Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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in welcher Rt eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2- (N-Alkanoylanilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allyl-ani- lino)-äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl-oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die analgetische Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt bei den Verbindungen, die in Ri einen Phenylkern enthalten. Antitussive Wirksamkeit liegt bei allen Verbindungstypen vor, von besonderem Interesse ist sie jedoch bei Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als Ri. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Husten reizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder paren teral erfolgen.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich, ausgehend von in 1-Stellung, durch den Rest Ri substituierten Isonipeco tinsäure-alkylestern herstellen. Nach dem erfindungs gemässen Verfahren setzt man eine Alkalimetallverbin- dung eines Isonipecotinsäureesters entsprechend der Formel II,
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in welcher X ein AlkalimetaJOion, insbesondere ein Lithiumion, bedeutet und Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen Ester des Allylalkohols um, und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Als reaktionsfähige Ester des Allylalkohols kom- men insbesondere die Halogenide, wie das Bromid, Jodid und Chlorid, ferner Alkansulfonsäure-und Arensulfonsäureester, wie der Methansulfonsäure-bzw. p Toluolsulfonsäureester, in Betracht.
Als Reaktionsmedium für die Hauptreaktion eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran mit 1,2-Dimethoxyäthan (Athylen- glykoldimethyläther). Die Alkalimetallverbindungen der Formel II werden in situ aus anderen geeigneten Alkali- metallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer anderen organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z. B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Di äthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,2-Dimethoxyäthan zufügt.
Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch den anschliessend zugefugten Isonipecotinsäure- ester der Formel II leicht verfolgen. Anstelle von Triphenylmethyllithium kann beispielsweise auch Triphenylmethylnatrium-oder-kalium verwendet werden. Die erfindungsgemässen Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen, je nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrössen muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.
Eine Anzahl l-substituierter Isonipecotinsäure- alkylester der Formel II ist bekannt und weitere sind analog den bekannten in einfacher Weise herstellbar.
Beispielsweise erhält man solche Ausgangsstoffe durch Quaternierung von niederen Isonicotinsäure-alkylestern mit Halogenverbindungen der Formel III, Ri-Hal (III) in welcher Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und anschliessende katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysatoren. Noch allgemeiner, d. h. auch für Ausgangsstoffe mit aliphatisch ungesättigter Gruppe Ri anwendbar, ist die Umsetzung eines niederen Isonipecotinsäure-alkylesters mit einem Halogenid der Formel III oder einem entspre- chenden Methansulfonsäure-oder p-Toluolsulfonsäure- ester.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren er haltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünsch- ten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufugen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther, zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder er wünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citro nensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragées, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nicht einzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üb- lichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen in Betracht.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In einem 350-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 11, 0 g Brombenzol in 100 ml abs. Äther unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 17,1 g Triphenyl- methan in 80 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet.
Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 18,3 g 1- (3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure- äthylester in 20 ml abs. Äther bei 28 zugegeben.
Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 8,45 g Allylbromid in 20 ml abs. Ather auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2in Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Ather gegeben und die erhaltene Atherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Ausziige werden al kalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Ather aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Der 1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl- isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 178 /0, 01 Torr.
Das O1 wird in Ather gelöst und 95 % der theoretischen Menge Fumarsäure dazugegeben. Das Fumarat wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Das 1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester- fumarat schmilzt bei 138 .
In analoger Weise werden hergestellt : 1-n-Heptyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 120-125 /0, 04 Torr,
Fumarat Smp. 103-105 ; 1-n-Octyl-4-allyl-isonipecotinsäure-athylester,
Kp. 130-140 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 147-148 ;
1-n-Nonyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester ;
Kp. 140-150 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 100-102 ;
1-Benzyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 135-143 /0, 4 Torr,
Hydrochlorid Smp. 148 ; 1- (2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 125-130 /0, 01 Torr,
Fumarat 138 ; 1- (2-Phenoxyäthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 186-193 /1, 0 Torr,
Fumarat Smp. 107-108 ;
1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- methylester, Kp. 130-150 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 181-182 ; 1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- propylester, Kp. 145-150 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 138-139 ; 1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- butylester, Kp. 172-182 /0, 09 Torr,
Fumarat Smp. 146-147 ; 1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- isopropylester, Kp. 140-150 /0, 01 Torr,
Hydrochlorid Smp. 163-165 ;
1- (2-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 124-136 /0, 03 Torr,
Fumarat Smp. 114-116 ; 1- [2- (N-Phenyl-propionamido)-äthyl]-4-allyl- isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 240-260 /
0,03 Torr, Fumarat Smp. 128-130 ; 1- [2-(N-Allyl-anilino)-äthyl]-4-allyl-isonipecotin- säure-äthylester, Kp. 177-179 /0, 008 Torr,
Fumarat Smp. 142-143 ;
1-Cinnamyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 143-152 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 133-134 ;
1- äure- äthylester, Kp. 136-147 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 101-102 .
Die für die Herstellung der vorgenannten Verbindungen als Ausgangsstoffe benötigten 1-substituierten Isonipecotinsäure-alkylester lassen sich z. B. wie folgt herstellen : a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75,5 g 3-Phenylpropylbromid in 100 ml Athanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Athanol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit Ather extrahiert.
Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der Äthylester des 4-Carboxy-l- (3-phenylpropyl)-pyri- dinium-bromids zurück. b) 24,1 g des obigen quatemären Salzes werden in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator (5 % Rh) in 200 ml Athanol bei Raumtemperatur und 3-4 atm. Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rück- stand unter Hochvakuum destilliert. Der 1- (3-Phenyl- propyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 130 bis 132 /0, 08 Torr.
Ganz analog werden die Ausgangsstoffe für die weiteren, obengenannten Endprodukte hergestellt.