DE2221669A1 - Neue substituierte Tetrahydrochinoline - Google Patents

Neue substituierte Tetrahydrochinoline

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DE2221669A1 DE19722221669 DE2221669A DE2221669A1 DE 2221669 A1 DE2221669 A1 DE 2221669A1 DE 19722221669 DE19722221669 DE 19722221669 DE 2221669 A DE2221669 A DE 2221669A DE 2221669 A1 DE2221669 A1 DE 2221669A1
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Description

DR. ING. A. VAN DER WERTH · DR. FRANZ LEDERER ,
21 HAMBURG 90 8 MÖNCHEN 80
WtLSTORFER STR. 33 ■ TEL. 104 II) 77 OS 61 LUCILE-ORAHN-STR. 33 · TEL. (OSIIl 44 OS
München, den 21. April 1972 PLC.168
Anmelder: PS1IZEH CORPORATION, Colon, Panama
Neue substituierte Tetrahydrooh'inoline
Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Tetrahydrochinoline mit anti-schistosomaler Aktivität. Solche Verbindungen sind Gegenstand der GB-PS 1 166 538,'-welche, der deutschen Patentanmeldung P 17 70 595 entspricht, und der· DOS 2 103 296. Sie haben die allgemeine Formel
12 ·
worin R und R jedes Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Eydroxy-nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl-, nieder-Alkanoyloxy-nieder-Alkyl« oder Cyclo-nieder-Alkylgruppe bedeu-
20985-3/1152
DlUTSCHB IANK AO.. HASiUBS 9ifSÖ SIJ» I>©BT»CKSCK| H A-(VS D U a β K7S 20 TItFQKAMMIi LIDB(SgRPATB ti T MOWCHEN
ten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, welche weiter mit einer oder mehreren nieder-Alky1-, Hydroxynieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl- oder nieder-Alkanoyloxy-nieder-Alkylgruppen substituiert sein kann;
R , R und R' jedes Wasserstoff oder eine nieder-Alkylgruppe bedeuten;
R eine Methyl-, Bydroxymethyl-, nieder-Alkoxymethyl-, nieder-Alkanoyloxymethyl- oder Formylgruppe ist; R^ eine Nitro- oder eine Cyanogruppe oder Halogen bedeutet und η 1 oder 2 ist.
In der Beschreibung der GB-PS 1 166 538 ist festgestellt, dass die dortigen erfindungsgemässen Verbindungen in optisch aktiven isomeren D- und L-Fonaen existieren aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung des Tetrahydrochinolinkerns, und dass die Erfindung die Verbindungen in den getrennten D- und L-Formen ebensowohl wie die racemischen DL-Gemi^che ein-' schliesst, wie sie durch die darin beschriebenen Methoden gewonnen werden. Jedoch befindet sich dort keine Offenbarung einer getrennten D- oder L-Form einer der Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass die rechtsdrehenden Formen der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen viel aktiver als antischistosomale Mittel als die linksdrehenden Formen sind.
Somit umfasst die Erfindung die rechts-drehenden Formen der Verbindungen der allgemeinen Fo2?mel (I), wie zuvor definiert,
1 2
die N—Oxide dieser Verbindungen, worin weder R noch R Wasserstoff ists und ihr© pharms-seutiFsh zulässigen Säureadditionssalse«
-t-5£d
dliöi. bedeutet in eissen Unterlag-s l!^
cLir-isnigf ifoEz einsr Terbinclicis,"' ;·^ΐ -!-
freien Base oder ein Salz, welche in Methanol eine positive spezifische Drehung zeigen, wenn nach üblichen Verfahrensweisen bei 25° G unter Verwendung von monochromatischem polarisiertem Licht geeigneter Wellenlänge geprüft. Vorzugsweise ist die rechts-drehende Form der Verbindung im wesentlichen frei von der links-drehenden "Form (d.h. sie enthält weniger als 5 /ο davon). · . . - .
Ein bevorzugtes Verfahren·zur Trennung der rechts- und linksdrehenden Formen ist das von Pope und Peachey in J.Chem.Soc.,' T^, 1066 (1399^ beschriebene Verfahren,, welches darin besteht, das d-oder 1-ci -Bromkampfersulfonatsalz der racemischen Verbindung herzustellen unter Verwendung von nur einem halb-molaren Äquivalent des Säureanions, das Salz, welches kristallisiert, abzutrennen und es aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, umzukristallisieren. Jede geeignete optischaktive Säure kann -jedoch anstelle der eC-Bromkampfersulfonsäure verwendet werden.
Die abgetrennte rechts-drehende Form kann dann in die freie Base oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz durch geeignete Kittel übergeführt werden, z.B. durch Zusatz wässrigen Alkalis zu dem <A-Bromkampfersulf onatsalz, Extraktion1" der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Diäthyläther), Trocknen und Eindampfen, um die freie Base zu erhalten. 'Venn ein Salz gefordert wird, kann die freie Base" in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Aceton) gelöst und mit einer Lösung einer geeigneten Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel behandelt werden, um das Säureadditionssalz zu bilden, .welches dann in üblicher Yfeise durch Filtration abgetrennt, gewaschen und getrocknet wird.
Rechts-drehende Formen der erfindungsgemässen Verbindungen, worin R Ilydroxymethyl, Alkoxyinethyl, Alkanoyloxymethyl oder Formyl ist, können nach der oben beschriebenen Methode hcrge-
20 98 53/1152
stellt werden, aber vorzugsweise werden sie durch mikrobiologische Oxidation der rechts-drehenden Formen der entsprechen-
4 den Verbindungen hergestellt, worin E Llethyl ist, z.3. durch die in der GB-PS 1 166 538 beschriebenen Methode, um die rechts-drehenden Formen der Verbindungen zu bilden, worin S Hydroxyniethyl oder Formyl ist. -Äther und Ester werden dann erforderlichenfalls gebildet durch anschliessende Veretherung oder Veresterung der Hydroxymethylgruppe, oder durch uberführung der Verbindung, worin E Hydroxymethyl ist, in das entsprechende Ilexahydroimidazochinolin, Veresterung und anschliessende Eegenerierung des' Tetrahydrochinolins, wie in der DOS
2 103 296 beschrieben. Verbindungen, worin E Formyl ist, können auch hergestellt werden durch Oxidation von solchen, worin
h.
E Eydroxymethyl ist, z.B. durch Behandlung mit Hangandioxid in einem geeigneten für die Verbindung inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol.
Vorzugsweise, wie in der GB-PS 1 166 538, ist C EL· eine L:e-
/i pn d.U.
thylengruppe, enthält entweder E oder E 2 bis 4· Kohlenstoff-
1 2 atome in seinem Alkylteil, und enthalten E und E zusammen nicht mehr als 4- Kohlenstoffatome in ihren Alkylteilen.
1
Hoch bevorzugter ist E eine alpha-verzv/eigte Alkylgruppe mit"" 3 oder 4- Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Isopropylgruppe,
2 5 6
und ist E Wasserstoff. Vorzugsweise sind auch E^ und E ;jedes Wasserstoff und Br eine·Nitrogruppe.
Säuren, aus welchen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze hergestellt werden können, sind solche, welche ungiftige Säureadditionssalze bilden, welche pharmazeutisch zulässige Anionen enthalten, z.B. solche, wie in der Beschreibung eier GB-PS 1 166 538 erwähnt. Verabreichungsmethoden und geeignete Dosierungen sind dort ebenfalls besehrieb.en. -
Die folgenden^Beispiele, worin alle Temperaturen in 0G ange-
209853 /115?
geben sind, erläutern die Erfindung.'
Beispiel 1
Eine Lösung von Ainmonium-d-j(-bromkampfersulf onat (125 ε) i ".Yasser (1,25 1) wurde unter Kühren zu einer Lösung des I.'ethansulfonatsalzes von 2-N-Isopropylaminomethyl-■6-methyl-7-nitro-1,2,3,4— tetrahydrochinolin (275 s) in Wasser (1,25 1) zugesetzt. ■Das sich abscheidende rote öl kristallisierte bald zu einer gelben festen Masse, welche filtriert, mit Wasser gewaschen und azeotropisch mit Benzol bis zur Trockne destilliert iVurde, Die Benzollösung wurde im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Bronkampfersulfonatsalz aus Aceton umkristallisiert, um einen gelben Feststoff zu ergeben (130 g), und dieser wurde aus ilthylacetat unter Erhalten gelber Nadeln (90 g) (Ernte A) umkristallisiert.
Eine zweite Zubereitung ergab weitere 160 g Bromkampfersulfonatsalz (Ernte B).
Die Ernten A und B wurden vereinigt und wiederum aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei gelbe Nadeln (220 g) f^Jctr + 82,9°; ßcj __g + 70 (1 % in Methanol) erhalten .wurden. Eine weitere Umkristallisation aus Äth:/lacetat erzeugte keine Veränderung in der Drehung. Das Produkt wurde dann zu einer 50 % Mischung (v/v) von 0,880 Ammoniak und Wasser (2 1) zugesetzt, die'Lösung mit Äther (3x1 1) extrahiert, über Magnesiumsulfat' getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei-ein rotes öl (97 s) erhalten wurde, welches in Aceton (500 ml) gelöst und mit einer Lösung von Llethansulfonsäure (36 g) in Aceton (350 ml) behandelt wurde. Beim Stehenlassen schied sich das Methansulfonatsalz der gewünschten rechts-drehenden Form als orangefarbene Nadeln aus, ,welche abfiltriert, mit kaltem Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet wurden, um 118 g des Monohydrats, Schmelzpunkt 130-2?, /UJ ς|5 + 20,5°; fi*J J^ + ^7,0° (1 % in
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Methanol) zu ergeben. Das v/asserfreie Salz (welches rasch bein Aussetzen an die Atmosphäre hydratisierte), hatte eine Drehung von fr~] 3H + 22,0°; ßcj ^5 + 18j7o (1 % in Methanol)
Gefunden * C 4-9,6; H 7,14·; ΪΓ 11,85 >5
Erforderlich für C14H21F5O^CH4O3S: C 50,1; H 7,0?; IT 11,7 #
Beispiel 2
Eine Lösung des Methansulfonats von. 7-ChIOr-S-I1T-IsOPropylaininomethyl-6-methyl-1,2,3,4—tetrahydrochinolins (100 g) in heissea V/asser (500 ml) wurde mit Aimnoniim-d-si—broralcainpf ersulfonat (4-7 s) in 200 ml heissem \7asser behandelt. Das unlösliche ά-οί-Bromkampfersulfonatsalz schied sich a?ls gelbes öl aus, welches beim Abkühlen und Rühren unter Anfall weisser !Tadeln kristallisierte* Das Salz v/urde durch Valeuumfiltration gesemmelt, mit frischem kaltem Wasser* gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 86,9 S (Schmelzpunkt 125-135°) erhalten wurden. Dieses Salz wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei eine erste Ernte (A) von 4-5,7 g (Schmelzpunkt 113-125°) |5 + 4370; A7S|
|5 + 4370; A74S| + 161,8° (0,3 % in Methanol) erhalten wurde. . . '
Eine zweite Ernte (B) wurde erhalten durch Zusatz von Äther und ergab 7,0 g (Schmelzpunkt 117-125°) fcJ-^ + 4-36°; f<l^ + 161,8° (0,3 % in Methanol).
Die vereinigten Ernten wurden wieder aus Aceton umkristallisiert und ergaben 28,7 g einer ersten Ernte (C) als v/eisse !Tadeln (Schmelzpunkt 123-6°) £i7 25 + 4.^0. £/435 + 160° (0,3 % in Methanol). 565
Eine zweite Ernte (D) von 11,8 g wurde erhalten durch Zusatz von Äther (Schmelzpun ^ J
(0,3 % in Methanol).
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von Äther (Schmelzpunkt 128-131°) &J^ + 4-30°; A7^1Jg + 159°
-?-" 2221
Aus den vereinigten Ernten (G) und (D) wurden 3-9*5 S in verdünntem wässrigem Katriumhydroxyd suspendiert.und die freigesetzte Base ivurde mittels Äther extrahiert. Die ätherische Losung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoffgas "behandelt. Das Hydrochloric! schied sich als weisser Gummi aus,.welcher auf Zusatz von Äthanol zu der I.iischung kristallisierte. Die weissen !"adeln wurden, gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 14,6 g der gewünschten rechts-drehenden Form (Schmelzpunkt 252-260° unter Zersetzung) P75|| + 2?,8°; fijj^l + 24,65° (0,3 % in Methanol) zu erhalten.
Analyse:
Gefunden: ■ C 57,98; H 7,94; Ii 9,90 %
Erforderlich für G^4H21 GUSTg.HGl: C 58,1; H 7,66; IT-9,68 %
Beispiel 3
100 g des Produkts von Beispiel 1 (als Llonohydrat) wurden der oxidativen Gärung durch eine Methode ähnlich derjenigen wie in · den Teilen (1) und (2) des Beispiels SXXV der Beschreibung der GB-PS 1 166 538 beschrieben, unterworfen, aber in grösserem Haßstab und unter Yerv/encTung vori LIethylisobutylketon. zum Extrahieren der Brühe bei pH 9-10 anstelle von Methylenchlorid bei ■ pH 8. Konzentration des Lösungsmittelextraktes durch Eindampfen ergab insgesamt 40,3 B eines festen Produktes, welches aus Isopropanol umkristallisiert wurde, um 39,3 g an d.-6-Hydroxymethyl-2-lT-isopropylaminomethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrachinolin' als freie Base, Schmelzpunkt 164-6°, Ä7c|g. + 97,1 % (0,3 7a in I.'eth-nol) zu ergeben, welches sich aufgrund von Dünnschichtchromatographie als reines Produkt erwies. .
Analyse:·
Gefunden: C 60,2; H 7,60; K 15,05 >i .
Erforderlich für C14E21E5O3: C 60,2; E 7,87; N 14,61 %
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"Beispiel 4
Genäss den Verfahren des Beispiels, 3 wurden 13 g des Produkts von Beispiel 2 in 5,8 g d-7-Chlor-6-hydroxymethyl-2-IT-isopropylaminomethyl-1,2,3,4-tetrah3rdrochinolin als freie Base, Schmelzpunkt 152-153°, ßu^ + 65,.5°; ^573 + 152° (0,3 % in Methanol) übergeführt.
573
Analyse:
Gefunden: Erforderlich für
0 62,72; H 8,00; Έ 10,38 % C 62,55; H 7,90; IT 11,40 '/0
Die Aktivitäten der rechts-drehenden erfindungsgernässen Verbindungen als Schistosomizide wurden verglichen mit denjenigen der entsprechenden racemischen Verbindungen durch Bewertung an Mäusen und Affen unter Verwendung der in der GB-PS 1 166 beschriebenen Methoden. Die Ergebnisse für die Produkte der obigen Beispiele folgen in den nachstehenden Tabellen.
Tabelle I: Bewertung an Mäusen
Verschiebung von erwachsenen Schistosomen aus den portalen und mesenterisehen Adern zur Leber nach oraler Verabreichung der Verbindungen an infizierte Mäuse. - .""
(Bewertet 24 Stunden nach mehrfacher Dosierung, 72 Stunden nach einfacher Dosierung).
Produkt von
Beispiel
Dosierung
Dextro-Form Hacemische Form
1
(LIethansulf onat)		 25 X 1 56 % 33 /a
2
(Hydrochlorid)		 35 X 4 86 % 39
3
(freie Base)		 35 X 1 η c. of 58 %
4
(freie Base)		 100 X 4 ο 5- /" ' 27
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* mg/kg (O.US ge drückt als freie Base in jedem Fall) χ Zahl der täglichen Dosen, ■ ' .
** Getestet gegen einen empfindlicheren Puerto Rico Staium von Schistose-ma mansoni; alle anderen Verbindungen wurden gegen einen Ostafrika-Stamm' getestet,
Tabelle- II: Bewertung an Vervet-Affen ■
Verringerung in fäkaler Eiabgabe, "bewirkt durch eineeinmalige intramuskuläre Dosis
Prodiikt von
Beispiel
Dosierung
Dextro-Form
Racemische Form
(freie Base)
(freie Base)
5,0
25
12,5 10,0
100. %
100 %
30 %
68 % 12 #
69 %
■♦■ mg/kg .; . .
Diese Ergebnisse zeigen die sehr auffallende und unerwartete Steigerung in der Aktivität der rechts-drehenden Formen der erfindungsgemässen Verbindungen. Die entsprechenden linlcs-drehenden Formen, v/elche auch hergestellt wurden, besassen sehr geringe Aktivitäten oder \varen sogar "bei Mäusen und Affen bei den in den Tabellen angegebenen Dosierungen inaktiv. Die Ergebnisse bestätigen auch, dass wie im Fall der in der G3-PS 1 166 538 offenbarten racemischen Verbindungen, Verbindungen worin-Ir Nitro-ist', aktiver als solche sind, worin Ir Chlor ist·
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Claims (1)

  1. 12
    worin R und E jedes Wasserstoff oder eine nieder-Alkyl-, Hydroxy-nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl-, nieder-Alkanoylosqy-nieder-Allryl- oder Cyclo-nieder-Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte hetero eye Ii s ehe Gruppe "bilden, v/elche weiter mit einer oder mehreren nieder-Alkyl-, Hydroxy-nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl-, öder nieder-Alkanoyloxy-nieder-Alkylgruppen substituiert sein kann;
    7. f. h
    Br, R und S' jedes Wasserstoff oder eine nieder-Alkylgruppe bedeuten;' '
    Zl
    R eine Methyl-, Ilydroxymethyl-nieder-Alkoxymethyl-, nieder-Alkanoylozymethyl- oder Eormylgruppe ist; R^ eine Nitro- oder Cyanogruppe oder Halogen ist;
    η 1 oder 2 ist, · . '
    1 2 die N-Oxide solcher Verbindungen, worin v/eder R noch R \7asserstoff bedeutet; ■
    sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze solcher Verbindungen»
    209853/1152
    2. Die rechts-drehende Form einer Verbindung genäss Anspruch
    1, w'orin C Πο eine LIethylengruppe ist, entweder E oder
    R^ 2 - 1V Kohlenstoffatome in seinem Alkylteil enthält und
    12'
    R und R zusammen nicht raehr als 4- Eohlenst off atome in
    ihren Alkvlteilen enthalten. . . .
    3. Die rechts-drehende Form einer Verbindung gemäss Anspruch
    i ■ ■ ""
    2, v/orin R eine alpha-verzv/eigte Allsylgruppe mit 3 oder
    ρ
    ^l· Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff ist.
    Die rechts-drehende Form einer Verbindung gemäss Anspruch 3, v/orin R eine TsoOropylgruppe ist.
    5. Die rechts-drehende Form einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo
    und Br eine üTitrogruppe ist.
    -5 6
    vorhergehenden Ansprüche, worin R und R jedes Wasserstoff
    6. Die rechts-drehende Form von 2-IT-methyl-7-nitro-1,2,3,/^-tetrahydrochinolin und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.
    7. Die rechts-drehende Form von 6-Evdroxymet!jyl-2-H-isopropylaminomethyl-7--nitro-1,2,35 ii—tetrahydrochinolin und seine ■ pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.
    8. Verfahren zur Abtrennung der rechts-drehenden Form einer Verbindung gemäss Anspruch 1 von der linis-drehenden Forn, dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch-aktives Säureadditionssalz der racemischen Verbindtmg unter Verv/endiing eines halb-molaren Äquivalents des Säureanions hergestellt, das Salz, welches kristallisiert, abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel"umkristallisiert wird.
    209853/1152
    9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die optisch aktive Säure d- oder 1-ot-Bromkämpfersulf onsäure ist.
    10. Verfahren zur Herstellung der rechts-drehendeii Porn einer
    Il
    Verbindung gemass Anspruch 1, worin E Hy droxyra ethyl, AIkoxynvethyl, Alkanoyloxymethyl oder Formyl ist, dadurch Gekennzeichnet, dass die rechts-drehende Form der entspre-
    ■ h.
    eilenden Verbindung, worin R Methyl ist, einer fermentativen Oxidation in Gegenwert eines geeigneten LCikroorganismus unterworfen wird, um die Oxidation der Iv'.ethylgruppe zu HydroxyiTiethyl oder Porrnyl zu "bewirken, worauf dann er-
    Ll forderlichenfalls die Verbindung, worin R Hydroxynethyl ist, mit einem geeigneten Alkanol oder aeylierenden Agens veräthert oder verestert v/ird, um die rechts-drehende Form der entsprechenden Verbindung zu b: methyl oder Alkanoyloxymethyl ist.
    der entsprechenden Verbindung zu bilden, worin R Alkoxy-
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikroorganismus Aspergillus Sclerotiorun Huber ist.
    '12. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7 U-nd einen pharmazeutischen Träger.
    209853/115?
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CH (1) CH575396A5 (de)
DE (1) DE2221669A1 (de)
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GB (1) GB1366683A (de)

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GB1366683A (en) 1974-09-11

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