HU188071B - Process for producing pyrrolo-benzodiazepine derivatives - Google Patents

Process for producing pyrrolo-benzodiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188071B
HU188071B HU812247A HU224781A HU188071B HU 188071 B HU188071 B HU 188071B HU 812247 A HU812247 A HU 812247A HU 224781 A HU224781 A HU 224781A HU 188071 B HU188071 B HU 188071B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkenyl
group
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU812247A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney I Fryer
Eugene J Trybulski
Armin Walser
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Et Co,Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Et Co,Ag,Ch filed Critical F.Hoffmann-La Roche Et Co,Ag,Ch
Publication of HU188071B publication Critical patent/HU188071B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására. Találmányunk közelebbről (I) általános képletű új pirrolo- [3,4-d] [2] benzazepin-származékok és sóik előállítására vonatkozik (mely képletben
A jelentése valamely (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport;
R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-metil- vagy formilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos alkinil- vagy hidroxi-metilcsoport vagy valamely — CO— R 4 t, általános képletü csoport, ahol
R,,, hidrogénatomot, hidroxil-, trihalogénmetil-, kis szénatomszámú alkoxi-, amino- vagy mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot képvisel;
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, vagy valamely —(CH2)n—COO— (kis szénatomszámú)-alkil-, —(CH2)n—CO— — NR9iR92 vagy — (CH2)n+)—NR91R92 általános képletű csoport, ahol n jelentése 1-4 és
R91 és R92 jelentése hidrogénatom vagy kis széntomszámú alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi- vagy egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R5 jelentése legfeljebb 35 atomszámú halogénatom vagy hidrogénatom;
R6 jelentése legfeljebb 35 atomszámú halogénatom;
R95 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Z“ jelentése valamely sav anionja, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rt és R3 közül az egyik hidroxi-metil-csoportot vagy formililletve —CO—Rm általános képletű csoportot jelent - ahol R1U jelentése a fent megadott -, úgy a másik hidrogénatomot, vagy R, és R3 fenti definíciójának megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képvisel és R2 jelentése hidrogénatom;
és azokkal a további feltételekkel, hogy
A) amennyiben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, úgy R, és R3 hidrogénatomot, vagy definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képviselnek és R2 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport;
B) amennyiben R4 jelentése egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxicsoport, úgy Rj és R3 hidrogénatomot, vagy definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képviselnek;
C) amennyiben A valamely (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot jelent, úgy R4 hidrogénatomot képvisel, és
D) amennyiben A jelentése valamely (b) vagy (e) általános képletű csoport, úgy R2 amino- vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-(2-5 szénatomosj-alkil-csoporttól eltérő jelentésű).
Találmányunk egyik előnyös kiviteli alakja az (Γ) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására vonatkozik (mely képletben
R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomszámú alkenil-, hidroxi-metilcsoport vagy formilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos alkinil- vagy hidroxi-metilcsoport vagy valamely—CO—R,,, általános képletü csoport, ahol
Rn, hidrogénatomot, hidroxil-, trihalogénmetil-, alkoxi-, amino- vagy mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot képvisel;
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, hidroxi-(2 5 szénatomos)-alkilcsoport, —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)-alkil-, — (CH2)n—CO—NR91R92 vagy —(CH2)n+l—NR91R92 általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi- vagy egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R 5 jelentése halogén- vagy hidrogénatom és
R6 jelentése halogénatom, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R, és R3 közül az egyik hidroxi-metil-csoportot vagy formil-, illetve —CO—Rllt általános képletű csoportot jelent - ahol R, j j jelentése a fent megadott -, úgy a másik hidrogénatomot, vagy Rj és R3 fenti definíciójának megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képviselnek és R2 hidrogénatomot képvisel; és azokkal a további feltételekkel, hogy
A) amennyiben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, úgy R, és R3 hidrogénatomot, vagy fenti definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képviselnek és R2 valamely kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot képvisel; és
B) amennyiben R4 jelentése egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxicsoport, úgy R3 és R3 hidrogénatomot, vagy fenti definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képviselnek).
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban szedatív és anxiolitikus hatású készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
A „halogénatom” megjelölés bróm-, klór- vagy fluoratomot jelent, ha mást nem közlünk.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” vagy „alkilcsoport” kifejezésen egyenesés elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-csoport stb.) feltéve, hogy mást nem közlünk. A leírásban használt „3-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 3-7 szénatomos, legalább egy kettős-, illetve hármaskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra vonatkozik. A telítetlen kötés azonban nem helyezkedhet el a pirrolgyűrűhöz kapcsolódó és az azzal szomszé-21
188 071 dós szénatom között, azaz a terminális szénatom nem lehet telítetlen.
Az alkanoilcsoport pl. acetil-, propionil-, butirilcsoport lehet. Az R, és R3 helyén hidrogénatomot, vagy fenti definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámúalkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, vagy 3-7 alkinilcsoportot; R2 helyén valamely fentiekben meghatározott csoportot, kivéve az aminovagy monc- vagy de-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(2-7 szénatomosj-alkil-csoportot, és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek az iminocsoporton kis szénatomszámú alkil-halogenidekkel vagy -szulfonátokkal kvatemerezhetők. Az ily módon kapott kvaterner iminium-sók és az R, és R3 helyén hidrogénatomot, illetve fenti definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenilvagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek kívánt esetben megfelelő redukálószerekkel (pl. lítium-alumínium-hidriddel nátriumbór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel) a megfelelő 5-alkil-5,6-dihidro- vagy 5,6-dihidrovegyületté redukálhatok.
Az 5,6-dihidro-származékok és a kvaterner iminium-sók szintén anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók.
Az Rj és R3 helyén hidrogénatomot, vagy fenti definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén valamely fentiekben meghatározott csoportot, kivéve az amino- vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino(2-5 szénatomosj-alkil-csoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek (melyek képletében R5 és R6 jelentése a fent megadott) imin-oxidok képzésére képesek; e vegyületek is anxiolitikus hatást mutatnak.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy A helyén (a) általános képletű csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely (B) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott és Rj jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport), majd kívánt esetben
a) A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot - mimellett R, és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület (ahol R 5 és Rö jelentése a fent megadott 1- és/vagy 3-helyzetébe egy vagy két lépésben megfelelő alkilező-, alkenilező- vagy alkinilezőszerrel történő reagáltatással kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot viszünk be; és/vagy
b) A helyén (a) általános képletű csoportot, R! helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilvagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R2 helyén kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomosjalkil-csoportot, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot vagy valamely —(CH2)n—COO— (kis szénatomszámúj-alkil-, —(CH2)n—CO— — NR9)R92 vagy—(CH2)n + l—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5, R6, R91, R92 és n jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület (ahol Rs és R6 jelentése a fent megadott) 2-helyzetébe kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil·, hidroxi-(2-5 szénatomos)-álkil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot vagy valamely — (CH2)n—COO— (kis szénatomszámúj-alkil-, -(CH2)„-CO-NR9]R92 vagy -(CH2)n+1— NR9JR92 általános képletű csoportot viszünk be (ahol n jelentése 1-4 és R9I és R92 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és kívánt esetben A helyén (a) általános képletű csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkínilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxi-(2-5 szénatomosj-alkil-csoportot vagy — (CH2)n+1—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5, R6, R91, R92 és n jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis széntomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, és R2 helyén valamely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámúj-alkil-csoportot vagy —(CH2)n— — CO—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R4, R5, R6, n, R91 és R92 jelentése a fent megadott) redukálunk, vagy A helyén (a) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R2 helyén — (CH2)n—CO—NR9tR92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Rs, R6, R91, R92 és n jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általá3
-3188 071 nos képletű csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén —(CH2)„—COO—(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5, R6, R4 és n jelentése az utóbb megadott) egy HNR91R92 általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol R9] és R92 jelentése a fent megadott); és/vagy
c) A helyén (b) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, hidroxi(2-5 szénatomos)-alkil-csoportot, valamely —(CH 2 )„—COO—(kis szénatomszámú)-alkilcsoportot vagy—(CH2)n—CO—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén (ahol R5, R6, n, R91 és R92 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkilcsoportot, valamely —(CH2)n— — COO—(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy (CH2)n—CO — NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rs, Re, n, R91 és R92 jelentése a fent megadott) N5-oxidációnak vetünk alá; és kívánt esetben ca) A helyén (b) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, Rx helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Rs és Re jelentése a fent megadott), egy, A helyén (b) általános képletű csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R] helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7,szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet lúgos hidrolízisnek vetünk alá, vagy eb) A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenilvag\ 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely,
A helyén (b) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rs és R6 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben
A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és Ra jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilvagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5 és Re jelentése a fent megadott) egy 1-4 szénatomos egyenesláncú alkohol jelenlétében valamely alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-alkoholáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott, R2 helyén hidrogénatomot és R4 helyén egy 1-4 szénatomos egyenesláncú alkoxiesoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben a b) eljárás szerinti reakciónak vetünk alá; vagy
d) A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot és R2 és R3 közül az egyik helyén formil- vagy hidroxi-metil-csoportot és a másik helyén hidrogénatomot, vagy definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot és Rj és R3 közül az egyik helyén hidrogénatomot és a másik helyén hidrogénatomot, vagy definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az 1- vagy 3-helyzetben formilezünk vagy hidroxi-metilezünk, és kívánt esetben A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot és Rj és R3 közül az egyik helyén hidroximetil-csoportot és a másik helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenilvagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot és Rj és R3 közül az egyik helyén formilcsoportot és a másik helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3 7 szénatomos alkinilcsoportot tar-41
188 071 talmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rs és R6 jelentése a fent megadott) a megfelelő hidroximetil-származékká redukálunk, vagy A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, Rt helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott) a megfelelő 3-karbonsawá oxidálunk, és kívánt esetben A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rs és R6 jelentése a fent megadott) a megfelelő 3-észterré észterezünk, és kívánt esetben A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilvagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén adott esetben egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített karboxamidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely HNR35R36 általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R35 jelentése hidrogénatom és R3e jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
e) A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén trihalogénacetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és Rí helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rj és R6 jelentése a fent megadott) trihalogén-acetil-kloriddal reagáltatunk, és kívánt esetben
A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot vagy adott esetben egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített karboxamidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és Re jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén trihalogén-acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott) egy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal vagy egy HNR35R36 általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R35 jelentése hidrogénatom és R36 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), majd kívánt esetben egy a), b), eb), d) vagy e) eljárással kapott, A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk; vagy
f) A helyén (c) általános képletű csoportot, R4 hegyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott) redukálunk; vagy
g) A helyén (e) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilvagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, valamely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)-alkil- vagy —(CH2)„—CO—NR9,R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5, Rs, n, R95, R91, R92 és Z~ jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3- 7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, valamely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)alkil-csoportot vagy —(CH2)n—CO—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5, R6, n, R91 és R92 jelentése a fent megadott) az iminocsoporton kvaternerezünk, és kívánt esetben
A helyén (d) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-51
188 071 vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R2 helyén a g) eljárásnál fent megadott valamely csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R95, R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (e) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, Rj helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot, valamely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy —(CH2)n— —CO—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R95, R5, R6, Z , n, R91 és R92 jelentése a fent megadott) redukálunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárásokat és a kiindulási anyagok előállítását az A, B, C, D, E, F, F,, G és H reakció-sémákon mutatjuk be.
A képletekben R5 és R6 jelentése a fent megadott; R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R,, illetve R} jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport; Rj jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport; n = 1-4; R91 és R92 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R82 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport; R35 és R3(5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; X jelentése halogénatom; R4S jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; Rj5 jelentése egyenesláncú kis szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése a fent megadott; R95 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése R2-vel azonos, azonban amino-, monovagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-(2-5 szénatomos)-alkil-csoport nem lehet; X’ jelentése valamely halogenid- vagy szulfonát-gyök.
(II) -+ (111)
Az ismert (II) általános képletű vegyületet cinkporral és réz(II)szulfáttal reagáltatjuk tömény ammónium-hidroxidban. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen 100 °C körül - végezhetjük el.
(Ili) -+ (IV)
A (III) általános képletű vegyületet valamely fém-hidriddel - pl. lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal - reagáltatjuk valamely éterben (pl. dietiléterben vagy tetrahidrofuránban). A reakciót kb. - 78 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 ’C körül - végezhetjük el.
(IV) —> (V) ,
A (IV) általános képletű vegyületet piridinium6 klór-kromáttal, mangán-dioxiddal vagy más megfelelő oxidálószerrel reagáltatjuk metilén-kloridos közegben. A reakciót kb. 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
(V) - (VI)
Az (V) általános képletű vegyületet dietil-cianometil-foszfonáttal reagáltatjuk, erős bázis - pl. nátrium-hidrid, nátrium-amid stb. - jelenlétében, valamely éterben (pl. tetrahidrofuránban). A reakciót kb. 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
(VI) - (VII)
A (VI) általános képletű vegyületet króm-trioxiddal vagy valamely, króm-trioxidból leszármaztatható oxidálószerrel reagáltatjuk ecetsav és metilén-klorid elegyében. A reakciót kb. 0-90 ’C-on - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. (VIII) -+ (IX)
A (VIII) általános képletű ismert vegyületet akril-nitrillel reagáltatjuk acetonitril, egy kis szénatomszámú alkil-nitrit és réz(II)klorid jelenlétében. A reakciót kb. 0 40 °C-os hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
(IX) ->(VI1)
A (IX) általános képletű vegyületet alkálifémkarbonát és alkálifém-hidrogén-karbonát (pl. lítium-, nátrium- vagy káliumsók) keverékével reagáltatjuk; előnyösen 1 rész kálium-karbonát és 3 rész kálium-hidrogén-karbonát keverékét alkalmazhatjuk. Oldószerként dimetil-szulfoxidot, dimetilformamidot vagy 1-4 szénatomos alkanolokat (pl. metanolt) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 20-50 ’C-on - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. A reakció során szokásos hidrogén-halogenid-lehasadás játszódik le.
(VIII) - (X)
A (VIII) általános képletű vegyületet nátriumnitrittel kénsavas oldatban diazotálhatjuk, majd a diazónium-sót tetrafluoroborát só alakjában csaphatjuk le. A kapott sót vízben szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten vizes kálium-jodid-oldattal történő kezeléssel a kívánt (X) általános képletű jód-benzofenon-származékká alakítjuk.
(X) -+ (VII)
A (X) általános képletű vegyületet akril-nitrillel reagáltatjuk valamely palládium(II)só (pl. acetát, klorid stb.) jelenlétében. A reakciót acetonitrilben vagy valamely aromás szénhidrogénben (pl. toluolban) végezhetjük el. A reakciót kb. 60 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen a reakcióelegy vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben - hajthatjuk végre.
(VII) (XI)
A (VII) általános képletű vegyületet valamely a-tozil-(2-8 szénatomos)-alkil-izocianiddal, a-to-61
188 071 zil-(4—8 szénatomos)-alkenil-izocianiddal vagy atozil-(4—8 szénatomos)-alkinil-izocianiddal reagáltatjuk, nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-formamid és valamely éter (pl. dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán) jelenlétében. A reakciót kb. 0-40 °C-on - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. Az α-tozil-alkil-izocianidokat van Leusen és tsai módszerével [Tetrahedron Letters 3487 (1975)] módszerével állíthatjuk elő. A (XI) általános képletű vegyűletek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
(XI) (la)
A (XI) általános képletű vegyűletet hidrogénnel reagáltatjuk, kb. 1-5 atm nyomáson, átmeneti fémkatalizátor (pl. Raney-nikkel) jelenlétében, jégecetes közegben. A képződő (B) általános képletű amin az azepin-gyűrű kialakulása közben spontán ciklizálódik. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el.
Az először kapott nyíltláncú amint nem izoláljuk, hanem in situ az (la) általános képletű vegyület keletkezése közben ciklizáljuk.
(XI) -+ (XII)
A (XI) általános képletű vegyűletet valamely fém-hidriddel (pl. lítium-alumínium-hidrid) redukáljuk éteres oldószerben (pl. tetrahidrofuránban). A reakciót kb. -20 ’C és a teakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 ’C-on - hajthatjuk végre. A (XII) általános képletű vegyűletek előállítása is találmányunk tárgyát képezi.
(XII) - (Ib)
A (XII) általános képletű vegyűletet mangándioxiddal reagáltatjuk éteres közegben (pl. tetrahidrofuránban) vagy más oldószerben (pl. tokióiban). A képződő (B) általános képletű amin az azepin-gyűrű kialakulása közben spontán ciklizálódik. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen 40 ’C-on - végezhetjük el. A (B) általános képletű vegyűletek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
(la1) -+ (Ib’) + (Ic')
Az (la') általános képletű vegyűletet 1 ekvivalens mennyiségű erős bázissal (pl. lítium-diizopropilamid) reagáltatjuk -78 C° és kb. 0 C’ közötti hőmérsékleten - előnyösen - 20 C° körül. A keletkező aniont a megfelelő alkilező-, alkenilező- vagy alkinilezőszerrel (pl. egy kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinil-halogeniddel vagy -szulfonáttal) kezeljük. Az (Ib') és (le') általános képletű izomerek kapott keverékét oszlopkromatográfiás úton választhatjuk szét komponenseire.
(Ib') -> (Id), és (Ic) -+ (Id)
A reakciót az (la') —> (Ib') + (Ic') átalakításoknál ismertetett körülmények között végezhetjük el. Attól függően, hogy azonos vagy különböző alkilező-, alkenilező- vagy alkinilezőszereket alkalmazunk, szimmetrikusan vagy aszimmetrikusan helyettesített (Id) általános képletű vegyületekhez jutunk.
- (lu)
Az (If) általános képletű vegyűletet valamely halogén-észterrel (pl. bróm-ecetsav-etilészterrel, 3bróm-propionsav-etilészterrel) reagáltatjuk alkálifém-alkoholát jelenlétében, poláros oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formatnidban). A reakciót kb. - 20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon - előnyösen 0 °C-on végezhetjük el. A végterméket kívánt esetben alkálifém-karbonáttal vagy -hidroxiddal kezelhetjük vizes éteres oldószerben (pl. tetrahidrofuránban). Erős ásványi sav hozzáadása után a megfelelő karbonsavhoz jutunk.
(Iu) -+ (ív)
Az (Iu) általános képletű vegyűletet ammóniával vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilaminnal reagáltatjuk az amin-komponens hidrokloridja katalitikus mennyiségének jelenlétében, 1-4 szénatomos alkoholban, mint oldószerben. A reakciót általában 100 ’C-on nyomásálló berendezésben végezhetjük el (az illékony komponensek miatt).
(lu) (Iw)
Az (lu) általános képletű vegyűletet valamely fém-hidriddel (pl. lítium-alumínium-hidriddel) reagáltatjuk éteres oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban). A reakciót — 78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 ’C-on - végezhetjük el.
(If) - M
Az (If) általános képletű vegyűletet valamely (C) általános képletű vegyülettel (mely képletben R91 és R92 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; X jelentése halogénatom és n jelentése a fent megadott) reagáltatjuk alkálifémalkoholát jelenlétében, poláros oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban). A reakciót —20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
df) -* dy)
Az (If) általános képletű vegyűletet előbb alkálifém-alkoholáttal, majd halogén-hangyasav-észterrel - pl. klór-hangyasav-metilészterrel - reagáltatjuk, poláros oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban). A reakciót —20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon - előnyösen 0 ’C-on - végezhetjük el.
(If) dd \z (If) általános képletű vegyűletet alkálifémalkoholáttal (pl. kálium- vagy nátrium-metiláttal), majd megfelelő alkilező-, alkenilező- vagy alkinilezőszerrel (azaz kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenil-halogeniddel vagy -szulfonáttal) reagáltatjuk poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban). A reakciót 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 ’C-on - hajthatjuk végre.
-7188 071 (ív -> (Ix)
Az (ív) általános képletű vegyületet valamely fém-hidriddel (pl. lítium-alumínium-hidriddel) redukáljuk, éteres oldószerben (pl. tetrahidrofuránban). A reakciót -20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C-on - hajthatjuk végre.
(If) - (Iw)
Az (If) általános képletű vegyületet alkálifémalkoholát jelenlétében, dimeti-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk valamely (D) általános képletű vegyülettel (mely képletben R60 jelentése hidroxilcsoport védőcsoportja, X jelentése halogénatom és n jelentése a fent megadott). A hidroxilcsoport védőcsoportja előnyösen tetrahidropiranil-éter-csoport lehet. Vizes savval történő kezelés után a kívánt végtermékhez jutunk.
(If) - (ív)
Az (If) általános képletű vegyületet valamely (E) általános képletű vegyülettel (mely képletben RSi és R92 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom és n jelentése a fent megadott) reagáltatjuk alkálifémalkoholát jelenlétében, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban.
(Ib) -+ (Ij), és (Ic) - (II)
Az (Ib) vagy (Ic) általános képletű vegyületet dimetil-formamid és foszforil-klorid (foszgén, tionil-klorid vagy oxalil-klorid is alkalmazható) elegyével reagáltatjuk oldószer (pl. metilén-klorid) jelenlétében vagy anélkül. A reakciót általában 0 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el.
(Ij) (Ik), (II) -+ (lm)
Az (Ij) vagy (II) általános képletű vegyületet nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk, 1-4 szénatomos alkoholban (pl. etanolban), -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 ’Con.
(Ib) —> (Ik), és (Ic) —> (lm)
Az (Ib) vagy (Ic) általános képletű vegyületet paraformaldehiddel reagáltatjuk alkálifém-karbonát jelenlétében, 1-4 szénatomos alkoholban (pl. metanolban). A reakciót kb. 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
(Ib) - (In)
Az (Ib) általános képletű vegyületet inért oldószer (pl. metilén-klorid vagy dietiléter) jelenlétében trihalogén-acetil-halogeniddel reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben - végezhetjük el.
(In) (Io)
Az (In) általános képletű vegyületet alkálifémalkoholáttal reagáltatjuk a megfelelő alkoholban, mint oldószerben. A reakciót általában 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
W - (Ip)
Az (In) általános képletű vegyületet ammóniával vagy a megfelelő aminnal reagáltatjuk, 1-4 szénatomos alkoholban mint oldószerben. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 100 ’C közötti érték lehet, előnyösen 100 ’C-on dolgozhatunk. Azokban az esetekben, amelyekben a reaktánsok forráspontja a reakcióhőmérsékletnél alacsonyabb, nyomásálló berendezésben dolgozunk.
(Ij) - (Iq), és (II) (ír)
Az (Ij) vagy (II) általános képletű vegyületet víz és vízzel elegyedő inért oldószer (pl. aceton, tetrahidrofurán, stb.) jelenlétében kálium-permanganáttal reagáltatjuk. A reakciót kb. 0-60 ’C-on végezhetjük el.
(Iq) -+ (Io), és (ír) - (It)
Az (Iq) vagy (ír) általános képletü vegyületet valamely diazoalkánnal (pl. diazometánnal vagy diazoetánnal) reagáltatunk inért oldószerben (pl. metilén-kloridban vagy egy alacsony forráspontú éterben, mint pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban stb.). A reakciót általában 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
Eljárhatunk oly módon is, hogy az (Iq) vagy (ír) általános képletű vegyületet katalitikus mennyiségű erős ásványi savat (pl. kénsavat) vagy szerves savat (pl. p-toluol-szulfonsavat) tartalmazó megfelelő alkoholban oldjuk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
(Io) (Ip), és (It) (Is)
Az (Io) vagy (It) általános képletű vegyületet ammóniával vagy egy mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-aminnal reagáltatjuk, az aminkomponens hidrokloridjának katalitikus mennyisége jelenlétében, adott esetben 1-4 szénatomos alkoholban, mint oldószerben. A reakciót szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen 100 ’C-on - végezhetjük el. Azokban az esetekben, amelyekben a reaktánsok vagy oldószerek forráspontja 100 °C-nál alacsonyabb, nyomásálló berendezésben dolgozunk.
(Iy) (Iaa)
Az (Iy) általános képletű vegyületet valamely persavval (pl. m-klór-perbenzoesawal, per-trifluorecetsawal stb.) reagáltatjuk inért oldószerben (pl. metilén-kloridban). A reakciót 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
(Iaa) —* (Ibb)
Az (Iaa) általános képletű vegyületet a megfelelő karbonsav anhidridjével (pl. ecetsavanhidriddel vagy trifluorecetsavanhidriddel) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen az anhidrid forráspontján végezhetjük el, azonban legfeljebb 130 ’C-os hőmérsékleten végezhetjük el.
188 071 (Ibb) - (Icc)
Az (Ibb) általános képletű vegyületet alkálifémhidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) reagáltatjuk vizes-éteres oldatban (pl. víz és dioxán vagy tetrahidrofurán elegyében). A reakciót kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. (Ibb) (Idd)
Az (Ibb) általános képletű vegyületet alkálifémhidroxiddal vagy -alkoholáttal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -metiláttal) reagáltatjuk 1-4 szénatomos egyenesláncú alkohol és valamely éter (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) elegyében. A reakciót kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 0 °C-on dolgozhatunk.
(Idd) -> (Iee)
Á7. (Idd) általános képletű vegyületet a D-reakciósémán [az (If) -> (Iu); (If) -+ (ív); (If) -> (Iw); (In) - (ív); (Iu) -+ (Iw); (If- (Ix); (If) - (Iy); (If) —► (íz); és (ív) —> (Ix)] átalakításoknál ismertetett reakciókörülmények között alakíthatjuk át a megfelelő (Iee) általános képletű vegyületté.
(If) - dff)
Az (If) általános képletű vegyületet valamely persavval (pl. m-klór-perbenzoesawal, per-trifluorecetsawal stb.) reagáltatjuk inért oldószerben (pl. metilén-kloridban). A reakciót kb. -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 0 °C-on dolgozhatunk. Megjegyezzük, hogy a fenti reakcióhoz (5-helyzetben történő oxidáció) az (Iu), (ív), (Iw) és (íz) általános képletű vegyületek is felhasználhatók.
(Iaa) -+ (Iff)
Az (Iaa) általános képletű vegyületet alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk valamely 1-7 szénatomos alkohol és éter (pl. tetrahidrofurán) elegyében. A reakciót kb. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
(Igg) (Ihh) fia (Igg) általános képletű vegyületet redukálószerrel (pl. nátrium-ciano-bórhidriddel) reagáltatjuk ásványi savat tartalmazó 1-3 szénatomos alkoholban. A redukciót cinkkel ecetsavban is elvégezhetjük. A reakciót -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 0 °C-on dolgozhatunk.
(Iii) -> (Ijj)
Az (Iii) általános képletű vegyületet alkil-halogeniddel vagy -szulfonáttal reagáltatjuk poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban). A reakciót 0-40 °C-on - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. Amennyiben Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (Iii) általános képletű vegyületeket alkalmazunk és az alkilezést valamely bázis jelenlétében végezzük el, a kapott (Ijj) általános képletű vegyületben Rj és R95 azonos jelentésű.
(Ijj) - (Ikk)
Az (Ijj) általános képletű vegyületet redukálószerrel (pl. nátriúm-bór-hídriddel vagy nátriumciano-bór-hidriddel) reagáltatjuk valamely 1-3 szénatomos alkoholban, mint oldószerben. A reakciót -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Amennyiben Rj jelentése 2-5 szénatomos karboxamido-alkil-csoport (ív), úgy erősebb redukálószereket (pl. lítium-alumíniumhidridet) alkalmazva más oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) R2 helyén amino-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-(2-5 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (Ikk) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °Cori - végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az (Γ) általános képletű vegyületek, különösen amelyekben R3 hidrogénatomot, Rs és R6 halogénatomot (R5 különösen klór- vagy fluoratomot és R6 különösen klóratomot), R, hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R4 hidrogénatomot képvisel és R2 jelentése a fent megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyős képviselői az alábbi származékok: 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d[[2]benzazepin;
8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin;
8-klór-6-(2-kIór-fenil)-l-metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin;
8-klór-6-(2-klór-fenil)-2-metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin;
8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-etanol;
8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-karbonsav-metilészter.
Az (I) általános képletű vegyületek „gyógyászatilag alkalmas sói” gyógyászatilag alkalmas erős szervetlen vagy szerves savakkal (pl. kénsavval, sósavval, salétromsavval, metán-szulfonsavval, ptoluol-szulfonsavval stb.) képezett sók lehetnek. A sóképzést önmagában ismert módon végezhetjük el.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-származékok és sóik szedatív és anxiolitikus hatásuk révén a gyógyászatban alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I).általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos, szerves vagy szervetlen, inért, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szokásos gyógyászati formákban készíthetjük ki, pl. szilárd (mint pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp stb.) vagy folyékony (pk oldat, szuszpenzió, vagy emulzió) alakban.
188 071
A gyógyászati készítmények továbbá szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetők alá ill. szokásos segédanyagokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények kikészítési egységenként kb. 1-500 mg (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítmények dózisa előnyösen kb. 1-100 mg, míg a parenterális készítményeké előnyösen kb. 1-50 mg lehet. A napi hatóanyagdózis az adott eset körülményeitől, az alkalmazott hatóanyag aktivitásától függően, a kezelő orvos előírásainak megfelelően változhat. Megjegyezzük, hogy a fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek és esetenként kisebb vagy nagyobb is lehet.
A „kikészítési egység” kifejezésen a kívánt gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot és inért hígítóvágy hordozóanyagot tartalmazó, különálló gyógyászati készítményeket értünk.
Az (I) általános képletű pirrolo-benzazepin-származékok farmakológiai hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk:
Teszt
Teszt- vegyület Toxicitás Láb-sokk Lejtős felület Nem érzéstelenített macska
A-vegyület > 1000 mg/kg 25 mg/kg 400 mg/kg 2,5 mg/kg
B-vegyület p. 0. > 1000 mg/kg 1 mg/kg 400 mg/kg 0,25 mg/kg
C-vegyület p. o. >1000 mg/kg 2 mg/kg 400 mg/kg 2,5 mg/kg
p. 0.
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin;
B-vegyület = 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirro-lo[3,4-d][2]-benzazepin;
C-vegyület = 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirro-lo[3,4-d][2]-benzazepin-metánszulfonát.
Az önmagukban ismert tesztek rövid leírása a következő:
Láb-sokk teszt
Egér-párokat 1 literes üveg alatt levő rácsra helyezünk, melyen keresztül az állatok lábára áramütést adunk. Az állatok 2 perces időszakokban legalább 5-5 ízben összecsapnak. Az egér-párokat megjelöljük és a második áramütés előtt egy órával a teszt-vegyülettel kezeljük. A teszt-vegyületet 100 mg/kg-os maximális értékig logaritmikusán emelkedő dózisokban alkalmazzuk. 100%-os blokkolódózisnak azt a dózist tekintjük, melynek hatására 3 egér-párból 3 nem csap össze.
Lejtős felület teszt
A teszt-vegyületet (maximális dózis 500 mg/kg) 6-6 hímegérből álló csoportok állatainak adjuk be. Az állatokat legalább négy órán át lejtős felületen tartjuk és megfigyeljük, mikor esnek le a lejtőről. Aktivitás megfigyelése esetén további dózisokat adunk be egészen addig, míg 2 olyan dózist kapunk, melyek hatására néhány, de nem az összes egér leesik a lejtős felületről. Azokat a dózisokat, melyek hatására az összes egér leesik, nem vesszük figyelembe a PDS0 érték kiszámításánál.
Nem érzéstelenített macska
Macskákat orálisan kezelünk és a minimális tüneteket - általában ataxia - megfigyeljük. Az 50 mg/kg-os dózishoz egy macskát alkalmazunk. Aktivitás fellépése esetén dózisonként 2 vagy 3 macskát használunk. Az eredményeket a minimális hatásos dózisban adjuk meg.
A toxicitást LD5o értékben fejezzük ki.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 2-benzil-4~klór-benzoesav
5,0 g réz(II)szulfát és 3 liter tömény ammóniumhidroxid oldatához 300 g (4,6 millimól) aktivált cinkport és 100 g (0,42 mól) 2-benzoil-4-klórbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával állandó térfogaton tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a cink fölöslegét leszűrjük, a szűrlet pHját tömény sósavval 3-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és állandó súlyig szárítjuk. A cím szerinti vegyületet 142-144 °C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés: 89,0 g (95%).
b) 2-benzil-4-klór-benzilalkohol
28,4 g (0,75 mól) lítium-alumínium-hidrid és 800 ml éter 0 °C-ra hűtött oldatához 85,1 g (0,345 mól) 2-benzil-4-klór-benzoesavnak 250 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 2 órán át keverjük. A lítium-aluminium-hidrid fölöslegét 28,5 ml víz, 28,5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldat és 85,5 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az étert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó színtelen olaj álláskor kristályosodik. A cím szerinti vegyületet 46,5-49 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés: 79,3 g (98%).
c) 2-benzil-4-klór-benzaldehid
238 g (1,1 mól) piridinium-klór-kromát és 800 ml metilén-klorid szuszpenziójához 79,3 g (0,34 mól) 2-benzil-4-klór-benzilalkoholt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük A króm-sókat 2,4 liter 1:1 arányú éter-petroléter10
-101
188 071 elegy hozzáadásával kicsapjuk, majd Celiten leszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A sárga olaj alakjában visszamaradó cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Kitermelés: 69,4 g (88%).
d) 3-(2-benzil-4-klór~fenil)-2~propén-nitril
10,5 g (0,437 mól) ásványolajtól mentes nátriumhidrid és 1,2 liter tetrahidrofurán szuszpenziójához 58,4 g (0,328 mól) dietil-cianometil-foszfonátot csepegtetünk. A hidrogénfejlődés megszűnése után (kb. 60 perc) 69,4 g (0,3 mól) 2-benzil-4-klórbenzaldehid és 751 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, a tetrahidrofurános oldatot dekantáljuk és szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 2 liter víz és 1,5 liter éter között megosztjuk. Az éteres oldatot elválasztjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk. A sárga olaj alakjában visszamaradó cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Kitermelés: 77,9 g (102%).
e) 3- (2-benzoil-4-klór-fenil) -2-propén-nitril
28,8 g (0,14 mól) 3-(2-benzil-4-klór-fenil)-2propén-nitril, 50 g (0,5 mól) króm-trioxid, 100 ml metilén-klorid és 300 ml ecetsav elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A króm-trioxid fölöslegét 30 ml etanol lassú hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet 800 ml vízzel hígítjuk és 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sárga olaj alakjában visszamaradó cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
A termék mintáját preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (kovasav 2 mm; 1:1 arányú metilénklorid-pentán-elegy). A fehér szilárd anyag 87-89 °C-on olvad. Kitermelés: 19,8 g (65,5%).
A 3-(2-benzoil-4-klór-fenil)-2-propén-nitrilt a következőképpen is előállíthatjuk:
d’) a,4-diklór-2-(benzoil)-fenilpropionitril
92,7 g (0,4 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon és 250 ml acetonitril oldatát 70 g (0,52 mól) réz(II)klorid, 65 g (0,63 mól) tercier butil-nitril, 500 ml akrilnitril és 500 ml acetonitril elegyéhez adjuk. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 80 ml 6 n sósavval és 1500 ml vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó barna olaj a cím szerinti vegyületet és 2,5-diklór-benzofenont tartalmaz. A kapott olajat éter és petroléter elegyével kezeljük. Drapp színű szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék kis részletét éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Halványsárga tűk alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 69-71 ’C. Kitermelés: 50,9 g (42%).
e’) 3-(2-benzoil-4-klór-fenil)-2-propén-nitril
50,9 g (0,168 mól) a,4-diklór-2-(benzoil)-fenilpropionitril, 17 g (0,14 mól) kálium-karbonát, 50,9 g (0,5 mól) kálium-hidrogén-karbonát és 510 ml dimetil-szulfoxid elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1,5 liter vízzel hígítjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük. Metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után csaknem fehér, 89-91 °C-on olvadó prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 30 g (67%).
f) 4-(2-benzoil-4-klór-fenil) -1 H-pirrolo-3-karbo-nitril
10,7 g (40 millimól) 3-(2-benzoil-4-klór-fenil)-2propén-nitril, 5,3 g (38 millimól) tozil-metil-izocianid, 75 ml dimetil-szulfoxid és 150 ml éter elegyét
3,7 g (77 millimól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziónak 170 ml éterrel képezett szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az éteres réteget elválasztjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötétzöld olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (800 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). A cím szerinti vegyületet 175-177 °C-on olvadó, csaknem fehér prizmák alakjában kapjuk. Kitermelés: 4,7 g (40%).
g) 8-klé>r-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]-bcnzazepin
4,0 g (13 millimól) 4-(2-benzoil-4-klór-fenil)-lHpirrol-3-karbonitril, 4 g Raney-nikkel és 300 ml ecetsav elegyét Parr-berendezésben 4 órán át hidrogénezzük. A Raney-nikkelt leszűrjük, a szűrletet 400 ml jeges vízzel hígítjuk. Az ecetsavat nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük és a kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A sárga szilárd maradékot metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 203-206 C°-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelése:
2,5 g (66%).
2. példa
a) a,4-diklór-2-(2-fluor-benzoil )-fenilpropio-nitril
A cím szerinti vegyületet az a,4-diklór-2-(benzoil)-fenilpropio-nitril készítésével analóg módon állítjuk elő. A cím szerinti vegyület 94-95 °C-on olvadó halványsárga prizmákat képez. Kitermelés: 49%.
b) 3-[2-(2-fluor-benzoil)-4-klór-fenilJ-2-propén-nitril
A cím szerinti vegyületet (137-139 °C-on olvadó csaknem fehér prizmák) a 3-(2-benzoil-4-klórfenil)-2-propén-nitril készítésével analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 68%.
-111
188 071
A fenti vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk:
b’) 3-f2-(2-fluor-benzoil)-4-klór-fenil]-2-propén-nitril
5,0 g (14 millimól) 5-klór-2'-fluor-2-jód-benzofenon, 2 ml (14,3 millimól) trietilamin, 2 ml (30 millimól) akril-nitril és 35 mg (1,5 millimól) palládiumacetát elegyét argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml 1 n sósavval hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A cím szerinti vegyületet 130-133 °C-on olvadó csaknem fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés: 1,9 g (47%).
c) 4-[2-(2-fluor-benzoil)-4-klór-fenil]-l H-pirrol-3-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (177-179 °C-on olvadó csaknem fehér prizmák) a 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-lH-pirrol-3-karbonitril készítésével analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 43%.
d) 8-kIór-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][ 2 jbenzazepin
3,0 g (9 millimól) 4-[2-(2-fluor-benzoil)-4-klórfenil]-lH-pirrol-3-karbonitril, kb. 3 g Raney-nikkel és 150 ml jégecet elegyét Parr-berendezésben 50 p.s.i. nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. A Raney-nikkelt leszűrjük és az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat jégre öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A drapp kristályokat étermetilénklorid-elegyböl átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 197-199 °C-on olvadó krémszínű kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés: 2,1 g (75%).
3. példa
8-klór-6- ( 2fluor-fenil) -2H,4H-pirrolof3,4-d] [ 2 jbenzazepin-metánszulfonát
A 2 d) példa szerinti bázist metanolos közegben ekvimoláris mennyiségű metán-szulfonsavval reagáltatjuk, majd a sót éterrel kicsapjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után narancsszínű, 220-221 °C-on olvadó prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
4. példa
a) a.,4-diklór-2-(2-klór-benzoil)-fenilpropionitril
A cím szerinti vegyületet (102-103 °C-on olvadó csaknem fehér prizmák) az a,4-diklór-2-(benzoil)fenilpropionitril készítésével analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 82%.
b) 3-f2-(2-klór-benzoil)-4-klór-fenil]-2-propén-nitril
A cím szerinti vegyületet (137-139 °C-on olvadó csaknem fehér prizmák) a 3-(2-benzoil-4-klórfenil)-2-propén-nitril készítésével analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 70%.
c) 4-[2-(2-klör-benzoil) -4-klór-fenil]-lH-pirrol-3-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (182-184 °C-on olvadó csaknem fehér prizmák) a 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-lH-pinol-3-karbonitril készítésével analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 37%.
d) 8-klór~6-(2-klór-fenil )-2H,4H-pirrolo[ 3,4-d}[2 jbenzazepin
A cím szerinti vegyületet (204-206 °C-on olvadó krémszínű prizmák) a 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin készítésével analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 72%.
5. példa
8-klór-6- (2-klór-fenil) -2H,4H-pirrolo[ 3,4-d] [2 jbenzazepin-metánszulfonát
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a bázist metanolos közegben ekvimoláris mennyiségű metán-szulfonsavval reagáltatjuk, majd a képződő sót éterrel kicsapjuk. Metanoléter-elegyből történő átkristályosítás után 239-241 °C-on olvadó narancsszínű prizmákat kapunk.
6. példa
a) 4-[2-(2-fluor-benzoil)-4-klór-fenil]-5-metil-1 H-pirrol-3-karbonitril
34,5 g (121 millimól) 3-[2-(2-fluor-benzoil)-4klór-fenil]-2-propén-nitril, 25,3 g (121 millimól) 1tozil-etil-izocianid, 200 ml dimetil-szulfoxid és 400 ml éter elegyét 8,9 g (184 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 450 ml éter szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és az éteres réteget elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az. egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó sötétszínű olajat éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér kristályok alakjában kapjuk. A termék kis részletét metilén-klorid és éter elegyéből átkristályosítjuk; 201-202 °C-on olvadó színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés: 14,1 g (34%),
b) 8-klór-6-(2fluor-fenil)-l-metil-2H,4H-pirrolof 3,4-d][ 2 ]-benzazepin
A cím szerinti vegyületet (226-227 °C-on olvadó színtelen prizmák) a 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin készítésével analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 71%.
7. példa
8-klór-6- (2-fluor~fenil) -1 -metil-2 H,4 H
-pirrolof 3,4-df[ 2 jbenzazepin-metán-szulfonál
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a bázist metanolos közegben ekvimoláris mennyiségű metán-szulfonsavval reagáltatjuk.
-121
188 071 majd a képződő sót éterrel kicsapjuk. Metanoléter-elegyből történő átkristályosítás után 0,55 g 259-261 ’C-on olvadó narancsszínű prizmákat kapunk.
8. példa
8-klór-6-fenil-2H ,4H-pirrolo[ 3,4-d][2jbenzazepin- 1-karboxaldehid és 8-klór-6-fenil-4H-pirrolo[3,4-d] [ 2 ]benzazepin-3-karboxaldehid
0,6 ml foszfor-oxi-kloridot 0,6 g (2,05 millimól) 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 8 ml dimetil-formamid jeges vízzel hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés közben keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-karbonátoldatba öntjük. A kiváló terméket szűrjük és metílén-kloridban oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (0,55 g) 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 20 térfogat% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A kevésbé poláros 3-karboxaldehidet éterből kristályosítjuk és etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Op.: 225-226’C.
Az eluálást folytatva a lassabban mozgó 1-karboxaldehidet kapjuk, mely etilacetátos kristályosítás után 241-243 ’C-on olvad, összkitermelés: 0,45 g (68,5% - mindkét termék).
9. példa
8-klór-6-fenil~2H ,4H-pirrolo[ 3,4-d][ 2 Jbenzaze-pin-3-metanol és
8-klór-6-fenil~2H,4H-pirrolo[ 3,4-d][ 2 jbenzaze-pin-1-metanol ml foszfor-oxi-kloridot 3 g (0,013 mól) 8-klór6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepinnek 40 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk jeges vizes hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés közben keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A kiváló terméket szűrjük és metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, majd 0,8 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban részben ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 2:3 arányú metilénklorid-etilacetáteleggyel eluáljuk. Elsőként a 8-klór-6-fenil-2H,4Hpirrolo[3,4-d][2]benzazepin-1 -metanolt eluáljuk, mely etilacetátos kristályosítás után 208-210 ’C-on olvadó csaknem fehér kristályokat képez. Kitermelés: 0,7 g (21%).
A polárosabb 8-klór-6-fenil-4H-pirrolo[3,4d][2]benzazepin-3-metanol etilacetátos átkristályositás után csaknem fehér, 216-218 ’C-on olvadó kristályokat képez. Kitermelés: 0,45 g (13,6%).
10. példa
8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzaze-pin-2-ecetsav-etilészter
1,4 g (12,4 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához 2,4 g (8,2 millimól) 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4d][2]benzazepint adunk. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük és 10 percen át keverjük, Az elegyhez 1,3 ml (11,7 millimól) bróm-ecetsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-on 45 percen át keverjük, vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (70 g kovasav, 9:' arányú metilénklorid-éter-elegy). A cím szerinti vegyületet első fő-komponensként sárga olaj alakjában kapjuk. A második komponens visszanyert kiindulási anyagból áll, op.: 202-204 ’C. Kitermelés: 2,4 g (83,6%).
11. példa
8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-acetamid
2.3 g (6,5 millimól) 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-ecetsav-etilészter és 20 ml metanolos ammónia (kb. 20 tf/tf%-os) elegyét autoklávban gőzfürdőn egy éjjelen át melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó sárga szilárd anyagot etanol-hexán-elegybői átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 236-237 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag. Kitermelés: 85%.
12. példa
8-klör-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-3-[ (triklór-metil)-karbonil]-2H,4H-pirrolo{ 3,4-d] [ 2 Jbenzazepin
3.4 g (11 millimól 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin, 2,6 g (14 millimól) triklór-acetil-klorid és 100 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloridban szuszpendáljuk és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A színtelen szilárd maradék (op.: 222-225 ’C) kis részletét metilénklorid-éterelegyből átkristályosítjuk. A kapott színtelen prizmák 222-223 ’C-on olvadnak. Kitermelés: 3,1 g (60%).
13. példa
8-klé>r-6- (2-fluor-fenil) -2-metil-2H ,4H-pirrolo] 3,4-d] [ 2]benzazepin-3-karbonsav~metilészter
3,0 g (6,4 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-lmetil-3-[(triklór-metil)-karbonil]-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin, 0,5 ml (2 millimól) 4 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat és 100 ml metanol elegyét 40 ’C-on 30 percen át melegítjük. A metanolos oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot
-131
188 071 metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Drappszínű tükristályokat kapunk, op.: 228-231 ’C. Metilénkloridos átkristályosítás után 229-231 °C-on olvadó finom színtelen tükristályokat kapunk. Kitermelés: 1,8 g.
14. példa
8-klór-6-( 2-fluor-fenil )-N,l-dimetil-2H,4H-pirrolo[ 3,4-d] [ 2 ]-benzazepin-3-karboxamid
1,0 g (2,1 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-lmetil-3-[(triklór-metil)-karbonil]-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 70 ml, metil-aminnal telített metanol elegyét bombacsőben gőzfürdőn 48 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A drappszínü tükristályokat (op.: 252-255 ’C) metilén-kloridból átkristályosítva 266-268 °C-on olvadó színtelen tűkristályokat kapunk. Kitermelés: 0,4 g.
15. példa
8-klór-6-( 2-fluor-fenil)-!-( 2-propenil)-2H,4H~ pirrolo [3,4-d]f 2]-benzazepin és 8-klór-6-( 2-fluor-fenil )-3-( 2-propenil)-2H,4H-pirrolof 3,4-d] [ 2 ]-benzazepin ml (12,5 millimól) 0,62 mólos tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amid-oldatot fecskendő segítségével 3,1 g (9,6 millimól) 8-klór-6-(2-fluorfenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán - 20 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. Az oldatot - 20 °C-on 5 percen át keverjük, majd 5,0 ml (55 millimól) allil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (70 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). Ily módon a kevésbé poláros vegyületet kapjuk. Eter-petroléterelegyből történő átkristályosítás után 135-140 ’Con olvadó (habszerű anyag) krémszínű prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,4 g (12%; az l-(2-propenil)származék).
A 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-(2-propenil)-2H,4Hpirrolo[3,4-d][2]-benzazepín metán-szulfonát-sóját oly módon állítjuk elő, hogy a bázist metanolos oldatban ekvimoláris mennyiségű metán-szulfonsavval reagáltatjuk, majd a képződő sót éterrel kicsapjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 243-244 ’C-on olvadó narancsszínű prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,6 g (18%).
Az eluálás során utolsó termékként a kiindulási anyagot (op.: 226-227 ’C) kapjuk, mely a termék hiteles mintájával azonosnak bizonyult.
16. példa
8-klör-6-( 2-ftuor-fenil)-2-(2~propenil)-4H- pirrolo [ 3,4-d][ 2 ]-benzazepin
0,7 g (2,2 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,3 g (2,6 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml vízmentes dimetil-formamid 0 ’C-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 1,0 ml (11 millimól) allil-bromidot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy az eluálószer). A sárga olajat éter-petroléter-elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 100-102 ’C-on olvadó drapp anyag alakjában kapjuk. Éter-petroléter-elegyből történő átkristályosítás után 104-106 ’C-on olvadó színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,5 g (65%).
17. példa
8-klór-6- ( 2-fluor-fenil) -2-metil-2H ,4 H-pirrolo] 3,4-d][ 2 Jbenzazepin
0,7 g (2,2 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-dj[2]-benzazepint egy részletben 0,3 g (2,6 millimól) kálium-terc-butilát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk 0 ’C-ra való hűtés közben. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 1,0 ml (16 millimól) metiljodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat oszlopkromatógráfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy az eluálószer). A cím szerinti vegyületet 142-144 ’C-on olvadó drappszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Éter-petroléterelegyből történő átkristályosítás után 144-146 ’Con olvadó krémszínű prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,45 g (63%).
18. példa
a) 4-[(4-klé>r-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]-5-(2-propenil) -1 H-pirrol-3-karbonitril
3,1 g (11 millimól) 3-[(2-(2-fluor-benzoiI)-4-klórfenil]-2-propén-nitrií 3,0 g (12 millimól) l-tozil-3butenil-izocianid [van Leusen A. M., Bouma R. J. és Possel O.: Tetrahedron Letters 3487 (1975)], 25 ml dimetil-szulfoxid és 50 ml éter elegyét 0,8 g (16,5 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzió és 100 ml éter szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk és az éteres réteget elválasztjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat
-141
188 071 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötétszínű olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (150 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). Színtelen, 142-144 °Con olvadó tükristályokat kapunk. Éter és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 142-144 ’Con olvadó színtelen tűket kapunk. Kitermelés: 0,85 g (21%).
b) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-!-(2-propenil)-2H,4H~ -pirrolo[ 3,4-d][ 2 ]-benzazepin
0,7 g (2 millimól) 4-[4-klór-2-(2-fluor-benzoil)fenil]-5-(2-propenil)-lH-pirrol-3-karbonitril és 0,7 g (18 millimól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét telített vizes kálium-nátrium-tartarátoldat hozzácsepegtetésével megbontjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 4-(aminometil)-3-{4-klór-2-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-metiljfenil}-2-(2-propenil)-lH-pirrol izomerjeinek keverékét kapjuk (az izomerek forgatóképességben különböznek; a szerkezetet vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal és NMR spektrummal támasztottuk alá). Kitermelés: 50 mg (35%).
150 mg (0,4 millimól) 4-(amino-metil)-3-{4-klór2-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-fenil}-2-(2-propenil)-lH-pirrol és 0,6 g (7,3 millimól) mangán-dioxid 30 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és Celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (10 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). A cím szerinti vegyületet drappszínű szilárd anyag alakjában kapjuk, op.: 212-214 ’C.
Éter-metilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 213-215 °C-on olvadó színtelen prizmákat kapunk, melyek a termék hiteles mintájával minden tekintetben azonosak.
150 mg (0,43 millimól) 4-(amino-metil)-3-(4klór-2-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-fenil}-2-metilΙΗ-pirrol és 600 mg (7,3 millimól) mangán-dioxid 30 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és Celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barnás olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (10 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). A acím szerinti vegyületet krémszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Éterei átkristályosítás után 226-227 °C-on olvadó, a termék hiteles mintájával minden tekintetben azonos színtelen tűket kapunk. Kitermelés: 65 mg (46%).
20. példa
8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-3-( 2-propinil)2H ,4H-pirrolo~[ 3,4-d] [ 2 ] benzazepin
1,3 g (4,0 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-feniI)-lmetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán -20 °C-ra hűtött oldatához fecskendő segítségével 7 ml (4,2 millimól) 0,62 mólos tetrahidrofurános lítium-diizopropilarrid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot -20 °C-on 5 percen át keverjük, majd 2,4 ml (25 millimól) 80%-os toluolos propargil-bromid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 órán át keverjük. Víz hozzáadása után z elegyet éterrel extraháljuk. Azaz éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumsztlfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barnás habszerű anyagot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; eluálcszer; 5% étert tartalmazó metilénklorid-éterelegy). A nyert habszerü anyag éter és petroléter elegyéből történő átkristályosítása után a cím szerinti vegyületet 179-180 °C-on olvadó krémszínű prizmák alakjában nyerjük. Kitermelés: 0,6 g (41%).
21. példa
19. példa
8-klór-6- ( 2-fluor-fenil)-l~metil-2H,4Hpirrolo[ 3,4~d][2]benzazepin
1,0 g (3 millimól) 4-[4-klór-3-(2-fluor-benzoil)fenil]-5-metil-lH-pirrol-3-karbonitril és 1,0 g (26 millimól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét telített vizes kálium-nátrium-tartarát-oldat hozzácsepegtetésével megbontjuk. Az elegyet metilén-kloriddal mossuk, a metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 4-(aminometil)-3-{4-klór-2-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]fenil}-2-metil-lH-pirrol különböző forgatóképességű izomerjeinek keverékét kapjuk (a szerkezetet vékonyrétegkromatográfiás meghatározás és NMR spektrum támasztja alá).
a) 4-[4-klór-2-(2-klór-benzoil)-fenil]-5-tnetil-1Hpirrol-3-karbonitril (I. termék) és 6-klór-8-(2kiór-fenil)-l,8-dihidro-8-hidroxi-2-metil-indeno[2,l-b]pirrol-3-karbonitril (2. termék)
33,9 g (0,11 mól) 3-[2-(2-klór-benzoil)-4-klórfenil]-2-propén-nitril, 20 g (0,96 mól) 1 -tozil-etilizocianid, 150 ml dimetil-szulfoxid és 190 ml éter elegyét 4,6 g (0,1 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 100 ml éterrel képezett, szobahőmérsékletű vízfürdőbe merített szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 1,2 liter vízzel és 40 ml 1 n sósavval hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Aa metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sötétzöld olaj marad vissza. Éter és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után drapp kristályok (op.: 206-208 °C) alakjában a cím szerinti 1. terméket kapjuk. Éteres átkristá15
-15188 071 lyosítás után az 1. termék 210-211 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
Az éteres oldatból második generációként a cím szerinti 2. terméket kapjuk, 221-225 °C-on olvadó kristályok alakjában. A 2. termék éteres átkristályosítás után halványsárga, 232-237 ’C-on olvadó prizmákat képez. Kitermelés: 8,5 g (22%).
b) 8-klór-6-(2-klör-fenií)-l-metil-2H,4Hpirroloj 3,4-dJ[2 Jbenzazepin
8,5 g (24 millimól) 4-[4-klór-2-(2-klór-benzoiI)fenil]-5-metil-lH-pirrol-3-karbonitril, 1 teáskanálnyi Raney-nikkel és 250 ml jégecet elegyét Parrberendezésben 55 p.s.i. nyomáson egy éjjelen át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az ecetsavat a szűrletből vákuumbn eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük, majd tetrahidrofuránban oldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér kristályok alakjában kapjuk, op.: 219-222’C. Étermetilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 221-225 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 5,1 g (62%).
22. példa
8-klór-6-(2-klór-fenil)-2-metil-2H,4H~ pirrolo[ 3,4-d][ 2 Jbenzazepin
A cím szerinti vegyületet a 8-klór-6-(2-fluorfenil)-2-metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin (17. példa) készítésével analóg módon állítjuk elő. A cím szerinti vegyület 167-168 °C-on olvadó színtelen prizmákat képez. Kitermelés: 65%.
A 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2-metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin metán-szulfonát-sóját oly módon állítjuk elő, hogy a bázist metanolos közegben ekvimoláris mennyiségű metán-szulfonsavval reagáltatjuk, majd a képződő sót éterrel kicsapjuk. Metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 200-203 °C-on olvadó narancsszínű prizmákat kapunk.
23. példa
8-klór-2-[2- ( dietil-amino) -etilJ-6- (2-fluor-fenil) 2H ,4H-pirrolo~[ 3,4-d] [2]benzazepin-dihidroklorid
2,0 g (6,5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-d]-[2]benzazepint egy részletben 0,9 g (8 millimól) kálium-terc-butilát 35 ml dimetilformamiddal képezett, 0 °C-ra hűtött elegyéhez adunk. 15 perces keverés után 3 ml (9 millimól) 3 mólos toluolos dietilamino-etil-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 órán át keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (25 g szilikagél; eluálószer: 4:1 arányú metilénklorid-éter-elegy). Csaknem fehér, 110-112 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk, meló lyet 10 ml 1,4 mólos metanolos sósavban oldunk és az oldatot éterrel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük. A cím szerinti vegyületet narancsszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 229-231 ’Con olvadó narancsszínű kristályokat kapunk. Kitermelés: 1,0 g (31%).
24. példa
8-klór-6-( 2-fluor-fenil)-2H,4Hpirrolo[3,4[2]benzazepin-2-ecetsav-metilé$zter
2,0 g (6,4 millimól) 8-klör-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,9 g (8 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml dímetil-formamid 0 °C-ra hűtött oldatához adunk. 15 perces keverés után 0,7 ml (7,5 millimól) bróm-ecetsav-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék oszlopkromatográfiás tisztítása után a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj alakjában kapjuk. Kitermelés: 2,3 g (94%).
25. példa
8-klór-6-( 2-klór-fenil) -2H ,4H~pirrolo[3,4d][2 ]benzazepin-2-karbonsav-metilészter
6,0 g (18,3 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]-benzazepint egy rézletben 3,0 g (26,5 millimól) kálium-terc-butilát és 50 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hűtött oldatához adunk. Az oldódás teljessé válása után 1,8 ml (2,3 g, 24,5 millimól) klór-hangyasav-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk és a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk és vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után csaknem fehér, 185-186 °C-on olvadó (bomlás) tűket kapunk. Kitermelés: 5,0 g (71%).
26. példa
8-klór-6-(2~fluor-fenil)-2,5-dimetil~2H,4Hpirrolo[3,4-d][ 2 Jbenzazepin-5-ium-jodid
2,0 g (6,4 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,9 g (8,0 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml dimetil-formamid 0 ’C-ra hűtött oldatához adunk. 5 perces keverés után 2,0 ml (32 millimól) metiljodidot adunk hozzá és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyhez vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viaszszerű szilárd maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). 142-143 ’C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk.
-161
188 071
A vizes dimetil-formamidos oldatot metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanol-éter eleggyel kezeljük. A narancssárga szilárd anyagot metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 228-231 °C-on olvadó narancsszínű prizmák alakjában kapjuk. Kitermelés: 0,5 g (17%).
27. példa
8-klé>r-6-(2~klór-fenil)-2,5-dimetil-2H,4Hpirrolo] 3,4-d] [2 ]benzazepin-5-ium~jodid
3,0 g (9,2 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-d]-[2]benzazepint egy részletben
1,35 g (12 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hütött oldatához adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 5 ml (80 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 4 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Vörös olaj marad vissza. A kristályosodást kevés metanol hozzáadásával indítjuk be. A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag alakjában kapjuk. Metanol-éterelegyből történő átkristályosítás után 195-197 ’Con olvadó finom narancsszínű tűket kapunk. Kitermelés: 3,8 g (87%).
28. példa
8-klór-6-(2-klór-fenil)-2,5-dimetil-5,6-dihidro2H,4H-pirrolo-[ 3,4-d] [ 2 Jbenzazepin
0,2 g (52 millimól) nátrium-bór-hidridet kis részletekben 3,0 g (6,3 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)2,5-dimetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-5ium-jodid és 50 ml metanol 0 ’C-ra hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-on 20 percen át keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Halványsárga olajat kapunk, melynek éteres kristályosítása után 154-155 ’C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 1,8 g (80%).
29. példa
8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[ 3,4d] [2]benzazepin-2-etanol
2,3 g (6,0 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepin-2-ecetsavmetilészter és 25 ml tetrahidrofurán oldatát 0,5 g (13 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 30 ml tetrahidrofurán -78 ’C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 2 órán át keverjük. A lítium-alumíniumhidrid fölöslegét 0,6 ml víz, 0,6 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldat és 2,0 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradék éteres kristályosítása után kapott fehér szilárd anyagot éter-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 145-147 'C-on olvadó színtelen prizmákat képez. Kitermelés: 1,5 g (70%).
30. példa
8-klór-6-(2-klór-fenil)-5,6-dihidro-2H,4Hpirrolo[3Á-d}[2]-benzazepin
0,5 g (7,9 millimól) nátrium-ciano-bórhidridet és 35 ml 1 mólos metanolos metán-szulfonsav-oldatot 5 részletben 4 óra alatt 2,0 g (6,1 millimól) 8-klór-6(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d]-[2]benzazepin és 50 ml metanol 0 ’C-ra hűtött oldatához adunk. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytatjuk. Az oldatot 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük. A fehér szilárd anyagot éter-metilénklorid-elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyüld 211-212 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 1,6 g (80%).
31. példa l-f 8-klár-6- ( 2-fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[ 3,4d] [2]benzazepin-3-il]-2,2,2-triklór-etanon
0,7 g (2,2 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-dj[2]benzazepin és 2,0 ml (18 millimól) triklór-acetil-klorid 20 ml metilén-kloriddal képezett elegyét 7 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, majd metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet 240-245 °C-on olvadó (bomlás) szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés·: 0,3 g (30%).
32. példa
8-klór-6-(2-klór-feml)-2H,4H-pirrolo[ 3,4-d] [2]benzazepin-3-karbox-aldehid
3,0 ml (33 millimól) foszfor-oxi-klorid és 20 ml metilén-klorid oldatát 3,0 g (9,1 millimól) 8-klór-6(2-k!ór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d](2]benzazepin és 40 ml dimetil-formamid 0 ’C-ra hütött oldatához csepegtetjük. A keverést 0 ’C-on 2 órán át folytatjuk. Az elegyet telített vizes nátrium-karbonátoldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (100 g szílikagél; 50:50 tf%-os etilacetát-metilénklorid-elegy). A cím szerinti vegyületet 270-274 °C-on olvadó világos rózsaszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Etilacetát-metilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 276-277 °C-on olvadó körteszinü prizmákat kapunk. Kitermelés: 1,1 g (34%).
-17188 071
33. példa
8-klór-6-( 2-klór-fenil )-2H ,4H-pirrolo[3,4d] [2 ]benzazepin-3-karbonsav-hemiéterát
1,5 g (9,5 millimól) kálium-permanganát és 150 ml 50%-os vizes aceton oldatát 1,6 g (4,5 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-3-karboxaldehid 100 ml acetonnal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 óra múlva telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal hígítjuk, ecetsavval semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloriddal kezeljük. A cím szerinti vegyületet 216-218 °C-on olvadó sárga kristályok alakjában kapjuk. Etanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 252-254 °C-on olvadó (bomlás) sárga prizmákat nyerünk.
°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés. 0,6 g (81%).
36. példa
8-klór-6-( 2-klór-fenil) -3- ( hidroxi-metil)- 1-metil2H,4H-pirrolo[3,4-d] [2 Jbenzazepin
0,2 g (5,2 millimól) nátrium-bór-hidridet egy részletben 0,9 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4Hpirrolo(3,4-d][2]benzazepin-3-karboxaldehid és 20 ml metanol 0 °C-ra hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűrjük. A cím szerinti vegyületet drappszínü amorf szilárd anyag alakjában kapjuk, op.: 170-180 ’C (bomlás). A kapott termék tisztítására irányuló valamennyi kísérlet szennyezések beviteléhez és bomláshoz vezetett. Kitermelés: 0,7 g.
34. példa
8-klór-6-( 2-klór-fenil) -2H ,4H-pirrolo[ 3,4d][2 ]benzazepin-3-karbonsav-metilésztermetánszulfonát
0,8 g (2,2 millimól) nyers 8-klór-6-(2-klór-fenil)2H,4H-pirroIo[3,4-d][2]benzazepin-3-karbonsavnak 20 ml 50%-os tetrahidrofurán-metilénklorid eleggyel képezett oldatához 20 ml 1 mólos éteres diazometán-oldatot adunk. A diazometán fölöslegét ecetsav hozzáadásával megbontjuk. A szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; eluálószer; 20% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). A kapott halványsárga olajat 1 ml 1 mólos metanolos metán-szulfonsav-oldat metanollal képezett elegyében oldjuk. A képződő sót éterrel kicsapjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet 273-274 °C-on (bomlás) olvadó sárga kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés: 0,2 g.
37. példa
8-klór-6- ( 2-klór-fenil) -2H ,4H~pirrolo[ 3,4d] [2 ]benzazepin-2-karbonsav-metilészter-5-oxid
4,2 g (11 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4Hpirrolo[3,4-d][2]-benzazepin-2-karbonsav-metilészter, 3,15 g (14,5 millimól) m-klór-perbenzoesav és 100 ml metilén-klorid elegyét 0 °C-on 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 224-226 °C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Éter-metilénkloridelegyből történő átkristályosítás után 226-227 °Con olvadó színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés:
3,7 g (84%).
38. példa
8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4d][2 Jbenzazepin-5-oxid
35. példa
8-klór~6-( 2-klór-fenil)-l-metil-2H,4Hpirrolof 3,4-d] [ 2]benzazepin-3-karboxaldehid
0,6 ml (6,5 millimól) foszfor-oxi-kloridot fecskendő segítségével 0,7 g (2,0 millimól) 8-klót-6-(2kIór-fenil)-l-metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 8 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hűtött oldatához csepegtetünk. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A vörös amorf szilárd maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; eluálószer: 4% étert tartalmazó metilénkloridéter-elegy). A csaknem fehér szilárd anyagot metilénklorid és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér, 274-276
A-módszer
4,0 g (20 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav és 50 ml metilén-klorid oldatát 5,0 g (15 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirTolo[3,4-d][2]benzazepin és 250 ml metilén-klorid 0 °C-ra hütött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 0 'C-on keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-szulfát-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet krémszínű szilárd anyag alakjában kapjuk, mely metilénkloridéter-elegyből történő átkristályosítás után 233-235 °C-on olvadó színtelen tűket képez. Kitermelés: 1,5 g (29%).
B-módszer
1,0 g (2,4 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-d]-[2]benzazepin-2-karbonsavmetilészter-5-oxid és 2,5 ml 3 n vizes nátrium-181
188 071 hidroxid-oldat 10 ml metanol és 50 ml tetrahidrofurán elegyével képezett elegyét szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán-éter-eleggyel kezeljük. A kapott csaknem fehér szilárd anyag 239-240 °C-on olvad. Éter és metilénklorid elegyéből történő átkristályosítás után 241-242 °C-on olvadó finom színtelen tükristályokat kapunk. Spektroszkópikus elemzés szerint az A- és B-módszer szerint előállított két anyag az eltérő olvadáspont ellenére azonos. Kitermelés: 0,7 g (85%).
39. példa
4- ( acetil-oxi) -8-klór-6- ( 2-klór-fenil) -2H.4Hpirrolo] 3,4-d] [ 2 ]-benzazepin-2-karbonsav-metil~ észter
7,6 g (19 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4Hpirrolo[3,4-d][2]-benzazepin-2-karbonsav-metilészter-5-oxid és 200 ml ecetsavanhidrid elegyét 70 °Con 12 órán át, majd 5 órán keresztül 105 °C-on keverjük. Az ecetsavanhidrides oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (50 g semleges alumínium-oxid; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). A cím szerinti vegyületet 175-177 °C-on olvadó drapp szilárd anyag alakjában kapjuk. Éteres átkristályosítás után 177-178 °C-on olvadó csaknem fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 5,3 g (63%).
40. példa
8-klór-6- ( 2-klór-fenil) -4~metoxi-2H ,4H~ pirrolo] 3,4-d] [ 2]benzazepin
1,0 g (2,2 millimól) 4-(acetoxi)-8-klór-6-(2-klórfenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2karbonsav-metilészter és 2,5 ml 3 n vizes nátrium hidroxid-oldat 25 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyével képezett elegyét 0 °C-on 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot étermetilénklorid-eleggyel kezeljük. A cím szerinti vegyületet 215-218 °C-on olvadó krémszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Tetrahidrofurán-hexánelegyből történő átkristályosítás után 221-224 ° Οση olvadó drapp színű prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,5 g (63%).
41. példa
8-klór~2-metil-4~metoxi-6- ( 2-klór-fenil) -2H.4Hpirrolo]3,4-d] [2]-benzazepin
1,0 g (2,8 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4metoxi-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,35 g (3,0 millimól) kálium-terc-butilát és 20 ml dimetil-formamid 0 ’C-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 0,3 ml (4,8 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó halványsárga olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (25 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilenklorid-éter-elegy). A cím szerinti vegyületet 128-130 °C-on olvadó csaknem fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Éter-petroléter-elegyből történő átkristályosítás után 128-130 °C-on olvadó csaknem fehér prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,7 g (68%).
42. példa
8-klór-2-[ 3-( dimetilamino)-propil]-6-( 2-fluorfenil) -2H,4H-pirrolo[ 3,4-d][ 2 ]benzazepin-dihidroklorid
1,5 g (4,8 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,6 g (5,3 millimól) kálium-terc-butilát és 25 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, 5,2 ml (10,4 millimól) 2 mólos toluolos dimetilamino-propil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 4 órán át keverjük. Az e'egyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (25 g szilikagél; eluálószer: 4:1 a-ányú metilénklorid-éter-elegy, majd 1:2:7 arányú metanol-éter-metilénklorid elegy). A kapott színtelen olajat fölös mennyiségű metanolos sósavban oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék izopropanol-éter-elegyből történő kristályosítása után a cím szerinti vegyületet 258-260 °C-on olvadó narancsszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés: 1,5 g (67%).
43. példa klór-2-[2- (dimetilamino) -etil]-6- (2-fluor-fenil) 2H,4H-pirrolo[ 3,4-d][2 Jbenzazepin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 8-klór-2-[3-(dimetilamino)-propil]-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d] [2]benzazepin-dihidroklorid készítésével analóg ír ódon állítjuk elő. A cím szerinti vegyület 264-266 °C-on olvadó sárga prizmákat képez. Kitermelés: 69%.
-191
188 071
44. példa
8-klór-2-[ 2-(dietilamino)-etil]-6-( 2-klór-fenil)2H ,4H-pirrolo-[3,4-d] [ 2 Jbenzazepin
2,1 g (6,4 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-d][2[benzazepint egy részletben 0,8 g (7,0 millimól) kálium-terc-butilát és 35 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hütött oldatához adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 2,5 ml (7,5 millimól) 3 mólos toluolos dietilamino-etil-kloridoldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék oszlopkromatográfiás tisztítása után (25 g szilikagél; eluálószer: 4:1 arányú metilénklorid-éter-elegy) a cím szerinti vegyületet 130-131 °C-on olvadó csaknem fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés: 1,4 g (52%).
45. példa
8-klór-2-[ 2. (dietilamino ) -etilJ-5,6-dihidro-6- ( 2fluor-J'enil) -2H,4H-pirrolo[ 3,4-d][ 2 ]benzazepindihidroklorid
0,3 g (5,3 millimól) nátrium-ciano-bórhidridet 30 perc alatt részletekben 0,3 g (0,75 millimól) 8-klór2-[2-(dietilamino)-etil]-6-(2-fluor-fenil)-2H,4Hpirrolo[3,4-d][2]benzazepin-dihidroklorid oldatához adunk. A reakció alatt a savas pH-t összesen 6,0 ml (8,4 millimól) 1,4 mólos metanolos sósav hozzáadásával biztosítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vizes ammóniumhidroxid-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot fölös mennyiségű metanolos sósav és 50 ml izopropanol elegyében oldjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A fehér szilárd maradék éter-metanol-elegyből történő átkristályosítása után a cím szerinti vegyületet 265-270 °C-on bomlás közben olvadó színtelen tűk alakjában kapjuk. Kitermelés: 100%.
46. példa
a) 30,0 g (99,3 millimól) 3-[2-(2-klór-benzoil)-4klór-fenil]-2-propén-nitril, 23,0 g (103 millimól) 1tozil-propil-izocianid, 200 ml éter és 200 ml dimetilszulfoxid oldatát 20 perc alatt 6,7 g (140 millimól) 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 145 ml éter jéggel hütött szuszpenziójához csepegtetünk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd 500 ml vizet és utána 50 ml 1 n vizes sósavat csepegtetünk hozzá. A vizes oldatot háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, hatszor 800 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 35,0 g barna maradékot kapunk. A termék oszlopkromatográfiás tisztítása (500 g szilikagélen, eluálás 50% étert tartalmazó petroléterrel) után az első terméksávot éter és metilén-klorid elegyéből kristályosítjuk. Csak20 nem fehér, 163-164 °C-on olvadó prizmák alakjában 4-[2-(2-klór-benzoil)-4-klór-fenil]-5-etil-1Hpirrol-3-karbonitrilt kapunk. Kitermelés: 2,9 g (7,9%).
További eluálással második termék-sávot nyerünk, amelyet éterből kristályosítunk. Ily módon 6-k 1 ór-8-(2-kl ó r-fenil )-2-eti 1 -1,8-dihidro-8-hidroxiindeno[2,1 -b]pirrol-3-karbonitrilt kapunk, 172-174 °C-on olvadó színtelen prizmák alakjában. Kitermelés: 17,2 g (47%).
b) 3,3 g (8,9 millimól) 4-[2-(2-klór-benzoil)-4klór-fenil]-5-etil-lH-pirrol-3-karbonitril, fél teáskanálnyi Raney-nikkel és 100 ml ecetsav elegyét Parr berendezésben 50 psi nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A Raney-nikkelt celit-ágyon történő átszüréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges víz és éter között megosztjuk és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot 1 órán át keverjük. A kiváló terméket szűrjük és tetrahidrofuránban oldjuk. A tetrahidrofurános oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után fehér, 251-253 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-klór-6(2-k 1 ó r-fen i 1)-1 -etil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint kapunk. Éter és metilén-klorid elegyéből történő átkristályosítás után 254-255 °C-on olvadó terméket nyerünk, Kitermelés: 2,8 g (90%).
47. példa
2,0 g (5,8 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-lmetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,8 g (7,1 millimól) kálium-terc-butilát és 20 ml vízmentes dimetil-formamid jéggel hűtött oldatához adunk. Az elegyet 0 °C-on 10 percen át keverjük, majd 0,8 ml (12,8 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és az elegyet 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Narancssárga, 200-202 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,2dimetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint kapunk. A termék mintája éter és metilén-klorid elegyéből történő átkristályosítás után 203-204 °C-on olvadó halványsárga prizmákat képez. Kitermelés: 1,8 g (87%).
48. példa
2,0 g (5,8 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-lmetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,8 g (7,1 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml vízmentes dimetil-formamid jéggel hűtött oldatához adunk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd 0,65 ml (7,7 millimól) bróm-ecetsav-metilésztert adunk hozzá. A képződő oldatot 5 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (40 g szilikagélen; eluálószer: 5%
-201
188 071 étert tartalmazó metilén-klorid). Éter és pelrdéter elegyéböl történő kristályosítás után csaknem fehér, 174-176 °C-on olvadó prizmák alakjában 8klór-6-(2-klör-fenil)-l-metil-2H,4H-pirrolo[3,4d][2]benzazepin-2-ecetsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 1,0 g (41,7%).
49. példa
4,0 g (11,7 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-lmetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 1,6 g (14,2 millimól) kálium-terc-butilál és 60 ml vízmentes dimetil-formamid jéggel hűtött oldatához adunk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd 1,4 g (15,0 millimól) 2-klór-acetamidot adunk hozzá. A képződő oldatot 5 percen át keverjük, majd az elegyet vízzel^ hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A vörös maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (100 g szilikagélen; eluálószer: 50°,, étert tartalmazó tetrahidrofurán). Etil-acetátos átkristály ositás után 142-145 °C-on olvadó színtelen tűk alakjában 8klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-2H,4H-pirrolo[3,4d][2]benzazepin-2-acetamidot kapunk. Kitermelés:
2,2 g (48%).
50. példa
4,0 g (9,6 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-lmetil-2H,4H-pirroIo[3,4-d][2]benzazepin-2-ecetsav-metilészter és 40 ml tetrahidrofurán oldatát 0,8 g (21,0 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml tetrahidrofurán -78 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 30 percen át keverjük. Az elegyet 1 ml vízzel, 1 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 3 ml vízzel kezeljük, a kiváló csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Halványsárga prizmák alakjában 149-152 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-etanolt kapunk. A termék éter és metilén-klorid elegyéböl történő átkristályositás után 151-153 °C-on olvadó fehér prizmákat képez. Kitermelés: 3,4 g (91,9%).
57. példa
10,0 g (305 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 4,5 g (40 millimól) kálium-terc-butilát és 250 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához adunk 0 °Con argon-atmoszférában. Az elegyet 0 °C-on 10 percen át keverjük, majd 4,2 g (45 millimól) klóracetamídot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1400 ml vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, metilénklorid és tetrahidrofurán elegyében oldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-klorid és éter elegyéböl kristályosítjuk. 10,0 g nyersterméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás úton tisztítunk (300 g szilikagélen; eluálószer: 2,5% metanolt tartalmazó metilén-klorid). Etil-acetátos kristályosítás után 206 208 °C-on olvadó halványsárga prizmák alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-acetamidot lapunk. Kitermelés: 85% (nyers).
Analízis: C2OH,5C1iN,Ő képletre számítolt: C%, = 62,51; H%, = 3,93; N%= 10,93; talált: C% = 62,25; H% = 4,08; N%= 10,87.
52. példa
3,2 g (84 millimól) lítium-alumínium-hidridet egy részletben 4,0 g (10 millimól) 8-klór-6-(2-kIórfenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]-benzazepin-2-acetamid és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához adunk argon-atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérékleten eg órán át keverjük, majd 2 ml vizel, 2 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül 6 ml vizet adunk hozzá. A kiváló csapadekot szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vizes kálium-nátrium-lartarát-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk. 3,6 g nyers 8-klór6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-dj[2]benzazep:n-2-etán-amint kapunk, amorf sárga szilárd anyag alakjában. A termék tisztítását a trifluoracetamid-származékon keresztül végezzük el. Kitermelés: 14%.
3,0 g (8,1 millimól) amorf sárga szilárd anyag metilén-kloridos oldatát —78 °C-ra hütjük, 1,2 ml (8,5 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá és - 78 °C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgositjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,0 g nyers trifluor-acetamidot kapunk. A terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (100 g szilikagélen; eluálószer: 2,5% metanolt tartalmazó metilén-klorid). Halványzöld amorf szilárd anyag alakjában 1,0 g N-[2-(8-klór-6-)2-klórfenil(-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-il)-etil]tr fluor-acetamidot nyerünk.
A szilárd anyagot etanolban oldjuk és 2 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 5,0 ml 1,3 mólos metanolos sósavat adunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Sárga prizm ik alakjában 0,5 g hidrokloridot kapunk. Etanol és éter elegyéböl történő átkristályosítás után 257-260 °C-on olvadó analitikai tisztaságú terméket nyerünk.
Analízis: C2„H19C14O3 képletre számított: C% = 54,20; H% = 4,32; N% = 9.48;
talált: C%,= 54,25; H%, = 4,51; N% = 9,16.
-211
188 071
53. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálás)
Komponens mg/ tabletta mg/ tabletta mg/ tabletta mg/ tabletta
1.8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]- 1 5 10 25
benzazepin vagy 8-klór-1 -metil-6-(2-fluor-fenil)-2H-pirrolo[3,4-d]-[2]benzazepin 2. Laktóz 202 232 261 280
3. Módosított keményítő 25 35 45 55
4. Elözselatinált keményítő 20 25 30 35
5. Desztillált víz q. s. - - - -
6. Magnézium-sztearát 2 3 4 5
összsúly: 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg
A tabletták készítése a következőképpen történik:
1. Az 1-4. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.
2. A keveréket megfelelő mennyiségű vízzel kellő konzisztencia eléréséig granuláljuk, majd megőröljük.
3. Az őrleményt megfelelő kemencében megszárítjuk.
4. A magnézium-sztearáttal 3 percig keverjük és összeöröljük.
5. Megfelelő szerszámmal ellátott berendezésben tablettákat préselünk.
54. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (közvetlen tablettázás)
Komponens mg/ mg/ mg/ mg/ tabletta tabletta tabletta tabletta
1 5 10 25
221 217 212 181
45 45 45 55
30 30 30 35
3 3 3 4
1.8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin vagy 8-klór-l -metil-6-(2-fluor-fenil)-2H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin
2. Laktóz
3. A vicéi
4. Közvetlen préselésre alkalmas keményítő
5. Magnézium-sztearát
Összsúly: 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
A tablettákat a következő eljárással készítjük:
1. Az 1. sz. komponenst azonos súlyú laktózzal alaposan összekeverjük.
2. A 3. és 4. sz. komponenst, valamint a maradék
2. sz. komponenst hozzáadjuk és alaposan összekeverjük .
3. A magnézium-sztearátot hozzáadjuk és 3 percig keverjük.
4. Megfelelő szerszámmal ellátott berendezésben tablettákat préselünk.
55. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens mg/kap- szula mg/kap- szula mg/kap- szula mg/kap- szula
1. 8-klór-6-(2-klór-fenil)2H,4H-pirrolo[3,4- d][2]benzazepin vagy 8-klór-1 -metil-6-(2-fluor- fenil)-2H-pirrolo[3,4- d][2]benzazepín 1 5 10 25
2. Laktóz 203 293,5 328 372,5
3. Keményítő 30 35 40 30
4. Talkum 15 15 20 20
5. Aerosol ÖT 1 1,5 2 2,5
Összsúly: 250 mg 350 mg 400 mg 450 mg
A kapszulákat a következő eljárással készítjük el:
1. Az 1., 2., 3. és 5. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük és megőröljük.
2. A talkumot hozzáadjuk és alaposan összekeverjük.
3. Megfelelő berendezésben kapszulákba töltjük.

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű pirrolo[3,430 d][2]benzazepin-származékok (mely képletben
    A jelentése valamely (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport;
    R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-metil- vagy
    35 formilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos alkinil- vagy hidroxi-metilcsoport vagy valamely —CO—R,,, általános képletű csoport, ahol Rt!, hidrogénatomot, hidro4Q xil-, trihalogén-metil-, kis szénatomszámú alkoxi-, amino- vagy mono-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoportot képvisel;
    R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szén45 atomos)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport vagy valamely —(CH2)n—COO— (kis szénatomszámú)-alkil-, —(CH2)n—CO— —NR9lR92 vagy—(CH2)n + l — NR9]R92 általános képletű csoport, ahol n jelentése 1-4 és R91 és R92 50 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi- vagy egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxicsoport;
    55 Rs jelentése legfeljebb 35 atomszámú halogénatom vagy hidrogénatom;
    Re jelentése legfeljebb 35 atomszámú halogénatom;
    R9S jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és g0 Z~ jelentése valamely sav anionja, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rj és R3 közül az egyik hidroxi-metil-csoportot vagy formil-, illetve valamely —CO—Rj j j általános képletű csoportot jelent - ahol R,! 3 jelentése a fent megadott úgy a „ másik hidrogénatomot, vagy R, és R3 fenti definí22
    -221
    188 071 dójának megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képvisel és R2 jelentése hidrogénatom;
    és azokkal a további feltételekkel, hogy
    A) amennyiben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, úgy R! és R3 hidrogénatomot, vagy definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képviselnek és R2 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport;
    B) amennyiben R4 jelentése egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxi-csoport, úgy R, és R3 hidrogénatomot, vagy definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- illetve 3-7 szénatomos alkinilcsoportot képviselnek;
    C) amennyiben A valamely (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot jelent, úgy R4 hidrogénatomot képvisel, és
    D) amennyiben A jelentése valamely (b) vagy (e) általános képletű csoport, úgy R2 amino- vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-(2-5 szénatomos) -alkil-csoporttól eltérő jelentésű) és az A helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy A helyén (a) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és Re jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (B) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben Rj és Re jelentése a fent megadott és Rj jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport), majd kívánt esetben
    a) A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R! helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot - mimellett R, és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a fent megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület (ahol Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott) 1- és/vagy 3helyzetébe egy vagy két lépésben megfelelő alkilező-, alkenilező- vagy alkinilezőszerrel történő reagáltatással kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot viszünk be; és/vagy
    b) A helyén (a) általános képletű csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilvagy 3-7 szénatomos alkenil-csoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot, és R2 helyén kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomosjalkil-csoportot, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot vagy valamely —(CH2)n—COO— (kis szénatomszámúj-alkil-, —(CH2)n—CO— NR91R92 vagy—(CH2)n+l—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5, R6, R9i, R92 5 és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, vagy 3 7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szén10 atomos alkinilcsoportot és R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott) 2-helyzetébe kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)15 alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot vagy valamely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámúj-alkil-, — (CH2)n—CO—N R9, R92 vsgy — (CH2)n+,—NR91R92 általános képletű cso20 portot viszünk be (ahol n jelentése 1^4 és R91 és R92 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és kívánt esetben
    A helyén (a) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil25 vagy szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxi-(2-5 szénatomosjalkil-csoportot vagy—(CH2)n + l—NR91R92 álta3Q Iá nos képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5, Re, R91, R92 és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú al35 kií- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén valamely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámújalkil-csoportot vagy —(CH2)n—CO—NR91R92
    40 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R4, R5, R6, n, R91 és R )2 jelentése a fent megadott) redukálunk, vagy
    A helyén (a) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil· 45 vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R2 helyén —(CH2)n—CO—NR9,R92 általános képletű csoportot tartalmazó (1) általá50 nos képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5, Ru, R91, R92 és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcso55 portot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R; helyén —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámúj-alkil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet (ahol R5, Rő, R4 és n jelentése az 50 utóbb megadott) egy HNR91R92 általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol R91 és R92 jelentése a fent megadott); és/vagy
    c) A helyén (b) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénaio65 mot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3- 7 szénato-231
    188 071 mos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, hidroxi(2-5 szénatomos)-alkil-csoportot, valamely — (CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)-alkilcsoportot vagy — (CH2)n—CO—NR91R92 általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5, R6, n, R91 és R92 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil-csoportot, valamely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)-alkilcsoportot vagy—(CH2)n—CO—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5, R6, n, R91 és R92 jelentése a tárgyi körben megadott) N5-oxidációnak vetünk alá, és kívánt esetben ca) A helyén (b) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és Re jelentése a tárgyi körben megadott), egy, A helyén (b) általános képletű csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet lúgos hidrolízisnek vetünk alá, vagy eb) A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenilvagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (b) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenil-csoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott) kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxiesoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállí5 tása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, 10 kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenil-csoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben meg15 adott) egy 1-4 szénatomos egyenesláncú alkohol jelenlétében valamely alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-alkoholáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott, R2 helyén hidrogénatomot és R4 helyén egy 1-4 szénatomos egyenesláncú alk20 oxiesoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben a b) eljárás szerinti reakciónak vetünk alá; vagy
    d) A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot és R, és R3 közül az egyik helyén formil- vagy hidroxi-metil-csoportot 25 és a másik helyén hidrogénatomot, vagy definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a 30 tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot és R, és R3 közül az egyik helyén hidrogénatomot és a másik helyén hidrogénatomot, vagy definíciójuknak megfelelően kis szénatomszámú al35 kil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az 1- vagy 3-helyzetben formilezünk vagy hidroxi-metilezünk és kívánt esetben
    A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és 40 R4 helyén hidrogénatomot és Rj és R3 közül az egyik helyén hidroxi-metil-csoportot és a másik helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve45 gyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot és Rj és R3 közül az egyik helyén formilcsoportot és a másik helyén hidrogénatomot,
    50 kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenilvagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5 R6 jelentése a tárgyi körben megadott) a megfelelő hidroximetil-származékká redukálunk, vagy
    55 A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek elő60 állítása esetén (ahol Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és 65 R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános
    -241
    188 071 képletű vegyületet (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott) a megfelelő 3-karbonsawá oxidálunk, és kívánt esetben
    A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén karboxilcoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott) a megfelelő 3-észterré észterezünk, és kívánt esetben A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén adott esetben egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített karboxamidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely HNR35R36 általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R35 jelentése hidrogénatom és R36 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
    e) A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén trihalogénacetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott) trihalogén-acetil-kloriddal reagáltatunk és kívánt esetben
    A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot vagy adott esetben egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített karboxamidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R2 és R4 helyén hidrogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén trihalogénacetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott) egy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal vagy egy HNR35R36 általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R35 jelentése hidrogénatom és R3(5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), majd kívánt esetben egy a), b), eb), d) vagy e) eljárással kapott, A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk; vagy
    f) A helyén (c) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R2, Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R2, R5 és Re jelentése a tárgyi körben megadott) redukálunk; vagy
    g) A helyén (e) általános képletű csoportot, R3 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilvagy 3-7 szénatomos alkenil-csoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot, valamely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)alkil- vagy —(CH2)n—CO—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5, R6, n, R95, R)i, R92 és Ζθ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (a) általános képletű csoportot, R+ helyén hidrogénatomot, R, helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, valamely — (CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)-alkilcsoportot vagy—(CH2)n—CO—NR9JR92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R5, R6, n, R91 és R92 jelentése a tárgyi körben megadott) az iminocsoporton kvaternerezünk, és kívánt esetben A helyén (d) általános képletű csoportot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R2 helyén a g) eljárásnál fent megadott valamely csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R95, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely, A helyén (e) általános képletű csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilvagy 3-7 szénatomos alkenilcsoportot, R3 helyén
    -251
    188 071 hidrogénatomot, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot, vala- 5 mely —(CH2)n—COO—(kis szénatomszámú)alkil-csoportot vagy —(CH2)„—CO—NR91R92 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R95, Rs, Re, Ζθ n,
    R91 és R92 jelentése a tárgyi körben megadott) redukálunk.
    (Elsőbbség: 1981. július 23.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek (ahol a szubsztituensek jelentése , 5 az 1. igénypontban megadott; azzal a feltétellel, hogy
    í) amennyiben A jelentése valamely (a) általános képletü csoport és R4 jelentése egyenesláncú kis szénatomszámú alkoxicsoport, úgy R2 hidrogén- 2q atomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel; és ii) amennyiben A jelentése valamely (b) általános képletű csoport, úgy R2 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot képvisel) és az A helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint járunk el; azonban a b) utólagos eljárásnál R4 helyén hidrogénato- 3 mot tartalmazó (I) általános képletü vegyület 2helyzetébe hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkil-csoporttól és—(CH2)n—CO—NR9,R92 általános képletü csoporttól eltérő jelentésű R2 csoportot viszünk be; illetve a eb) utólagos eljárást követő, kívánt esetben végrehajtott R2-bevitel során egy R4 helyén kis szénatomszámú alkoxiesoportot tartalmazó (I) szénáltalános képletű vegyület 2-helyzetébe kis szénatomszámú alkilcsoportot viszünk be; illetve 4Q a b) utólagos eljárás szerinti kívánt esetben foganatosítandó intézkedés során az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 2-alkánkarbonsav-amidok, kis szénatomszámú alkilamidok vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amidok előállítása céljából a megfelelő észtereket reagáltat- 45 juk a megfelelő aminokkal; illetve a c) utólagos eljárás szerinti oxidációnál R2 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk. (El- 50 sőbbség: 1980. augusztus 5.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás A helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási 55 anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. július 23.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot, R5 és R6 helyén legfeljebb 35 atomszámú halogénatomot, Rj helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. július 23.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás R5 helyén klórvagy fluoratomot és R6 helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. július 23.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-klór-6-(2klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepín előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő B általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. augusztus 5.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-klór-6-(2fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő B általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. augusztus 5.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-klór-6-(2klór-fenil)-1 -metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. augusztus 5.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-klór-6-(2klór-feniI)-2-metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) utólagos eljárásnál megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980. augusztus 5.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-klór-6-(2fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2etanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) utólagos eljárásnál megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbség: 1981. július 23.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8*klór-6-(2klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) utólagos eljárásnál megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980. augusztus 5.)
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen szedatív és anxiolitikus hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben A, Rl5 R2, R3, R4 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy egy A helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sóját mint hatóanyagot inért, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1981. július 23.)
HU812247A 1980-08-05 1981-08-03 Process for producing pyrrolo-benzodiazepine derivatives HU188071B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17555580A 1980-08-05 1980-08-05
US06/286,124 US4354973A (en) 1980-08-05 1981-07-23 Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188071B true HU188071B (en) 1986-03-28

Family

ID=26871324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812247A HU188071B (en) 1980-08-05 1981-08-03 Process for producing pyrrolo-benzodiazepine derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4354973A (hu)
EP (1) EP0045519B1 (hu)
AR (1) AR230639A1 (hu)
AT (1) ATE13888T1 (hu)
AU (1) AU545298B2 (hu)
CA (1) CA1174674A (hu)
CH (1) CH648849A5 (hu)
DE (2) DE3171021D1 (hu)
DK (1) DK347681A (hu)
ES (4) ES8300765A1 (hu)
FI (1) FI71149C (hu)
FR (1) FR2488257A1 (hu)
GB (1) GB2083460B (hu)
HU (1) HU188071B (hu)
IE (1) IE51466B1 (hu)
IL (1) IL63487A (hu)
IT (1) IT1138133B (hu)
LU (1) LU83531A1 (hu)
MC (1) MC1409A1 (hu)
NL (1) NL8103655A (hu)
NO (1) NO812647L (hu)
NZ (1) NZ197920A (hu)
PH (1) PH16814A (hu)
PT (1) PT73481B (hu)
SE (1) SE8104659L (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3372369D1 (de) * 1982-05-18 1987-08-13 Hoffmann La Roche Pyrrole (3,4-d)(2)benzazepine derivatives
US4436662A (en) 1982-06-28 1984-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepinones
US5098901A (en) * 1991-09-10 1992-03-24 Sterling Drug Inc. Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523947A (en) * 1966-11-23 1970-08-11 Hoffmann La Roche 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process
US3947585A (en) * 1974-06-03 1976-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4022801A (en) * 1974-06-03 1977-05-10 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4169150A (en) * 1975-11-12 1979-09-25 Teijin Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing said derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2083460A (en) 1982-03-24
US4354973A (en) 1982-10-19
NZ197920A (en) 1984-11-09
ES8304983A1 (es) 1983-04-01
CH648849A5 (de) 1985-04-15
FR2488257A1 (fr) 1982-02-12
IL63487A (en) 1987-01-30
IT8123347A0 (it) 1981-08-03
ES8304984A1 (es) 1983-04-01
ES8304985A1 (es) 1983-04-01
LU83531A1 (de) 1983-06-08
NL8103655A (nl) 1982-03-01
ES513621A0 (es) 1983-04-01
AU545298B2 (en) 1985-07-11
CA1174674A (en) 1984-09-18
AU7382581A (en) 1982-02-11
FI812416L (fi) 1982-02-06
DE3131064A1 (de) 1982-04-08
PH16814A (en) 1984-03-06
PT73481B (en) 1983-07-06
EP0045519A2 (de) 1982-02-10
ES504525A0 (es) 1982-11-16
IE51466B1 (en) 1986-12-24
ES8300765A1 (es) 1982-11-16
PT73481A (en) 1981-09-01
SE8104659L (sv) 1982-02-06
NO812647L (no) 1982-02-08
DK347681A (da) 1982-02-06
DE3171021D1 (en) 1985-07-25
FI71149B (fi) 1986-08-14
MC1409A1 (fr) 1982-07-16
EP0045519B1 (de) 1985-06-19
ES513622A0 (es) 1983-04-01
FI71149C (fi) 1986-11-24
IL63487A0 (en) 1981-11-30
AR230639A1 (es) 1984-05-31
EP0045519A3 (en) 1982-03-31
GB2083460B (en) 1984-07-11
ES513620A0 (es) 1983-04-01
FR2488257B1 (hu) 1984-04-27
IE811775L (en) 1982-02-05
ATE13888T1 (de) 1985-07-15
IT1138133B (it) 1986-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0150040B1 (de) Imidazodiazepin-Derivate
US4563525A (en) Process for preparing pyrazolopyridine compounds
DE3833008A1 (de) Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE69428546T2 (de) 3-acylaminobenzazepine
EP0022078B1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US4210648A (en) II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
EP0023707B1 (de) Substituierte Tetraazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
HU201069B (en) Process for producing ticyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB1586655A (en) Pyrido-indole transquilising agents
NZ204569A (en) Pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ204203A (en) Pyrazolopyridine derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions
US3732212A (en) 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-5,11-diones
WO1981003173A1 (en) Thieno-tricyclic compounds,method for the preparation thereof,utilization of such compounds and drugs containing them
Hino et al. Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds
HUT54162A (en) Process for producing new substituted thienopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU188071B (en) Process for producing pyrrolo-benzodiazepine derivatives
EP0226196B1 (de) Tricyclische Pyridonderivate
EP0232675B1 (de) 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US4431823A (en) 1H-Pyrrole-3-carbonitrile-4(2-benzoyl)phenyl derivatives as intermediates for pyrrolo[3,4-D][2]benzazepines
US4409390A (en) Pyrrolo[3,4-D][2]Benzazepines
US4405518A (en) Pyrrolo[3,4-d] [2] benzazepines
US4428879A (en) Pyrrolo[3,4,-d][2]benzazepines
HU185633B (en) Process for preparing phenyl-quinolizidine derivatives
US4428878A (en) Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepines
Costanzo et al. Synthesis of derivatives of pyrazolo [1, 5‐a] pyrrolo [1, 2‐c][1, 3, 6]‐benzotriazocine, a new class of compounds with potential CNS activity