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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2- (2-Imino- - äthyliden)-azaheterocyclen und tautomeren 2-t2-Amino-ätnenyl)-azaheterocyclen, sowie ihren Säureadditionssalzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
In der CH-PS Nr. 501615 ist die Herstellung von 2-Guanidino-3, 3-diphenyl-l-pyrrolinen und deren Säureadditionssalzen beschrieben, die blutzuckersenkend wirken und demgemäss als Antidiabetica verwendet'werden können. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der nachstehenden Formel (I), d. h. l-Pyrroline. die in 2-Stellung an Stelle eines Guanidinorestes einen nur ein einziges Stickstoffatom als Teil einer Iminogruppe enthaltenden Rest aufweisen und in 3-Stellung keine Phenylreste tragen, ebenfalls eine starke hypoglykämische Wirksamkeit besitzen, wie weiter unten näher ausgeführt wird.
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mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen und je höchstens einer Mehrfachbindung, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl- oder unsubstituiertes Mono- oder Diphenylniederalkyl bedeutet, Ra gegebenenfalls durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkylthio substituiertes Phenyl, gegebenenfalls entsprechend substituiertes Thienyl, oder Niederalkyl bedeutet, R, Wasserstoff, Niederalkyl oder die Gruppe R,.-CO bedeutet, worin R4 für Niederalkyl oder Phenyl steht, A ein gegebenenfalls verzweigtes Niederalkylen mit (3-n) bis (5-n) Kettengliedern, m, und m Null oder 1 und zusammen stets 1 bedeuten, und n Null oder 1 bedeutet, und zwei zusätzliche Bindungen,
entweder entsprechend den gestrichelten oder entsprechend den punktierten Linien vorliegen und im ersteren Fall m I Null und im letzteren Fall m Null ist. Sie können in Form von Racematgemischen, Racematen oder optischen Antipoden erhalten werden.
Ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehört die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Als definitionsgemässe aliphatische Kohlenwasserstoffreste RI kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, 1-Methylbutyl, 1-Äthylpropyl, Neopentyl, tert. Pentyl, Hexyl, Isohexyl,
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3-hexenyl, 2-0ctenyl, 7-0ctenyl, l-Methyl-3-heptenyl, 1, 5-Dimethyl-2-hexenyl,- 2-propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 5-Hexinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl oder 6-Heptinyl Ln Frage.
Unter definitionsgemässen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffresten werden allgemein Reste verstanden, in denen alle oder ein Teil der Kohlenstoffatome einem oder mehreren cycloaliphatischen linges angehören und die keine aromatischen Ringe enthalten. In bi-und polycyclischen Resten wonnen benachbarte cycloaliphatische Ringe entweder keine oder ein, zwei oder mehrere gemeinsame (ohlenstoffatome aufweisen, d. h. diese Reste können sich von Verbindungen mit zwei oder mehreren
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unabhängigen, direkt oder über Alkylenreste verbundenen Cycloalkylringen ableiten bzw.
Reste von cycloaliphatischen Spiroverbindungen, von cycloaliphatischen kondensierten (anellierten) Verbindungen oder von cycloaliphatischen Brüokenverbindungen sein, oder solche enthalten, wobei in polycyclischen Resten auch verschiedene Typen von Ringverknüpfungen vorliegen können.
Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicycloalkylniederalkyl-, Cycloalkylcycloalkyl-, Spirocycloalkyl-, Bicycloalkyl- und Bicycloalkylniederalkyl-reste sowie auch Polycycloalkylreste und entsprechende einfach ungesättigte Reste, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, 1-Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1-Methyl, 2-Methyl-, 3-Methyl-oder 4-Methylcyclohexyl, 2,5-Dimethylcyclopentyl, Cyclooctyl, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl- oder
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methyl, 2-Bornanyl, 1-Adamantyl, Cyclododecyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 3-Cyclopentyl, 1-Methyl-2-cyclohexenyl, 2-Methyl-2-cyclohexenyl, 2-Norbornen-l-yl,
2-Norbornen-7-yl und 5-Norbornen-2-ylmethyl.
Ein Phenylrest R, kann beispielsweise definitionsgemäss durch Halogen bis Atomnummer 35, vor allem Chlor, substituiert sein. Als Mono- oder Diphenylniederalkyl ist R, beispielsweise Benzyl,
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Diphenylmethyl oder a-Benzylbenzyl.
Ein Phenylrest R kann definitionsgemäss durch Halogen bis Atomnummer 35, d. h. Fluor, Brom und vor allem Chlor, weiter durch Niederalkyl, wie Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl und insbesondere Methyl, durch Trifluormethyl, oder durch Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie z. B. Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio und insbesondere Methoxy bzw. Methylthio, substituiert sein, wobei mehrere, vorzugsweise jedoch höchstens drei gleiche oder unter sich verschiedene Substituenten vorhanden sein können.
Ein Thienylrest R 2 ist insbesondere ein 2-Thienylrest und kann gewünschtenfalls in gleicher Weise wie ein Phenylrest R2 substituiert sein.. Als Niederalkyl ist R ; beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder tert. Butyl.
Falls R, eine Gruppe R '-CO-bedeutet, ist darin R als Niederalkyl z. B. Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert. Butyl, und vor allem Methyl. Dieselben Reste kommen auch als Alkylreste R, in Betracht.
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vor allem Trimethylen oder, falls n 1 bedeutet, Äthylen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hypoglykämische Wirksamkeit, wie sich an Stoffwechsel-normalen Ratten nach oraler Verabreichung von Dosen ab M mg I kg sowie auch an Ratten, die durch Injektion von Streptozotocin in eine Diabetes-ähnliche Stoffwechsellage versetzt wurden (vgl. A. Junod et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
126, 201-205 [1967]), nachweisen lässt. Die Senkung des Blutzuckerspiegels ist nicht von einer Hyperlactatämie begleitet. Die pharmakologischen Befunde charakterisieren die neuen Iminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Antidiabetica, die zur oralen Behandlung von Hyperglykämie bei Säugetieren, insbesondere von Diabetes mellitus, verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen B,, R 2, R 3, M 1 und m, die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, n Null und zugleich A Trimethylen, Tetramethylen oder Pentamethylen oder n 1 und zugleich A Äthylen bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Vor allem betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R 1 einen unter der Formel tl) definierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R t einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis Atomnummer 35
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und/oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Halogen bis Atomnummer 35 substituierten Thienylrest und R. Wasserstoff bedeutet, und m, 1 und m 2 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, A Trimethylen, Tetramethylen oder Pentamethylen und n Null bedeutet und somit NH wegfällt, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
In erster Linie betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R, einen vorzugsweise über ein sekundäres oder tertiäres Kohlenstoffatom gebundenen und vorzugsweise gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen vorzugsweise gesättigten und vorzugsweise höchstens zwei Ringe enthaltenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, R2 einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Halogen bis Atomnummer 35 substituier-
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B.cyclopentylimino) -2-phenyl-äthyliden] -pyrrolidin, und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen, vor allem Chlor, bedeutet und A und n die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R R und Ru die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz derselben umsetzt, und gewünschtenfalls eine als Racematgemisch oder Racemat erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel H) in die Racemate bzw. in die optischen Antipoden auftrennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt, bzw.
aus einem erhaltenen Säureadditionssalz die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere starke Säuren, vor allem Mineralsäuren oder organische Sulfonsäuren, sowie Lewis-Säuren. Als Beispiele von Mineralsäuren seien Tetrafluorborwasserstoff, Chlorwasserstoff- und Perchlorsäure, als Beispiele von organischen Sulfonsäuren vor allem Methansulfonsäure, ferner p-Toluolsulfonsäure, und als Beispiele von Lewis-Säuren Zinkchlorid, Bortrifluorid, insbesondere als Ätherat, sowie Phosphorochlorid genannt.
Die Mineralsäuren und organischen Sulfonsäuren werden gegebenenfalls in Form von entsprechenden Additionssalzen eines der beiden Ausgangsstoffe in die Reaktion eingeführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) ist X insbesondere Niederalkoxy und
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als solches z. B. Methoxy, Butoxy und vor allem Äthoxy. Als Niederalkylthio ist X insbesondere Äthylthio und vor allem Methylthio, und als Halogen z. B. Brom und vor allem Chlor. Die Reaktions- temperatur liegt vorzugsweise zwischen 70 und 150 C, insbesondere um zirka 100 C. Ein Lösungs- oder Verdünnungsmittel ist nicht unbedingt nötig, in manchen Fällen wird es mit Vorteil wegge- lassen.
Gewünschtenfalls können als Lösungsmittel flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol oder Xylol, oder auch polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder N, N, N', N', N", N"-Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet werden.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) sind einige Vertreter bekannt und weitere analog zu den bekannten herstellbar. Auch von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (III) sind einzelne bekannt und weitere analog, z, B. durch Umsetzung von entsprechenden Ketonen mit der Definition für R, entsprechenden Aminen, insbesondere in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise in einem mit Wasser azeotrop destillierenden Lösungsmittel, wie Toluol, bei dessen Siedetemperatur unter fortlaufender Entfernung des freigesetzten Wassers herstellbar.
Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden.
Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und (III), die zu den weiter oben besonders hervorgehobenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen.
Sofern Endstoffe als Racemate oder Racematgemische erhalten werden, können diese im Rahmen der Erfindung gewünschtenfalls getrennt und in ihre Antipoden aufgespalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Nötigenfalls bewirkt oder vervollständigt man die Kristallisation des Salzes durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels. Solche Lösungsmittel bzw. Gemische sind z.
B. Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol- Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen substituierten 2- (2-Imino-äthyliden)-azaheterocyclen und tautomeren 2- (2-Amino- -äthenyl)-azaheterocyclen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5 und 30 mg/kg für Säugetiere und liegen für solche von zirka 70 kg Gewicht je nach individuellem Zustand und Alter vorzugsweise zwischen 50 und 1000 mg, insbesondere zwischen 150 und 500 mg. Entsprechende orale Doseneinheitsformen, z. B.
Dragees oder Tabletten oder Kapseln, enthalten vorzugsweise 50 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 250 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer solchen, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.
Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke
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oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivate oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.
B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin.
Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. Ferner kommen auch nicht einzeldosierte orale Applikationsformen wie Sirupe oder Shakes, die ebenfalls durch Kombination mit pharmazeutischen Trägerstoffen in üblicher Weise hergestellt werden können, in Betracht.
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :
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[2- (CyclohexyUmino)-2-phenyl-äthyliden]-pyrrolidin- (l : l)-fumaratLactose und 340 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
An Stelle des vorgenannten Wirkstoffes kann man z. B. auch 500, 0 g 2- [2- (cis-2-Cyclohexyl- cyclopentylimino)-2-phenyl-äthyliden]-pyrrolidin-methansulfonat- [1:1]verwenden.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 5 g (0, 025 Mol) N- (a-Methylbenzyliden)-cyclohexylamin, 5, 6 g (0, 05 Mol) 2-Äthoxy- - pyrrolin und 2, 4 g (0, 025 Mol) Methansulfonsäure werden zusammen 2 h unter Rühren auf 100. erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Äthylacetat verdünnt und nach beginnender Kristallisation mit Eis gekühlt. Das gebildete Salz wird abfiltriert und aus Isopropanol/Äther um-
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[2- (Cyclohexylimino)-2-phenyl-äthyliden]-pyrrolidin-methansulfonat- (l :
D- methansulfonat vom Smp. 175 bis 176 (aus Isopropanol, Zersetzung), 2- [2-Phenyl-2- (tert. butylimino)-äthyliden] -pyrrolidin-(1:1)-methansulfonat vom Smp. 208 bis 209 (aus Äthylacetat, Zersetzung), 2- [2-Phenyl-2-(phenylimino)-äthyliden ] -pyrrolidin-(1:1)-methansulfonat vom Smp. 193 bis 194 (aus Äthylacetat, Zersetzung), 2- [2-] (Diphenylmethyl)-imino [-2-phenyl-äthyliden]-pyrrolidin- -(1:1)-methansulfonat vom Smp. 212 bis 213. (aus Isopropanol, Zersetzung), 2-[ 2-lIsopropylimino) - - 2-phenyl-äthyIiden]-hexahydro-lH-azepin- (l :
l)-methansulfonat vom Smp. 155 bis 157. (aus Aceton, Zersetzung), 2- [2-(Isopropylimino)-2-(2-thienyl)-äthyliden] -pyrrolidin-(1:1)-methansulfonat vom Smp. 144 bis 146. (aus Isopropanol/Äther, Zersetzung), 2- [2-lCyclohexylimino) -2-lm-methoxyphenyl) - -ethyliden äthyliden ] -pyrrolidin-(1:1)-methansulfonat vom Smp. 137 bis 138 (aus Isopropanol-Aceton),
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(l : l)-methansulfonatgestellt :
12 g (0,1 Mol) Acetophenon und 12 g (0, 12 Mol) Cyclohexylamin werden in 200 ml Toluol gelöst. Man gibt 0, 1 g p-Toluolsulfonsäure zu und kocht die Lösung 15 h unter Rückfluss, wobei das Reaktionswasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird.
Anschliessend wird das Toluol im Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das N- (a-Methylbenzyliden)-cyclohexylamin bei 99 bis 101 /0, 133 Pa übergeht.
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In analoger Weise können die weiteren Ausgangsstoffe hergestellt werden.
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