DE2625641A1 - Neue benzocycloheptathiophenderivate ihre herstellung und verwendung als heilmittel - Google Patents
Neue benzocycloheptathiophenderivate ihre herstellung und verwendung als heilmittelInfo
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, worin
R[tief]1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[tief]2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R[tief]3 Wasserstoff, Chlor oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B je für Wasserstoff stehen oder gemeinsam eine Bindung bilden und
n eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der Formel I können in zwei tautomeren Formen, nämlich in der durch die Formel Ia sowie auch in der durch die Formel Ib, worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, A, B und n jeweils die obige Bedeutung besitzen, wiedergegebenen Form auftreten. Zur Vereinfachung wird im folgenden nur die sich auf
die Formel Ia beziehende Nomenklatur verwendet.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl- oder Methoxygruppen dar. Der Substituent R[tief]1 steht vorzugsweise für Chlor, welches bevorzugt in 6- oder 7-Stellung des Ringgerüstes angeordnet ist. Die Substituenten R[tief]2 und R[tief]3 stehen vorzugsweise für Wasserstoff. Bevorzugt bedeutet n 5.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, A und B obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin n obige Bedeutung besitzt und Y für Chlor oder eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, Aether, aromatische Kohlenwasserstoffe oder, falls Y für eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, auch niedere Alkohole. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ca. 0° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur liegen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und
umgekehrt. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man die Ketoverbindungen der Formel IV, worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, A und B obige Bedeutung besitzen, mit Hydroxylamin auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Oximen umsetzt und diese Oxime nach bekannten Methoden, beispielsweise mittels nascierendem Wasserstoff, oder unter Verwendung von komplexen Metallhydriden zu Aminen der Formel II reduziert.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Verbindungen salidiuretische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen, beispielsweise an der Ratte nach der Methode von E. Flückiger (Schweiz.Med.Wochenschrift, 93, 1232 (1963)) zur Prüfung der renalen Wirksamkeit zeigt.
Aufgrund der vorgenannten Wirkungen können die neuen Substanzen als Salidiuretica verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit
üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: 2-(6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ylimino)hexahydroazepin
8,0 g 4-Amino-6-chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenhydrochlorid werden mit 5 ml 98%-igem Äthanol und mit 10,0 g Caprolactim-O-methyläther versetzt und unter gelegentlichem Umschütteln bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 12 Stunden wird die entstandene klare Lösung mit einigen Tropfen Äther versetzt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung auskristallisiert. Smp.: Zersetzung ab 185° (aus Äthanol/Äther 1 mal umkristallisiert).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) 80,5 g 6-Chlor-9,10-dihydro-4-hydroxyimino-H4-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen, 105 g Zinkstaub und 14 g Ammoniumchlorid werden in 1750 ml 25 %-iger Ammoniaklösung und 350 ml Äthanol 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man den ungelösten Teil ab, wäscht ihn mit Benzol aus, versetzt das Filtrat mit 200 ml konz. Natronlauge und schüttelt mit einem Gemisch Äther/Benzol 1/1 aus. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende 4-Amino-6-chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen wird in Äthanol in das Hydrochlorid übergeführt. Smp.: Zersetzung ab 234°.
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von entsprechenden analog Beispiel 1a hergestellten Aminen der Formel II mit einem entsprechenden Lactimäther der Formel III erhalten werden:
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptatiophenderivate der Formel I
worin
R[tief]1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[tief]2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R[tief]3 Wasserstoff, Chlor oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B je für Wasserstoff stehen oder gemeinsam eine Bindung bilden und
n eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeutet,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
2. Benzocycloheptatiophenderivate der Formel I
worin
R[tief]1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[tief]2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R[tief]3 Wasserstoff, Chlor oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B je für Wasserstoff stehen oder gemeinsam eine Bindung bilden und
n eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I enthalten.
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