DE1445817B - Azepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Azepinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1445817B DE1445817B DE1445817B DE 1445817 B DE1445817 B DE 1445817B DE 1445817 B DE1445817 B DE 1445817B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- preparation
- azepine
- processes
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 12
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N Reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 8
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 8
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000000744 Eyelids Anatomy 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L Barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000688 Phenothiazine Drugs 0.000 description 2
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 231100001004 fissure Toxicity 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- VGZOEDUWOQJGDE-UHFFFAOYSA-N [Cu+2].[Ba+2].[O-][Cr]([O-])=O.[O-][Cr]([O-])=O Chemical compound [Cu+2].[Ba+2].[O-][Cr]([O-])=O.[O-][Cr]([O-])=O VGZOEDUWOQJGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- RTSMHVSYUXUGQE-UHFFFAOYSA-N di(butyl)azanide Chemical group [CH2]CCC[N-]CCC[CH2+] RTSMHVSYUXUGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- FULFYAFFAGNFJM-UHFFFAOYSA-N oxocopper;oxo(oxochromiooxy)chromium Chemical compound [Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O FULFYAFFAGNFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005853 β-dimethylaminoethyl group Chemical group 0.000 description 1
Description
in welcher
R einen niederen Alkylrest,
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen-
rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und
Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet,
Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet,
und deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(Π)
bis zur Aufnahme der im wesentlichen doppeltmolaren Menge Wasserstoff hydriert und gewünschtenfalls
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in ein Salz überführt.
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen-
rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet,
sowie deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere reserpinantagonistische, antikonvulsive, antiallergische und mäßig zentraldämpfende, z. B.
mäßig narkosepotenzierende Wirksamkeit. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung bestimmter Formen
von Geisteskrankheiten, insbesondere von Gemütsdepressionen. Sie können, peroral oder, in Form
von wäßrigen Lösungen ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, auch parenteral
angewendet werden.
Der folgende Versuchsbericht zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Versuchsbericht
In den Versuchen unter 1. und 2. werden folgende Verbindungen herangezogen:
I 5-Methyl-10-(/3-dimethylamino-äthyl)- 10,11-di-
hydro-5 H-dibenz[b,f]azepin (gemäß Beispiel 2); II 5-Methyl-10-(y-dimethylamino-propyl)-10,l 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
(gemäß Beispiel 1); III 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,l 1-dihydro-5
H-dibenz[b,f]azepin (bekannt aus deutscher Patentschrift 829 167).
1. Toxizität a) Methode
Zur Bestimmung der tödlichen Dosis DL50 werden
die zu prüfenden Verbindungen weißen Ratten in verschiedenen Einzeldosen als Hydrochloride in wäßriger
Lösung i. p. verabreicht und die Resultate wie üblich ausgewertet.
. b) Resultate
25
30
35
| Verbindung | DL50, i. p. mg/kg | |
| 45 I ·· II . |
72 81 79 |
|
| III .. | ||
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Verbindungen der allgemeinen Formel
Z—Am
CH? CH
in welcher
R einen niederen Alkylrest,
R einen niederen Alkylrest,
2. Lidspaltentest (Reserpinantagonistische
Wirksamkeit)
a) Methode
Männlichen weißen Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g werden 2 mg/kg Reserpin subcutan injiziert.
Durch die Reserpininjektion kommt es zu einer Abnahme der Spontanmotilität, typischen Haltungsänderungen,
Diarrhöe, Miosis und einer Verengerung der Lidspalten. Da sich die Weite der Lid-(I)
60 spalten von diesen Symptomen am sichersten quantitativ beurteilen läßt, wird diese im vorliegenden Test
als Maß für eine antagonistische Wirkung gegenüber dem Reserpineffekt verwendet.
Die Injektion der Prüfsubstanzen erfolgt i. p. (25 mg/ kg) als Hydrochloride in wäßriger Lösung 30 Minuten
vor Reserpin. Pro Dosis werden mindestens 10 Tiere behandelt. Die Lidspaltenweite wird während 31Z2 Stunden
(2V2 bis 6 Stunden nach der Reserpininjektion)
jeweils im Abstand von 30 Minuten optisch beurteilt. Berechnet wird der Mittelwert der Einzelwerte der
3. bis 6. Stunde. Die Änderung gegenüber der Reserpinkontrollen wird in Prozenten angegeben.
b) Resultate
| Verbindung | Dosis mg/kg i. p. |
Lidspaltwerte |
| I II III |
25 25 25 |
-60% -74% -39% |
c) Schlußfolgerungen
Die Verbindungen I und II sind in ihrer reserpinantagonistischen Wirkung im Lidspaltentest in nahezu
äquitoxischen Dosen der Vergleichsverbindung weit überlegen.
2. Narkosepotenzierung
a) Methode
a) Methode
Die zu untersuchenden Verbindungen werden als Hydrochloride in wäßriger Lösung männlichen und
weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 25 g 30 Minuten vor Verabreichung von 40 mg/kg
i. p. des narkotisch wirksamen (2-Methoxy-4-allylphenoxy)-essigsäure-N,N'-diäthylamids
s. c. injiziert. Die Dauer der Seitenlage der so behandelten Tiere wird gemessen und verglichen mit der Dauer der
Seitenlage der Kontrolltiere, welche nur das genannte Narkotikum in der gleichen Dosierung, nicht aber die
Testsubstanz erhalten hatten. Die Veränderung der Dauer der Seitenlage gegenüber den Kontrollen wird
in Prozenten angegeben.
c) Resultate
| Verbindung | Dosis mg/kg |
Narkose potenzierende Wirkung % |
| I | 50 50 50 50 10 |
+ 71 + 86 + 114 + 600 + 1767 |
| π | ||
| III | ||
| 10-(3 '-Dimethy lamino-propyl)- phenothiazin 2-Chlor-10-(3'-dimethylamino- propyl)-phenothiazin |
c) Schlußfolgerungen
Aus den Resultaten geht hervor, daß die als neuroplegisch wirksam bekannten Verbindungen 10-(3'-Dimethylamino
- propyl) - phenothiazin und 2 - Chlor-10 - (3' - dimethylamine - propyl) - phenothiazin (H e 1 wig,
»Moderne Arzneimittel« [1961], S. 109 bis 112) eine wesentlich stärkere narkosepotenzierende
Wirkung aufweisen als die Antidepressiva I, II und III, die nur mäßige narkosepotenzierende Wirkung
zeigen und daher als Antidepressiva besser geeignet
sind. 10-(3'-DimethyIamino-propyl)-phenothiazin hat etwa die 5fache und 2-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenothiazin
bei viel schwächerer Dosierung etwa die 16fache Wirkung von 5-(y-Dimethylaminopropyl)-10,l
l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest.
Z ist beispielsweise der Äthylen-, Propylen-, 2-Methyl-trimethylen-,
3-Methyl-trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder der Hexamethylenrest
und Am z.B. die Dimethylamine-, Methyl-äthylamino-,
Diäthylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-,
Di-n-butylamino- oder die Diisobutylaminogruppe.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel,
Z—Am
CO-CH
(Π)
in welcher Am, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, bis zur Aufnahme der im wesentlichen
doppeltmolaren Menge Wasserstoff hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in ein Salz überführt.
Vorzugsweise wird die Oxogruppe in Gegenwart eines Kupferchromit-Katalysators auf einem geeigneten
Träger, wie Bariumcarbonat, bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z. B. Dioxan, hydriert.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
100 g 5 - Methyl -11 - (y - dimethylamino - propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin
- 10(11H) - on werden in 1000ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 100g
Kupferchromit-Bariumkatalysator bei 180 bis 2000C
und einem Druck von 150 Atmosphären hydriert. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators
wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man
däs'5-Methyl-10-(y-dimethylamino- propyl)-10,11 -di-
hydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin vom Kp. 172 bis 176°C/0,008 Torr erhält.
Analog Beispiel 1 erhält man aus dem 5-Methyl-
11 - (ß - dimethylamino - äthyl) - 5 H - dibenz[b,fjazepin-10(1
IH)-on, Schmp. 116 bis 117°C das 5-Methyl-
10-(/?-dimethylamino-äthyl)-10,ir-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
Kp. 165°C/0,05Torr.
Claims (1)
- i 440 ö i /Patentansprüche:
1. Azepinderivate der allgemeinen FormelZ—Am
CH2-CH(I)
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1964761C3 (de) | Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel,welche diese enthalten | |
| DE2904445A1 (de) | Alkylendiaminderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE2437487A1 (de) | 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1645990B2 (de) | N-substituierte 2,3,4,5-TetrahydrolH-3-benzazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2720545C3 (de) | Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE1815808B2 (de) | 1 -(Alkanoylamiitophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis | |
| DE3204960A1 (de) | Corynanthein-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2426149A1 (de) | Fluor-substituierte phenthiazine | |
| CH618685A5 (de) | ||
| DE2117358C3 (de) | 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2'-(1 \3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel | |
| DE1445817C (de) | Azepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1445817B (de) | Azepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1695070B2 (de) | Thiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| DE1545904C3 (de) | ||
| DE3107599C2 (de) | N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE1904313C3 (de) | Aminderivate von 5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo [a,d]-cyclooctenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzarrhytmien | |
| DE1445416C3 (de) | N-substituierte 23-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2707067A1 (de) | Carbonyl-piperazinyl-chinazoline, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und daraus hergestellte arzneimittel | |
| DE2029510B2 (de) | Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| DE2027750A1 (de) | Thiazolindinderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2306784A1 (de) | Verfahren zur herstellung von adamantylderivaten | |
| DE2204989C3 (de) | 2-Phenyl-3-(beta-dlmethylaminopropionyl)benzoturan und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1518311C (de) | N (2 Diathylaminoathyl) 2 methoxy 3,4 bzw 4,5 methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saureadditions salze | |
| DE2115201C3 (de) | (3-Amino-2-hydroxy-propyloxy)-thlochromane und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2063573A1 (en) | Oxadiazaspiro decanes and undecanes - useful as reserpine antagonists and hypoglycaemics |