DE1695070B2 - Thiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents

Thiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate

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Description

in welcher X eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe und Y und Z Chloratome oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 2. Verfahren zur Herstellung der Thiepinderivatc gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Hai
CO-CH
(TI)
in welcher Hai ein Halogenatom und Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
CH,-CH,
HN
N-X
(III)
CH2-CH2
in welcher X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Zuschlagstoffen.
Die Erfindung betrifft Thiepinderivate der allgemeinen Formel T
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
in welcher Hai ein Halogenatom und Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
CH2-CH,
in welcher X eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe und Y und Z Chloratome oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß HN
N-X
(Hl)
CH2-CH2
in welcher X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung der
c i
i ~\ a--
allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle zentraldämpfende Eigenschaften. Sie weisen narkosepotenzierende, katatone, sedative, relaxierende und antikonvulsive Wirkung auf, welche die Verbindungen als »tranquilizer« (Neuroleptika) charakterisieren, die zur Behandlung von Geisteskrankheiten sowie von Angst- und Spannungszustanden verwendet werden. Neben den zentralen zeigen die Verbindungen auch periphere pharmakologische Eigenschaften, wie z. B. histaminantagonistische und muskulotrope spasmolytische Wirkung.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor:
1. Geprüfte Verbindungen
1. 2 - Chlor -11 - (4 · methyl -1 - piperazinyl) - dibenzo-[b,f|thiepin-10(l lH)-on.
11.2- Methoxy -11 - (4 - methyl -1 - piperazinyl) - dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on (gemäß vorliegender Anmeldung).
III. 8-Chlor-ll-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-pipera7.inyl]-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on.
IV. 8 - Chlor -11 - (4 - methyl -1 - piperazinyl) - dibenzo-[b,fJthiepin-10(l 1 H)-on.
V. 2-Chlor-11 -[4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperazinyl]-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on.
VI. 5-[3-[l-(4-Hydroxyäthyl)-piperazinyl]-propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin aus »Angewandte Chemie« 75, 530 und 531 (1963).
VII. N - (3' - Dimethylaminopropyl) - phenothiazin (bekannt aus B. H e 1 w i g: Moderne Arzneimittel, IU und 112 [1961]).
2. Methoden
a) Narkosepotenzierung
Die zu untersuchenden Verbindungen werden männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 25 g 30 Minuten vor Verabreichung von 40 mg/kg i. p. des narkotisch wirksamen 2-Methoxy-4 - allyl - phenoxyessigsäure - N,N - diä th y lamids su bcutan injiziert. Die Dauer der Seitenlage der so behandelten Tiere wird gemessen und mit der Dauer der Seitenlage von Kontrolltieren verglichen, welche nur das genannte Narkoticum, nicht aber die Testsubstanz erhalten hatten. Die Änderung der Dauer der Seitenlage gegenüber den Kontrollen wird in Prozenten angegeben.
b) Orientierungsmotilität
Gruppen von Mäusen, von denen jede 18 bis 21 g wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 χ 20 χ 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechung eines durch die Käfige geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt. Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht, bei welcher eine Abnahme von 50% des Mittelwertes gegenüber den Kontrollen erreicht wird ( = ED50). Die Auswertung erfolgt auf dem halblogarithmischen Papier von Schleicher und Schüll, Nr. 373 1/2.
c) Toxizität
Zur Bestimmung der tödlichen Dosis (LD50) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intravenös gegeben.
Für jede Dosis wurden 5 bis 15 Versuchstiere verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 bis 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der LD50-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, welche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt.
3. Resultate
15 Ver- Narkosepotenzierung
Dosis 		Änderung Qrientierungs- ) 4,0 Toxizität
bindungcn mg/kg in % motilität BD50 i.v. Maus
(S. C.) >+1757 (mg/kg i.p.) (mg/kg)
I 20 + 1666 etwa 1,95 69
20 >+900 etwa 0,22 49
IU 20 > + 1814 etwa 0,65 65
IV 20 + 714 etwa 0,5 99
V 20 — 0,75 69
25 VI — + 71 200 42
VII 10 + 200
20 + 600 38
50
4. Schlußfolgerungen
Die Werte für die Toxizität aller geprüften Verbindungen lassen keine erheblich ins Gewicht fallenden Unterschiede erkennen, wenn auch die Zahlenwerte innerhalb eines durch die Grenzwerte gegebenen Verhältnisses von etwa 2,5:1 variieren.
Auf dieser Grundlage ist festzustellen, daß die anmeldungsgemäßen Verbindungen I bis V hinsichtlich der Narkosepotenzierung bis um mindestens das 3fache stärker wirksam sind als die bekannte Substanz VU.
Bezüglich der Orientierungsmotilität ergibt sich, daß bei den Substanzen I bis V die wirksame Dosis ED50 um mindestens 2 Zehnerpotenzen günstiger liegt als bei der Vergleichsverbindung Vl; der Vergleich mit der Substanz VII ergibt eine Wirksamkeit, deren untere Grenze einen um das Doppelte günstigeren Wert erkennen läßt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann X als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, lsobutyl- oder die sek.-Butylgruppe und als Hydroxyalkylgruppe die 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl oder die 2-Methyl-3-hydroxypropylgruppe sein.
Y und Z können unter sich gleich oder verschieden sein und als Substitucnten der Benzolringe die 1-, 2-, 3- oder 4- bzw. 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung einnehmen,
to wobei die 2- und 8-Stellung bevorzugt sind; als niedere Alkoxyreste bedeuten sie beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, lsopropoxy-, Butoxy- oder die Isobutoxygruppe.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin-
6j düngen der allgemeinen Formel I eignen sich als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder ein Alkan-
säureamid, wie Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 60 bis 200" C erfolgen; je nach Siedepunkt des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaklionstemperatur ist sie gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß durchzuführen. Es ist zweckmäßig, als säurebindendes Mittel überschüssiges Amin der allgemeinen Formel III oder eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, Chinolin oder Chinaldin, einzusetzen. Solche Basen können, sofern sie im Überschuß verwendet werden, auch als Lösungsmittel in Betracht kommen. Ferner eignen sich als säurebindende Mittel auch Alkalioder Erdalkalicarbonate, wie Natriumcarbonat bzw. Calciumcarbonat, die vorzugsweise in Aceton oder in einem wäßrigen niederen Alkanol, wie Äthanol, verwendet werden.
Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel Il gelangt man beispielsweise, indem man vom bekannten Dibenzo[b,f]thiephvl0-(1 lH)-on oder von in analoger Weise herstellbaren, in den Benzolkernen substituierten Derivaten ausgeht und diese vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie 2. B. Schwefelkohlenstoff, mit Halogen, insbesondere mit Brom oder Chlor, umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschließend gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Losungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol/ Äther oder Äthanol/Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen nichttoxischc Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffc zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf oma ure, Äthansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 50 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs oder eines nichttoxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder eines nichltoxischen Salzes einer solchen.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoflen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciums tear at oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zucker-Lösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischcn gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht".
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Beispiel I
a) Eine Lösung von 30,5 g U-Brom-dibenzo[b,fJ-thicpin-10-(l IH)-On und 20 ml 1-Methyl-piperazin in 20 ml Dimethylformamid wird eine halbe Stunde auf 100°C erwärmt und in viel Wasser eingetragen. Dann stellt man das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und extrahiert es mit Diäthyläther. Dem ätherischen Extrakt werden mit 2n-Salzsäure die basischen Anteile entzogen. Die saure Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, und man extrahiert die freien Basen mit Diäthyläther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum bei 197°/0,02 Torr und kristallisiert das Destillat fraktioniert aus Äthanol. Eine erste Fraktion aus 80 ml Äthanol, vom Schmp. 21O0C, besteht aus einem Nebenprodukt. Nach Einengen der Mutterlauge erhält man das ll-(4-Methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,fjthiepin-10(1 IH)-On, das, nach Umkristallisieren aus Benzin, bei 10l,5°C schmilzt.
Die Ausgangsverbindung, das 11-Brom-dibenzo-[b,f]thiepin-10(llH)-on erhält man wie folgt:
b) Man löst 45 g Dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on in 250 ml Schwefelkohlenstoff und tropft zur Lösung unter Rühren bei 0 bis 5° C 9,6 ml Brom in 50 ml Schwefelkohlenstoff zu. Das braune Reaktionsgemisch, das man während einer Stunde weiter rührt, entfärbt sich. Anschließend wird es im Vakuum eingedampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält das ll-Brom-dibenzo[b,fJthiepin-10(1 lH)-on vom Schmp. 105 bis 1060C.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) werden aus einer der nachstehend unter a) bis d) genannten ll-Brom-dibenzo-[b,f]thiepin-10(l lH)-on-Verbindungen durch Umsetzen mit 20 ml 4-Methyl-piperazin die folgenden Endprodukte erhalten:
a) aus 35,6 g 11 - Brom - 2 - chlor - dibenzo[b,f]-thiepin-iqO I H)-On das 2-Chlor-ll-(4-methyl-1 -piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on, Schmp. 167 bis 1700C (aus Äthanol),
b) aus 35,6 g I l-Brom-3-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-IO(llH)-on das 3-Chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on, Schmp. 136 bis 1390C (aus Benzin),
c) aus 35,6 g ll-Brom-8-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on das 8-Chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin -10(11 H)- on, Schmp. 153 bis 1570C (aus Acetonitril) unter Zersetzung und
d) aus 35,0 g 11 - Brom - 2 - methoxy - dibenzo[b,f)-thiepin-10(l 1 H)-on das 2-Methoxy-1 l-(4-methyl-1 -piperazinyl)-dibenzo[b)f]thiepin-10( 11 H)-on, Schmp. 122 bis 124,5° C (aus Nitromethan).
Beispiel 3
Die nachstehend unter a) bis d) genannten 11-Bromdibenzo[b,f]thiepin -10(11 H) - on - Verbindungen er hält man durch Umsetzen mit 35,0 g 1-Pipera/inäthanol auf 160 bis 17O0C im Verlauf von 20 Stunden:
a) aus 35,Og ll-Brom-2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on das 2-Chlor-l l-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-dibenzo[b,f]thiepin -10(11 H)-on, Schmp. des Monochlorhydrates 195 bis 1970C (aus Pyridin),
b) aus 35,Og U-Brom-3-chlor-dibenzo[b,r|thiepin-10(UH)-On das 3-Chlor-ll-[4-(2-hydroxyäthyI)-1 -piperazinyO-dibenzof.b.rithiepin-10(11 H)-on, Schmp. der Base 147 bis 151° C (aus Cyclohexan/ Benzol),
c) aus 35,0 g 1 l-Brom-8-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on das 8-Chlor-U-[4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperazinyll-dibenzoCb^thiepin-10(11 H)-on, Schmp. der Base 144 bis 1480C (aus Acetonitril) und
d) aus 34,5 g ll-Brom-2-methoxy-dibenzo[b,f]thic~ pin-10(1 lH)-on das 2-Methoxy-ll-[4-(2-hy-
droxyäthyl)-1 -piperazinyl] -dibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on, Schmp. der Base 140 bis 1430C (aus Nitromethan).
Die Isolierung der Endprodukte a) bis d) erfolgt nach Abkühlung der Reaktionslösung auf Zimmertemperatur durch Extraktion mit Äther. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Das erhaltene Endprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
509510/387

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1 Thiepinderivaie der allgemeinen Formel I
    CH2-CH,
    N N-X
    CH2-CH2
    9 CO — CH ι
    10 Il
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