Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten Die Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen phar makologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Pipe- ridinderivate der Formel<B>1,</B>
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in welcher R, eine Phenyl-alkyl-gruppe mit höchstens <B>9</B> Kohlenstoffatomen, und<U>R.</U> die Allyl- oder Propinyl- gruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorgani schen und organischen Säuren wertvolle pharmakologi sche Eigenschaften, insbesondere antitussive Wirksam keit mit günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der Formel<B>1,</B> z. B. der Hydrochloride des 1-(2-Phenyläthyl)- -4-allyl-isonipecotonitril, 1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propi- nvl)-isonipecotonitril, 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipe- cotonitril und 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipe- cotonitril lässt sich beispielsweise bei intravenöser<B>Ap-</B> plikation an Katzen nach der Methode von R.
Dornenjoz, Arch. exp. Path. und Pharmakol. <B>215,</B> 19-24<B>(1952)</B> nach weisen.
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subcutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hernmung des durch Schwefeldioxyd ausgelösten Reiz hustens von Meerschweinchen:
In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglas- kammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmo sphärendruck durchströmenden SO-CO-Luft-Gemisch vom konstanten Mischungsverhältnis von 20 ml -. <B>1,5</B> Li ter<B>: 10,5</B> Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens bzw. maximal 120 sec. ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts<U>erfolgt</U> durch Inspektion. Die mit Hu sten reagierenden Meerschweinchen (ca. 2/, aller Tiere) werden in Gruppen von<B>je 6</B> Tieren zusammengefasst.
Solche Versuchstiergruppen erhalten ca. 24 Stunden nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung der ED", in mg/kg geeigneten Dosen sub- cutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition er folgt in gleicher Weise wie beim Vorversuch nach<B>30</B> und<B>90</B> Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wiederum durch Inspektion.
Aus den bei verschiedenen Dosen er mittelten Prozentzahlen von auf<B><U>SO.,</U></B> nicht mehr reagie renden Tieren wird die bei 50171 der Tiere den Husten eintritt verhinderte Dosis<B>=</B> ED", durch graphische In terpolation mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll <B>298</B> #,2 ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der Formel<B>1</B> und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Behandlung des Hustens, insbesondere zur Linderung und Behebung des Hustenreizes. Die Verabreichung kann <B>cl</B> oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der For mel<B>1</B> und ihrer Säureadditionssalze lässt man auf eine Alkalinietallverbindung der Formel<B>11,</B> <B>C</B>
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(B in welcher Y ein Alkalimetallion bedeutet, und R, die unter Formel<B>1</B> angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten or-anischen Lösungsmittel mit einem reaktions fähigen Ester des Allylalkohols oder des 2-Propin-l-ols einwirken und gewünschtenfalls die erhaltene Verbin dung der Formel<B>1</B> in ein Additionssalz mit einer anor- (yanischen oder organischen Säure überführt.
<B>C</B> Als reaktionsfähige Ester des Allylalkohols bzw. des 2-Propin- <B>1</B> -ols kommen insbesondere die Halogenide, wie das Bromid, Jodid und Chlorid, ferner Alkansulfonsäure- und Arensulfonsäureester, wie der Methansulfonsäure- bzw. p-Toluolsulfonsäureester, in Betracht.
Als Reaktionsmedium für die Hauptreaktion eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran mit 1,2-Dimethoxyäthan (Äthylen- 2]vkoldiniethyläther). Die Alkalimetallverbindungen der i:o,rniel <B>11</B> werden in situ aus anderen geeigneten Alkali- metallverbindungen hergestellt.
Das als solche besonders geeignete Trip#envlmethyllithiurn wird vorzugsweise ebenfalls in situ au's einer andern or-anischen Lithium- verbinduna, wie Phenvilithium, aebildet, indem man zum Beispiel zu dem in bekannter Weise hergestellten. in Diäthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,2-Dimet#oxyäthan zufügt.
Da das Triphenvlmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sicii seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch das anschliessend zugefügte Isonipecotonitril leicht ver folgen. Anstelle von Triphenylmethyllithium kann bei spielsweise auch Triphenvlmethvlnatrium oder -kalium verwendet werden.
Die eifindungsgemässen Verfahrens schritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen,<B>je</B> nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrös- sen muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.
Gewünschtenfalls werden die nach dem erfindungs- c,emässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel<B>1</B> anschliessend in üblicher Weise in ihre Addi- tionssatze mit anoraanischen und organischen Säuren übergeführt.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel<B>1</B> in einem organi schen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssig keit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehm bare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kom menden Dosierunaen entweder keine oder erwünschte eigene phLrm#ikoloìische <U>Wirkung</U> zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygrosko pisch sind.
Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel<B>1</B> kann zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff- säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 5-Hydroxyäthansulfonsäure, Essig säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure,
Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeu- tisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwi schen 0,2 und<B>3</B> mg/ kg für Warmblüter. Geeignete Dosen- einheitsformen, wie Drag6es, Kapseln, Tabletten, Suppo sitorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise<B>1</B> bis <B>100</B> mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen<B>17,</B> und <B>9",</B> eines Piperidinderivates der Formel<B>1</B> oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eine#s solchen.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kar toffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Lami- nariapulver oder Citruspulpenpulver;
Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleit- mittcln wie Ma2nesium- oder Calciumstearat oder Poly- äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Drag#e-Kerrien. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, weiche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und./oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack, Diesen Überzücyen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als wei tere Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapsein aus Gelatine sowie weiche, < zeschlossene Kapseln aus Gela tine und einem Weichmacher, wie Glycerin.
Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmittein, wie Talk oder Magnesium- stearat, und gegebenenfalls Snibilisatoren, wie Natrium- metabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglvkolen, gelöst oder suspen diert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Ferner kommen für die Behandlung des Hustens zum Beispiel auch Lutschtabletten sowie nicht einzeldosierte orale Applikationsformen, z. B. mit den üblichen Hilfs stoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Be tracht.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombina tion eines Piperidinderivates der Formel<B>1</B> oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrund- lage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapsein, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglyko- len enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramusku lären, ferner auch intravenösen Verabreichun- enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Piperidinderi- vates der Formel<B>1</B> als Wirkstoff in einer Konzentra tion von vorzugsweise<B>0,5</B> bis 51#',' gegebenenfalls zusam men mit geeigneten Stabilisierunesmitteln und Puffersub stanzen, in wässriger Lösung.
Die nachfolszenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel<B>1.</B> Die Ternperatu- ren sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel<B>1</B></I> In einem 200-mI-Vierhalskolben werden unter Stick stoff zu 4,5<B>g</B> Brombenzol in<B>60</B> ml abs. Äther unter Rühren<B>0,40g</B> in kleine Stücke zerschnittener Lithium- draht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Ge misch noch 2 1,# Stunden unter Rückfluss gekocht.
Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden<B>6,35 g</B> Tri- phenylmethan in<B>25</B><I>m]</I> abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf ein- mal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht sie det, Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wer den<B>5,5 g</B> 1-(2-Phenyläthyl)-isonipecotonitril in<B>5</B> ml abs. Äther bei<B>281</B> zugegeben. Unter leichter Temperatur erhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung.
Sie wird<B>10</B> Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 3,4 Allylbromid in 20 ml abs. Äther auf einmal ver setzt. Das Gemisch wird 2#/2 Stunden bei Raumtempera- tLir -erührt, wobei es sich -elblich färbt und Lithium- bromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsge misch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rotationsver- dampfcr eingedampft.
Zum Rückstand wird Äther ge geben und die erhaltene Ätherlösung vier-mal mit ver dünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge wer den alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und ein gedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das 1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-iso- nipecotonitril siedet bei<B>126</B> bis 13911 <B>/</B> 0,2 Torr. Das mit Chlorwasserstoff in Äther bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei<B>293</B> bis 2940.
Analog erhält man unter Verwendung des entspre chenden 1-substituierten Isonipecotonitrils: das 1-(3-Phe- nylpropyl)-4-allyl-isonipecotonitril, Hydrochlorid<B>219</B> bis 2200.
Die Ausgangsstoffe werden z. B. wie folgt hergestellt: a)<B>35,0<U>g</U></B> Isonipecotinsäure-amid werden mit 2-Phe- nyläthylbromid, 46,0 cy Natriumcarbonat und<B>0,3 g</B> Na- triumjodid in 200 ml Diäthylketon 4 Stunden unter Rück- fluss aekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch ge- nutscht und das Nutschgut mehrmals mit heissem Aceton ausgewaschen.
Das gesamte Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol- Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1-(2-Phenyl- äthyl)-isonipecotinsäurcamid schmilzt bei<B>178</B> bis<B>1791>.</B>
Analog erhält man unter Verwendung des entspre chenden Bromids das 1-(3-Phenylpropyl)-isonipecotin- säureamid.
<B>b) 19,8 g</B> 1-(2-Phenyläthyl)-isonipecotinsäureamid werden in<B>75</B> ml Chloroform gelöst und die Lösung vor sichtig mit insgesamt 50mi Thionylchlorid versetzt, wobei sich die Lösung erhitzt. Anschliessend wird sie noch<B>5</B> Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum Chloroform und Thionylchlorid ab, zersetzt den Rückstand unter Kühlun2 mit Wasser, mit konz. Ammoniak alkalisch und extra,#lert mehrmals mit Äther, Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert.
Das 1-(2- -Phenyläthyl)-isonipecotonitril geht unter<B>0,01</B> Torr bei 124 bis<B>1291</B> über. Das mit ätherischer Chlorwasserstoff- lösun#, bereitete Hydrochlorid schmilzt bei<B>216</B> bis<B>2180.</B> fn analoger Weise wird hergestellt:
das 1-(3-Phenylpropyl)-isonipecotonitril, Kp. <B>138</B> bis <B>1390 / 0,07</B> Torr Hydrochlorid Smp. <B>177</B> bis<B>1780.</B> <I>Beispiel 2</I> In einem 200-mI-Vierhalskolben werden unter Stick stoff<B>5,5 g</B> Brombenzol in<B>50</B> rnl abs. Äther unter Rühren 0,49<B>g</B> in kleine Stücke zerschnittener und mit Petrol- äther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachge lassen hat, wird das Gemisch noch 2 !/2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Zur erhaltenen Lösung von Phenyl- lithium werden<B>7,6 g</B> Triphenylmethan in<B>25</B> mi abs. 1,2- -Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 6,4<B>g</B> 1-(2-Phenyläthyl)-iso- nipecotonitril (siehe Beispiel<B>1)</B> in<B>5</B> ml abs. Äther bei<B>280</B> zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung.
Sie wird<B>10</B> Minuten bei Raum temperatur gerührt und anschfiessend mit 4,0<B>g</B> Propar- gylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2 V2 Stunden bei Raum temperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reak tionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rota tionsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen.
Die sauren Aus züge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chlo roform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufge nommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das 1-(2-Phenyläthyl)-4- -(2-propinyl)-isonipecotonitril geht bei 141 bis<B>1700</B> <B>0,05</B> Torr über.
In Äther wird daraus das Hydrochlorid hergestellt und aus Isopropanol-Methan umkristallisiert. Das erhal tene 1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotonitril-h3#- drochlorid schmilzt bei<B>258</B> bis<B>2590.</B>
Analog erhält man das 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-pro- pinyl)-isonipecotonitril, Kp. 140 bis<B>17C3 /</B> 0,04 Torr (Luftbad), Hydrochlorid<B>208</B> bis 21<B>0".</B>