DE1545923A1 - Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen Neue IndolderivaCe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Indolderivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, welche wertvolle Arzneimittel darstellen.

Die vorliegende Erfindung vermittelt neue Indolderivate der allgemeinen Formel I,

N-R (I)

in welcher

X Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder

einen niedern Alkyl- oder Alkoxyrest, und R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Benzyl-

rest bedeutet,

und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindungen der allge-· meinen Formel I und ihre Salze überraschenderweise eine starke Serotonin-antagonistische Wirksamkeit besitzen, die teilweise mit analgetischer und/oder Reserpin-antagonistischer sowie vasokonstriktorischer Wirksamkeit verbunden ist. Beispielsweise vermindern sie im Tierversuch die durch Serotonin-Injektion verursachte Schwellung der Rattenpfote. Die Verbindungen der

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allgemeinen Formel I und ihre nicht-toxischen Salze können z.B. zur Behandlung der Symptome von Serotonin-Ueberangebot verschiedener Genese, z.B. bei Carcinoidsyndrom, verwendet werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist X z.B. Wasserstoff, der Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-Isobutyl- oder tert. Butylrest, der Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-Isopropoxy- oder n-Butoxyrest, Fluor, Chlor oder Brom, und R z.B. Wasserstoff, der Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- bzw. der Benzylrest.

Bine der am allgemeinsten anwendbaren Indolsynthesen ist zweifellos diejenige von E. Fischer ausgehend von gegebenenfalls substituiertem Phenylhydrazin und den verschiedensten Aldehyden und Ketonen über die entsprechenden Phenylhydrazone. Die Methode ist jedoch mit dem Nachteil behaftet, dass sie zu Isomerengemischen führt, wenn als Ausgangsstoffe Phenylhydrazone dienen, die sich von nicht-symmetrisch gebauten Ketonen ableiten, besonders wenn der Grad der strukturellen Unsymmetrie gering ist. Vgl. hiezu z.B. B. Robinson, Chem. Reviews 6^, 373-402, bes. 387-388 (1963). Auf Grund der dort zusammengefassten Literaturangaben war zu erwarten, dass bei der Cyclisierung der Phenylhydrazone von N-substituierten Hexahydro-4H-azepin-4-onen Iaomerengemische entstehen würden.

Im Gegensatz dazu wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man die Indolderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I als einheitliche Reaktionsprodukte in guter Ausbeute

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BAD ORlGiNAL '

erhält* wenn nan ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel II,

r-χ.

ME-HJ X-H

in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben und X vorzugsweise in oh oder p-Stellung steht, mit einen sauren

und Xondensationsmittel behandelt,/anschliessend gewünschtenfalls

ein Reaktionsprodukt mit

. .^dem Beneylrest als R durch Hydrogenolyse in die entsprechende Verbindung mit Wasserstoff als R überführt oder gewUneohtenfalls eine Verbindung mit einem Wasserstoffatoni als H Bit einem reaktionsfähigen Ester einer Kydroxyverbindung der allgemeinen Force! III,

R* - OH (III)

wobei R* einem Rest R mit Ausnahne von Wasserstoff entspricht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder nit einen
niedere Alkanal unter reduzierenden 3edir.gur.ger. umsetzt. Gewünscht enf alls wird schliesslich eine Verbindung der allgemeiner. Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt.

Als Kondensationsnittel für die

Reaktionsstufe eignen

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6AD ORiGiNAL

sich Säiiren nach der Definition von Lewis, wie sie für die Indolsynthese nach Ξ. Fischer üblich sind, z.B. Chlorwasserstoff

« in Aethanol, verdünnte wässrige Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Ameisensäure bzw. Zinkchlorid oder Borfluorid-ätherat in Eisessig. Der Ringschluss erfolgt je nach Art des Kondensationsmittels und des Mediums bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur

Das als Ausgangsstoff benötigte Fnenylhydrazon der allgemeinen Formel II wird zjreckmässig aus dem entsprechenden Phenylhydrazin der allgemeinen Formel IV

(IV)

und dem Hexahydro-4H-azepin-4-on der allgemeinen Formel V,

o -O - ^H

in welchen Formeln X und R die oben angegebene Bedeutung ha'.en,- oder deren Salzen unmittelbar vor dem Ringschluss in situ, entweder vor dem Zufügen des Koncensationsmittels durch Erwärmen der Komponenten im gewählten Reaktionsraedium, oder in Gegenwart dee Kondensationsmittels gebildet. Im letztern Fall folgt beim Erwärmen die Ringschlussreakxion sogleich nach. Die Verwendung eines vorher gebildeten Pl mylhydrazons der allgemeinen Formel II ist z.B. dann von Interesse, wenn die Hydrazonbildung als Massnahme zur Abtrennung des Phenylhydrazins oder des Hexahydro-4H-azepin-4-ons aus einem bei deren Herstellung anfallenden Reaktionsgemisch dienen kann. Verbindungen der allgemeinen tFormeln IV und V sind bekannt und weitere in analoger Weise

herstellbar. 0098U/1917 *

8AD ORIGINAL

Als reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise Halogenide, Schwefelsäureester und Arylsulfonsäureester, insbesondere p-Toluolsulfensäureester in Präge, die z.B. in Gegenwart von Kaliumcarbonat als säurebindendem Mittel und vorzugsweise unter Zusatz von Kaliumiodid in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Aceton oder Butanon, verwendet werden. Als niederes Alkanal eignet sich besonders Formaldehyd, ferner auch Acetaldehyd und Propionaldehyd, die beispielsweise in Gegenwart von katalytisch, z.B. durch Raney-Nickel, aktiviertem Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol, mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R durch Wasserstoff verkörpert ist, umgesetzt werden.

Die neuen Indolderivate können oral, rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Indolderivates oder eines nicht-toxischen Salzes desselben.

Unter nicht-toxischen Salzen der erfindungsgemäss verwendbaren Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d.h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristalli sierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als nichttoxische Salze kommen z.B. die Salze mit der Chlorwasserstoff-

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säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methaneulionsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthanaulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure; Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure₉ Mandelsäure und Embonsäure in Betracht.

Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen \$> und 903* einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigsn Trägeretoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit·; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulverj Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz, von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykclen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten. zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lö3ungsmittelgemischer* gelösten Lack. Dieser. Uebsrzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung · verschiedener Wirkstoff do sen. ..

Als Doseneinheixaformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutral-

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* K ftttgrundlage bestehen, oder auch. Gelatine-Rektalkapseln, welche . tine Kombination dee Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes

desselben alt Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.

ι Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Ttrabreiohungenthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz

V tines Virkstoffee in einer Konzentration von vorzugsweise r, 0,5 - 5%, §9$9\>*nenfallB suaanmen mit geeigneten Stabilisierungs-■itteln und Puffereubstanzen, in wässriger Lösung.

OiLt folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von tabletten und Dragees näher erläutern:.

·) 250 g J-Aethyl-lO-ohlor-a^iO-tetrahydro-lH-a»epino[4»5-b]indol werden mit 175#80 g Lactose und 169:70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lttsung yon IO g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert· Nach dem Trocknen mischt nan 160 g Kartoffelstärke; t00 β talk, 250 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciundioxyd su und presst die Misohung zu 10*000 Tabletten von je 100 mg Oewioht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewunechtenfalls ■it fellkerben zur feineren Anpassung- der Dosierung versehen _F ttln kennen.

b) Aus 250 g 3-Ae^yI-IO-OhIOr-?,3»4,5-tetrahydro-lH-. asepino[4f5-b]indöl, 175,90 g Lactose und der alkoholischen LUsung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her. das ■an nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciucdioxyd_t l£5gTalk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearax

. mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden an-

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schliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 522,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gunxi, 215 g Talk, 15 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 145 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben
dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

14,85 g l-Kethyl-hexahydro-4H-azepin--4-on werden in 150 ml abs. Aethanol gelöst, das zuvor vntet Eiskühlung mit ■ Chlorwasserstoff gesättigt wurde. Der Lösung werden dann 12,62 g Phenylhydrazin zugesetzt, wobei unter Erwärmung auf 40-50 das bei der Reaktion gebildete Ammoniurachlorid ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, .nach dem Erkalten vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, die wässerige Lösung mit 20#iger Kalilauge alkalisch gestellt und viermal mit je 150 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Dabei kristallisiert das rohe 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol, das durch einmaliges Umkristallisieren au3 Aether in farblosen Kristallen vom Smp. 163-165° erhalten wird.

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Beispiel 2

Ein Gemisch aus 36 g l-Aethyl-hexahydro-4H-azepin-4-on und 28 g Phenylhydrazin wird im siedenden Wasserbad 5 Minuten erwärmt und dann einer Lösung von 65 ml konz. Schwefelsäure in 1000 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird eine Stunde auf 100-110° erhitzt, nach dem Abkühlen unter BiskUhlung mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Aether extrahiert, Die vereinigten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei das 3-Aethyl-2,3t4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol vom Smp» 106-108° kristallisiert. Weiteres Reaktionsprodukt wird beim Chromatographieren der Mutterlaugen an Aluminiumoxyd der Aktivität I nach Brockmann durch Benzol eluiert.

*Ap 0098U/1917

Bin Gemisch aua 5»65 g l-Aethyl-heohydro-4H-azepin~4-on Uttd.4,3 g Phenylhydrazin wird 5 Hinuten auf dem siedenden Wasserbad ervärat, dann In 20 al Eisessig gelöst und nach Zusatz von 4,2 g Bortrifluorid-äthylfitherat langsam aufgeheizt. Bei ca.

100 Badttaperatur tritt unter Aufsieden der Lösung die Reaktion «in. 81t wird nach dem Abklingen durch halbstündiges Erhit«en.auf 140° vervollständigt. Nach dem Erkalten wird von abgesohiedenea Aamoniak-Borfluorid-Komplex abgesaugt, das FiItrat Sit 100 al Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniaklösung unter Riskühlung alkalisch gestellt und dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert· Die Aetherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Dabei kristallisiert das 3-Aethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b] ' indol vom SUp. 106-108°, vgl. Beispiel 2.

In analoger Weise kann für den Indol-RingSchluss aus dem interaediär gebildeten Phenylhydrazon anstelle von Bortrifluorid/ Xiieatig auoh Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel und iMktionaaedium verwendet werden. Die Reaktion verläuft hierbei ohne äuseere Värmetufuhr stark exotherm. Einer möglichen Ueberhitsung muss durch EiskUhlung vorgebeugt werden.

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Beispiel 4

Ein Gemisch aus 14,1 g l-Aethyl-hexahydro-4H-azepin-4-on und 14,0 g m-Methoxy-phenylhydrazin wird 5 Minuten auf des siedenden Wasserbad erwärmt und dann in eine Lösung von 25 ml konz. Schwefelsäure in 400 ml Wasser eingegossen. Die Lösung wird eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 0 abgekühlt, mit konz· Kalilauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und anschliessend auf ein kleines Volumen eingeengt. Dabei kristallisiert das 3-A«ethyl-8-methoxy-2,3_t4,5-tetrahydrolH-azepino[4,5-b]indol vom Smp. 142°.

³⁴⁰

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Beispiel 5

Ein Gemisch aus 14 g l-Aethyl-hexahydro-4H-azepin-4-on und.12,2 g m-Tolylhydrazin wird 5 Minuten auf dem siedenden Wässerbad erwärmt und dann in eine Lösung von 25 ml konz. Schwefelsäure in 400 ml Wasser eingegossen. Die saure Lösung wird 1-Jr Stunden unter Rückfluss zum .Sieden erhitzt, auf 0 abgekühlt, mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ss verbleiben 20,2 g öliges Reaktionsprodukt, das in 100 ml heissem Aethanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 100 ml einer bei 30° gesättigten alkoholischen Pikrinsäurelösung versetzt, die gefällten Pikrate werden abgesaugt, aus Methanol/Aceton umkristallisiert und in einem Aceton-Kethanolgemisch 2:1 gelöst. Die Pikratlösung wird über eine mit 250 g eines stark basischen AnIonenaustauschers (Amberlite IRA 400) in dessen Chloridform beschickte Säule filtriert, diese mit Methanol nachgewaschen und die Eluate zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Aetherextrakt wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Dabei kristallisiert das 3-Aethyl-10-methyl-2,3,4f5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol vom Smp. 122-123 . Die Mutterlaugen werden eingeengt und mit Petroläther versetzt, worauf das 3-Aethyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydrclH-azepino[4,5-b]indol vom Smp. 83-85° kristallisiert.'

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t J ·

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ι 4 ■ y*

Λ t * *

Beispiel 6

- 14 - i :;

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21,1 g l-Aethyl-hexahydro-4H-azepin-4-on werden in 400 al kalt gesättigter äthanolischer Salzsäure gelöst, 21,5 g m-Chlcrphenylhydrazin zugesetzt und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Srkalten wird vom abgeschiedenen Ammoniumchloril abfiltriert, das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit 20$S Kalilauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat zur Trockene eingedampft, der Rückstand (41,5 g OeI) in 200 ml Benzol-Petroläthergemisch 1:1 gelöst und an einer aus 1,6 kg Aluminiumoxyd der Aktivität .III nach Brockmann bereiteten Säule chromatographiert. Benzol-Petroläthergemisch 1:1 eluiert zunächst 3 g nicht kristallisierende Verunreinigungen. Mit Benzol werden sodann 16 g eines Produktes eluiert, das beim Anreiben mit Aether kristallisiertes 3-Aethyl-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4₉5-b]indol vom Doppelschmelzpunkt 120° und 134-135 abscheidet. Benzol-Aethergemische (9si bzw. 7:1) eluieren weitere Substanz, wovon aus Aether das isomere 3-Aethyl-10-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol in Prismen vom Smp. 144-144,5 kristallisiert. *

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1 5T4SS23

^! ' 14.1 g lrAethyl-hexahydro-AH-azepln-^-on werden in 25O.hu. kalt gesättigter äthanolischer Salzsäure gelöst, 15,9 p-Tolylhylrazin zugesetzt und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss cua Sieden erhitzt· Nach dem Erkalten wird vom abgeschie-

Atsiea Ajoaoniumohlorid abgesaugt, das FiItrat im Vakuum zur Trocken« eingedampft, der Rückstand in 100 al Wasser gelöst, die Lösung mit konz.. Kalilauge alkalisch gestellt und mit Atther extrahiert. Der Aetherextrakt wird nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 al heissem Methanol gelöst und die.Lösung mit einer gesättigten aethanolischen Pikrinsäurelösung bis zur vollständigen fällung versetzt. Bas Pikrat wird abgesaugt und einmal aus Aoetoo/Hethanol umkristallisiert (Smp. 173-179°). Zur Gewinnung der freien Base wird das Pikrat wie in Beispiel 5 an einem stark basischen ^ionenaustauscher (Amberlite IRA 400. Cl"-Form) in das fydrochlorld umgewandelt und aus letztem die Base freigesetzt. Man erhält dabei das 3-Aethyl-9-neThyl-2,3,4,5-t«trahydro-lH-azepino[4,5-b]indol, das aus Aether in Nadeln ▼Mi 8ap. 116-117° kristallisiert.

Xn analoger Veise werden erhalten: VAethyl-9-ohlor-2,3,4,S-tetrahydro-lH-azepinoC^_:5-b]indoi_;

Wmp. 116-117°, ><Aetayl-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-aze?ino[4 _t 5-b]indol, BMp. 137-138°.

BAO

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a) 1500 ml abs. Aethanol werden unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoff gesättigt, und zu der Lösung nacheinander 92 g l-Benzyl-hexahydro-4H-azepin-4-on und eine Lösung von 50 g Phenylhydrazin in 250 ml ab3. Aethanol zugesetzt. Zur Vervollständigung der exothermen Reaktion wird die Lösung noch 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom abgeschiedenen Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 20#iger Kalilauge alkalisch gestellt'und dreimal mit je 150 ml Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, der Aether abgedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Man erhält das 3-Benzyl-2,3»4_f5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol vom Smp. 117-119°. Durch Chromatographie der Mutterlaugenrückstände an Aluminiumoxyd der Aktivität I nach Brockmann können weitere Anteile des Reaktionsproduktes in Benzoleluaten abgetrennt werden.

b) 33»6 g 3-Benzyl-2„3,4_t5-tetrahydro-lH-azepinoC4«5-b] indol werden in 300 ml Methanol mit 8 g Palladium-Kohle (5%) bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt« bis die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand kommt (ca. 21 Stunden). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man das 2,3?4_f5~Tetrahydro-lH-azepino [4,5-b]indol als farblose Kristalle vcn- Smp. 189-192° erhält.

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18,6 g 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-l4,5-b]indol werden in 500 ml abs. Aethanol gelöst, 27 g gepulvertes Kalium· karbonat und 15,4 g Diäthylsulfat unter Rühren zugesetzt und das Gemisch 24 Std. unter Rückfluss"zum Sieden erhitzt. Dann wird von ungelösten Salzen abgesaugt, das Filtrat im Vacuum zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand in 100 ml Wasser und 300 ml Aether aufgenommen. Die Aetherphase wird nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen, über Na2S0, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und an einer mit 600 g Aluminiumoxid (Woelm, neutral) der Aktivität II beschickten Chromatographiesaule adsorbiert. Man eluiert mit 5000 ml Benzol in Fraktionen zu 1000 ml und erhalt nach Abdestillieren des Lösungsmittels 14,3 g eines Rückstandes, der aus wenig Aether kristallisiert wird: 11,7 g 3-Aethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepinoi4,5«bJ indol vom Smp. 102-104°.

Wenn man in diesem Beispiel Dimethylsulfat anstelle von Diäthylsulfat verwendet_s bekommt man das 3-Mefchyl-2_f3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-bIindol vom Smp. 163-165°.

BAD

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Claims (2)

1. Patentanspruch«

   \\ Neue pharmakologisch wirksame Indolderivate der allgemeinen Formel 1.

   /—ν.

   in welcher
   X Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder

   einen niedern Alkyl- oder Alkoxyrest und R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Benzylrest bedeutet,

   und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Sauren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Indolderivaten der allgemeinen Formel I,

   K -B (I)

   in welcher

   X Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen

   niedern Alkyl- oder Alkoxyrest. und R Wasserstoffs einen niederen Alkylrest oder den Benzylrfest bedeutet»

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   r · τ t > t * '

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   .land ihren Additionesalsen mit anorganischen vnä organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet _r dass man ein Phenylhydr-azon der aHgenein#n Formel II,

   in welcher It und Z die oben angegebene Bedeutung haben, Ei χ einem

   und . sauren Kondeneationsmittel behandelt,/anschliessend gewünschten- falle ein Reaktionsprodukt mit

   ^ * "*___ ' "dem Benzylrest. als R durch Hydrogenolyse

   in die entsprechende Verbindung mit Wasserstoff als R überführt,

   Oder gewUnschtenfalls eine Verbindung mit einem Wasserstoffatom ale R mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydr-oxyverbindung der allgemeinen Formel III,

   'R- OH (III)

   wobei R einem Rest R mit Ausnahme von Wusserstoff entspricht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit einem niedern eil unter reduzierenden Bedingungen umsetzt, und gewünschten-

   falle die Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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