CH484122A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel   I    :
EMI1.1     
 in welcher   Ri    eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine   2- (N-Alkanoyl-      anilino)-äthylgruppe    mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im   Alkanoylrest,    den   2-Anilinoäthyl-,    2- (N-Allyl-ani  lino)-äthyl-,      2-Phenoxyäthyl-,    2-Benzoyläthyl-oder Cinnamylrest, und   R2    eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,

   insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei   gunstigem    therapeutischem Index besitzen. Die analgetische Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt bei den Verbindungen, die in Ri einen Phenylkern enthalten. Antitussive Wirksamkeit liegt bei allen   Verbindungstypen    vor, von besonderem Interesse ist sie jedoch bei Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als Ri. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II :
EMI1.2     
 in welcher Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung von Dreifachbindungen geeigneten Katalysators Wasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge einwirken lässt. Als Katalysator wird z. B.



  Palladium auf   COCO8    partiel desaktiviert mit Bleiacetat, in Athanol als Lösungsmittel und in situ durch Zugabe von Chinolin weiter desaktiviert (Lindlar Katalysator, vgl.   Helv.    Chim. Acta,   35,    450 [1952]) verwendet.



   Die Ausgangsstoffe der Formel II sind ganz analog den Verbindungen der Formel I aus   l-substituierten      Isonipecotinsäure-alkylestern    und reaktionsfähigen Estern des   2-Propin-l-ols    herstellbar.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung des Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie   Diäthyläther,    Methanol oder Äthanol, mit der als   Salzkomponente    gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten   orga-    nischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe der Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder er  wünschte    eigene pharmakologische Wirkung zeigen.



   Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Athansulfonsäure,      ss-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1, 5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.



  Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen   1    und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 0, 5-50 mg eines   Piperidinderivates    der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   I.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
3, 13 g   (0,    01 Mol)   1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-    isonipecotinsäure-äthylester werden in Gegenwart von 0, 5 g   Lindlar-Katalysator    (Palladium auf Calciumcarbonat, mit Bleiacetat partiell desaktiviert) und 0, 2 g Chinolin in 50 ml Äthanol bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nachdem etwa 107   %    der theo  retisch nötigen Wasserstoffmenge    aufgenommen sind, wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und gründlich mit Athanol gewaschen. Das Filtrat wird im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der erhaltene 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure äthylester siedet bei 178/0,01 Torr, Furmarat Smp. 138 .



   In analoger Weise werden erhalten :    1-n-Heptyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,   
Kp.   120-125 /0,    04 Torr,
Fumarat Smp. 103-105  ;    1-n-Octyl-4-allyl-isonipecotinsaure-äthylester,   
Kp. 130-140 /0,01 Torr,
Fumarat Smp. 147-148 ;    1-n-Nonyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,   
Kp. 140-150 /0,01 Torr,
Fumarat Smp. 100-102 ;    l-Benzyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,   
Kp. 135-143 /0,4 Torr,
Hydrochlorid Smp. 148 ;    1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-     äthylester, Kp. 125-130/0,01 Torr,
Fumarat 138 ;    1-(2-Phenoxyäthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-     äthylester, Kp. 186-193 /1,0 Torr,
Fumarat Smp. 107-108 ;

      1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-    methylester, Kp.   130-150 /0,    01 Torr,
Fumarat Smp.   181-182     ;    1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-    propylester, Kp.   145-150 /0,    01 Torr,
Fumarat Smp.   138-139     ;
1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure butylester, Kp. 172-182 /0, 09 Torr,
Fumarat Smp.   146-147     ;
1-   (3-PhenyIpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-    isopropylester, Kp.   140-150 /0,    01 Torr,
Hydrochlorid Smp.   163-165     ;
1-(2-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure  äthylester, Kp. 124-136 /0,03 Torr,
Fumarat Smp.   114-116     ;

  
1-[2-(N-Phenyl-propinamido)-äthyl]-4-allyl isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 240-260 /
0,03 Torr, Fumarat Smp. 127-129 ;    1-[2-(N-Allyl-anilino)-äthyl]-4-allyl-isonipecotin-    säure-äthylester, Kp. 177-179 /0,008 Torr,
Fumarat Smp. 142-143 ;
1-Cinnamyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp.   143-152 /0,    01 Torr,
Fumarat Smp.   133-134     ;
1-(4-Phenylbutyl)-4-allyl-isonipecotinsäure  äthylester, Kp. 136-147 /0,01 Torr,
Fumarat Smp. 101-102 .



   Die hierzu benötigten, nachstehend genannten Ausgangsstoffe lassen sich herstellen, indem anstelle des Allylbromids 8, 0 g Propargylbromid   (3-Brompropin)    verwendet wird :
1-   Phenylpropyl)-4-(2-prepinyl)-isonwpecotinsäure-     äthylester, Kp. 170-172 /0,05 Torr;
1-n-Heptyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure  äthylester, Kp. 130 bis   135 /0,    01 Torr, Fumarat
118 bis   120     ;    1-n-Octyl-4- (2-propinyl)-isonipecotinsäure-     äthylester, Kp. 128-135 /0,02 Torr,
Fumarat Smp. 119-120 ;    1-n-Nonyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-     äthylester, Kp. 130-140 /0,02 Torr,
Fumarat Smp. 119-121 ;    1-Benzyl-4-(2-propinyl) sisonipecotinsäure-äthtylester,   
Kp. 115-125 /0,01 Torr,
Fumarat Smp. 157-158 ;

      1-(2-PhenyEÅathyl)-s (2-propinyl)-isonipecotinsäure     äthylester, Kp.   139-143 /0,    08 Torr ;
1-(2-Phenoxyäthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure  äthylester, Kp.   168-169 /1    Torr ;    1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotin-       säure-methylester,    Kp.   134-139 /0,    01 Torr ;

      1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotin-    säure-propylester, Kp. 143 /0,005 Torr,
Fumarat Smp. 155-156 ;
1-93-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin    säure-butylester,    Kp.   170-189 /0,    05 Torr,
Fumarat Smp.   166-167     ;
1-[2-(N-Phenyl-propionamido)-äthyl]-4-(2   propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester,   
Kp. 240-260 /0, 03 Torr,
Fumarat Smp. 127-129  ;    I-Cinnamyl-4- (2-propinyl)-isonipecotinsäure-     äthylester, Kp. 170 bis   178 /0,    02 Torr, Fumarat
Smp. 164 bis   165     ; 
1-(4-Phenylbutyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure  äthylester, Kp. 165 bis   185 /0,    01 Torr, Fumarat
Smp. 117 bis   118 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel I : EMI3.1 in welcher Ri eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2- (N-Alkanoyl anilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2- (N-Allylanilino)- äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl-oder Cinnamylrest und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel II :

   EMI3.2 in welcher R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung von Difachbindung geeigneten Katalysators Wasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge einwirken lässt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.