
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yon 15 Hinuten zu einer Lösung aus 0,03 Hol Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran, die auf 50° C erhitzt ist, und rührt das Gemisch 10 Stunden bei 50° C Die Lösung kühlt man in einem Eisbad und behandelt sie dann mit 250 ml Methanol und 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfat-Lösung., Bas Gemisch filtriert man dann, wäscht es mit Chloroform und engt es schliesslich zur Trockne ein. Den erhaltenen Rückstand verteilt man zwischen Äther und einer wässrigen Weinsäure-Lösung* Die Säurelösung stellt man dann mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch, während man mit Eis kühlt» Sie Lösung schüttelt man dann schnell mit Xther aus (2 χ 100 ml) und trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat 9 verdempft den Äther und erhält a-Methyl-/2-nethyl-5-Methoxy-indolyl-(3!/-aminoäthan.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 10 erhaltenen 3-(2f-Hethyl-2'-nitroYinyl)-subst,-indole, 2-Methyl-3-(2'-SUbSt^S'-nitrovinyl)-5-methoxy-indöle oder 3-0 '-Subst-.-a1-methyl"2'~nitrovinyl)-subste-indole anstelle von 2-Hethyl~3-(2f-methyl-2l-nitrovinyl)-5-methoxy-indolS) so erhält man die entsprechenden α-Hethyl-3-(aminoäthyl)-subst,-indole9 a-Substc-/^-methyl-5-methoxy-indolyl-(3l7-'an^oäthan bzw« afß-W.subste-/iubst,-indolyl-(317-aminoäthane^
(Diejenigen Verbindungen, die Gruppen enthalten, welche durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden^ müssen vor der Re-
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duktion entfernt oder geschützt werden, Solche Gruppen sind Nitro-s Cyan-, Alkenylgruppen und dgl»)
Beieplel 12
^-C 2 »-methyl-2' -nltrovinyl )-5-
methoxy-indol
Bin· Lösung ron OfO3 Mol 2-Methyl-5-(2l-«ethyl-2'-nitrovinyl)-5-aethoiy-indol in 30 al Dimethylformamid fügt nan tropfenweise su einer kalten Suspension aus 0,33 Hol Natriumhydrid und 35 al Dimethylformamid, laohdea man das Gemisch 30 Hinuten bei Baumtemperatur gerührt hat, fügt man 0,33 Hol p-Chlorbeneoylohlorid hinnu-, Das Reaktionsgemisoh rührt man dann 12 Stunden bei Raumtemperatur und giesst das Gemisch anechliessend in 300 al Eiswasser« Bas wässrige Gemisch extrahiert man alt Äther (2 χ 300 ml)» Den vereinigten Xtherextrakt wäscht man dann mit 75 al wässriger Kaliuabioarbonat-Lösung und ansohliessond ait zwei 125-B3-Anteilen Wasser. Bis Xthersohioht trocknet man an-■ohliessend über Natriumsulfat, engt sie ia Vakuum ein und erhält 1 -p-0hlorbenioyl-2He.etfayl-3-( 2 ♦ -methyl-2 ■ -nitrorinyl )* 5Hnethoxy-indol«
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle τοη 2-Hethyl-3-(2f-methyl-2f-nitrovinyl)-5-aethoiy-indol die entsprechenden 3-(2l-Methyl-2*-nitroTinyl)-eubst.-indole, 3-(1•-Subst.-a·-
e-indole oder 2-Hethyl-3~(2'-SUbSt·-
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2'-nitroyinyl)-5-methoiy-indole, so erhält man die entsprechenden 1-p-Chlorbensoyl-3-(2f-methyl-2 * -nitroYinyl)-subet„-indole, 1-p--Chlorbenzoyl-3-(1·-subat.-2*-methyl-2·-nitrorinyl)-subst.-indole bzw, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-(2>-BUbBt,-2l-nitroTinyl)· 5-methoxy-indole.
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle des p-Chlorbenzoylchloride die in Beispiel 2 beschriebenen Aoylierungemittel, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 1-Aoyl-2-methy1-3-(2·-methyl-2·-nitroTinyl)-5-methoxy-indole,
(Diejenigen Verbindungen, welche Gruppen enthalten, die durch die obige Acylierung beeinträchtigt werden, werden entweder vor der Acylierung gesohUtst oder entfernt. Zu soloben Gruppen gehören diejenigen, die aktiren Wasserstoff enthalten, beispielsweise Aminogruppen, Carboxylgruppen und dgl.)
Beispiel 1?
Bin Gemisch ron 0,10 Mol a-Hethyl-Z^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)7-aminoäthan, 0,11 Mol Xthyljodid und 0,15 Mol Vatriumbicarbonat in 50 ml wasserfreiem 1,2-Bimethoxyäthan erhitzt man auf einem Dampfbad unter Stickstoff 3 Stunden» Das Gemisch filtriert man dann und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum«
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so erhaltenen Rückstand ohromatographiert man an einer 250-g-Säule aus einem neutralen Aluminiumoxyd und eluiert mit Äther-Petroläther (YoI,/VoIc 50 - 100 ^), um a-Methyl-/2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3l/-*N-äthylaminoäthan zu erhalten=
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 11 erhaltenen a-Methy1-3-(aminoäthyl)-eubst.-indole, a-Subst*-»/*?- methyl-5-methoxy-indolyl-(3l/~aminoäthane oder atß-Disubstc- ^subBt „-indolyl-( 3 ^-aminoäthane anstelle von cc-Methyl-/2~ methyl-5-methoxy-inäolyl-(3l/-aminoäthan9 so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden a-Methyl-3-(N-äthylaminoäthyl )-subst.- -indole, oc-Subst -^-methyl-5-methoxy-indolyl-( 31/~ N-äthylaminoäthan bzw, a9ß-Msubst--/substo-indolyl-(3)y'-N-= äthylaminoäthane ο
Verwendet man in dem obigen Beispiel p-MethoxybenzylchloridP Benzyloxyäthyljodidp 3-Methoxypropyl3odid, p-Methoxyphenylpropyljodid? Acetyljodid, Cyclopropylmethylbromidf Cyclobutylmethylbromidp Tetrahydrofurfuryljodid9 Cyclohexyl;)odid, 195~Dijodpentan? Dibromdiäthylather 9 Di-(ß-chloräthyl)-methylamin-hydrochloridy Di-iß-chloräthylJ-amin-hydrochloridt, Di-(ß-chloräthyl)= anilin-hydrochloridj 1,4-Dichlorbutan oder Di-(ß-chloräthyl)«» ß~hydroxyäthylamin-hydrochlorid anstelle von Äthyljodid, bo er= hält man in entsprechender Weise die entsprechenden a-Methyl-/2~methyl-5-methoxy<=indolyl-(3l/-N-substt.-aminoäthane bzw« a-Methyl~/2-methyl-5-methoxy~indolyl-( 3 ^/-Ν,Η-cyclischf -aminoäthanο
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BAD ORIGINAL
Beispiel 14
g-Methyl^-methyl-S-methoxy-indolyl- (3 )-aoetylofalorid
Eine Lösung von 2,8 g a-Methyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-eeeigsäure in 50 ml trockenem Xther behandelt man unter Stickstoff bei 0° C mit 2,7 g Phosphorpentachlorid unter Rühren? Nachdem man die Umsetzung 3 Stunden fortgesetzt hat, verdünnt man die Lösung mit Petroläther, um das Säurechlorid auszufällen«, Das Gemisch filtriert man und wäscht den Filterkuchen mit Xther-Petroläther (1 χ 10) und trocknet im Vakuumn
Verwendet man in dem obigen Beispiel 2-Methyl-4-methyl-5-methylindolyl-(3)-essigsäure, a-Äthyl-2-methyl-7-methyl-indolyl-(3)-essigsäure, a-Methyl-2-(prop-2-en)-4-benzyloxy-indolyl-(3)-essigsäure, a-Chloräthyl-2-methyl-5-benzyloxy-indolyl-(3)-eseigsäure 9 a-Äthoxy-2-methyl-4-ätho2y-5-methoxy-indolyl-(3)-essigsäure 9 a-Brompropyl-2-methyl-4-nitro-5-methoxy-indolyl-(3)-essigsäures a-Benzyloxy-2-methyl-5-nitro-3-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-4-benzylidenamino-5-äthoacy-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-5-benzylidenamino-indolyl-(3)-essigsäure9 4-Benzylidenaminoäthyl-5~methoxy-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-5»benzylidenaminoäthyl-indolyl-(3)-essigsäure 9 a-Benayloiyäthyl-2=methyl-4-di-(äthyl)-amino«indolyl-(3)-essigsäure, a-Benzyloxymethyl-2-methyl-5-di-(propyl)-amino-indolyl-(3)-essigsäure t α-(PΓop-2-en)-2-methyl-4-aceta!nid-5-propoxy-indolyl·{ 3 )-essigsäuree a-(But-3-in)-2-methyl-5-acetamid-indolyl-(3)-essigsäure,9
909887/1645 __ . * " bad orig.nal
*= ου —
a-Pfcenyl-4-aeetyl-5-aethy1-indolyl-(3)-essigsaure, 2-Wethyl~4-p-methoiyphenyl-5-aoetyl-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-4-di-(beneyloxyäthyl)-amino-indolyl-(3)-eeeigeäure, 2-Methyl-5-di-(benayloxypropyl)-aiBino-indolyl-(3)-*es3igBäure> 2-Methyl-4-(1·-pyrrolidino)-5-methy1-indolyl-(3)-essigeäure, 2-Hethyl-5-(1'-pyrrolidino)-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Propyl-4-(4l-nethyl-1f-piperaziny1)-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Propyl-5-(4 *-methyl-1*-piperaBinyl)-indolyl-(3)*-e8sigeäure, 4-(4'-Morpholinyl)-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-5-(4'-morpholinyl)-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-4~cyan-5-nethoxy-indolyl-(3)-essigeäure, 2-Methyl-4-methyl-5-cyan-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-4- trifluormethyl-5-methoxy-indolyl-(3)-essigsäure 9 2-Metnyl-5-trifluormethy 1-indolyl-(3 )-essigsäure 9 2-Mβthyl-4-ohlor-5-aιβthozy-indolyl-(3)-essigsaure, 4-Methyl-5-ohlor-indölyl-(3)-eesigsäure, 4-Brom-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Propyl-5-fcrom-indolyl-(3)-eseigsäur·, 2-Methyl-4-fluor-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-5-fluor-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-4-diaethyleulfaayl-indolyl-(3)-essigsäure, 5-Dimethylsulfaeyl-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-4-benBylthio-5-raethoxy-indolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-4-aethyl-S-l)ensylthio-indolyl-(3)-e8eig8äurey 2-Methyl-7-ohlor-indolyl-(3)-essigaäure, 7-Chlor-indolyl-(3)-essigsäure, 7-Hethyl-indolyl-(3)-eesigsäur·, 6-?luor-indolyl-(3)-eesigsäure, 2-Methyl-5-l>enEyltiiio-indolyl-( 3)-essigsäure, 2-Methyl-4-benzyloxy-5-nethyl-lndolyl-(3)-essigsäure, 2-Methyl-5-bensyloxy-indolyl-(3J-essigsäure, 2-Methyl-4-p-äthylben*yloxyindolyl~(3)-eesigsäure, 2-Methyl-5-p-äthyll)enKyloiy-indolyl-(3)-
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essigsäure, 2-Methyl-4-p-t>rombenEyloxy-5-methyl-indolyl-(3 )-essigsäure, 2-Mtthyl-5-p-chlorbeniyloxj-indolyl-(3)-eesigaäure, 4-Allyl-indolyl-(3)-eesigeäure, 5-Allyl-indolyl-(3)-eeeigeäure, 4-(Prop-2♦-enoxy)-5-aethoxy-indolyl-(3)-eeeigeäure, 2-Methyl« 5-(prop-2f-enoxy)-indolyl-(3)-eefligBäur#, 2-Methyl-4-(1'-aaaoyclopropyl)-indolyl-(3)-eeeigsäuref 5-(1'-Azaoyolopropyl)—indolyl-(3)-eeeigeäure, 4-CyclopropylMtthoxymethyloiy-lndolyl-(3)-•BBigeäure, 5-Cyolopropylaethoxymethyloxy-üidolyl-(3)-eeaigeäur· 2-Methyl-4-oyolobutyläthoiyiDethyloxy-5-Bietiiyl-indolyl-(3)-eeeigsäure, 2-Methyl-4-methyl-5~oyolol3utylätboxymethyloxy-indolyl-(3)-eaeigiäure, 2-Methyl-4-dimethyleulfeiiyl-5-Methoxy-iiidolyl-(3)-es8ig8äure, 2-Methyl-5-dimethylaulfamyl-indolyl-(3J-eaeigaäure, 2-Methyl-4»5-methylendioxy-indolyl-(3)-eBBigeäurev 2-Methyl-5,6-methylendioxy-indolyl-(3)-«B8igBäure, 2-Methy1-5,6-diäthoxy-indolyl-(3)-eeeigBÄur·, 2-Methyl-5,6-diohlor-indolyl-(3)-eeeigeäure, 2-Methyl-5-dimethylaaino-indolyl-(3)-eeBigeäure oder 2-M«thyl-4»5»6-triben«yloxy-indolyl-(3)-eeeigeäur· anateilβ τοπ 2-Metbyl-5-a«thoxy~3-indolyl-t8«igsäur·, so erhält man 2-M8thyl-4HB8thyl-5^aethyl-inaolyl-.(3)-acetyloiaorid, o-Ithyl-2-■ethyl-7-Mthyl-indolyl-(3)-*o#tyXohloridf a-Methyl-2-(prop-2-en)-4-benByloxy-indolyl-( 3 )-acetylehlorid, a-Ohlorätliyl~2-«ethyl-5-bensyloxy-indolyl-(3)-aoetylohlorld, a-Ithoxy-S-ee-thyl-^- äthoxy-5-«ethoxy-indolyl-(3)-eo»tylohlorid, a-Brompropyl-2-Mtliyl-4-iiltro-5-*«thoxy-lndolyl-( 3 )-acetylchlorid, a-Benzyloxy-
-( 3 )-ecrtylchlorld,
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lidenamino-indolyl-(3)-acetylchlorid» 4-Benzylidenaminoäthyl-5«-inethoxy-indolyl-(3)""acetylchloridp 2-Methyl-5-"benzylidenaminoäthyl-indolyl-(3)~acetylchlorid9 oc-Benzyloxyäthyl^-methyl^- di»{äthyl)»amino-indolyl-(3)-acetylchloridp a-Benzyloxymethyl- P- nethy 1-5-di- (propyl)-amir.o-indolyl- (3)-aoe feylchlorid f a-(Prop-2-en)-2-methyl-4-acetamid-5-propozy-indolyl-(3)-acetylohlorid, a-(But-3«in)-2-methyl-5-acetamid-indolyl-(3)-acetylchloridj, a-Phenyl-^-acetyl-S-methyl-indolyl-CSj-acetylchloridp 2-Methyl--4~p-methoxyphenyl-5-acetyl-indolyl-(3)-acetylchlorid£. 2«-Methyl-4-di-( benzyl oxyäthyl)- amino-indolyl- (3) -acetylchlorid, 2-Methyl-5-di-(benzyloxypropyl)-amino-indolyl-(3)-aoetylchlorid? 2-Methyl-4-(1 *-pyrrolidino)-5-methyl-indolyl-(3)-ao etylchlorid j, 2»Methy1-5-(1'-pyrrolidino)-indolyl-(3)-acetylchloridP 2-Propyl-4-(4'methyl-1r-piperazinyl)-indolyl-(3)-acetylchlorid9 2-Propyl-5-(4*-methyl-1'-piperazinyl)~indolyl-(3)-acetylchlorid9 4-(4*- Morpholinyl)-indolyl-(3)-aoetylchlorid t 2-Methyl-5-(4' -morpho-= linyl)-indolyl-( 3)«-acetylchlorid? 2-Methyl-4-oyan-5-Inetho3cy-indolyl=>(3)-acetylchlorid, 2-Methyl-4-methyl-5-cyan-indolyl-(3)~ acetylohloridρ 2-Methyl-4-trifluormethyl-5-methoxy-indolyl-(3)- ■ acetylchlorid p 2-Methyl-5-trifluormethyl-indolyl-( 3 )-=>acetylchlorid9 2-=Methyl-=4-chlor-=5-methoxy-indolyl-(3)-acetylohloridp 4·» Methyl-5-chlor-indolyl-(3)-acetylchlorid{, 4-Brom-indolyl-=(3)= acetylchlorid» 2-Propyl-5-brom-indolyl-(3)-aeetylchlorid{, 2-Methyl-4-£Luor-indolyl-(3)-acetylchlorid, 2-Methyl-5-fluorindolyl-(3)-acetylohlorid, 2-Methyl-47dimethyl8^1famyl-indolyl-(3)-acetylchlorid$ 5-Dimethylsulfamyl-indDlyl-(3)-acetylchlorid9
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2«Me1;hyl-4~benzylthio-5-methoxy-indolyl-(3)-acetylciilorid, 2-Methyl-4-methyl-5-i3enzylthio-indolyl-(3)-aoetylohlorid, 2-Metfayl-7-chlor-indolyl-(3)-aoetylchloridt 7-Chlor»indolyl-^(3)-aoetyl-Chlorid, 7-Methyl-indolyl-(3)-acetylchlorid, 6-Pluor-indolyl-(3)-aeetylchlorid, 2-Methyl-5~benzyIthio-indolyl-(3)-acetyl~ ohlorid, 2-Methyl-4-benzyloxy-5-»methyl--indolyl--( 3 )-acetylchlorid, 2-Methyl-5-benzyloxy-indolyl-(3)-acetylchlorid, 2-Methyl-4-p-äthylbenzyloxy-indolyl(3)-acetylohlorid, 2-Methyl-5-päthylbenzyloxy-indolyl-(3)-acetylchlorid, 2-Methyl-4-p-brombenzyloxy-5-methyl-indolyl-(3)-aoetylchlorid, 2-Hethyl-5-p-chlorbenzyloxy-indolyl-(3)-aoetylchlorid„ 4-Allyl-indolyl-(3)-aoetylohlorid, 5-Allyl-indolyl-(3)-aoetylchloridt 4-(Prop-2'-enoxy)- 5-oethcacy-indolyl-(3)-acetylchlorid 9 2-Methyl-5-(prop-2'-enoxy)-indolyl-(3)-acetylchlorid, 2-Methyl-4-( 1 f-azaoyQlopxopy3^-»indo·*· lyl-(3)-aoetylohlorid, 5-(1VAzacyolopropyl)-indolyl-(3)-Äoetylohlorid, 4-Cyclopropylmethoxymethyloxy-indolyl-(3)-aoetylchloridt, 5-0yclopropylmethoxymethyloxy-indolyl-(3)-acetylohlorid, 2-Methyl-4-cyclobutyläthoxymethyloxy-5-methyl-indolyl-(3)-aoetylchlorid, 2-Methyl-4-methyl-5-oyclobutyläthoxyinethyloxy-indolyl-(3)-acetylchlorid, 2-Methyl-4-dimethylsulfamyl-5-methoxy-indolyl-(3)-acetylchlorid, 2-Methyl-5-dimethylsulfamyl-indolyl-(3)-acetylchlorid, 2-Methyl-4,5-methylendioxy-indolyl-(3)-acetylohlorid, 2«Methyl-5 f6-methylendioxy-indolyl-(3)-aoetylohlorid, 2-Methyl-5,6-diäthoxy-indolyl-{3)-acetylchlorid 9 2-Methyl-516-dichlor-indolyl-(3)-acetylchlorid5 2~Methyl-5-dimethylamlno— indolyl-(3)-acetylchlorid bzw-, 2-Methyl-4f5,6-tribenzyloxyindolyl~(3)™acetylchloridr »·
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Beispiel 15
1 -Z2-Methyl-5 -methoxy-indolTl-( 3 )7-1 -methyl-butanon
Zu einer Lösung von 0,05 Mol Biathyloadod.ua in 50 si Bensol (hergestellt gemäse Organic Synthesis Coll. VoIo 3» Seite 601) fügt man 0,04 Mol a-Methyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aoetylohlorid in 15 al Bensol unter Rühren und unter Stickstoff, Bas Gemisch erhitzt man 1,5 Stunden unter Rückfluss, kühlt und giesst in 100 al Siewasser, das einen leichten Überschuss Schwefelsäure enthalte Die Bexusolsohioht trennt man ab und extrahiert die wässrige Schicht mit Bensol (2 χ 50 ml). Den vereinigten Extrakt wäscht man mit Wasser, 5£iger Natriumcarbonat-Lösung und ansohliessend mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat» Haoh Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum Chromatograph!ert man das Rohprodukt an einer Säule aus mit Säure gewaschenem Alu« miniumoxyd unter Verwendung von Ither-Petroläther (VoI./VoI, 20 - 50 £) als Eluierungemittel.
Verwendet man in dem obigen Beispiel das nach Beispiel H erhaltene α-Subat.-eubet,-indolyl-(?)-acetylohlorid anateile von a-Methyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-acetylchloridt so erhält man die entsprechenden subet.-1-/Indolyl-(3]7~feut*&one.
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle Ton Diäthyloadmi Di-(äthoxyäthyl)-cadmium, Di-(ben*yloiyäthyl)-oad»ium, Di-(3-benayloiypropyl)-oadmium, Di-(prop-2-en)-oadmiura, Diphenyloadmium oder Bi-(but*3-in)-aadmlum, so erhält man die entsprechen-
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den 2-Mβthyl-5-mβthoxy-indolyl-(3 )-a-subst - -ß-methylketone .-
(Die Dibeneyloxyallcyl-Verbindungen» die man oben erhält, reduziert man zn den entsprechenden Hydroxyalkyl-Verbindungen, welohe ansehliessend in die Halogenalykl-Verbindungen umgewandelt werden)»
Beispiel 16
2-M0thyl-5-aathoxy-indolyl-( 3 ^tt-äthyl-fi-methyl-S-äthyliainoäthan
Bin Qemieoh aue 0,02 Mol 1-/2-Methyl-5-methoxy-lndolyl-(3)7-1-methyl-butanon und 250 ml Xthylamin rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur , Die Löeung engt man zur Trockne ein und erhält rohea 2-Methyl-5-nethoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-N-äthyliainoäthan,
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 15 erhaltenen Indolyl-(3)-a-äthyl-ß-0ubet,-ketone oder die 2-Methyl-5-aethoxy-indolyl-(3)-a-«ubet.-Ö-Betliyl-k*tone anstelle von 1-./2-Methyl-5-aethoxy-in<lolyl-(3}/-1-Bi#thyl-butaiion, so erhält man die entsprechenden I»dolyl-(3)-a-Äthyl-ß-eubet,-I-athyliÄinoäthane biw. 2^Iethyl-5-aethoxy-indolyl-(3)-a-eubet.-ßeethyl-I-äthyliainoathane·
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Beiapi el 17
1« p-Ghlorl3engoyl~2--methyl~5-methoxy~indolyl«(3)~a-'äthyl~ ß~methy.l-N~diäthyliminoäthan
Eine Lösung von 0,021 Mol 2-Methyl~5~methoxy«indolyl-(3)"aäthyl-ß-methyl-N-diäthyliminoäthan in 20 ml Dimethylformamid fügt man tropfenweise zu einer kalten Suspension aus 1,0 g (Oy022 Hol) Natriumhydrid (52#ige Dispersion in Mineralöl) und 25 ml Dimethylformamida Das Gemisch rührt man 20 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt und behandelt es mit 0,0222 Mol p-Chlorbenzoylchlorid-Das Reaktionsgemisch rührt man etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur und giesst es in 260 ml Eiswasser-. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit drei 250-ml-Anteilen Äther* Den Ätherextrakt wäscht man mit 100 ml Kaliumbicarbonat-Lösung und drei 100-ml-Anteilen Wassere Die Ätherschicht trocknet man, engt sie unter vermindertem Druck ein und erhält 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-N~diäthyliminoäthan-
Verwendet man die in Beispiel 2 beschriebenen Acylierungsmittel anstelle von p-Chlorbenzoylehlorid in dem obigen Beispiel? so erhält man die entsprechenden 1-Acyl-2-methyl-5~methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-N-diäthyliminoäthanr
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 16 er-
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haltenen Subst,-indolyl"(3)-a~äthyl-ß-methyl-N-dläthyliminoäthane oder die 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a,ß-disubstn-N-diäthylimiimäthane anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-indolyl«-(3)·- a-äthyl-ß-methyl-N-diäthyliminoäthan, so erhält man in entspreohender Weiee die entsprechenden i-p-Chlorbenzoyl-substo-indo-IyI-ί3)~α,ß-disubste-N-disubst--iminoäthane„
(Diejenigen Yerbindungen9 welche Gruppen enthalten, die durch die Acylierung beeinträchtigt werden» werden entweder vor 4er Acylierung geschützt oder entfernt* Solche Verbindungen sind beispielsweise diejenigen mit Gruppen, die aktiven Wasserstoff enthalten. Solche Gruppen sind Aminogruppen» Carboxylgruppen und dglο Dies erreicht man unter Verwendung eines Benzylalkylamino- oder Dibenzylamino-Substituenten an dem Ring und naoh Acylieren reduziert man dieee Gruppen, um die entsprechende Alkylamino- oder Aminogruppe zu erhaltene Die Aminogruppe kann man in die Hydroxygruppe umwandeln, welche man dann in die Haiogengruppe mittels bekannter Methoden umwandeln kann)»
Beispiel 18
2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a~methyl~ß-methyläthylalkohol
Zu einer Lösung von 0,05 Mol 3-Z2-Methyl-5=methoxy-indolyl-(3L7-butanon in 100 ml Isopropanol fügt man tropfenweise eine Lösung von Op02 Mol Hatriumborhydrid in 20 ml Isopropanol unter Rühren bei 0 bis 5° 0- Nach 2 Stunden giesst man die Mischung in Eis-
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wasser und extrahiert mit Äther^ Die ätherische Lösung wäscht man mit 0,1 η-Salzsäure, dann mit gesättigter Hatriumbicarbonat-Lösung und tiocknet über Satriumeulfat, Die Lösung filtriert .man, engt sie ein und chromatographiert an einer Säule aus SiIioagel unter Verwendung τοη Xther-Petroläther (VoI./VoI0 30 -100 5*) als Eluierungsmittel und erhält 2-Methyl-5-methoxy-indoly1-(3)-a-methyl-ß-methylathylalkohol.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 15 erhaltenen Subit«-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subst.-ketone oder 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-α-subste-ß-methyl-ketone anstelle τοη 3-^-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3JJ^bUtSBOn, so erhält man die Subst«-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subst.-äthylalkohole bzw, 2-Methyl-5-aethoxy-indolyl-(3)-α-subst β-ß-aethyläthylalkohole,
(Diejenigen Verbindungen, welche Gruppen enthalten, die durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden, eüesen entfernt werden ο Solche Gruppen sind Cyangruppen, Nitrogruppen und dgl.)?
Beispiel 19
2-Methyl-5-aethoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-athylbroaid
Zu einer Lösung τοη 0,03 Mol 2-Methyl-5~methoxy-indolyl-»(3)-aäthyl-ß-methyl-äthylalkohol in 100 ml Chloroform fügt man 0,01 Hol Phosphortribromid und rührt das Heaktionogemiach 2 Stunden
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bei Raumtemperaturc BIe Lösung gießet man in Siswasser und wäscht die Ohloroforasohioht alt wässriger latriumbicarbonat-Löeung, dann mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat, Die Lösung engt man dann in Vakuum ein und erhält 2-Methyl~5-aethoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-fl-aethyl-äthylbroaid.
Verwendet aan in den obigen Beispiel die nach Beispiel 18 erhaltenen Subst,-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subBt»-äthylalkohole oder 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-α-subst -Ö-methy1-äthylalkohole anstelle von 2-Methyl-5-aethoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyläthylalkohol, so erhält nan die entsprechenden Subst,-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subst.,-äthylbroraide bzw. 2-Nethyl-5-methoxy-indolyl- (3) -a-subst , -ß-me thyl-äthylbr ornide ■»
(In denjenigen Fällen, in welchen die Indolrerbindung aktiven Wasserstoff enthält, Bussen die Gruppen entweder geschützt oder, falls nicht, eliminiert werden),
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 0,02 Mol 2-Methyl-5-methoiy-indolyl-(3)-ctäthjl-ß-inethyl-äthylbroMid in 100 al Biaethylsulfoxyd fügt man 0,04 Mol Kaliumoyanid und erhitzt das Genisoh 2 Stunden auf dea Dampfbad. Die Lösung giesst aan In Eiewaeeer und extrahi.vt mit Xther (3 x 100 al), Bie vereinigten Xtherexfe-sJrt* wäscht
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mit Wasser und trocknet über Katriumsulfat. Die Ätherlösung engt man dann im Vakuum ein und chromatographiert an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd oder Silicagel und erhält 2-Methyl~5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß~methyl-äthyleyanid„
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 19 erhaltenen Substo-indolyl-(3)~a-äthyl-ß~subst0-äthylbromide oder die 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-subst,-ß-methyl-äthylbromide anstelle von 2~Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß' methyl-äthylbromid, so erhält man die entsprechenden Substindolyl-(3)-a-äthyl-ß-BUbstc-äthylcyanide bzw. 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-α-substc-ß-methyl-äthyloyanide.
Beiflpiel 21
2-Methyl-5-methoxy-indolyl~(3)-a-äthyl-ß-methyl-äthylamin°H01
Zu einer Lösung von 0,02 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aäthyl-ß-methyl~äthylcyanid in 100 ml Äthanol, das 0,04- Mol HCl enthält, fügt man 0,1 g Platinoxyd und reduziert bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff, Die reduzierte Lösung filtriert man dann, engt das Piltrat im Vakuum bis zur Trockne ein und erhält rohes 2-Methyl-5-methoxy-indolyl~(3)-a~ äthyl-ß-methyl-äthylamin-hydrochlorid-
Verwendet man die nach Beispiel 20 erhaltenen Subste~indolyl~ (3)-o£-äthyl-ß-subste-äthyloyanide oder 2-Methyl-5-methoxy-
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indolyl-(3)-a-8ubst~-ß-methyl-äthylcyanide anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-äthyleyanid in dem obigen Beispiel, so erhält man die entsprechenden Subste-indolyl-(3)-a^ äthyl-ß-subst,-äthylamine bzw. 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-asubsto-ß-methyl-äthylamine, jf %
(Diejenigen Gruppen an der Indölverbindung, welche duroh diese Reduktion beeinflusst werden, müssen eliminiert werden. Solche Gruppen sind beispielsweise Cyangruppen, Nitrogruppen und dgl«. K
Beispiel 22
2-Methyl-5-methoxy-lndolyl-(3)-a-äthyl-ß-methylbenzylidenaminoäthan
Zu einer Lösung von 0,02 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aäthyl-ß-*methyl-aminoäthan und 0,02 Mol Benzaldehyd in 200 ml Benzol erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluss. Die Benzollösung destilliert man ansohliessend solange, bis kein Wasser mehr übergeht und konzentriert dann die Lösung im Vakuum» Anschliessend filtriert man das Konzentrat und wäscht den Filterkuchen zweimal mit kaltem Äthanol (2 χ 25 ml), Ben Filterkuchen trocknet man dann im Vakuum und erhält 2-Methyl-5-methΌxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-benzylidenaminoäthano
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 21 er-909887/1645 -92- SAO orig»nal
haltenen Subet,-indolyl-(3)-a-äthyl-S-sub8to-äthylamine oder 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-( 3 )-ct-eubst · -fl-methyl-äthylamine anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methylaminoäthan, so erhält man die entsprechenden Subet.-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-eubet*-bensylidenajBinoäthane bzw. 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-eubet.-S-methyl-benBylidenaminoäthane
Beispiel 23
2-Methjl-5-methoxy-lndolyl-(3)-tt-äthjl-ß-methyl-H-äthylaminoäthan
Sine Mischung von 0,02 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aäthyl-ß-methyl-äthylaain, 0,03 Mol Natriumbiearbonat und 0,022 Mol itfayljodid in 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan erhitst man unter Stickstoff 3 Stunden auf dem Dampfbad, Ansohliessend filtriert man das Gtmiich und engt das Filtrat im Vakuum ein» Ben so erhaltenen Rückstand ohromatographiert man an 300 g einer neutralen Aluminiumoxyd-Säule und eluiert mit Ither-Petroläther (Vol./VoI, 20-100 Ji) und erhält 2-Mtthyl-5-aethoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-I-athylaiiinoatlian.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 21 erhaltenen Subet»-indolyl-(3)-a-äthyl-B-eubet.-äthylaaino oder 2-Mtthyl-5-atthoxy-indolyl~(3)-a-eub»t.-fl-aethy1-äthylamine anstelle von 2-H*thyl-5-aethoxy-indolyl-(3)-a~*thyl-ft-methyl-
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sr
ätV/iamin, βο erhält man die entsprechenden Subst,-indolyl~(3)-a-äthyl-ß-subst--N-äthylaminoäthane bzw» 2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)-a-eubet,-ß-methyl-H-äthylaminoäthan,
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von Xthyljodid 1~Jod-3-ohlorpropan, 3-Benzyloxypropylbromid, 3-Brompropanol9 Allylbromid, i-Brom-prop-3-in, 3-Hethoxypropylbromid, Oyolopropy!methylbromid 9 Cyolobutylmethylbromid, 1,5-Di.jodpentan, Dibromdiäthyläther, Di-(ß-shloräthyl)-methylamineHCl1, Di-(ßohloräthyl)-amin»HCl, Di(ß-ohlorätayl)-anilin·HCl, 1,4-Diohlorbutan oder Di-iß-chloräthyli-ß-hydroiyäthylamin'HClt, so erhält man. in entsprechender We:.-ü uie entsprechenden 2«Methyl-5-methoxy-indolyl-( 3 )-a-äthyl-ß-inethyl-li-subst - aminoäthane -
Beiapiel 24
1-p-0hlorbengoyl-2-aethyl-5-methoxy-indolyl-(3)-q-äthylß-methyl-äthylcyanid
Zu einer Lösung von 0,042 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aäthyl-ß-aethyl-äthylcyanid in 40 si Dimethylformamid gibt man tropfenweise zu. einer kalten Suspension aus 0,044 Hol latriumhydrid und 50 ml DimethyIforaamid- Dieses Gemisch rührt man 1/2 Stunde bei Raumtemperatur, kühlt und behandelt mit 0,044 Hol p-Chlorbennoylohlorid und rührt das Raaktionsgeaisoh 16 Stunden bei Räumte«peratür, Aneohlieeeend glesst man das Gemisch in 500 al Eisvasser. Bas wässrig« Oemieoh extrahiert men daaa
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Ither (4 χ 150 ml) und vereinigt die Ätherextrakteλ Die Ätherlögung wäscht man dann mit 100 ml Kaliumbicarbonat-Lösung und yX»rmal mit 75-ml-Anteilen Wasser, Die Ätherlöeung trocknet man ■:?4dffcnn über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein und erhält λ. 1 -p-Ghlorbenaoyl-2-iaethyl-5-iaethoxy-indolyl-( 3 )-a-äthyl-ßmethyl-äthyloyanid<·
-Verwendet man im obigen Beispiel anstelle von p-Chlorbenzoylohlorid die in Beispiel 2 angeführten Acylierungsmittel, so erhält man die entsprechenden 1-/cyl-2-methyl-5-iaethoxy-indolyl~ (3 )~*a~äthyl-ß~methyl~ äthylcyanid e.
Verwöxiüet man im obigen Beispiel die nach Beispiel 20 erhal« tenen Subst„-indolyl-(3)~a-äthyl-ß-subatr-äthylcyanid oder, 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-subst--ß-methyl-äthylcyanide t anstelle von 2-Met.hyl-?§-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-.methyl-
äthylcyanidc ^o erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 1 -p-Ohl or viinisoyi-isubst, -indolyl- (3) -a-äthyl-ß-subs t, äthyloyanide bzw* 1-p-C1llbrbeI|zoyl-2-methyl-5-lnethoxy-indolyl-
x ff
(3)-Dt-euljet e -ß-methyl-äthyloysnide -
(Diejenigen Verbindungen» welche Gruppen enthalten, die durch die Acylierung beeinträchtigt werden, müssen entweder geschützt! oder vor der Acylierung entfernt werdenr Diese Gruppen sind solche, * die aktiven Wasserstoff enthalten, beispielsweise Aminogruppen; Carboxylgruppen und dgl·)«
ac * BAD ORIGINAL
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Beispiel 25
2-Methyl-5-aethoxy»indolyl-(3)-tt-ätbja-ß-methyl-propionaldehyd
Zu einer Lösung von 0,05 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aäthyl-ß-methyl-äthylcyanid und 091 Mol Natriumhypophosphit in 40 ml 75#iger Essigsäure rührt man mit 2,0g Raney-Nickel 3 Stunden bei 45° G- Das Gemisch filtriert man dann, extrahiert den Katalysator mit einem kleinen Anteil warmen^ wässrigen Alkohols und fügt das Extrakt zu dem Filtrate Das FiItrat verdünnt man dann, mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther (3 χ 25 ml)j Die vereinigten Ätnerextrakte wäscht man mit Wasser (2 χ 15 ml), trocknet über natriumsulfat, engt ein und erhält 2™Methyl-5-methoxy-indolyl"-('j5)-'a-äthyl-ß-methyl-propionaldehydn
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 20 erhaltenen Indolyl-(3)»a-äthyl-ß-8ubst,-äthyloyanide oder 2« Methyl~5-methoxy-indolyl-(3)-a-eubst--ß-methyl-äthyloyanide anstelle von 2"Meth7l-5-me-choxy-indolyl-(3)-"a-äthyl-ß-methyläthylcyanid, so erhält man die antsprechenden Propionaldehyde-
(Die Verbindungen, welche Gruppen enthalten, die durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden, verwendet man nicht) ■,
Beispiel 26
ff-Äthyl-2-methyl-^5-methox.v-indolyl- (3) -tt-äthyl~ß-methylpropylimin
8AD ORIGINAL
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~ 96 -
Ein Geraisoh von 0,03 Mol 2-Methyl-5-methoxy-rindolyl-(3)-aäthyl-ß-methyl-propionaldehyd in 200 ml Äthylamin rührt man 2 Stunden bei Räumtemparatürο Die Lösung engt man dann ie Vakuum ein und erhält rohee U-Äthyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aäthyl-ß-methyl-propylimino
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 25 erhaltenen Substo-indolyl-C 3)-a-äthyl-ß-subst.-propionaldehyde oder 2-Methyl-5-methoxy~indolyl-(3)-a-subBt^-ß-methyl-propionaldehyde anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthylß-methyl-propionaldehyd, so erhält man die entsprechenden H-Äthyl-imine 9
Beispiel 27
H«-Äthyl-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)~ q-äthyl-ß-methyl-propylimin
Eine Lösung von 0,042 Mol N-Äthyl-^-methyl-S-methoxy-indolyi-(3)-a~äthyl-ß-methyl-propylimin in 40 ml Dimethylformamid fügt man tropfenweise zu einer kalten Suspension aus 2,0 g Hatriuahydrid und 50 ml Dimethylformamid. Das Gemisch rührt man 20 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt und behandelt mit 0,0444 Mol p-Chlorbenzoylchlorid, Das Umsetzungsgemisch rührt man etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur und giesst es in 500 ml Bievaeeer-Das wässrige Gemisch extrahiert man mit vier 200-ml-Anteilen Äther„ Den Ätherextrakt wäscht man mit 125 ml Kaliumbicarbonat-
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Lösung und mit vier 75-ml~Anteilen Wasser. Die Ätherschicht trocknet man, engt sie unter vermindertem !Druck ein und erhält H-Äthyl-1-p-ohlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthylß-methyl-propylimin*
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid die in Beispiel 2 angeführten Acylierungsmlttel, so erhält man die entsprechenden N-Äthyl-i-acyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)-cc-äthyl-ß-methyl-propylimin β.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die naoh Beispiel 26 erhaltenen N-Äthyl-subst.-indolyl-(3)-a-äthyl-fl-subst--propylimine oder N-Äthyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-subst,-ß-methylpropylimine anstelle von N-Äthyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)-a-äthjl-ß-methyl-propylimin, so erhält man in entsprechender Welse die entsprechenden 1-p-Chlorbenzoyl-Verbindungeno
(Diejenigen Verbindungent die Gruppen enthalten, die durch die obige Acylierung beeinträchtigt werden, müssen vor der Acylierung entweder gesohützt oder entfernt werden- Solche Gruppen sind beispielsweise Aminogruppen, Carboxylgruppen und dgl.)"
Beispiel 28
2-Mathyl-5-methoχy-lndolyl- (3 )-a-äthyl-ß-mathyl-nitro->prop«-1 -en Eine Lösung aus 0,1 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-
- 98 -
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H ° BAD ORfGiNAL
meth.yl~propioneldehyä, 0r02 Mol Ammoniumaoetat und 250 ml flüssigem Nitromethan rührt man in einem verschlossenen Gefäse 1 Stunde bei 100° 0- Ansohliessend kühlt man das Reaktionsgemisch und fügt. 400 ml Wasser hinzu. Das 2-Methyl-5-methoxyindolyl~(3)-a--äthyl-ß-methyl-nitro-prop-1-en, welohes auekristallisiert, filtriert man ab und wäscht es mit Wasser (4 χ 75 ml)*, Das Indol kristallisiert man dann aus Ohloroform-Äthanol um-,
ferwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 25 erhaltenen Subst.-indolyl-(3)-oc-äthyl-ß-subeto-propionaldehyde oder 2-Methyl-5~methoxy-indolyl-(3)-a-subst„-ß-methyl-propionaldehyde anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ßmethyl-propionaldehyd, so erhält man die entsprechenden Nitropropine«
Beispiel 29
1 «-p-°Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl- (3 )-ct-.äthylß-methyl-nitro-prop~1-en
Sine Lösung von 0,021 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-ocäthyl-ß-methyl-nitro-prop-1-en in 20 ml Dimethylformamid fügt man tropfenweise zu einer kalten Suspension aus 1,0 g (0,022 Mol) Natriumhydrid (52#ige Dispersion in Mineralöl) und 25 ml Dimethylformamidο Das Gemisch rührt man 20 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt und behandelt mit 090222 Mol p-Ohlorbenzoylchloridt
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BAD ORIGINAL
Baa Realctionegemlaoh rührt man bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden und giesst ea in 260 ml Elswaseer, Das wässrige Gemisch extrahiert man mit drei 250-ml-Anteilen Äther* Den Xtherextrakt wäscht man mit 100 ml Kaliumbicarbonat-Lösung und mit drei 100-ml-Anteilen Wasser. Die Ätherlösung trocknet man und engt sie unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, den man ansohliessend an einer Säule aus Silicagel unter Verwendung von Ather-Petroläther (VoI„/Vol, 20 - 50 #) als Eluierungemittel ohromatographiert, um 1-p-Ghlorbenzoyl~2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-nitro-prop-1~en zu erhaltene
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid die in Beispiel 2 angeführten Acylierungsmittel, so erhält man die entsprechenden 1-Acyl-2-methyl-5~methoxy~indolyl-(3 )-<x-äthyl-ß-methyl-nitro-prop-1-ene.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 28 erhaltenen Subst--indolyl-(3)-a-äthyl-3-8ubst«-nitro-prop-1-ene oder 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-subst„-ß-methyl-nitroprop-1-ene anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthylß-methyl-nitro-prop-1-enP so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 1 -p-Ohlorbenzoyl-Bu/bet,-indolyl-( 3 )-a-äthylß-subste-nitro-prop-1-ene bzw, 1-p-Chlorbeneoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)-a-subst *-ß-methyl-nitro-prop-1-βηβ.
/Diejenigen Verbindungen, welche Gruppen enthalten, die durch
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- ■ -J
die obige Acylierung beeinträchtigt werden» müssen vor der Acylierung geschützt oder entfernt werden. Solche Gruppen können beispielsweise Aminogruppen, Carboxylgruppen und dgl. sein (solche Gruppen, die aktiven Wasserstoff enthalten)/,
Beispiel 30
1»p-Chlorbenzoyl-2~methyl-3-»benzylidenaminomethyl~5-'methoxj«- indol
Eine Lösung von 0,021 Mol 2-Methyl-3-benzylidenaminomethyl-5-methoxy-indol in 20 ml Dimethylformamid fügt man tropfenweise zu einer kalten Suspension aus 1,0 g (0,022 Mol) Hatriumhydrid (52#ige Dispersion in Mineralöl) und 25 ml Dimethylformamidρ Die Mischung rührt man 20 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt und behandelt sie mit 0,0222 Mol p-Chlorbensoylehlorid, Das Reaktionsgemisch rührt man bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden und gieset es in 260 ml Eiswasser, Das wässrige Gemisch extrahiert man mit drei 250-ml-Anteilen Äther« Den Ätherextrakt wäscht man mit 100 ml Kaliumbicarbonat-Lösung und mit drei 100-ml-Anteilen Wasser. Die Äthersohicht trocknet man und engt sie unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, den man an einer Säule aus Silioagel ohromatographiert, um i-p-Chlorbenzoyl^-methyl-J-ffbenzylidenaminomethyl-5-methoxy-indol zu erhalten*
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach den Beispielen 6, 7 bzwο 8 erhaltenen 3-H-Subste-aminomethy 1-subst.-indole,
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2-Diäthylamino-substο~methyl-subste-indole oder 2-Hefchyl-3-N,N-eubst.-äthylaminomethyl-5-methoxy-indole anstelle von 2-Hethyl-3H^benzylidenajidJiomethyl-5-methoxy-indol, so erhält man die entsprechenden 1-p-Chlorbenzoyl-indole.
Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von p-Chlorbenzoylohlorid die im Beispiel 2 angeführten Acylierungsmittel, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 1-Aoyl-2-methyl-3-H-äthylaminomethyl-5-methoxy-indole.
(Diejenigen Verbindungen, welche Gruppen enthalten, die durch die obige Acylierung beeinträchtigt werden, müssen vor der Acylierung entweder geschlitzt oder entfernt werden.)
Beispiel 31
1 -p-»Chl orbengoyl»2-methyl-3-aminomethyl--5-3ae thoxyindol-hydroohlorid
Zu einer lösung von 0,01 Hol 1-p-Chlorbenzoyl-2~methyl-3-benzylidenaminomethyl-5-methoxy-indol in 100 ml Dioxan fügt man 0901 Hol Chlorwasserstoff in 5 al Wasser. Das Reaktionsgemisoh rührt man 1/2 Stunde bei Raumtemperatur* Anschliessend engt man die LOsung im Vakuum ein, verdünnt mit 30 ml Wasser und extrahiert mit Xther (2 χ 50 ml). Die wässrige Schicht behandelt man mit Aktivkohle, engt sie dann in Vakuum ein und erhält rohes 1-p-
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öhlorl3enzoyl-2~methyl-3-aminomethyl-5-methoxy-indol~hydroohlorid. Das Amin-hydroohlorid kristallisiert man aue Äthanol um,
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 30 erhaltenen 1-p-Chlorbenzoyl^-benzylidenaminomethyl-aubst *-Indole oder 1-Aoyl-2~methyl-3-benzylidenaminomethyl-5-niethoxy-indole abstelle von 1-p~0hlorbenzoyl~2- methyl-3-benzylidenaminomethyl-5-methoxy-indol, so erhält n^„ lie Hydrochloride der entsprechenden i-p-Chlorbenzoyl-3-aminomethyl-BUbeto-indole bzw ο 1-Acyl-2-methyl-3-aminomethyl-5-methoxy-indole.J
Beispiel 32
1-p-0hlorbenzoyl-2-methyl-3~N.H-dimethylaminomethyl-5-°methoxy-indol
Zu einer Lösung von 0,04 Mol 1-p-0hlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol9 0,044 Mol Dimethylamin und 0,05 Mol Essigsäure in 200 ml A'thanol fügt man 0,044 Mol 40#igen Formaldehyd und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss* Anschliessend kühlt man die Lösung und engt sie im Vakuum auf ca» 50 ml ein? Das Konzentrat giesst man in Wasser,, das 0s05 Mol Natriumhydroxyd enthält und extrahiert dann mit Äther (4 χ 100 ml)-> Den vereinigten Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über Hatriumsulfat, engt ihn ein und erhält 1-p-0hlorbenzoyl-2-methyl-3™N,K'-dimethylaminomethyl-5-methoxy-indol „
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Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von Dimethylamin die naoh Beispiel 1 erhaltenen Amine« so erhält man die entsprechenden 2-Methyl-3-N,N-disubet.-aminomethyl-5-methoxy-indole.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die naoh Beiepiel 2 erhaltenen 1-Aoyl-2-methyl-5-methoxy-indole anstelle τοη 1-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 1-Aeyl~2-methyl-3-lTf]f-dimethylaminomethyl-5-methoxy-indole ?
Beispiel 33
1~p~Chlorbenzoyl-2~methyl-3-aminomethyl~5~methoxy~ indol-hydroohlorid
Eine Lösung τοη 350 mg i-p-Clilorbenzoyl^-methyl^-iminomethyl-5-methoxy-indol und 100 mg 5^Palladium-auf-Aluminiumoxyd in 25 ml Methanol reduziert man in einer Atmosphäre von Wasserstoff bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert ist» Anschliessend filtriert man die Lösung und behandelt das Filtrat mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in Methanol und engt im Vakuum zur Trockne ein» Den Rückstand löst man dann in einer minimalen Menge Ithanol und fügt Äther langsam hinzu, um das gewünschte Produkt auszufällen»
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 9 erhal- ■
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" IU4 ~ BAD ORIGINAL
t enen 1 -Aoyl-2-methy l-3-H-äthyliminoae thyl-5*-aethoxy-indole, 1 -p-Ohlorbenzoyl^-H-äthyliminomethyl-indole, 1 -p-Ohlorbeneoyl-5-N-äthylimino-eubeto-methyl-indole oder i-p-Chlorbenzoyl-3-N-eubete-iminomethyl-indole anstelle von 1-p-Chlorbenaoyl-2-r methyl^-iminomethyl-S-methoxy-indol, bo erhält man die Hydrochloride der entsprechenden i-Acyl^-methyl^-N-äthylciininomethyl-5-methoxy-indole, 1-p-Chlorbenzoyl^-N-äthylaniinomethylindole, 1-p-Ohlorbenzoyl-3-N-äthylamino-eubat,-methyl-indole bzw» i-p-Chlorbenzoyl-3-H-eubBti-aminomethyl-indole.
(Diejenigen Verbindungen, die Gruppen enthalten, welche durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden, werden entweder eliminiert oder man reduziert sie, falls es die endgültig gewUneohte Gruppe ist).
Beispiel 34
1-'P-ChlorbenBoyl-2-aethyl-3-N«H-diäthylaminomethyl-5-methoxy-indol
Ein Gemisch von 0,01 Mol i-p-Chlorbenzoyl^-methyi^-aoinomethyl 5-methoxy-indol-hydrochlorid, 0,022 Mol Xthyljodid und 0?025 Mol Hatriumbicarbonat in 100 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan rührt man 8 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffe Anschlieaaend filtriert man das Gemisch und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Den so erhaltenen Rückstand ohromatographiert
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mau an einer Säule aus 15Og eines neutralen Aluminiumoxyds und eluiert mit Xther-Petroläther (Vol./VoI, 20 - 100#) und erhält 1 -p-Ohlorbenzoyl^-methyl^-N, H-diäthylaminomethyl-5-niethoxyindolβ
Verwendet man in dem obigen Beispiel 3-Brompropanol9 Methoxybenzylchlorid, Benzyloxyäthylbromid9 Allylbromid, Methoxy-propylbromid, p-Methoxyphenylpropyljodid, Cyolopropylmethylbromid, Oyolobutylmetbylbromid, Tetrahydrofurfurylbromid oder Cyclohexylohlorid anstelle τοη ÄthylJodid, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-N-subst ο-äthylaminomethyl-5-aethoxy-indole ο
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 33 erhaltenen i-Aeyl-a-methyl^-N-äthylaminomethyl-S-methoxy-indole, 1-p-Chlorbens5oyl-3-H-äthylaminomethyl-indole, 1-p-Chlorbenzoyl-3-H-äthylamino-subst.-aethyl-indole oder i-p-Qhlorbensoyl-3-H-substo-aminomethyl-indole anstelle von i-p-Chlorbeneoyl-2-methyl-3-aminomethyl-5-methoxy-indolt so erhält man in entsprechender Weise die 1-Acyl-2-methyl-3-N,H-diäthylaminomethy1-5-methoxy-indole, 1-p-Chlorbenzoyl-3-HtH-diäthylaminomethyl-indole, 1-p-Chlorbenzoyl^-HjH-diäthylaiiino-eubst^-methyl-indole bzw» 1-p-. Chlorbenzoyl-3-V-subst o-H-äthylaminomethyl-indole ο
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Beispiel 35
1-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-3-( 2 * -methyl-2' -aminoäthyl )-ft-metnoxy-iiidol
Eine Lösung von 0,045 Mol 1-p-C3alorl)enaoyl-2-inethyl-3-(2lmethyl-2'-nitrovinyl)-5-methoxy-indol in 130 ml Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu einer auf 50° C erhitzten lösung aus 0,55 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch weitere 10 Stunden bei 50° O0 Das Gemisch behandelt man dann mit 100 ml Methanol und 100 ml gesättigter wässriger Natriumsulfat-Lösung. Das Gemisch filtriert man dann und wäscht das Piltrat mit Chloroform (3 x 50 ml) und engt den vereinigten Ohloroformextrakt im Vakuum zur Trockne ein* Den Rückstand verteilt man zwischen Äther und wässriger Weinsäure-Lösung- Die Säurelösung kühlt man mit Bis und macht sie ansohliessend mit verdünnter wässriger Hatriumhydroxyd-Lösung alkalischr Dann extrahiert man die Lösung schnell mit Äther (3 χ 50 ml) und trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfatο Die so erhaltene Ätherlösung engt man im Vakuum ein und erhält 1-p-0hlorbenzoyl-2-methyl-3-(2»-methyl-24-aminoäthyl)-5-methoxy-indol 0
Verwendet man in dem obigen Beispiel 1-Acyl-2-methyl-3-(2'-methy1-2 *-nitrovinyl)-5-methoxy-indole, 1-p-Chlorbenzoyl-3-(2»- methyl-2»-nitrovinyl)-subst9-indole, 1-p-0hlorbenzoyl-3-(1'-
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aubst.,-2 f-methy 1-2 f-nitrovinyl)-substo-indole oder 1-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-3-(2'-subst,-2f-nitrovinyl)-5-methoxy-indole anstelle von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-(2«-iaethyl-2l-nltrovinyl)-5-methoxy-indol, bo erhält man die entepreohenden 1-Aoyl-2-metyhl-3-(2·-methyl-2·-aminoäthyl)-5-methoxy-indole, 1-p-Chlorbenzoyl-3-(2·-methyl-2·-aminoäthyl)-subst.-indole, 1-p-Chlorbenzoyl-3-(1·-subst,-2·-methyl-2'-aminoäthyl)-aubet·-indole bzw, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-(2'-aubet.-2 *-aminoäthyl)-5-methoxy-indoleο
(Diejenigen Verbindungen, welche Gruppen enthalten» die durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden, werden entweder nicht verwendet oder reduziert, wobei man die gewünschte Gruppe erhält),
Beispiel 36
1-p-0hlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-( 3 )-oc-äthylß-methyl-aminoäthan-hydroohlorid
Eine Lösung von 360 mg 1-p-0hlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-iminoäthan und 100 mg 5#-Palladium-auf-Aktivkohle in 30 ml Methanol reduziert man in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Raumtemperatur bis 1,0 Mol Wasserstoff absorbiert sindο Die Lösung filtriert man und behandelt das Filtrat mit einem Äquiralent Chlorwasserstoff in Methanol und dampft zur
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Trockne eine Sen Rüoketand lust man in einer, minimalen Menge Äthanol und fällt daa gewünschte Produkt durch langsame Zugabe von Äther aus.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 17 erhaltenen 1-Acyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methylff-äthyl-iminoäthaneoder 1-p-Chlorbenzoyl-subste-indolyl-(3)-cc,ßdisubsto-N-subst.-iminoäthane anstelle von 1-p~Chlorben«oyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-iminoäthan9 so erhält man die entsprechenden 1-Acyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-N-äthyl-aminoäthane bzw, 1-p-Chlorbenzoylsubst β -indolyl-( 3 )-a, ß-disubet · -H-subst. -aminoäthane ■>
(Diejenigen Verbindungen, welche Gruppen enthalten, die durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden, werden entweder nicht eingesetzt oder reduziert, um die gewünschte Gruppe zu erhalten)*,
Beispiel 37
1 -T)-ChI orbenzoyl-aHmethyl-S-methoxy-indolyl-C 3 )~a-äthyl~ ß-methyl-ET-äthyl-aminoäthan
Ein Gern!soh von 0,01 Mol iindolyl- (3) - a-äthyl-ß-methyl-aminoäthan-hydroohlorid, 0,011 Mol Äthyljodid und 0,025 Mol Natriumbicarbonat in 50 ml waseerfreie» 1»2-Dimethoxyäthan rührt man β Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff, Ansohliesstnd filtriert man daa Gemisch und entfernt
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im Vakuum das Lösungsmittel« Den so erhaltenen Rücketand ohromatographiert man an einer 250-g-Säule aus neutralem Aluminiumoxyd und tluiert mit Xther-Petroläther (Vol./Vol. 20 - 100 #) und erhält 1-p-Chlortenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthylfi-methyl-H-äthyl-amlnoäthanβ
Verwendet nan in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 36 erhaltenen 1-Acyl-2-methyl-5-aethoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-V-äthyl-aminoäthane oder die 1-p-ChlorbenJ5oyl-subst:.-indolyl-(3)-afß-disubet,-N-eub8te-aminoäthane anstelle von 1-p-Chlorl)eneoyl-2-methyl-5-n»ethoxy-indolyl- (3) -a-äthyl-ß-methyl-aminoäthan-hydrochlorid, so erhält man die entsprechenden 1-Aoyl-2Haethyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-S,H-diäthylaminoäthane bssw^ 1~p-Chlorbensoyl-subst^-indolyl-(3)-a,ß-disubst ·, -H-BUbB t, -H-äthyl-aminoäthane ·
Verwendet nan in dem obigen Beispiel Methoxybensylohlorid, Beneyloxyäthylohlorid, Methoxypropylbromid, p-Methoxyphenylpropylohlorid, Cyolopropylmethylohlorid„ Cyclobutylmethylohlorid, Tetrahydroiurfurylbromid, Cyoloheiylbromid« 1,5-Dibrompentan, Diohlordiäthyläther, Di-(ß-ohloräthyl)-methylaniin-hydroohlorid9 Di( ß-ohloräthyl )-aiain-nydroohlorid, Bi- (β-ohloräthyl )-anilinhydroohlorid, 1,4-Dibrombutan oder Di-(ß-chloräthyl)-ß-hydroxyäthylamin-hydroohlorid anstelle von Xthyljodid, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden i-p-ChlorbenBoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-( 3 )-a-äthyl-ß-methyl-M-subst«, -amino-
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äthane bzw, 1~p-ChlorbenBoyl~2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthy1-ß-methyl-U,N-cycli Boh 0-aminoäthane.
(Verwendet man in dem obigen Beispiel Verbindungen mit primären Aminogruppen, so werden Gemische aus sek* und tertc Aminoverbindungen gebildet)»
Beispiel 38
1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-C 3 )-oc-äthylß-methyl-propylamin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 0,02 Mol 1-p»0hlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)-<x-äthyl-ß-methyl-äthylcyanid in 200 ml Äthanol, das 0P02 Mol Chlorwasserstoff enthältf fügt man 0,1 g Platinoxyd und reduziert die Lösung bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff- Anachliessend filtriert man die reduzierte Lösung und dampft das Filtrat zur Trockne ein, wobei man rohes 1 -p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-5-niethoxy-indolyl-( 3 )-a-äthyl-ß-methylpropylamin-hydroohlorid erhält»
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 24 erhaltenen 1-Acyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyläthylcyanide9 i-p-Cbaorbenzoyl-subst^-indolyl-^-a-äthyl-ßsubst.-äthylcyanide, oder 1-p~Chlorbenzoyl-2-methyl-5-iaethoxyindolyl-(3)-a-subste-ß-methyl-äthylcyänide anstelle von 1-p-Ohlorbenzoyl^-methyl^-iaethoxy-indolyl-(3 )-a-äthyl-ß-methyl-
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.-■---■ ":--**#- β111. BAD ORIGINAL
äthyloyanid, so erhält man die Hydrochloride der entsprechenden 1-Aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamine, 1-p-Ohlorbenzoyl-subst0-indolyl-(3)-oc-äthyl-ß-substopropylamlne "bzw, 1-p~Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-subst ο-ß-methyl-propylamine 0
(Diejenigen VerbindungenP welche Gruppen enthalten, die durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden, werden entweder nicht eingesetzt oder reduziert, um so die gewünschte Gruppe zu erhalten) O
Beispiel 39
N-Äthyl-1 ~p-ohlorbenzoyl-2»methyl'-5~iaethoiy-indolyl«( 3 )-oc-äthyl-ß-methyl-propylamin
Ein GemiBch von 0,01 Mol i-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamin, 0,011 Mol Äthyljodid und 0,015 Mol Natriumbicarbonat in 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan erhitzt man unter Stickstoff 3 Stunden auf einem Dampfbade Anschliessend filtriert man das Gemisch und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, Den so erhaltenen Rückstand chroma tographi er t man an einer 150-g-Säule aus einem neutralen Aluminiumoxyd und eluiert mit Äther-Petroläther (VoI./Vol» 20 100 $>) und erhält N-Äthyl-i-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-oethoxyindolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamin.
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BAD ORIGINAL
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 38 erhaltenen 1-Aeyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methylpropylamine9 1-p-Chlorbenzoyl-substa-indolyl-(3)-a-äthyl-ßsubat„-propylamine oder 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)-a-substp-ß-methyl-propylamine anstelle von 1-p-ChlorbenBoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methylpropylamin, so erhält man die entsprechenden N-Äthyl-i-acyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-cc-äthy 1-ß-me thyl-pr opy lamine 9 N-Äthyl-1-p-ohlorbenzoyl-subst β-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subst „-propylamine bzw. N-Äthyl-i-p-ohlorbenzoyl^-methyl-S-aethoxy-indolyl-(3)-a-subst0-ß-methyl-propylamine.
Verwendet man in dem obigen Beispiel Methoxybenzylohloridp Benzyloxyäthylohlorid, Methoxypropylbromid, p-Methoxyphenylpropylohloridj Cyolopropylmethylchlorid, Cyclobutylmethylchlorid, Tetra hydrofurfurylbromid, Cyolohexylbromidg 1,5-Dibrompentan9 Diohlordiäthyläthers Di-(ß-chloräthyl)-methylamin-hydroohlorid9 Di-(ß-ohloräthyl)-amin-hydroohlorid, Di-(ß-ohloräthyl)-anilinhydrochlorid, 1,4-M.brombutan oder Di-(ß-ohloräthyl)-ß-hydroxyäthylamin-hydroohlorid anstelle von Äthyljodid, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden i-p-Chlorbenssoyl-a-methyl« 5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-ir-Bubst,-propylamine bzw0 1-p-Chlorbenzoyl-a-methyl-S-methoxy-indolyl-i 3)-a-äthyl-ß-niethylpropyl-HρN-cyclisch„-amine,
(Verwendet man Verbindungen mit primären Aminogruppen, so erhält
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BAD ORIGINAL
man Gemische aus Verbindungen mit sek, und tert* Aminogruppen). Beispiel 40
i-p-ChlorbenBoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-C 3)-q-äthylß-methyl-propylamin-hydroohlorid
Eine Lösung von 0,045 Mol 1~p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-nitro-prop-1-en in 130 ml Eisessig reduziert man katalytisch bei Raumtemperatur in Gegenwart von Platinoxyd unter einem Wasserstoffdruck von 298 at (40 psi) Die Lösung filtriert man, engt sie im Vakuum auf ca, 30 ml ein und behandelt sie mit 15 ml 3 η-wasserfreiem Chlorwasserstoff in Essigsäure- Das Gemisch verdünnt man mit 200 ml Äther und arbeitet den Niederschlag mit einer kleinen Äthanolmenge durch und erhält 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aäthyl-ß-metbyl-propylamin-hydroohlorid,
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 29 erhaltenen 1-Aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methylnitro-prop-1-ene, 1-p-Chlorbenzoyl-subat,-indolyl-(3)-a-athylß-subst»-nitro-prop-1 -ene oder 1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-meth" oxy-indolyl-(3)-α-subst.-ß-methyl-nitro-prop-1-ene anstelle von 1-p-Chlorbenaoyl-2-aethyl-5-methoxy-indolyl-(3)-«-äthyl-ß-methylnitro~prop-1-en, so erhält man die Hydrochloride der entsprechenden 1-Acyl^-methyl-S-nethoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-
909887/1645 -m- sao or,g,naL
propylamine, 1-p-Ohlorbenzoyl-subet 9-indolyl-(3)-a-äthyl-ßeubst ο-propylamine bzw» 1-p-.Chlorbenzoyl-2-methyl-5-inethoxyindolyl-(3 )-a-subst«. -ß-methyl-propylamine ο
(Diejenigen Verbindungen, welche Gruppen enthalten, die durch die obige Reduktion beeinträchtigt werden, werden entweder nicht eingesetzt oder reduziert, so dass man die gewünschte Gruppe erhält).
Beispiel 41
g-Äthyl-1»p-ohlorbengoyl»2-»methyl-»5-methoxy'-indolyl'"( 3 )-q-äthyl-ß-methyl-propylamln
Ein Gemisch von 0,01 Mol 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3')-a-äthyl-ß-methyl-propylaminP 0e011 Mol Äthyljodid und O9OI5 Mol Hatriumbicarbonat in 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan erhitzt man auf einem Dampfbad 3 Stunden unter Stickstoff* Anschliessend filtriert man das Gemisch und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum« Den so erhaltenen Rückstand chromatography.ert man an einer 150-g-Säule aus einem neutralen Aluminiumoxyd und eluiert mit Äther-Petroläther (Vol./Volr 20 100 #) und erhält K-Äthyl-i-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-methoacyind olyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamin e
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 40 er-909887/164 5 11K
BAD
haltenen 1-Acyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl· propylamine f 1-p-Chlorbenzoyl-sub st*-indolyl-(3)-a-äthyl-ßeubst·.-propylamine oder t-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)-a-subste-ß-methyl-propylamine anstelle von 1-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)-cc-äthyl-ß-methylpropylamin, so erhält man die entsprechenden N-Äthyl-1-aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamine, N-Äthyl-1-p-ohlorbenzoyl-subst,-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-substnpropylamine bzwo II-Äthyl-1-p-ohloΓbenzoyl-2-methyl-5-lnethoxy-indolyl-(3)-α-substr-ßHmethyl-propylamineο
Verwendet man in dem obigen Beispiel Methoxybenzylchlorid9 Benzyl oxyäthylohlorid, Methoxypropylbromid, p-Methoxyphenylpropylohlorid, Cyclopropylmethylchlorid, Cyclobutylmethylchlorid9 Tetrahydrofurfurylbromid, Cyolohexylbromid, 1,5-Dibrompentan, Dichlordiäthyläther, Di-Cß-chloräthylJ-methylamin-hydroohlorid, Di-(ß-ohloräthyl)-amin-hydroohlorid, Di-(ß-chloräthyl)-anilinhydrochlorid, 1,4-Dibrombutan oder Di-(ß-chloräthyl)-ß-hydroxyäthylamin-hydrochlorid anstelle von Äthyljodid, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden H-Substn-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-( 3 )-cc-äthyl-ß-methyl-propylamine bzw» 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5i-methoxy-indolyl-(3)-aäthyl-ß-methyl-propyl-cyclisch·-amine·
(Verwendet man Verbindungen mit primären Aminogruppen, so erhält man ein Gemisch, das Verbindungen mit sek, und tert» Aminogruppen enthält),
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BAD ORIGINAL
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1S9S94Ö
Beispiel 42
1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl·-»( 3 )-oc-äthyl·- ß"methyl-benzylidenaminoäthan
Eine Lösung von 0,021 Mol 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-cc-äthylß-methyl-benzylidenaminoäthan in 20 ml Dimethylformamid fügt man tropfenweise zu einer kalten Suspension aus 1,0 g (0,022 Mol) Natriumhydrid (52#lge Dispersion in Mineralöl) und 25 ml Dimethylformamid. Das Gemisch rührt man bei Raumtemperatur 20 Minuten, kühlt und behandelt es mit 0,0222 Mol p-Chlorben zoylohlorid. Das Reaktionsgemisoh rührt man bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden und giesst es in 260 ml Siswasser, Das wässrige Gemisch extrahiert man mit drei 250-ml-Anteilen Äther* Den Ätherextrakt wäscht man mit 100 ml Kaliumbicarbonat-Lösung und mit drei 100-ml-Anteilen Wasser. Die Ätherschicht trocknet man und engt sie unter vermindertem Druck ein, wobei man 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-benzylidenaminoäthan erhält.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die in Beispiel 2 angeführten Aeylierungemittel anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid, so erhält man die entsprechenden i-Acyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-benzylidenaminoäthane.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die naoh Beispiel 22 erhaltenen Subst.-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subst 0-benzylidenamino-
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äthane oder 2-Methyl-5-methoxy-indolyl«-(3)-a-subatn~ß-methylbenzylidenaminoäthane oder die nach Beispiel 23 erhaltenen Subst,· indolyl-(3)-a-äthyl-ß-substJ-N,N-disubst.-aminoäthane oder 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-Bubstf-ß-methyl-N,N-disubst,-aminoäthane anstelle von 2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a~ äthyl-ß-methyl-benzylidenaminoäthan, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden i-p-Chlorbenzoyl-aubst.-indolyl-(3)-oc-äthyl-ß-subst,-benzylidenaminoäthane, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-subst9-ß-methyl-benzylidenaminoäthane9 1-p-Chlorbenzoyl-subste-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subst,-N,N-dieubst,-aminoäthane bzw, i-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-irdolyl-(3)-a-subst,-ß-methyl-N j N-di sub s t,-amlnoäthane,
(Diejenigen Verbindungen» welche Gruppen enthalten, die durch die obige Acylierung beeinträchtigt werden, setzt man nicht ein) .·.
Beispiel 45
1-»p-0hlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a«-äthyl'·· ß-methyl-äthylamin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 0,01 Mol i-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-CjJ-a-äthyl-ß-methyl-benzylidenaminoäthan in 100 ml DJoxao fügt man O9Ot Hol Chlorwasserstoffsäure in 5 ml Wasser» Das Reaktionagemiach rührt men boi Raumtemperatur 1/2 Stunde»
ο η η β Λ r, , 8AD ORiGiNAL
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engt man die Lösung im Vakuum einv verdünnt mit 30 ml Wasser und extrahiert mit Äther (2 χ 50 ml). Die wässrige Schicht behandelt man mit Aktivkohle 9 engt im Vakuum ein und erhält rohes 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-ocäthyl-ß-methyl-äthylamin-hydrochloridp Das Amin-hydrochlorid kristallisiert man aus Äthanol urne
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 42 erhaltenen 1 -Aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-( 3 )-oc-äthyl-ß-methylbenzylidenaminoäthane 9 1-p-Chlorb enaoyl-subst,-indolyl-(3)-α-äthyl-ß-eubsto-benzylidenaminoäthane oder 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-subat.-ß-methyl-benzylidenaminoäthane anstelle von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)„a«,äthyl-ß-methyl-benzylidenaminoäthanp so erhält man die Hydrochloride der entsprechenden 1-Acyl-2~methyl-5-methoxy-indo-IyI-(3)-a-äthyl-ß-methyl-äthylamine, 1-p-Chlorbenzoyl-subst,-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subste-äthy!amine bzw, 1-p-Ghlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-substr-ß-methyl-äthylamineΛ
B e i s ρ λ e 1 44
H-Äthyl-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamin-hydrochlorid
Og 1 g 5^-Palladiu3n-auf-Aluminiumoxyd fügt man zu einer Lösung von O8OI Mol N-Äthyl-i-p-chlorbenzoyl-a-methyl-S-methoxy-indolyl-
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(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylimin und 0,01 Mol Chlorwasserstoff in 200 ml Methanol und reduziert die Lösung bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff, Ansohliessend filtriert man die Lösung, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält rohes N-Äthyl-1-p-ohlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamin-hydrochlorid.
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 27 erhaltenen N-Äthyl-1-aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl~(3)-cc-äthylß-methyl-propylimine t N-Äthyl-1-p-ohlorbenzoyl-substn-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-subst,-propylimine oder N-Äthyl-1-p-ohlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-α-subst,-ß-methyl-propylimine anstelle von N-Äthyl-i-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl· (3)-a-äthyl-ß-methyl-propylimin, bo erhält man die Hydrochloride der entsprechenden N-Äthyl-1-aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamine, N-Äthyl-1-p-ohlorbenzoyl-subst«- indolyl-(3)-a-äthyl-ß-substο-propylamine bzw. ff-Äthyl-1-pohlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-subet,-ß-methylpropylamine.
(Diejenigen Verbindungen, welche Gruppen enthalten, die duroh die obige Reduktion beeinträchtigt werden, setzt man nicht ein, es sei denn, man wünscht solche Gruppen zu erhalten, die man nach der Reduktion erhält),
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BAO ORIGINAL Beispiel 45
N οN-Diäthyl-1-p-chlorbenzoyl-^-methyl-S-methoxylndolyl-(3)~a-äthyl~ß~methyl-propylamin
Ein Gemisch von 0,01 Mol N-Äthyl-i-p-chlorbenzoyl-^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylamin, 0f011 Mol Äthyljodid und 0,015 Mol Natriumbicarbonat in 50 ml wasserfreiem 1 ρ 2-DimetiiO3cyäthan erhitzt man 3 Stunden unter Stickstoff auf einem Dampfbad=. Anschlieasend filtriert man das Gemisch und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum» Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an einer 150-g-Säule aus einem neutralen Aluminiumoxyd und eluiert mit Ither-Petroläther (Vol-Aol. 20 100 #) und erhält N,N-Diäthyl-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl~5-methoxyindolyl-(3)-a-äthyl-ß~methyl-propylamin-
Verwendet man in dem obigen Beispiel i-Jod-3-chlorpropanj, 3-Benzyloxypropylbromid, 3-Brompropanol, Allylbromid, 1-Brom-prop-3-in-, 3-Methoxypropylbromidp Cyclopropylmethylbromid, Cyolobutylmethylbromid9 1,5-Dijodpentan, Dibromdiäthyläther, Di-(ß-chloräthyl)-methylamin-hydrochlorid, Di-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, Di-(ß-chloräthyl)-anilin-hydrochlorid, 1,4-Dichlorbutan oder Di-Cß-chloräthylJ-ß-hydroxyäthylamin-hydrochlorid anetelle von Äthyljodid, so erhält man die entsprechenden H-Subst»-I-äthyl-1-p-chlorbenzoyl-a-methyl-S-methoxy-indolyl-C 3)-a«äthylß-methyl-propy!amine.
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19i BAD ORIGINAL
Verwendet man in dem obigen Beispiel N-Äthyl-1-aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß~inethyl-propylaniine, N-lthyl-1-pohlorbenzoyl-substr-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-8uhstt-propylainine oder N-Äthyl-i-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)-α-subst eß-methyl-propylamine anstelle von N-Äthyl-1-p-ohlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methyl-propylaminp so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden N9N-Diäthyl-1-acyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-a-äthyl-ß-methylpropylamine, N,N-Diäthyl-1-p-ohlorbenzoyl-subato-indolyl-(3)-otäthyl-ß-Bubet.-propylamine bzw, N,N-Diäthyl~1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-( 3 )-a-eube t * -ß-nie thy 1-propy !amine -
Beispiel 46
^-1-p-Chl orbenzoyl-2'->methyl«-5-methoxy-»ind'olyl-( 3 17-aoetamid
Zu einer Lösung von 5»4 g ^T-i-p-Chlorbenaoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3l/-eseigeäure und 1,8 ml Triäthylamin in 600 ml Dimethoxyäthan fügt man unter Eiskiihlung und Rühren 2,24 g leobutylohlorformiat, Nach 20 Minuten filtriert man das Gemisoh und behandelt das Filtrat mit einem Überschuss an gasförmigem Ammoniak» während man die Lösung in einem Bisbad kühlt, Den Niederschlag sammelt man, wäscht ihn mit Dimethoxyäthan (2 χ 25 ml), ansohliessend mit Äther (2 χ 50 ml), trocknet im Vakuum und erhält 4,6 g des Amids, P 219 his 221° C.
8AD ORfGiNAL 909887/1645 „ 122 .
Verwendet man in dem obigen Beispiel /i-3»4,5~Trimethoxybenzoyl~ 2"methyl-5-methoxy-indolyl-(3j"-easigsäuref Zi-p-l'rifluoracetylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl--(3)-esBigsäure, /i-p-N?Ii-Dimethylsulfamylbenzoyl-2-methyl-5Hmethoxy-indolyl-( 3)/ -essigsäure Bäure, /ΐ-p-Difluoracetylbenzoyl^-methyl-S-methoxy-?rx ο 1 vi-
indolyl"(3)/-essigsäure? /i-p-Formylbenzoyl-2-methyl~5-methoxyindolyif - (3)7~essigsäure, /i-p-Trifluormethylthiobenzoyl-H-methyl-5-methoxy-iiadolyl-(3l7-essigsäure? /Ι-Ν,Ν-Dimethyl-p-sulfonamidobenzoyl-e-methyl-5-inethoxy-indolyl-(3)7""essigsäur9e /1-p-Methylsulfinylb<5nzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3l7-es8igsäure9 /T'p-Methylsulfonylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3i/"essigsäure f. /Ϊ-p-BenzyXthiobenzoyl-2-methyl-5-me"fclioxy-indolyl-(317" essigsäure ? /1~2-Thenoyl~2-methyl-5~niethoxy-indolyl-(3l7-'essigsäureP £l-3-Theno;;l-2-methyl-5^2iethoxy-indolyl-(3l7'i-essig8äurep /1 ^-Tliiazol-oarbonyl-Z-methyl-S-niethoxy-indolyl-(317-essigaäure e Zi-5-Chlor-2-furoyl-2-methyl-5-metlioxy-'inäolyl-(3]L7-eseigBäuree /i-5-Methyl-4-oxazol-carbonyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(317~ essigsäure? /1-Iiiootinoyl-2-methyl~5-inethoxy-'indolyl-=(3V-=essigsäure, /i ^»Dimethylaminobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl f 317~ essigsäura 9 ^l -p-Acetaminobenzoyl-2-χπί tiiyl-S-me-thoxy-indolyl-(3 l7~essigsäure 9 /Ϊ -o«=Fluor-p-clllorlϊenzoyl-2-methyl-»5-'mβthoxy-' indolyl-C^JZ-easigsaureg /i-o-Metb.oxy-p-chlorbenzoyl»2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3l7-essigBäure9 /i~2t4,5-'Trichlorbenzoyl«=2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3!/-essigsäure, /1-p-Chlorbenzoyl~2~ methyl-»4-methyl-5-methyl-indolyl-(3)7-essigsäureP /ΐ-p-Clilor-
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benzcyl-2-methyl -5-t er?riyloxy«indolyl~( 3 !/-essigsaure, /ΐ -ρ-Chlorbenzoyl«2-methyl-4-äthoxy-5-methoxy-indolyl-(3 !/-essigsaure9 /T-p-Chlorbenzoyl~2-methyl-4-nitro-5-niethoxy-indolyl-( 3 !/-essigsaure , /ϊ-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-di-(äthyl)-amino~indolyl-(3!/-essigsäure, /T-p-Chlorbenzoyl^-methyl^-aoetamiiio-S-propoxy-indolyl-(3)7-e8eiSsäure» IS-p-Chlorbenzoyl-^-aoetyl-S-methylindolyl"(3')/— essigsäure? /i—p—Ohlorbenzoyl—2—methyl"5—di—(ben— zyloxyprcpyl)-amino-indolyl-(3!/-essigsäure 9 /ΐ-p-Chlorbenzoyl-4-(1'-pyrrolidino)-5-methyl-indolyl-(3i7-essigsäure, /^-p-Chlorbenzoyl-2-propyl--4-(4'-methyl-1r-piperazinyl)-indolyl-(3!/-> essigsäuref /i-p-0hlor'benzoyl-4-(4i-morpholinyl)-indolyl-(3}7" essigsäure9 /i-p-Chlorbenzoyl-2-methy2~4-cyan-5-methoxy-Jndolyl-(3!/-essigsäure, JA-p-Chlorbβnzoyl-2-methyl-4-trifluormethyl« 5-methoxy-indolyl-(3L7"easigsäure? /1-p-0hlorbenzoyl-4-methyl~ 5"Chloi*-indolyl-(3)_7-essigaäu:cef /i-p>»Chlorbenzoyl"2~methyl~4-dimethylsulfamyl-indolyl-(3!/"-essigsaure, /T-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-benzylthio-5~methoxy-indolyl-(3)l/-essigsäure? /ΐ-ρ-Chlorbenzoyl~2~methyl-5-benzyloxy-indolyl-(3!/-eesigsäurej) /Ϊ-p-Ghl orbenzoyl-2-methyl-5-p-äthylbenzylo:sy-indolyl-( 3 !/-essigaäure ? /i-p-0hlorbenzoyl-2-methyl~4-p~brombenzyloxy-5-methylindolyl-(3 !/-essigsäure, /Ϊ -p-Chlorbenzoyl-5-ellyl-indolyl-( 317*- essigsäure» /i-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-4-'(1 '-azaoyclopropyl)-indolyl-(3!/-essigsäure, /i-p-Chlorbenzoyl^-oyclopropylmethoxymethyloxy-indolyl-(3!/-essigsäure 9 /^-p-Chlorbenzoyl-2-methy1-4-cyolobutyläthoxymethyloxy-5-methyl-indolyl-(3 !7-eesigsäure, -p-Chlor^ϊen^oyl-2-methyl-4-dimethylsulfamyl-5-mβtlloxy-indolyl-
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- 124
(3i7-essigsäiireP /i-p-ChIorbenzoyl-2->methyl~4, 5-methylendioxyindolyl«(3 l7~esBigsäure oder /i-p-Chlorbenzoyl-^-methyl-Siödichlor-indolyl-(3l7-esaigsäure anstelle von /i-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl-5~methoxy-indolyl-(3l7-essig8äure> so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden /N-i-Aoyl-^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3i7-aoetamide bzw, /ΐ-p-Chlorbenzoyl-substrindolyl-( 3 l7-acetamide ■>
Beispiel 47
/i-p«Chlorbengoyl~2-methyl->5-methoxy«-indolyl-(3l7~aoetonitril
Zu einer Suspension aus 3 g /i-p~Chlorbenzoyl-2-methyl-5-m8thoxy« indolyl-(3l7"aoetamid in 30 ml Pyridin fügt man unter Kühlung mit einem Eiswasserbad unter Rühren eine Lösung von 1,5 ml Thionylchlorid in 3 ml Äther hinzu·. Das Gemisch rührt man in einem Eisbad 15 Hinuten und ansohliessend weitere 30 Hinuten unter Rühren bei Raumtemperatur. Bas Gemisch giesst man dann in eine Eiswasser-Äther-Suapension und extrahiert die wässrige Schicht mit Äther (3 x 50 ml). Sie vereinigten Ätherextrakte wäscht man mit Wasser (2 χ 25 ml), Sie Xtherlösung filtriert man dann und trocknet das Ätherfiltrat über Natriumsulfat, An* sohliessend engt man den Äther im Vakuum ein und erhält /ΐ-ρ-Ctoorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3 i/-acetonitril*
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 46 er-
- 125 -909887/1 6*5 BADOH,G.NAt
150
haltenen /β-ϊ~Acyl -g-methyl-S-methoxy'-indolyl -(3}/-acetamide oder /i~p-Chlorbenzoyl-indolyl-(3l7--acetamide anstelle von /i-p-Chlor'bens5oyl-2-methyl~5-metlioxy-indolyl-(3l7i"aoetarald, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden ^/N-1-Aoyl-2-methyl-5-inethoxy-indolyl-(3)7"ace*onitrile *&*■> f*-V~ Cb2orbenzoyl~indolyl-(3l/"*acetonltrile.
Beispiel 48
1-"P-Chlorbenzoyl~2»methyl-'5-methoxy-indolyl»(3)-äthylamlnhydrochlorid
Zu einer löeung von 0,02 Mol 1-p-ChlorbenJ5oyl-2-methyl-5-inethoxy* indolyl-(3>-aoetonitril in 200 ml Äthanol fügt man 0,1 g 10#- Palladium-auf-Aktivkohle und reduziert die lösung bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff-. Die reduzierte Löeung filtriert man dann, dampft das Piltrat zur Trockne ein und erhält rohes 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indo-IyI-(3)-äthylamin-hydrochloride
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 47 erhaltenen H-1-Aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-aoetonitrile oder 1-p-Chlorbenzoyl-indolyl-(3)-acetonitrile anstelle von 1 -p-0hlorbeneoyl-2-methyl-5-iaethoxy-indolyl-( 3) -acetonitril,' so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden N-1-Aoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-äthylamine bzw, 1-p-0hlor-
BAD ORIGINAL
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benzoyl~indolyl™(35~äthylamine-Beispiel 49
NBIT»Dläthyl~1«-p~chlorbenzoyl~f' rethyl-5-methoxy-indolyl»"(3)" äthylamin
Ein Gemisch aus 0,01 Mol i-p-Ghlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy» indolyl-(3)-äthylamin-hydrochlorid, 0,022 Mol Äthyljodid und OPO25 Mol Natriumbicarbonat in 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan rührt man 8 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur Ansohliessend filtriert man das Gemisch und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, Den so erhaltenen Rückstand ohromatographiert man an einer 150-g-Säule aus einem neutralen Aluminiumoxyd , eluiert mit Äther-Petroläther (VoI-AoI 20 - 100 #) und erhält NjN-Diäthyl-i-p-ohlorbenzoyl-S-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)-äthylamin,
Verwendet man in dem obigen Beispiel die nach Beispiel 49 erhaltenen W-1-Acyl-2-methyl-5-methoxy--indolyl-(3)-äthylamine oder 1-P-ChIor ienzoyl-indolyl-(3)-äthylamine anstelle von 1-p-0hlor~ benzoyl«=2~methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-äthylamin, so erhält man die entsprechenden N,N-Mäthyl-1-acyl~2~methyl-5"-i&ethoxy-!ndolyl-(3)-äthylamine bzw, Ιί,Ιί-Diäthyl-i-p-chlorbenzoyl-indolyl-(3)-äthylamine!.
Verwendet man in dem obigen Beispiel 1=Jod-3-ohlorpropan8 3-909887/1645
=- 127 - BAD ORIGINAL
Benzyloxypropylbromid, 3-Brompropanol, Allylbromid, 1-Brom-prop-3-ing 3-Methoxypropylbromid, Cyolopropylmethylbromid, Cyclobutylmethylbromidj 1,5-Di;jodpentanf Dibromdiäthy lather, Di-(ß~ chloräthyl)-methylamin>HCl, Di-(ß-chloräthyl)-amin«HCl, Di-(3chloräthyl)-anilin*HCl, 1,4-DLchlorbutan oder Di-(ß-chloräthyl)-ß-hydroxyäthylamin»HCl anstelle von Äthyl;) odid, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden N-Subst,-1-p-ohlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-äthylamine bzw-N,N-Disubst,-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-äthylamine,
Beispiel 50
p-Nitrophenyl-p-chlorbenzoat
Zu einer Lösung von 13B9 g p-Nitrophenol in 150 ml trockenem Dimethylformamid fügt man langsam bei 0° C 5 g Natriumhydrid (50#ige Emulsion in Mineralöl) hinzu und rührt das Gemisch 1/2 Stunde- 17?5 g p-Chlorbenzoylchlorid fügt man tropfenweise innerhalb 1/2 Stunde hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0° C und Raumtemperatur-, Die Mischung giesst man dann in Eiswasser, die eine kleine Menge Essigsäure enthält, und extrahiert das Produkt mit Äthylaoetatc Den Extrakt wäscht man zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat, Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 25 g Roh-
ft Λ Λ Λ ^ «ο BA0 ORIGINAL
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produkt, das man aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 1894 g mit einem Schmelzpunkt von 137° C erhält,
Beispiel 51
β-*/Ί -.p.Chiorbenzoyl»5»methoxy-2-methyl»indolyl-»( 317-N«H-dimethyl-äthylamin
Zu einer Löeung von 0,02 Mol N,,iI-Dimethyl-5-methoxy-2~methylindolyl-(3)-äthylamin in 60 ml trockenem Dimethylformamid fügt man unter einer Stickstoffatmosphäre 0,025 Mol Natriumhydrid ( 50$ige Emulsion in Mineralöl) unter Rühren und Eiskühlung> Nach 1/2 Stunde fügt man eine Lösung von 0,025 Mol p-Nitrophenol· p-chlorbenzoat in 20 ml Dimethylformamid tropfenweise hinzu und rührt ansohlleosend das Gemisch 3 Stunden unter Kühlung mit einem Eisbad und 18 Stunden bei Raumtemperatur- Das Reaktionsgemisoh giesst man in Eiswasser und extrahiert mit Äther, Den ätherischen Extrakt wäscht man mit Natriumcarbonat-Lösung, mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren des öligen Rückstandes an einer Säule von 200 g neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung eines Gemisches von Äther-n-Hexan ale Eluierungsmittel, erhält man das Produkt, Die Behandlung einer ätherischen Löeung des freien Amins mit wasserfreiem Chlorwasserstoff ergibt das AmInhydroohloridsalz.
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Beispiel 52
1 ~p-Fluorbengoyl-3-(ß-morpholinoäthyl )-5-hydroxy-indolhydrochlorid
Eine lösung von 0,01 Mol 1-p-Fluorbenzoyl-3-(ß-morpholinoäthyl)· 5-benzyloxy-indol in 60 ml Methanol hydriert man bei Raumtemperatur in Gegenwart eines 1O#-Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators unter einem Druck von 2,8 at (40 psl). Nach einer Aufnahme von 0y01 Mol Wasserstoff filtriert man das Reaktionsgemische engt es im Vakuum ein und löst es wieder in Äther« Die Ätherlösung behandelt man mit wasserfreiem Chlorwasserstoff und erhält das Hydroohlorld von 1-p-yiuorbenzoyl-3-(ß-morpholinoäthyl )-5-hydroxy-indol-hydrochlorid,
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Claims (2)

  1. 909887/1645
    R und Rra Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Halogenniedermolekular.-alkyl, Benzyloxy-niedermolekular.-alkyl, Hydroxy-niedermolekular.-alkyl, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Alkinyl, Phenyl oder Ra und Rß gemeinsam Methylen oder R mit dem Wasserstoffatom am α-ständigen Kohlenstoffatom Methylen,
    Rf und R" Wasserstoff,, niedermolekulares Alkyl, Halogenniedermolekular.-alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Aryl-niedermolekular.-alkoxy, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Alkinyl, Hydroxy-nie-
    ertagen (au 7 31 λι*,2 nu - 131 -
    v. 4,9.
    BAD
    dermolekular.-alkyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethy1, Tetrahydrofurfury1, Cyclohexyl oder R' und R" gemeinsam zusammen mit dem Stickstoff Piperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridine, Morphollnoj N-Methyl-plperazino, Piperazine N-Phenylpiperazine», Pyrrolidino oder N-Hydroxy-äthylpiperazino,
    R2 Wasserstoff, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares p-Alkoxyphenyl oder niedermolekulares Alkyl,
    und Rc Wasserstoff, Hydroxy, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Nitro, Amino, niedermolekulares Alkylamino, Di-(niedermolekular.-alkyl)-amino, niedermolekulares Alkanoylamino, niedermolekulares Alkanoyl, Bis-(hydroxy-niedermolekular, -alkyl)-amino, I-Pyrrolidino, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Morphollnyl, Cyan, Trifluormethyl, Halogen, Di-(niederHiolekular.-alkyl)-sulfamyl, Benzylthio, Benzyloxy, nieder-■olekulares Alkylbenzyloxy, niedermolekulares Alkoxy benzyl oxy, Halogenbenzyloxy, niedemolekulares Alkenyl, niedermolekulare« Alkenyloxy, 1-Azacyclopropyl, Cyclopropyl-(niedermolekular.-alkoxy), Cyclobutyl-(niedenaolekular.-alkoxy), Dimethyltulfaesyl oder wenn R^ und R^ sich in
    909887/16A5 0A0 original
    1?2
    οrtho-3tellung zueinander befinden» gemeinsam niedermolekularea Alkylendioxy, Rg Benzol, Naphthalin, Blphenyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Alkylpyridyl, Pyrazolyl, Imldazolyl, Oxazolyl, Pyrinldlnyl, Isoxazolyl oder substituiertes Benzol, Naphthalin, Biphenyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Alkylpyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrlmidinyl oder Isoxazolyl, in welchen die Subetituenten, sofern sie nicht Wasserstoff sind, ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkylthio, niedermolekulares Alkoxy, Trlfluormethyl, Phenoxy, niedermolekulares Alkylphenoxy,niedermolekulares Alkoxyphenoxy, Kalogenphenoxy, Trlfluoracetyl, Difluoracetyl, Di-(niedermolekular.-alkyl)-sulfanyI, niedermolekulares Alkanoyl, Di-(niedermolekular.-alkyl)-carboxamld, Cyan, Carb-niedermolekular.-alkoxy, Aldehyd, Trifluormethylthio, niedermolekulares Alkylsulfinyl, niedermolekulares Alkylsulfonyl, Benzylthio, niedermolekulares Alkylbenzylthio, niedermolekulares AIkoxybenzylthlo. Haiogenbenzyithio. Mercapto, Nitro, Amino, Dl-(niedermolekular.-alkyl)-amino, niedermolekulares Alkylamino, niedermolekulares Alkanoylamino, Hydroxy, niedermolekulares Alkanoyl oxy, Trifluoraoetoxy, Difliior-
    aoetoxy, Benzyloxy, niedermolekulares Alkylbenzyloxy, niedermolekulares Alkoxybenzyloxy und HaJ.ogenbenzyloxy η eine Zahl von 1 bis 3.
    909887/1645 - l» - ρΑΟ original
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) eine N-l-üheub8t.-indolyl-(j5)-ajnin^Verbindung der Formel
    (R4 )n-
    in weloher R1 und R" die oben angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff, aufweisen, mit einem gemischten Anhydrid aus einer aromatischen Carbonsäure und einer starken anorganischen Säure oder aus einer hetero-aromatischen Carbonsäure und einer starken anorganischen Säure oder aus einer aromatischen Carbonsäure und einer organischen Säure oder aus einer hetero-aromatisohen Carbonsäure und einer organischen Säure oder mit einem Ester aus einer aromatischen Carbonsäure und einem o- und/oder p-Nitrophenol oder aus einer heteroaromatischen Carbonsäure und einem o- und/oder p-Nitrophenol in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels mischt, um das N-l-Acyl-indolyl-(3)-amin herzustellen, wobei man
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    15959A0
    [h) wenn irgendeiner der Subetituenten an dem Endprodukt eine Hydroxylgruppe enthalten soll, ein Ausgangsmaterial verwendet, des die Benryloxygruppe trügt, und wenn irgendeiner der Subetituenten an den Endprodukt eine primäre oder sekundäre Arainogruppe enthalten soll, ein Ausgangsmaterial verwendet, das die Xitrogruppe trügt, wobei nan in beiden Fällen die naoh Stufe (a) hergestellte M-l-Aoyl-indolyH5)-anin-Verbindung reduziert, um aus der Benryloxygruppe der Au8gangsverbinduns *i· Hydroxygruppe und aus der Nitrogruppe der Ausgangsverbindung die primäre Aninogruppe zu erhalten, worauf aan, falls gewünscht, die primäre Amino-Verbindung Bit einen organischen Halogenid umsetzt, um die gewünschten substituierten Aminoverbindungen zu erhalten.
    II (o) eine Indolyl-())-iein- Verbindung der Formel
    NR*
    worin R1 gleich -
    Rq R_
    |O t<Z
    - C - C - C
    ι
    H
    ι
    H
    bedeutet i oder 909887/1645
    oder
    BAD ORIGINAL
    (d) eine Indolyl-(3)-nitril-Verbindung der Formeln
    oder
    C-OC-MO,
    oder
    (e) eine Indolyl-O)-nitro-Verbindung der Porneln
    C-C- XO;
    oder
    mit einen Hydrierungskatalysator in Gegenwart von Wasserstoff oder mit einen Metall, dessen Potential oberhalb den von Wasserstoff ist, in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer niedermolekularen aliphatischen Säure oder in Falle der Verbindungen (o) und (d) mit Diboran reduziert, und (f) falls gewünscht, die aus der Stufe (o) erhaltene W-l-Aoylindolyl-(3 )-amin-Verbindung nlt einem organischen Halogenid der Foneel R"· Halogen mischt, um die N-l-Aoyl-indolyl-(3)-anin-Verbindung herzustellen, in weloher R" «in anderer
    909887/1645
    - 136 -
    Subetituent als Wasserstoff 1st, oder, falls gewünscht, wenn R1 und R" in den nach den Stufen (c), (d) oder (e) erhaltenen Aminoverbindungen gleich Wasserstoff sind, die primäre Amin-Verbindung mit einem organischen Halogenid der Formel R'«Halogen oder Halogen*R". Halogen mischt, um die N-1-Acy1-indolyl-O)-amin-Verbindung herzustellen, in welcher R1 und/oder R" andere Substituenten als Wasserstoff sind oder R1 und R" gemeinsam ein oyolisches Amin bilden, wobei
    (g) wenn die N-l-Aoyl-indolyl-(3)-&n>ln-Verbindung einen Alkenyl-, Alkinyl-, Cyolopropyl- oder Aldehyd-Substituenten enthalten soll, man die Reduktion der Verbindung von (c), (d) oder (e) unter Verwendung eines Metall-Säure-Systems durchführt, wenn die N-I-Acyl-indolyl-(3)-amln-Verbindung eine Benzyloxy-
    gruppe enthalten soll, man an ihrer Stelle die Hydroxygruppe verwendet, worauf man nach Reduktion der Verbindungen nach (o), (d) oder(e) die Hydroxygruppe benzyliert, Ua die Benzyloxygruppe zu bilden, wenn die N-I-Acyl-indolyl-(5)-amin-Verbindung die Benzylthlogruppe enthalten soll, «an die Reduktion der Verbindungen nach (c), (d) oder (e) katalytisch durchführt, wenn die N-l-Acyl-indolyl-(3)-aain-Verbindung eine Nitrogruppe enthalten soll, man die Reduktion der Verbindungen nach (c) oder (d) unter Verwendung von Diboran ausführt, wohingegen man bei der Reduktion der Verbindung nach (e) unter Verwendung der N-1-Acyl-indolyΙΟ) -nitro- Verbindung den Nitrosubstituenten eliminieren mass, und wenn die N-l-Aoyl-indolyl-(3)-anin-Verbindung «In· Cyan-909887/1645. w_
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    gruppe enthalten soll, müssen die Ausgangsverbindungen nach (o), (d) oder (e) an ihrer Stelle die Carboxamldgruppe enthalten« worauf man nach Reduktion die Carboxamidgruppe dehydratisiert, um die gewünschte Cyan gruppe zu erhalten,
    III (h) wenn R den Rest -CU2- darstellen soll, eine 3-unsubst. Indol-Verbindung der Formel
    mit Formaldehyd und einer Amin-Verbindung der Formel
    worin R* und R" andere Substituenten als Wasserstoff darstellen, oder mit Dibenzylamin oder einem Amin der Formel
    H
    worin R* ein anderer Substituent als Wasserstoff ist, mischt und anschliessend die Benzylgruppe reduziert, um die H-l-Acyl-indolyl-(3>amin-Verbindung zu erhalten, und
    Q09887/1645
    - 138 -
    BAD ORIGINAL
    fi) falle gewünscht« wenn R* ein anderer Substituiert als Wasserstoff ist und R" Wasserstoff darstellt« die naoh (Si) erhaltene Amln-Verblndung, nit einen organischen Halogenid der Formel R"«Halogen mischt, um die N-1-Acylindolyl-(3)-amin-Verbindung» worin R" ein anderer 8ubetituent als Wasserstoff ist» herzustellen« oder falls gewünscht, wenn R* und RN in der naoh (h) erhaltenen Amin-Verbindung Wasserstoff sind» das primäre Amin mit einem organischen Halogenid der Formel RN» Halogen oder Halogen·R"«Halogen mischt, um die N-l-Aoyl-lndolyl~(2)·» amin-Verbindung herzustellen» in welcher R" und/oder R* andere Substltuenten als Wasserstoff darstellen oder R* und R" gemeinsam ein cyclische» AmIn bilden* und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
    2. Arxneimittelwirtestoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung geagss Anspruch 1 ist. ^ ^
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    • BAD
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