NO812647L - Benzazepinderivater. - Google Patents

Benzazepinderivater.

Info

Publication number
NO812647L
NO812647L NO812647A NO812647A NO812647L NO 812647 L NO812647 L NO 812647L NO 812647 A NO812647 A NO 812647A NO 812647 A NO812647 A NO 812647A NO 812647 L NO812647 L NO 812647L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
group
lower alkyl
formula
alkenyl
Prior art date
Application number
NO812647A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Ian Fryer
Eugene J Trybulski
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO812647L publication Critical patent/NO812647L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

jForeliggende oppfinnelse vedrører benzazepinderivater. Mere !spesielt vedrører oppfinnelsen pyrrolo[3,4-d] [2]-benzaze-piner med den generelle formel
hvor A er en av gruppene og hvor R-^ er hydrogen, laverealkyl, til C 7~ alkenyl, til C^-alkynyl, hydroksymetyl eller gruppen hvor R^^er hydrogen, hydroksy, alkoksy eller amino eller mono- eller di-laverealkylamino; R^er hydrogen, lavere alkyl, C^til C~ alkenyl, C3til C^-alkynyl, hydroksymetyl eller gruppen hvor R"L]_-j_ er hydrogen, hydroksy, trihalogenmety1, alkoksy eller amino eller mono-eller di-laverealkylaminoJ R2er hydrogen, lavere^alkyl, C^til C7~alkenyl, C3 til 0-,-alkynyl, gruppen
laverealkyl, C2til C_,-karboksylsyrer og
estrene og amidene derav, hydroksy-C2til C-,-alkyl eller amino eller mono- eller di-laverealkylamino-C2til C7~alkyl; er hydrogen, acyloksy, rettkjedet laverealkoksy eller hydroksy, R^ er halogen
med et atomnummer ikke større enn 35 eller hydrogen, R, er halogen med et atomnummer ikke større enn 35, Rg^er laverealkyl og Z er anionet av en syre, med det forbehold at
hvis en av R^eller R^er hydroksymetyl eller grup-
pen
eller hvor R-j^ og R^i2. er som foran, sa er den gjenværende substituent hydrogen, laverealkyl, C3til C7~alkenyl eller C., til C7~alkynyl og R2er hydrogen og det ytterligere forbehold at (A) hvis R^er acyloksy, så er R^ og R^hydrogen, laverealkyl, C 3 til C^alkenyl eller C-j til C^-alky-<]>nyl, og R~er gruppen (B) hvis R^er hydroksy, så er R-^og R^ hydrogen, laverealkyl, C3til C7~alkenyl eller C3til 0-,-alky- .
nyl og R2er hydrogen,
(C) hvis R4er rettkjedet laverealkoksy så er R^og R^ hydrogen, laverealkyl, C 3 til C^-alkenyl eller
C3til C7-alkynyl,
(D) hvis A er gruppe (b), (c), (d) eller (e) foran, så er R^hydrogen, og (E) hvis A er grippe (b) eller (e) foran, så er R2forskjellig fra amino- eller mono- eller di-laverealkylami:no-C2til C7~alkyl.
Fra én synsvinkel vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formelen
hvor er hydrogen, laverealkyl, CU til C^-alkenyl, C 3 til C^-alkynyl, hydroksymetyl eller gruppen hvor R^^er hydrogen, hydroksy, alkoksy eller amino eller mono- eller di-laverealkylamino; R^ er hydrogen, laverealkyl, C-, til C-,-alkenyl, til C_-alkynyl, hydroksymetyl eller gruppen hvor R-j^-l er hydrogen, hydroksy, trihalogenmétyl, alkoksy eller amino eller mono- eller di-laverealkylamino; R2er hydrogen, laverealkyl, til C-,-alkenyl, C, til C^-alkynyl, gruppen C2til C- j-karboksylsyrer og estrene og amidene derav, hydroksy-C2til C7~alkyl eller amino eller mono- eller di-laverealkylamino-C2 til C7~alkyl; R^ er hydrogen, acyloksy, rettkjedet laverealkoksy eller hydroksy, Rg er halogen eller hydrogen, og R^er halogen med det forbehold at hvis en av R^eller R^ er hydroksymetyl eller gruppen eller hvor og r-]_-q er som foran angitt, så er den gjenværende substituent hydrogen, laverealkyl, C-, til C7-alkenyl eller C-, til C7-alkynyl og R2 er hydrogen og det ytterligere forbehold at (A) hvis R^er acyloksy, så er R-^. og R^hydrogen, laverealkyl, C3til C7-alkenyl eller C3til C7-alkynyl og R~er gruppen (B) hvis R4er hydroksy, så er og R^hydrogen, laverealkyl, C 3 til C7~alkenyl eller til C7~alkynyl og R2er hydrogen og (C) hvis R^er rettkjedet laverealkoksy, så er R-^og R^hydrogen, laverealkyl, C 3 til C7~alkenyl eller
til C7~alkynyl,
og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
Disse forbindelser utviser aktivitet som beroligende og
anxiolytiske midler.
Med uttrykket "halogen" eller "halo" menes brom, klor eller fluor bortsett fra begrensninger nevnt i foreliggende:beskrivelse.
,Med uttrykket "laverealkyl" eller "alkyl menes både rettkjedete og forgrenete C-^til C^-hydrokarbongrupper, fortrinnsvis C-^til C^-karbon-hydrogenrester, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl og lignende, bortsett fra her i beskrivelsen nevnte begrensninger.
Med uttrykket "C3til Cy-alkenyl eller-alkynyl" menes C3 til C 7 rettkjedete eller forgrenete hydrokarbongrupper, hvor minst én karbon-karbon-binding er umettet og er en dobbelt eller trippel binding. Punktet for umettethet kan imidlertid ikke ligge mellom karbonet som er bundet til pyrrolringen og det nærmest tilstøtende karbon, dvs. karbonet tilknyttet i endestilling er ikke umettet.
Med uttrykket "acyl" menes en rest avledet fra en organisk syre ved fjerning av hydroksygruppen, dvs. rester
med formelen
hvor R er C-^til Cg-alkyl eller halo-
genalkyl, fenyl eller hydrogen, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, etc.
Med uttrykket "karboksylsyrer og estrene og amidene derav" menes rester med formelen -C^ til Cg-alkyl- COR.^, hvor C 2r er hydroksy, laverealkoksy, amino eller amino som er mono-eller di-substituert med laverealkyl.
Forbindelser med formel I', hvor R^og R3er hydrogen, laverealkyl, C3til C7~alkenyl eller C3til C7~alkynyl, R2er som foran angitt, men ikke amino eller mono- eller di-laverealkylamino-C2til C7~alkyl, og R^er hydrogen/kan kvar-terniseres ved iminfunksjonaliteten med et laverealkylhalo-genid eller -sulfonat. De kvarternære iminsalter erholdt på denne måte og forbindelser med formel 11 , hvor R-^og R3 er hydrogen, laverealkyl, C, til C7~alkenyl eller C, til C?-alkynyl og er hydrogen kan, hvis ønsket, reduseres med egnete reduksjonsmidler, slik som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid og gi de tilsvarende 5-alkyl-5,6-dihydro- eller 5,6-dihydroforbindel-ser.
5,6-dihydroderivatene og de kvarternære iminiumsaltene er 'også aktive anxiolytiske midler.
Forbindelser med formel I<1>, hvor R-^og R-^er hydrogen, laverealkyl, C 3 til C^-alkenyl og til -alkynyl, R2er som foran angitt, men ikke amino eller mono- eller di-laverealkylamino-C2til C^-alkyl, R^er hydrogen og R^ og Rg er som foran angitt, kan også undergå reaksjon for å danne iminoksyder og N-oksydene derav, som også er aktive som
anxiolytiske midler.
Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse kan fremstilles ved
a) å syklisere en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ og R^ har de foran angitte betydninger,
og R-^" er hydrogen, laverealkyl, til C^-alkenyl eller C 3 til C^-alkynyl,
eller
b) å lavere-alkylere C, til C-,-alkenylerer eller til C7~alk:y nylere i 1- og/eller 3-stilling en forbindelse med
den generelle formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2og R. hver er hydrogen og en av R^og R3 er hydrogen og den andre er hydrogen, laverealkyl, C3til C^-alkenyl eller C^til C^-alkynyl, eller c) substituere i 2-stilling en forbindelse med formel I hvor A er gruppe (a) foran, R-^ og R3hver er hydrogen, laverealkyl, C3til Cy-alkenyl eller C^til C7~alkynyl og R2er hydrogen, med en lavere alkyl, C3 til C^-alkenyl, C, til C^-alkynyl, en hydroksy-C2 til C7~alkylgruppe, med'gruppen
eller med en gruppe med formelen
-(CH2)n-C02-laverealkyl, -(CH2)n-CO-NR91Rg2
eller -(CH2)n+1~NR91<R>92
hvor n er 1 til 6;og Rgiog Rg2hver er laverealkyl ,
eller
d) ' å redusere en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R-^og R-j hver er hydrogen, laverealkyl, C3
til C-,-alkenyl eller C3til C7~alkynyl og R2er en gruppe med formelen - (CH2) nC02-laverealkyl eller - (CH2) —CO-NRgxRg2 ,
hvor n, Rg-^ og Rg2er som foran angitt,
eller
e) å omdanne en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R-^og R^ hver er hydrogen, laverealkyl,
C3til C7-alkenyl eller C3til C7~alkynyl og R2er en gruppe med formelen -(CH2)n-C02-laverealkyl, hvor n er som foran angitt, til den tilsvarende karboksylsyre eller til et tilsvarende amid, laverealkylamid eller di-laverealky1-amid, eller
f) å formylere eller hydroksymetylere i 1- eller 3-stilling en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) for an, R 2 og R. hver er hydrogen og en av R^og R^ er hydrogen og den andre er hydrogen, laverealkyl, C til C^-alkenyl eller C-. til C7~alkynyl,
eller
g) å redusere en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2og R^hver er hydrogen og en av R-^og
R^ er formyl og den andre er hydrogen, laverealkyl, C-, til C7~alkenyl eller C 3 til C7-alkynyl, til den tilsvarende hydroksymetylforbindelse,
eller
h) å behandle en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran,<R>2,<R>3og<R>^er hver hydrogen og R^er
hydrogen, laverealkyl, C-, til C7~alkenyl eller C., til C- j-alkynyl med et trihaloacetylklorid,
eller
i) å behandle en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2og R^hver er hydrogen, R-^er hydrogen, laverealkyl, C-, til C7~alkenyl eller C3til C7*-alkynyl og R-j er trihaloacetyl med et alkalimetalllaverealkok-syd eller med en forbindelse med formelen HNR-^R-^g, hvor<R>^c- og R^g hver er hydrogen eller laverealkyl,
eller
j) å oksydere en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2og R^hver er hydrogen og en av R^og R^ er formyl og den andre er hydrogen, laverealkyl, C3til C7-alkenyl eller CU til C-j-alkynyl til den tilsvarende karboksylsyre,
eller
k) å forestre en forbindelse med formel I, hvor A er grup^-pe (a) foran, R2og R^hver er hydrogen og en av R1og R^er gruppen -COOH, og den andre er hydrogen, laverealkyl, C-j til C7~alkenyl eller C 3 til C7~alkynyl,
eller
1) å behandle en forbindelse med formel I, hvor A er
■ gruppe (a) foran, R2og R. hver er hydrogen og en av R-^ og R^er laverealkoksykarbonyl og den andre er hydrogen, laverealkyl,- C3 til C7-alkenyl eller C3til C7~alkynyl med en forbindelse med formelen HNR^R^g, hvor R-^og R^g er som foran angitt,
eller
m) å N^-oksydere en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R^er hydrogen, R-^og R^hver er hydrogen, laverealkyl, til C7~alkenyl eller til C7~alkynyl og R2er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7-alkenyl, C3
til C7~alkynyl, gruppen
hydroksy-C- til
C7-alkyl eller en gruppe med formelen - (CH2)n~C02-laverealkyl eller - (CH2)n-CO-NRg^Rg2, hvor n, Rglog Rg2er som foran angitt,
eller
n) å behandle en forbindelse med formel I, hvor A er grup-
pe (b) foran, R^er hydrogen, R2er gruppen
kyl, og R-^ og R^hver er hydrogen, laverealkyl, C3til C_,-alkenyl eller C_ til C7-alkynyl, med et acyleringsmiddel, eller o) å utsette en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R. er acyloksy, R--, er gruppen realkyl, og R-^ og R^hver er hydrogen, laverealkyl, C3til C7-alkenyl eller til Cy-alkynyl eller en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (b) foran, R2er gruppen
R^j er hydrogen og R^og R^hver er hydro-
gen, laverealkyl, C^til C7~alkenyl eller C3til C7~alkynyl, for en alkalisk hydrolyse,
eller
p) å behandle en forbindelse med formel'I, hvor A er
gruppen (a) foran, R4er acyloksy, R2er gruppen
realkyl, og R^ og R^hver er-hydrogen, laverealkyl, C3 til C7~alkenyl eller C3til C7-alkynyl, med et alkalimetallhy-;-droksyd eller -alkoksyd i nærvær av en C-^til C7rettkjedet alkohol,
eller
q) å redusere en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R^er hydrogen, og R^og R^ hver er hydrogen, laverealkyl, C3til C7~alkenyl eller C3til C^-alkynyl,
eller
r) å kvaternisere iminfunksjonaliteten av en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R^ er hydrogen, R-^ og R3hver er hydrogen, laverealkyl, C3til C7~alkenyl eller C3 til C7~alkynyl, og R2 er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7~alkenyl, C3 til Cy-alkynyl, gruppen -8-0-laverealkyl, hydroksy-C2til C7~alkyl eller en gruppe med forme-
len -(CH0) -CO~,-laverealkyl eller -(CH~) -C0-NRolRno, hvor 2 n 2 J 2 n 9192'
n, Rglog Rg2er som foran angitt, eller
s) å redusere en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (e) foran, R^er hydrogen, R^ og R3er hver hydrogen, laverealkyl, C3til C7-alkenyl eller C3' til C7-alkynyl og R2 er hydrogen, laverealkyl, C3 til Cy-alkenyl, C3 til C- j-
alkynyl, gruppen
hydroksy-C2til C7~alkyl
eller en gruppe med formelen -(CH2)n-C02-laverealkyl eller
- (CH2) n-C0-NR9iR92' nvor n'Rg]_°g R92 er somf°ran angitt, eller
t) å omdanne en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-salt.
De forskjellige fremgangsmåteaspekter for foreliggende oppfinnelse og fremstillingen av utgangsmaterialene som anvendes ved dette er som eksempler illustrert i de følgende skjemaer:
hvor Rrog Rg er som foran angitt.
• II — » III
Forbindelsen med formel II, et velkjent utgangsmateriale, omsettes med sinkstøv og kobber(II)sulfat i konsentrert am-rnoniumhydroksyd. Reaksjonstemperaturene ligger i området fra romtemperatur til 100°C, og 100°C er foretrukket.
III - >IV
Forbindelsen med formel III omsettes med et metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid eller boran i et eterisk løs-ningsmiddel, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran. Re-akjsonstemperaturene ligger i området fra ca. -78°C til romtemperatur, og ca. 0°C er foretrukket.
IV— »y
Forbindelsen med formel IV omsettes med pyridiniumklorkromat, mangandioksyd eller andre egnete oksydasjonsmidler under anvendelse av metylenklorid som løsningsmiddel. Reak-^ ' sjonstemperaturer er i området fra ca. 0°C til tilbake-løpstemperaturen for løsningsmidlet, og romtemperatur er foretrukket.
V- »VI
Forbindelsen med formel V omsettes med dietylcyanometylfosfonat i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid, na-triumamid, etc, og under anvendelse av et eterisk løsnings-middel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturer ligger innen området fra ca. 0°C til romtemperatur, og romtemperatur er foretrukket.
VI — >VII
Forbindelsen med formel VI omsettes med kromtrioksyd eller et oksydasjonsmiddel avledet fra kromtrioksyd i en blanding av eddiksyre og metylenklorid. Reaksjonstemperaturene ligger i området fra ca. 0°C til ca. 90°C, og romtemperatur er foretrukket.
■ VIII —^- IX
Forbindelsen med formel VIII er et velkjent utgangsmateriale. Forbindelsen omsettes med akrylonitril i nærvær av ace tonitril, et laverealkylnitritt og kobber(II)klorid. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. 0°C til ca. 40°C', og ca. romtemperatur er foretrukket.
IX - >VII
Forbindelsen med formel IX foran omsettes med et alkalime-tall, f.eks. litium, natrium eller kalium, karbonat- og bi-karbonatblanding, fortrinnsvis en blanding av én del kaliumkarbonat til tre deler kaliumbikarbonat. Egnete løsnings-midler omfatter dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller C-^til C. alkoholer, f.eks. metanol. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra ca. 20°C til 50°C, og romtemperatur er foretrukket. Den forannevnte reaksjon representerer en de-hydrohalogenering som er velkjent på området.
VIII- > X
Forbindelsen med formel VIII kan diazotiseres under anvendelse av natriumnitritt i svovelsyre og diazoniumsaltet kan isoleres ved presipitering av de respektive tetrafluorborat-salter. Disse salter slemmes deretter opp i vann og behand-■ les med vandig kaliumjodid ved romtemperatur og gir jodben-zofenonet X.
X— > VII
Forbindelsen med formel X omsettes med akrylonitril i nærvær av et palladium-II-salt, slik som acetat, klorid, etc. under anvendelse av acetontril eller et aromatisk hydrokar-bon, slik som toluen, som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturene ligger innen området fra ca. 60°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. , -"og tilbakeløpstemperaturen er foretrukket.
hvor R^<M>er hydrogen, laverealkyl, til C^-alkenyl eller C, til<C>^<->alkynyl, R-^"' er lydrogen eller laverealkyl og R^og Rg er som foran angitt.
VII — »XI
Forbindelsen med formel VII omsettes med et a-tosyl-C2til Cg-alkylisocyanid og a-tosyl-C^til Cg-alkenylisocyanid eller et a-tosyl-C^til Cg-alkynylisocyanid i nærvær av natriumhydrid under anvendelse'av en blanding av dimetylsulfoksyd og en eter, slik som dietyleter, dioksan eller tetrahy-drof uran som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturene ligger innen området fra ca. 0°C til ca. 40°, og romtemperatur er foretrukket, a-tosylalkylisocyanidene kan fremstilles ved å følge læren til van Leusen et al., Tetrahedron Letters, 3487 (1975). Forbindelsene med formel XI danner også del av foreliggende oppfinnelse.
XI —^ Ia
Forbindelsen med formel XI omsettes med hydrogen ved trykk som ligger innen området fra ca. atmosfæretrykk til 5 atmos-færer i nærvær av en' transisjonsmetallkatalysator, slik som • Raney-nikkel under anvendelse av iseddik som løsningsmiddel. Det resulterende således dannete amin tilsvarende formel B sykliserer spontant til azepinringen. Reaksjonstemperaturen er ca. romtemperatur.
Det først dannete amin med åpen ring isoleres ikke, mén får syklisere in situ til produkt Ia.
XI -^- XII
Forbindelsen med formel XI omsettes med et metallhydridre-duksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid i et eterisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen ligger innen området fra ca. -20°C til romtemperatur, og 0°C er foretrukket. Forbindelsene med formel XII danner også del av nærværende oppfinnelse.
XII — >Ib
Forbindelsen med formel XII omsettes med mangandioksyd i et eterløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller et løs-ningsmiddel slik som toluen. Det resulterende amin med formel B som således dannes sykliserer spontant til azepinringen. Reaksjonstemperaturen ligger innen området fra ca. romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt, og 40°C er •foretrukket. Forbindelsene med formel B danner også en del av nærværende oppfinnelse.
SKJEMA III
hvor R^<1>og R^<1>er laverealkyl, CU til C^-alkenyl
eller C^til C7~alkynyl og R5og Rg er som foran angitt.
Ia' Ib' + Ic'
Forbindelsen med formel Ia<1>omsettes med én ekvivalent av en sterk base slik som litiumdiisopropylamid ved mellom -78°C og 0°C, og -20°C er foretrukket. Det resulterende an-ion behandles med det ønskete alkylerings-, alkenylerings-eller alkynyleringsmiddel, slik som en laverealkyl, til C^-alkenyl-eller til C^-alkynylhalogenid eller -sulfonat. En blanding av Ib' og Ic<1>isomerer er. resultatet, hvilke kan skilles fra ved kolonnekromatografi.
Ib' — >Id og Ic' — >- Id
Reaksjonsbetingelsene er de samme som ved omdannelsen av Ia<1>til Ib' og Ic'. De samme eller forskjellige akyle-rings-, alkenylerings- eller alkynyleringsmidler kan anvendes, slik at symmetriske eller ikke-symmetriske forbindelser kan fremstilles.
hvor R,- og R^ er som foran angitt, R^" og R^" hver er hydrogen, laverealkyl, C., til C^-alkenyl eller C3til<C>7~alkynyl, n er 1 - 6, Rglog Rg2 er hver hydrogen eller laverealkyl, og Rg2er laverealkyl, C3til C7~alkenyl eller til C7-alkynyl.
If — »Iu
En forbindelse med formelen If omsettes med en halogenester slik som etylbromacetat, etyl-3-brompropionat i nærvær av et alkalimetallalkoksyd i et polart løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen ligger innen området ca. -20°C til romtemperatur, og 0°C er foretrukket. Hvis ønsket, kan sluttproduktet behandles med et alkalimetallkarbonat eller -hydroksyd i et vandig eterisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Etterfølgende tilsetning av en sterk mineralsyre gir den tilsvarende karboksylsyre.
Iu -^ Iv
En forbindelse med formel Iu omsettes med ammoniakk eller et mono- eller di-substituert laverealkylamin og en katalytisk mengde av dets hydrokloridsalt med et C, til alko-holløsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved 100°C under anvendelse av et trykkapparat for å inneholde de flyk-tige reaksjonsbestanddeler.
Iu Iw
En forbindelse med formelen Iu omsettes med et metallhydrid slik som litiumaluminiumhydrid i et eterisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturen ligger innen området -78°C til romtemperatur, og 0°C er
. foretrukket.
If lx
Én forbindelse med formelen If omsettes med en forbindelse
hvor Rg-^ og R^ er hydrogen eller laverealkyl,
X er halogen og n er som foran angitt,
i nærvær av et alkalimetallalkoksyd i et polart løsnings-middel slik som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen ligger innen området -20°C til romtemperatur, og romtemperatur er foretrukket.
' If — My
En forbindelse med formelen If omsettes med et alkalimetallalkoksyd fulgt av et halogenformat, slik som metylklorformat, etc. i et polart løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen ligger innen området -20°C til "romtemperatur, og 0°C er foretrukket.
If — Hz
En forbindelse med formelen If omsettes med et alkalimetallalkoksyd, slik som kalium- eller natriummetoksyd fulgt av et alkylerings-, alkenylerings- eller alkynyleringsmiddel, dvs. et lavere alkyl, C 3 til C^-alkenyl- eller C^til C^-alkynylhalogenid eller -sulfonat i et polart aprotisk løs-ningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonstemperaturen ligger innen området 0°C til romtemperatur, og 0°C er foretrukket.
Iv —>- lx
En forbindelse med formelen Iv omsettes med et metallhy-dridreduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen ligger innen området -20°C og romtemperatur, og 0°C er foretrukket.
If- f Iw
Forbindelsen med formel If i nærvær av et alkalimetallalkoksyd og dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd omsettes med en forbindelse med formelen
hvor Ror, er en hydroksy-beskyttende gruppe,
X er halogen og n er som foran angitt.
Egnete hydroksybeskyttende grupper omfatter tetrahydropyra-nyletergruppen. Etterfølgende behandling med vandig syre gir sluttproduktet.
If — Iv
Forbindelsen med formel I omsettes med en forbindelse av formelen
hvor Rg^og Rg2 er som foran angitt, X er halogen og n er som foran angitt,, i nærvær av et alkalimetallalkoksyd og dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
hvor R^", R3"' R5°9R6er som f°ran angitt.
Ib - > Ij og Ic - Ml
Forbindelser med formlene Ib og Ic omsettes med en blanding av dimetylformamid og fosforyIklorid (fosgen, tionyl-klorid eller oksalyIklorid kan også anvendes) med eller uten et løsningsmiddel, slik som metylenklorid. Omsetnin-gen utføres vanligvis ved ca. 0°C.
Ij — >• Ik og II— > Im
Forbindelser med formlene Ij og II omsettes med natriumborhydrid i en C-^til alkohol, og etanol er foretrukket, ved mellom -20°C og romtemperatur, fortrinnsvis 0°C.
Ib— > Ik og Ic Im
Forbindelser med formlene Ib og Ic omsettes med paraform-aldehyd i nærvær av et alkalimetallkarbonat i en C-^til alkohol,og metanol er foretrukket. Reaksjonstemperaturene ligger innen området fra ca. 0°C til løsningsmidlets kokepunkt, og romtemperatur er foretrukket. hvor R-ji- og R^^hver er hydrogen eller laverealkyl, X ér halogen og R^" og R^" er som foran angitt.
hvor R35og R^g hver er hydrogen eller laverealkyl, X er halogen og R^" og R^" er som foran angitt.
Ib - Mn
Forbindelsen med formel Ib omsettes med et trihalogenacetylhalogenid i nærvær av et inert løsningsmiddel, slik'som metylenklorid eller dietyleter. Reaksjonstemperaturene ligger i området romtemperatur til løsningsmidlets tilbakeløpstempe-ratur, og tilbakeløpstemperaturen er foretrukket.
In — > Io
Forbindelsen med formel In omsettes med alkalimetallalkoksy-det under anvendelse av den tilsvarende alkohol som løs-ningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er vanligvis mellom 0°C og romtemperatur.
In- 4lp
Forbindelsen med formel In omsettes med ammoniakk eller
det tilsvarende amin i et C-^ til C^alkoholløsningsmiddel. Temperaturene varierer fra romtemperatur til 100°C, og 100°C er foretrukket. I de. tilfeller hvor reaksjonskompo-nentene har kokepunkter som er lavere enn reaksjonstemperaturen anvendes et trykkapparat for å inneholde reaktantene.
I j — ± lg og II — > Ir,
Forbindelser med formlene Ij eller II omsettes.med kaliumpermanganat i en blanding av vann og et med vann blandbart inert løsningsmiddel, slik som aceton, tetrahydrofuran, etc. Reaksjonstemperaturene varierer fra ca. 0°C til 60°C, og romtemperatur er foretrukket.
Iq —^- Io bg Ir— > It
Forbindelser med formlene Iq og Ir omsettes med et diazo-alkan slik som diazometan eller diazoetan i et inert løs-ningsmiddel slik som metylenklorid eller en lavtkokende eter, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, etc. Reaksjo-nene utføres vanligvis ved mellom 0°C og romtemperatur.
Forbindelser med formlene Iq og Ir oppløses alternativt
i den tilsvarende alkohol som inneholder en katalytisk
mengde sterk mineralsyre, slik som svovelsyre eller en organisk syre slik som p-toluensulfonsyre. Reaksjonstemperaturene varierer fra romtemperatur til tilbakeløpstempera-turen for alkoholen, og romtemperatur er foretrukket.
Io—* ip og It—^-Is
Forbindelser med formlene. Io og It omsettes med ammoniakk eller et mono- eller di-laverealkylamin og en katalytisk mengde av deres hydrokloridsalter eventuelt i et C^til C^alkoholløsningsmiddel. Reaksjonstemperene varierer fra romtemperatur til 100°C, og 100°C er foretrukket. I de tilfeller hvor reaktantene eller løsningsmidlene har kokepunkter lavere enn 100°C anvendes et trykkapparat for å inneholde reaktantene.
hvor R^ erlaverealkyl eller trifluormety1, R^^er rettkjedet laverealkyl, R2er som foran angitt og Rl"'R3 "' R5 0<^ R6er som f°ran angitt.
Iy —^ Iaa
En forbindelse med formelen Iy omsettes med en persyre, slik som m-klorperoksybe.nzosyre, pertrif luoreddiksyre, etc. i et inert løsningsmiddel slik som metylenklorid. Reaksjonstemperaturen ligger i området 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur,bg romtemperatur er foretrukket.
Iaa—* Ibb
En forbindelse med formelen Iaa omsettes med et syreanhy-drid valgt fra egnete karboksylsyrer slik som eddik- eller trifluoreddiksyreanhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved ca. det valgte anhydrids tilbakeløpstemperatur, men
overstiger ikke ca. 130°C.
Ibb — 4lcc
Ibb omsettes med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. na.trium-eller kaliumhydroksyd i en vandig eterisk løsning, f.eks. en I^O/dioksan eller tetrahydrofuranblanding. Reaksjonen kan forløpe ved fra ca. 0°C til romtemperatur, og ca. romtemperatur er foretrukket.
I bb -> Idd
Forbindelsen med formelen Ibb omsettes med et alkalimetallhydroksyd eller -alkoksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller -metoksyd i en blanding av en C, til C 7 rettkjedet alkohol og en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonen utføres ved fra ca. 0°C til romtemperatur, og ca. 0°C er foretrukket.
Idd — »■ lee
Forbindelsen med formelen Idd omsettes deretter, idet man følger reaksjonsparametrene angitt i Skjema IV, dvs. trinn If—> Iu; If~»Iv; If--»Iw; Iu->-Iv; Iu —*Iw; If—>Ix; If ~> Iy; If—>Iz og Iv—Mx.
If -* Iff
En forbindelse med formelen If omsettes med en persyre slik som m-klorperoksybenzosyre, pertrifluoreddiksyre, etc. i et inert løsningsmiddel slik som metylenklorid. Reak sjonstemperaturen ligger fra ca. -20°C til romtemperatur, fortrinnsvis 0°C. Dessuten skal det bemerkes , selv om ikke vist i forannevnte skjema, at forbindelsene med formlene Iu, Iv, Iw eller Iz kan omsettes som foran angitt, dvs. undergå en 5-oksydasjon.
Iaa — >Iff
Forbindelsen med formelen Iaa omsettes med et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat i en blanding av en til C? rettkjedet alkohol og en eter, f.eks. tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ved fra ca. 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og romtemperatur er foretrukket.
hvor Rgr er laverealkyl, R^" er lik R-, med den unntagelse at den ikke kan være amino ' , mono-eller di-laverealkylamino-C2til C^-alkyl, R]_"/ R~ , R3", Rr og Rg er som foran angitt, og X er et halogenid eller sulfonatrest.
Igg-) Ihh
En forbindelse med formelen Igg omsettes med et reduksjons-middel, slik som natriumcyanoborhydrid i et C-^til C-, al-koholløsningsmiddel som inneholder en mineralsyre eller sink i eddiksyre. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra -20°C til romtemperatur, fortrinnsvis 0°C.
lii— > Ij j
En forbindelse med formelen lii omsettes med et lavereal-kylhalogenid eller sulfonat i et polart aprotisk løsnings-middel, slik som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonstemperaturen ligger innen området 0°C til 40°C og romtemperatur er foretrukket. Hvis R2" i lii er hydrogen og alkyleringen utføres i nærvær av en base så er R2" i Ijj lik R95".
Ijj — rIkk
En forbindelse med formelen Ijj omsettes med et reduksjons-middel, slik som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i et C-^til C^-alkoholløsningsmiddel. Reaks jonstem-peraturen ligger innen området -20°C til romtemperatur, og romtemperatur er foretrukket. I det tilfelle hvor R2" er C2til C-y karboksylsyreamid (Iv)kan et sterkere reduksjons-middel, slik som litiumaluminiumhydrid i et annet løs-ningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, anvendes for å gi forbindelser med formelen Ikk, hvor R2 er amino eller mono-eller di-laverealkylamino-C2til C^-alkyl. Reaksjonstemperaturen ligger innen området -78°C og romtemperatur, fortrinnsvis 0°C.
Forbindelser med formel I' er foretrukket, spesielt de hvor R3 er hydrogen og R^og Rg er halogen (spesielt når R^ er klor eller fluor, og R^er klor) , R-^ er hydrogen eller laverealkyl, R2er som foran angitt og R^er hydrogen.
Spesielt foretrukne forbindelser er: 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][ 2]-benzazepin;■ 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][ 2 ]benzazepin;
8-klor-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-
benzazepin;
8-klor-6-(2-klorfenyl)-2-metyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-benzazepin;
8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-etanol, og
8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-karboksylsyremetylester.
Uttrykket "farmasøytisk fordragelige salter anvendes for å omfatte salter med både uorganiske og organiske farmasøytisk fordragelige sterke syrer, slik som svovelsyre, saltsyre, salpetersyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Slike salter kan dannes med letthet av fagmannen på området under hensyntagen til tidligere litteratur og type forbindelse som skal bringes i saltform.
Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepinene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige som farmasøytika og er særpreget ved aktivitet som sedativer og anxiolytiske midler. Disse forbindelser kan anvendes i form av vanlige farmasøytiske pre-parater. F.eks. kan de forannevnte forbindelser blandes med vanlige organiske eller uorganiske, inerte farmasøyti-ske bærere egnet for parenteral eller enteral administra-sjon, slik som f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetablisk olje, gummier, poly-alkylenglykoler, vaselin eller lignende. De kan admini-streres i vanlige farmasøytiske former, f.eks. faste former, f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier eller lignende, eller i flytende former, f.eks. løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Dessuten kan de farmasøytiske blandinger som inneholder forbindelser ifølge nærværende oppfinnelse underkastes vanlig farmasøytiske ekspedienter, slik som sterilisering, og kan inneholde vanlige farmasøy-tiske eksipienter, slik som preserveringsmidler, stabili-seringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salter for justering av osmotisk trykk, eller puffere. Sammensetnin-gene kan også inneholde andre terapeutisk aktive.materia-ler.
En egnet farmasøytisk doseringsenhet kan inneholde fra ca-1 til ca. 500 mg av et benzazepin ifølge foreliggende oppfinnelse med et doseringsområde på fra ca. 1 mg til ca. 100 mg som foretrukket oral administrering og et doseringsområde på fra ca. 1 mg til ca. 50 mg som foretrukket for parenteral administrering. Imidlertid, for ethvert spesielt tilfelle, skal det spesielle doseringsområde justeres iføl-ge individuelt behov og profesjonell bedømmelse av den person som administrerer eller overvåker administreringen av de forannevnte forbindelser. Det skal forståes at de her angitte doseringer bare er ment som eksempler og at de ikke i det hele tatt begrenser denne oppfinnelses omfang eller utførelse.
Uttrykket "doseringsenhet" slik som anvendt gjennom denne beskrivelse refererer seg til farmasøytisk diskret enheter egnet som enhetsdoser for pattedyr og inneholder hver en forutbestemt mengde aktivt materiale beregnet til å gi den ønskete terapeutiske virkning i forbindelse med det nød-vendige farmasøytiske fortynningsmiddel, bærer eller lign.
De følgende data er indikative for de farmakologiske akti-viteter for pyrrolo-benzazepinene ifølge nærværende oppfinnelse når farmakologiske prøver som er velkjent på området anvendes.
Kort beskrivelse av forannevnte prøver er som følger:
Fotsjokk
Et par mus holdes under et 1 liters begerglass anbragt på nett som gir sjokk til foten. Minst 5 kampepisoder fremkal-les i løpet av en. periode på to minutter. Musepar merkes og forbehandles 1 time før et andre sjokk. Logaritmiske doseintervaller anvendes opp til maksimalt 100 mg/kg. Ved 100%<1>s blokkeringsdose må 3 ut av 3 par blokkeres fra kamp.
Skrågitter Grupper på 6 hannmus gis prøvedrogen (maksimal dose på 500 mg/kg) og får deretter"jEorbli på skrågitteret minst 4 timer for observasjon av paralyserende virkninger tilstrekkelig kraftige til å få musene til å gli ned fra gitteret. Hvis aktivitet iakttas gis ytterligere doser inntil minst 2 er oppnådd ved hvilken noen, men ikke alle dyrene sklir ned fra gitteret. Doser ved hvilke mus faller ned fra gitteret på grunn av toksisitet eller stimulering inkluderes ikke i beregningen av PD^q..
Ikke- anestetisert katt
Katter behandles oralt og iakttas for minimale symptomer - vanligvis ataxia. En katt anvendes ved en dose på 50 mg/ kg. Hvis aktivitet er tilstede anvendes opp til tre katter pr. dose. Resultater gis som minimal effektiv dose.
De følgende eksempler er illustrerende, men ikke begren-sende for foreliggende'oppfinnelse. Alle temperaturer er gitt i Celsius-grader med mindre annet er angitt.
EKSEMPEL I
a) 2- benzyl- 4- klorbenzosyre
Til en løsning av 5,0 g kobber(II)sulfat i 3 liter konsentrert ammoniumhydroksyd ble tilsatt 300 g (4,6 mol) akti-vert sinkstøv og 100 g (0,42 mol) 2-benzoyl-4-klor-benzo-syre. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 dager, hvor-under volumet ble opprettholdt ved tilsetningen av konsentrert ammoniumhydroksyd. Blandingen ble kjølt, og det overskytende sink ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble surgjort ved tilsetningen av konsentrert saltsyre til en pH på 3. Det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering, og tørket til konstant vekt og ga et hvitt fast stoff med smp. 142-144°.
b) 2- benzyl- 4- klorbenzylalkohol
Til en løsning av 28,4 g (0,75 mol) litiumaluminiumhydrid
i 800 ml eter som ble kjølt til 0° ble dråpevis tilsatt 85,1 g (0,345 mol) 2-benzyl-4-klorbenzos.yre i 250 ml eter. Blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble rørt om i 2 timer. Det overskytende litiumaluminiumhydrid ble tatt ut ved tilsetningen av 28,5 ml vann, 28,5 ml 10%<1>ig vandig natriumhydroksyd og 85,5 ml vann. Presipitatet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble tørket med natriumsulfat. Fjerning av eteren ved redusert trykk ga en farge-løs olje som krystalliserte ved henstand, smp.. 46,5-49°.
c) 2- benzyl- 4- klorbenzaldehyd
Til en suspensjon av 238 g (1,1 mol) pyridiniumklorkromat
og 800 ml metylenklorid ble tilsatt 79,3 g (0,34 mol) 2-benzyl-7-klorbenzylalkohol. Blandingen ble rørt om ved romtemperatur i 2 timer. Kromsaltene ble felt ut ved tilsetningen av 2,4 liter 1:1 eter:petroleter, og presipitatet ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite". Løsningsmid-let ble fjernet ved redusert trykk og ga en gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
d) 3-[ 2- benzyl- 4- klorfenyl]- 2- propennitril Til en suspensjon av 10,5 g (0,437 mol) mineraloljefritt
natriumhydrid i 1,2 liter tetrahydrofuran ble tilsatt drå-
pevis 58,4 g (0,328 mol) dietylcyanometylfosfonat. Etter at hydrogenutviklingen hadde opphørt i ca. 60 min. ble 69,4
g (0,3 mol) 2-benzyl-4-klorbenzaldehyd i 75 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt om over natten ved romtemperatur. Tetrahydrofuranløsningen ble dekantert og konsentrert ved romtemperatur. Resten ble delt mellom 2 liter vann og 1,5 liter eter. Eteroppløsningen ble skilt fra, vasket med vann, og tørket med natriumsulfat. Eteren ble fjernet ved redusert trykk og ga en gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. e) 3-( 2- benzoyl- 4- klorfenyl)- 2- propennitril En blanding av 28,8 g (0,14 mol) 3-[2-benzyl-4-klor-fenyl]-2- propennitril, 50 g (0,5 mol) kromtrioksyd, 100 ml metylenklorid og 300 ml eddiksyre ble rørt om ved romtemperatur over natten. Det overskytende kromtrioksyd ble tatt bort ved den langsomme tilsetning av 30 ml etanol. Blandingen ble fortynnet med- 800 ml vann og ekstrahert med 500 ml eter. Eterløsningen ble vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonat og mettet vandig natriumklorid. Eterløsnin-gen ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En prøve av produktet ble renset ved preparativ sjiktkroma-tografi (Si02;2 mm, 1:1 metylenklorid:pentan) og ga et hvitt fast stoff, smp. 87-89°.
3- (2-benzoyl-4-klorfenyl)-2-propennitril kan alternativt fremstilles som følger:-
d') a, 4- diklor- 2-( benzoyl)- benzenpropannitril En løsning av 92,7 g (0,4 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon i 250 ml acetonitril ble tilsatt til en blanding av 70 g
(0,52 mol) kobber(Il)klorid, 65 g (0,63 mol) t-butylnitril, 500 ml akrylonitril og 500 ml acetonitril. Etter at tilsetningen var fullført ble røring ved romtemperatur fortsatt i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 80 ml 6 N saltsyre og 1500 ml vann, ekstrahert med eter og tørket
over vannfritt natriumsulfat. Eterløsningen ble konsentrert ved redusert trykk og ga en brun olje som inneholdt sluttproduktet og 2,5-diklorbenzofenon. Rivning av oljen med en blanding av eter og petroleter ga sluttproduktet som et lysebrunt fast stoff. Omkrystallisasjon av en liten del av sluttproduktet fra en blanding-av eter og petroleter ga svakt gule nåler, smp. 69-71°.
e') 3-( 2- benzoyl- 4- klorfenyl)- 2- propennitril En blanding av 50,9 g (0,168 mol) a-4-diklor-2-(benzoyl)-benzenpropannitril, 17 g (0,14 mol) kaliumkarbonat, 50,9 g (0,5 mol) kaliumbikarbonat og 510 ml dimetylsulfoksyd ble rørt om ved romtemperatur i 4 8 timer. Blandingen ble fortynnet med 1,5 liter vann, og det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering. Omkrystallisasjon fra en blanding metylenklorid og eter ga off-white prismer, smp. 89-91°'. f) 4- [ 2- benzoyl- 4- klorf enyl] - lll- pyrrolo- 3- karbonitril En blanding av 10,7 g (40 mmol) 3-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-2-propennitril, 5,3 g (38 mmol) tosylmetylisocyanid, 75 ml dimetylsulfoksyd og 150 ml eter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 3,7 g (77 mmol) 50%'ig natriumhydrid i mineralolje og 170 ml eter. Når tilsetningen var fullstendig ble omrøring fortsatt i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og eterlaget ble skilt fra. Den vandige løsning ble ekstrahert med eter. De forenete eterekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en mørkegrønn olje. Rensning ved kolonnekromatografi (800 g.silikagel; for-tynning smiddel 5% eter i metylenklorid) ga sluttprodukt som off-white prismer, smp. 175-177°. g) 8- klor- 6- fenyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 2, 3- d][ 2] benzazepin En blanding av 4,0 g (13 mmol) 4-[2-benzoyl-4-klorfenyl]-lH-pyrrol-3-karbonitril, 4 g Raney-nikkel og 300 ml eddiksyre ble hydrogenert på et Parr-apparat i 4 timer. Raney-nikkel ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fortynnet med 400 ml isvann. Eddiksyren ble nøytralisert med natriumbikarbonat, og den resulterende løsning ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, og ble tørket med natriumsulfat. Konsentrasjon av
metylenkloridløsningen ga et gult faststoff. Omkrystallisasjon fra metylenklorid/eter ga et hvitt faststoff, smp.
203-206°.
EKSEMPEL 2
a) a, 4- diklor- 2-( 2- fluorbénzoyl)- benzenpropannitril Fremstillingen åv a,4-diklor-2-(2-fluorbénzoyl)benzenpropannitril ble utført på samme måte som fremstillingen av a,4-diklor-2-(benzoyl)-benzenpropannitril og ga svakt gule prismer/smp. 94-95°. b) 3- [ 2-( 2- fluorbénzoyl)- 4- klorfenyl]- 2- propehnitril Fremstillingen av 3- [2- (2-fluorbénzoyl)-4-klorfenyl]-2-propennitril ble utført på samme måte som fremstillingen av 3-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-2-propenhitril og ga off-white prismer, smp. 137-139°.
Denne forbindelse kan alternativt fremstilles som følger: b') 3-[ 2-( 2- fluorbénzoyl)- 4- klorfenyl]- 2- propennitril En løsning.av 5,0 g (14 mmol) 5-klor-2 '-fluor-2-jodbenzofe-non, 2 ml (14,3 mmol) trietylamin, 2 ml (30 mmol) akrylonitril og 35 mg (1,5 mmol) palladiumacetat ble tilbake-løpsbehandlet under en argonatmosfære i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med 100.ml IN saltsyre og det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering. Presipitatet ble vasket med ter og Lufttørket og ga et off-white fast
stoff, smp. 130-133°.
c) 4- [ 2-( 2- fluorbénzoyl)- 4- klorfenyl]- lH- pyrrol- 3- karbonitril
Fremstillingen av 4-[ 2-(2-fluorbénzoyl)-4-klorfenyl]-1H-pyrrol-3-karbonitril ble utført på samme måte som fremstillingen av 4-[2-benzoyl-4-klorfenyl]-lH-pyrrol-3-karbonitril og ga off-white prismer, smp. 177-179°.
d) 8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin
En blanding.av 3,0 g (9 mmol) 4-[2-(2-fluorbénzoyl)-4-klorfenyl]-lH-pyrrol-3-karbonitril, ca. 3 g Raney-nikkel og 150 ml iseddik ble hydrogenert på et Parr-apparat ved 3,50 kg/cm 2 i 6 timer. Raney-nikkelet ble fjernet ved filtrering, og eddiksyren ble fjernet ved redusert trykk og ga en gul olje. Den gule oljen ble helt på is, surgjort med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Mety-lenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga lysebrune krystaller. Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og metylenklorid ga kremfargete prismer, smp. 197-199°.
EKSEMPEL , 3
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2 ] benzazepin-metansulfonat
Metansulfonatsaltet av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin ble fremstilt ved tilsetningen av ekvimolare mengder av benzazepinet og metansulfonsyre til metanol og ved utfelling av det resulterende salt ved tilsetningen av eter. Omkrystallisasjon av saltet fra en blanding av metanol og eter ga oransje prismer, smp. 220-221°.
EKSEMPEL 4
a) a , 4- diklor- 2^- ( 2- klorbenzoy 1) - benzenpropannitril Fremstillingen av g<->4-diklor-2-(2-klorbenzoyl)-benzenpropannitril ble utført på samme måte som fremstillingen av g-4-diklor-2-(benzoyl)-benzenpropannitril og ga off-white prismer, smp. 102-103°..-b) 3-[ 2 -( 2- klorbenzoyl)- 4- klorfenyl]- 2- propennitril Fremstillingen av 3-[2-(2-klorbenzoyl)-4-klorfenyl]-2-propennitril ble utført på samme måte som fremstillingen av 3-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-2-propennitril og ga off-white prismer, smp. 137-139°. c) 4-[ 2-( 2- klorbenzoyl)- 4- klorfenyl]- lH- pyrroi- 3- karbonitril
Fremstillingen av 4-[2-(2-klorbenzoyl)-4-klorfenyl]-1H-pyrrol-3-karbonitril ble utført på samme måte som fremstillingen av 4-[2-benzoyl-4-klorfenyl]-lH-pyrrol-3-karbonitril og ga off-white prismer, smp. 182-184°.
d) 8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin
Fremstillingen av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo [ 3,4-d][2]-benzazepin ble utført på samme måte som fremstillingen av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin og ga kremfargete prismer, smp. 204-206°.
EKSEMPEL 5
8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin-metansulfonat
Metansulfonatsaltet av 8-klor-6- (2-klorfenyl) -2H, 4H-pyrro.lo-[3,4-d][2]benzazepin ble fremstilt ved tilsetning av ekvimolare mengder av benzazepin og metansulfonsyre til metanol og ved presipitering av det resulterende salt ved tilsetningen av eter. Omkrystallisasjon av saltet fra en blanding av metanol og eter ga oransje prismer, smp. 239-241°.
EKSEMPEL 6
a) 4-[ 2-( 2- fluorbénzoyl)- 4- klorfenyl]- 5- metyl- lH- pyrrol-3- karbonitril
En blanding av 34,5 g (121 mmol) 3-[2-(2-fluorbénzoyl)-4-klorfenyl]-2-propennitril, 25,3 g (121 mmol) 1-tosyletyl-isocyanid, 200 ml dimetylsulfoksyd og 400 ml eter ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 8,9 g (184 mmol) 50%'s natriumhydrid i mineralolje og 450 ml eter. Når tilsetningen var fullstendig ble omrøring fortsatt i 2 timer.' Blandingen ble fortynnet med vann og eterlaget ble skilt fra. Den vandig løsning ble ekstrahert med eter. De forenete eterekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert ved redusert trykk og ga en mørk olje. Krystallisasjon fra eter ga off-white krystaller. En liten del ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter og ga fargeløse prismer, smp. 201-202°.
b). 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d]
[ 2] benzazepin
Fremstillingen av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin ble utført på samme måte som fremstillingen av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo-[3,4-d] [2]benzazepin for å gi fargeløse prismer., smp. 226-227°.
EKSEMPEL 7
8- klor- 6- ( 2- fluorfenyl)- 1- metyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d] [ 2]-benzazepinmetansulfonat
Metansulfonatsaltet av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d] [2]benzazepin ble fremstilt ved tilsetningen av ekvimolare mengder av benzazepinet og metansulfonsyre til metanol og isolert ved presipitering av saltet ved tilsetningen av eter. Omkrystallisasjon av saltet fra
en blanding av metanol og eter ga oransje prismer, smp.
259-261°.
EKSEMPEL 8
8- klor- 6- fenyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin- l- karboksaldehyd og 8- klor- 6- fenyl- 4H- pyrrol[ 3, 4- d] [ d] benzazepin- 3-karboksaldehyd
Fosforoksyklorid, 0,6 ml, ble tilsatt til en oppløsning av 0,6 g (2,05 mmol) 8-klor-6-fenyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-benzazepin i 8 ml dimetylformamid kjølt i isvann. Blandingen ble rørt 1 1 time under kjøling og ble deretter helt i 10%<1>ig vandig natriumkarbonatløsning. Det utfelte produkt ble samlet opp og oppløst i metylenklorid. Oppløsningen ble tørket og inndampet. Resten (0,55 g) ble kromatografert over 30 g silikagel under anvendelse av 20% (volum/volum) etylacetat i metylenklorid for eluering. Det mindre polare 3-karboksaldehyd ble krystallisert fra eter og omkrystallisert fra etylacetat/heksan, smp. 225-226°.
Etter elueringen av den blandete fraksjon ble 1-karboks-aldehydet som beveger , seg langsommere erholdt og krystallisert fra etylacetat, smp. 241-243°.
EKSEMPEL 9
8- klor- 6- fenyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin- 3- metanol og 8- klor- 6- fenyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin- 1-metanol
Fosforoksyklorid, 5 ml, ble tilsatt til en løsning av 3 g (0,013 mol) 8-klor-6-fenyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin i 40 ml dimetylformamid kjølt i isvann. Etter omrøring og avkjøling i 1 time ble reaksjonsblandingen helt i 10%'s vandig natriumkarbonatløsning. Det utfelte produkt ble samlet opp og oppløst i metylenklorid. Oppløsningen ble tør-ket og inndampet og resten ble oppløst i 100 ml etanol. Etter tilsetningen av 0,8 g natriumborhydrid ble blandingen rørt om ved romtemperatur i 30 min.. Løsningsmidlet . ble delvis inndampet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske lag ble tørket og inndampet og resten ble kromatografert over 250 g silikagel under anvendelse av metylenklorid/etylacetat 2:3.
Det først eluerte 8-klor-6-fenyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-benzazepin-l-metanol ble krystallisert fra etylacetat og ga off-white krystaller med.smp. 208-210°.
Det mere polare 8-klor-6-fenyl-4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-3-metanol ble krystallisert fra etylacetat og ga off-white krystaller med smp. 216-218°.
E KSEMPEL 10
8- klor- 6- fenyl- 2H, 4II- py r ro lo [ 3, 4- d] [ 2] benzazepin- 2- eddik-syreetylester
Til en.løsning av 1,4 g (12,4 mmol) kalium-t-but-oksyd i 30 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt 2,4 g (8,2 mmol)
8-klor-6-fenyl-2H,4H-pyrrolot3,4-d][2]benzazepin. Blandingen ble kjølt til 0°, og omrørt i 10 min.. Til blandingen ble tilsatt 1,3 mol (11,7 mmol) etylbromacetat. Blandingen
ble rørt om ved 0° i 45 min., fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tør-ket med natriumsulfat, og konsentrert ved redusert trykk og ga en gul olje. Rensning ved kolonnekromatografi (70 g Si02, 9:1 metylenklorid/eter) ga som den første større komponent en gul olje.
En andre komponent besto av utvunnet utgangsmateriale,smp. 202-204°.
EKSEMPEL 11
8- klor- 6- f enyl- 2I- l, 4H- pyrrolo [ 3 , 4- d] [ 2 ] benzazepin- 2- acetamid En blanding av 2,3 g (6,5 mmol) 8-klor-6-fenyl-2H,4H-pyrrolo [ 3,4-d] [2]benzazepin-2-eddiksyreetylester og 20 ml metanolisk ammoniakk (ca. '20% volum/volum) ble oppvarmet i en autoklav på et dampbad over natten. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og ga et lysegult faststoff. Omkrystallisasjon fra etanol-heksan ga et hvitt faststoff, smp. 236-237°.
EKSEMPEL 12
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- l- metyl- 3-[( triklormetyl) karbonyl]-2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin
En blanding av 3,4 g (11 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin, 2,6 g (14 mmol) trikloracetylklorid og 100 ml metylenklorid ble rørt om ved romtemperatur i 12 timer. Det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering, resuspendert i metylenklorid, og surgjort med ammoniumhydroksyd. Metylenkloridløs-ningen ble skilt fra, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert ved redusert trykk og ga et (smp. 222-225°) fargeløst faststoff. En liten del ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter og gir fargeløse prismer, smp. 222-223°.
EKSEMPEL 13
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 1- metyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d] [ d]-benzazepin- 3- karboksylsyremetylester
En blanding av 3,0 g (6,4 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1- metyl-3-[(triklormety1)karbonyl]-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-benzazepin, 0,5 ml (2 mmol) av en 4M metanolløsning av natriummetoksyd og 100 ml metanol ble oppvarmet til 40° i 30 min.. Metanolløsningen ble konsentrert ved redusert trykk, og resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Mety-lenkloridløsningen ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga (smp. 228-231°) lysebrune nåler. Omkrystallisasjon fra metylenklorid ga fine fargeløse nåler, smp. 229-231°.
EKSEMPEL 14
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- N, l- dimetyl- 2H, 4H- pyrrolo [ 3, 4- d]-[ 2] benzazepin- 3- karboksamid
En blanding av 1,0 g (2,1 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-3-[(triklormety1)karbonyl]-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-benzazepin og 70 ml metanol mettet med metylamin ble oppvarmet i en bombe på'et dampbad i 4 8 timer. Blandingen ble kjølt, og metanolen ble fjernet ved redusert trykk og ga en fast rest. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridsjiktet ble skilt fra, tørket med vannfritt natriumsulfat, og konsentrert ved redusert trykk og ga (smp. 252-255°C) lysebrune nåler. Omkrystallisasjon fra metylenklorid ga fargeløse nåler, smp. 266-268°C.
EKSEMPEL 15
8- klor- 6- ( 2- f luorfenyl) - 1- ( 2- propenyl) - 2I- 1, 4H- pyrrolo [ 3, 4-' d][ 2] benzazepin og 8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 3-( 2- propenyl)-2II, 4H- pyrrolo [ 3 , 4- d] [ 2 ] benzazepin
Ved hjelp av en sprøyte ble 20 ml (12,5 mmol) av en 0,6 2 M tetrahydrofuranløsning-'av litiumdiisopropylamid tilsatt dråpevis til en løsning av 3,1 g (9,6 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin i 75 ml tørt tetrahydrofuran som ble kjølt til -20°C. Løsningen ble rørt ved -20°C i 5 min. fulgt av tilsetningen av 5,0 ml (55 mmol) allylbromid. Blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og rørt i 2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert ved redusert trykk og ga en ravgul olje. Rensning ved kolonnekromatogra fi (silikagel, 70 g, elueringsmiddel 5%<1>ig eter i metylenklorid) ga den mindre polare forbindelse. Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og petroleter ga kremfargete prismer, smp. 135-140° (skum).
Metansulfonatsaltet av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-3-(2-propenyl ) -2H , 4H-pyrrolo [ 3 , 4-d] [ 2 ] benzazepin ble fremstilt ved tilsetning av de ekvimolare mengder av basen og metansulfonsyre til metanol og isolert ved presipitering av saltet med tilsetningen av eter. Omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og eter ga oransje prismer, smp. 243-244°C.
Den endelige forbindelse som skal elueres ga utgangsmaterialet (smp. 226-2270C) som var identisk med en autentisk prøve.
EKSEMPEL . 16
8- klor- 6-( fluorfenyl)- 2-( 2- propenyl)- 4H- pyrroIo[ 3, 4- d][ 2 ]-benzazepin
I én porsjon ble 0,7 g (2,2 mmol) 8-klor-6-(2-f luorfenyl) - 2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin tilsatt til en løsning av 0,3 g (2,6 mmol) kalium-t-butoksyd i 30 ml tørt dime-tylf ormamid som ble kjølt til 0°C. Etter omrøring i 15 minutter ble 1,0 ml (11 mmol) allylbromid tilsatt, og blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Mety-lenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert ved redusert trykk og ga en gul olje. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 20 g, elueringsmiddel 5%'ig eter i metylenklorid) ga en gul olje. Krystallisasjon fra en blanding av eter og petroleter ga et lysebrunt faststoff (smp. 100-102°C). Om-krystallisas jon fra en blanding av eter og petroleter ga fargeløse prismer, smp. 104-106°C.
EKSEMPEL 17
8- klor- 6- ( 2- f luorfenyl) - 2- metyl- 2H , 4H- pyrrolo [ 3 , 4- d] [ 2] - benzazepin
I én porsjon ble 0,7 g (2,2 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl- 2H,4H-pyrrolo(3,4-d] [2]benzazepin tilsatt til en løsning av 0,3 g (2,6 mmol) kalium-t-butoksyd i 30 ml tørt dime-tylf ormamid som ble kjølt til 0°C. Etter omrøring i 15 minutter ble 1,0 ml (16 mmol) metyljodid tilsatt, og blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Mety-lenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en gul olje. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 20 g; elueringsmiddel 5%'ig eter i metylenklorid) ga et lysebrunt faststoff (smp. 142-144°C). Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og petroleter ga kremfargete prismer, smp. 144-146°.
EKSEMPEL 18
a) 4- [ 4- klor- 2- ( 2- f luorbénzoyl) fenyl>- 5- ( 2- propenyl) - 1H-pyrroi- 3- karbonitril
En blanding av 3,1 g (11 mmol) 3-[2-(2-fluorbénzoyl)-4-klorfenyl]-2-propennitril, 3,0 g (12 mmol) 1-tosyl-3-bu-tenyl-isocyanid, A.M. van Leusen, R.J. Bourna and 0. Possel, . Tetrahydron Letters, 3487 (1975), og 25 ml dimetylsulfoksyd i 50 ml eter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 0,8 g (16,5 mmol) 50%'ig natriumhydrid i mineralolje og 100 ml eter. Når 'tilsetningen var fullført ble omrøring fortsatt i 2 timer. Blandingen ble fortynnet .med vann og eter-sjiktet ble skilt fra. Den vandige løsning ble ekstrahert med eter. De forenete eterekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en mørk olje. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 150 g; elueringsmiddel 5%'ig eter i metylenklorid) ga fargeløse nåler, (smp. 142-144°C). Om-krystallisas jon fra en blanding av eter og petroleter ga fargeløse nåler, smp. 142-144°C.
b) 8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 1-( 2- propenyl)- 2H, 4H- pyrrolo-[ 3, 4- d][ d] benzazepin
En blanding av 0,7 g (2 mmol) 4-[4-klor-2-(2-fluorbénzoyl)-fenyl-5-(2-propehyl)-lH-pyrrol-3-karbonitril og 0,7 g (18 mmol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur i 4 8 timer. Det overskytende litiumaluminiumhydrid ble tatt bort ved den dråpevise tilsetning av en mettet vandig løsning av kaliumnatriumtartarat. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og metylenklo-ridløsningen ble skilt fra, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga 4-aminome-tyl-4-/~4-klor-2-[(2-fluorfenyl)hydroksymetyl]fenyl7"2-(2-propenyl)-lH-pyrrol som en blanding på grunn av begrenset rotasjon og understøttet av tynnsjiktskromatografi og dets nmr spektrum.
En blanding av 150 mg (0,4 mmol) 4-aminomety1-4-^ 4-klor-2-[(2-fluorfenyl)hydroksymetyl]fenyl/-2-(2-propenyl)-1H-pyrrol og 0,6 g (7,3 mmol) mangandioksyd i 30 ml tetrahy-drof uran ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen
ble kjølt og filtrert over "Celite". Filtratet ble konsentrert ved redusert trykk og ga en rød olje. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 10 g, elueringsmiddel 5%'ig eter i metylenklorid) ga sluttproduktet som et lysebrunt faststoff, (smp. 212-214°C). Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og metylenklorid ga fargeløse prismer, smp. 214-215°C som var identisk i enhver henseende med en autentisk prøve.
EKSEMPEL 19
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- l- metyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2]-benzazepin
En blanding av 1,0 g (3 mmol) 4-[4-klor-3-(2-f luorbénzoyl) fenyl]-5-metyl-lH-pyrrol-3-karbonitril og 1,0 g (26 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran ble rørt om ved romtemperatur i 24 timer. Det overskytende litiumaluminiumhydrid ble tatt bort ved den dråpevise tilsetning av en mettet vandig løsning av kaliumnatriumtartarat. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og metylenkloridløsningen ble skilt fra, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga 4-aminometyl-3-/ 4-klor-2-[(2-fluorfenyl)hydroksymetyl]fenyl/-2-metyl-lH-pyrrol,
en blanding som skyldes begrenset rotasjon og understøttet ved tynnsjiktskromatografi og dets nmr spektrum.
En blanding av 150 mg (0,43 mmol) 4-aminometyl-3-(/-4-klor-2- .[ (2-f luorfenyl) hydroksymetyl] f enyl/-2-mety 1-lH-pyrrol og 600 mg (7,3 mmol) mangandioksyd i 30 ml tetrahydrofuran ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen ble kjølt og filtrert over "Celite". Filtratet ble konsentrert ved redusert trykk og ga en ravgul olje. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 10 g, elueringsmiddel 5%'ig eter i metylenklorid) ga et kremfarget faststoff. Omkrystallisasjon fra eter. ga fargeløse nåler, smp. 226-227° som var identisk i enhver henseende med en autentisk prøve.
EKSEMPEL 20
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 1- metyl- 3-( 2- propynyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d] [ 2] benzazepin
Ved hjelp av en sprøyte ble 7 ml (4,2 mmol) av en 0,62 M tetrahydrofuranløsning av litiumdiisopropylamid tilsatt dråpevis til en løsning av 1,3 g (4,0 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin i 30 ml tørt tetrahydrofuran som ble kjølt til -20°C. Løs-ningen ble rørt ved -20°C i 5 minutter fulgt av tilsetningen av 2,4 ml (25 mmol) 80%'ig propargylbromid i toluen. Blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og rørt om
i 2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter.. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga et ravgult skum. Rensning ved kolonnekromatografi
(silikagel, 20 g; elueringsmiddel 5% eter i metylenklorid)
ga et skum. Krystallisasjon fra en blanding av eter og petroleter ga krémfargete prismer,(smp. 179-180)..
EKSEMPEL 21
a) 4-[ 4- klor- 2-( 2- klorbenzoyl) fenyl]- 5- mety1- lH- pyrrol-3- karbonitril (produkt 1) og 6- klor- 8- ( 2- klorfenyl)- 1, 8-dihydro- 8- hydroksy- 2- metylinden[ 2, 1- b] pyrroi- 3- karbonitril
(produkt 2)
En blanding av 33,9 g (0,11 mol) 3-[2-(2-klorbenzoyl)-4-klorfenyl]-2-propennitril, 20 g (0,96 mol) 1-tosyletyliso-cyanid i en blanding av 150 ml dimetylsulfoksyd og 190 ml eter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 4,6 g (0,1 mol) av en 50%'s mineraloljedispersjon av natriumhydrid i 100 ml eter som ble neddykket i et varmbad ved romtemperatur. Røring ved romtemperatur ble fortsatt i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 1,2 liter vann og 40 ml IN saltsyre og ekstrahert med' metylenklorid. Metylenkloridløsnin-gen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en mørkegrønn olje. Krystallisssjon fra en blanding av eter og petroleter ga produkt 1 (smp. 206-208°) som lysebrune krystaller. Omkrystallisasjon fra eter ga produkt 1 som fargeløse krystaller, smp. 210-211°.
Et andre utbytte av krystaller som var produkt 2 (smp. 221-225°) ble erholdt fra eter. Omkrystallisasjon fra eter ga produkt 2 som svakt gule prismer, smp. 232-237°.
b) 8- klor- 6- ( 2- klorfenyl) - l- metyl- 2H , 4i- l- pyrrolo [ 3 , 4- d] -
[ 2] benzazepin
En blanding av 8,5 g (24 mmol) 4-[ 4-klor-2-(2-klorbenzoyl)-fenyl]-5-metyl-lH-pyrrol-3-karbon.itril, 1 skjefull Raney-nikkel og 250 ml iseddik ble hydrogenert på et Parr-apparat ved 3,8 kg/cm 2 over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og eddiksyren ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann, gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd og det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering. Presipitatet ble oppløst i tetrahydrofuran, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsen-, trert ved redusert tyrkk. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter og petroleter og ga off-white krystaller (smp. 219-222°). Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og metylenklorid ga fargeløse krystaller, smp. 221-225°.
EKSEMPEL 22 8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2]-benzazepin
Fremstillingen av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2-metyl-2H , 4II— pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin ble utført på samme måte som fremstillingen av 8-klor-6-(2-f luorfenyl)-2-metyl-2H, 4H— pyrrolo[3,4-d] [2]benzazepin (eksempel 17) og ga fargeløse
prismer, smp. 167-168°.
Metansulfonatsaltet av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2-metyl-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin ble fremstilt ved å tilset-te ekvimolare mengder av baseforbindelsene og metansulfonsyre til metanol og isolert ved presipitering av saltet med tilsetningen av eter. Omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og eter ga metansulfonatsaltet som oransje-farget prismer, smp. 200-203°.
EKSEMPEL 2 3
8- klor- 2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 6-( 2- fluorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo [ 3, 4- d] [ 2] benzazepindihydroklorid
På én gang ble 2,0 g (6,5 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin tilsatt til 0,9 g (8 mmol) kalium-t-butoksyd i 35 mi dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Etter omrøring i 15 min., ble 3 ml (9 mmol) av en 3M toluenløsning av dietylaminoetylklorid tilsatt. Blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og rørt om i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, tør-ket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Rensning av resten ved kolonnekromatografi (25 g, silikagel, elueringsmiddel 4:1 metylenklorid:eter) ga et off-white faststoff, smp. 110-112°. Det hvite faststoff ble oppløst i 10 ml 1,4M metanolisk hydrogenklorid og løs-ningen ble fortynnet med eter. Det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering og ga dihydrokloridsaltet som et oransje faststoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og eter ga dihydrokloridsaltet som oransje krystaller, smp. 229-231°.
EKSEMPEL 24
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin-2- eddiksyrenretylester
På én gang ble 2>.0:g (6,4 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d] [2]benzazepin tilsatt til en løsning av 0,9 g (8 mmol) kalium-t-butoksyd i 30 ml. dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Etter omrøring i 15 minutter ble 0,7 ral (7,5 mmol) metylbromacetat tilsatt. Blandingen ble rørt i 5 minutter, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rensning av resten ved kolonnekromatografi ga en svakt gul olje.
EKSEMPEL 25
8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin-2- karboksylsyrernetylester
På én gang ble 6,0 g (18,3 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin tilsatt til en løsning av 3,0 g (26,5 mmol) kalium-t_butoksyd i 50 ml dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Når oppløsningen var fullført ble 1,8 ml (2,3 g; 24,5 mmol) metylklorformat tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt om i 15 min.. Blandingen ble fortynnet med 150 ml vann og det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering. Presipitatet ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Resten krystalliserte fra eter og ga et off-white faststoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og eter ga off-white fine nåler, smp. 185-186° (spaltning).
EKSEMPEL 2 6
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 2, 5- dimetyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d]-[ 2] benzazepin- 5- ium- jodid
På én gang ble 2,0 g (6,4 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H, 4H-pyrrolo [3 , 4-d [2 ].benzazepin tilsatt til en løsning av 0,9 g (8,0 mmol) kalium t-butoksyd i 30 ml dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Etter omrøring i 5 min. ble 2,0 ml (32 mmol) metyljodid tilsatt og omrøring ble fortsatt i 1 time. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med. vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga et voksaktig faststoff. Rensning ved kolonne-kromatograf i (silikagel; elueringsmiddel 5% eter i metylenklorid) ga fargeløse krystaller, smp. 142-143°.
Den vandige dimetylformamidløsning ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rivning av resten med en blanding av metanol og eter ga sluttproduktet som et oransje faststoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og eter ga oransje prismer, smp. 228-231°.
EKSEMPEL 27
8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2, 5- dimetyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d]-[ 2] benzazepin- 5- ium- jodid
På én gang ble 3,0 g (9,2 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin tilsatt til en løsning av 1,35 g (12 mmol) kalium t-butoksyd i 30 ml dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Etter omrøring i 15 minutter ble 5
ml (80 mmol) metyljodid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid» Metylen-kloridløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til en rød olje. Krystallisasjon ble frembragt ved tilsetningen av en liten mengde metanol og ga et gult faststoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og eter ga fine oransje nåler, smp. 195-197°.
EKSEMPEL 28.
8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2, 5- dimetyl- 5, 6- dihydro- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin
Porsjonsvis ble 0,2 g (52 mmol) natriumborhydrid tilsatt til en løsning av 3,0 g (6,3 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2,5-dimety1-2H,4 H-pyrrolo[3,4-d] [ 2]benzazepin-5-ium-jodid i 50 ml metanol som ble kjølt til 0°. Blandingen ble omrørt ved 0° i 20 minutter fulgt av fjerningen av metanolen ved redusert trykk. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann og mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en svakt gul olje. Krystallisasjon fra eter ga fargeløse krystaller, smp. 154-155°.
EKSEMPEL 29
8- klor- 6 - ( 2- f luorfenyl )- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin-2- etanol
En løsning av 2,3 g (6,0 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-eddiksyremetylester i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en løsning av 0,5 g (13 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahy-drof uran som ble kjølt til -78°. Reaksjonen fikk stige til 0° og ble omrørt i 2 timer. Det overskytende litiumaluminiumhydrid ble tatt bort ved tilsetningen av 0,6 ml vann, 0,6 ml 10%'ig natriumhydroksyd og 2,0 ml vann. Det resulterende presipitat ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten krystalliserte fra eter og ga et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og petroleter ga fargeløse prismer, smp. 145-147°.
EKSEMPEL 30
8- klor- 6- ( 2- klorfenyl)- 5, 6- dihydro- 2H, 4H- pyrrolo( 3, 4- d] [ 2]-benzazepin
I fem porsjoner ble 0,5 g (7,9 mmol) natriumcyanoborhydrid og 35 ml av en IM matanolløsning av metansulfonsyre tilsatt i løpet av 4 timer til en løsning av 2,0 g (6,1 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin i 50 ml metanol som ble kjølt .til 0°. Når tilsetningen var fullstendig ble omrøring fortsatt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble surgjort med 40%'ig vandig natriumhydroksyd og fortynnet med vann. Det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering og ga et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon. fra en blanding av eter og metylenklorid ga fargeløse krystaller, smp. 211-212°..
EKSEMPEL 31
1-[ 8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 2H, 4H-pyrrol o[ 3, 4- d][ 2] benzazepin- 3- yl]- 2, 2, 2- trikloretanon
En blanding av 0,7 g (2,2 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo [3,4-d] [2]benzazepin og 2,0 ml (18 mmol) trikloracetylklorid i 20 ml metylenklorid ble tilbakeløpsbe-handlet i 7 dager. Det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering og fordelt mellom metylenklorid og mettet vandig natriumbikarbonat. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga et hvitt fast stoff, smp. 240-245°
(spaltning).
EKSEMPEL 3 2
8- klor- 6- ( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d] [ 2] benzazepin-3- karboksaldehyd
En løsning av 3,0 ml (33 mmol) fos foroksyklorid i 20 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis til en løsning av 3,0 g (9,1 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-benzazepin i 40 ml dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Omrøring ved 0° ble fortsatt i 2 timer. Blandingen ble helt i en mettet løsning av vandig natriumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 100 g; elueringsmiddel, 50%
(volum/volum) etylacetat i metylenklorid) ga et svakt lyse-rødt faststoff, smp. 270-274°. Omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og metylenklorid ga ferskenfargete prismer, smp. 276-277°.
EKSEMPEL ■ 33 8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin-3- karboksylsyrehemieterat
En løsning av 1,5 g (9,5 mmol) kaliumpermanganat i 150 ml 50%<1>ig vandig aceton ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1,6 g (4,5 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo-[3,4-d][2]benzazepin-3-karboksaldehyd i 100 ml aceton. Etter 2,5 timer ble blandingen fortynnet med en mettet vandig løsning av natriumbisulfitt, nøytralisert med tilsetningen av eddiksyre og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natrium-sulf at og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rivning av resten med metylenklorid ga gule krystaller, smp. 216-218°. Omkrystallisasjon fra en blanding av etanol og eter ga gule prismer, smp. 252-254° (spaltning).
EKSEMPEL 34
8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin-3- karboksylsyrernetylestermetansulfonat
En løsning av 0,8 g (2,2 mmol) rått 8-klor-6- (2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-3-karboksylsyre i 20 ml av en 50%'ig blanding av tetrahydrofuran og metylenklorid ble tilsatt 20 ml av en IM eterisk løsning av diazometan. Det overskytende diazometan blé tatt bort ved tilsetningen av eddiksyre. Den organiske løsning ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over vannfritt natrium-sulf at og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 20 g; elueringsmiddel, 20% eter i metylenklorid) til å gi en svakt gul olje. Oljen ble oppløst i metanol som inneholder 1 ml av en IM metanolløsning av metansulfonsyre, og saltet ble isolert ved tilsetningen av eter. Omkrystallisasjon'fra en blanding av metanol og eter ga metansulfonatsaltet som gule krystaller, smp. 273-274° (spaltning).
EKSEMPEL 3 5
8- klor- 6- ( 2- klorfenyl) - 1- metyl- 2H , 411- pyrrolo [ 3 , 4- d] [ 2] -
benzazepin- 3- karboksaldehyd
Ved hjelp av en sprøyte ble 0,6 ml (6,5 mmol) fosforoksy-.! klorid tilsatt til en løsning av 0,7 g (2,0 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d] [2]benzazepin i 8 ml dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Blandingen ble omrørt i 1 time, helt i 50 ml mettet vandig natriumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsnin-gen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved - redusert trykk og ga et rødt amorf t fast stoff. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 20 g; 4% eter i metylenklorid, elueringsmiddel) ga et off-white fast stoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og etylacetat ga off-white krystaller, smp. 274-276°.
EKSEMPEL 36
8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 3-( hydroksymetyl)- l- metyl- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d] [ 2] benzazepin
På én gang ble 0,2 g (5,2 mmol) natriumborhydrid tilsatt
til 0,9 g 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-benzazepin-3-karboksaldehyd i 20 ml metanol som ble kjølt til 0°. Etter omrøring ved 0°.i 30 minutter ble vann til-
satt og det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering og ga et lysebrunt, amorft faststoff (smp. 170-180° spaltning). Alle forsøk på å rense dette produkt før-
te til innføringen av forurensninger ved spaltning.
EKSEMPEL 37
8- klor- 6- ( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4] [ 2] benzazepin- 2-karboksy 1 syrerne ty lester- 5- oksyd
En blanding av 4,2 g (11 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-karboksylsyremetylester og 3,15 g (14,5 mmol) m-klorperbenzosyre i 100 ml metylen-'' ::'.'., klorid ble omrørt ved 0° i 2,5 timer. Blandingen ble va-
sket med mettet vandig natriumbikarbonat og mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble krystallisert fra eter og ga et hvitt fast stoff, smp. 224-
226°. Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og metylenklorid ga fargeløse prismer, smp. 226-227°.
EKSEMPEL 38
■ 8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d][ 2] benzazepin-5- oksyd
Met<g>de_A. En løsning av 4,0 g (20 mmol) 85 %'ig m-klorperbenzosyre i 50 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis til en løsning av 5,0 g (15 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin i 250 ml metylenklorid som ble kjølt til 0°. Blandingen ble rørt ved 0° i 2 ti-
mer og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og mettet vandig natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en olje. Krystallisasjon fra etylacetat ga et kremfarget fast stoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og eter ga fine fargeløse nåler, smp. 233-235°.
Metode_B En blanding av 1,0 g (2,4 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2)benzazepin-2-kårboksy1-syremetylester-5-oksyd og 2,5 ml 3N vandig natriumhydroksyd i en blanding av 10 ml metanol og 50 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk, og resten ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble revet med en blanding av tetrahydrofuran og eter og ga et off-white
fast stoff, smp. 239-240°. Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og metylenklorid ga fine fargeløse nåler, smp. 241-242°. Spektroskopisk analyse viser klart at produkte-
ne er identiske skjønt smeltepunktene er forskjellige.
EKSEMPEL 39
4-( acetyloksy)- 8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3 , 4- d]-[ 2 ] benzazepin- 2- karboksylsyre.metyle ster En blanding av 7,6 g (19 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-karboksylsyrernetylester-5-oksyd og 200 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved 70° i 12 timer og ved 105° i 5 timer. Eddiksyreanhydridløsningen ble konsentrert ved redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og mettet vandig natriumklorid. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en olje. Rensning ved kolonnekromato-graf i (50 g, nøytralt aluminiumoksyd; 5 % eter i metylenklorid, elueringsmiddel) ga et lysebrunt faststoff, smp. 175-177°. Omkrystallisasjon fra eter ga et off-white fast stoff, smp. 177-178°.
EKSEMPEL 40
8- klor- 6-( 2- klorfenyl) - 4- metoksy-2lI, 4H- pyrrolo [ 3 , 4- d][ 2]-benzazepin
En blanding av 1,0 g (2,2 mmol) 4-(acetyloksy)-8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-karboksylsyremetylester og 2,5 ml 3N vandig natriumhydroksydløs-•ning i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran og 10 ml meta- noi ble omrørt ved 0° i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylen-kloridløsningen ble vasket med mettet vandig natriumklorid, • tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble revet med en blanding av eter og metylenklorid og ga et kremfarget fast stoff, smp. 215-218°. Omkrystallisasjon fra en blanding av tetra-hydrof uran og heksan ga lysebrune prismer, smp. 221-224°.
EKSEMPEL 41
8- klor- 2- metyl- 4- metoksy- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo [ 3, 4-d][ 2] benzazepin
På én gang ble 1,0 g (2,8 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4-metoksy-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin tilsatt til en løsning av 0,35 g (3,0 mmol) kalium-t-butoksyd i 20 ml di-mety lformamid som ble kjølt til 0°. Etter omrøring i 15 minutter ble 0,3 ml (4,8.mmol) metyljodid tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk og ga en svakt gul olje. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 25 g; 5%'s eter i metylenklorid, elueringsmiddel) ga et off-white fast stoff, smp. 128-130°. Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og petroleter ga off-white prismer, smp. 128-130°.
EKSEMPEL 42
8- klor- 2- ;[ 3- ( dimetylamino) - propyl] - 6- ( 2- fluorfenyl)- 2H, 4H-pyrrolo[ 3, 4- d][ 2 ] benzazepindihydroklorid
På én gang ble 1,5 g (4,8 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H , 4I-I-pyrrolo [ 3 , 4-d] [2]benzazepin tilsatt til en løsning av 0,6 g (5,3 mmol) kalium-t-butoksyd i 25 ml dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Etter omrøring i 15 minutter ble 5,2 ml (10,4 mmol) av en 2M toluenløsning av dimetylaminopro-pylklorid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsnin-gen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Rensning av resten ved kolonnekromatografi (silikagel, 25 g, elueringsmidler, 4:1 forhold metylenklorid:eter fulgt av 1:2:7 forhold for metanol:eter:metylenklorid) ga en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i et overskudd av metanolisk' hydrogenklorid og løsningen ble konsentrert ved redusert trykk. Krystallisasjon av resten fra en blanding av isopropanol og eter ga et oransje faststoff, smp. 258-260°.
EKSEMPEL 4 3
8- klor- 2-[ 2-( dimetylamino) etyl]- 6-( 2- fluorfenyl)- 2H, 4H-pyrrolo[ 3, 4- d] [ 2 ] benzazepindihydroklorid
Fremstillingen av. 8-klor-2-[2-dimetylamino)etyl]-6-(2-flu-orfenyl )-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepindihydroklorid ble .utført på samme måte som ved fremstillingen av 8-klor-2-[3-(dimetylamino)propyl]-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo-[3,4-d] [2]benzazepindihydroklorid og ga produktet som gule krystaller, smp. 264-266°.
EKSEMPEL 44
8- klor- 2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 6-( 2- klorfenyl)- 2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d] [ 2] benzazepin
På én gang ble 2,1 g (6,4 mmol) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d] [2]benzazepin tilsatt til en løsning av 0,8 g (7,0 mmol) kalium-t-butoksyd i 35 ml dimetylformamid som ble kjølt til 0°. Etter omrøring i 15 minutter ble 2,5 ml (7,5 mmol) av en 3M toluenløsning av dietylaminoetyIklo-rid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt om i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket" over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Rensning av resten ved ko-lonnekromatograf i (25 g, silikagel, elueringsmiddel 4:1 metylenklorid:eter) ga et off-white faststoff, smp. 130-131°.
EKSEMPEL 4 5
8- klor- 2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 5, 6- dihydro- 6-( 2- fluorfenyl)-2H, 4H- pyrrolo[ 3, 4- d] [ 2] benzazepindihydroklorid Porsjonsvis og i løpet av en periode på 30 minutter ble 0,3 g (5,3 mmol) natriumcyanoborhydrid tilsatt til en løsning av 0,3 g (0,75 mmol) 8-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepindihydroklorid. I løpet av reaksjonen ble totalt 6,0 ml (8,4 mmol) av en 1,4 M metanolløsning av hydrogenklorid tilsatt for å holde en sur pH. Metanolen ble fjernet ved redusert trykk og resten fordelt melom vandig ammoniumhydroksyd og eter. Eter-løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og 50 ml isopropanol. Konsentrasjon av løsningen' ved redusert trykk ga produktet som et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av eter og metanol ga produktet som fargeløse nåler, smp. 265-270°C (spaltning).
EKSEMPEL Å
TABLETTFORMULERING (Våt-granulering)
Fremgangsmåte:
1. Bland pkt. 1-4 i en egnet blandeanordning 2. Granuler, med tilstrekkelig destillert vann til egnet konsistens. Mal.
3. Tørk i en egnet ovn
4. Mal og bland med magnesiumstearat i 3 minutter 5. Komprimer på en egnet presse utstyrt med egnete stempler.
EKSEMPEL B
TABLETTFORMULERING (Direkte komprimering)
Fremgangsmåte: '
1. Bland pkt. 1 med en lik mengde laktose. Bland godt 2. Bland med pkt. 3 og 4, og den gjenværende mengde i pkt 2. Bland godt
3. Tilsett magnesiumstearat og bland i 3 minutter
4. Komprimer på et egnet presse utstyrt med egnete stempler.
KAPSELFORMULERING
Fremgangsmåte:
1. Mal pkt. 1, 2, 3 og 5 i en egnet blander. Mal
2. Tilsett talkum og bland godt
3. Innkapsel på egnet utstyr

Claims (11)

1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av pyrrolo[3,4-d]- [2]benzazepiner med den generelle formel
og hvor er hydrogen, laverealkyl, C, til C_,-alkenyl, C 3 til C^ -alkynyl, hydroksymetyl eller gruppen
hy or R-^ er hydrogen, hydroksy, alkoksy eller amino- eller mono- eller di-laverealkylamino; R^ er hydrogen, laverealkyl, C-. til C^ -alkenyl, til C^ -alkynyl, hydroksymetyl eller gruppen
hvor R^i^© r hydrogen, hydroksy, trihalogenmetyl, alkoksy eller amino eller mono-eller di-laverealkylamino; R2 er hydrogen, laverealkyl, C-j til C7~ alkenyl, C3 til C7~ alkynyl, grup pen
C2 til C^ -karboksylsyrer og estrene og amidene derav, hydroksy-C2 til C^ -alkyl eller amino eller mono- eller di-laverealkylamino-Q- 2 til C^ -alkyl, R4 er hydrogen, acyloksy, rettkjedet laverealkoksy eller hydroksy, R,- er halogen med et atomnummer ikke større enn 35 eller hydrogen, Rg er halogen med et atomnummer ikke større enn 35, Rg^ er laverealkyl og Z er anionet av en syre med det forbehold at ' •v . , hvis en av R^ eller R^ er hydroksymetyl eller grup pen
eller
, hvor R^ og er som foran angitt, så er den gjenværende substituent hydrogen, laverealkyl, C3 til C7 -alkenyl eller til C-,-alkynyl/ og R2 er hydrogen og med de ytterligere forbehold at (A) hvis R^ er acyloksy, så er R-^ og R-j hydrogen, laverealkyl, C-^ til C7 -alkenyl eller C-, til C7~ alky- nyl, og R2 er gruppen
(B) hvis R^ er hydroksy, så er R-^ og R^ hydrogen, laverealkyl, C 3 til C7 -alkenyl eller C 3 til C7 -alkynyl; og R2 er hydrogen, (C) hvis R^ er rettkjedet laverealkoksy så er R-^ og R3 hydrogen, laverealkyl, C^ til C7~ alkenyl eller C3 til C7 -alkynyl, (D) hvis A er gruppe (b), (c), (d) eller (e) foran, så er R^ hydrogen, og (E) hvis A er gruppe (b) eller (e) foran, så er R2 forskjellig fra amino eller mono- eller di-laverealkylamino-C2 til C7~alkyl, og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, hvor A er gruppe (a), karakterisert ved at man a) sykliserer en forbindelse med den generelle formel
hvor Rj- og R^ har for,an angitte betydninger, og R^" er hydrogen, laverealkyl, C-j til C7'-alkenyl eller til C^ -alkynyl, eller b) laveréalkylerer , til C"7-alkenylerer eller til C^ -alkynylerer i 1- og/eller 3-stilling en forbindelse med den generelle formel I, hvor A er gruppe(a) foran, R2 og R4 hver er hydrogen og én av R^ og R^ er hydrogen og den andre er hydrogen, laverealkyl-C^ til C_,-alkenyl eller til C7 -alkynyl, eller c) substituerer i 2-stillingen en forbindelse med formel I hvor A er gruppe (a) foran, R-^ og R^ hver er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7 -alkenyl eller C 3 til C7~ alkynyl, og R2 er hydrogen med et lavere alkyl, til C7 -alkenyl, C^ til C7" alkynyl, en hydroksy-C2 til C7~ -alkylgruppe, med gruppen
eller med en gruppe med formelen
hvor n er 1 til 6, og Rgl og Rg2 hver er laverealkyl, eller d) reduserer en forbindelse med formel I, hvor A er gruppen (a) foran, 1^ og R^ hver er hydrogen, laverealkyl, til C^ -alkenyl eller C^ til C^ -alkynyl og R2 er en gruppe med formelen - (CH2)nC02-laverealkyl eller -(CH2 )n -CO-NR91 R92 hvor n, Rg^ og Rg2 er som foran angitt, e) omdanner en forbindelse med formel I, hvor A er gruppen (a) foran, R^ og R-^ hver er hydrogen, laverealkyl, til C^ -alkenyl eller C-, til C-,-alkynyl, og R2 er en gruppe med formelen -(CH2 )n -C02 -laverealkyl, hvor n er som foran, til den tilsvarende karboksylsyre eller til et tilsvarende amid, laverealkylamid eller di-laverealkylamid, eller f) formylerer eller hydroksymetylerer i 1- eller 3-stilling en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2 og R^ hver er hydrogen og én av R^ og R^ er hydrogen og den andre er hydrogen, laverealkyl, C-, til C^ -alkenyl eller C^ til C7~ alkynyl, eller g) reduserer en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R0 og R^ hver er hydrogen og én av R^ og. R-^ er formyl og den andre er hydrogen, laverealkyl, til C^-alkenyl eller C^ til C7~ alkynyl, til den tilsvarende hydroksymetylforbindelse, eller h) behandler en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2 , R^ og R^ hver er hydrogen og R-^ er hydrogen, laverealkyl, C., til C^ -alkenyl eller C^ til C^ -alkynyl, med et trihalogenacetylklorid, eller i) behandler en forbindelse med formel I, hvor A' er gruppe (a) foran, R2 og R^ hver er hydrogen, R^ er hydro gen, laverealkyl, C3 til C-y-alkenyl eller CU til C^ -alkynyl/ og R-, er trihalogenacetyL med et alkalimetall-lavere-alkoksyd eller med en forbindelse med formelen HNR^R^g, hvor R^^ og R3 g hver er hydrogen eller laverealkyl, eller j) oksyderer en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2 og R^ . hver er hydrogen og én av R-^ og R^ er formyl og den andre er hydrogen, l*averealkyl, C3 til C7~ alkenyl eller til C7~ alkynyl til den tilsvarende karboksylsyre/ eller k) forestrer en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2 og R^ hver er hydrogen og én av R-^ og R^ er gruppen -COOH og den andre er hydrogen, laverealkyl, til C7 -alkenyl eller C3 til G7~ alkynyl, eller
1)- behandler en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R2 og R^ hver er hydrogen og én av R-^ og R^ er laverealkoksykarbonyl og den andre er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7~ alkenyl eller C 3 til C7~ alkynyl, med en forbindelse med formel HNR^R^g, hvor R^5 og R3 g er som foran, eller m) N^ -oksyderer en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R^ er hydrogen, R-^ og R3 hver er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7~ alkenyl eller C3 til C7~ alkynyl, og R2 er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7~ alkenyl, C3 til C7~ alkynyl, gruppen
hydroksy-C2 til C7~ alkyl eller en gruppe med formelen - (CH2)^-CG^-laverealkyl eller -(CH2 )n -CO-NRgi R92 , hvor n, Rgl og Rg2 er som foran angitt, ellern) behandler en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (b), foran, R 4 er hydrogen, R2 er gruppen
re-alkyl og R^ og R3 hver er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7 -alkenyl eller C3 til C7 -alky.nyl, med et acyleringsmiddel, ellero) underkaster en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R4 er acyloksy, R2 er gruppen
og R^ og R^ hver er hydrogen, laverealkyl, C"3 til C7~ alkenyl eller C3 til C7~ alkynyl eller en forbindelse med formel I, hvor A er gruppen (b) foran, R2 er gruppen
R^ er hydrogen og R^ og R3 hver er hydrogen, laverealkyl, C3 til 0-,-alkenyl eller C3 til C7~ alkynyl, en alkalisk hydrolyse, eller p) behandler en forbindelse med formel I, hvor A er grup- pe (a) foran, R^ er acyloksy, R2 er gruppen
kyl, og R-^ og R3 hver er hydrogen, laverealkyl, C3 til C~ alkenyl eller C3 til C7~ alkynyl, med et alkalimetallhydroksyd eller -alkoksyd i nærvær av en C-^ til C7 rettkjedet alkohol, eller q) reduserer en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R^ er- hydrogen og R^ og R3 hver er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7~ alkenyl eller C3 til C7~ alkynyl, eller r) kvaterniserer iminfunksjonaliteten av en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran, R^ er hydrogen, R-^ og R3 hver er hydrogen, laverealkyl, C3 til C7~ alkenyl eller C3 til C7~ alkynyl, og R2 er hydrogen, laverealkyl, til C^ -alkenyl, C, til C^ -alkynyl, gruppen
alkyl, hydroksy-C2 til C^ -alkyl eller en gruppen med formelen -(CH2)n-C02-laverealkyl eller -(CH2)n~C0-NR9iR92' hvor n, <Rg>^ og Rg2 er som foran, eller s) reduserer en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (e) foran, R^ er hydrogen, R^ og R^ hver er hydrogen, laverealkyl, C3 til C^ -alkenyl eller C^ til C^-alkynyl, og <R>2 er hydrogen, laverealkyl, C^ til C^ -alkenyl, C3 til C 7 alkynyl, gruppen
hydroksy-C2 til C^ -alkyl eller en gruppe med formelen -(CH2)n-C02-laverealkyl eller -(CH2 )n -CO-NRgl Rg2 , hvor n, Rgi og Rg2 er som foran, eller t) omdanner en forbindelse med formel I, hvor A er gruppe (a) foran til et farmasøytisk fordragelig syreaddisjons-salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R2 er forskjellig fra karbok-sy-C^ til Cg-alkyl med det forbehold at (i) hvis A er gruppe (a) og R^ er rettkjedet laverealkoksy, så er R2 hydrogen eller laverealkyl, og (ii) hvis A er gruppe (b), så er R2 hydrogen eller gruppen eller farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, hvor A er gruppe (a), karakterisert ved fremstilling av disse forbindelser eller salter ifølge fremgangsmåtevariantene (a), (b) , (f), (g), (h) , (i), (j), (k) , (1), (n), (o) , (p) , (q), (r) eller (s), eller ifølge fremgangsmåtevariant (c), hvor R^ i utgangsmaterialet er hydrogen og nevnte utgangsmateriale er substituert i 2-stillingen med en substituent forskjellig fra hydroksy-C2 til C-,-alkyl og -(CH2) -CO- NRg^Rg2 eller hvor R^ i utgangsmaterialet er rettkjedet laverealkoksy, og nevnte utgangsmateriale er substituert i 2-stillingen med en laverealkylgruppe; eller ifølge fremgangsmåtevariant (d), hvor R^ i utgangsmaterialet er hydrogen og nevnte utgangsmateriale omdannes til et tilsvarende amid, laverealkylamid eller di-laverealkylamid,, eller iføl-ge fremgangsmåtevariant (m), hvor R.-, i utgangsmaterialet er hydrogen eller gruppen
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2 ]benzazepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6- (2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d] [2]benzazepin karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2-mety1-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin, karakterisert ' ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-karboksylsyremetylester, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel
hvor R^ og Rg har den i krav 1 angitte betydning, og R^" er hydrogen, laverealkyl, C-^ til C^ -alkenyl eller C^ til C^ -alkynyl.
10. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel
hvor R^ og Rg har den i krav 1 angitte betydning, og R^" er hydrogen, laverealkyl, C-, til C^ -alkenyl eller C 3 til C7~ alkynyl.
11. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel
hvor R^ og Rg har den i krav 1 angitte betydning, og R1" er hydrogen, laverealkyl, C^ til Cy-alkenyl eller C3 til C^ -alkynyl.
NO812647A 1980-08-05 1981-08-04 Benzazepinderivater. NO812647L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17555580A 1980-08-05 1980-08-05
US06/286,124 US4354973A (en) 1980-08-05 1981-07-23 Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812647L true NO812647L (no) 1982-02-08

Family

ID=26871324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812647A NO812647L (no) 1980-08-05 1981-08-04 Benzazepinderivater.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4354973A (no)
EP (1) EP0045519B1 (no)
AR (1) AR230639A1 (no)
AT (1) ATE13888T1 (no)
AU (1) AU545298B2 (no)
CA (1) CA1174674A (no)
CH (1) CH648849A5 (no)
DE (2) DE3171021D1 (no)
DK (1) DK347681A (no)
ES (4) ES8300765A1 (no)
FI (1) FI71149C (no)
FR (1) FR2488257A1 (no)
GB (1) GB2083460B (no)
HU (1) HU188071B (no)
IE (1) IE51466B1 (no)
IL (1) IL63487A (no)
IT (1) IT1138133B (no)
LU (1) LU83531A1 (no)
MC (1) MC1409A1 (no)
NL (1) NL8103655A (no)
NO (1) NO812647L (no)
NZ (1) NZ197920A (no)
PH (1) PH16814A (no)
PT (1) PT73481B (no)
SE (1) SE8104659L (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3372369D1 (de) * 1982-05-18 1987-08-13 Hoffmann La Roche Pyrrole (3,4-d)(2)benzazepine derivatives
US4436662A (en) 1982-06-28 1984-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepinones
US5098901A (en) * 1991-09-10 1992-03-24 Sterling Drug Inc. Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523947A (en) * 1966-11-23 1970-08-11 Hoffmann La Roche 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process
US3947585A (en) * 1974-06-03 1976-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4022801A (en) * 1974-06-03 1977-05-10 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4169150A (en) * 1975-11-12 1979-09-25 Teijin Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing said derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2083460A (en) 1982-03-24
US4354973A (en) 1982-10-19
NZ197920A (en) 1984-11-09
ES8304983A1 (es) 1983-04-01
CH648849A5 (de) 1985-04-15
FR2488257A1 (fr) 1982-02-12
IL63487A (en) 1987-01-30
IT8123347A0 (it) 1981-08-03
ES8304984A1 (es) 1983-04-01
ES8304985A1 (es) 1983-04-01
LU83531A1 (de) 1983-06-08
NL8103655A (nl) 1982-03-01
ES513621A0 (es) 1983-04-01
AU545298B2 (en) 1985-07-11
CA1174674A (en) 1984-09-18
AU7382581A (en) 1982-02-11
FI812416L (fi) 1982-02-06
DE3131064A1 (de) 1982-04-08
PH16814A (en) 1984-03-06
PT73481B (en) 1983-07-06
EP0045519A2 (de) 1982-02-10
ES504525A0 (es) 1982-11-16
IE51466B1 (en) 1986-12-24
ES8300765A1 (es) 1982-11-16
PT73481A (en) 1981-09-01
SE8104659L (sv) 1982-02-06
DK347681A (da) 1982-02-06
DE3171021D1 (en) 1985-07-25
FI71149B (fi) 1986-08-14
MC1409A1 (fr) 1982-07-16
EP0045519B1 (de) 1985-06-19
HU188071B (en) 1986-03-28
ES513622A0 (es) 1983-04-01
FI71149C (fi) 1986-11-24
IL63487A0 (en) 1981-11-30
AR230639A1 (es) 1984-05-31
EP0045519A3 (en) 1982-03-31
GB2083460B (en) 1984-07-11
ES513620A0 (es) 1983-04-01
FR2488257B1 (no) 1984-04-27
IE811775L (en) 1982-02-05
ATE13888T1 (de) 1985-07-15
IT1138133B (it) 1986-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919364T2 (de) Pyrroloindole, pyridoindole und azepinoindole als 5-ht2c agonisten
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
DD202576A5 (de) Verfahren zur herstellung von cyclischen imiden
DE2156472A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten
US4791132A (en) Phenyl, Pyrrolidin-2-yl substituted pyrroles having antipsychotic properties
EP0173279B1 (en) 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives
DD253821A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole
US3732212A (en) 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-5,11-diones
NO812647L (no) Benzazepinderivater.
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
NO831678L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-derivater.
US3557095A (en) Pyrazolodiazepinone compounds
NZ200859A (en) 9,10-dihydro-1h,4h-pyrazolo(4,3-e)pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-ones and compositions
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4431823A (en) 1H-Pyrrole-3-carbonitrile-4(2-benzoyl)phenyl derivatives as intermediates for pyrrolo[3,4-D][2]benzazepines
US3595874A (en) 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols
US4409390A (en) Pyrrolo[3,4-D][2]Benzazepines
US4405518A (en) Pyrrolo[3,4-d] [2] benzazepines
US4428879A (en) Pyrrolo[3,4,-d][2]benzazepines
US4428878A (en) Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepines
US4379765A (en) Pyrazolobenzazepines
KR850000198B1 (ko) 피롤로[3,4-d][2]-벤즈 아제핀의 제조방법
US4343812A (en) Antidepressant 2-amino-and-2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles, compositions and use
IL89569A (en) Pharmaceutical preparations containing quinoline-2,5-deion, processes for their preparation and certain new compounds
JPS6118781A (ja) ピロロ〔１，２‐ｂ〕〔１，２，５〕トリアゼピンおよびそれらの製法