BRPI0719327A2

BRPI0719327A2 - N-óxidos de análogos de 4,5-epóxi-morfinano

Info

Publication number: BRPI0719327A2
Application number: BRPI0719327-0A
Authority: BR
Inventors: Julio Perez; Ami Qi Han; Govindaraj Kumaran; Yakov Rotshteyn
Original assignee: Progenics Pharm Inc
Priority date: 2006-11-22
Filing date: 2007-11-21
Publication date: 2014-02-04
Also published as: WO2008070462A2; JP2010510326A; CN101678016A; CA2670342A1; US20080234306A1; MX2009005461A; AU2007329590A1; EP2099456A2; WO2008070462A3

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "N-ÓXIDOS DE ANÁLOGOS DE 4,5-EPÓXI-MORFINANO".

Antecedentes da invenção Campo da Invenção

A presente invenção refere-se geralmente aos N-óxidos de aná-

logos de 4,5-epóxi-morfinano (aqui referidos como "4,5-epóxi-morfinanos"), e em particular estereoisômeros isolados axiais (referidos a seguir como "4,5- epóxi-morfinanos") e equatoriais (referidos a seguir como "4,5-epóxi- morfinanos equatoriais") dos mesmos, pró-fármacos, polimorfos, métodos sintéticos para sua preparação, preparações farmacêuticas que compreen- dem os mesmos e métodos para seu uso. Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório N0 de série 60/867.104, depositado em 22 de novem- bro de 2006, que é aqui incorporado pela referência em sua totalidade. Descrição da técnica relacionada A atividade opióide dos morfinóides mostrou-se particularmente

sensível à natureza de seus substituintes do nitrogênio. Por exemplo, a reco- locação do grupo N-metila na morfina e em opióides relacionados pelos substituintes ricos em π-elétrons, tais como alila, ciclobutilmetila e propilmeti- Ia1 conduz a poderosos antagonistas tais como nalorfina, naloxona, naltrexo- na e nalbufina.

Os N-óxidos de determinados derivados morfinanos são conhe- cidos, por exemplo, Tiffany, Patente E.U.A. N0. 2.813.097 que descreve o N- óxido 3-hidróxi-N-metilmorfinano e a sua utilidade como um analgésico. Tif- fany, Patente E.U.A. N0. 2.813.098 descreve ainda o N-óxido 3-metóxi-N- metilmorfinano e a sua utilidade como um antitussígeno. Indica que estes N- óxidos têm um índice terapêutico mais elevado do que as aminas terciárias correspondentes. Bartels-Keith descreve na Patente E.U.A. N0. 3.299.072 certos derivados morfinanos da tebaína (tendo um anel di não saturado de ciclohexanona na estrutura principal). Os compostos são indicados para ter atividade analgésica e/ou narcótica antagonista. As patentes E.U.A. N0. 3.144.459 e 3.217.006 divulgam as estruturas N-óxido morfinano sem 4,5- epóxi. Os N-óxidos da morfina e de derivados simples da morfina tais como codeína, hidromorfona (di-hidromorfinona), e hidrocodona (di-hidro codeinona), são bem conhecidos, tendo sido relatados por, entre outros: M. Polonovski et al., Buli. Acad. Med. 103, 174 (1930); Ν. H. Chang et al., J.

Org. Chem. 15, 634 (1950); B. Kelentei et al., Arzneimittel-Forsch. 7, 594 (1957); K. Takagi et al., Yakugaku Zasshi 83, 381 (1963) (Chem. Abs. 59: 9224b); L. Lafon, Patente E.U.A. No. 3,131,185; M. R. Fennessy, Brit. J. Pharmacol. 34, 337 (1968); M. R. Fennessy, Eur. J. Pharmacol. 8, 261 (1969); e M. R. Fennessy, J. Pharm. Pharmacol. 21, 668 (1969). O N-óxido da morfina foi relatado variavelmente como sendo menos ativo ou inativo como um analgésico, mas como um antitussígeno eficaz, assim como tendo uma toxicidade um tanto mais baixa do que a morfina.

Boswell et al., Patente E.U.A. N0. 4.990.617, divulga os deriva- dos de N-óxido de 3 hidroximorfinanos como sendo úteis como pró- fármacos, agonista-antagonistas, analgésicos e antagonistas narcóticos. En- tre os compostos descritos estão N-óxido de naloxona, naltrexona, nalmefe- na, nalbufina, pentazocina, butorfanol, e buprenorfina. A referência sugere a disponibilidade biológica oral melhorada para os análogos de N-óxido, que parece resultar da biotransformação dos N-óxidos em suas formas de amina mãe.

Deve-se notar que as estruturas N-óxido morfinano são produzi- das também pelo metabolismo oxidativo que são excretadas entre muitos caminhos metabólicos que foram identificados nos mamíferos aos quais fo- ram administradas várias aminas terciárias. J.D. Phillipson etal., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinetics 3, 119 (1978), relatam que a morfina e a codeína são convertidas em parte em N-óxidos correspondentes por uma preparação microssomal do fígado da cobaia, e também que estas duas drogas são me- tabolizadas parcialmente em N-óxidos quando administradas em ratos. T. Ishida et al., Drug Metab. Dispôs. 7, 162 (1979), e T. Ishida et al., J. Phar- macobio-Dyn. 5, 521 (1982), relatam que o N-óxido de oxicodona é um de diversos metabólitos identificáveis encontrados na urina de coelhos aos quais foi administrado oxicodona subcutaneamente. Enquanto que outros metabólitos foram encontrados em formas livres e conjugadas, o N-óxido de oxicodona foi encontrado somente em forma livre, não conjugada. Acredita- se que a atividade analgésica da oxicodona seja devido o fármaco inalterado mais que aos metabólitos. S. Y. Yeh et ai, J. Pharm. Sei. 68, 133 (1979), também relatam isolar o N-óxido da morfina da urina de cobaias aos quais foi administrado sulfato de morfina.

A técnica sugere que estereoisômeros isolados de um compos- to, sejam enantiômeros ou diastereômeros, às vezes podem ter proprieda- des físicas e funcionais contrastantes, embora seja imprevisível se este é o caso em qualquer circunstância particular. Dextrometorfan é um supressor da tosse, visto que seu enantiômero, levometorfan, é um narcótico poderoso. R, R-metilfenidato é um fármaco para tratar o distúrbio da hiperatividade do déficit de atenção (ADHD), visto que seu enantiômero, S, S-metilfenidato é um antidepressivo. S-fluoxetina é ativa contra enxaqueca, visto que seu e- nantiômero, R-fluoxetina é usado para tratar a depressão. O S-enantiômero de citalopram é um isômero terapeuticamente ativo para o tratamento da depressão. O R-enantiômero é inativo. O S-enantiômero da omeprazola é mais poderoso para o tratamento da azia do que o R-enantiômero.

As designações "R" e "S" são de uso geral na química orgânica para denotar a configuração específica de um centro quiral. As designações "R" referem-se à direita e referem-se a essa configuração de um centro qui- ral com um relacionamento em sentido horário de prioridades de grupo (o superior ao segundo inferior) quando vistas ao longo da ligação para o grupo de mais baixa prioridade. O termo "S" ou "esquerda" refere-se a essa confi- guração de um centro quiral com um relacionamento anti-horário de priori- dades de grupo (o superior ao segundo inferior) quando visto ao longo da ligação para o grupo de mais baixa prioridade.

A prioridade dos grupos para a designação de R/S é baseada no número atômico (o isótopo mais pesado primeiro). Uma lista de prioridades parcial e de um exame de estereoquímica está contida no livro: The Vocabu- Iary of Organic Chemistry, Orchin, et ai. John Wiley and Sons, Inc., p. 126 (1980), que é aqui incorporada pela referência em sua totalidade. Quando as estruturas morfinano de nitrogênio quaternário são produzidas, tais estrutu- ras podem ser caracterizadas como estereoisômeros (R) ou (S).

morfinanos não foi explicada. Dado que foi descoberto que diferentes este- reoisômeros de compostos orgânicos no passado apresentaram perfis far- macológicos significativamente diferentes, é possível que as diferenças sig- nificativas na atividade farmacológica possam ser vistas com certos N-óxidos morfinanos. Sumário da Invenção Divulgam-se em modalidades equatoriais/axiais que os N-óxidos

4,5-epóxi-morfinanos, e em particular 7,8-saturados-4,5-epóxi-morfinanos, possuem atividade antagônica significativa do receptor opióide μ em concen- trações fisiológicas quando o N-óxido está em um plano axial no que diz respeito ao nitrogênio (isto é, (S)configuração quando N e substituído por substituintes de hidrocarbila). Divulga-se ainda que compostos equatori- ais/axiais de N-óxido da invenção atual que têm um oxigênio axial substituin- te podem indicar atividade significativamente maior do antagonista do que suas contrapartes estereoisômeras equatoriais (onde o oxigênio está em uma posição equatorial). A orientação equatorial do oxigênio substituinte em tais compostos 4,5-epóxi-morfinano pode diminuir a atividade antagônica.

ou formas de sal, polimorfos, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde:

Ri e R2 são independentemente Η, OH, OR2g, haleto, silila;

A farmacologia dos confórmeros diastereoméricos de N-óxido

Em uma modalidade são fornecidos compostos da fórmula (I):

avi ai O"

25

(C1-Cs) alquila substituída por 0-3Ri9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3Ri9; (C2-Ca) alquinila substituída por 0-3R-ig; (C3-C10) cicloalquiia substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por O-3R20;

ou R-i e R2 são combinados para formar um anel fundido C3-C6 carbociclo, um anel fundido benzo, ou anel fundido heteroarila de 5-6 membros; R3 é H, ciano, OH1 OR29, haleto, silila; (CrCs) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19;

(C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19; (Cs-C1O) cicloalquiia substituída por 0-3R20; (Cs-C1O) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída porO-3R2o; R5 é H, OH1 OR29,

(C1-C8) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19; (Cs-C1O) cicloalquiia substituída por 0-3R20; k 20 (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o;

arila substituída por 0-3R20;

R6 é H1 =O1 OH, OR29; NR22R23; (C1-C8) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19;

(C3-C10) cicloalquiia substituída por 0-3R20; (C3-C1O) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20;

amina, amida, sulfonamida, éster, heterociclo, carbohidreto cíclico, arila; R7 é Η, OH, OR29,

(C1-C20) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C20) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C20) alquinila substituída por 0-3Ri9; (C3-C10) cicloalquila substituída por O-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por O-3R20; arila substituída por 0-3R2o;

ou R6 e R7 são combinados para formar um anel fundido em O, anel fundido C3-C6 carbociclo, um anel fundido benzo, ou um anel fundido hereroarila de 5-6 membros ou uma combinação bicíclica do mesmo; R8 é H, OH, OR29

(Ci-C8) alquila substituída por 0-3Ri9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R-ig; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R-i9; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por O-3R20;

Rm é Η, OH, OR29, NHR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19; (C3-Ci0) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; arilóxi, acilóxi,

ou R14 é combinado com R18 para formar um anel fundido em O, ou um anel fundido C3-Ce carbociclo;

R17 é OR25,

(C4-C20) alquila substituída por 0-3R25; (C4-C20) alquenila substituída por 0-3R25; (C4-C20) alquinila substituída por 0-3R25; (C3-C10) cicloalquila substituda por 0-3R26; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R26; arila substituída por 0-3R26; ou alila;

R19 em cada ocorrência é selecionado independentemente de H, C1-C6 alquila, CF3, OR24, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NR22R23; acil(Ci-C6)alquila;

acilarila substituída porO-3R2i;

C3-C-I0 carbociclo substituído por O-3R21; aralquila substituída porO-3R2i; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos

selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o dito heterociclo de a 10 membros é substituído por 0-3R21;

R20 em cada ocorrência é selecionado independentemente de H, OH1 Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, acetila,

CrC6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila,

C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquila-S-;

R2I em cada ocorrência é selecionado independentemente de H, OH, Cl1 F, Br, I, CN, NO2

NR22R23, CF3, acetila CrC6 alquila, CrC4 alcóxi, Ci-C4 haloalquila,

CrC4 haloalcóxi, e Ci-C4 haloalquila-S-;

NR22R23 pode ser um anel heterocíclico selecionado do grupo piperidinila, homopiperidinila e morfonilina;

R22, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, C1-C6 alquila

(C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2; R23, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, (C1-C6) alquila, benzila, fenetila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2; R24, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de

H, fenila, benzila, (Ci-C6) alquila, e (C2-C6) alcoxialquila;

R25, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, OR24, Cl, F, Br, =0, CN, NO2, NR27R2S; C3-C10 carbociclo substituído por O-3R27; arila substituída por O-3R27; ou

heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, onde dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituí- do por 0-3R27;

R26, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, (C1-C6) alquila, benzila, fenetila, (CrC6 alquil)-C(=0)-, haleto;

R27, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de:

H, CrC6 alquila, CF3, acil(CrC6)alquila; acilarila substituída por O-3R21;

C3-C10 carbociclo substituído por 0-3R2i; aralquila substituída por 0-3R2i;

heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3R2-i; ou arila substituída por 0-3R20; e

onde, se R14 é o OH, e R6 é selecionado do grupo que consiste em =O e =CH2, então R3 não é OH.

São divulgados em uma modalidade compostos N-óxidos confi- gurados como O-axiais da fórmula (Ia):

η-vi ai O

5

H1 OH, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi;

R28, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila;

R29 em cada ocorrência é selecionado independentemente de: r.

25

R1 e R2 são independentemente Η, OH, OR29, haleto, silila; (C1-C8) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3Rig; (C3-Ci0) cicloalquila substituída por O-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por O-3R20; arila substituída por 0-3R2o;

ou Ri e R2 também podem ser combinados para formar um anel fundido C3- Cô carbociclo, anel fundido benzo, ou um anel fundido heteroarila de 5-6 membros.

R3 é H, ciano, OH, OR29, haleto, silila; (C1-C8) alquila substituída por 0-3R-i9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3Ri9;

(C3-C-i0) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R2o;

R5 é H, OH, OR29, (Ci-C8) alquila substituída por 0-3Rig;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19; (C3-C-i0) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R2o;

R6 é H, =0, OH, OR29; (CrC8) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3Ri9; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o;

(C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o," arila substituída por 0-3R20;

amina, amida, sulfonamida, éster, heterociclo, carbohidreto cíclico, arila R7 é H, OH, OR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3R19;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3Ri9; (Cs-C1O) cicloalquila substituída por O-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por O-3R20; ou

R6 e R7 podem também ser combinados para formar um anel fundido em O, anel fundido C3-C6 carbociclo, um anel fundido benzo, ou um anel fundido hereroarila de 5-6 membros, ou uma combinação disso; R8 é H, OH1 OR29

(C1-C8) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19;

(C3-C10) cicloalquila substituída porO-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20;

R14 é Η, OH, OR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3R19;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; arilóxi, acilóxi, ou

R14 é combinado com o R18 para formar um anel fundido em O, ou um anel fundido C3-C6 carbociclo;

R17 é (C4-C10) alquila substituída por 0-3R25; (C4-C10) alquenila substituída por 0-3R25; (C4-C10) alquinila substituída por O-3R25;

(C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R26; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R26; arila substituída por 0-3R26; ou alila;

R19 em cada ocorrência é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, CF3, OR24, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NR22R23;

acil(CrC6)alquila, acilarila substituída por 0-3R21;

C3-C10 carbociclo substituído por 0-3R21; aralquila substituída porO-3R2i; ou

heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído porO-3R2-i;

R20 em cada ocorrência é selecionado independentemente de H, OH, Cl, F, Br, I1 CN, NO2, NR22R23, acetila,

CrC6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, CrC4 haloalcóxi, e CrC4 haloalquil-S-;

R2I, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de Η, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, CF3, acetila,

CrC6 alquila, CrC4 alcóxi, CrC4 haloalquila, CrC4 haloalcóxi, e CrC4 haloalquil-S-;

R22, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, C1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2;

R23, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H1 (C1-C6) alquila, benzila, fenetila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2; R24, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, fenila, benzila, (C1-C6) alquila, e (C2-C6) alcoxialquila;

R25, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, OR24, =O1 CN, NO2, NR27 R28;

C3-C1O carbociclo substituído por 0-3R27; arila substituída por 0-3R27; ou

R26, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, (C1-C6) alquila, benzila, fenetila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, haleto; R27, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H1 OH, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi;

R28, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila; R2g em cada ocorrência é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, CF3, acil(CrC6)alquila; acilarila substituída porO-3R2i;

C3-C10 carbociclo substituído por O-3R21;

araiquila substituída por O-3R21;

heterocicio de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde dito heterocicio de 5 a 10 membros é substituído por O-3R21; ou arila substituída por 0-3R2o; e onde, se Ri4 é o OH, e R6 é selecionado do grupo que consiste em =O e =CH2, então R3 não é OH.

São ainda divulgados compostos da fórmula (1 b):

aviai O

ou formas de sal, polimorfos, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde

R1 e R2 são independentemente Η, OH, OR29, haleto, silila; onde R29 em cada ocorrência é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, CF3, acil(C-i-C6)alquila; acilarila substituída por 0-3R2i;

C3-C10 carbociclo substituído por 0-3R21; araiquila substituída por 0-3R2i; heterocicio de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde dito heterocicio de 5 a 10 membros é substituído porO-3R2-i; ou arila substituída por 0-3R2o;

R17 é substituído ou não substituído: C2-C6 alquila, C 2-C6 alque- nila, C3-C6 alquinila; ou substituído ou não substituído: C4-C1O (cicloal- quil)alquila, C4-C10 (cicloalquenil)alquila, (C4-C10)cicloheteroalquila, ou (C4- C10) arilalquila, alcóxi, C4- C-ιο carbociclohaleto;

R6 é =0, =CH2, H1 alquilhidróxi, C1-C6 alquila, N-dialquila, C4-C6 alquileno, QR19R20 (onde Q=C1 O, N, CO, CO2, ou CON), NR29COR20, ne- nhum, um anel cíclico, ou forma um anel cíclico com R7, e Ri9 e R20 são in- dependentemente H, alquila, arila;

R7 e Rs são independentemente H ou alquila;

R14 é H, OH, haleto, substituído ou não substituído O-alquila, O- alquilarila, O-alquenila, -O-acilalquila, -O-acilarila, amidoarila, ou forma um anel cíclico com R17, arilóxi;

R1 e R2 são independentemente H1 haleto, alcóxi, alquila, alqui- leno, alquinila ou arila;

R3 é H1 ciano, C=ONH2, OH, C1-C3 alquila, C4-C10 arila ou C1-C3

acila; e

R5 é H, OH, alquila, alcóxi, ou arilóxi; e

onde, se R14 é OH e R6 é selecionado do grupo que consiste em =O e =CH2, então R3 não é OH.

Também são descritos compostos de N-óxido configurados co- mo axiais-O da fórmula (Ic),

Í1YT fll O"

R-

25

R1 e R2 são independentemente H, OH, OR29, haleto, silila; (C1-C8) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19; (C3-Cio) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-Cio) carbociclo substituído por O-3R20; arila substituída por O-3R20;

ou R1 e R2 são combinados para formar um anel fundido C3-C6 carbociclo, um anel fundido benzo, ou anel fundido heteroarila de 5-6 membros;

R3 é H, ciano, OH, OR29, haleto, silila, CO2Ri9, SO2Ri9,

B(OR29)2;

(C1-Cs) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19;

(C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20;

R5 é H, OH, OR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3R19;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19;

(C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; ^

(C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20;

R6 é H, =0, OH, OR29, NR22R23, =(R19)(R19·), = (heterociclo subs- tituído por 0-3R20), =(C3-7 ciclo substituído por 0-3R20); (C1-C8) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3R19;

(C3-Ci0) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20;

amina, amida, sulfonamida, éster, heterociclo, carbohidreto cíclico, arila; R7 é H, OH, OR29,

(C1-C20) alquila substituída por 0-3R19; (C2-C20) alquenila substituída por 0-3R19; (C2-C2o) alquinila substituída por 0-3Ri9; (C3-C-10) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20;

arila substituída por 0-3R2o; ou

R6 e R7 são combinados para formar um anel fundido em O, anel fundido C3-C6 carbociclo, um anel fundido benzo, ou um anel fundido here- roarila de 5-6 membros ou uma combinação bicíclica disso, uma arila de 5-, 6-, 5-6- membros com 0-3R2o,"

R8 é H, OH1 OR29, heterociclo com 0-3R20, alquilarila com 0-3R20, arilalquila com 0-3R

onde X é ligação, =0, O, S, N(R29), SO, SO2, SO2N(R29), CON(R29), N(R29)CON(R29 ), N(R29)C(=NR29)N(R29"), COO;

(Ci-Ce) alquila substituída por 0-3R19; (C2-Cs) alquenila substituída por 0-3R-i9; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3Ri9; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R2o;

Ri4 é H, OH, OR29, NHR29, heterociclo com 0-3R20, alquilarila com 0-3R2o, arilalquila com 0-3R2o;

onde X é ligação, =0, O, S, N(R29)1 SO, SO2, SO2N(R29), CON(R29), N(R29)CON(R29), N(R29)C(=NR29')N(R29"), COO;

(CrC8) alquila substituída por 0-3R-i9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3Ri9; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3Ri9; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-Cio) carbociclo substituído por O-3R20; arila substituída por 0-3R2o; arilóxi, acilóxi, ou

Ri4 é combinado com Ri8 para formar um anel fundido em O1 ou um anel fundido C3-Ce carbociclo; R-]7 é OR25, heterociclo com O-3R20, alquilarila com O-3R20, arilal-

quila com O-3R20;

(R20)0-S (Rf)o"3 (R20)0-S

e — "x

onde X é ligação, =0, O, S1 N(R29)1 SO1 SO2, SO2N(R29), CON(R29), N(R29)CON(R29), N(R29)C(=NR29.)N(R29"), COO;

(C4-C20) alquila substituída por 0-3R25; (C4-C20) alquenila substituída por 0-3R25;

(C4-C20) alquinila substituída porO-3R25; (C3-Ci0) cicloalquila substituída por 0-3R26; (C3-Cio) carbociclo substituído por 0-3R26; arila substituída por 0-3R26; ou alila; Ri9 em cada ocorrência é selecionado independentemente de:

H1 C1-C6 alquila, CF3, OR24, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO2, NR22R23; acil(C-i-C6)alquila; acilarila substituída por 0-3R2i;

C3-C10 carbociclo substituído porO-3R21; aralquila substituída por 0-3R2i;

heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3R21; ou arila substituída por 0-3R20;

R20 em cada ocorrência é selecionado independentemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, acetila, OR25, XR25, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-;

R21, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de Η, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2j NR22R23, CF3, acetila, OR25, XR25, C1-C6 alquila, CrC4 alcóxi, CrC4 haloalquila, CrC4 haloalcóxi, e CrC4 haloalquil-S-; ou NR22R23 pode ser um anel heterocíclico selecionado do grupo piperidinila, homopiperidinila e morfonilina; R22, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de

H, C1-C6 alquila,

(C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2, C6-10 arila, hete-

roarila,

heterociclo, alquilarila, arilalquila; R23, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de:

H1 (C1-C6) alquila, heteroarila, heterociclo, alquilarila, arilalquila, haloalquila, C6-10 arila, heteroarila, heterociclo, haloalquila, arilalquila,

(C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2; ou R22 e R23 são combinados para formar um ciclo de 5-, 6-, 5-6-membros com 0-2R2o;

R24, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, fenila, benzila, (C1-C6) alquila, haloalquila e (C2-C6) alcoxialquila;

R25, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, haloalquila, OR24, Cl, F, Br, =0, CN, NO2, NR27R28; C3-C-10 carbociclo substituído por 0-3R27;

arila substituída por 0-3R27; ou

R26, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de:

H, (C1-C6) alquila, benzila, fenetila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, haleto;

R27, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, OH, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi;

R29 em cada ocorrência é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, CF3, acil(CrC6)alquila; acilarila substituída por O-3R21;

C3-C10 carbociclo substituído por O-3R21; aralquila substituída porO-3R2i;

heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por O-3R21; ou arila substituída por 0-3R2o; e onde, se Ru é o OH, e R6 é selecionado do grupo que consiste em =O e =CH2, então R3 não é OH.

Também são descritos compostos de acordo com a fórmula (II), ou formas de sal, polimorfos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis

Ri7 é substituído ou não substituído: C2-Ce alquila, C4-C10 alcóxi, C4-C10 haloalquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 alquinila; ou substituído ou não substituído: C4-C10 (cicloalquil)alquila, C4-Ci0 (cicloalquileno)alquila, C4-Ci0 (heterociclo)alquila ou arilalquila;

R6 é =0, N-dialquila, C2-C6 alquileno, QRi9R20 (onde Q é C, O, N, CO, CO2, CON, ou nenhum), e Rig e R20 são independentemente H, al- quila, arila, nenhum, ou forma um anel fundido carbociclo), um carbociclo, ou R6 forma um anel carbociclo com R7; R7 e R8 são independentemente H ou alquila;

R3 é H, CrC3 alquila, CrC3 acila, C4-Ci0 arila; Ri e R2 são independentemente H, haleto, alcóxi, alquila, alqui- leno, alquinila ou arila; e

Rs é H, OH, alquila, alquileno, alquinila, alcóxi, e arilóxi; e M é SO2WO1 SOWOj COWO1 WO, WSj W é Ci-C3 substituído

por 0-3R-19-

São divulgados adicionalmente os compostos e seus estereoi- sômeros, ou formas de sal, polimorfos, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, do grupo consistindo em:

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-di-hidroximorfinano; N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5-epóxi-morfinan-3,6a,14-triol; N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-propilóxi morfinan- 6-ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-(3'-fenilpropilóxi) morfinan-6-ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-7-metil-morfinan- 6-ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metóxi-morfinano- 6-ona;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 3-hidróxi-14-metóxi morfinano;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17 de ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-3-hidróxi-14-propilóxi morfinano; N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-(3'-fenilpropilóxi)morfinan- 3,6a-diol;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-benzamido- morfinan-6-ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-benzilamido- morfinan-6-ona;

N-óxido metila de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- benzilami- do-morfinan-6-ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinano; N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6a-hidroximetil morfinano;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-propiloximorfinan-3,6a-diol; Cloridrato de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-carbamoil-14- hidróxi-morfinan-6-ona;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 14-(3'-fenilpropilóxi) morfinan-3,6p-diol;

N-óxido metila de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-6a-metil morfinan-3,14- diol;

N-óxido metila de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-6a-(1H-imidazol-1-il) me- til morfinan-3,14-diol;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-fenetilamido- mor- finari-6-ona;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 14-propilóxi morfinano-3,6p-diol;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinano-6-ona; Cloridrato de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- butiloximorfinan-6-ona;

Cloridrato de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- benziloximorfinan-6-ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-etoximorfinan-6- ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-acetoximorfinan-6- ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-aliloximorfinan-6- ona;

(S) - Naltrindol-N-Óxido;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (R)-4,5a-epóxi-3-hidróxi- (17,14- N, O-etileno) morfinan-6-ona;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-Propargil-4,5a-epóxi-3,14- dihidróxi-morfinan-6-ona;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-cicIopropilmetilóxi-

morfinan-6-ona;

N-óxido de (S)-NaItriben;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 3-hidróxi-14-(3'-fenilpropilóxi)-6-metilinemorfinano; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17- (3,3,3-Trifluoropropil)- 4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-morfinan-6-ona;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 3-hidróxi-14-acetamido-morfinan-6-ona; N-óxido de (S)-SDM25N de N-óxido de (403,8^888,140^5,6.7,8.14,140- Hexahidro-7-(2-metil-2-propenil)-4,8-metanobenzofuro[2,3-a]pirido[4,3- b]carbazol-1,8a(9H)-diol;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-(3'-trifluorometil) benzilóxi-morfinan-6-ona; N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-propóxi-6- metilenomorfinano;

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 3,14-dihidróxi-6,7-(4'5,-1H-pirazol) morfinano;

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6,7-(metil éster de ácido 2,-oxo-1,,2,-di-hidroxipiridina-3,-carboxílico)morfinano; e

N-óxido de (S)-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-ciano-14-hidróxi-morfinan-6- ona.

Também são descritos compostos de acordo com a fórmula (III),

ou formas de sal, polimorfos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:

R6 é =0, N-dialquila, C2-C6 alquileno, QR19R2O (onde Q é C, O, N, CO, CO2, C=ON, ou nenhum), e Ri9 e R20 são independentemente H, al- quila, arila, nenhum, ou forma um anel fundido carbociclo, um carbociclo, ou R6 forma um anel carbociclo com R7;

R3 e R5 são independentemente H1 alquila, arila; R7 e R8 são independentemente H ou alquila; e M é O, S1 NR19, SO2, SO, ou CO.

Também é descrito em uma modalidade um método convergen-

te para sintetizar 17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-metóxi-14-amino morfinan- 6-ona, um intermediário importante na rota da síntese de 14-amina morfina- nos compreendendo as etapas:

adicionar N-(ciclopropilmetil)nortebaína ao acetato de etila a uma suspensão de periodato de sódio e acetato de sódio em água a aproxi- madamente O 0C para formar uma solução bifásica;

adicionar N-hidroxicarbamato de benzila em porções à dita solu- ção bifásica, e misturar para formar uma segunda solução;

agitar a segunda solução a aproximadamente O 0C por cerca de

1 hora;

fazer a dita segunda solução agitada alcalina pela adição de hi- drocarbonato aquoso saturado de sódio; separando acetato de etila em fase e extraindo a fase aquosa com acetato de etila (aproximadamente 2 χ 20 ml); combinando as fases de acetato de etila e lavagem com cerca de 5% de tiossulfato de sódio aquoso, salmoura, e secagem com Na2S04 anidro;

evaporar qualquer solvente residual para dar um cicloaduto bruto entre o nortebaína de N-(ciclopropilmetila) e dito N-hidroxicarbamato de ben- zila;

purificar dito cicloaduto bruto por cromatografia de coluna usan- do cerca de 50% de acetato de etila em hexano e evaporando o acetato de etila e hexano;

isolar o cicloaduto de nortebaína de N- (ciclopropilmetila) e N- hidroxicarbamato de benzila;

hidrogenar o cicloaduto de nortebaína de N-(ciclopropilmetila) e de N-hidroxicarbamato de benzila com Pd/C (10%) em MeOH em aproxima- damente 30 libras por polegada quadrada de hidrogênio por cerca de 3 ho- ras; filtrar o catalisador e a evaporação de Pd/C do solvente de me- tanol para dar o produto bruto;

purificar o cicloaduto hidrogenado de nortebaína de N(ciclopropilmetila) e de N-hidroxicarbamato de benzila por cromatografia de coluna usando 5% MeOH em diclorometano; e

evaporar o 5% MeOH em solvente de diclorometano para isolar 17-ciclopropilmetila-4,5a-epóxi-3-metóxi-14-amino morfinano-6-ona.

Também são descritos em uma modalidade um composto, ou uma forma de sal, polimorfo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do ; e

qdf

São descritos nas modalidades aqui descritas os análogos O- axiais de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano que foram produzidos em pureza ele- vada, permitindo a caracterização de seu tempo de retenção relativo na cromatografia contra aquele de seus estereoisômeros equatoriais corres- pondentes. Os diastereômeros O-axiais de tais análogos têm a atividade antagônica do receptor opióide μ em contraste com seus diastereômeros equatoriais correspondentes que podem ter atividade significativamente dife- rente.

Em uma modalidade da invenção atual, é fornecido N-ôxido-4,5-

epóxi-morfinano axial substancialmente ou altamente puro, cristais de N- óxido-4,5-epóxi-morfinano axial substancialmente ou altamente puros e in- termediários disso, métodos novos para fazer os compostos axiais substan- cialmente ou altamente puros de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, métodos para analisar, dosar e isolar compostos O-axiais de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano em uma mistura que contém o estereoisômero equatorial de N-óxido das contrapartes, e seu estereoisômero O-equatorial de N-óxido-4,5-epóxi- morfinano. São ainda divulgados métodos para distinguir um estereoisômero axial de N-óxido de suas contrapartes equatoriais de N-óxido-4,5-epóxi- morfinano, produtos farmacêuticos que contêm os mesmos e os usos relati- vos destes materiais.

Os estereoisômeros equatoriais de N-óxido da descrição atual podem ter atividade agonista e eventualmente pouca atividade antagonista. Como agonista, os estereoisômeros equatoriais de N-óxido podem ter utili- dade na prevenção, tratamento, ou gerenciamento da dor, hiperalgesia ou diarréia aguda ou crônica. Também é fornecido um protocolo para obter es- tereoisômeros equatoriais de N-óxido. A invenção fornece vias sintéticas para a síntese estereosseletiva destes N-óxidos-4,5-epóxi-morfinanos equa- toriais, de N-óxido-4,5-epóxi-morfinanos equatoriais substancialmente puros, de cristais de N-óxido-4,5-epóxi-morfinanos equatoriais substancialmente puros, das preparações farmacêuticas que contêm um ou vários N-óxido- 4,5-epóxi-morfinanos equatoriais substancialmente puros, e dos métodos para seu uso.

De acordo com uma modalidade da invenção, é fornecida uma composição que compreende um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, por exemplo, um N-óxido-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, na configuração axial (isto é, no que diz respeito ao nitrogênio) está presente em mais que 99,5%. Em outras modalidades, o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, por exemplo, um N- óxido-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na configuração axial (no que diz respeito ao nitrogênio) está presente na composição em mais que aproxima- damente 99,6%, ou aproximadamente 99,7%, ou aproximadamente 99,8%, ou aproximadamente 99,9%, ou aproximadamente 99,95%, ou mais que 99,95%. Em uma modalidade, não há nenhum composto equatorial do este- reoisômero de N-óxido das contrapartes detectáveis na composição analisa- da usando os procedimentos cromatográficos aqui descritos. Pode-se prefe- rir que a composição esteja livre do estereoisômero equatorial correspon- dente de N-óxido como detectada em HPLC. Em uma modalidade, não há nenhum estereoisômero equatorial de N-óxido das contrapartes detectáveis por HPLC em um limite de detecção de 0,02% e em um limite da quantifica- ção de 0,05%. Em ainda outra modalidade a composição da invenção con- tém 99,85% de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, por exemplo, um N-óxido-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano, na configuração axial no que diz respeito ao nitrogênio, e ele contém o composto equatorial estereoisomérico do estere- oisômero de N-óxido das contrapartes em um limite de detecção detectável da HPLC de 0,02% e em um limite da quantificação de 0,05%.

De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma com- posição que compreende um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, por exemplo, um N-óxido-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, onde pelo menos 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,85%, 99,9%, e mesmo 99,95% do composto de N-óxido-4,5- epóxi-morfinano na composição têm oxigênio na configuração axial no que diz respeito ao nitrogênio, e a composição inclui um ou vários de: um agente de tamponamento, um agente quelante, um intensificador de permeação, um agente preservante, um agente crioprotetor, um agente lubrificante, um con- servante, um antioxidante, ou um agente lígante.

O N-óxido-4,5-epóxi-morfinano pode ser sal. Consequentemente haverá um contra-íon, que para a aplicação atual inclui o zwitteríon. Mais tipicamente, o contra-íon é um haleto, um sulfato, um fosfato, um nitrato, ou uma espécie orgânica carregada anionicamente. Os haletos incluem fluore- to, cloreto, iodeto e brometo. Em algumas modalidades, o haleto é iodeto e em outras modalidades o haleto é brometo. Em algumas modalidades a es- pécie carregada anionicamente é um sulfonato ou um carboxilato. Os exem- plos de sulfonatos incluem mesilato, besilato, tosilato, e triflato. Os exemplos dos carboxilatos incluem formiato, acetato, citrato, e fumarato.

De acordo com outro aspecto da invenção, as composições pré- vias no que diz respeito ao nitrogênio podem ser um cristal, uma solução, ou um brometo de um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, por exemplo, um N-óxido- 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Em outras modalidades, as composições prévias são preparações farmacêuticas, preferivelmente em quantidades eficazes e com um veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um cristal de um determinado N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, por exemplo, um N-óxido- 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, que é pelo menos aproximadamente 99,5%, ou aproximadamente 99,6% ou aproximadamente 99,7%, ou aproxi- madamente 99,8%, ou aproximadamente 99,9%, ou mais que 99,95% da configuração O-axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano no que diz respeito ao nitrogênio.

De acordo com outra modalidade da invenção, é fornecido um

composto equatorial do estereoisômero de N-óxido em forma isolada. Por isolado, entende-se pelo menos 50% puro. Nas modalidades, o N-óxido-4,5- epóxi-morfinano equatorial é fornecido na pureza de 75%, 90%, 95%, 98%, e mesmo na pureza de 99,5% ou 99% versus a forma axial. Em uma modali- dade, o estereoisômero equatorial de N-óxido está em forma de cristal.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição. A composição inclui um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, p. ex.., um N-óxido-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, no qual o N-óxido-4,5-epóxi- morfinano presente na composição é maior que 10% na configuração axial com respeito ao nitrogênio. Preferivelmente, o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, p.ex.., um N-óxido-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, presente na composi- ção é maior que 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, e até mesmo 99,9% na configuração axial com respeito ao nitrogênio. Em algumas moda- ^ -20 lidades, não há nenhum contraparte equatorial detectável do composto este- reoisomérico N-óxido como medido por cromatografia líquida de alta perfor- mance (HPLC).

A composição em algumas modalidades é uma solução, em ou- tras, um óleo, em outras um creme, e em outras ainda um sólido ou semi- sólido. Em uma modalidade, a composição é um cristal.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma pre- paração farmacêutica. A preparação farmacêutica inclui qualquer uma das composições de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial particular descrito acima em um veículo farmacêutica mente aceitável. A preparação farmacêutica contém uma quantidade terapêutica eficaz do N-óxido-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano axial. Em algumas modalidades, não há quase nenhuma estrutura equatorial do estereoisômero de N-óxido das contrapartes detectá- veis na composição. Se presente, o composto axial de N-óxido-4,5-epóxi- morfinano está em nível tal que as quantidades eficazes do composto axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano são terapeuticamente administradas a um paciente. Em algumas modalidades, a preparação farmacêutica inclui ainda um agente farmacêutico, e/ou agente farmacológico, à exceção do N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano axial, por exemplo, um N-óxido-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano axial. Em uma modalidade, o agente farmacológico é um opióide ou um agonista opióide. Os exemplos de opióides ou de agonistas opióides são alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfa- nol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), di-hidrocodeína, difenoxila- to, fedotozina, fentanil, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, Ievalor- fan, acetato de levometadila, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucuronida, nalbufina, nalorfina, ópio, oxico- dona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanil, sufenta- nil, tilidina, trimebutina, tramadol, ou combinações disso. Em algumas moda- lidades, o opióide ou o agonista opióide não cruzam prontamente a barreira hematopoiética e, não têm, consequentemente, substancialmente nenhuma atividade no sistema nervoso central (SNC) quando administrados agentes sistemicamente (isto é, da classe de agentes conhecidos como "periferica- mente atuantes"). Em uma modalidade, o agonista opióide periférico é um estereoisômero equatorial de N-óxido. Em outras modalidades, o agente farmacológico não é um opióide, agonista opióide, ou um antagonista opiói- de. Em outra modalidade, o agente farmacológico é um opióide ou um ago- nista opióide em combinação com um analgésico/antipirético não-opióide, por exemplo, como acetaminofen. Por exemplo, o agente farmacológico po- de ser um agente antiviral, agente antibiótico, agente fungicida, agente anti- bacteriano, agente antisséptico, agente antiprotozoário, agente antiparasitá- rio, agente anti-inflamatório, agente vasoconstritor, agente anestésico local, agente antidiarreico, um agente anti-hiperalgesia, ou combinações disso.

Em outras modalidades o agente farmacológico é um antagonis- ta opióide. Os antagonistas opióides incluem antagonistas μ opióides perifé- ricos. Os exemplos de antagonistas μ opióides periféricos incluem derivados quaternários de noroximorfona (Ver Goldberg et ai, Patente E.U.A. No. 4.176.186, e Cantrell etal. WO 2004/043964), piperidina N-alquilcarboxilatos tal como descrito nas patentes 5.250.542 dos E.U.; 5.434.171; 5.159.081; 5.270.328; e 6.469.030, derivados de alcalóides do ópio tais como descrito nas patentes 4.730.048 dos E.U.; 4.806.556; e 6.469.030, compostos qua- ternários de benzomorfan tais como descrito nos Patente E.U.A.3.723.440 e 6.469.030.

Em uma modalidade da invenção, o estereoisômero axial de N- óxido é combinado com um agente antidiarreico que seja loperamida, análo- gos de loperamida, N-óxidos de loperamida e dos análogos, metabólitos e pró-fármacos disso, difenoxilato, cisaprido, antiácidos, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, policarbofila, simeticona, hiosciamina, atropi- na, furazolidona, difenoxin, octreotida, lansoprazol, caulim, pectina, carvão vegetal ativado, sulfaguanidina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bis- muto, bismutato de dicitrato de tripotássio, tartrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto e subgalato de bismuto, tintura de ópio (paregórico), plantas medicinais, agentes antidiarreicos derivados de plantas ou combinações disso.

De acordo com outra modalidade, é fornecido um método para a síntese estereosseletiva de um sal axial de 3-O-protegido N-óxido-4,5-epóxi- morfinano que compreende metilar um composto apropriado 3-O-protegido- morfinano com um agente metilante para render o grupo 3-0-protegido-(R)- desejado. O grupo de proteção da hidroxila do grupo 3-O-protegido em de- terminadas modalidades é isobutirila, 2-metila butirila, tert-butil carbonila, éteres de silila, éteres de 2-tetrahidropiranila, e carbonates de alquila. O composto 3-O-protegido pode ser um sal com um ânion que pode ser, por exemplo, um haleto, sulfato, fosfato, nitrato ou espécies orgânicas carrega- das anionicamente. O haleto pode ser brometo, iodeto, cloreto, ou fluoreto. A espécie orgânica carregada anionicamente pode ser, por exemplo, um sulfo- nato ou um carboxilato. Os sulfonatos exemplares são mesilato, besilato, tosilato, ou triflato. Os carboxilatos exemplares são formiato, acetato, citrato, ou fumarato. O método pode ainda envolver trocar o ânion por um ânion di- ferente. O agente alquilante pode ser um grupo alquila suscetível ao ataque nucleofílico, e um grupo de partida. Os agentes metilantes exemplares po- dem ser selecionados do grupo que consiste em haleto de metila, sulfato de dimetila, nitrato de metila e sulfonato de metila. Os haletos metílicos são io- deto de metila, brometo de metila, cloreto de metila e fluoreto de metila. Os sulfonatos metílicos incluem mesilato de metila, besilato de metila, tosilato de metila, e triflato de metila. Em uma modalidade, a alquilação é conduzida em uma escala de temperatura de >70°C a aproximadamente 100°C, ou de 80°C a aproximadamente 90°C, ou em aproximadamente 88°C. A reação de alquilação pode ser conduzida por um período significante de tempo, por exemplo, cerca de 1 a 24 horas, ou cerca de 5 a 16 horas ou por cerca de horas. O método pode envolver a purificação do sal N-óxido de 4,5- epóxi-morfinano 3-0- protegido axial, utilizando pelo menos uma técnica de purificação tal como cromatografia ou recristalização. A cromatografia pode ser cromatografia de fase reversa ou cromatografia de fase regular. Em al- gumas modalidades, a cromatografia de fase regular pode usar alumina ou sílica-gel. O intermediário 3-0 protegido pode ser purificado antes da alqui- lação.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para a isolação e a purificação de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial, compreendendo passar o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano bruto através de uma coluna de cromatografia e coletar o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial que elui no tempo de retenção axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano. Este pro- cesso pode ser adicional ao método descrito acima, após a etapa de despro- teção e/ou a etapa de coluna da resina de troca de ânion. N-óxido-4,5-epóxi- morfinano equatorial também pode ser isolado por métodos similares.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para analisar N-óxido-4,5-epóxi-morfinanos axial em uma mistura de N- óxido-4,5-epóxi-morfinano axial e de estereoisômeros equatoriais de N- óxido. O método envolve conduzir a cromatografia líquida de alta performan- ce (HPLC) e aplicar N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial à coluna de cromato- grafia como um padrão. O método envolve ainda aplicar estereoisômeros axiais de N-óxido e N-óxido-4,5-epóxi-morfinano equatorial como padrões para determinar tempos relativos de retenção/eluição.

O HPLC prévio pode ser usado para determinar a quantidade relativa de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial, e seu estereoisômero equato- rial, e os intermediários da síntese disso, determinando a área sob as curvas respectivas no cromatograma produzido. De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para a isolação e a purificação de N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano axial e o intermediário axial de sal de 3-0-protegido N- óxido-4,5-epóxi-morfinano, compreendendo recristalizar o N-óxido-4,5-epóxi- morfinano axial bruto, ou intermediários, de um solvente ou de uma mistura dos solventes. Este processo pode ser adicional ao método descrito acima, após a etapa de desproteção e/ou a etapa da coluna de resina de troca de ânion.

As preparações farmacêuticas da invenção podem tomar em uma variedade de formas, incluindo, mas não limitado a uma composição que seja revestida entericamente, uma composição que seja de liberação imediata, liberação controlada ou formulação de liberação continuada, uma composição que seja uma solução, uma composição que seja uma formula- ção tópica, uma composição que seja um supositório, uma composição que seja liofilizada, uma composição que seja um inalador, uma composição que seja um dispositivo de pulverizador nasal, e semelhante. A composição pode ser para administração oral, administração parenteral, administração muco- sa, administração nasal, administração tópica, administração ocular, admi- nistração local, etc. Se parenteral, a administração pode ser subcutânea, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, intratecal, etc. A preparação far- macêutica pode estar em uma dosagem de unidade empacotada ou em do- sagem multi-unitária.

De acordo com um aspecto da invenção é fornecida uma com- posição farmacêutica que compreende um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial livre de suas contrapartes equatoriais do estereoisômero de N-óxido, como detectável pelos procedimentos de cromatografia aqui descritos, ou compre- ende o intermediário axial de 3-O-protegido N-óxido-4,5-epóxi-morfinano livre de suas contrapartes do estereoisômero, e um veículo farmaceutica- mente aceitável.

Determinadas modalidades envolvem a purificação do sal do N- óxido-4,5-epóxi-morfinano axial por cromatografia, por recristalização, ou por uma combinação disso. Em uma modalidade, a purificação é por múltiplas recristalizações.

De acordo com ainda outro aspecto da invenção, é feita uma preparação farmacêutica contendo um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial, ou intermediário análogo 3-O-protegido, em uma formulação Iiofilizada combi- nando um agente crioprotetor, tal como manitol, com os mesmos. A prepara- ção Iiofilizada pode também conter qualquer, qualquer combinação de, ou todo agente de tamponamento, antioxidante, e agente de isotonicidade. Em uma modalidade a composição farmacêutica mencionada acima pode ainda compreender um agente farmacêutico e/ou farmacológico que não é um an- tagonista opióide. Em uma modalidade da invenção a composição farmacêu- tica mencionada acima pode compreender um agente farmacêutico e/ou farmacológico que seja um opióide. Em ainda outra modalidade, a composi- ção farmacêutica pode ainda compreender pelo menos um opióide, e pelo menos um agente farmacêutico e/ou farmacológico que não é um opióide ou um antagonista opióide. Em uma modalidade o agente farmacêutico e/ou farmacológico que não é um opióide ou um antagonista opióide é um não- opióide/antipirético, um agente antiviral, um agente anti-infeccioso, um agen- te anticancerígeno, um agente antiespasmódico, um agente antimuscarínico, um agente anti-inflamatório esteróide ou não esteróide, um agente pro- mobilidade, um agonista SHT1, um antagonista 5HT3, um antagonista 5HT4, um agonista 5HT4, um agente sequestrante de sal de bílis, um agente fibro- so, um agonista alfa2-adrenérgico, um óleo mineral, um antidepressivo, uma planta medicinal, um medicamento antidiarreico, um laxante, um amaciante de fezes, uma fibra ou um agente estimulante hematopoiético. Em uma mo- dalidade o opióide é oxicodona e o analgésico/antipirético não-opióide é ace- taminofen.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser forneci- das em kits. Os kits podem ser um pacote contendo um recipiente selado que compreende as preparações farmacêuticas da invenção e das instru- ções de uso. Os kits podem conter um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial livre do estereoisômero equatorial detectável das contrapartes de HPLC. O kit pode incluir ainda um opióide ou um agonista opióide, ou pode incluir pelo menos um agente farmacêutico e/ou farmacológico que não é um opióide ou um antagonista opióide. Em uma modalidade, o kit é um pacote que contém um recipiente selado que compreende a preparação farmacêutica que é o sal axial de 3-0-protegido N-óxido-4,5-epóxi-morfinano e instruções de uso.

De acordo com outro aspecto da invenção, são fornecidos méto- dos para garantir a produção de N-óxidos-4,5-epóxi-morfinanos axiais da divulgação atual (que são antagonistas opióide) que está livre de seus este- reoisômeros O-equatoriais do estereoisômero de N-óxido (que são agonistas opióide). Os métodos permitem pela primeira vez a garantia de que uma preparação farmacêutica de um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial que seja para a atividade antagonista não esteja contaminada com um composto que opõe ou dilua sua atividade. Isto é particular desejável quando o N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano axial é administrado para opor os efeitos colaterais da terapia opióide.

Em uma modalidade, é fornecido um método para produzir um estereoisômero axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano. O método envolve: (a) obter uma primeira composição que contém um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial, (b) purificar a primeira composição por cromatografia, recristalização ou uma combinação disso, (c) realizar HPLC em uma amostra da primeira composição purificada usando as contrapartes equatoriais do estereoisôme- ro de N-óxido como um padrão, e (d) determinar a presença ou a ausência do estereoisômero equatorial de N-óxido na amostra. Em uma modalidade, ambos os N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axiais e seu estereoisômero equato- rial das contrapartes são usados como padrões, para determinar, por exem- plo, o tempo de retenção relativo do N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial e do estereoisômero equatorial de N-óxido. Em uma modalidade, a purificação envolve etapas múltiplas da recristalização ou etapas múltiplas de cromato- grafia. Em outra modalidade, é realizada purificação até que o estereoisôme- ro equatorial de N-óxido esteja ausente da amostra como determinado por HPLC. Deve-se compreender, entretanto, que a primeira composição purifi- cada em alguns aspectos da invenção não está necessariamente livre de estereoisômero equatorial detectável de N-óxido. A presença de tal estereoi- sômero equatorial de N-óxido, por exemplo, pode indicar que devem ser rea- lizadas etapas adicionais de purificação se for desejado um N-óxido-4,5- epóxi-morfinano axial mais puro.

Os métodos podem ainda envolver empacotar a primeira com- posição purificada que livre do estereoisômero equatorial de N-óxido detec- tável por HPLC. Os métodos podem ainda incluir o fornecimento dos indicia dentro do pacote, primeira composição purificada indicando que a primeira composição empacotada e purificada está livre do estereoisômero equatorial de N-óxido detectável por HPLC. O método pode ainda envolver empâcotar uma quantidade farmaceuticamente eficaz para tratar qualquer um das cir- cunstâncias aqui descritas.

De acordo com um aspecto da invenção, a purificação é realiza- da até que o estereoisômero O-equatorial de N-óxido seja menos de 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,15%, 0,1%, 0,05%, ou mesmo ausente da primeira composi- ção purificada como determinado por HPLC com um limite de detecção de 0,02 e um limite de quantificação de 0,05%. Em uma modalidade o método fornece os indicia na ou com a primeira composição purificada empacotada que indica um nível de estereoisômeros equatoriais de N-óxido na primeira composição purificada empacotada.

De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um pacote contendo uma composição que compreende um N-óxido-4,5-epóxi- morfinano e indicia axiais no ou dentro do pacote que indica um nível de es- tereoisômero equatorial de N-óxido das contrapartes na composição. Em uma modalidade o nível de estereoisômero equatorial de N-óxido é menos de 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,15%, 0,1%, 0,05%, ou está ausente da amostra. Em ainda outra modalidade, o pacote contém ainda, misturado com o N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano axial, um ou mais de um agente de tamponamento, a- gente quelante, agente preservante, agente crioprotetor, realçador da absor- ção, agente lubrificante, conservante, antioxidante, ou agente ligante.

De acordo com um aspecto da invenção é fornecido um método de preparo de um produto farmacêutico, selecionando uma composição de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial porque contém o estereoisômero equato- rial de N-óxido a um nível que é menos de 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,15%, 0,1%, 0,05%, ou é ausente da composição, e de formular a composição em uma dosagem unitária ou uma multidose para administrar a um paciente.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um pro- duto empacotado. O pacote contém uma composição que compreende um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial, onde a composição está livre do estereoi- sômero equatorial das contrapartes do estereoisômero de N-óxido detectável por HPLC, e os indicia no ou dentro do pacote que indica que a composição está livre do estereoisômero equatorial de N-óxido detectável por HPLC. A composição pode tomar uma variedade de formas, incluindo, mas não limi- tado a, um padrão para o uso em experiências de laboratório, um padrão para o uso em protocolos de fabricação, ou uma composição farmacêutica. Se a composição é uma composição farmacêutica, então uma forma impor- tante dos indicia está escrito em uma etiqueta ou em uma inserção do paco- te que descrevem as características da preparação farmacêutica. Os indicia podem indicar diretamente que a composição está livre de um estereoisôme- ro equatorial de N-óxido, ou pode indicar o mesmo indiretamente, indicando, por exemplo, que a composição é pura ou 100% de um N-óxido-4,5-epóxi- morfinano axial particular. A composição farmacêutica pode ser para tratar algumas das circunstâncias aqui descritas. A composição farmacêutica pode conter uma quantidade eficaz do N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial puro e pode tomar alguns das formas descritas abaixo como relatado especifica- mente neste sumário, incluindo, mas não limitado, soluções, sólidos, semi- sólidos, materiais revestidos entericamente e semelhantes.

De acordo com uma modalidade, é fornecido um método para tratar os efeitos colaterais induzidos por opióide de impedimento que com- preendem administrar a um paciente uma concentração fisiológica de N- óxido-4,5-epóxi-morfinano axial da invenção atuai livre do estereoisômero equatorial detectável pelos procedimentos de cromatografia aqui descritos, ou o sal axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano 3-O-protegido, em uma quan- tidade eficaz para impedir ou tratar o efeito colateral induzido por opióide. Em concentrações fisiológicas, descobriu se que N-óxido-4,5-epóxi- morfinanos axiais da divulgação atual têm atividade antagonista opióide, em particular atividade antagonista opióide μ, com baixo, pequena, se alguma, atividade agonista.

Em uma modalidade da invenção, é administrado opióide croni- camente ao paciente. Em outra modalidade é administrado opióide ao paci- ente agudamente. O efeito colateral induzido por opióide é selecionado pre- ferivelmente do grupo consistindo em constipação, supressão imune, inibi- ção de motilidade gastrointestinal, inibição de esvaziamento gástrico, náu- sea, êmese, evacuação incompleta, inchaço, distensão abdominal, refluxo gastroesofagal aumentado, hipotensão, bradicardia, deficiência orgânica gastrointestinal, prurido, disforia, e retenção urinária. Em uma modalidade o efeito colateral induzido por opióide é constipação. Em outra modalidade o efeito colateral induzido por opióide é inibição de motilidade gastrointestinal ou inibição de esvaziamento gástrico. Em ainda outra modalidade o efeito colateral induzido por opióide é náusea ou êmese. Em ainda outra modali- dade o efeito colateral induzido por opióide é prurido. Em ainda outra moda- lidade o efeito colateral induzido por opióide é disforia. Em ainda outra mo- dalidade o efeito colateral induzido por opióide é retenção urinária.

De acordo com uma modalidade, é fornecido um método para tratar um paciente recebendo um opióide para dor resultante de cirurgia que compreende administrar ao paciente uma composição axial de N-óxido-4,5- epóxi-morfinano (ou o intermediário de sal axial de 3-O-protegido N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano) livre ou substancialmente livre de seu estereoisômero equatorial de N-óxido detectável pelos procedimentos de cromatografia aqui descritos em uma quantidade eficaz para promover a motilidade gastrointes- tinal, o esvaziamento gástrico ou o alívio da constipação.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para a indução da laxação em um paciente necessitando de laxação, compreendendo administrar ao paciente um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial, ou o intermediário 3-O-protegido, livre do estereoisômero equatorial detectável das contrapartes pelos procedimentos de cromatografia aqui des- critos em uma quantidade eficaz.

De acordo com ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um método para impedir e/ou tratar a impacção em um paciente necessitando de tal prevenção/tratamento, compreendendo administrar ao paciente um N- óxido-4,5-epóxi-morfinano axial, por exemplo, uma composição axial de N- óxido-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano (ou o intermediário de 3-0- protegido-O-axial N-óxido-4,5-epóxi-morfinano) da divulgação atual livre do estereoisômero equatorial de N-óxido das contrapartes detectáveis pelos procedimentos de cromatografia aqui descritos ou em uma quantidade efi- caz.

De acordo com ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um método para impedir e/ou tratar a deficiência orgânica pós-operatória do in- testino depois de cirurgia, em particular cirurgia abdominal em um paciente necessitando de tal prevenção/tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma composição O-axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano (ou o in- termediário axial de 3-O-protegido N-óxido-4,5-epóxi-morfinano) da divulga- ção atual livre de contrapartes estereoisoméricas de N-óxido equatorial de- tectável pelos procedimentos de cromatografia aqui descritos em uma quan- tidade eficaz.

De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar ou impedir a deficiência orgânica induzida por opióide endógena que compreende administrar ao paciente um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axial da divulgação, ou o intermediário axial de 3-O-protegido N-óxido-4,5- epóxi-morfinano disso, livre de seu estereoisômero equatorial de N-óxido, como julgado pela detecção pelos procedimentos de cromatografia aqui descritos, em uma quantidade eficaz para tratar a deficiência orgânica indu- zida por opióide endógena. A deficiência orgânica pode ser selecionada do grupo consistindo em deficiência orgânica, obesidade, hipertensão, e reten- ção gastrointestinal. A deficiência orgânica gastrointestinal pode ser selecio- nada do grupo consistindo em inibição da mobilidade, constipação e Neo gastrointestinais. Em algumas modalidades da invenção o íleo é selecionado do grupo que compreende: íleo pós-operatório, íleo pós-parto, íleo paralítico.

De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um método para impedir e/ou tratar a constipação idiopática que compreende adminis- trar ao paciente uma composição axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano livre de estereoisômeros equatoriais detectáveis de N-óxido pelos procedimentos de cromatografia aqui descritos ou pelo intermediário axial 3-O-protegido N- óxido-4,5-epóxi-morfinano em uma quantidade eficaz para impedir ou tratar a constipação idiopática.

De acordo com ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar a síndrome do intestino irritável que compreende a admi- nistração ao paciente de uma composição axial de N-óxido-4,5-epóxi- morfinano (ou o intermediário equatorial de sal de 3-O-protegido N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano disso) livre do estereoisômero equatorial de N-óxido detectável pelos procedimentos de cromatografia aqui descritos em uma quantidade eficaz para melhorar pelo menos um sintoma da síndrome do intestino irritável. Em algumas modalidades da invenção a composição axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, ou na composição axial de 3-O-protegido N- óxido-4,5-epóxi-morfinano, compreende ainda pelo menos um agente tera- pêutico da síndrome do intestino irritável. O agente terapêutico da síndrome do intestino irritável pode ser selecionado do grupo que consiste em anties- pasmódicos, antimuscarínicos, agentes anti-inflamatório, agentes da pro- mobilidade, agonistas SHT1, antagonistas 5HT3, antagonistas 5HT4, agonis- tas 5HT4, agentes sequestrantes de sal de bílis, agentes fibrosos, agonistas de alfa2-adrenérgico, óleos minerais, antidepressivos, plantas medicinais, medicamentação antidiarreica e combinações disso.

De acordo com um aspecto da invenção são fornecidos os mé- todos para a administração parenteral dos compostos e das composições da invenção que inclui, mas não limitados à administração intravenosa, intra- muscular e subcutânea. Em uma modalidade da invenção os compostos da invenção estão nas preparações farmacêuticas apropriadas para o uso em seringas preenchidas, em injetores preenchidas de caneta, em cartuchos para o uso em injetores de caneta, em umas seringas reusáveis ou em ou- tros injetores médicos, em injetores secos líquidos, em sistemas de caneta sem agulha, em syrettes, em autoinjetores, ou em outros dispositivos de in- jeção controlados pelo paciente. Estes e outros aspectos da invenção são descritos aqui em maior detalhe De acordo com um aspecto da invenção é fornecido um método

para tratar a obesidade que compreende a administração ao paciente de uma composição axial de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano (ou o intermediário equatorial de sal de 3-O-protegido N-óxido-4,5-epóxi-morfinano) livre do es- tereoisômero equatorial detectável de N-óxido pelos procedimentos de cro- matografia aqui descritos em uma quantidade eficaz para melhorar a obesi- dade. Em algumas modalidades da invenção a composição axial de N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano, ou na composição axial de 3-O-protegido N-óxido-4,5- epóxi-morfinano, compreende ainda pelo menos uma fármaco de controle de peso, tal como uma fármaco antiobesidade. Um fármaco antiobesidade in- clui, sem limitação, orlistat, sibutramina, metformin, bieta, simlin, rimonabant, piruvato, e fenilpropanolamina.

Os compostos da invenção atual podem também ter uso para atenuar a proliferação de células endoteliais (por exemplo, células endoteli- ais vasculares), tratar ou impedir angiogênese não desejada (particularmen- te em indivíduos comprometidos por câncer, diabetes, anemia de células falciformes, ferida vascular, em neovascularização ocular não desejado, reti- nopatia proliferativa), inibição de atividade de VEGF em células endoteliais, inibição de Rho A e da ativação em células endoteliais, tratamento ou impe- dimento de um aumento na produção do fator letal de agentes de infecções oportunistas (por exemplo, Pseudomonas aeroginosa), tratamento da dor aguda ou crônica, do tratamento de doenças inflamatórias tais como artrite, tratamento de doenças infecciosas, e do tratamento da obesidade, quando administrados sozinho e/ou em combinação com outros fármacos (incluindo, sem limitação, metilnaltrexona e outros compostos do opióide). Os compos- tos podem também ter uso para melhorar a cura de ferimentos. Tais com- postos, mais adicionais, podem ser usados para reduzir efeitos colaterais do opióide como determinados acima, incluindo (sem limitação) disforia, prurido, retenção urinária, náusea, êmese, supressão imune induzida por opióide. Breve Descrição da Figura

A Figura 1 mostra a curva de competição obtida com um com- posto exemplar, C0021 (0-5720), obtido no receptor mu humano em função da concentração. Descrição Detalhada da Invenção

A invenção fornece compostos análogos de N-óxido-4,5-epóxi- morfinano configurados axialmente, vias sintéticas para a síntese estereos- seletiva dos compostos de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axiais, compostos de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axiais substancialmente puros, cristais de compostos de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano axiais substancialmente puros, métodos de análise dos compostos axiais de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, preparações farmacêuticas contendo compostos axiais substancialmente puros de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano, e métodos para seu uso. Também fornece as contrapartes estereoisoméricas equatoriais. Também são incluí- dos os compostos de oxazolidina.

As modalidades exemplares dos análogos de N-óxido-4,5-epóxi- morfinano configurados axiais são determinadas na seção Sumário acima.

O termo "acila", se usado sozinho, ou num termo como "acilami- no", denota um radical fornecido pelo resíduo depois da remoção de hidroxi- Ia de um ácido orgânico. O termo "acilamino" engloba um radical de amina substituído por um grupo acila. Os exemplos de um radical "acilamino" são o acetilamina (CH3C(=0)-NH-). O termo "arilóxi" denota um radical fornecido pelo resíduo após a remoção do hidrido de uma porção arila substituída por hidróxí (por exemplo, fenol).

Como aqui empregado, "alcanoíla" refere-se ao grupo a-C (=0)- alquila, onde alquila é como previamente definida. Os grupos alcanoíla e- i xemplares incluem acetil (etanoíla), n-propanoíla, n-butanoíla, 2- metilpropanoíla, n-pentanoíla, 2-metilbutanoíla, 3-metilbutanoíla, 2,2- dimetilpropanoíla, heptanoíla, decanoíla, e palmitoíla.

O termo "alquenila" inclui grupos alifáticos não saturados de análogos no comprimento e na substituição possível às alquilas descritas acima, mas que contêm ao menos uma ligação dupla e deve conter ao me- nos dois átomos de carbono. Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de cadeia reta (por exemplo, etilenila, propenila, butenila, penteni- la, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia ramificada, os grupos cicloalquenila (alicíclicos) (ciclopropenila, ciclo- pentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila), grupos cicloalquenila substituídos por alquila ou alquenila, e grupos alquenila substituídos por ci- cloalquila ou cicloalquenila. O termo "alquileno inferior" refere-se aqui àque- les grupos alquileno que têm entre 1 e 6 átomos de carbono. O termo "al- quenila" inclui ambas "alquenilas não substituídas" e "alquenilas substituí- das", o último refere-se a porções alquenila que têm substituintes substituin- do um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principal de hidro- carboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alco- ^■20 xicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, al- coxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluin- do alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), aci- Iamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureí- do), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquil- sulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

"Alquenileno", geralmente, refere-se a um grupo alquileno que contém pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Os grupos alque- nilenos exemplares incluem, por exemplo, etenileno (-CH=CH-) e propenile- no (-CH=CHCH2-). Os grupos preferidos alquenileno têm entre 2 a 4 carbo- nos. Os termos "alcóxi" e "alcoxialquila" englobam radicais contendo óxi lineares ou ramificados, cada um tendo porções alquila de um a aproxi- madamente dez átomos de carbono, tais como o radical metóxi. O termo "alcoxialquila" também engloba os radicais alquila tendo dois ou mais radi- cais alcóxi ligados ao radical alquila, isto é, formando radicais monoalcoxial- quila e dialcoxialquila. Os radicais "alcóxi" ou "alcoxialquila" podem ser ainda substituídos por um ou vários átomos de halo, tais como flúor, cloro ou bro- mo fornecendo radicais "haloalcóxi" ou "haloalcoxialquila". Exemplos de ra- dicais "alcóxi" incluem metóxi, butóxi e trifluorometóxi. "Alquila" geralmente refere-se um grupo hidrocarboneto alifático

que pode ser reto, ramificado ou cíclico tendo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono na cadeia, e todas as combinações e subcombinações das variações, por exemplo, cicloalquila, cicloalquilalquila ramificada, alquil- cicloalquila ramificada tendo de 4-10 átomos de carbono. O termo "alquila" inclui ambas "alquilas não substituídas" e "alquilas substituídas", a última refere-se às porções alquila que têm substituintes substituindo um hidrogê- nio em um ou mais carbonos da estrutura principal. "Alquila inferior" refere- se a um grupo alquila que tem de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbo- no. Os grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, ciclopentila, isopenti- la, neopentila, n-hexila, isohexila, ciclohexila, ciclooctila, adamantila, 3- metilpentila, 2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, ciclopropilmetila e ciclobutilmeti- la. Os substituintes alquila podem incluir, por exemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, arilo- xicarbonilóxi, carboxilato, alquicarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ami- nocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sul- famoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquila- rila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. O termo "aralquila" en- globa radicais alquila substituídos por arila, tais como benzila, difenilmetila, trifenilmetila, fenetila, fenilpropila, e difenetila. Os termos benzila e fenilmetila são permutáveis. O termo "n-alquila" significa um grupo alquila não substitu- ído de cadeia reta (isto é, não ramificado). "Ramificado" refere-se a um gru- po alquila em que um grupo alquila inferior, tal como metila, etila ou propila, é unido a uma cadeia alquila linear.

"Um agente alquilante" é um composto que pode ser reagido com um material de partida para ligar, tipicamente covalente, um grupo al- quila ao material de partida. O agente alquilante inclui tipicamente um grupo de partida que é separado do grupo alquila na altura da ligação ao material de partida. Grupos de partida podem ser, por exemplo, halogênios, sulfona- dos halogenados ou acetatos halogenados. Um exemplo de agente alquilan- te é iodeto de ciclopropilmetila.

O termo "alquilsilila" denota um radical silila substituído por um grupo alquila. O termo "alquilsililóxi" denota um radical sililóxi (--O-Si--) substituído por um grupo alquila. Um exemplo de um radical "alquilsililóxi" é - -O-Sht-BuMe2.

O termo "alquilsulfinila" engloba os radicais contendo um radical alquila linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, unido a um átomo divalente -S (=0)-. O termo "arilsulfinila" engloba os radicais arila unidos a um átomo divalente -S (=0)- (por exemplo, -S=OAr).

O termo "alquiltio" engloba os radicais contendo um radical alqui- la linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, unido a um átomo divalente de enxofre. O termo "arilsulfenila" engloba os radicais arila unidos a um átomo divalente de enxofre (-SAr). Um exemplo de "alquiltio" é metilti- o, (CH3 -(S)-).

O termo "alquinila" inclui os análogos dos grupos alifáticos não saturados no comprimento e na substituição possível às alquilas descritas acima, mas contendo pelo menos uma ligação tripla e dois átomos de car- bono. Por exemplo, o termo "alquinila" inclui os grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octi- nila, noninila, decinila, etc.), os grupos alquinila de cadeia ramificada, e gru- pos alquinila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila.

O termo "amido" quando usado por si mesmo ou com outros termos tais como "amidoalquila", "N-monoalquilamido", "N-monoarilamido", "N, N-dialquilamido", "N-alquil-N-arilamido", "N-alquil-N-hidroxiamido" e "N- alquil-N-hidroxiamidoalquila", engloba um radical carbonila substituído por um radical amino. Os termos "N-alquilamido" e "N,N-dialquilamido" denotam os grupos amido que foram substituídos por um radical alquila e com dois radicais alquila, respectivamente. Os termos "N-monoarilamido" e "N-alquil- N-arilamido" denotam os radicais amido substituídos, respectivamente, por um radical arila, e um radical alquila e arila. O termo "N-alquil-N- hidroxiamido" engloba os radicais amido substituídos por um radical hidroxila e por um radical alquila. O termo "N-alquil-N-hidroxiamidoalquila" engloba os radicais alquila substituídos por um radical N-alquil-N-hidroxiamido. O termo "amidoalquila" engloba os radicais alquila substituídos por radicais amido.

O termo "aminoalquila" engloba os radicais alquila substituídos por radicais amina. O termo "alquilaminoalquila" engloba radicais aminoal- quila tendo átomo de nitrogênio substituído por um radical alquila. O termo "amidino" denota um radical --C(=NH)--NH2. O termo "cianoamidino" denota radical -C (=N-CN)-NH2.

O termo "arila", sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico que contém um, dois ou três anéis, onde tais anéis podem ser unidos de uma maneira pendente ou podem ser fundidos. O ter- mo "arila" engloba radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetrahidronaf- tila, indano e bifenila.

"Alquila substituída por arila", geralmente, refere-se a um grupo alquila linear, preferivelmente um grupo alquila inferior, substituído em um carbono por um grupo arila opcionalmente substituído, preferivelmente um anel fenila opcionalmente substituído. Grupos alquila substituídos por arila exemplares incluem, por exemplo, fenilmetila, feniletila e 3(4- metilfenil)propila.

O termo "cicloalquila" engloba os radicais que têm três a dez átomos de carbono, tais como ciclopropil ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.

O termo "carbociclo" pretende significar qualquer monocíclico ou bicíclico de 3- a 7-membros estável ou bicíclico ou tricíclico de 7- a 13- membros, qualquer um que possa ser saturado, parcialmente não saturado, ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamantila, ciclooctila, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0] biciclodecano (decalin), [2.2.2] biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, ou tetrahidronaftila (tetralin). "Carbociclos preferidos" são ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, e ciclohexila.

"Alquila substituída por cicloalquila", geralmente refere-se a um grupo alquila linear, preferivelmente um grupo alquila inferior, substituído em um carbono terminal com um grupo cicloalquila, preferivelmente um grupo C3-C8 cicloalquila. Os grupos alquila substituídos por cicloalquila típica inclu- em ciclohexilmetila, ciclohexiletila, ciclopentiletila, ciclopentilpropila, ciclopro- pilmetila e similares.

"Cicloalquenila", geralmente, refere-se a um grupo cicloalquila olefinicamente não saturado tendo de 4 a 10 carbonos, e todas as combina- ções e subcombinações das variações. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquenila é um grupo C5-C8 cicloalquenila, isto é, um grupo cicloalqueni- la tendo de 5 a 8 carbonos.

Os solventes "apróticos dipolares" são os solventes protofílicos que não podem doar átomos de hidrogênio lábil e que exibem um momento dipolar permanente. Exemplos incluem acetona, acetato de etila, sulfóxido de dimetila (DMSO), dimetil formamida (DMF) e N-metilpirrolidona.

Os solventes "práticos dipolares" são aqueles que podem doar átomos de hidrogênio lábil e que exibem um momento dipolar permanente. Exemplos incluem, água, álcoois tais como 2-propanol, álcool etílico, meta- nol, ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, e ácido pro- piônico.

A frase "não se cruza substancialmente", como usado aqui, sig- nifica que menos do que aproximadamente 20% em peso do composto em- pregado nos métodos atuais cruza a barreira cérebro-sangue, preferiveimen- te menos do que aproximadamente 15% em peso, melhor menos do que aproximadamente 10% em peso, mais preferivelmente menos de aproxima- damente 5% em peso e melhor 0% em peso do composto cruza a barreira cérebro-sangue.

O termo "halo" significa halogênios tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "haloalquila" engloba radicais onde qualquer um ou mais dos átomos de alquil carbono são substituídos pelo halo como definido acima. São englobados especificamente os radicais de monohaloal- quila, dihaloalquila e polihaloalquila. Um radical monohaloalquila, para um exemplo, pode ter um átomo de bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Os radicais dihalogênios podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de radicais diferentes do halo e de radicais polihaloal- quila podem ter mais de dois dos mesmos átomos de halo ou uma combina- ção de radicais diferentes do halo.

Como usado aqui, o termo "heterociclo" ou "anel heterocíclico" é destinado a significar um anel bicíclico ou monocíclico de 5 a 7 membros estáveis ou heterocíclico bicíclico com 7 a 14 membros que são saturados, parcialmente não saturados, ou não saturados (aromáticos), e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados indepen- dente do grupo consistindo em N, O e S e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidos são fundidos em um anel benzeno. Os exemplos de radicais heterocíclicos saturados in- cluem pirrolidila e morfolinila. O termo "hidroxialquila" engloba radicais alquila lineares ou rami-

ficados que têm de um a aproximadamente dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou vários radicais de hidroxila.

O termo "híbrido" denota um único átomo de hidrogênio (H). Este radical híibrido pode ser unido, por exemplo, a um átomo de oxigênio para formar um radical de hidroxila ou dois radicais de hibrido podem ser unidos a um átomo de carbono para formar um radical metileno (-CH2-).

"Os termos "N-alquilamina" e "Ν,Ν-dialquilamina" denotam os grupos de amina que foram substituídos por um radical de alquila e por dois radicais de alquila, respectivamente.

Como usado aqui, "N-óxido" se refere a compostos onde o áto- mo básico de nitrogênio tanto de um anel heteroaromático ou amina terciária é oxidado para formar um nitrogênio quaternário que carrega uma carga formal positiva e de um átomo de oxigênio unido que carrega uma carga formal negativa.

"Solvente orgânico" tem seu significado comum àqueles versado na técnica. Solventes orgânicos exemplares úteis na invenção incluem, mas não são limitados a tetrahidrofurano, acetona, hexano, éter, clorofórmio, áci- do acético, acetonitrila, ciclohexano, metanol, e tolueno. Os solventes orgâ- nicos anídricos são incluídos.

Deve-se igualmente compreender que ao se referir aos compos- tos da invenção, significa abranger hidratos, solvatos, e polimorfos dos mesmos. Os hidratos são formados quando a água liga a estrutura de cristal de um composto em uma relação estequiométrica fixa, embora geralmente esta relação mude dependendo da umidade circunvizinha com que o hidrato está no equilíbrio. A hidratação é uma forma mais específica da solvação. Os solvatos são adutores sólidos cristalinos que contêm quantidades este- quiométricas ou não estequiométricas de um solvente incorporado dentro da estrutura do cristal. Se o solvente incorporado é água, os solvatos são co- nhecidos também geralmente como hidratos. Os hidratos e os solvatos são conhecidos àqueles versado na técnica

O polimorfismo farmacêutico é caracterizado como a habilidade de uma substância do fármaco de existir como duas ou mais fases cristali- nas que têm arranjos e/ou conformações diferentes das moléculas na estru- tura de cristal. Os sólidos amorfos consistem em arranjos desordenados das moléculas e não possuem uma estrutura de cristal distinguível. O polimor- fismo refere-se à ocorrência de formas cristalinas diferentes da mesma subs- tância do fármaco. Os polimorfos são bem conhecidos àqueles versado na técnica.

Os polimorfos ou os solvatos de um sólido farmacêutico podem ter propriedades químicas e físicas diferentes tais como o ponto de derreti- mento, reatividade química, solubilidade aparente, taxa de dissolução, pro- priedades óticas e elétricas, pressão de vapor, e densidade. Estas proprie- dades podem ter um impacto direto no processamento de substâncias do fármaco e da qualidade ou desempenho de produtos do fármaco. A estabili- dade química e física, dissolução, e biodisponibilidade são algumas destas qualidades. Uma forma sólida farmacêutica metaestável pode mudar a estru- tura cristalina ou solvato ou dessolvato em resposta às mudanças em condi- ções ambientais, processamento, ou temporais. Os polimorfos novos, previ- amente desconhecidos podem desenvolver-se espontaneamente e imprevi- sivelmente no tempo.

Como usado aqui, "paciente" se refere aos animais, incluindo mamíferos, preferivelmente seres humanos.

Como usado aqui, "periférico" ou "atuando perifericamente" se refere a um agente que atua fora do sistema nervoso central. Como usado aqui, "atuando centralmente" se refere a um agente que atua dentro do sis- tema nervoso central (CNS). O termo "periférico" designa que o composto atua primeiramente em sistemas fisiológicos e em componentes externos ao sistema nervoso central. A frase "substancialmente nenhuma atividade do CNS", como usada aqui, significa que menos do que aproximadamente 20% da atividade farmacológica dos compostos empregados nos métodos atuais é exibido no CNS, preferivelmente menos de cerca de 15%, melhor menos do que aproximadamente 10%, mais preferivelmente menos do que aproxi- madamente 5% e 0% da atividade farmacológica dos compostos emprega- dos nos métodos atuais é exibida no CNS.

Como usado aqui, "pró-fármaco" se refere aos compostos proje- tados especificamente para maximizar a quantidade de espécies ativas que alcançam o sítio de reação desejado que seja por eles mesmos tipicamente inativos ou minimamente ativos para a atividade desejada, mas através da biotransformação são convertidos em metabólitos biologicamente ativos. Incluído como útil para as condições discutidas aqui estão os pró-fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros, hidratos, solvatos, hi- i dratos ácidos e os N-óxidos dos compostos de fórmula I, l(a), l(b), l(c), Il e III. Por exemplo, os pró-fármacos são conhecidas por intensificar um número de qualidades farmacêuticas desejáveis (por exemplo, solubilidade, biodis- ponibilidade, fabricação, etc.)· Os pró-fármacos dos compostos de fórmula I, l(a), l(b), l(c), Il e Ill podem ser preparadas modificando os grupos funcionais presentes no composto de tal maneira que as modificações sejam clivadas, tanto na manipulação rotineira ou in vivo, para o composto mãe.

Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" se refere àque- les compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico sadio, apropriado para o contato com os tecidos de seres humanos e de animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outras complicações proporcionais com uma relação razoável de benefício/risco. Como usado aqui, "sais farmaceutica- mente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos descritos onde o composto mãe é modificado fazendo sais de ácidos ou de base disso. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limi- tados a, sais de ácidos orgânicos ou minerais de resíduos básicos tais como aminas; alcalóide ou sais orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ^ 20 os sais não-tóxicos convencionais ou sais de amônia quaternários do com- posto mãe formado, por exemplo, dos ácidos inorgânicos ou orgânicos não- tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados dos ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhante; e os sais preparados dos ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lácti- co, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenllacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, e semelhantes. Estes sais fisiologicamente aceitáveis são prepa- rados pelos métodos conhecidos na técnica, por exemplo, dissolvendo as bases livres da amina com um excesso do ácido no álcool aquoso, ou neu- tralizando um ácido carboxílico livre com uma base alcalina tal como um hi- dróxido, ou com uma amina. Determinados compostos ácidos ou básicos da presente invenção podem existir como zwiteríons. Todas as formas dos compostos, incluindo o ácido livre, base e zwiteríons livres, são contemplados por estarem dentro do escopo da presente invenção. É co- nhecido na técnica compostos contendo tanto grupos amina quanto carboxi- Ia existe freqüentemente no equilíbrio com suas formas zwiteriônicas. Assim, alguns dos compostos descritos aqui contêm, por exemplo, grupos amina e carboxila, também incluem a referência a seus zwiteríons correspondentes.

Como usado aqui, o termo "efeito colateral" se refere a uma con- seqüência que não uma para as quais um agente ou medida são usados, como os efeitos adversos produzidos por um fármaco, especialmente em um sistema de tecido ou órgão que não o procurado a ser beneficiado por sua administração.

Como usado aqui, "estereoisômeros" se refere aos compostos que têm a constituição química idêntica, mas diferem com respeito ao arran- jo dos átomos ou dos grupos no espaço.

Os termos "sulfamila" ou "sulfonamidila", se sozinhos ou usados com termos tais como "N-alquilsulfamila", "N-arilsulfamila","N,N- dialquilsulfamila" e "N-alquil-N-arilsulfamila", denotam um radical sulfonilaa substituído por um radical amina, formando uma sulfonamida (-SO2 NH2). Os termos "N-alquilsulfamila" e "Ν,Ν-dialquilsulfamila" denotam os radicais sulfamila substituídos, respectivamente, por um radical alquila, um anel de cicloalquila, ou dois radicais alquila. Os termos "N-arilsulfamila" e "N-alquil-n- arilsulfamila" denotam os radicais de sulfamila substituídos, respectivamente, por um radical arila, e um alquila e um radical arila.

O termo "sulfonila", se usado sozinho ou ligado a outros termos tais como o alquilsulfonila, denota respectivamente radicais divalentes -SO2- -. "Alquilsulfonila" engloba radicais alquila unidos a um radical sulfonila, onde a alquila é definida como acima. O termo "arilsulfonila" engloba os radicais sulfonila substituídos por um radical arila.

"Aminas terciárias" têm seu significado comum, ordinário. Ge- ralmente, as aminas terciárias úteis na invenção têm a fórmula geral: R2

R1-N-R3

onde Ri, R2, e R3 são idênticos ou uma combinação de diferentes grupos alquila, grupos alquenila, grupos alquileno, grupos alquenileno, grupos ciclo- alquila, grupos alquila substituídos por cicloalquila, grupos cicloalquenila, grupos alcóxi, grupos alcóxi-alquila, grupos acila, grupos arila, grupos alquila substituídos por arila, e grupos heterocíclicos de cadeias retas ou ramifica- das. As aminas terciárias exemplares úteis de acordo com a invenção são aquelas onde R1-3 é um grupo alquila de fórmula (CnH 2n+1, n=1-4), ou gru- po aralquila de fórmula (C6H5 (CH2)n [n=1-2]. As aminas terciárias exempla- res úteis de acordo com a invenção também são aminas terciárias de ciclo- alquila (por exemplo, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina), piridina e Próton Sponge® (Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-l ,8-naftaleno).

Um estereoisômero de N-óxido O-axial exibe propriedades dife- rentes daquelas de seu correspondente N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O- equatorial e propriedades diferentes de uma mistura de ambos. Aquelas propriedades podem incluir a mobilidade em colunas de cromatografia, ativi- dade biológica e funcional, e estrutura de cristal. Acredita-se que a taxa de liberação in vivo, o perfil de efeitos colaterais, e semelhantes também pode igualmente diferir de um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial e de misturas de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial e de sua contraparte O-equatorial do estereoisômero de N-óxido. Os estereoisômeros N-óxido O-equatoriais pu- ros podem se comportar como agonistas dos receptores opióides periféricos como, por exemplo, inibindo o trânsito gastrointestinal ou podem ter pouca ou nenhuma atividade de opióide. Consequentemente, a atividade do este- reoisômero N-óxido O-equatorial pode interferir com, ou contrabalançar ou diminuir a atividade do estereoisômero N-óxido O-axial nas misturas conten- do tanto estereoisômeros N-óxido O-axiais quanto estereoisômeros N-óxido O-equatoriais. É consequentemente altamente desejável ter estereoisôme- ros N-óxido axiais na forma isolada e substancialmente pura.

Em um aspecto da invenção, os métodos para a síntese do N- óxido-4,5-epóxi-morfinanos O-axial são fornecidos. Um N-óxido-4,5-epóxi- morfinano O-axial pode ser produzido em uma pureza superior ou igual a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, e 99,5% da área sob a curva (AUC) baseada em técnicas cromatográficas. Em uma modalidade, a pureza de um N-óxido-4,5-epóxi- morfinano O-axial é de 98% ou maior. A quantidade de um estereoisômero O-equatorial correspondente do N-óxido no N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O- axial purificado pode ser inferior ou igual a aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,3%, 0,2%, 0,1% (AUC) ou não detectável pelas técnicas cromatográficas descritas aqui. Apreciar-se-á por uma pessoa versada na técnica que a detecção dos méto- dos dependerá da detecção e limites de quantificação da técnica emprega- da. O Limite da Quantificação é a quantidade mais baixa de N-óxido-4,5- epóxi-morfinano O-axial que pode ser consistentemente medida e relatada, não obstante variações nos laboratórios, analistas, instrumentos ou lotes de reagente. O Limite de Detecção é a quantidade mais baixa do estereoisôme- ro N-óxido O-equatorial em uma amostra que pode ser detectada, mas não necessariamente quantificada como um valor exato. Em uma modalidade da invenção o limite de detecção é 0,1% e o limite de quantificação é 0,2%. A- inda em outra modalidade o limite de detecção é 0,02% e o limite de quanti- ficação é 0,05%.

A purificação e isolamento podem ser feitos usando os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, como pela utilização de técni- cas de separação como a cromatografia, recristalização, ou combinações de várias técnicas de separação como é conhecido na técnica. Em uma modali- dade, a cromatografia instantânea que usa a coluna da C18 pode ser usada. Por exemplo, um CombiFlash® Sq 16x do ISCO que usa uma coluna Redi- Sep de Fase Reversa (C18) pode ser usada. A HPLC analítica pode ser e- xecutada, por exemplo, em uma coluna Phenomenex Prodigy 5 um OD53 100A e a purificação executada em uma coluna Phenomenex Prodigy 5 um OD53 100A semi-prep. Os diferentes solventes, tais como o solvente aquoso de metanol modificado com 0,2% de HBr, podem ser empregados com o conteúdo de metanol variando de, por exemplo, aproximadamente 2,5% a aproximadamente 50%. O N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial pode ser pu- rificado usando a recristalização. O processo pode ser repetido até a pureza desejada do produto ser obtida. Em uma modalidade, o N-óxido-4,5-epóxi- morfinano O-axial é recristalizado pelo menos duas vezes, três vezes, ou quatro ou mais vezes para conseguir o nível de pureza desejado. Por exem- plo, um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial pode ser obtido em pureza su- perior ou igual a 50%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, 99,8% (AUC) baseada em técnicas cromatográficas. Qualquer impureza pode inclu- ir o material de partida, sem nenhum estereoisômero N-óxido axial detectá- vel. A recristalização pode ser conseguida usando um único solvente, ou uma combinação de solventes. Em uma modalidade, a recristalização é con- seguida dissolvendo o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial em um solvente polar, e então em adicionar um cossolvente menos polar. Em outra modali- dade de recristalização, o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial é purificado pela recristalização de um solvente. A recristalização é repetida para conse- guir a pureza desejada. Em uma modalidade, o solvente da recristalização pode ser um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos ou uma mistura de solventes orgânicos mais água. O solvente pode ser um ál- cool, tal como um álcool de baixo peso molecular, por exemplo, metanol. O N-óxido-4,5-epóxi-morfinanos O-axial e O-equatorial da pre-

sente invenção, e seus derivados, podem ser produzidos na forma de sal. Os derivados tais como os zwiteríons são incluídos. O N-óxido-4,5-epóxi- morfinano O-axial e O-equatorial pode incluir em grupo amônia quaternária positivamente carregado e pode ser emparelhado com um contra-íon tal co- mo um ânion monovalente ou multivalente. Estes ânions podem incluir, por exemplo, haletos, sulfatos, fosfatos, nitratos e espécies orgânicas carrega- das tais como sulfonatos e carboxilatos. Os ânions preferidos incluem hale- tos tais como o brometo, cloreto, iodeto, fluoreto, e combinações disso. Em algumas modalidades, o brometo é o mais preferido. Os ânions específicos podem ser escolhidos baseados em fatores como, por exemplo, reatividade, solubilidade, estabilidade, atividade, custo, disponibilidade e toxicidade.

Os contra-íons de um sal de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O- axial ou 0-equatorial podem ser trocados por contra-íons alternativos. Quando um contra-íon alternativo for desejado, uma solução aquosa do sal de N-óxido-4,5-epóxi-morfinano pode ser passada através de uma coluna de resina de troca aniônica para trocar algum ou todos os contra-íons do sal por um contra-íon alternativo preferido. Os exemplos de resinas de troca aniôni- ca incluem a AG 1-X8 em grau de malha de 100 a 200, disponível pela Bio- Rad. Em outra modalidade, o cátion do N-óxido-4,5-epóxi-morfinano pode ser retido em uma resina de troca catiônica e pode então ser trocado remo- vendo o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano da resina com uma solução salina que inclui um ânion preferido, tal como o brometo ou cloreto, formando o sal de N-óxido desejado na solução.

Os N-óxido-4,5-epóxi-morfinanos O-axiais da presente invenção têm utilidades numerosas. Um aspecto da invenção é um N-óxido-4,5-epóxi- morfinano O-axial como um padrão cromatográfico na identificação e distin- ção de sua contraparte do estereoisômero N-óxido O-equatorial de outros componentes em uma amostra em uma separação cromatográfica. Outro aspecto da invenção é o uso de um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial como um padrão cromatográfico na identificação e distinção de um N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano O-axial em uma mistura contendo um N-óxido-4,5- epóxi-morfinano O-axial e contraparte do estereoisômero N-óxido O- equatorial. Um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial isolado também é útil no desenvolvimento dos protocolos para a purificação e distinção de um N- óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial de um estereoisômero N-óxido O- equatorial em misturas da reação. O N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial pode ser fornecido na

forma de kit com a instrução para seu uso como um padrão. O kit pode ainda compreender um estereoisômero N-óxido O-equatorial autêntico como um padrão. O N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial para o uso como um padrão têm preferivelmente uma pureza de 99,8% ou o maior sem nenhum estere- oisômero N-óxido O-equatorial estereoisomérico detectável.

Uma modalidade da invenção é um método de solucionar e iden- tificar um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial e uma contraparte do estere- oisômero N-óxido O-equatorial em uma solução de N-óxido-4,5-epóxi- morfinano. O N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial também é útil em métodos de ensaio de HPLC para quantificação de uma quantidade de um N-óxido- 4,5-epóxi-morfinano O-axial em uma composição ou mistura na qual o méto- do compreende a aplicação de uma amostra de composição ou mistura a uma coluna de cromatografia, solucionando os componentes da composição ou mistura, e calculando a quantidade de um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial na amostra comparando a porcentagem de um componente solucio- nado na amostra com a porcentagem de uma concentração padrão de um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial. O método é particularmente útil na cromatografia HPLC de fase reversa. O N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial da presente invenção em virtude de sua atividade da contraparte nos recep- tores opióides, é útil como um padrão da atividade antagonista em ensaios de receptor opióide in vitro e in vivo tais como aqueles descritos aqui. Um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial pode ser usado para

regular uma condição mediada por um ou vários receptores opióides, profila- ticamente ou terapeuticamente. De interesse particular estão os N-óxido-4,5- epóxi-morfinanos O-axiais que antagonizam os receptores opióides periféri- cos, em particular receptores opióides periféricos mu. Os sujeitos aos quais ^ 20 está sendo administrado um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial podem receber o tratamento agudamente, cronicamente ou na base necessária.

Os sujeitos aos quais o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial po- de ser administrado são animais vertebrados, em particular mamíferos. Em uma modalidade o mamífero é um humano, primata não ser humano, cão, gato, carneiro, cabra, cavalo, vaca, porco e roedor.

As preparações farmacêuticas da invenção, quando usadas so- zinhas ou em coquetéis, são administradas em quantidades terapeuticamen- te eficazes. Uma quantidade terapeuticamente eficaz será determinada pe- los parâmetros discutidos abaixo; mas, em qualquer caso, é aquela quanti- dade que estabelece um nível de fármaco(s) eficaz(es) para o tratamento de um sujeito, tal como um sujeito humano, tendo uma das condições descritas aqui. Uma quantidade eficaz significa a quantidade sozinha ou com múltiplas doses, necessária para atrasar o início, diminuir a severidade, ou inibir com- pletamente, diminuir a progressão, ou interromper completamente o início ou progressão da condição que está sendo tratada ou de um sintoma associado em conseqüência desta. No caso da constipação, uma quantidade eficaz, por exemplo, é a quantidade que alivia um sintoma da constipação, que in- duz um movimento de intestino, que aumenta a freqüência dos movimentos do intestino, ou que diminui o tempo de trânsito oral-cecal.

A técnica define constipação como (i) menos de um movimento de intestino nos três dias precedentes ou (ii) menos de três movimentos de intestino na semana precedente (ver, por exemplo, Patente U.S. 6.559.158). Ou seja, um paciente não está constipado (isto é, tem "movimentos de intes- tino regulares" como usado aqui) se o paciente tem pelo menos um movi- mento de intestino a cada três dias e pelo menos três movimentos de intesti- no por semana. Dessa forma, um movimento de intestino a cada dois dias seria considerado movimento de intestino regular. Do mesmo modo, pelo menos um movimento de intestino por dia é um movimento de intestino regu- lar. As quantidades eficazes podem ser consequentemente aquelas quanti- dades necessárias para tratar, estabelecer ou manter os movimentos do in- testino regulares.

Em determinados exemplos, a quantidade é suficiente para in-

duzir um movimento de intestino dentro de 24 horas da administração do N- óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial, ou N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial intermediário, ou N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial 3-O-protegido 12 ho- ras, 10 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora e mesmo imediata- mente após a administração, dependendo do modo de administração. A ad- ministração intravenosa pode na dose apropriada produzir um efeito imedia- to de laxação em usuários de opióide crônicos. A administração subcutânea pode levar a um movimento de intestino dentro das horas da administração. Quando administradas a um sujeito, as quantidades eficazes dependerão, naturalmente, da condição particular que está sendo tratada; a severidade da condição; parâmetros individuais do pacientes incluindo a idade, condição física, tamanho e peso; tratamento concomitante e, especialmente, trata- mento concomitante com opióides onde os opióides são administrados cro- nicamente; freqüência do tratamento; e modo de administração. Estes fato- res são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser endereça- dos sem mais do que a experimentação rotineira.

A constipação funcional é uma distúrbio funcional do intestino

que se apresenta como a defecação persistente difícil, não freqüente, ou aparentemente incompleta. As medicações para constipação, tais como opi- óides e agonistas opióides, e em particular o uso prolongado de opióides ou agonista opióide são contribuintes para a constipação funcional. Recente- mente, os critérios de diagnóstico de Roma Ill foram estabelecidos para a constipação funcional (Longstreth, G.F. et al., Gastroenterology \/o\ 130, n°. 5, 2006). Sob estes critérios, o diagnóstico da constipação funcional é feito se o paciente tiver 2 ou mais dos seguintes sintomas pelos últimos 3 meses com o início dos sintomas pelo menos 6 meses antes do diagnóstico: a) es- forço durante pelo menos 25% da defecação; b) fezes volumosas ou duras pelo menos em 25% das defecações, c) sensação de evacuação incompleta no mínimo em 25% das defecações, d) sensação de obstrução/bloqueio a - noretal no mínimo em 25% das defecações) manobras manuais para facilitar pelo menos 25% das defecações (por exemplo, evacuação digital, sustenta- k' 20 ção do assoalho pélvico), f) menos de 3 defecações por semana.

As preparações farmacêuticas da invenção são administradas em uma quantidade terapêutica eficaz para tratar ou aliviar pelo menos um sintoma de constipação, por exemplo, a quantidade efetiva fornece 3 ou mais defecações por semana. Em outra modalidade, a quantidade efetiva trata ou alivia dois ou mais sintomas da constipação, por exemplo, a quanti- dade é eficaz para reduzir o esforço durante a defecação e melhorar a con- sistência das fezes; a consistência das fezes classificada usando a Escala Fecal de Bristol. Uma melhoria na consistência das fezes indicada por uma mudança do Tipo 1 na linha de base para um Tipo 2, preferivelmente uma mudança para um Tipo 3, Tipo 4, ou Tipo 5. Em uma modalidade, a quanti- dade efetiva fornece 3 ou mais defecações por semana e melhora a consis- tência das fezes. Os pacientes favoráveis à terapia para a constipação induzida por agonista opióide da presente invenção incluem, mas não são limitados a, pacientes doentes terminais, pacientes com doença médica avançada, paci- entes que sofrem de câncer, pacientes com AIDS, pacientes pós- operatórios, pacientes com dor aguda, pacientes com dor crônica, pacientes com neuropatias, pacientes com artrite reumatóide, pacientes com osteoar- trite, pacientes com dor nas costas crônica, pacientes com ferimento da me- dula espinal, pacientes com dor abdominal crônica, pacientes com dor pan- creática crônica, pacientes com dor pélvica/perineal, pacientes com fibromi- algia, pacientes com síndrome da fatiga crônica, pacientes contaminados pelo HCV, pacientes com a síndrome do intestino irritável, pacientes com enxaqueca ou dores de cabeça de tensão, pacientes com anemia de célula falciforme, pacientes em hemodiálise, e semelhantes.

Os pacientes favoráveis à terapia da presente invenção também incluem, mas não são limitados a, pacientes que sofrem de outras disfun- ções causadas pelos agonistas opióides, assim como as disfunções causa- das por opióides endógenos, especialmente em ajustes pós-operatórios. Em determinadas modalidades, o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial, ou inter- mediário deste podem ser empregados em uma quantidade suficiente para acelerar a liberação do hospital pós-cirurgia, incluindo cirurgias abdominais tais como a ressecção retal, colectomia, reparo de hérnia, estômago, esôfa- go, duodeno, apendicectomia, histerectomia, ou cirurgias não-abdominais tais como cirurgia ortopédica, de traumas de lesão, torácica ou transplanta- ção. Este tratamento pode ser eficaz para encurtar o tempo no hospital, ou encurtar o tempo para uma ordem escrita de liberação pós-operatória do hospital, por exemplo, encurtando o tempo do exame de intestino depois da cirurgia, ou primeiro flato, primeira laxação ou entrada na dieta sólida após a cirurgia comparada a um grupo médio de pacientes que não receberam o N- óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial. Um N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial da presente descrição, ou seus intermediários, ou pró-fármacos, podem con- tinuar a ser fornecido depois que o paciente parar de receber medicamentos opióides para dor pós-operatoriamente. Determinados pacientes que podem ser particularmente favorá- veis ao tratamento são pacientes que têm os sintomas da constipação e/ou imobilidade gastrointestinal e que não obtiveram alívio ou pararam de obter alívio ou um grau consistente de alívio de seus sintomas usando um laxante ou um emoliente de fezes, tanto sozinho quanto combinado, ou que são de outra maneira resistentes aos laxantes e/ou aos emolientes de fezes. Tais pacientes seriam refratários aos laxantes e/ou aos amolecedores convencio- nais de fezes. A constipação e/ou imobilidade gastrointestinal não podem ser induzidos ou uma conseqüência de uma ou várias condições diversas inclu- indo, mas não limitadas a, uma condição de doença, uma condição física, uma condição induzida por fármaco, um desequilíbrio fisiológico, estresse, ansiedade, e semelhantes. As condições que induzem a constipação e/ou imobilidade gastrointestinal podem ser condições agudas ou condições crô- nicas.

Os sujeitos podem ser tratados com uma combinação do N-

óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial, por exemplo, um N-óxido-7,8-saturado- 4,5-epóxi-morfinano O-axial, ou N-óxido-4,5-epóxi-morfinano O-axial 3-0- protegido, ou pró-fármaco do mesmo, e um laxante e/ou um emoliente de fezes (e opcionalmente, um opióide). Nestas condições, o N-óxido-4,5-epóxi- morfinano O-axial ou intermediário disso e outros agentes terapêuticos po- dem ser administrados perto o bastante no tempo tal que o sujeito experi- mente os efeitos dos vários agentes como desejado, o que é tipicamente ao mesmo tempo. Em algumas modalidades os análogos do N-óxido-4,5-epóxi- morfinano O-axial, ou intermediário disso, serão liberados primeiramente no tempo, em algumas modalidades em segundo no tempo, e ainda em algu- mas modalidades ao mesmo tempo. Como discutido em maior detalhe aqui, a invenção contempla as preparações farmacêuticas onde o N-óxido-4,5- epóxi-morfinanos O-axial, ou intermediário disso, ou pró-fármaco disso, é administrado em uma formulação incluindo os N-óxido-4,5-epóxi-morfinanos O-axiais ou intermediário disso (ou pró-fármaco disso) e um ou ambos laxan- tes e emolientes de fezes (e, opcionalmente, um opióide). Estas formulações podem ser parenterais ou orais, como as descritas na Pat. U.S. n°. de série 10/821.809. Incluídas estão as formulações sólidas, semi-sólidas, líquidas, de liberação controlada, Iiofilizada e outras formulações.

Em uma modalidade, a quantidade administrada de N-óxido-4,5- epóxi-morfinano O-axial é suficiente para induzir a laxação. Isto tem aplica- ção particular onde o sujeito é um usuário crônico de opióide. O uso crônico do opióide como usado aqui inclui o tratamento diário com opióide por uma semana ou mais ou o uso intermitente do opióide por no mínimo duas sema- nas. Relatou-se que pacientes que recebem opióide cronicamente se tornam tolerantes aos opióide e precisam de doses crescentes. Assim, um paciente que recebe doses orais de opióide cronicamente poderia receber entre 40 e 100 mg por dia ou mais de uma dose equivalente de morfina de opióide. Certos N-óxido-4,5-epóxi-morfinanos O-axiais podem exigir uma dose dife- rente, em pacientes que se tornaram mais tolerantes aos opióide e tomaram uma dose crescente. Os pacientes que usam opióides cronicamente incluem pacien-

tes que sofrem de câncer de estágio recente, pacientes idosos com mudan- ças osteoartríticas, pacientes de manutenção de metadona, pacientes com dores neuropáticas e dores nas costas crônicas. O tratamento destes paci- entes é importante a partir de um ponto de vista de qualidade de vida, assim como para reduzir as complicações provenientes da constipação crônica, tal como hemorróidas, diminuição do apetite, colapso das mucosas, sepsia, ris- co do câncer do cólon, e infarto miocárdico.

O opióide pode ser qualquer opióide farmaceuticamente aceitá- vel. Os opióide comuns são aqueles selecionados do grupo consistindo em alfentanila, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), di-hidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanila, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), meta- dona, morfina, morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanila, sufentanila, tilidina, trimebutina, e tramadol. O opióide também pode ser misturado junto com o N-óxido-4,5-epóxi-morfinano ou intermediário equatorial disso que têm atividade agonista e fornecido em qualquer uma das formas descritas acima em relação ao N-óxido-4,5-epóxi-morfinano equatorial ou intermediá- rio disso.

A dosagem pode ser ajustada apropriadamente para conseguir níveis desejados do fármaco, local ou sistêmicos, dependendo do modo de administração. Por exemplo, espera-se que a dosagem para a administração oral dos antagonistas opióides em uma formulação revestida-entericamente seria mais baixa do que em uma formulação oral de liberação imediata. Ca- so a resposta em um paciente seja insuficiente em tais doses, mesmo uma dose mais elevada (ou dosagem eficazmente mais elevada por uma via dife- rente, mais localizada de liberação) pode ser empregada até o ponto onde a tolerância do paciente permitir. Múltiplas doses por dia são contempladas por conseguirem níveis sistêmicos apropriados dos compostos. Os níveis sistêmicos apropriados podem ser determinados por, por exemplo, pela me- dida do pico do paciente ou nível do plasma sustentado do fármaco. "Dose" e "dosagem" são usados alternadamente aqui.

Uma variedade de vias de administração está disponível. O mo- do particular selecionado dependerá, naturalmente, da combinação particu- lar dos fármacos selecionados, da severidade da condição que está sendo tratada, ou impedida, a condição do paciente, e a dosagem exigida para a eficácia terapêutica. Os métodos desta invenção, em linhas gerais, podem ser praticados usando qualquer modo de administração que seja medica- mente aceitável, significando qualquer modo que produz níveis efetivos dos compostos ativos sem causar efeitos clínicos adversos inaceitáveis. Tais modos de administração incluem a liberação oral, retal, tópica, transdérmica, sublingual, infusão intravenosa, pulmonar, intra-arterial, tecido intra-adiposo, intra-linfática, intramuscular, intracavidade, aerossol, auricular (por exemplo, através de gotas de ouvido), intranasal, inalação, intra-articular, injeção sem agulha, subcutânea ou intradérmica (por exemplo, transdérmica). Para a in- fusão contínua, um dispositivo analgésico controlado pelo paciente (APC) ou um dispositivo implantável de liberação do fármaco podem ser empregados. A administração oral, retal, ou tópica pode ser importante para o tratamento profilático ou a longo prazo. Os modos retais de liberação preferidos incluem a administração como um supositório ou enema.

As preparações farmacêuticas podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem de unidade e podem ser preparadas por alguns dos métodos conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de trazer os compostos da invenção para a associação com um veículo que constitua um ou vários ingredientes acessórios. Geralmente, as composições são preparadas por trazer uniformemente e intimamente os compostos da invenção para a associação com um veículo líquido, um veí- culo sólido finamente dividido, ou ambos, e então, moldando o produto.

Quando administradas, as preparações farmacêuticas da inven- ção são aplicadas em composições farmaceuticamente aceitáveis. Tais pre- parações podem rotineiramente conter sais, agentes de tamponamento, conservantes, veículos compatíveis, lubrificantes, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Quando usados na medicina os sais devem ser farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais farmaceuticamente não aceitá- veis podem convenientemente ser usados para preparar sais farmaceutica- mente aceitáveis disso e não são excluídos do escopo da invenção. Tais sais farmacologicamente e farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, aqueles preparados dos seguintes ácidos: clorídrico, hidro- brômico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p- toluenesulfônico, tartárico, cítrico, metanosulfônico, fórmico, succínico, nafta- leno-2-sulfônico, pamoico, 3-hidroxi-2-naftalenocarboxílico, e benzeno sulfô- nico.

Deve ser compreendido que quando há a referência ao N-óxido-

4,5-epóxi-morfinano O-axial e a um estereoisômero N-óxido O-equatorial, e agentes terapêuticos da invenção, significa abranger os sais dos mesmos. Tais sais são de uma variedade bem conhecida por aqueles versados na técnica. Quando usados em preparações farmacêuticas, os sais são preferi- velmente farmaceuticamente aceitáveis para o uso em seres humanos. O brometo é um exemplo de tal sal.

As preparações farmacêuticas da presente invenção podem in- cluir ou serem diluídas em um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um ou vá- rios excipientes sólidos ou líquidos compatíveis, diluentes ou substâncias encapsulantes que são apropriadas para a administração a um ser humano ou a outro mamífero tal como o primata não humano, cão, gato, cavalo, va- ca, carneiro, porco, ou cabra. O termo "veículo" denota um ingrediente orgâ- nico ou inorgânico, natural ou sintético, com o qual o ingrediente ativo é combinado para facilitar a aplicação. Os veículos são capazes de serem mis- turados com as preparações da presente invenção, e uns com os outros, em uma maneira tal que não haja nenhuma interação que danifique substanci- almente a eficácia ou a estabilidade farmacêutica desejada. As formulações do veículo apropriadas para a administração oral, para supositórios, e para a administração parenteral, etc., podem ser encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. As formulações podem incluir um agente quelante, um agente de

tamponamento, um antioxidante e, opcionalmente, um agente de isotonici- dade, preferivelmente com pH ajustado, por exemplo, entre 3,0 e 3,5. Exem- plos de tais formulações que são estáveis à esterilização e o armazenamen- to a longo prazo são descritos no Pedido U.S. Número de Série 10/821.811 co-pendente, intitulado "Formulação Farmacêutica."

Agentes quelantes incluem, por exemplo, o ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) e derivados disso, ácido cítrico e deriva- dos disso, niacinamida e derivados disso, desoxicolato de sódio e derivados disso, e ácido L-glutâmico, Ν,Ν-ácido diacético e derivados disso. Os deriva- dos do EDTA incluem o edetato dipotássio, o edetato disódio, edetato disó- dio de cálcio, edetato de sódio, edetato trisódio, e o edetato de potássio.

Agentes de tamponamento incluem aqueles selecionados do grupo que consiste no ácido cítrico, citrato de sódio, acetato de sódio, ácido acético, fosfato de sódio e ácido fosfórico, ascorbato de sódio, ácido tartári- co, ácido maleico, glicina, Iactato de sódio, ácido láctico, ácido ascórbico, imidazol, bicarbonato de sódio e ácido carbônico, succinato de sódio e ácido succínico, histidina, e benzoato de sódio e ácido benzoico, ou combinações disso.

Os antioxidantes incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em um derivado de ácido ascórbico, hidróxi anisol butilado, hidróxi tolueno butilado, gaiato de alquila, meta-bissulfito de sódio, bissulfito de só- dio, ditionita de sódio, ácido tioglicolato de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, tocoferal e derivados disso, monotioglicerol, e sulfito de sódio. O anti- oxidante preferido é monotioglicerol.

Os agentes de isotonicidade incluem aqueles selecionados do grupo que consiste no cloreto de sódio, manitol, lactose, glicose, glicerol, e sorbitol.

Os conservantes que podem ser usados com as presentes com- posições incluem o álcool benzila, parabenos, timerosal, clorobutanol e pre- ferivelmente cloreto de benzalcônio. Tipicamente, o conservante estará pre- sente em uma composição em uma concentração de até aproximadamente 2% em peso. A concentração exata do conservante, entretanto, variará de- pendendo do uso pretendido e pode facilmente ser verificada por Opessoa versada na técnica.

Os compostos da invenção podem ser preparados em composi- ções liofilizadas, preferivelmente na presença de um agente crioprotetor tal como o manitol, ou lactose, sacarina, polietileno glicol, e pirrolidinas de poli- vinila. Os agentes crioprotetores que conduzem a um pH de reconstituição de 6,0 ou menos são preferidos. A invenção fornece consequentemente uma preparação Iiofilizada de agentes terapêuticos da invenção. A preparação pode conter um agente crioprotetor, tal como o manitol ou lactose, que são preferivelmente neutros ou ácidos na água.

As formulações orais, parenteral e em supositório dos agentes são conhecidas e disponíveis no comércio. Os agentes terapêuticos da in- venção podem ser adicionados a tais formulações conhecidas. Podem ser misturadas junto na solução ou na solução semi-sólida em tais formulações, podem ser fornecidas em uma suspensão dentro de tais formulações ou po- deriam ser contidas nas partículas dentro de tais formulações.

O produto contendo agentes terapêuticos da invenção e, opcio- nalmente, de um ou vários outros agentes ativos pode ser configurado como uma dosagem oral. A dosagem oral pode ser um líquido, um semi-sólido ou um sólido. Um opióide pode opcionalmente ser incluído na dosagem oral. A dosagem oral pode ser configurada para liberar os agentes terapêuticos da invenção antes, após ou simultaneamente com outro agente (e/ou opióide). A dosagem oral pode ser configurada para ter os agentes terapêuticos da invenção e os outros agentes liberados completamente no estômago, libera- dos parcialmente no estômago e parcialmente no intestino, no intestino, nos dois pontos, parcialmente no estômago, ou completamente nos dois pontos. A dosagem oral igualmente pode ser configurada por meio de que a libera- ção dos agentes terapêuticos da invenção seja confinada ao estômago ou ao intestino enquanto a liberação do outro agente ativo não for assim que confinada ou é confinada diferentemente dos agentes terapêuticos da inven- ção. Por exemplo, os agentes terapêuticos da invenção podem ser um nú- cleo ou pélete revestido entericamente contido dentro de um comprimido ou de uma cápsula que libere o outro agente primeiramente e libere os agentes terapêuticos da invenção somente depois que o agente terapêutico da in- venção passar através do estômago e intestino. Os agentes terapêuticos da invenção também podem estar em um material de liberação prolongada, por meio do qual o agente terapêutico da invenção é liberado por todo o apare- lho gastrointestinal e o outro agente é liberado na mesma ou em uma pro- gramação diferente. O mesmo objetivo para a liberação dos agentes tera- pêuticos da invenção pode ser conseguido com a liberação imediata de a- gentes terapêuticos da invenção combinada com agentes terapêuticos re- vestidos entericamente da invenção. Nestes exemplos, o outro agente pode- ria ser liberado imediatamente no estômago, durante todo o aparelho gastro- intestinal ou somente no intestino.

Os materiais úteis para conseguir estes perfis de liberação dife- rentes são conhecidos àqueles versados na técnica. A liberação imediata é obtenível por comprimidos convencionais com pastas que se dissolvem no estômago. Os revestimentos que se dissolvem no pH do estômago ou que se dissolvem em temperaturas elevados conseguirão a mesma finalidade. A liberação somente no intestino é conseguida usando revestimentos entéricos convencionais tais como os revestimentos sensíveis ao pH que se dissolvem no ambiente de pH do intestino (mas não do estômago) ou revestimentos que se dissolvem com o tempo. A liberação por todo o aparelho gastrointes- tinal é conseguida usando materiais de liberação prolongada e/ou combina^ ções dos sistemas de liberação imediata e de sistemas de liberação inten- cional prolongada e/ou atrasada (por exemplo, as péletes que se dissolvem em pHs diferentes).

Caso fosse desejável liberar primeiramente os agentes terapêu- ticos da invenção, os agentes terapêuticos da invenção poderiam ser reves- tidos na superfície da formulação de liberação controlada em qualquer veícu- lo farmaceuticamente aceitável apropriado para tais revestimentos e para permitir a liberação dos agentes terapêuticos da invenção, tais como em um veículo farmaceuticamente aceitável sensível à temperatura usado para libe- ração controlada rotineiramente. Outros revestimentos que se dissolvem quando colocados no corpo são conhecidos àqueles versados na técnica.

Os agentes terapêuticos da invenção também podem ser mistu- rados durante toda uma formulação de liberação controlada, por meio da qual são liberados antes, após ou simultaneamente com outro agente. Os agentes terapêuticos da invenção podem estar livres, isto é, solubilizados dentro do material da formulação. Os agentes terapêuticos da invenção tam- bém podem estar sob a forma de vesículas, tais como os micropéletes re- vestidos de cera dispersados em todo o material da formulação. Os péletes revestidos podem ser formados para liberar imediatamente os agentes tera- pêuticos da invenção baseada na temperatura, no pH ou semelhantes. Os péletes igualmente podem ser configurados para atrasar a liberação dos a - gentes terapêuticos da invenção, concedendo ao outro agente um prazo de tempo para atuar antes que o agente terapêutico da invenção exerça seus efeitos. Os agentes terapêuticos dos péletes da invenção igualmente podem ser configurados para liberar os agentes terapêuticos da invenção em virtu- almente qualquer padrão de liberação prolongada, incluindo os padrões exi- bindo as cinéticas de liberação de primeira ordem ou cinéticas de liberação da ordem sigmoidal usando materiais da técnica anterior conhecida por a- queles versados na técnica.

Os agentes terapêuticos da invenção também podem estar con- tidos dentro de um núcleo dentro da formulação de liberação controlada. O núcleo pode ter qualquer uma ou qualquer combinação das propriedades descritas acima em relação aos péletes. Os agentes terapêuticos da inven- ção podem estar, por exemplo, em um núcleo revestido com um material, dispersado por todo material, revestido em um material ou fixado ou por todo um material.

Deve-se compreender que os péletes ou o núcleo podem ser de

qualquer tipo virtualmente. Podem ser fármaco revestidos com um material de liberação, fármaco intercalado por todo o material, fármaco fixo em um material, e assim por diante. O material pode ser erodível e ou não erodível.

Os agentes terapêuticos da invenção, podem ser fornecidos em partículas. As partículas como usadas aqui significam nano ou micropartícu- Ias (ou em alguns casos maiores) que podem consistir inteira ou parcialmen- te em agentes terapêuticos das invenções ou de outros agentes como des- critos aqui. As partículas podem conter os agentes terapêuticos em um nú- cleo cercado por um revestimento, incluindo, mas não limitado a, um reves- timento entérico. Os agentes terapêuticos também podem ser dispersos por toda a partícula. Os agentes terapêuticos também podem ser fixados nas partículas. As partículas podem ser de qualquer ordem de cinética de libera- ção, incluindo a ordem de liberação zero, a primeira ordem de liberação, a segunda ordem de liberação, liberação atrasada, liberação prolongada, Iibe- ração imediata, e qualquer combinação disso, etc. A partícula pode incluir, além dos agentes terapêuticos, alguns daqueles materiais usados rotineira- mente na técnica da farmácia e medicina, incluindo, mas não limitados a, material ou combinações erodíveis, não-erodíveis, biodegradáveis, ou não- biodegradáveis disso. As partículas podem ser os microcápsulas que contêm o antagonista em uma solução ou em um estado semi-sólido. As partículas podem ser virtualmente de qualquer forma.

Tanto materiais poliméricos biodegradáveis e não- biodegradáveis podem ser usados na fabricação das partículas de liberação de agentes terapêuticos. Tais polímeros podem ser polímeros naturais ou sintéticos. O polímero é selecionado baseado no período de tempo desejado para a liberação. Os polímeros bioadesivos de interesse particular incluem os hidrogéis bioerodíveis descritos por H.S. Sawhney, C.P. Pathak e J.A. Hubell em Macromolecules, (1993) 26:581 - 587, os ensinos dos quais são incorporados aqui. Estes incluem ácidos polihialurônicos, caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosana, poli(metacrilatos de metil), poli(etil metacrilatos), poli (butilmetacrilato), poli(metacrilato de iso- butil), poli(hexilmetacrilato), poli(metacrilato de isodecila), poli (metacrilato de laurila), poli (metacrilato de fenila), poli(acrilato de metila), poli (acrilato de isopropila), poli(acrilato de isobutila), e poli(acrilato de octadecila).

Os agentes terapêuticos podem estar contidos em sistemas de liberação controlada. O termo "liberação controlada" é destinado a referir a qualquer formulação contendo fármaco na qual a maneira e o perfil de libe- ração do fármaco de formulação são controladas. Isto se refere a formula- ções da liberação imediata assim como não imediata, com as formulações de liberação não imediata que incluem, mas não limitadas à liberação pro- longada e às formulações de liberação atrasadas. O termo "liberação pro- longada" (igualmente referido como "liberação entendida" é usado em seu sentido convencional para referir a uma formulação do fármaco que prever a liberação gradual de um fármaco durante um período prolongado de tempo, e que preferivelmente, embora não necessariamente, conduza aos níveis de sangue substancialmente constantes de uma fármaco durante um período prolongado do tempo. O termo "liberação atrasada" é usado em seu sentido convencional para referir a uma formulação do fármaco em que há um atra- so de tempo entre a administração da formulação e a liberação do fármaco. "Liberação atrasada" pode ou não pode envolver a liberação gradual do fár- maco durante um período prolongado de tempo, e assim pode ou não pode ser "liberação prolongada". Estas formulações podem ser para qualquer mo- do de administração.

Os sistemas de liberação específica para o aparelho gastrointes- tinal são divididos aproximadamente em três tipos: o primeiro é um sistema de liberação atrasada projetado para liberar um fármaco em resposta a, por exemplo, uma mudança no pH; o segundo é sistema de liberação cronome- trada projetado para liberar um fármaco após uma estadia predeterminada; e o terceiro é um sistema de enzima de microflora que emprega a enterobacté- ria abundante na parte mais inferior do aparelho gastrointestinal (por exem- plo, em uma formulação de liberação sítio-direcionada à colônia).

Um exemplo de um sistema de liberação atrasada é um que usa, um material de revestimento, por exemplo, acrílico ou celulósico e se dissoi- ve na mudança de pH. Por causa da facilidade da preparação, muitos relató- rios sobre tais "revestimentos entéricos" foram feitos. Geralmente, um reves- timento entérico é um que passa através do estômago sem liberar quantida- des substanciais do fármaco no estômago (isto é, liberação de menos de 10%, 5% de liberação e mesmo 1% de liberação no estômago) e se desinte- gra suficientemente no trato intestinal (pelo contato com sucos intestinais aproximadamente neutros ou alcalinos) para permitir o transporte (ativo ou passivo) do agente ativo através das paredes do trato intestinal.

Vários testes in vitro para determinação se ou não um revesti- mento é classificado com um revestimento entérico foi na publicado na far- macopéia de vários países. Um revestimento que permanece intacto no mí- nimo por 2 horas, em contato com sucos gástricos artificiais tais como o HCI de pH 1 a 36 a 38 0C e desintegra-se depois disso dentro de 30 minutos em sucos intestinais artificiais tais como umâ solução tamponada de KH2PO4 de pH 6,8 é um exemplo. Um tal sistema conhecido é material de EUDRAGIT, disponível no comércio e relatado sobre por Behringer, Manchester Univer- sity, Saale Co., e semelhante. Os revestimentos entéricos são discutidos ainda, abaixo.

Um sistema de liberação programada é representado pelo Time Erosion System (TES) por Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. e Pulsincap por R.P. Scherer. De acordo com estes sistemas, o local da liberação do fárma- co é decidido antes do trânsito de uma preparação no aparelho gastrointes- tinal. Já que o trânsito de uma preparação no aparelho gastrointestinal é in- fluenciado na maior parte pelo tempo de esvaziamento gástrico, alguns sis- temas de liberação no tempo são também revestidos entericamente.

Os sistemas que empregam as enterobactérias podem ser clas- sificados naqueles que utilizam a degradação de polímeros azoaromáticos por um azo reductase produzido a partir da enterobactéria como relatado pelo grupo da Universidade de Ohio (M. Saffran1 et al., Science, Vol. 233:1081 (1986)) e o grupo da Universidade de Utah (J. Kopecek, et al., Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545 (1992)); e aqueles que utilizam a degradação dos polissacarídeos pela beta-galactosidase da enterobactéria como relatado pelo grupo da Universidade Hebrew (pedido de patente japo- nesa publicada não-examinada n°. 5-50863 baseado em um pedido de PCT) e pelo grupo da Universidade de Freiberg (K.H. Bauer et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S218 (1993)). Além disso, o sistema que usa o quitosana degradável pela citosanase por Teikoku Seiyaku K.K. (pedido de patente japonesa publicada não-examinada n°. 4-217924 e pedido de patente japo- nesa publicada não-examinada n°. 4-225922) também é incluído.

O revestimento entérico é tipicamente, embora não necessaria- mente, um material polimérico. Os materiais de revestimento entéricos prefe- ridos compreendem polímeros bioerodíveis, gradualmente hidrolisáveis e/ou gradualmente solúveis em água. O "peso do revestimento", ou uma quanti- dade relativa de material de revestimento por cápsula, dita geralmente o in- tervalo de tempo entre a ingestão e a liberação do fármaco. Qualquer reves- timento deve ser aplicado a uma suficiente espessura tal que todo o revesti- mento não se dissolva nos líquidos gastrointestinais no pH abaixo de apro- ximadamente 5, mas dissolva-se no pH de aproximadamente 5 e acima. Es- pera-se que qualquer polímero aniônico que exiba um perfil de solubilidade dependente de pH pode ser usado como um revestimento entérico na práti- ca da presente invenção. A seleção do material de revestimento entérico específico dependerá das seguintes propriedades: resistência à dissolução e desintegração no estômago; impermeabilidade aos líquidos e à fárma- co/veículo/enzima gástricas quando no estômago; habilidade de dissolver-se rapidamente ou desintegrar-se no local alvo do intestino; estabilidade física e química durante o armazenamento; não-toxicidade; facilidade da aplicação como um revestimento (substrato amigável); e praticabilidade econômica.

Os materiais de revestimento entéricos apropriados incluem, mas não são limitados a: polímeros celulósicos tais como o ftalato de aceta- tocelulose, trimelitato de acetatocelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulo- se, succinato de hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose sódio; po- límeros e copolímeros de ácido acrílico, formados preferivelmente do ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metil, metilacrilato de amônia, acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou metacrilato de etila (por exemplo, aqueles copolímeros vendidos sob o nome comercial EUDRAGIT); polímeros e copo- límeros de vinila tais como o acetato de polivinila, ftalato de polivinilacetato, o copolímero de ácido crotônico de vinilacetato, e os copolímeros de acetato de etileno-vinila; e goma-laca (laca purificada). As combinações de diferen- tes materiais de revestimento também podem ser usadas. O material de re- vestimento entérico conhecido para o uso aqui são aqueles polímeros e co- polímeros do ácido acrílico disponíveis sob o nome comercial EUDRAGIT da Rohm Pharma (Alemanha). As séries de EUDRAGIT dos copolímeros E, L, S, RL, RS e NE estão disponíveis como solubilizadas no solvente orgânico, como uma dispersão aquosa, ou como um pó seco. As séries de EUDRAGIT dos copolímeros RL , NE, e RS são insolúveis no aparelho gastrointestinal mas são permeáveis e são usados primeiramente para a liberação prolon- gada. Os copolímeros da série E de EUDRAGIT dissolvem-se no estômago. As séries de copolímeros L, L-30D e S da EUDRAGIT são insolúveis no es- tômago e dissolvem-se no intestino, e são assim as preferidas aqui. Um copolímero metacrílico particular é EUDRAGIT L, particular-

mente L-30D e EUDRAGIT L 100-55. No EUDRAGIT L-30D, a taxa de gru- pos carboxila livres para grupos éster é de aproximadamente 1:1. Ainda, o copolímero é conhecido por ser insolúvel em fluidos gastrointestinais tendo pH abaixo de 5,5, geralmente 1,5-5,5, isto é, o pH geralmente presente no líquido do trato gastrointestinal superior, mas prontamente solúvel ou parci- almente solúvel em pH acima de 5,5, isto é, o pH geralmente presente no líquido do aparelho gastrointestinal inferior. Outro polímero particular do áci- do metacrílico é EUDRAGIT S, que difere do EUDRAGIT L-30D na relação dos grupos carboxila livres para os grupos éster é aproximadamente 1:2. O EUDRAGIT S é insolúvel no pH abaixo de 5,5, mas ao contrário de EU- DRAGIT L-30D, é mal solúvel nos líquidos gastrointestinais que têm um pH na escala de 5,5 a 7,0, como no intestino delgado. Este copolímero é solúvel no pH 7,0 e acima, isto é, o pH encontrado geralmente nos dois pontos. O EUDRAGIT S pode ser usado sozinho como um revestimento para fornecer a liberação do fármaco no intestino grosso. Alternativamente, EUDRAGIT S, sendo mal solúvel em líquidos intestinais abaixo do pH 7, pode ser usado em combinação com EUDRAGIT L-30D, solúvel em líquidos intestinais acima do pH 5,5, a fim de fornecer uma composição de liberação atrasada que possa ser formulada para liberar o agente ativo aos vários segmentos do trato in- testinal. O mais usado é EUDRAGIT L-30D, para liberação e a entrega mais proximal começar, e o EUDRAGIT S é mais usado, para liberação e entrega mais longe do ponto de origem começar. Será apreciado por aqueles versa- dos na técnica que o EUDRAGIT L-30D e EUDRAGIT S podem ser substitu- ídos por outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis que tenham carac- terísticas similares de solubilidade do pH. Em determinadas modalidades da invenção, o revestimento entérico preferido é ACRYL-EZE™ (tipo C de co- polímero do ácido metacrílico; Colorcon, West Point, PA).

O revestimento entérico fornece para a liberação controlada do ativo do agente, tal que a liberação do fármaco possa ser concluído em al- gum lugar previsível geralmente. O revestimento entérico também impede a exposição do agente terapêutico e veículo ao tecido epitelial e mucosas da cavidade bucal, faringe, esôfago, estômago, e às enzimas associadas a es- tes tecidos. Consequentemente, o revestimento entérico ajuda a proteger o agente ativo, veículo e tecido interno do paciente de qualquer evento adver- so antes da liberação do fármaco no local desejado de entrega. Além disso, material revestido da invenção permite a otimização da absorção do fárma- co, proteção do agente ativo, e segurança. Múltiplos revestimentos entéricos de com o objetivo de liberar o agente ativo em várias regiões no trato gastro- intestinal poderiam permitir uma entrega prolongada melhorada e mais efeti- va por todo o trato gastrointestinal.

O revestimento pode, e geralmente faz, conter um plastificante para impedir a formação de poros e de rachaduras que permitiriam a pene- tração dos líquidos gástricos. Os plastificantes apropriados incluem, mas não são limitados a, citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato de gliceri- la), citrato de trietil acetila (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietileno glicol 400), ftalato de dietila, citrato de tributila, monoglicerídeos acetificados, glice- rol, ésteres de ácido graxo, propileno glicol, e ftalato de dibutila. Em particu- lar, um revestimento compreendido de um polímero acrílico carboxílico aniô- nico conterá geralmente aproximadamente 10% a 25% em peso de um plas- tificante, particularmente ftalato dibutila, polietileno glicol, citrato de trietila e triacetina. O revestimento pode igualmente conter outros excipientes do re- vestimento tais como removedores de pegajosidade, agentes antiespuman- tes, lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio), e estabilizadores (por exemplo, hidroxipropilcelulose, ácidos e bases) para solubilizar ou dis- persar o material do revestimento, e para melhorar o desempenho do reves- timento e o produto revestido.

O revestimento pode ser aplicado às partículas dos agentes te- rapêuticos, comprimidos dos agentes terapêuticos, cápsulas que contêm os agentes terapêuticos e semelhantes, usando métodos de revestimento e equipamentos convencionais. Por exemplo, um revestimento entérico pode ser aplicado a uma cápsula usando uma bandeja de revestimento, uma téc- nica de pulverizador sem ar, equipamento de revestimento de leito fluidiza- do, ou semelhante. As informações detalhadas a respeito dos materiais, e- quipamentos e processos para preparar formas de dosagem revestidas po- dem ser encontradas Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieber- man et al. (New York: Mareei Dekker, Inc., 1989), e em Ansel et al., Pharma- ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Ed. (Media, PA: Wil- liams & Wilkins, 1995). A espessura de revestimento, como notado acima, deve ser suficiente para assegurar-se de que a forma de dosagem oral per- maneça intacta até que o local desejado da liberação tópica no trato intesti- nal inferior seja alcançado. Em outra modalidade, as formas de dosagem do fármaco são, visto que compreendem um dispositivo ativado osmoticamente, entericamen- te revestido abrigando uma formulação da invenção. Nesta modalidade, a formulação contendo a fármaco é encapsulada em uma membrana semi- permeável ou em uma barreira contendo um orifício pequeno. Como conhe- cido por aqueles versados na técnica no que diz respeito aos assim chama- dos dispositivos de entrega do fármaco "bomba osmótica", a membrana se- mipermeável permite a passagem da água em um ou outro sentido, mas não do fármaco. Consequentemente, quando o dispositivo é exposto aos fluidos aquosos, a água fluirá no dispositivo devido ao diferencial de pressão osmó- tica entre o interior e o exterior do dispositivo. Na medida em que a água flui no dispositivo, a formulação contendo fármaco no interior será "bombeada" para fora através do orifício. A taxa de liberação do fármaco será equivalente à taxa de influxo da água determina o tempo de concentração do fármaco. A taxa de influxo da água e de eflúvio do fármaco pode ser controlada pela composição e pelo tamanho do orifício do dispositivo. Os materiais apropria- dos para a membrana semipermeável incluem, mas não são limitados a, ál- cool de polivinila, cloreto de polivinila, glicóis de polietileno semipermeáveis, poliuretanos semipermeáveis, poliamida semipermeável, poliestirenos sulfo- nados semipermeáveis e derivados de poliestireno; poli(estirenosulfonato de sódio) semipermeável, poli(cloreto de vinilbenziltrimetilamônia) semipermeá- vel e polímeros celulósicos tais como o acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de celulose, propionato de aceta- to de celulose, butirato de acetato de celulose, trivalerato de celulose, trilma- to de celulose, tripalmitata de celulose, trioctanoato de celulose, tripropionato de celulose, disuccinato de celulose, dipalmitato do celulose, dicilato de celu- lose, succinato de acetato de celulose, succinato de propionato de celulose, octanoato do acetato de celulose, celulose palmitato de valerato, heptanato do acetato de celulose, acetal do acetaldeido do celulose, etilcarbamato do acetato de celulose, metilcarbamato do acetato de celulose, dimetilaminaa- cetato do celulose e etilcelulose.

Em outra modalidade, as formas de dosagem do fármaco são visto que compreendem um dispositivo revestido de liberação prolongada abrigando uma formulação da invenção. Nesta modalidade, a formulação contendo fármaco encapsulada em uma membrana ou em uma película de liberação prolongada. A membrana pode ser semipermeável, como descrito acima. Uma membrana semipermeável permite que a passagem da água dentro do dispositivo revestido dissolva a fármaco. A solução dissolvida do fármaco difunde para fora através da membrana semipermeável. A taxa de liberação do fármaco depende da espessura da película revestida e a libera- ção do fármaco pode começar em qualquer parte do trato Gl. Os materiais apropriados da membrana para tal membrana incluem o etilcelulose.

Em outra modalidade, as formas de dosagem do fármaco são fornecidas compreendendo um dispositivo de liberação prolongada abrigan- do uma formulação da invenção. Nesta modalidade, a formulação contendo a fármaco é misturada uniformemente com um polímero de liberação prolon- gada. Estes polímeros de liberação prolongada são polímeros solúveis em água de peso molecular elevado, que quando em contato com a água, in- cham e criam canais para que a água difunda para dentro e dissolva a fár- maco. Enquanto os polímeros incham e se dissolvem na água, a maior parte do fármaco é exposta à água para a dissolução. Tal sistema é geralmente referido como matriz de liberação prolongada. Os materiais apropriados para tal dispositivo incluem a metilcelulose de hidropropila, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e a metilcelulose.

Em outra modalidade, as formas de dosagem do fármaco são fornecidas compreendendo um dispositivo revestido entérico que abriga uma formulação de liberação prolongada da invenção. Nesta modalidade, a fár- maco que contem o produto descrito acima é revestida com um polímero entérico. Tal dispositivo não liberaria nenhuma fármaco no estômago e quando o dispositivo alcança o intestino, o polímero entérico é dissolvido primeiramente e somente então a liberação do fármaco começaria. A Iibera- ção do fármaco ocorreria em uma forma liberação prolongada.

Dispositivos ativados osmoticamente, revestidos entericamente, podem ser fabricados utilizando materiais, métodos e equipamentos conven- cíonais. Por exemplo, os dispositivos osmoticamente ativados podem ser feitos primeiramente pelo encapsulamento, em uma cápsula macia farma- ceuticamente aceitável, em uma formulação líquida ou semi-sólida dos com- postos da invenção como descritos previamente. Esta cápsula interior é re- vestida então com uma composição da membrana semipermeávei (compre- endendo, por exemplo, o acetato de celulose e o polietileno glicol 4000 em um solvente apropriado tal como uma mistura de metanol-cloreto de metile- no), por exemplo, usando uma máquina de suspensão de ar, até que uma estratificação suficientemente grossa seja formada, por exemplo, em tono de 0,05 mm. A cápsula laminada semipermeávei é seca então usando técnicas convencionais. Então, um orifício tendo um diâmetro desejado (por exemplo, aproximadamente 0,99 mm) é fornecido através da parede laminada semi- permeávei da cápsula, usando, por exemplo, a perfuração mecânica, a per- furação a laser, o rompimento mecânico, ou a erosão de um elemento erodí- vel tal como um plugue de gelatina. O dispositivo osmoticamente ativado pode então ser entericamente revestido como descrito previamente. Para os dispositivos osmoticamente ativados contendo um veículo sólido ao invés de um veículo líquido ou semi-sólido, a cápsula interior é opcional; isto é, a membrana semipermeávei pode ser formada diretamente em torno da com- posição veículo do fármaco. Entretanto, os veículos preferidos para o uso na formulação contendo fármaco do dispositivo osmoticamente ativado são so- luções, suspensões, líquidos, líquidos imiscíveis, emulsões, colóides, e ó- leos. Particularmente os veículos preferidos incluem, mas não são limitados a, aqueles usados para as cápsulas entericamente revestidas que contêm formulações líquidas ou semi-sólidas do fármaco.

Os revestimentos de celulose incluem aqueles de ftalato acetato de celulose e trimelitato; copolímeros de ácido metacrílico, por exemplo, co- polímeros derivados de ácidos e ésteres deste, contendo pelo menos o 40% de ácido metilacrílico; e especialmente ftalato de hidroxipropil metilcelulose. Os metilacrilatos incluem aqueles de peso molecular acima de 100.000 dal- tons baseados em, por exemplo, metilacrilato e metilacrilato de metila ou etila em uma relação de aproximadamente 1:1. Os produtos típicos incluem Endragit L, por exemplo, L 100-55, comercializados por Rohm GmbH,

Darmstadt, Alemanha. Os ftalatos de acetato de celulose típicos têm um

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conteúdo de acetila de 17-26% e um conteúdo de ftalato de 30-40% com uma viscosidade de ca. 45-90 cP. Os trimelitatos de acetato de celulose típi- cos têm um conteúdo de acetila de 17-26%, um conteúdo de trimelitila de 25-35% com uma viscosidade de ca 15-20 cS. Um exemplo de um trimelitato de acetato de celulose é o produto comercializado CAT (Eastman Kodak Company, EUA). Os ftalatos de hidroxipropil metilcelulose têm tipicamente um peso molecular de 20.000 a 130.000 dáltons, de um conteúdo de hidro- xipropila de 5 a 10%, um conteúdo de metóxi de 18 a 24% e um conteúdo de ftalila de 21 a 35%. Um exemplo de um ftalato de acetato de celulose é o produto comercializado CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y., EUA). Os exemplos de ftalatos de hidroxipropil metilcelulose são os produtos introdu- zidos no mercado tendo um conteúdo de hidroxipropila de 6-10%, um conte- údo de metóxi de 20-24%, um conteúdo de ftalila de 21-27%, um peso mole- cular de aproximadamente 84.000 dáltons, vendido sob a marca registrada HP50 e disponível pela Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japão, e tendo um conteúdo de hidroxipropila, um conteúdo de metoxila, e um conteúdo do ftalila de 5-9%, 18-22% e 27-35%, respectivamente, e um peso molecular de 78.000 dáltons, conhecido sob a marca registrada HP55 e disponível pelo mesmo fornecedor.

Os agentes terapêuticos podem ser fornecidos em cápsulas, re- vestidas ou não. O material da cápsula pode ser duro ou macio, e como será apreciado por aqueles versados na técnica, compreende tipicamente um composto solúvel em água sem gosto, e de fácil administração tal como a gelatina, amido ou um material celulósico. As cápsulas são seladas preferi- velmente, como com faixas de gelatina ou semelhante. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition (Eas- ton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), que descreve materiais e métodos pa- ra preparar fármacos encapsulados.

Um produto contendo agentes terapêuticos da invenção pode ser configurado como um supositório. Os agentes terapêuticos da invenção podem ser colocados em qualquer lugar dentro ou no supositório para afetar favoravelmente a liberação relativa dos agentes terapêuticos. A natureza da liberação pode ser ordem zero, primeira ordem, ou sigmoidal, como deseja- do.

Os supositórios são formas de dosagem sólidas de medicamen-

to destinadas para a administração através do reto. Os supositórios são combinados para derreter, amaciar, ou dissolver na cavidade do corpo (em torno de 98,6 °F) liberando desse modo a medicamentação contida nisso. As bases do supositório devem ser estáveis, não-irritantes, quimicamente iner- tes, e fisiologicamente inertes. Muitos supositórios disponíveis no comércio contêm as matérias-primas oleosas ou gordurosas, tais como a manteiga de cacau, óleo de coco, óleo de semente de palma, e óleo de palma, que freqü- entemente derretem ou se deformam na temperatura ambiente o que neces- sita o armazenamento fresco ou outras limitações de armazenamento. A Pa- tente U.S. n°. 4.837.214 para Tanaka et al. descreve uma base de supositó- rio compreendida de 80 a 99 por cento em peso de uma gordura tipo láurica tendo um valor de hidroxila de 20 ou menor e contendo glicerídeos dos áci- dos graxos tendo de 8 a 18 átomos de carbono combinados com os diglice- rídeos de 1 a 20 por cento por peso dos ácidos graxos (o ácido erúcico é um exemplo desses). A vida útil destes o tipo de supositórios é limitada devido à degradação. Outras bases de supositório contêm alcoóis, tensoativos, e se- melhantes que levantam ao derretimento a temperatura, mas igualmente pode conduzir à absorção fraca do medicamento e efeitos colaterais devido à irritação das membranas da mucosa local (veja por exemplo, a Patente U.S. n°. 6.099.853 para Hartelendy et al., a Patente U.S. n°. 4.999.342 para Ahmad et al., e a Patente U.S. n°. 4.765.978 para Abidi et al.).

A base usada na composição farmacêutica do supositório desta invenção inclui, geralmente, os óleos e as gorduras compreendendo triglice- rídeos como os componentes principais tais como a manteiga de cacau, a gordura de palma, óleo de semente da palma, óleo de coco, óleo de coco fracionado, banha e WITEPSOL®, ceras tais como a Ianolina e Ianolina re- duzida; hidrocarbonetos tais como VASELINE®, esqualeno, esqualano e parafina líquida; ácidos graxos de cadeia longa a média tais como o ácido caprílico, ácido láurico, ácido esteárico e ácido oleico; alcoóis mais elevados tais como o álcool laurílico, o cetanol e o álcool estearílica; ésteres de ácido graxo tais como o estearato de butila e malonato de dilaurila; meio para éste- res do ácido carboxílico de cadeia longa da glicerina tais como o trioleina e o triestearina; ésteres glicerina-substituídos do ácido carboxílico tais como o acetoacetato de glicerina; e glicóis de polietileno e seus derivados tais como macrogóis e cetomacrogóis. Podem ser tanto usados unicamente ou em combinação de dois ou mais. Se desejada, a composição desta invenção pode ainda incluir um agente de surperfície-ativa, um agente de coloração, etc., que sejam usados ordinariamente nos supositórios.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser pre- parada misturando uniformemente predeterminadas quantidades do ingredi- ente ativo, e auxiliar de absorção, opcionalmente a base, etc, em um agita- dor ou uma moenda, se for necessário a uma temperatura elevada. A com- posição resultante pode ser formada em um supositório na forma de dosa- gem de unidade, por exemplo, lançando a mistura em um molde, ou forman- do isso em uma cápsula de gelatina usando uma máquina de enchimento de cápsula.

>. 20 As composições de acordo com a presente invenção também

podem ser administradas como um spray nasal, gota nasal, suspensão, gel, pomada, creme ou pó. A administração de uma composição pode incluir também o uso de um tampão nasal ou uma esponja nasal contendo uma composição da presente invenção. Os sistemas de liberação nasal que podem ser usados com a

presente invenção podem tomar várias formas que incluem preparações a- quosas, preparações não-aquosas e combinações disso. As preparações aquosas incluem, por exemplo, géis aquosos, suspensões aquosas, disper- sões lipossômicas aquosas, emulsões aquosas, microemulsões aquosas e combinações disso. As preparações não-aquosas incluem, por exemplo, géis não-aquosos, suspensões não-aquosas, dispersões lipossômicas não- aquosas, emulsões não-aquosas, microemulsões não-aquosas e combina- ções disso. As várias formas dos sistemas de liberação nasal podem incluir um tampão para manter o pH, um agente de espessamento farmaceutica- mente aceitável e um umectante. O pH do tampão pode ser selecionado pa- ra aperfeiçoar a absorção dos agentes terapêuticos através da mucosa na- sal.

No que diz respeito às formulações nasais não-aquosas, as for- mas apropriadas dos agentes de tamponamento podem ser selecionados tais que quando a formulação é liberada na cavidade nasal de um mamífero, as escalas selecionadas do pH são conseguidas pelo contato com, por e- xemplo, uma mucosa nasal. Na presente invenção, o pH das composições pode ser mantido de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0. É dese- jável que o pH das composições seja um que não cause irritação significati- va à mucosa nasal de um receptor na administração.

A viscosidade das composições da presente invenção pode ser mantida no nível desejado usando um agente de espessamento farmaceuti- camente aceitável. Os agentes de espessamento que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem a metil celulose, a goma de xanta- no, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, carbômero, álcool de polivi- nila, alginatos, acácia, quitosana e combinações disso. A concentração do agente de espessamento dependerá do agente selecionado e da viscosida- de desejada. Tais agentes podem igualmente serem usados em uma formu- lação de pó discutida acima.

As composições da presente invenção podem igualmente incluir um umectante para reduzir ou impedir a secagem da membrana do muco e para impedir a irritação desta. Os umectantes apropriados que podem ser usados na presente invenção incluem o sorbitol, óleo mineral, vegetal e o glicerol; agentes calmantes; condicionadores da membrana; edulcorantes; e combinações disso. A concentração do umectante nas presentes composi- ções variará dependendo do agente selecionado. Um ou vários agentes terapêuticos podem ser incorporados no

sistema de liberação nasal ou em qualquer outro sistema de liberação des- crito aqui. Uma composição formulada para a administração tópica pode ser líquida ou semi-sólida (incluindo, por exemplo, um gel, uma loção, uma emulsão, um creme, uma pomada, um pulverizador ou um aerossol) ou pode ser fornecida em combinação com um veículo "finito", por exemplo, um ma- terial de não espalhamento que retenha sua forma, incluindo, por exemplo, uma atadura, bioadesiva, curativo ou bandagem. Pode ser aquoso ou não- aquoso; pode ser formulado como uma solução, emulsão, dispersão, sus- pensão ou qualquer outra mistura.

Os vários modos de administração incluem a aplicação tópica à pele, olhos ou mucosas. Assim, os veículos típicos são aqueles apropriados para a aplicação farmacêutica ou cosmética às superfícies do corpo. As composições fornecidas aqui podem ser aplicadas topicamente ou localmen- te às várias áreas no corpo de um paciente. Como notado acima, a aplica- ção tópica é destinada a referir à aplicação ao tecido de uma superfície a - cessível do corpo, como, por exemplo, da pele (o integumento ou coberta externa) e da mucosa (as superfícies produtoras de mucosa, da secreção e/ou de contenção). As superfícies de mucosa exemplares incluem as super- fícies da mucosa dos olhos, da boca (tais como lábios, língua, gengiva, bo- chechas, sublingual e céu da boca), da laringe, esôfago, brônquios, passa- gens nasais, vagina e reto/ânus; em algumas modalidades, preferivelmente na boca, na laringe, esôfago, vagina e no reto/ânus; em outras modalidades, preferivelmente olhos, laringe, esôfago, brônquios, passagens nasais, e va- gina e reto/ânus. Como notado acima, a aplicação local aqui se refere à apli- cação a uma área interna discreta do corpo, como, por exemplo, uma junta, uma área macia do tecido (tal como músculo, tendão, ligamento, região in- traocular ou outras áreas internas carnudas), ou outra área interna do corpo. Assim, como usado aqui, a aplicação local se refere às aplicações às áreas discretas do corpo.

No que diz respeito à administração tópica e/ou local das pre- sentes composições, a eficácia desejável pode envolver, por exemplo, a pe- netração de agentes terapêuticos da invenção na pele e/ou no tecido para alcançar substancialmente um local hiperalgésico para fornecer o alívio da dor anti-hiperalgésica desejável. A eficácia das presentes composições pode mais ou menos como aquela conseguida, por exemplo, com os analgésicos opióides centrais. Mas, como discutido em detalhe aqui, a eficácia consegui- da com os agentes terapêuticos da invenção é obtida preferivelmente sem os efeitos indesejáveis que são associados tipicamente com os opióide cen- trais que incluem, por exemplo, a depressão respiratória, sedação, e o vício, porque se acredita que o agente terapêutico da invenção não cruza a barrei- ra do cérebro do sangue.

Também em determinadas modalidades, incluindo as modalida- des que envolvem veículos aquosos, as composições podem igualmente conter um glicol, isto é, um composto que contenha dois ou mais grupos hi- dróxi. Um glicol que possa ser particularmente útil para o uso nas composi- ções é propileno glicol. O glicol pode ser incluído nas composições em uma concentração de maior de O a aproximadamente 5% em peso, baseados no peso total da composição.

Para a administração interna local, tal como a administração in- tra-articular, as composições são formuladas preferivelmente como uma so- lução ou uma suspensão em um meio de base aquosa, tal como solução salina tamponada isotonicamente ou combinada com um suporte biocompa- tível ou um bioadesivo destinado à administração interna.

As loções, que, por exemplo, podem estar sob a forma de uma suspensão, dispersão ou emulsão, contêm uma concentração eficaz de um ou vários dos compostos. A concentração eficaz é preferivelmente para libe- rar uma quantidade eficaz. Por exemplo, o composto da presente invenção pode encontrar o uso em uma concentração entre aproximadamente 0,1- 50% [por peso] ou mais de um ou vários dos compostos fornecidos aqui. As loções podem conter, por exemplo, 1 % a 50% [por peso] de um emoliente e o equilíbrio da água, um tampão apropriado, e outros agentes como descri- tos acima. Todos os emolientes conhecidos àqueles versados na técnica como apropriados para a aplicação à pele humana podem ser usados. Estes incluem, mas não são limitados a, os seguintes: (a) Óleos e ceras de hidro- carboneto, incluindo óleo mineral, petrolato, parafina, ceresina, ozocerita, cera microcristalina, polietileno, e peridroesqualeno. b) Óleos de silicone, incluindo os dimetilpolissiloxanos, metilfenilpolissiloxanos, copolímeros sili- cone-glicol solúveis em água e os solúveis em álcool, (c) Gorduras e óleos de Triglicerídeo, incluindo aqueles derivados de fontes vegetais, animais e marinhas. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, óleo de rícino, óleo de açafroa, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de fígado de bacalhau, óleo de amêndoa, óleo do abacate, óleo de palma, óleo de sésamo, e óleo de feijão de soja. (d) Esteres de Acetoglicerí- deo, tais como monoglicerídeos acetificados. (e) Glicerídeos Etoxilados, tais como o monoestearato de glicerila etoxilado. (f) Alquila ésteres dos ácidos graxos que têm de 10 a 20 átomos de carbono. Ésteres de metila, isopropila e butila de ácidos graxos são úteis aqui. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, Iaurato de hexila, Iaurato de isohexila, palmitato de isohexila, palmitato de isopropila, miristato de isopropila, oleato de decila, oleato de isodecila, estearato de hexadecila, estearato de decila, isoestearato de iso- propila, adipato de di-isopropila, adipato de di-isohexila, adipato de dihexil- decila, sebacato de di-isopropila, Iactato laurila, Iactato miristila, e Iactato cetila. (g) Ésteres do Alquenil dos ácidos graxos que têm de 10 a 20 átomos de carbono. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, miristato de ■20 oleíla, oleato de oleíla. (h) Ácidos graxos que têm de 9 a 22 átomos de car- bono. Os exemplos apropriados incluem, mas não são limitados a, ácidos pelargônicos, láuricos, mirísticos, palmíticos, esteáricos, isoesteáricos, hi- droxiesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, aracidônico, beênico, e erúcico. (i) Alcoóis graxos que têm de 10 a 22 átomos de carbono, como, mas não limitado a, laurila, miristila, cetila, hexadecila, estearila, isoestearila, hidroxi- estearila, oleíla, ricinoleíla, berrenila, erucila, e 2 alcoóis dodecil octila. (j) Os éteres de álcool graxo, incluindo, mas não limitado aos alcoóis graxos etoxi- lados de 10 a 20 átomos de carbono, como, mas não são limitados a, o Iauri-

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Ia, cetila, estearila, isoestearila, oleíla, e alcoóis de colesterol que se unem a isso a partir de 1 a 50 grupos de óxido etileno ou 1 a 50 grupos de óxido propileno ou misturas disso, (k) Éter-ésteres, tais como ésteres do ácido graxo de alcoóis graxos etoxilados. (I) Ianolina e derivados, incluindo, mas não limitado a, lanolina, óleo da lanolina, cera de Ianolina1 alcoóis de Ianoli- na, ácidos graxos de lanolina, Ianolato de isopropila, lanolina etoxilada, alco- óis etoxilados de lanolina, colesterol etoxilado, alcoóis propoxilados de lano- lina, lanolina acetificada, alcoóis acetificados de lanolina, alcoóis de Iinoleato de lanolina, alcoóis de ricinoleato de lanolina, acetato de alcoóis de ricinolea- to de lanolina, acetato de álcool-ésteres etoxilados, hidrogenólise da lanoli- na, lanolina hidrogenada etoxilada, lanolina etoxilada de sorbitol, e bases líquidas e semisólidas de absorção da lanolina. (m) alcoóis e glicol poli- hídricos dos derivados do poliéter, incluindo, mas não limitado a, propileno, dipropileno glicol, polipropileno glicol [M.W. 2000-4000], polioxipropileno de polioxietileno glicol, polioxietileno de polioxipropileno glicol, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, sorbitol hidroxipro- pol, polietileno glicol [M.W. 200-6000], metóxi de polietileno glicol 350, 550, 750, 2000, 5000, poli(óxido de etileno) homopolímeros [M.W. 100.000- 5.000.000], polialquileno glicóis e derivados, (2-metil-2,4-pentanediol) hexileno glicol, 1,3-butileno glicol, 1,2,6-hexanetriol, etohexadiol USP (27etil- 1,3-hexanediol), Ci5-Ci8 glicol vicinal e derivados de polioxipropileno de tri- metilolpropano. (n) ésteres de alcoóis polihídrico, incluindo, mas não limitado a, ésteres de ácidos di-graxos e monograxos de etileno glicol, ésteres de ácidos digraxos e monograxos de dietileno glicol e, polietileno glicol [M.W. 200-6000], ésteres di-graxos e mono-graxos, ésteres de ácidos di-graxos e mono-graxos de propileno glicol, o mono-oleato 2000 de polipropileno glicol, mono-estearato 2000 de polipropileno glicol, mono-estearato de propileno glicol etoxilado, ésteres de ácidos di-graxos e mono-graxos de glicerila, éste- res de ácidos poligraxos de poliglicerol, monostearato de glicerila etoxilado, monoestearato de 1,3-butileno glicol, diestearato de 1,3-butileno, éster do ácido graxo de polioxietileno poliol, ésteres de ácido graxo de sorbitano, e os ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano. (o) ésteres da cera, inclu- indo, mas não limitado a, cera de abelha, espermaceti, miristato moristol, e estearil de estearato e derivados da cera de abelha, incluindo, mas não limi- tado a, cera de abelha do sorbitol polioxietileno, que são os produtos da rea- ção da cera de abelha com sorbitol etoxilado do conteúdo de variação do oxido de etileno que formam uma mistura de éter-ésteres. (p) ceras vegetais, incluindo, mas não limitado a, ceras de carnaúba e de candelila. (q) fosfolipí- deos, tais como a Iecitina e os derivados, (r) ésteres de esteróis, incluindo, mas não limitado a, colesterol e ácido graxo do colesterol. (s) As amidas, tais como amidas do ácido graxo, amidas de ácido graxo etoxilado, e alcanola- midas sólidas de ácido graxo.

As loções ainda contêm preferivelmente [por peso] de 1% a 10%, melhor de 2% a 5%, de um emulsificante. Os emulsificantes podem ser noniônicos, aniônicos ou catiônicos. Os exemplos de emulsificantes noniôni- cos satisfatórios incluem, mas não são limitados a, alcoóis graxos tendo de a 20 átomos de carbono, alcoóis graxos tendo de 10 a 20 átomos de car- bono condensados com 2 a 20 mois de óxido de etileno ou óxido de propile- no, os alquil fenóis com 6 a 12 átomos de carbono na cadeia de alquila con- densada com 2 a 20 mois de óxido de etileno, ésteres de ácidos mono- e di- graxos do óxido de etileno, ésteres de ácidos mono- e di- graxos de etileno glicol onde a fração do ácido graxo contém de 10 a 20 átomos de carbono, dietileno glicol, polietileno glicol do peso molecular de 200 a 6000, propileno glicol por peso molecular de 200 a 3000, glicerol, sorbitol, sorbitan, polioxieti- Ieno sorbitol, polioxietileno sorbitan e ésteres de ceras hidrofílicas. Os emul- sificantes aniônicos apropriados incluem, mas não são limitados a, sabões de ácido graxo, por exemplo, sabões de sódio, potássio e trietanolamina, onde a porção do ácido graxo contém de 10 a 20 átomos de carbono. Outros emulsificantes aniônicos apropriados incluem, mas não são limitados a, o metal alcalino, amônia ou sulfatos de alquilamônio, arilsulfonatos de alquila, e sulfonatos substituídos de alquil etóxi éter que têm de 10 a 30 átomos de carbono na porção da alquila. Os sulfonatos de alquil etóxi éter contêm de 1 a 50 unidades do óxido de etileno. Entre os emulsificantes catiônicos satisfa- tórios estão compostos de amônia quaternária, de morfolinio e piridinio. Cer- tos emolientes descritos em parágrafos anteriores também têm propriedades emulsificantes. Quando uma loção é formulada contendo tal emoliente, um emulsificante adicional não é necessário, embora possa ser incluído na composição. O equilíbrio da loção é água ou álcool C2 ou C3, ou uma mistura da água e álcool. As loções são formuladas simplesmente misturando todos os componentes juntos. Preferivelmente o composto, tal como a loperamida, é dissolvido, suspenso ou disperso de outra maneira uniformemente na mis- tura.

Outros componentes convencionais de tais loções podem ser incluídos. Um tal aditivo é um agente de espessamento a nível de 1% a 10% em peso da composição. Os exemplos de agentes de espessamento apro- priados incluem, mas não são limitados: polímeros de carboxipolimetileno reticulado, etilcelulose, polietileno glicóis, goma de tragacanto, goma caraia, gomas e bentonita de xantano, hidroxietil celulose, e hidroxipropil celulose.

Cremes podem ser formulados para conter uma concentração eficaz para liberar uma quantidade eficaz de agentes terapêuticos da inven- ção para o tecido tratado, tipicamente entre aproximadamente 0,1%, preferi- velmente maior que 1% até e maior que 50%, preferivelmente entre aproxi- madamente 3% e 50%, melhor entre aproximadamente 5% e 15% dos agen- tes terapêuticos da invenção. Os cremes também contêm 5% a 50%, prefe- rivelmente de 10% a 25%, de um emoliente e o restante é água ou outro ve- ículo não-tóxico apropriado, tal como um tampão isotônico. Os emolientes, como descritos acima para as loções, também podem ser usados nas com- posições de creme. O creme pode igualmente conter um emulsificante apro- priado, como descrito acima. O emulsificante é incluído na composição em um nível de 3% a 50%, preferivelmente de 5% a 20%.

Estas composições que são formuladas como soluções ou sus- pensões podem ser aplicadas à pele, ou, podem ser formuladas como um aerossol ou uma espuma e serem aplicadas à pele como um spray. As com- posições de aerossol contêm tipicamente [por peso] 25% a 80%, preferivel- mente 30% a 50%, de um propelente apropriado. Os exemplos de tais pro- pelentes são hidrocarbonetos de peso molecular baixo clorinados, fluorina- dos e clorofluorinados. O oxido nitroso, dióxido de carbono, butano, e propa- no são usados igualmente como gás do propelente. Estes propelentes são usados como compreendido na técnica em uma quantidade e sob uma pres- são apropriada para expelir o conteúdo do recipiente.

As soluções e suspensões apropriadamente preparadas podem também ser aplicadas topicamente aos olhos e mucosas. As soluções, parti- cularmente aquelas destinadas ao uso oftálmico, podem ser formuladas co- mo soluções isotônicas de 0,01%-10%, com pH de aproximadamente 5-7, com sais apropriados, e preferivelmente contendo um ou vários dos compos- tos neste em uma concentração de aproximadamente 0,1%, preferivelmente maior que 1%, até 50% ou mais. As soluções oftálmicas apropriadas são conhecidas [veja, por exemplo, a Pat. U.S. n°. 5.116.868, que descreve composições típicas de soluções de irrigação oftálmicas e de soluções para o tratamento tópico]. Tais soluções, que têm um pH ajustado para aproxima- damente 7,4, contêm, por exemplo, 90-100 mM de cloreto de sódio, 4-6 mM de fosfato de potássio dibásico, 4-6 mM de fosfato de sódio dibásico, 8-12 mM de citrato de sódio, 0,5-1,5 mM de cloreto de magnésio, 1,5-2,5 mM de cloreto de cálcio, 15-25 mM de acetato de sódio, 10-20 mM de D.L.-sódio, .β-hidroxibutirato e 5-5,5 mM de glicose.

As composições em gel podem ser formuladas simplesmente misturando um agente de espessamento apropriado às composições previ- amente descritas da solução ou da suspensão. Os exemplos de agentes de ■20 espessamento apropriados têm sido descritos previamente no que diz res- peito às loções.

As composições gelificadas contêm uma quantidade eficaz de agentes terapêuticos da invenção, tipicamente em uma concentração entre aproximadamente 0,1-50% em peso ou em mais de um ou vários dos com- postos fornecidos aqui.; de 5% a 75%, preferivelmente de 10% a 50%, de um solvente orgânico como descrito previamente; 0,5% a 20%, preferivel- mente 1% a 10% do agente de espessamento; o equilíbrio sendo a água ou o outro veículo aquoso ou não-aquoso, como, por exemplo, um líquido orgâ- nico, ou uma mistura de veículos. As formulações podem ser construídas e arranjadas para criar

níveis de estado estacionário do plasma. As concentrações de estado esta- cionário do plasma podem ser medidas usando técnicas de HPLC, como são sabidos àqueles versados na técnica. O estado estacionário é conseguido quando a taxa de disponibilidade do fármaco for igual à taxa de eliminação do fármaco da circulação. Em ajustes terapêuticos típicos, os agentes tera- pêuticos da invenção serão administrados aos pacientes em um regime de dose periódico ou com um regime constante de infusão. A concentração do fármaco no plasma tenderá a elevar-se imediatamente após o início da ad- ministração e tenderá a cair com o tempo enquanto a fármaco é eliminada da circulação por meio da distribuição em células e em tecidos, pelo metabo- lismo, ou pela excreção. O estado estacionário será obtido quando a con- centração média do fármaco permanecer constante com o tempo. No caso da dose intermitente, o padrão do ciclo de concentração do fármaco é repe- tido identicamente em cada intervalo entre as doses com a concentração média permanecendo constante. No caso de infusão constante, a concen- tração média do fármaco permanecerá constante com oscilação muito pe- quena. A obtenção do estado estacionário é determinada por meio da medi- ção da concentração do fármaco no plasma por pelo menos um ciclo de do- sagem tal que um possa verificar que o ciclo está sendo repetido identica- mente de dose à dose. Tipicamente, em um regime de dose intermitente, a manutenção do estado estacionário pode ser verificada determinando as concentrações do fármaco nas depressões consecutivas de um ciclo, antes da administração de outra dose. Em um regime constante de infusão onde a oscilação na concentração é baixa, o estado estacionário pode ser verificado por qualquer um das duas medidas consecutivas da concentração do fárma- co.

Para melhorar a disponibilidade biológica oral dos compostos da

presente invenção, podem ser usados excipientes que aumentam a permea- bilidade da membrana intestinal (Aungst, B.J. J Pharmaceutical Science Vol. 89, Issue 4, pp. 429-442, 2000). Intensificadores de permeação podem inclu- ir tensoativos, ácidos graxos, glicerídeos de cadeia média, detergentes este- roidais, acil carnitina e alcanoilcolinas, aminoácidos alfa N-acetilados e ami- noácidos não alfa N-acetilados, e quitosanas, e outros polímeros mucoade- sivos. Exemplos específicos incluem: colato, glicocolato, glicosursodeoxico- lato, ácido etilenodiaminoacético, ácido etiIenodiaminotetracético, hidroxipro- pil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-gama-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, tetradecil-beta-D-maltose, octilglucosídeo, ácido cítrico, ácido glicirretínico, e Tween-80® (Shah, R.B. et al J Pharm. Sci Apr 93(4): 1070-82, 2004).

Os seguintes são abreviaturas familiares à pessoa versada na

técnica; DCM - diclorometano; RMN - ressonância magnética nuclear; 1H RMN - próton RMN; δ - desvio químico em partes por milhão do padrão; constante de separação J, medida em ciclos por segundo (Hertz); espectro- metria de massa - MS; APCI+: - ionização (+) química atmosférica; (M + 1) - massa principal + 1 unidade de massa atômica; cromatografia líquida de alta performance-HPLC; Uv - ultravioleta; THF - tetrahidrofurano; DMF - dimetilformamida; EtOAc- acetato de etila; mCBA-m - ácido clorobenzoico; mCPBA- ácido meta-cloroperoxibenzoico; K-selectrida-1.0 M tri-sec- butilborohidreto de potássio em tetrahidrofurano; Et2O- dietil éter; Bn - benzi- Ia; BnBr - brometo de benzila; PMBBr-p-metóxi benzilbrometo; Oxone® - peroximonosulfato de potássio; DMSO - dimetilsulfóxido; TFA - ácido trifluo- roacético; TsCI- cloreto de p-toluenesulfonil; LAH- hidreto de alumínio de lítio; RT - temperatura ambiente; DAMGO-o-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-Ol- encefalina. Exemplo 1

(S)- N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-hidróxi-morfinan-6- ona (C0001) (N-óxido de Naltrexona)

HO u 0

Naltrexona

Procedimento sintético.

Naltrexona (160 mg, 0,47 mmol) foi dissolvida em diclorometano

(5 mL). Ácido 3-cioroperbenzoico (104 mg, 77%, 0,47 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente. O TLC após 4 horas indicou o desaparecimento completo da naltrexona. Diclorometano (10 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com NaHCO3 saturado, seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi evaporado. O produto bruto sólido foi purifi- cado pela coluna (eluente: 3-8% MeOH em CHCI3) para resultar no C0001 (80 mg, 48%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,47 -3,41 (m, 2H), 3,32-3,10 (m, 5H), 3,06- 2,94 (m, 1H), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 3H), 0,85- 0,75 (m, 2H), 0,52-0,35 (m, 2H). MS [M+H+]: 358,2. HPLC pureza: 100 % (UV detecção em 254 nm). Exemplo 2

N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-6-metilenomorfinan-3,14-diol (N-óxido de Nalmefeno) (C0002)

15

HO

: Nalmafeno C0002

Procedimento sintético.

Nalmefeno (330 mg, 0,97 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10mL). O ácido 3-Cloroperbenzoico (217 mg, 77%, 0,97 mmol) foi adiciona- do. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente. A espectrome- tria de massa após 2 horas indicou uma quantidade mínima de nalmefeno remanescente. O diclorometano (10 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com NaHCO3 saturado, seca sobre Na2S04 e filtrada. O filtrado foi evapora- do. O produto bruto sólido foi purificado pela coluna (eluente: 5% MeOH em CHCI3) para resultar no produto C0002 (140 mg, 41%) como um sólido bran- co.

1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,9 Hz1 1Η), 5,28 (d, J = 2,1 Hz, 1Η), 5,13 (s, 1H), 4,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,74 (br, s, 1H), 3,44 -3,37 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 4H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,36-1,27 (m, 1H), 0,79-0,72 (m, 2H), 0,49-0,35 (m, 2H). MS [M+H+]: 356,2. HPLC pureza: 100 % (UV detecção a 254 nm). Exemplo 3

N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-morfinan-3,6a,14-triol (C0003)

descrito previamente) foi dissolvido em uma mistura de THF (10mL) e de MeOH (10mL) e agitado a O0C. NaBH4 (26 mg, 0,684 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 1h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado pela coluna (eluente: 5% Et3N e 10% MeOH em DCM) para resultar em 100 mg do produto, o qual foi ainda purificado pela HPLC semi-prep para resultar em 44 mg do C0003, sal de TFA, 26%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, D2O) δ ppm 6,78 (d, 1 H), 6,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,81 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 4,40 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 4,15 - 4,26 (m, 1 H), 3,85 (dd, J=13,8, 6,9 Hz, 1 H), 3,60 - 3,73 (m, 1 H), 3,22 - 3,50 (m, 4 H), 2,63 - 2,83 (m, 1 H), 1,50 -1,91 (m, 4 H), 1,15 - 1,37 (m, 2 H), 0,73 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 0,34 - 0,58 (m, 2 H). HPLC pureza: 100%. MS [M+H]: 360,2. Exemplo 4

N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14(3'-fenila) propiloximorfinan-6-ona (C0004)

C0001

C0003

O composto C0001 (126 mg, 0,353 mmol, preparados como (i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-cinamiloximorfinari-6- ona (2) cetal dimetila (2)

O composto 1 (2,88 g, 6,04 mmols) foi dissolvido em DMF aní- drico (40 ml_) e agitado sob N2. NaH (0,73 g, 60% em de óleo mineral, 18,12 mmols) foi adicionado. Após 20 min o brometo de cinamila (2,38 g, 12,08 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambi- ente por 1,5 h. A espectrometria de massa mostrou pouca reação. Mais NaH (0,56 g, 60% em óleo mineral, 13,90 mmols) e brometo de cinamila (1,22 g, 6,19 mmols) foram adicionados. A agitação continuou por outra hora. A es- pectrometria de massa mostrou uma taxa do produto de 5 a 4 para o materi- al de partida. O EtOAc (150 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com água (3 X 70 mL) e salmoura (70 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtra- do foi evaporado e o resíduo oleoso amarelo foi purificado pela coluna (elu- ente: 5-50 %EtOAc em hexanos) para resultar em 2 (1,38 g, 39%) como um sólido amarelo e 2a (0,76 g, 22%) como uma goma amarela.

2: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,19 - 7,49 (m, 10 H), 6,72 (d, J= 8,0 Hz, 1 Η), 6,66 (d, J=16,0 Hz1 1 Η), 6,50 (d, J=8,3 Hz, 1 Η), 6,34 - 6,46 (m, 1 Η), 5,16 - 5,36 (m, 2 Η), 4,70 (s, 1 Η), 4,33 - 4,43 (m, 1 Η), 3,95 - 4,04 (m, 1 Η), 3,49 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,11 (d, J= 17,6 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 2,55 - 2,76 (m, 2 H), 2,27 - 2,45 (m, 3 H), 1,90 - 2,16 (m, 2 H), 1,63 - 1,75 (m, 2 H), 1,12 - 1,42 (m, 2 H), 0,82 - 0,96 (m, 1 H), 0,45 - 0,56 (m, 2 H), 0,08 - 0,20 (m, 2 H). MS [M+H]: 594,3.

2a: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,16 - 7,46 (m, 10 H), 6,70 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,32 -

6.44 (m, 1 H), 5,13 - 5,25 (m, 2 H), 4,96 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 4,58 (dd, J=6,6, 1,9 Hz, 1 H), 4,37 - 4,46 (m, 1 H), 4,32 - 4,37 (m, 1 H), 4,03 - 4,12 (m, 1 H),

3,60 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,14 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 2,54 - 2,75 (m, 2 H), 2,39 - 2,50 (m, 2 H), 2,26 - 2,38 (m, 1 H), 2,12 - 2,25 (m, 1 H), 1,80 - 1,90 (m, 1 H), 1,49 - 1,57 (m, 1 H), 0,84 - 0,96 (m, 1 H), 0,49 - 0,57 (m, 2 H), 0,12 - 0,19 (m, 2 H). MS [M+H]: 562,3. (ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-(3'-fenila)propilóxi morfi- nan-6-ona cetal dimetila (3)

O composto 2 (1,02 g, 1,72 mmol) foi dissolvido em EtOH (250 mL). Pd/C (0,49 g, 10%, úmido, 0,455 mmol) foi adicionado. A mistura resul- tante foi agitada a temperatura ambiente sob um balão de H2. A espectrome- tria de massa após 2,5 h mostrou a conversão completa do material de par- tida no produto. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado pela coluna (6% MeOH em DCM) para resultar em 3 (674 mg, 78%) como uma espuma amarela. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,13 - 7,39 (m, 5 H), 6,66 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,62 - 4,76 (m, 1 H), 3,57 - 3,71 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,35 -

3.45 (m, 1 H), 3,20 - 3,32 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,93 - 3,12 (m, 2 H), 2,75 - 2,88 (m, 2 H), 2,55 - 2,74 (m, 2 H), 2,23 - 2,42 (m, 3 H), 1,82 - 2,17 (m, 4 H), 1,55 - 1,75 (m, 1 H), 1,26 - 1,40 (m, 1 H), 1,06 -1,22 (m, 1 H), 0,67 - 0,83 (m, 1 H), 0,44 (d, J=T J Hz, 2 H), 0,01 - 0,17 (m, 2 H). MS [M+H]: 506,3.

(iii) N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- propiloximorfinan-6-ona cetal dimetila (4)

A uma solução do composto 3 (474 mg, 0,94 mmol) em DCM (20 rriL) foi adicionado mCPBA (220 mg, 77%, 0,99 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 90 min. O DCM foi removido para resultar em 4 (710 mg, 100%) como uma espuma amarela. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,12 - 7,47 (m, 5 H), 6,76 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 5,18 (br, s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 4,48 - 4,59 (m, 1 H), 4,06 - 4,17 (m, 1 H), 3,78 - 3,91 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,09 - 3,32 (m, 3 H), 2,99 (d, J=AJ Hz, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,64 - 2,85 (m, 3 H), 1,96 - 2,12 (m, 2 H), 1,46 - 1,86 (m, 5 H), 1,09 - 1,23 (m, 1 H), 0,68 - 0,84 (m, 2 H), 0,42 (d, J=5,0 Hz, 2 H). MS [M+H]: 522,3. (iv) N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14(3'fenil)- propiloximorfinan-6-ona (C004)

O composto 4 (610 mg, 0,78 mmol, da reação acima) foi dissol- vido em uma mistura de HCI aquoso (50mL, 1N) e Et2O (40 mL) e agitado a temperatura ambiente. Após 20 minutos o MeOH (10 mL) foi adicionado para dissolver o sólido remanescente. A agitação continuou por outra hora. A ca- mada de Et2O foi removida. A camada aquosa foi lavada com mais Et2O (50 mL) e então basificada com NaHCO3 (6 g). Esta solução basificada foi extra- ída com DCM (3 X 30 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secos sobre Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evaporado e o resíduo sólido marrom foi purificado pela coluna (eluente: 5-12% MeOH em DCM). O produto purifi- cado foi dissolvido em uma mistura de água (20 mL) e MeOH (20 mL). O MeOH foi removido pela evaporação giratória. A solução aquosa nebulosa foi Iiofilizada para resultar no C0004 (335 mg, 90%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,09 - 7,25 (m, 5 H), 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,14 - 4,34 (m, 2 H), 3,59 - 3,85 (m, 2 H), 3,15 - 3,48 (m, 3 H), 2,45 - 3,08 (m, 6 H), 1,95 - 2,23 (m, 5 H), 1,38 - 1,77 (m, 3 H), 0,55 - 0,81 (m, 2 H), 0,30 (d, J=2,5 Hz, 2 H). HPLC pu- rity: 100%. MS [M+H]: 476,3. Exemplo 5

N-óxido de (8)-17-ΟϊοΙορΓορί^βΙίΙ-4,5α-βρόχϊ-14-(3,-ίβηΠρΓορϊΙόχί) mor- finan-3,6a-diol (C0005) C0004 CO O 05

O composto C0004 (106 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em THF anídrico (20 mL) e agitado a 0 0C sob N2. K-selectrida (1,1 mL, 1 N em THF, 1,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada a O0C por 4 h e a temperatura ambiente por 16 h. O THF foi removido e o resíduo purificado pela coluna (eluente: 10-15% MeOH em DCM). O produto purifi- cado foi dissolvido em uma mistura de MeOH (10 mL) e água (10 mL). O MeOH foi removido pela evaporação giratória e o resíduo aquoso foi Iiofiliza- do para resultar em C0005 (54 mg, 51%) como uma espuma branca: m.p.: 155-159 0C. 1H RMN (300 MHz, D2O) δ ppm 7,16 - 7,39 (m, 5 H), 6,72 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 4,21 (d, J= 5,2 Hz1 1 H), 4,06 - 4,15 (m, 1 H), 3,62 - 3,83 (m, 2 H), 3,44 - 3,57 (m, 2 H), 3,35 (d, J=20,6 Hz, 1 H), 2,95 - 3,22 (m, 3 H), 2,56 - 2,80 (m, 3 H), 1,82 - 2,03 (m, 3 H), 1,49 - 1,63 (m, 2 H), 1,05 - 1,38 (m, 3 H), 0,59 - 0,74 (m, 2 H), 0,34 (d, J=4,7 Hz, 2 H). HPLC pureza: 100%. MS [M+H]: 478,2. Exemplo 6

Sal de ácido clorídrico de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 14-propiloximorfinan-3,6a-diol (C006)

4 C 0006 (1) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-aliloximorfinan-6-ona

(2)

O composto 1 (297 mg, 0,574 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml_). O HCi aquoso (6 mL, 1 N) foi adicionado. A solução resultante foi agita- da a temperatura ambiente por 20 h. Esta foi basificada com Na2C03 aquoso (25 mL, 2 M) e extraído com DCM (3 X 30 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secos sobre Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evaporado para resultar em 2 (250 mg, 92%) como uma espuma amarela. Este produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação, δ ppm 7,42 - 7,50 (m, 2 H), 7,29 - 7,40 (m, 3 H), 6,71 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,99 - 6,14 (m, 1 H), 5,26 (d, J=9,6 Hz, 2 H), 5,14 - 5,44 (m, 3 H), 4,71 (s, 1 H), 4,30 - 4,41 (m, 1 H), 3,93 (dd, J=11,8, 5,5 Hz, 1 H), 3,57 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 3,14 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 2,80 - 2,94 (m, 1 H), 2,66 - 2,79 (m, 2 H), 2,38 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 2,28 - 2,41 (m, 1 H), 2,00 - 2,25 (m, 3 H), 1,41 - 1,57 (m, 3 H), 0,80 - 0,94 (m, 1 H), 0,48 - 0,60 (m, 2 H), 0,08 - 0,20 (m, 2 H). MS [M+H]: 472,3.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-alilóxi-6a-hidróxi mor- finan)

O composto 2 (250 mg, 0,531 mmol, da reação acima) foi dissol- vidos em THF anídrico (20 mL) e agitado a O0C sob N2. K-selectrida (2,65 mL, 1 N em THF, 2,65 mmols) foi adicionado gota a gota. A solução resul- tante foi agitada por 4 h. O THF foi removido e o resíduo purificado pela co- luna (eluente: 50 - 100% EtOAc em hexanos) para resultar em 3 (400 mg com solventes, 100%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, CD- Cl3) δ ppm 7,30 - 7,47 (m, 5 H), 6,77 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,88 - 6,05 (m, 1 H), 5,07 - 5,36 (m, 4 H), 4,69 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 4,08 - 4,35 (m, 2 H), 3,80 - 3,94 (m, 1 H), 3,67 - 3,80 (m, 1 H), 3,45 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 3,10 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 2,49 - 2,69 (m, 1 H), 2,08 - 2,44 (m, 2 H), 2,02 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 1,68 -1,87 (m, 1 H), 1,27 - 1,64 (m, 3 H), 1,07 -1,26 (m, 2 H), 0,70 - 1,07 (m, 2 H), 0,45 - 0,57 (m, 3 H), 0,12 (d, J=5,0 Hz, 2 H). MS [M+H]: 474,3. (iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,6a-dihidróxi-14-propilóxi-morfinan

(3)

O composto 3 (400 mg, 0,574 mmol, da reação acima) foi dissol- vido em MeOH (40 ml_). Pd/C (140 mg, 10%, úmido, 0,131 mmol) foi adicio- 5 nado. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente sob um balão de H2. A espectrometria de massa após 95 min mostrou a conversão com- pleta do material de partida no produto. A solução da reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo oleoso amarelo foi purificado pela coluna (eluente: 5-10% MeOH em DCM) para resultar em 4 (160 mg, 72%) como 10 uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 6,.70 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,73 (br, s, 1 H), 4,70 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 4,28 - 4,44 (m, 1 H), 3,59 - 3,70 (m, 1 H), 3,43 (d, J=6,1 Hz1 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 1 H), 3,09 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 2,46 - 2,71 (m, 3 H), 2,10 - 2,43 (m, 4 H), 1,75 -

1,90 (m, 1 H), 1,52 - 1,70 (m, 4 H), 1,43 (dd, *7=12,1, 2,5 Hz, 1 H), 0,96 (t, 3 H), 0,77 - 1,16 (m, 3 H), 0,51 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1 H), 0,12 (d, J=4,7 Hz, 2 H). MS [M+H]: 386,3.

(iv) Sal de ácido trifluoroacético do N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil- 4,5a-epóxi-14-propiloximorfinan-3,6a-diol (C0006)

A uma solução do composto 4 (156 mg, 0,405 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado mCPBA (91 mg, 77%, 0,405 mmol). A mistura resul- tante foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. O DCM foi evaporado e o resíduo foi purificado pela coluna (eluente: 5-10% MeOH em DCM). O produto purificado (espuma amarelada 120 mg) foi dissolvido em HCI aquo- so (40 mL, 0,5 N) e lavado com Et2O (2X50 mL). Depois que o Et2O residual foi removido pela evaporação giratória a solução aquosa foi Iiofilizada para resultar em C0006 (98,2 mg, sal de HCI, 55%) como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, D2O) δ ppm 6,81 (d, 1 H), 6,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,84 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,10 - 4,21 (m, 1 H), 3,92 (dd, J=13,8, 6,9 Hz, 1 H), 3,57 - 3,82 (m, 3 H), 3,17 - 3,54 (m, 4 H), 2,75 - 2,93 (m, 1 H), 2,05 - 2,19 (m, 1 H), 1,87 (dd, J=15,1, 2,8 Hz1 1 H), 1,55 - 1,77 (m, 3 H), 1,21 - 1,45 (m, 3 H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 0,69 - 0,82 (m, 2 H), 0,38 - 0,59 (m, 2 H). HPLC pureza: 100%. MS [M+H]: 402,3. Exemplo 7

Cloridrato de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-carbamoil- 14-hidróxi-morfinan-6-ona (C0007) xy.

v

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■ o. . . a

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(i) N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-carbamoil-14-hidróxi- 5 morfinan-6-ona dimetil acetal (2)

A uma solução do composto 1 (380 mg, 0.41 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado mCPBA (220 mg, 77 %, 0.99 mmol), seguido por MeOH (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna 10 (eluente: 3-10% MeOH em DCM) para fornecer 2 (140 mg, 90%) como uma espuma branca, que foi uma mistura do produto puro e mCBA de acordo com 1H RMN. Este produto foi usado na próxima reação sem purificação a- dicional. 1H RMN (300 MHz1 METANOL-dz) δ ppm 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J= 8,3 Hz1 1 H), 4,96 (br, s„ 1 H), 3,79 - 3,89 (m, 1 H), 3,49 - 3,69 (m, 15 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,08 - 3,24 (m, 2 H), 2,96 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 1,93 - 2,11 (m, 2 H), 1,72 - 1,88 (m, 2 H), 1,62 - 1,72 (m, 1 H), 1,43 - 1,61 (m, 2 H), 1,24 - 1,41 (m, 1 H), 0,67 - 0,84 (m, 2 H), 0,42 - 0,59 (m, 2 H). MS [M+H]: 432,2.

(ii) Cloridrato de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3- carbamoil-14-hidróxi-morfinan-6-ona (C0007)

Composto 2 (140 mg, 0.41 mmol) foi dissolvido em uma mistura de HCI aquoso (10 mL, 1 N) e Et2O (20 mL). Camada de Et2O foi removida. A camada aquosa foi lavada com mais Et2O (20 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Esta foi então evaporada e liofilizada. O resíduo sólido 25 foi purificado por HPLC semi-prep para fornecer C0007 (67.2 mg, 43 %) co- mo uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz1 D2O) δ ppm 7,99 (d, J=8,3 Hz,

1 H), 7,32 (d, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 4,89 (d, J= 5,8 Hz, 1 H), 4,07 - 4,36 (m, 2 H), 3,72 - 4,06 (m, 3 Η), 3,46 - 3,65 (m, 1 Η), 3,19 - 3,43 (m, 2 Η), 2,48 - 2,71 (m, 2 Η), 2,18 - 2,37 (m, 1 Η), 1,96 - 2,16 (m, 1 Η), 1,56 - 1,80 (m, 1 Η), 1,11 (d, J=IJ Hz, 2 Η), 0,72 - 0,96 (m, 2 Η). Pureza de HPLC: 100%. MS [Μ+Η]: 385.2.

Exemplo 8

N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5aepóxi-14-ciclopropilmetilóxi- morfinan-6-ona (C0008)

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(1) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-morfinan-6-ona

(2)

Uma mistura de cloridrato de Naltrexona 1 (3,0 g, 7,94 mmols),

brometo de benzila (1,43 g, 8,34 mmols) e K2CO3 (3,0 g, 21,7 mmols) em DMF anidra (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL), extraída com CH2CI2, lavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). O solvente foi evapo- 15 rado sob pressão reduzida para obter um resíduo, que foi dissolvido em 2N HCI (200 mL) e extraído com éter (para remover o excesso de BnBr). A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi feita básica com NH4OH concen- trado, o sólido branco precipitado foi extraído com CH2CI2, lavado com sal- moura, seco (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 2 (3,30 g, 96%) como uma espuma branca.

1H RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ 7,20-7,50 (m, 5H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 5 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 13,5, 11,8 Hz1 2H), 4,70 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,00-3,18 (m, 3H), 2,28-2,74 (m, 6H), 2,13 (dt, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 1,50-1,70 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 0,53 (m, 2H), 0,15 (m, 2H). APCI+ = 432.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-6,6-dimetóxi morfinan (3)

A uma solução de cetona 2 (2,63 g, 5,56 mmols) em metanol anidro (10 mL) foram adicionados ortoformiato de trimetila (10 mL) e ácido sulfúrico concentrado (2 mL). Esta mistura foi aquecida a refluxo durante 4h sob N2. Voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter um resí- 15 duo o qual foi adicionado NH4OH concentrado e esta mistura foi então extra- ída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). Evaporação do solvente fornecida como óleo amarelo foi purifica- da por cromatografia instantânea usando 1-10% MeOH / CHCI3 para isolar 3 (0.43 g) e uma mistura de 3 e 3a (10:1) (2.0 g). Rendimento total = 94%.

1H RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ 7,20-7,50 (m, 5H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 13,5, 11,8 Hz, 2H), 4,60 (s, 1Η), 3,43 (s,3H), 2,96-3,15 (m, 5H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,29-2,36 (m, 3H), 2,13 (dt, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 1,91-2,05 (m, 1H), 1,30-1,70 (m, 5H), 0,85 (m, 1H), 0,53 (m, 2H), 0,15 (m, 2H), APCI+ = 478.

(iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-cic!opropilmetilóxi-6,6- dimetoximorfinan (4)

A uma solução do composto 3 (0.5 g, 1.05 mmol) em DMSO a- nidro (8 mL) sob N2 foi adicionado NaH (60%, 210 mg, 5.25 mmols) e a mesma foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. Brometo de ciclopro- 30 pilmetila (710 mg, 5.25 mmols) foi então adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48h. Os conteúdos do frasco foram vertidos em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). EtOAc foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia ins- tantânea com 5-25% EtOAc / hexanos para isolar o produto desejado 4 (83 mg, 15%) como um óleo incolor.

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,50-7,20 (m, 5H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz1 1H),

6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,95-6,05 (m, 1H), 5,30 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,50 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H),

3,31 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 1,93-2,09 (m, 2H), 1,24-1,32(m, 2H), 1,10-1,14 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,69 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,31-0,28 (m, 2H), 0,21 (m, 1H), 0,093 (m, 2H). APCI+=532.

(iv) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-ciclopropilmetilóxi-6- oxo-morfinan (5)

Uma solução do composto 4 (83 mg, 0.16 mmol) em TFA (2 mL) 15 foi aquecida a refluxo durante 1h. A mistura foi resfriada à temperatura am- biente, vertida em solução NaHCOs saturada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca ( Na2SO4) e evaporada para isolar bruto 5, o qual foi purificado por cromatografia instantânea usando 1-2% MeOH / CHCI3 como eluente para obter bruto 5 (18 mg, 30%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,67- 2,91 (m, 3H), 2,30-2,44 (m, 3H), 2,10-2,104(m, 3H), 1,30-1,44 (m, 3H), 1,18 (m, 1H), 0,16-0,55 (m, 8H). APCI+= 396.

(v) N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- cic)opropilmetilóxi-6-oxomorfinan (C0008)

A uma solução do composto 5 (18 mg, 0,046 mmol) em CHCI3 (1 mL) a O0Cfoi adicionado mCPBA (77%, 10,2 mg, 0,046 mmol) e a mistura foi agitada durante 1h. K2CO3 (~ 100 mg) foi adicionado à solução e o mesmo foi agitado durante 10 min. O sólido foi filtrado, lavado com CHCI3 e o filtrado 30 foi evaporado para isolar o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea usando 1-8% MeOH / CHCI3 + 0,1-0,2% NH4OH como eluente para obter o produto puro C0008 (12,1 mg, 65%) como um 10

sólido branco.

1H RMN (300 MHzj MeOH-d3): δ 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,30-3,55 (m, 1H), 3,25-3,0 (m, 5H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,73-1,77 (m, 1H), 1,44-1,61 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 0,53-0,63 (m, 2H), 0,43-0,51 (m, 2H), 0,30-0,33 (m, 2H). APCI+ = 412. HPLC = 100%.

Exemplo 9

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-14-propiloximorfinan-3,6P-diol (C0009)

Nnfii.KXa

-

IiM F, ri 16 h

OH

SnO

:

(i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,6p,14-trihidroximorfinan (2)

Cloridrato de Naltrexona (9,57 g, 25,3 mmols) foi dissolvido em NaOH aquoso (75 mL, 1,0 N) e agitado à temperatura ambiente sob N2. Áci- do Formamidinassulfínico (10,9 g, 101,3 mmols) em NaOH (75 mL, 1,0 N) foi adicionado durante 25 min. A solução resultante foi aquecida a 85°C durante

2 h. Após, a solução de reação foi resfriada com um NH4CI aquoso de banho gelado (13,6 g em 150 mL de água) adicionado gota-a-gota. Esta solução foi extraída com 10% MeOH em CHCI3 (5X 200 mL). O sólido remanescente na camada aquosa foi coletado por filtração e dissolvido em 10% MeOH em CHCI3 (200 mL). O filtrado foi basificado com NH3 aquoso e extraído com 5 10% MeOH em CHCI3 (200 mL). Todas as soluções orgânicas foram combi- nadas, secas sob Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi evaporado para fornecer 2 (8,66 g, 90 %) como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm

6,71 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 3,53

- 3,66 (m, 1 H), 3,11 (d, J= 5,8 Hz, 1 H), 3,03 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 2,53 - 2,70 (m, 2 H), 2,37 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 1,92 - 2,32 (m, 3 H), 1,65 (dd, J=10,2, 1,7

Hz, 2 H), 1,30 -1,54 (m, 2 H), 0,76 - 0,91 (m, 1 H), 0,47 - 0,60 (m, 2 H), 0,06

- 0,19 (m, 2 H). MS [M+H]: 344,2.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-6p,14-di-hidroximorfinan (3)

Composto 2 (7.76 g, 22.6 mmols) e K2CO3 (6.85 g, 49.7 mmols)

foram combinados em DMF anidra (40 mL) e agitados sob N2. Brometo de benzila (0.21 mL, 1,80 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água (200 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com 10% MeOH em CHCI3 (3X 200 mL). Os extratos de 20 CHCI3 foram combinados, secos sob Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evapo- rado e o resíduo sólido de goma amarela foi purificado por coluna (eluente:

0-10 % MeOH em DCM) para fornecer 3 (8.51 g, 87 %) como um sólido cas- tanho. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,29 - 7,47 (m, 5 H), 6,77 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,56 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,11 - 5,27 (m, 2 H), 4,47 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 3,43 - 3,57 (m, 1 H), 3,09 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 3,02 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 2,80 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 2,51 - 2,69 (m, 2 H), 2,36 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 2,05 -

2,31 (m, 2 H), 1,84 - 2,01 (m, 1 H), 1,45 - 1,67 (m, 3 H), 1,26 - 1,42 (m, 1 H), 0,76 - 0,91 (m, 1 H), 0,53 (dd, J=8,3, 1,4 Hz, 2 H), 0,07 - 0,18 (m, 2 H). MS [M+H]: 434,3.

(iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-6p-(4-

metoxibenzilóxi)-14-hidroximorfinan (4)

Composto 3 (4.9 g, 11.3 mmols) foi dissolvido em DMF anidra (30 mL) e agitado sob N2. NaH (0,68 g, 60% em óleo mineral, 17,0 mmols)foi adicionado. Após 20 min brometo de 4-metoxibenzila (PMBr) (1,98 mL, 13,6 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambi- ente durante a noite. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída 5 com EtOAc (3X 100 mL). Os extratos de EtOAc foram combinados, secos sob Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evaporado e o resíduo sólido de goma amarela foi purificado por coluna (eluente: 0-10 % MeOH em DCM) para for- necer 4 (5,7 g, 91 %) como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,43 - 7,51 (m, 2 H), 7,29 - 7,41 (m, 6 H), 6,71 - 6,85 (m, 3 H), 6,55 (d, 10 J=8,3 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,60 - 4,77 (m, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,28 - 3,40 (m, 1 H), 3,08 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 3,01 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 2,49 - 2,69 (m, 2 H), 2,36 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 2,19 - 2,32 (m, 1 H), 1,89 - 2,17 (m, 2 H), 1,69 -

1,82 (m, 1 H), 1,44 -1,65 (m, 2 H), 1,25 - 1,41 (m, 1 H), 0,76 - 0,92 (m, 1 H), 0,48 - 0,59 (m, 2 H), 0,07 - 0,18 (m, 2 H). MS [M+H]: 554.3.

(iv) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-6p-(4-

metoxibenzilóxi)-14-propiloximorfinan (5)

Composto 4 (4,5 g, 8,14 mmols) foi dissolvido em DMF anidra (30 mL) e agitado sob N2. NaH (2,6 g, 60% em óleo mineral, 65,12 mmols)foi adicionado. Após 20 min sulfato de dipropila (10,77 mL, 65,12 mmols) foi 20 adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3X 100 mL). Os extratos de EtOAc foram combinados, secos sob Na2SO4 e fil- trados. O filtrado foi evaporado e o resíduo sólido de goma amarela foi purifi- cado por coluna (eluente: 0-10 % MeOH em DCM) para fornecer 5 (3,4 g, 70 25 %) como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7.43 - 7.52 (m, 3 H), 7,29 - 7,42 (m, 6 H), 6,77 - 6,86 (m, 2 H), 6,74 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,15 - 5,27 (m, 2 H), 4,59 - 4,78 (m, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,47 - 3,58 (m, 1 H), 3,41 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 3,26 - 3,38 (m, 1 H), 3,15 -

3,25 (m, 1 H), 3,08 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 2,49 - 2,72 (m, 2 H), 2,25 - 2,42 (m, 3 H), 1,71 - 2,08 (m, 2 H), 1,52 - 1,71 (m, 2 H), 1,30 - 1,38 (m, 1 H), 1,03 -1,17 (m, 1 H), 0,98 (d, J=7,2 Hz, 3 H), 0,77 - 0,92 (m, 1 H), 0,45 - 0,54 (m, 2 H), 0,07 - 0,17 (m, 2 H). MS [M+H]: 596,3. (v) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,6p-dihidróxi)-14-propiloximorfinan (6)

Composto 5 (1,0 g, 1,67 mmol) e TFA (4 mL) foram combinados em um tubo selado e aquecidos a 80°C durante 2 h. TFA foi removido e o 5 resíduo sólido foi dissolvido em DCM (50 mL). Este foi lavado com NH3 a- quoso, seco sob Na2SO4 e filtrado. O filtrado foi evaporado e o resíduo sóli- do de goma amarela foi purificado por coluna (eluente: 0-10 % MeOH em DCM) para fornecer 6 (0,44 g, 68 %) como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 6,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, >8,3 Hz, 1 H), 10 4,56 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 3,57 - 3,68 (m, 2 H), 3,40 - 3,47 (m, 1 H), 3,22 - 3,38 (m, 2 H), 3,10 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 2,62 - 2,74 (m, 1 H), 2,47 - 2,62 (m, 1 H),

2,27 - 2,44 (m, 3 H), 2,03 - 2,16 (m, 1 H), 1,76 -1,92 (m, 2 H), 1,53 -1,73 (m,

3 H), 1,31 - 1,45 (m, 2 H), 1,07 - 1,19 (m, 1 H), 0,99 (t, J=IA Hz, 3 H), 0,79 - 0,92 (m, 1 H), 0,50 (d, J=JJ Hz, 2 H), 0,12 (d, J=4,1 Hz, 2 H). MS [M+H]: 386,2.

(vi) Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17- Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-propiloximorfinan-3,6p-diol (C0009)

A uma solução do composto 6 (440 mg, 1.14 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado mCPBA (306 mg, 77 %, 1.37 mmol). A mistura resultante 20 foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. DCM foi removido e o resí- duo foi purificado por coluna (eluente: 3-10% MeOH em DCM) para fornecer C0009 (320 mg, 70%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, ME- TANOL-dz) δ ppm 6,64 (d, >8,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, >8,3 Hz, 1 H), 4,34 (d, >6,3 Hz, 1 H), 3,86 (d, >3,3 Hz, 1 H), 3,65 - 3,82 (m, 1 H), 3,48 - 3,63 (m, 2 25 H), 3,24 - 3,44 (m, 2 H), 2,63 - 3,23 (m, 5 H), 1,97 (d, >14,3 Hz, 1Ή), 1,31 -

1,76 (m, 6 H), 1,09 - 1,24 (m, 1 H), 0,94 (t, >7,4 Hz, 3 H), 0,53 - 0,73 (m, 2 H), 0,22 - 0,37 (m, 2 H). Pureza de HPLC: 100%. MS [M+H]: 402.2 Em uma escala menor a síntese bruta C0009 foi purificada por HPLC semi- prep para fornecer C0009 bruto como um sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, 30 D2O) δ ppm 6,81 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,73 (br, s„ 1 H), 4,58 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 3,93 (dd, >14,0, 6,1 Hz, 1 H), 3,29 - 3,78 (m, 6 H), 3,11 - 3,29 (m, 2 H), 2,70 - 2,90 (m, 1 H), 2,15 (d, >11,8 Hz, 1 H), 1,21 - 1,87 (m, 7 Η), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3 Η), 0,67 - 0,82 (m, 2 Η), 0,35 - 0,58 (m, 2 Η). Pureza de HPLC: 100%. MS [Μ+Η]: 402.2.

Exemplo 10

Cloridrato de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- butiloximorfinan-6-ona (C0010)

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(i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-(2’-butenilóxi)morfinan- 6-ona dimetil cetal (2)

Composto 1 (713 mg, 1.60 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (20 mL) e agitado sob N2. NaH (191 mg, 60% em óleo mineral, 4.86 mmols) foi adicionado. Após 20 min brometo de 2-butenila (0.25 mL, 2.40 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante

19 h. Esta foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (3X 70 mL) e salmoura (70 mL), seca sob Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo de goma amarela foi purificado por coluna (eluente: 20-100 % EtOAc em hexanos) para fornecer 2 (164 mg, 19 %) como um óleo amarelo. MS [M+H]: 532.3.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-(2’-butenilóxi)morfinan-

6-ona (3)

Composto 2 (164 mg, 0.31 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e HCI aquoso (5 mL, 3 N) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 4 h. Após resfriar à temperatura ambiente a solução de reação foi basificada com Na2CO3 aquoso(10 mL, 2 M) e extraída com DCM (2X 30 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secos sob Na2SO4 e filtrados.

O filtrado foi evaporado para fornecer 3 (136 mg, 90 %) como uma goma amarela. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,29 - 7,49 (m, 5 H), 6,70 (d, >8,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, >8,3 Hz, 1 H), 5,66 - 5,87 (m, 2 H), 5,17 - 5,30 (m, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,27 (dd, >9,9, 5,5 Hz1 1 H), 3,82 - 3,91 (m, 1 H), 3,68 -

3,77 (m, 0 H), 3,53 - 3,63 (m, 2 H), 3,13 (d, >18,7 Hz, 1 H), 2,81 - 2,95 (m, 1 5 H), 2,67 - 2,76 (m, 1 H), 2,02 - 2,42 (m, 5 H), 1,76 (d, 3 H), 1,40 - 1,65 (m, 3 H), 0,83 - 0,95 (m, 1 H), 0,49 - 0,58 (m, 2 H), 0,15 (dd, >4.7, 1.4 Hz, 2 H). MS [M+H]: 486,3.

(iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-butiloximorfinan-6-ona (4)

Composto 3 (136 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em MeOH (20

mL). Pd/C (144 mg, 10%, úmido, 0,134 mmol) foi adicionado. A mistura re- sultante foi agitada à temperatura ambiente sob um balão de H2. Espectro- metria de massa após 110 min mostrou conversão completa do material de partida ao produto. A solução de reação foi filtrada através de uma almofada 15 de Celite. A Celite foi lavada com MeOH (2X 10 mL). O filtrado foi evaporado para fornecer 4 (112 mg, 100 %) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 6,75 (d, >8,3 Hz, 1 H), 6,65 (d, >8,3 Hz, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,32 (br, s„ 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 3,48 - 3,63 (m, 1 H), 3,30 - 3,47 (m, 5 H), 2,88 - 3,10 (m, 2 H), 2,47 - 2,77 (m, 1 H), 2,27 (d, >13,5 Hz, 1 H), 20 1,90 - 2,05 (m, 2 H), 1,26 - 1,69 (m, 5 H), 0,98 - 1,14 (m, 2 H), 0,94 (t, >7,2 Hz, 3 H), 0,47 - 0,84 (m, 3 H). MS [M+H]: 398,2.

(iv) Cloridrato de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3- hidróxi-14-butiloximorfinan-6-ona (C0010)

A uma solução do composto 4 (156 mg, 0,28 mmol) em uma 25 mistura de DCM (5 mL) e MeOH (2 mL) resfriada a O0C foi adicionado mCP- BA (62 mg, 77 %, 0,28 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. DCM foi evaporado e o resíduo foi purificado por colu- na (eluente: 5-10 % MeOH em DCM). O produto purificado (38 mg espuma amarelada) foi dissolvido em HCI aquoso (15 mL, 0,5 N) e lavado com Et2O 30 (2X20 mL). Após Et2O residual ser removido por evaporação rotativa a solu- ção aquosa foi Iiofilizada para fornecer C0010 (33 mg, sal de HCI, 26%) co- mo uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, D2O) δ ppm 6,80 (d, >8,3 Hz, 1 Η), 6,72 (d, J=8,5 Hz, 1 Η), 5,08 (s, 1 Η), 4,86 (d, J=AJ Hz, 1 Η), 3,61 -

4,05 (m, 4 Η), 2,94 - 3,58 (m, 5 Η), 2,59 - 2,77 (m, 1 Η), 2,39 - 2,53 (m, 1 Η),

2,25 (d, J=15,1 Hz, 1 Η), 1,80 - 1,94 (m, 1 Η), 1,54 - 1,77 (m, 3 Η), 1,21 -

1,52 (m, 3 Η), 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 0,69 - 0,84 (m, 2 H), 0,37 - 0,61 (m, 2 H). Pureza de HPLC: 100%. MS [M+H]: 414,1.

Exemplo 11

Cloridrato de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- benziloximorfinan-6-ona (C0011)

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(i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-benzilóxi)morfinan-6- ona dimetil cetal (2)

Composto 1 (839 mg, 1,88 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (20 mL) e agitado sob N2. NaH (191 mg, 60% em óleo mineral, 4,86 mmols) foi adicionado. Após 20 min brometo de benzila (0,25 mL, 2.40 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 19 h. A solução de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (3X 70 mL) e salmoura (70 mL), seca sob Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado. O resíduo de goma amarela foi purificado por coluna (eluente: 20-100 % EtOAc em hexanos) para fornecer 2 (450 mg, 45 %) como um óleo amarelo. MS [M+H]: 568.3.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5<x-epóxi-3-benzilóxi-14-benziloximorfinan-6- ona (3)

Composto 2 (450 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e HCI aquoso (5 mL, 3 N) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 4 h. Após resfriarà temperatura ambiente a solução de reação foi basificada com Na2COs aquoso (10 mL, 2 M) e extraída com DCM (2X 30 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secos sob Na2SO4 e filtrados.

0 filtrado foi evaporado para fornecer 3 (404 mg, 92 %) como uma goma amarela. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,29 - 7,55 (m, 10 H), 6,72 (d,

J=8,3 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,26 (d, 2 H), 4,92 (d, J=9,9 Hz, 1 H),

4,70 (s, 1 H), 4,38 (d, J= 9,9 Hz, 1 H), 3,71 (d, J=5,0 Hz, 2 H), 3,13 - 3,25 (m,

1 H), 2,73 - 2,97 (m, 2 H), 2,34 - 2,49 (m, 2 H), 2,11 - 2,29 (m, 2 H), 1,83 - 1,95 (m, 1 H), 1,44 - 1,80 (m, 3 H), 0,89 (d, J=TJ Hz, 1 H), 0,48 - 0,56 (m, 2 H), 0,10 - 0,19 (m, 2 H). MS [M+H]: 522,3.

(iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-benziloximorfinan-6-ona

(4)

Composto 3 (219 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (20 mL) e DCM (5 mL). Pd/C (144 mg, 10%, úmido, 0,134 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob 15 um balão de H2. Espectrometria de massa após 35 min mostrou conversão completa do material de partida ao produto. A solução de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. A Celite foi lavada com MeOH (2X 10 mL). O filtrado foi evaporado para fornecer 4 (165 mg, 91 %) como uma go- ma amarela. MS [M+H]: 432,2.

(iv) Cioridrato de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3- hidróxi-14-benziloximorfinan-6-ona (C0011)

Composto 4 (165 mg, 0.38 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (5 mL) e MeOH (1 mL) e agitado a O0C. mCPBA (85 mg, 77 %, 0.38 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambien- 25 te durante 1 h. DCM foi evaporado e o resíduo foi purificado por coluna (elu- ente: 5-10 % MeOH em DCM). O produto purificado (70 mg, sólido esbran- quiçado) foi dissolvido em uma mistura de HCI aquoso (20 mL, 0.05 N) e MeOH (5 mL) e lavado com Et2O (2X30 mL). Após Et2O residual ser removi- do por evaporação rotativa a solução aquosa foi Iiofilizada para fornecer 30 C0011 (76 mg, sal de HCI , 46%) como uma espuma branca. 1H RMN (301 MHz, D2O) δ ppm 7,34 - 7,54 (m, 5 H), 6,81 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 5,02 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 4,89 (d, J=10,5 Hz, 1 H), 4,77 - 4,78 (m, 2 Η), 4,04 (dd, >13,5, 6,1 Hz, 1 Η), 3,15 - 3,80 (m, 4 Η), 2,74 -

3,08 (m, 2 Η), 2,60 (d, >15,1 Hz, 1 Η), 2,30 (d, >15,1 Hz, 1 Η), 1,61 - 1,90 (m, 2 Η), 1,22 - 1,40 (m, 1 Η), 0,80 (dd, >13,5, 4,1 Hz, 2 Η), 0,38 - 0,62 (m,

2 Η). Pureza de HPLC: 100%. MS [Μ+Η]: 448.1.

Exemplo 12

Cloridrato de N-óxido de (S)-17-lsobutil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-17- metilmorfinan-6-ona (C0012)

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A uma solução do composto 1 (142 mg, 0,414 mmol) em DCM (10 mL) resfriado com banho de gelo foi adicionado mCPBA (93.5 mg, 77 %, 0.414 mmol). A mistura resultante foi agitada a O0C durante 40 min e então a temperatura ambiente durante 2,5h. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna (eluente: 1 % MeOH em DCM) para forne- cer base de C0012 mais mCBA (77 mg) como um sólido branco. Este produ- to impuro foi dissolvido em água (10 mL). HCI (0.3 mL, 3N) foi adicionado. A solução resultante foi lavada com Et2O (2X15 mL). Após Et2O residual ser removido por evaporação rotativa a solução aquosa foi Iiofilizada para forne- cer C0012 puro (77.6 mg, sal de HCI, 47%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 9,63 (br, s, 1 H), 6,72 (d, >8,3 Hz, 1 H), 6,66 (d, >8,3 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 4,41 (d, >5,0 Hz, 1 H), 3,04 - 4,03 (m, 8 H), 2,71 - 2,98 (m, 2 H), 2,31 - 2,46 (m, 1 H), 2,09 - 2,26 (m, 2 H), 1,76 (d, >12,1 Hz, 1 H), 1,46 - 1,64 (m, 1 H), 1,15 (d, >6,6 Hz, 3 H), 1,04 (d, >6,9 Hz, 3 H). Pureza de HPLC: 100%. MS [M+H]: 360,1.

Exemplo 13

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (R)-4,5a-epóxi-3-hidróxi- (17,14-N, 0-etileno)morfinan-6-ona (C0013) /=

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A uma solução do composto 1 (81 mg, 0,189 mmol) em MeOH (10 mL) resfriado a O0C foi adicionado mCPBA (34 mg, 77%, 0,152 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5,5 h. MeOH foi removido. O resíduo sólido amarelo foi dissolvido em água (10 mL) e Ia- 5 vado com Et2O (2X10 mL). Após Et2O residual ser removido por evaporação rotacional a solução aquosa foi Iiofilizada para fornecer espuma branca (56 mg). Este produto impuro foi purificado por HPLC semi-prep para fornecer C0013 puro (30 mg, sal de TFA, 35%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 9,57 (br, s„ 1 H), 6,63 - 6,75 (m, 2 H), 5,07 (s, 1 10 H), 4,76 (d, >6,3 Hz, 1 H), 4,56 - 4,70 (m, 1 H), 4,38 - 4,52 (m, 1 H), 4,06 - 4,30 (m, 2 H), 3,79 - 3,89 (m, 1 H), 3,73 (d, >19,8 Hz, 1 H), 3,06 - 3,23 (m, 2 H), 2,74 - 2,98 (m, 2 H), 2,06 - 2,21 (m, 2 H), 1,76 (dd, >14,3, 4,1 Hz, 1 H), 1,41 - 1,57 (m, 1 H), -1,65 (s, 1 H). Pureza de HPLC: 100%, MS [M+H]:

330,1.

Exemplo 14

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-Propargil-4,5a-epóxi-

3,14-di-hidroximorfinan-6-ona (C0014)

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(i) 17-Propargil-4,5a-epóxi-3,14-di-hidroximorfinan-6-ona (2)

Noroximorfona 1 (600 mg, 3.09 mmols) foi dissolvida em DMF anidra (10 mL) e agitada sob N2. NaHCO3 (519 mg, 6.18 mmols) foi adicio- nado, seguido por brometo de propargila (0.40 mL, 3.51 mmols). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h. Solução aquosa de Na2COs (40 mL, 2 M) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com DCM (2X40 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secos sob Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evaporado. O sólido amarelo foi agitado com Et2O durante a noite e filtrado para fornecer 2 (500 mg, 50%) como um sólido cas- 5 tanho. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,56 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,92 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,41 (d, J=2,5 Hz, 2 H), 3,24 (t, J=2,2 Hz, 1 H), 3,08 - 3,20 (m, 2 H), 2,83 - 2,98 (m, 1 H), 2,46 - 2,64 (m, 3 H), 2,29 - 2,43 (m, 1 H), 2,02 - 2,16 (m, 2 H), 1,67 - 1,81 (m, 1 H), 1,46 (t, J= 12,4 Hz, 1 H), 1,25 - 1,37 (m, 1 H). MS [M+H]: 326,2.

(ii) Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-Propargil-4,5a- epóxi-3,14-di-hidroximorfinan-6-ona (C0014)

A uma solução do composto 2 (148 mg, 0,455 mmol) em uma mistura de MeOH (1 mL) e DCM (5 mL) resfriada a O0C foi adicionado mCP- BA (101 mg, 77%, 0,455 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatu- 15 ra ambiente durante 4,0 h. Solventes foram removidos. O resíduo sólido a- marelo foi dissolvido em HCI aquoso (0,7 N, 21 mL) e lavado com Et2O (2X10 mL). Após Et2O residual ser removido por evaporação rotacional a solução aquosa foi Iiofilizada para fornecer um sólido amarelo (173 mg). Este produto impuro foi purificado em uma coluna de fase reversa C18 de 12 g 20 para fornecer uma espuma branca (99 mg), que foi purificada novamente por HPLC semi-prep para fornecer C0014 puro (90 mg, sal de TFA, 43%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, D2O) δ ppm 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 4,44 - 4,72 (m, 3 H), 3,65 - 3,78 (m,

1 H), 3,42 - 3,57 (m, 1 H), 3,25 - 3,42 (m, 2 H), 3,20 (t, J=2,5 Hz, 1 H), 2,83 - 3,03 (m, 2 H), 2,10 - 2,34 (m, 2 H), 1,68 - 1,99 (m, 2 H), Pureza de HPLC: 100%. MS [M+H]: 342,1.

Exemplo 15

N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinan-6-ona (C0015)

A seguinte seqüência de reação foi usada para a preparação de

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(i) N-óxido de 17-Metil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinan-6-ona (2)

A uma solução de 1 (1,83 g, 6,4 mmols) em DCM (100 ml) foi adicionado mCPBA gota-a-gota (0,455 g (77% máx), 7,04 mmols) em DCM (20 ml). Após 1 hora, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de coluna para fornecer 1,69 g (87%) de 2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,16 (br, s„ 1 H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,0,

1 H), 4,92 (s, 1 H), 4,03 (dt, >3,6, 13,0 Hz, 1 H), 3,36 - 3,43 (m, 1 H), 3,18 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 2,59 - 2,84 (m, 5 H), 2,17 (dt, J= 3,0, 8,0 Hz, 1 H), 1,63

- 1,74 (m, 1 H), 1,35 - 1,46 (m, 1 H), 1,21 - 1,27 (m, 1 H). (APCI+): 302 (M+1).

(ii) 4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinan-6-ona (3)

FeS04.7H20 (5 g, 17,9 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de 2 (1,6 g, 0,011 mol) em MeOH (150 ml) e a reação agitada du- rante 1 h. A mistura de reação foi diretamente absorvida em sílica-gel e puri- ficada por cromatografia de coluna para fornecer 0.530 g (38%) do composto 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,13 (br, s„ 1 H), 6,56 (d, >8,0 Hz, 1 H),

6,50 (d, >8,0 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 3,31 - 3,42 (m, 1 H), 2,64 - 2,80 (m, 2 H), 2,38 - 2,48 (m, 2 H), 2,09 - 2,20 (m, 1 H), 1,85 - 2,03 (m, 2 H), 1,71 -1,83 (m, 1 H), 1,45 - 1,57 (m, 1 H), 1,22 (m, 1H), 0,84 - 1,01 (m, 2 H), (APCI+): 272 (M+1).

(iiij 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinan-6-ona (4)

Uma mistura do composto 3 (0,245 g, 0,9 mmol), brometo de ciclopropilmetila (0,122 g, 0,9 mmol) e NaHCO3 (0,084 g, 1,0 mmol) em DMF (10 ml) foi aquecida a 90°C durante a noite sob N2. O solvente foi evaporado a secura e o resíduo purificado por cromatografia de coluna para fornecer 0.130 g (45%) do composto 4. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ ,78 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,91 (br, s„ 1 H), 3,19 (br, s„ 5 1 H), 2,35 - 2,95 (m, 9 H), 1,84 - 2,00 (m, 2 H), 1,14 - 1,33 (m, 2 H), 0,63 - 0,75 (m, 2 H), 0,39 - 0,50 (m, 1 H), 0,32 (m, 1 H). (APCI+): 326 (M+1).

(iv) N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinan-6- ona (C0015):

A uma solução de 4 (0,110 g, 0,34 mmol) em DCM (2 ml) foi adi- 10 cionado gota-a-gota mCPBA (0,076 g (77% máx), 0,34 mmol) em DCM (4 ml). Após 1 hora, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por croma- tografia de coluna para fornecer 0,045 g (52%) de C0015. p.f. = 209-211 0C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,56 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,09 - 4,19 (m, 1 H), 3,98 - 4,07 (m, 1 H), 3,28 - 3,45 (m, 3 H), 15 2,81 - 3,05 (m, 4 H), 2,30 - 2,49 (m, 3 H), 1,78-1,91 (m, 1 H), 1,56- 1,76 (m,

2 H), 1,04 - 1,21 (m, 1 H), 0,67 - 0,83 (m, 2 H), 0,31 - 0,50 (m, 2 H). (APCI+): 342 (M+1).

Exemplo 16

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-(3,3,3>trifluoropropil)- 4,5a-epóxi-3,14-di-hidroximorfinan-6-ona (C0016)

A seguinte seqüência de reação foi seguida para a preparação

de C0016.

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(i) 17-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5a-epóxi-3,14-di-hidroximorfinan-6-ona (2)

A mistura de oximorfona (1) (0,574 g, 0,002 mol), 3,3,3-triflúor-1- bromopropano (1,55 g, 0,009 mol) e NaHCO3 (0,74 g, 0,009 mol) em DMF (4 ml) foi aquecida a 90°C durante 32 h sob N2. O solvente foi evaporado a se- cura e o resíduo purificado por cromatografia de coluna para fornecer 0.363 g (47%) do composto 2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,74 (d, J=8,3 Hz1 1 H), 6,62 (d, J=8,0 Hz1 1 H), 4,86 (br, s„ 1 H), 4,69 (s, 1 H), 2,95 - 3,14 (m, 3 H), 2,55 - 2,84 (m, 4 H), 2,20 - 2,48 (m, 5 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 1,64 (td, 2 H). (APCI+): 384 (M+1).

(ii) Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-(3,3,3- trifluoropropil)-4,5Pa-epóxi-3,14-di-hidroximorfinan-6-ona (C0016):

A uma solução de 2 (0,3 g, 0,78 mmol) em DCM foi adicionado gota-a-gota mCPBA (0,192 g (77% máx), 0,86 mmol) em DCM. Após 2 ho- ras, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de 10 coluna para fornecer 140 mg (45%) de C0016. Purificação final foi alcançada por HPLC semi-prep usando Me0H/H20 = 30/70 com 0,1% TFA para forne- cer o produto como seu sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, D2O): δ 6,84 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 4,12 - 4,29 (m, 2 H),

3,89 - 4,03 (m, 1 H), 3,67 - 3,79 (m, 1 H), 3,51 (d, J=20,6 Hz, 1 H), 3,38 (dq, 2 H), 2,87 - 3,10 (m, 4 H), 2,25 - 2,35 (m, 1 H), 2,12 - 2,22 (m, 1 H), 1,89 -

2,00 (m, 1 H), 1,81 (td, 1 H). (APCI+): 400 (M+1).

Exemplo 17

N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-hidróxi-6a-

metil)morfinan (C0017)

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6 C0G17 (i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-6-metileno mor- finan (2)

Uma mistura de cloridrato de Nalmefeno 1 (3,0 g, 8,0 mmols), brometo de benzila (1,43 g, 8,34 mmols) e K2CO3 (3,0 g, 21,7 mmols) em 5 DMF anidra (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL), extraída com CH2CI2, lavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi dissolvido em 2N HCI (200 mL) e extraído com éter para remover o excesso de BnBr (fase 10 orgânica foi descartada). A fase aquosa foi feita com NH4OH concentrado básico, o sólido branco precipitado foi extraído com CH2CI2, lavado com sal- moura, seco (Na2SO4) e o solvente removido sob pressão reduzida para ob- ter uma espuma branca (2,40 g, 70%).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,3-7,43 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H, 14-OH), 5,13 (s, 2H), 4,90 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 4,83 (s, 1H), 2,94-3,01 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 1H), 2,49-

2,52 (m, 2H), 2,20-3-2,35 (m, 2H), 2,23 (dt, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 2,05-2,09 (m, 1H), 1,96 (dt, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 1,48-1,52 (m, 1H), 1,28-1,32 (m, 1H),

1,14-1,22 (m, 1H), 0,80-0,86 (m, 1H), 0,43-0,53 (m, 2H), 0,10-0,13 (m, 2H). APCI+ = 430.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-6a-hidroximetil morfinan (3)

A uma solução do composto 2 (1,0 g, 2,33 mmols) em THF ani- dro (10 mL) a O0C sob nitrogênio foi adicionado BH3.THF (1M in THF, 0,4 g, 25 4,7 mmols) gota-a-gota e a mistura resultante foi agitada à temperatura am- biente durante a noite. A mistura foi resfriada a O0C, EtOH (8 mL) foi adicio- nado seguido por 3M NaOH (2.2 mL) e H2O2 (35% em peso, 1,6 mL). Após agitar a mistura durante 1h à temperatura ambiente os solventes foram re- movidos sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi extraído com cloro- 30 fórmio, lavado com salmoura e seco (Na2SO4). Evaporação do solvente for- neceu o produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea u- sando 2-4% MeOH / CHCI3 + 1% NH4OH como eluente para isolar 0 produto puro (0.83 g, 80%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 7,30-7,43 (m, 5H), 6,78 (d, J =

8.0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,77 (s, 1H, 14-OH), 4,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,3 Hz, 1H, 21-OH), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,20-

3,25 (m, 1H), 3,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 2,52-2,61 (m, 2H), 2,22-2,38 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 3H), 1,31-1,45 (m, 4H), 0,84-0,88 (m, 1H), 0,47-0,53 (m, 3H), 0,10-0,12 (m, 2H). APCI+= 448.

(iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-6a-(p- toluenossulfonilmetil) morfinan (4)

A uma solução de 3 (300 mg, 0.67 mmol) e piridina (0.7 mL) em

CH2CI2 amidro (4 mL) sob N2 a O0C foi adicionado cloreto de p- toluenossulfonila (141 mg, 0.74 mmol), a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com E- tOAc, lavada com água, NaHCOa saturado, salmoura e seca (Na2SO4). O 15 solvente foi removido em um evaporador rotativo para obter o tosilato 4 co- mo uma espuma amarela (384 mg, 96%).

1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz1 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.3-7.43 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (s, 1H, 14-OH), 4.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.98- 20 4.09 (m, 1H), 3.53-3.88 (m, 1H), 3.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.31-1.45 (m, 5H), 0.84-0.88 (m, 1H), 0.47-0.53 (m, 3H), 0.10-0.12 (m, 2H). APCI+=602.

(iv) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-6a-metil morfi- nan (5)

A uma pasta fluida de pó de LAH (0.42 g, 11.0 mmols) em THF anidro (8 mL) a O0C sob N2 foi adicionada uma solução de tosilato 4 (0.66 g,

1.1 mmol) em THF anidro (20 mL) gota-a-gota durante um período de 15 min. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e então aquecida a re-

fluxo durante 1.5h. Quando a reação completou a mistura de reação foi res- friada a O0C e ~ 5 g de Na2SO4 sólido. IOH2O foi adicionado a mesma gota- a-gota seguido por EtOAc. Após agitar a mistura durante 1h os sólidos foram filtrados e lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia instantânea usando 10-60% EtOAc / hexanos como eluente para isolar o produto puro 5 (0.18 g, 38%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz1 MeOH-d3): δ 7.30-7.43 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz1 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H),

3.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.00- 2.40 (m, 5H), 1.20-1.70 (m, 4H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84-0.88 (m, 1H), 0.47-0.53 (m, 3H), 0.10-0.12 (m, 2H). APCI+= 432.

(v) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-hidróxi-6a-metil morfinan (6)

Uma solução do composto 6 (90 mg, 0.21 mmol) em uma mistu-

ra de MeOH (2 mL) e EtOAc (1 mL) foi hidrogenada com Pd(OH)2-C (20% em peso de Pd, úmido, 30 mg) sob pressão atmosférica durante 1h. A mistu- ra preta foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e EtOAc. O filtrado foi evaporado para obter um resíduo que foi co-evaporado 15 com éter para isolar o produto desejado 6 (74 mg, quant.) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.28- 2.74 (m, 5H), 2.13-2.18 (m, 1H), 1.20-1.90 (m, 5H), 2.10-2.79-1.20 (m, 1H), 1.04 (d, J = 7.0 hz, 3H), 0.70-0.95 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H), 0.22 (m, 2H). APCI+ = 342.

(vi) N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3, 14-hidróxi- 6a-metil)morfinan (C0017)

A uma solução do composto 6 (71 mg, 0.208 mmol) em CHCI3 (1 25 mL) e MeOH (3 gotas) a O0C foi adicionado mCPBA (77%, 51 mg, 0.229 mmol) e a mistura foi agitada durante 1h. K2CO3 (~ 200 mg) foi adicionado à solução e foi agitado durante 10 min. O sólido resultante foi filtrado, lavado com CHCI3 e o filtrado foi evaporado para isolar 0 produto bruto. Este mate- rial foi purificado por cromatografia instantânea usando 1-5% MeOH / CHCI3 30 + 0.1-0.2% NH4OH como eluente para obter o produto puro C0017 (42 mg, 57%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3. 83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 5H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 1H), 1.30-1.70 (m, 5H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.70-0.82 (m, 3H), 0.48 (m,

2H). APCI+= 358. HPLC = 100%.

Exemplo 18

N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6a-(1 H- imidazol-1-il)metil morfinan (C0018)

(i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-6a-(1 H-imidazol-

1-il)metil morfinan (7) ——

(6 mL) sob N2 foi adicionado NaH (60%, 27 mg, 0.66 mmol) e a solução agi- tada à temperatura ambiente durante 1h. O tosilato 4 (330 mg, 0.55 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambien- te durante 2h e a 50°C durante 5h. Os conteúdos do frasco foram resfriados

à temperatura ambiente, vertidos em água e extraídos com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada para isolar o produto bruto. Este produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea com 100% EtOAc e 1-10% MeOH / EtOAc + 0.1 a 0.2% NH4OH para isolar o produto bruto 7 (200 mg, 74%) como uma espuma branca.

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 7.62 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 5H),

1.20-1.70 (m, 5H), 0.8-1.0 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.16 (m, 2H). APCI+= 498.

4

7

8

10

A uma solução de imidazol (45 mg, 0.66 mmol) em DMF anidra

7.16 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd J = 12.4, 6.7 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.00-2.69 (m, 7H),

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6a-(1H-imidazol-1- il)metil morfinan (8)

Uma solução do composto 7 (100 mg, 0.201 mmol) em MeOH (6 mL) foi hidrogenada com Pd(OH)2-C (20% em peso de Pd, úmido, 30 mg) sob pressão atmosférica durante 1h. A mistura preta foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e EtOAc. O filtrado foi evapora- do para obter um sólido branco, que foi triturado com éter para isolar o pro- duto desejado 8 (62 mg, 76%) como um sólido branco.

(iii) N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6a-(1H- imidazol-1-il)metil morfinan (C0018)

mL) a O0C foi adicionado mCPBA (77%, 46.3 mg, 0.206 mmol) e a mistura foi 15 agitada durante 1h. K2CO3 foi adicionado à solução e o mesmo foi agitado durante 10 min. O sólido foi filtrado, lavado com CHCI3 e o filtrado foi evapo- rado para isolar o produto bruto. Este material foi purificado por cromatogra- fia instantânea usando 1-8% MeOH NH4OH como eluente para obter o pro- duto bruto C0018 (74 mg, 89%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 7.80 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01

(s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H) 4.00 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J =

6.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 1H), 3.20-3.31 (m, 5H), 2.80-2.93 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 1H), 1.33-1.74 (m, 5H), 0.8-1.00 (m, 3H), 0.40-0.50 (m, 2H). APCI+ = 424. HPLC = 100%.

Exemplo 19

N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6,7-(metil

Ή RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 7.76 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.27 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.0-2.69 (m, 7H), 1.7-1.2 (m, 4H), 0.80-1.08 (m, 2H), 0.52-0.54 (m,

2H), 0.14-0.16 (m, 2H). APCI+= 408. HPLC = 100%.

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8

A uma solução do composto 8 (80 mg, 0.196 mmol) em CHCI3 (3 éster de ácido 2'-oxo-1', 2,-di-hidropiridina-3,-carboxílico)morfinan (C0019)

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(i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-morfinan-6-ona (2)

Uma mistura de cloridrato de naltrexona 1 (3.0 g, 7.94 mmols), brometo de benzila (1.43 g, 8.34 mmols) e K2CO3 (3.0 g, 21.7 mmols) em DMF anidra (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL), extraída com 10 CH2CI2, lavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida para obter um resíduo, que foi dissolvido em 2N HCI (200 mL) e extraído com éter (para remover o excesso de BnBr). A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi feita com NH4OH concentrado básico, o sólido branco precipitado foi extraído com CH2CI2, lavado com sal- 15 moura, seco (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 2 (3.30 g, 96%) como uma espuma branca.

1H RMN (300 MHz1 clorofórmio-d): δ 7.20-7.50 (m, 5H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.5, 11.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.00-3.18 (m, 3H), 2.28-2.74 (m, 6H), 2.13 (dt, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 1.50-1.70 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.15 (m, 2H). APCI+ = 432.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-7-(N,N-

dimetilaminometileno)-6-oxo morfinan (3)

Uma mistura do composto 2 e DMF-DMA foi aquecida a refluxo 5 durante 1.5h sob N2. Excesso de DMF-DMA foi removido em um evaporador rotativo sob pressão reduzida e o resíduo foi co-evaporado com EtOAc para isolar o produto bruto. Este material bruto foi purificado por cromatografia instantânea com 1-5% MeOH / CHCI3 para isolar a enaminona pura 3 (1.71 g, 76%) como um sólido amarelo.

1H RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ 7.62 (s, 1H), 7.20-7.50 (m,

5H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.5,

11.8 Hz, 2H), 4.94 (bs, 1H), 4.62 (s, 1H), 3. 17 (d, J = 6.6 Hz1 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.56-2.70 (m, 3H), 2.2-2.43 (m, 5H), 1.60-1.63 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 1H), 0.53-0.56 (m, 2H), 0.13-0.16 (m, 2H). APCI+ = 487.

(iii) (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi,14-hidróxi-6,7-(metil éster de ácido 2'-oxo-1', 2'-di-hidropiridina-3'-carboxílico)morfinan (4)

Uma solução do composto 3 (500mg, 1.03 mmol) e cianoacetato de metila (130 mg, 1.24 mmol) em MeOH anidro (5 mL) foram aquecidos a refluxo em um tubo selado durante 48h. O solvente foi removido sob pressão 20 reduzida para obter um resíduo marrom, que foi purificado por cromatografia instantânea usando 1-10% MeOH / CHCI3 + 0.2-0.4% NH4OH para isolar piridona desejada 4 (120 mg, 22%) como um sólido amarelo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.3 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.5, 11.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.10 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.10-2.40 (m, 6H), 1.49-1.54 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 1H), 0.53-0.56 (m, 2H), 0.13-0.16 (m, 2H). APCI+=541.

(iv) (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-,14-dihidróxi-6,7-(metil éster de ácido 2,-oxo-1,,2,-di-hidropiridina-3'-carboxílico)morfinan (5)

Uma solução do composto 4 (120 mg, 0.22 mmol) em MeOH (10

mL) foi hidrogenada com Pd-C (10% em peso de Pd, úmido, 90 mg) sob pressão atmosférica durante 1h. A mistura preta foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e EtOAc. O filtrado foi evaporado pa- ra obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia instantânea com 1- 10% MeOH / CHCI3 + 0.2-0.4% NH4OH para fornecer o produto desejado 5 (73 mg, 73%) como um sólido amarelo.

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7.90 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz,

1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H),

3.13 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.29-2.50 (m, 5H), 1.74-1.78 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 1H), 0.53-0.56 (m, 2H), 0.13-0.16 (m, 2H). APCI+=451.

(v) N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-,14-dihidróxi-6,7- (metil éster de ácido 2,-oxo-1',2'-di-hidropiridina-3,-carboxílico)morfinan (C0019)

A uma solução do composto 5 (48 mg, 0.107 mmol) em CHCI3 (2 mL) a O0C foi adicionado mCPBA (77%, 27 mg, 0.118 mmol) e a mistura foi 15 agitada durante 1h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia instantânea usando 1-10% MeOH / CHCI3 + 0.2-0.4% NH4OH como eluente para obter o produto puro C0019 (36 mg, 72%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 7.97 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 7.14 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 3H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.57 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.84-

1.90 (m, 1H), 1.49-1.55 (m, 1H), 0.74-0.77 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H).APCI+ = 467. HPLC = 100%.

Exemplo 20

N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-etóxi-6-oxo- morfinan (C0020) § CO02G

(1) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi morfinan-6-ona

(2)

Uma mistura de cloridrato de naltrexona 1 (3.0 g, 7.94 mmols), brometo de benzila (1.43 g, 8.34 mmols) e K2CO3 (3.0 g, 21.7 mmols) em DMF anidra (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL), extraída com CH2CI2, lavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida para obter um resíduo, que foi dissolvido em 2N HCI (200 mL) e extraído com éter (para remover o excesso de BnBr). A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi feita com NH4OH concentrado básico, o sólido branco precipitado foi extraído com CH2CI2, lavado com sal- moura, seco (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2 (3.30 g, 96%) como uma espuma branca.

1H RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ 7.20-7.50 (m, 5H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.5, 11.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.00-3.18 (m, 3H), 2.28-2.74 (m, 6H), 2.13 (dt, J = 8.5,

3.6 Hz, 1H), 1.50-1.70 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.15 (m, 2H). APCI+ = 432. (ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-6,6- dimetoximorfinan (3)

A uma solução de cetona 2 (2.63 g, 5.56 mmols) em metanol anidro (10 mL) foram adicionados ortoformiato de trimetila (10 mL) e ácido 5 sulfúrico concentrado (2 mL). Esta mistura foi aquecida a refluxo durante 4h sob N2. Voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter um resí- duo ao qual foi adicionado NH4OH concentrado e o mesmo foi então extraí- do com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). Evaporação do solvente forneceu um óleo amarelo, que foi purifi- 10 cado por cromatografia instantânea usando 1-10% MeOH / CHCI3 para isolar

3 (0.43 g) e uma mistura de 3 e 3a (10:1) (2.0 g). Rendimento total = 94%.

1H RMN (300 MHz1 clorofórmio-d): δ 7.20-7.50 (m, 5H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 13.5, 11.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.96-3.15 (m, 5H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 3H), 2.13 (dt, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 1.91 -2.05 (m, 1H), 1.30-1.70 (m, 5H), 0.85 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.15 (m,2H). APCI+= 478.

(iii) 17-Ciclopropilmetil-4, 5a-epóxi-3-benzilóxi-14-etóxi-6,6-dimetóxi morfinan (4)

A uma solução do composto 3 (0.5 g, 1.05 mmol) em DMF ani- 20 dra (6 mL) sob N2 foi adicionado NaH (60%, 0.2 g, 5.25 mmols) e o mesmo foi agitado à temperatura ambiente durante 1h. Sulfato de dietila (0.5 g, 3.15 mmols) foi então adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48h. Os conteúdos do frasco foram vertidos em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, 25 salmoura e seca (Na2SO4). EtOAc foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea com 5-25% EtOAc / hexanos para isolar o produto desejado 4 (140 mg, 26%) como um óleo incolor.

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 7.20-7.50 (m, 5H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 13.5, 11.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.55- 3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.07- 3.13 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 3H), 1.19-1.30 (m, 5Η), 0.85 (m, 1 Η), 0.53 (m, 2Η), 0.15 (m, 2Η). APCI+= 506.

(iv) 17-Ciclopropilmetil-4, 5a-epóxi-3-hidróxi-14-etóxi-6-oxo-morfinan (5)

Uma solução do composto 4 (130 mg, 0.26 mmol) em TFA (2 mL) foi aquecida a refluxo durante 45 min. A mistura foi resfriada à tempera- 5 tura ambiente, vertida em solução de NaHCOs saturada, extraída com EtO- Ac, lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada para isolar 5 bruto como um sólido branco. O sólido foi triturado com éter para obter produto puro 5 (85 mg, 90%).

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.15 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.60-2.90 (m, 3H), 2.32-2.41 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.27-1.44 (m, 5H), 0.90 (m, 1H), 0.46-0.56 (m, 2H), 0.12-0.22 (m, 2H). APCI+= 370.

(v) N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-etóxi-6-oxo- 15 morfinan (C0020)

A uma solução do composto 5 (84 mg, 0.23 mmol) em CHCI3 (2 mL) e MeOH (3 gotas) a O C foi adicionado mCPBA (77%, 53 mg, 0.242 mmol) e a mistura foi agitada durante 1h. K2CO3 (~ 200 mg) foi adicionado à solução e o mesmo foi agitado durante 10 min. O sólido foi filtrado, lavado ^ -20 com CHCI3 e o filtrado foi evaporado para isolar o produto bruto. Este mate- rial foi purificado por cromatografia instantânea usando 1-8% MeOH / CHCI3 + 0.2-0.4% NH4OH como eluente para obter produto puro C0020 (66 mg, 75%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, MeOH-d3): δ 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 6.0 3.30 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.70-3.10 (m, 4H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 3H), 1.30 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 0.64 - 0.72-(m, 2H), 0.32-0.42 (m, 2H). APCI+= 386. HPLC = 100%.

Exemplo 21

30 N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6a-hidroxímetil morfinan (C0021) CA; . ί>

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1

2

..........■ : C0O31

(i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6a-hidroximetil morfi- nan (2)

A uma solução de Nalmefeno (base livre) 1 (0.3 g, 0.88 mmol) em THF anidro (5 mL) a O0C sob nitrogênio foi adicionado BH3 .THF (1M em 5 THF1 0.15 g, 1.8 mL, 1.76 mmol) gota-a-gota e a mistura resultante foi agita- da à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada a OC, E- tOH (3 mL) foi adicionada seguido por 3M NaOH (0.8 mL) e H2O2 (35% em peso, 0.6 mL). Após agitar a mistura durante 1h à temperatura ambiente, NH4CI saturado foi adicionado até pH = 7. A mistura de reação foi então ex- 10 traída com clorofórmio, lavada com salmoura e seca (Na2SO4). Evaporação do solvente forneceu o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea usando 2-4% MeOH / CHCI3 + 1% NH4OH como eluente para isolar o produto puro (0.16 g, 51%) como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H, 3-OH), 6.54 (d, J =8.0 Hz1 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H, 14-OH), 4.56 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H, 21-OH), 3.52 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.33 (m, 4H), 0.86 (m, 1H), 0.53 (m, 3H), 0.12 (m, 2H). APCI+= 358.

(ii) N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6a- hidroximetil morfinan (C0021)

A uma solução do composto 2 (32 mg, 0.089 mmol) em CHCI3 (1 mL) a 0°C foi adicionado mCPBA (77%, 21 mg, 0.094 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h. K2CO3 (~ 200 mg) foi adicionado à solução e o mesmo foi agitado durante 10 min. O sólido foi filtrado, lavado com CHCI3 e o filtrado 25 foi evaporado para isolar o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea usando 2-10% MeOH / CHCI3+ 1-3% NH4OH co- mo eluente para fornecer o produto puro C0021 como um sólido de cor cre- me (16 mg, 49%).

1H RMN (300 MHz1 MeOH-d3): δ 6.64 (d, J = 8.0 Hz1 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz1 1H), 3.57 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 6.6 Hz, 5 1H), 3.43 (d, J = 6.6 Hz1 1H), 3.20 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.51 (m, 3H), 0.76 (m, 3H), 0.46 (m, 2H). APCI+ = 374. HPLC = 100%.

Exemplo 22

Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-S-hidróxi-^-^-fenilpropilóxO-e-metilenomorfinan (C0022)

A seguinte seqüência de reação foi usada para a preparação de

C0022.

ι cvW iI - I>~v;i

-ι - ' /+Vpwi:- - ;; /Ri1 : ’

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"l·: » ' ,Mx ■ 7- .-Íl>C ;

12 3

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HO

. 4 . C0Í22

(i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-6-metileno mor- finan (2):

Uma mistura de cloridrato de nalmefeno (1) (3.0 g, 8.0 mmols),

brometo de benziia (1.43 g, 8.34 mmols) e K2CO3 (3.0 g, 21.7 mmols) em DMF anidra (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante a noi- te. A mistura de reação foi vertida em água (500 ml), extraída com DCM, lavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado sob 20 pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi dissolvido em 2N HCI (200 ml) e extraído com éter (fase orgânica foi descartada). A fase aquosa foi feita com NH4OH aquoso e extraída com DCM, lavada com salmoura e sèca (Na2SO4). 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer uma espuma branca (2.4 g, 70%). 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): 7.3-7.43 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H, 14- OH), 5.13 (s, 2H), 4.90 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 4.83 (s, 1H), 2.94-3.01 (m, 2H), 5 2.60-2.65 (m, 1H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.23 (dt, J1 = 8.5 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H). 1.96 (dt, J1 = 8.5 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 1.48-1.52 (m, 1H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.14-1.22 (m, 1H), 0.80-0.86 (m, 1H), 0.43-0.53 (m, 2H), 0.10-0.13 (m, 2H). (APCI+): 430 (M+1).

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-(3’fenilpropóxi)-6- metileno morfinan (3)

A DMSO (10 ml) foi adicionado a NaH (60% de emulsão) (0.81 g, 20.5 mmols), a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma at- mosfera de nitrogênio. Benzilnalmefeno (2) (1.75 g, 4.1 mmols) foi então adi- cionado a esta solução. Após agitar a mistura durante 30 minutos, 3-fenil-1- 15 bromopropano (1.85 ml, 12.2 mmols) foi adicionado gota-a-gota e a solução de reação agitada durante 18 dias (tempo de reação não otimizado). Após diluir a mistura de reação com água (200 ml) a mesma foi extraída com ace- tato de etila (3 X 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas (Na2SO4). Evaporação do solvente seguida por puri- 20 ficação cromatográfica usando 10% de acetato de etila em hexano, 50% de acetato de etila em hexano e finalmente acetato de etila forneceu 0.34 g (16%) de 3 e 1.3 g (74%) de material de partida. 3: 1H RMN (300 MHz, CD- Cl3): 7.11 - 7.50 (m, 10 H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H),

5.32 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 4.85 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 25 3.67 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 3.40 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.32 (q, J=6.1 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=17.9 Hz, 1 H), 2.80 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 2.46 - 2.74 (m, 3 H), 2.24 - 2.37 (m, 3 H), 1.89 - 2.12 (m, 4 H), 1.72- 1.84 (m, 1 H), 1.33- 1.44 (m, 1 H), 1.13 (dt, 1 H), 0.66 - 0.81 (m, 1 H), 0.38 - 0.51 (m, 2 H), 0.00 - 0.14 (m, 2 H). (AP- Cl+): 548 (M+1).

(Iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-(3’fenilpropóxi)-6-

metileno morfinan (4)

Uma mistura do composto 3 (0.1 g) e TFA (4 ml) foram refluxa- dos durante 1h. Todos voláteis foram removidos e o resíduo basificado com 7M de amônia em metanol. Todos foram então purificados por cromatografia de coluna usando 50% de acetato de etila em hexano para fornecer 0.05 g (60%) de 4. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3); 7.14 - 7.42 (m, 5 H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 5.04 (br. s., 1 H),

4.82 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 3.66 (q, J=6.3 Hz1 1 H), 3.41 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.25

- 3.36 (m, 1 H), 3.07 (d, J=17.9 Hz, 1 H), 2.79 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.47-2.70 (m, 3H), 2.25 - 2.37 (m, 3 H), 1.90 - 2.14 (m, 4 H), 1.78 (dt, J=3.3, 13.5 Hz, 1 H), 1.38 (dd, J=2.7, 10.7 Hz, 1 H), 1.12 (dt, J=3.84, 13.5 Hz, 1 H), 0.67 - 0.83 (m, 1 H), 0.40 - 0.50 (m, 2 H), -0.01 - 0.14 (m, 2 H) (APCI+): 458 (M+1).

(iv) Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil- 4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-(3’-fenilpropilóxi)-6-metilenomorfinan (C0022)

A uma soulção de 4 (0.05 g, 0.11 mmol) em DCM (4 ml) foi adi- cionado gota-a-gota mCPBA (0.027 g, 77% máx, 0.86 mmol) em DCM (2 15 ml). Após 1 hora, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por croma- tografia de coluna usando 5-10% de MeOH em DCM como eluente para for- necer 30 mg de 5 impuro. Purificação adicional foi alcançada usando HPLC semi-prep usando MeOH/água= 60/40 mistura com 0.1% TFA como eluente para fornecer 22 mg (34%) do composto C0022 como um sal de TFA. P.f.= 20 182°C (decomposição). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7.15 - 7.37 (m, 5 H),

6.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.41 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s.,

1 H), 4.65 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=13.5, 5.8 Hz, 1 H), 3.74 - 3.89 (m, 2 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.51 (d, J=20.1 Hz, 1 H), 3.07 - 3.44 (m, 3 H), 2.73 -

2.89 (m, 3 H), 2.00 - 2.29 (m, 5 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.18 - 1.43 (m, 2 H), 0.77 - 0.92 (m, 2 H), 0.47 - 0.66 (m, 2 H). (APCI+): 474 (M+1).

Procedimento Experimental Geral para a Síntese dos Compostos (C0023-C0026)

Procedimento Geral para a 3-O-benzilação dos derivados de 17- Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-di-hidroximorfinan

A uma solução do composto 3-hidróxi (1 eq.) em DMF

(2mL/mmol) sob N2 foi adicionado K2CO3 (1.3 eq) seguido por brometo de benzila (1.1 eq) e a mistura resultante agitada durante 20h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos sob MgSO4 e concentrados para fornecer o deriva- do de 3-O-benzila bruto que foi ainda tratado como descrito nos casos indi- viduais.

Procedimento Geral para a 14-O-alquilação dos derivados de 3- Benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-hidroximorfinan

NaH (3 eq, 60% de suspensão em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de derivados de 3-benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14- hidroximorfinan (1 eq.) em DMF sob N2. Após 20 minutos, haleto de alqui- 10 la/sulfato de alquila foram adicionados (1.3 eq.) e a mistura resultante foi agitada durante 2-5h à temperatura ambiente. Excesso de NaH foi destruído por adição de gelo. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram pooled e secos (MgSO4) e evapora- dos para fornecer o material bruto que foi purificado quando necessário ou 15 usado como tal.

Procedimento Geral para hidrogenação:

10-50% em mol do catalisador de paládio (10% Pd em carbono, 50% úmido) foram adicionados a uma solução do composto em metanol ou mistura THF-metanol (1:1) e hidrogenados a 1 pressão atmosférica durante 20 2 a 3h à temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi eva- porado para fornecer o produto bruto que foi usado como tal sem purificação adicional para a próxima etapa.

Procedimento Geral para a N-oxidação usando mCPBA:

A uma solução de amina (1 eq.) em diclorometano foi adicionado mCPBA (1.2 eq, 77 %) e a reação agitada à temperatura ambiente durante 2h. No final da reação, como indicado por análise de espectometria de mas- sa, a mistura de reação foi purificada ou por cromatografia de coluna de síli- ca-gel ou por HPLC semi-prep.

Exemplo 23

N-óxido de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-di-hidroximorfinan (C0023)

O composto do título foi preparado de 17-Ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-3, 14-di-hidroximorfinan usando o procedimento geral para N- oxidação. No final da reação, a mistura de reação foi diluída com diclorome- tano, e lavada com solução de NaHCO3 saturada. A fase orgânica seca (MgSO4), evaporada e o material bruto foram purificados por TLC preparati- 5 va (1 mm placa, eluente de MeOH/DCM 5/95) para fornecer 65% de C0023 como um sólido branco.

1H RMN (301 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) ppm 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.54 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 4.84 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.73 (br. s., 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H),

3.04 - 3.17 (m, 2 H), 3.04 - 3.09 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 2 H), 2.09 - 2.27 (m, 10 1 H), 1.79 - 2.01 (m, 1 H), 1.46 - 1.67 (m, 4 H), 1.15 - 1.43 (m, 4 H), 0.63 - 0.84 (m, 2 H), 0.26 - 0.53 (m, 2 H); APCI [M+H] 344.2; HPLC (70/30 á- gua/metanol com 0.1 % TF A, RT = 7.08 min).

Exemplo 24

17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metoximorfinan-N-óxido 15 (C0024)

(i) 3-Benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-metoximorfinan

O composto do título foi sintetizado em 82% de rendimento para tratar 3-benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-hidroximorfinan com sul- fato de dimetila e NaH como descritos no procedimento geral e foi isolado -20 como um óleo amarelo claro.

1H RMN (301 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 7.29 - 7.49 (m, 5 H), 6.74 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.55 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=15.7, 12.1 Hz, 2 H), 4.74 (t, J=T.7 Hz, 1 H), 3.51 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1 H), 2.25 - 2.51 (m, 3 H), 2.02 - 2.23 (m, 2 H), 1.55 - 1.83 (m, 2 H), 1.15 -1.45 (m, 1H), 0.80 - 0.96 (m, 5 H), 0.40 - 0.66 (m,

2 H), 0.15 (m, 2 H); APCI [M+H] 432.3

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metoximorfinan

Uma solução metanólica de 3-benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-14-metoximorfinan foi sujeita à hidrogenação como descrita no proce- 30 dimento geral para fornecer o composto do título em rendimento quantitativo.

1H RMN (301 MHz, METANOL-d3) ppm 6.67 - 6.75 (m, 2 H),

4.71 (t, J=8.5, 7.7 Hz, 1 H), 4.41 (d, J= 5.8 Hz, 1 H), 3.35 - 3.55 (m, 4 H), 2.96 - 3.17 (m, 2 Η), 2.67 - 2.90 (m, 2 Η), 2.41 - 2.66 (m, 1 Η), 2.12 - 2.33 (m, 1 Η), 2.03 (d, >14.6 Hz, 1 Η), 1.41 - 1.68 (m, 2Η), 1.04 - 1.26 (m, 3 Η), 0.68 - 0.99 (m, 4 Η), 0.43 - 0.63 (m, 2 H); APCI [M+H] 342.3 .

Exemplo 25

17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metoximorfinan-N-óxido (C0025)

O composto do título foi preparado de 17-Ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-3-hidróxi-14-metoximorfinan de acordo com o procedimento geral. Uma mistura de diclorometano e metanol (5:1) foi usada como solvente. No 10 final da reação, como indicado por análise 1H RMN, os solventes foram re- movidos em vácuo e o resíduo foi redissolvido em água e lavado com éter (para remover os traços finais de mCBA). Os extratos foram Iiofilizados para alcançar o material bruto que foi purificado por HPLC semi-prep (á- gua/metanol 70/30, com 0.1% TFA) para fornecer 31% de C0025 como um 15 sólido branco.

1H RMN (301 MHz, ÓXIDO DE DEUTÉRIO) ppm 6.83 (d, >8.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, >8.3 Hz, 1 H), 4.89 (t, >8.0 Hz, 1 H), 4.67 (d, >5.2 Hz, 1 H), 3.95 (dd, >13.5, 5.8 Hz, 1 H), 3.72 (dd, >13.5, 4.1 Hz, 1 H), 3.49 (d, >20.4 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.16 - 3.40 (m, 3 H), 2.71 (dt, >14.6, 4.7 Hz, 1 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 2.04 (d, >14.9 Hz, 1 H), 1.76 (dd, >14.9, 3.3 Hz,

1 H), 1.42 (d, >9.4 Hz, 1 H), 1.12 -1.37 (m, 4 H), 0.69 - 0.85 (m, 2 H), 0.38 - 0.60 (m, 2 H); APCI [M+H] 358.2; HPLC (70/30 água/metanol com 0.1 % TFA) Rt = 8.07 min.

Exemplo 26

17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-propiloximorfinan-N-óxido (C0026)

(i) 14-Alilóxi-3-benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epoximorfinan

O composto do título foi sintetizado em 75% por tratar 3- benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-hidroximorfinan com brometo de alila e NaH como descritos no procedimento geral e foi isolado com um óleo incolor. 1H RMN (301 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 7.25 - 7.57 (m, 5 H), 6.72 (d, >8.3 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.88 - 6.17 (m, 1 H), 5.33 (dd, >17.3, 1.7 Hz, 1 H), 4.75 (d, >15.1 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J=12.1, 4.7 Hz,

2 H), 3.82 (dd, >12.1, 5.2 Hz, 1 H), 3.39 (d, >5.0 Hz, 1 H), 3.09 (d, >18.2 5 Hz, 1 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.44 - 2.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.42 (m, 3 H), 1.97

- 2.20 (m, 2 H), 1.57 - 1.81 (m, 2 H), 1.23 - 1.43 (m, 2 H), 0.96 - 1.17 (m, 2 H), 0.76 - 0.94 (m, 2 H), 0.37 - 0.59 (m, 2 H), 0.11 (d, >5.0 Hz, 2 H); APCI [M+H] 458.2.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metoximorfman

10 Uma solução metanólica de 14-alílóxi-3-benzilóxi-17-ciclopropil

metil-4,5a-epoximorfinan foi submetida à hidrogenação como descrita no procedimento geral para fornecer o composto do título no rendimento quanti- tativo.

1H RMN (301 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 6.68 (d, >8.3 Hz, 1 15 H), 6.55 (d, >8.3 Hz1 1 H), 4.66 (t, >8.3, 7.7 Hz, 1 H), 4.10 (d, >4.7 Hz, 1 H), 3.44 (d, >6.3 Hz, 1 H), 3.38 (m, 3 H), 3.17 - 3.34 (m, 4 H), 2.87 - 3.16 (m, 2 H), 2.42 - 2.79 (m, 2 H), 2.05 - 2.22 (m, 1 H), 1.79 - 1.95 (m, 3 H), 1.42

- 1.71 (m, 2 H), 0.90 (t, >7.4 Hz, 3 H), 0.71 - 0.82 (m, 3 H), 0.43 - 0.66 (m, 2 H); APCI [M+H] 370.3.

^ 20 (iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-propiloximorfinan-N- óxido (C0026)

O composto do título foi preparado de 17-Ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-3-hidróxi-14-metoximorfinan de acordo com o procedimento geral. Uma mistura de diclorometano e metanol (5:1) foi usada como solvente. No 25 final da reação, os solventes foram removidos no vácuo e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 9/1) para forne- cer 66% de C0026 como um sólido branco.

1H RMN (301 MHz, ÓXIDO DE DEUTÉRIO) ppm 6.80 (dd, >8.3, 1.1 Hz, 1 H), 6.70 (d, >8.3 Hz, 1 H), 4.91 (t, >7.7 Hz, 1 H), 4.67 (d, 30 >4.4 Hz, 1 H), 3.91 (dd, >13.5, 6.1 Hz, 1 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.46 (d, >20.4 Hz, 1 H), 3.34 (dd, >13.5, 8.0 Hz, 1 H), 3.15 -

3.29 (m, 2 H), 2.75 (dt, >14.0, 3.9 Hz, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.04 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 1.74 (dd, J=14.6, 3.3 Hz, 1 H), 1.54 - 1.68 (m, 1 H), 1.36 -

1.50 (m, 2 H), 1.10 -1.34 (m, 3 H), 0.92 (s, 1 H), 0.92 (t, 3 H), 0.66 - 0.81 (m,

2 H), 0.38 - 0.57 (m, 2 H); APCI [M+H] 386.3; HPLC (60/40 água/metanol com 0.1 % TFA) Ta = 10,45 min.

Exemplo 27

(S)-17-Cíclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-6-oxo-14-propiloximorfin-N- óxido (C0027)

eq.) em metanol (30 mL) foram adicionados trimetilortoformiato (2.04g, 3.3 eq.) e HCI em éter (2M, 3.2 mL, 1.1 eq.) e a mistura foi agitada à temperatu- ra ambiente durante 3h. A mistura de reação foi diluída com água (150 mL) e 15 basificada usando NH4OH e extraída com diclorometano (2 X 200 mL). Os orgânicos combinados foram secos sob MgSO4 e concentrados para forne- cer o 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6,6-dimetoximorfin bruto

(2) como uma espuma branca.

1H RMN (301 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.51 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.18 (br. s., 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.10 (s, 4 H),

2.99 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 2.51 - 2.71 (m, 2 H), 2.35 (dd, J= 6.6, 1.4 Hz, 2 H), 2.24 - 2.33 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.34 - 1.60 (m,

HC

2, R = H

3, R - Bn

4

Ό'

‘O

HO

O

HO

O

BnO

O

C0027

6

S

(0

3-Benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-hidróxi-6,6-

dimetoximorfin (3)

(a) A uma solução de cloridrato de naltrexona (1.HCI, 2.2 g, 1 4 Η), 0.75 - 0.92 (m, 1 Η), 0.41 - 0.59 (m, 1 Η), 0.08 - 0.21 (m, 2 H); APCI [Μ+Η] 388.1.

(b) A uma solução de 2 (2.1 g, 1 eq.) em DMF sob N2 foi adicio- nado K2CO3 (1.72 g, 2.2 eq.) seguido por brometo de benzila (1.1g, 1.2 eq.).

5 A mistura foi agitada durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos sob MgSO4 e o solvente concentrado para fornecer o produto bruto que foi purifi- cado em uma coluna de sílica-gel usando hexano e acetato de etila como eluente para fornecer 2.41 g do composto do título 3 (com quantidade menor 10 de DMF como impureza) como um líquido altamente viscoso.

1H RMN (301 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 7.27 - 7.53 (m, 5 H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.0 Hz1 1 H), 5.24 (dd, J=32.5, 12.1 Hz, 3 H), 4.61 (s, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.09 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.06 (s, 4 H),

2.99 (d, J=18.2 Hz1 1 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 2.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.23 - 15 2.32 (m, 1 H), 2.15 (dd, J=11.8, 3.6 Hz, 1 H), 1.81 -2.01 (m, 1 H), 1.59-1.70 (m, 1 H), 1.45 -1.52 (m, 2 H), 1.32 - 1.43 (m, 1 H), 0.43 - 0.56 (m, 2 H), 0.06

- 0.17 (m, 2 H); APCI [M+H] 478.2.

(ii) 14-Alilóxi-3-benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-6,6-

dimetoximorfin (4)

k' 20 NaH (628 mg, 3 eq, 60% suspensão em óleo mineral) foi adicio-

nado a uma solução 3 (2.41 g,1 eq.) em DMF sob N2. Após 20 minutos, brometo de alila (1.9 g, 1.3 eq.) foi adicionado e a mistura resultante foi agi- tada durante a noite à temperatura ambiente. Excesso de NaH foi destruído pela adição de gelo. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída 25 com diclorometano. Os orgânicos foram vertidos e secos (MgSO4) e evapo- rados. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando hexano e acetato de etila como eluente para fornecer 1.3 g de 4 como um líquido viscoso.

1H RMN (301 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 7.28 - 7.49 (m, 5 30 H), 6.70 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.95 - 6.08 (m, 1 H), 5.28

- 5.42 (m, 1 H), 5.24 (d, J=21.2 Hz, 2 H), 5.13 (dd, J=10.5, 1.7 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 1 H), 3.80 (dd, J=11.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.43 (d, J=4.1 Hz, 1 Η), 3.38 (s, 3 Η), 3.07 (d, J=17.9 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.50 - 2.71 (m,

2 H), 2.24 - 2.44 (m, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 1.81 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 -

1.73 (m, 1 H), 1.57 - 1.62 (m, 1 H), 1.28 - 1.42 (m, 1 H), 1.07 - 1.22 (m, 1 H), 0.73 - 0.91 (m, 1 H), 0.42 - 0.60 (m, 2 H), 0.11 (m, 2 H); APCI [M+H] 518.2.

(iii) 14-Alilóxi-3-benzilóxi-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-6-oxo-morfinan

(5)

A uma solução metanólica (10 mL) de 4 foi adicionado IN HCI (20 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 3h. Solução de NaHCO3 saturada foi adicionada e a reação extraída com diclorometano. Após evapo- rar o solvente bruto, 5 foi obtido (1.06g, 91%) e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (301 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) ppm 7.30 - 7.49 (m, 5 H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.96 - 6.21 (m, 1 H), 5.38 (dd, J=17.3, 1.7 Hz, 1 H), 5.16-5.32 (m, 3 H), 4.71 (s, 1 H), 4.29 - 4.45 (m, 1 H), 3.93 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.14 (d, 1 H), 2.80

- 2.94 (m, 1 H), 2.62 - 2.79 (m, 2 H), 2.38 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.20 (dt, J=14.6,

3.0 Hz, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 2 H), 0.77 - 0.98 (m, 1 H), 0.44 - 0.60 (m, 2 H), 0.05 - 0.21 (m, 2 H); APCI [M+H] 472.2

(iv) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-6-oxo-14-propiloximorfinan (6)

50% em mol de catalisador de paládio (10% Pd em carbono, 50% úmido) foram adicionados a uma solução de 5 em metanol-mistura de THF (20 mL, 1:1) e hidrogenados a 1 atmosfera durante 3 h à temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer 6 25 bruto em rendimento quantitativo, que foi usado como tal sem purificação adicional para a próxima etapa.

1H RMN (301 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) ppm 6.69 (d, J=8.3 Hz,

1 H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.69 (dd, J=14.3, 6.9 Hz, 1 H),

3.52 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=14.3, 6.6 Hz, 1 H), 3.11 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 2.84 (dt, J=14.3, 5.0 Hz, 1 H), 2.62 - 2.75 (m, 2 H), 2.32 - 2.43 (m, 2 H),

2.28 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 1.84 -1.93 (m, 1 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.35 - 1.50 (m, 2 H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.78 - 0.94 (m, 1 Η), 0.42 - 0.60 (m, 2 Η), 0.09 - 0.18 (m, 2 H); APCI [Μ+Η]

384.2.

(ν) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-6-oxo-14-propiloximorfinan- N-óxido (7) (C0027)

A uma solução de amina 6 (800 mg 1eq.) em diclorometano foi

adicionado mCPBA (1.2 eq, 77 %) e a reação agitada à temperatura ambien- te durante 2 h. No final da reação, como indicado por análise de espectrome- tria de massa, a mesma foi purificada por coluna de sílica para fornecer 410 mg de (C0027) como um sólido branco.

1H RMN (301 MHz, METANOL-d3) ppm 6.56 - 6.78 (m, 2 H), 4.82

(s, 1 H), 4.18 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 3.89 - 4.11 (m, 1 H), 3.61 - 3.78 (m, 2 H), 3.47 (d, J=20.4 Hz, 2 H), 3.03 - 3.17 (m, 1 H), 2.86 - 3.03 (m, 1 H), 2.73 (dt, J=14.6, 5.0 Hz1 1 H), 2.26 - 2.45 (m, 1 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 1.42 - 1.66 (m, 3 H), 1.02 (t, J=9.6, 7.7 Hz, 3 H), 0.64 - 0.85 (m, 2 15 H) 0.40-0.49 (m, 2H); APCI [M+H] 400.1; HPLC (65/35 água/metanol com 0.1 % TFA) Ta = 6.32 min; análise elementar calculada para C23H29NO5.1.9H20 C 63.69, H 7.62, N 3.23; encontrada C 63.70, H 7.32, N

3.32 [a]o = -157 0 (c =1, metanol).

Exemplo 28 Naltriben-N-óxido (C0028)

MeSO3H Pr

ΛΟΗ 1. NaHCO3 / ~ÍC/JH

\

:. β1.............XX' · f ι ' x : : "j-j

BQ w O’ ^ HO' V

■ x1: ' ■ x ' €0028 '

A uma solução de Naltriben (50 mg, 1 eq., recebida como sal de ácido metanossulfônico 1, e base livre usando NaHCO3) em diclorometano (2 mL) à temperatura ambiente foi adicionado mCPBA (1.1 eq.) e a solução 25 agitada durante 2 h. O solvente foi evaporado e purificado por coluna de síli- ca. Uma solução de clorofórmio do material isolado após purificação de co- luna, que foi contaminada com mCBA foi tratada com K2CO3. O carbonato de potássio foi filtrado e o filtrado forneceu 31 mg (52 %) de N-óxido (C0028) como um sólido branco.

1H RMN (301 MHz, METANOL-d3) ppm 7.41-7.51 (m, 2 H), 7.29 ( ddd, J = 15.4, 1.4Hz, 1H), 7.13-7.24 (m, 1 H), 6.64 (m, 2 H), 5.70 (s, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.65 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 3 H), 3.20-

3.30 (m, 2H), 3.08 (ddd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J=15.7, 1.1 Hz, 1 H), 1.95 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 1.545-1.63 (m, 1 H), 0.65

- 0.93 (m, 2 H), 0.39 - 0.64 (m, 2 H); APCI [M+H] 432.1; HPLC (55/45 á- gua/metanol com 0.1 % TFA) Rt = 8.61 min.

Exempio 29

N-óxido de (S)-17-CicIopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metóxi- morfinan-6-ona (C0029)

(i) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-metoximorfinan-6-ona dimetil cetal (2)

Composto 1 (2.03g, 4.25 mmols) foi dissolvido em DMF anidra

(30 mL) e agitado sob N2. NaH (60% em óleo mineral, 0.34 g, 8.49 mmols) foi adicionado. Após 20 min, sulfato de dimetila (0.48 mL, 5.07 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante

2 h. EtOAc (150 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com água (3X 100

mL) e salmoura (100 mL), seca sob Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evapora- do. O óleo amarelo foi purificado por coluna (eluente: 0.5% MeOH e 50% EtOAc em hexanos) para fornecer 2 (0.50 g, 24 %) como uma espuma ama- rela. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) ppm 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.28 - 7.39 (m, 3 H), 6.70 (d, J=8.3 Hz1 1 H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.15 - 5.23 (m, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 3.63 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 3.32 (s, 6 H), 3.13 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.08 - 2.72 (m, 8 H), 1.47 - 1.85 (m, 3 H), 0.83 - 0.98 (m, 1 H), 0.44 - 0.63 (m, 2 H), 0.16 (d, J=1.4 Hz, 2 H). MS [M+H]: 492.3.

(ii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-metoximorfinan-6-ona

(3)

Composto 2 (0.5 g, 1.31 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e HCI aquoso (3 mL, 3 N) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à 10 temperatura ambiente durante 3 h e então 60°C durante 2 h. Na2CO3 aquoso (10 mL, 2 M) foi adicionado. THF foi removido e o resíduo aquoso foi extraí- do com DCM (2X 50 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secos sob Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evaporado para fornecer 3 (0.46 g, 100%) como uma espuma marrom. Este foi usado na próxima reação sem purifica- 15 ção. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.17 - 5.33 (m, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 3.66 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 3.60 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.14 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 2.58 - 2.87 (m, 2 H), 2.50 (dd, >12.7, 6.1 Hz, 1 H), 2.28

- 2.41 (m, 1 H), 2.03 - 2.27 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H), 0.84 - 0.99 (m, 1 H), 0.46 - 0.63 (m, 2 H), 0.17 (dd, J= 5.0, 1.4 Hz, 2 H). MS [M+H]: 446.3.

(iii) 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metoximorfinan-6-ona

(4)

Morfinan 3 (0.46 g, 1.0 mmol) foi dissolvido em MeOH (60 mL). 25 Pd/C (10%, úmido, 0.24 g, 0.224 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob um balão de H2. Espectometria de massa após 1 h indicou conversão completa do material de partida ao produ- to. A solução de reação foi filtrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL) e lavado com Na2CO3 aquoso (10 mL, 2M). A camada de DCM foi sepa- 30 rada e a camada aquosa foi extraída com DCM (25 mL). O extrato de DCM foi combinado com a camada de DCM acima. Este foi seco sob Na2SO4 e filtrado. O filtrado foi evaporado para fornecer 4 (0.256 g, 71 %) como uma espuma amarela. Este foi usado na próxima reação sem purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.66 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.15 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 2.56 - 2.88 (m, 2 H), 2.46 - 2.56 (m, 1 H), 2.04 - 5 2.40 (m, 5 H), 1.68 - 1.82 (m, 1 H), 1.38 - 1.55 (m, 2 H), 0.81 - 1.01 (m, 1 H), 0.52 (d, 2 H), 0.17 (d, J= 5.0 Hz, 2 H). MS [M+H]: 356.2.

(iv) N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metóxi- morfinan-6-ona (C0029)

A uma solução do composto 4 (256 mg, 0.72 mmol) em DCM (36 mL) agitada à temperatura ambiente foi adicionado mCPBA (161 mg, 77 %, 0.72 mmol), seguido por MeOH (10 mL) para dissolver a mistura tipo gel. A mistura resultante foi agitada durante 20 min. Solventes foram removidos e o resíduo foi dissolvido em HCI aquoso (20 mL, 0.5 N). Estes foram lavados com Et2O (2X50 mL), basificados com NaHCO3 aquoso (saturado) e extraí- dos com 10% MeOH em DCM (2X20 mL). Os extratros de DCM foram com- binados, secos sob Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC semi-prep para fornecer C0029 (40 mg, 15%) como uma espuma branca, 1H RMN (300 MHz, D2O) ppm 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.82 (d, J= 5.0 Hz, 1 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.09 - 3.47 (m, 5 H), 2.86 - 3.03 (m,

1 H), 2.58 - 2.77 (m, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 2.21 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 1.79

- 1.90 (m, 1 H), 1.50 - 1.65 (m, 1 H), 1.23 - 1.38 (m, 1 H), 0.63 - 0.82 (m, 2 H), 0.35 - 0.57 (m, 2 H). Pureza de HPLC: 100%. MS [M+H]: 372.2.

Exemplo 30

N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-

7-metil-morfinan-6-ona (C0030) BbO

tFA;:

.«ClíJíA, DOt4MeOH

xxxxiEOptxxx

(i) (S)-17-Ciclopropilmetil‘4,5a-epóxi-3-benzilóxi-14-hidróxi-7-metil· morfinan-6-ona (2)

Composto 1 (0.6 g, 1.39 mmol, preparado como anteriormente descrito) foi dissolvido em DMF anidra (10 mL) e agitado sob N2. NaH (60% 5 em óleo mineral, 67 mg, 1.67 mmol) foi adicionado, seguido por Mel (0.16 mL, 1.67 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente du- rante 2.5 h. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (2X25 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secos sob Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evaporado. O óleo amarelo foi purificado por coluna 10 (eluente: 0.1-0.5 % MeOH em DCM) para fornecer 2 (150 mg, 24 %) como uma goma amrela. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm 7.22 - 7.53 (m, 5 H),

6.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.16 - 5.40 (m, 3 H), 4.75 (s,

1 H), 2.87 - 3.29 (m, 4 H), 2.44 - 2.78 (m, 3 H), 2.06 - 2.22 (m, 1 H), 1.85 (dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1 H), 1.51 - 1.75 (m, 2 H), 1.21 (d, J= 6.9 Hz, 1 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.81 - 0.93 (m, 1 H), 0.47 - 0.66 (m, 2 H), 0.07 - 0.24 (m, 2 H). MS [M+H]: 446.3.

(ii) (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-7-metil-morfinan-6- ona (3)

Composto 2 (150 mg, 0.34 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL). Pd/C (10%, úmido, 80 mg, 0.075 mmol) foi adicionado. A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente sob um balão de H2. Espectometria de massa após 2.5 h mostrou conversão completa do material de partida ao produto. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado para for- necer 3 (140 mg, 100 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.59 (d, > 7.7 Hz, 1 H), 5.25 - 5.38 (m,

1 H), 4.71 (s, 1 H), 3.18 (d, >8.0 Hz, 2 H), 3.04 (d, >19.5 Hz, 1 H), 2.71 (d, J= 15.7 Hz, 1 H), 2.56 (d, >17.3 Hz, 1 H), 2.35 - 2.48 (m, 4 H), 2.18 (d, >16.5 Hz, 1 H), 1.45 (s, 1 H), 1.23 - 1.36 (m, 1 H), 1.00 (d, J=7.7 Hz, 3 H), 0.80 - 0.93 (m, 1 H), 0.50 - 0.66 (m, 3 H), 0.11 - 0.21 (m, 2 H). MS [M+H]:

356.2.

(iii) N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-7-metil- morfinan-6-ona (C0030)

A uma solução do composto 3 (166 mg, 0.47 mmol) em uma

mistura de DCM (50 mL) e MeOH (5 mL) agitada à temperatura ambiente foi adicionado mCPBA (77%, 310 mg, 1.37 mmol). A mistura resultante foi agi- tada durante 4 h. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purifi- cado por coluna (5-10 % MeOH em DCM) para fornecer 90 mg do produto, 15 que foi então purificado por HPLC semi-prep duas vezes para fornecer C0030 (44 mg, sal de TFA, 26%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, METANOL-dz) ppm 6.67 - 6.81 (m, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 4.39 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.38 - 3.62 (m, 3 H), 3.18

- 3.27 (m, 1 H), 2.93 - 3.14 (m, 2 H), 2.18 (dd, >14.0, 4.4 Hz, 1 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 1.57 (d, >13.8 Hz, 1 H), 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 0.97 (d, >6.6 Hz, 3 H), 0.76 - 0.92 (m, 2 H), 0.47 - 0.72 (m, 2 H). Pureza de HPLC: 100%. MS [M+H]: 372.2.S Exemplo 31

Uma pequeno caminho foi desenvolvido para a síntese de, 17- 25 Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-metóxi-14-amino morfinan-6-ona, amina 4, e é descrito no seguinte esquema. Amina 4 é um intermediário sintético a cami- nho a morfinanos substituídos por 14-amido tal como sal de ácido trifluoroa- cético de N-óxido de (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- acetamido-morfinan-6-ona. ■ BtfOCONHOH

[H2] 206,84 kPa (30 psi)

Amina 4, 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-metóxi-14-amino mor- finan-6-ona, fornece um caminho convergente a derivados de 14-amino mor- finan.

(i) Preparação de cicloaducto (3)

5 A uma suspensão de periodato de sódio (0,91 g, 0,0042 mol) e

acetato de sódio (0,584 g, 0,0071 mol) em água (15 ml) foi adicionado N- (ciclopropilmetil)nortebaína (1) (1,0 g, 0,0028 mol) em acetato de etila (30 ml) a O0C. A este resultado duas soluções de fase foram adicionadas, em porções, N-hidroxicarbamato de benzila (2) (0,715 g, 0,0043 mol). A mistura 10 foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora adicional então atingida alcalina por adição de carbonato de hidrogênio sódio aquoso saturado (20 ml). A fase de acetato de etila foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com tiossulfato de sódio aquoso a 5% (10 ml), salmoura (20 ml) e secas 15 (Na2SO4). Evaporação do solvente forneceu o cicloaducto bruto, que foi puri- ficado por cromatografia de coluna usando 50% de acetato de etila em he- xano e forneceu o cicloaducto 3. Rendimento isolado= 1.4 g (quantitativo).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7.22-7.43 (m, 5H), 6.67 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 6.53 (d, J =8.26 Hz, 1H), 6.01-6.06 (m, 2H), 5.04-5.18 (m, 2H), 4.55

(s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (d, J = 18.71 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.38, 4.13 Hz, 2H), 2.37-2.54 (m, 3H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.9 (d, J = 10.18 Hz, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 0.92-0.94 (m, 1H), 0.42-0.47 (m, 2H), 0.07-0.09 (m, 2H). (APCI+): 517 (M+1).

(ii) Preparação de 17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-metóxi-14-amino 5 morfinan-6-ona (4)

Uma mistura de cicloaducto 3 (0.1 g, 0.19 mmol) e Pd/C (10%) em MeOH (5 ml) foi hidrogenada a 206,84 kPa (30 psi) durante 3 h. O catali- sador foi filtrado e o solvente foi evaporado para fornecer produto bruto. Puri- ficação deste produto bruto por cromatografia de coluna usando 5% MeOH 10 em DCM forneceu 18 mg (25%) do produto puro desejado.

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6.68 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.25-2.54 (m, 5H), 2.10 (dd, J = 3.58, 12.11 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.66- 1.79 (m, 2H), 1.54 (dd, J = 2.19, 12.9 Hz, 1H), 0.82-0.88 (m, 1H), 0.49-0.56 15 (m,2H), 0.11-0.15 (m,2H). (APCI+): 355 (M+1).

Dados Farmacológicos

Avaliação para atividades agonistas e antaqonísticas aos receptors u- opióides no íleo de cobaia

Atividade agonista/antagonista em receptor μ-opióide foi deter- ^ 20 minada usando o teste íleo de cobaia bem-conhecido. Em resumo, uma se- ção de íleo foi colocada em uma solução estabilizante em um estado enrije- cido. Transdutores foram usados para medir mudanças na tensão sob esti- mulação elétrica ao tecido antes e após contestação com um agonis- ta/antagonista potente. Usando um controle, inibição de constrição, e cance- 25 lamento da inibição de constrição, podem ser medidos.

No primeiro caso exemplar, atividade agonística do composto de teste N-óxido de naltrexona, C0001, foi medida versus o agonista μ-seletivo DAMGO (D-Ala2,/V-Me-Phe4,Gly5-ol-encefalin) mostrado na Tabela 1. Ne- nhuma atividade agonística foi observada em uma concentração de 1.0 x 10' 30 4 M. Tabela 1. Avaliação da atividade agonista

Naloxona

(1.0ΕΌ7

M)

Compostos % respostaRespostas às concentrações crescentes dos compostos (M) controle a DAMGO (1.0ΕΌ7 M)

(Cone., M) 1.0ΕΌ8 3.0ΕΌ8 1.0ΕΌ7 3.0ΕΌ7 1.0ΕΌ6 3.0ΕΌ6 1.0ΕΌ5 3.0ΕΌ5 1.0ΕΌ4 1.0ΕΌ4 M C0001 100 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Não testado (Cone., M) 1.0E-09 1.0E-08 1.0E-07 1.0E-06 DAMGO 100 9 57 96 103 4 Tabela 2. Avaliação da atividade antagonista

Compostos % resposta con- Respostas a DAMGO (1.0E-07 M) na presença de

trole concentrações crescentes dos compostos a DAMGO

(1.0ΕΌ7 M) (M)

(Cone.) 1.0ΕΌ8 3.0ΕΌ8 1.0ΕΌ7 3.0ΕΌ7 1.0ΕΌ6 3.0ΕΌ6 1.0ΕΌ5 3.0E-05 1.0ΕΌ4 C0001 100 100 91 80 62 36 23 16 16 16 (Cone.) 5.0ΕΌ9 2.0ΕΌ8 1.0ΕΌ7 naloxona 100 85 51 -6 Na tabela 2, em um caso exemplar demonstrando atividade an-

tagonística, compostos de teste foram comparados ao antagonista μ-seletivo

naloxona, os resultados dos quais são expressados como um percentual da

resposta controle a DAMGO (diminui na amplitude de contração muscular).

As respostas a DAMGO são diminuídas com quantidades crescentes dos

compostos, indicando atividade antagonística.

A seguinte Tabela 3 mostra resultados de testes exemplares de morfinan-N-óxidos da descrição, os resultados obtidos em um modelo μ- receptor humano (Ki) e um modelo de tecido (IC50) para atividade antago- nista. % de Inibição a 1x10'5 M, constantes de ligação relativas (Ki), e con- centrações eficazes (IC50 ) são mostradas.

Tabela 3. Atividades u-Antagonista Relativas de Compostos Exempla- res da Descrição

Composto de % de Inibição a Ki IC50 Teste 1x10'5 M (10 9 M) (10'9 M) C0001 96 +++ 560 C0023 101 ++ _ C0002 94 _ >100,000 C0003 100 ++ _ C0021 95 +++ _ C0030 67 ++++ C0018 89 ++++ - Escala: Ki < 50 nM, +++; 50< Ki < 150 nM, ++; 150 nM < Ki1 +. Não determi- nado=

Figura 1 mostra uma curva de ligação de competição do mu- receptor humano como uma função de concentração para composto exem- plar C0020 (0-5720).

Esta invenção não é limitada em sua aplicação aos detalhes de

construção e arranjo dos componentes determinados na seguinte descrição ou ilustrados nos desenhos ou exemplos. A invenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada ou realizada em várias maneiras. Também, a fraseologia e a terminologia usadas aqui são para o propósito de descrição 15 e não devem ser relacionadas como limitantes. O uso de “incluindo”, “com- preendendo”, ou “tendo”, “contendo”, “envolvendo”, e variações dos mesmos aqui, é significado abranger os itens listados daí em diante e equivalentes dos mesmos assim como itens adicionais.

Tendo assim diversas modalidades descritas desta invenção, é para apreciar várias alterações, modificações, e aperfeiçoamentos que serão prontamente realizados por aqueles versados na técnica. Tais alterações, modificações, e aperfeiçoamentos são pretendidos em fazer parte desta descrição, e pretendidos estar dentro do espírito e escopo da invenção. Con- formemente, a descrição e os desenhos antecedentes são por meio de e- xemplo somente.

Declaração a Respeito das Modalidades

Embora a invenção tenha sido descrita no que diz respeito às 5 modalidades, aqueles versados na técnica apreciarão prontamente que vá- rias mudanças e/ou modificações podem ser feitas à invenção sem sair do espírito ou escopo da invenção como definidos pelas reivindicações em ane- xo. Todos os documentos mencionados aqui são incorporados para referên- cia quando apropriados para os ensinamentos de detalhes adicionais ou al- 10 ternativos, características e/ou fundamentos técnicos.

Claims

1. Composto N-óxido configurado O-axial de Fórmula (Ic)1 axial P" <formula>formula see original document page 152</formula> (Ic) ou uma forma de sal, polimorfo, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri e R2 são independentemente H, OH, OR2g, arila, haleto, silila; (CrCs) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Rig; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R-ig; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R2o; ou Ri e R2 são combinados para formar um anel C3-C6 carbociclo fundido, um anel benzo fundido, ou um anel heteroarila de 5-6 membros fundido; R3 é H, ciano, OH, OR2g, haleto, silila, CO2Rig, SO2Rig1 B(OR29)2; (C1-C8) alquila substituída por 0-3 Rig; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (Cs-C1O) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R20; R5 é H, OH, OR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por O-3R20; (Ca-C1Q) carbociclo substituído por O-3R20; arila substituída por 0-3R2o; R6 é H1 =0, OH, OR29, NR22R23j =(R19) (R19), =(heterociclo subs- tituído por 0-3R2q), =(C3-7 ciclosubstituído por 0-3R2o); (C1-C8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C8-C1O) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C-10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R2o; amina, amida, sulfonamida, éster, heterociclo, carbohidreto cíclico, arila; R7 é H, OH1 OR29, (C1-C2O) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C20) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C20) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; ou Re e R7 são combinados para formar um anel O fundido, um anel C3-C6 carbociclo fundido, um anel benzo fundido, ou um anel heteroarila de 5-6 membros fundido ou uma combinação bicíclica do mesmo, uma arila de 5-, 6-, 5-6-membros com 0-3R20; R8 é H, OH, OR29, heterociclo com 0-3R20, alquilarila com 0-3 R20, arilalquila com 0-3R20, em que X é uma ligação, =0, 0, S, N(R29)1 SO, SO2, SO2N(R29)1 CON(R29)1 N(R29)CON(R29)1 N(R29)Ci=NR29ON(R29)1 COO; (C1-C8) alquila substituída por 0-3 Ri9; e (C2-Cs) alquenila substituída por 0-3 R19, (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R20; Ri4 é H1 OH, OR29, NHR29, heterociclo com 0-3R2o, alquilarila com 0-3R20, arilalquila com 0-3R20; <formula>formula see original document page 154</formula> em que X é uma ligação, =0, O, S, N(R2g), SO, SO2, S02N(R2g), CON(R2g), N(R29)CON(R29 )1 N(R29)C(=NR29 )N(R29), COO; arila substituída por 0-3R2o; arilóxi, acilóxi, ou Rm é combinado com R18 para formar um anel O fundido, ou um anel C3- C6 carbociclo fundido; Ri7 é OR25, heterociclo com 0-3R2o, alquilarila com 0-3R2o, arilal- quila com 0-3R20; em que X é uma ligação, =O1 O1 S1 N(R2g), SO, SO2, S02N(R2g), CON(R2g)1 N(R29)CON(R29)1 N(R19)Ci=NR29ON(R29 )l COO; e (C1-C8) alquila substituída por 0-3 R-ig; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R-ig; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R^; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; e (C4-C20) alquila substituída por 0-3 R25; (C4-C20) alquenila substituída por 0-3 R25; (C4-C20) alquinila substituída por 0-3 R25; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R26; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R26; arila substituída por 0-3R26; ou alila; R19 é em cada ocorrência independentemente selecionado de: H1 C1-C6 alquila, CF3, OR24, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO2, NR22R23; acil(CrC6)alquila; acilarila substituída por 0-3 R2I; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; aralquila substituída por 0-3 R21; heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 mem- bros é substituído por 0-3 R21; ou arila substituída por 0-3R2o; R20 em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, acetila, OR25, XR25, em que X é uma ligação, =O1 O1 S1 N(R29)1 SO1 SO2l SO2N(R29)1 CON(R29), N(R29)CON(R29), N(R29)C(=NR29)N(R29), COO; C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, CF3, acetila, OR25, XR25, em que X é uma ligação, =0, O, S, N(R29), SO, SO2, SO2N(R29), CON(R29)1 N(R2s)CON(R2ff), N(R29)C(=NR29)N(R29), COO; C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; ou NR22R23 pode ser um anel heterocíclico selecionado do grupo piperidinila, homopiperidinila, e morfolinila; R22, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H1 C1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2-, C6-10 arila, hete- roarila, heterociclo, alquilarila, arilalquila; R23, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, (C1-C6) alquila, heteroarila, heterociclo, alquilarila, arilalquila, haloalquila, C6-10 arila, heteroarila, heterociclo, haloalquila, arilalquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2-; ou R22 e R23 são combinados para formar um ciclo de 5-, 6-, ou 5-6- membros com O-2R20; R241 em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, fenila, benzila, (CrC6) alquila, haloalquila e (C2-C6) aIcoxiaIquiIa; R25, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, haloalquila, OR24, Cl, F, Br, =O, CN, NO2, NR27R28, C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R27; arila substituída por 0-3 R27; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é subs- tituído por 0-3 R27; R26, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, (C1-C6JaIquiIa, benzila, fenetila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, haleto; R27. em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, OH, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi; R28, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila; R2g, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, CF3, acil(CrC6)alquila; acilarila substituída por 0-3 R21; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; aralquila substituída por 0-3 R21; heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 mem- bros é substituído por 0-3 R21; ou arila substituída por O-3R20; e em que, quando R14 for OH, e R6 é selecionado do grupo consistindo em =O e =CH2, então R3 não é OH.

2. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido na reivindicação 1.

3. Composto N-óxido configurado O-axial de Fórmula (I), <formula>formula see original document page 157</formula> ou uma forma de sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que: Ri e R2 são independentemente H, OH, OR29, arila, haleto, silila; (CrCe) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9; (C2-Cg) alquinila substituída por 0-3 Ri9; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R2o; ou R1 e R2 são combinados para formar um anel C3-C6 carbociclo fundido, um anel benzo fundido, ou um anel heteroarila de 5-6 membros fundido; R3 é H1 ciano, OH, OR29, haleto, silila; (C1-C8) alquila substituída por 0-3 Rig; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Rig; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C-10) cicloalquila substituída por 0-3R2o! (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; R5 é H, OH, OR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3 Rig; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C1O) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; Re é H, =0, OH, OR29; NR22R23; (C1-Cs) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; amina, amida, sulfonamida, éster, heterociclo, carbohidreto cíclico, arila; R7 é H, OH, OR29, (C1-C20) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C20) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C20) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R2o; ou R6 e R7 são combinados para formar um anel O fundido, um anel C3-C6 carbociclo fundido, um anel benzo fundido, ou um anel heteroarila de 5-6 membros fundido ou uma combinação bicíclica do mesmo; R8 é H, OH, OR29 (C1-Cs) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; R14 é H, OH, OR29, NHR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por O-3R20; arila substituída por 0-3R2o; arilóxi, acilóxi, ou R14 é combinado com Ri8 para formar um anel O fundido, ou um anel C3- Ce carbociclo fundido; R17 é OR25, (C4-C2o) alquila substituída por 0-3 R25; (C4-C2o) alquenila substituída por 0-3 R25; (C4-C20) alquinila substituída por 0-3 R25; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R26; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R26; arila substituída por 0-3R26; ou alila; R-ig, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, CF3, OR24, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NR22R23; acil(Cr Ce)alquila; acilarila substituída por 0-3 R21; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; aralquila substituída por 0-3 R21; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 mem- bros é substituído por 0-3 R21; R20, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, acetila, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, CF3, acetila, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; ou NR22R23 pode ser um anel heterocíclico selecionado do grupo piperidinila, homopiperidinila, e morfolinila; R22, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2-; R23, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, (C1-C6) alquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2-; R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, fenila, benzila, (C1-C6) alquila, e (C2-C6) alcoxialquila; R25, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, OR24, Cl, F, Br, =O1 CN, NO2, NR27R28; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R27; arila substituída por 0-3 R27; or heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é subs- tituído por 0-3 R27; R26, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, (CrC6)alquila, benzila, fenetila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, haleto; R27, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, OH, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi; R28, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila; R29, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, CF3, acil(CrC6)alquila; acilarila substituída por 0-3 R21; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; aralquila substituída por 0-3 R21; heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 mem- bros é substituído por 0-3 R21; ou arila substituída por 0-3R20; e em que, quando R14 for OH, e R6 é selecionado do grupo consistindo em =O e =CH2, então R3 não é OH.; e em que, quando R14 for OH, e R6 é selecionado do grupo consistindo em =O e =CH2, então R3 não é OH.

4. Composto N-óxido configurado O-axial de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 161</formula> (Ia) ou uma forma de sal, polimorfo, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R, e R2 são independentemente H, OH, OR29, haleto, silila; (Ci-C8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R1g; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; ou R1 e R2 podem tanbém ser combinados para formar um anel C3-C6 carbociclo fundido, um anel benzo fundido, ou um anel heteroarila de 5-6 membros fundido; R3 é H, ciano, OH, OR29, haleto, silila; (CrC8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; R5 é H, OH, OR29, (CrC8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-Cio) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-Ci0) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; R6 é H, =0, OH, OR29; (CrC8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-Cio) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; amina, amida, sulfonamida, éster, heterociclo, carbohidreto cíclico, arila; R7 é H, OH, OR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C1O) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C1O) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; ou R6 e R7 podem também ser combinados para formar um anel O fundido, um anel C3-C6 carbociclo fundido, um anel benzo fundido, ou um anel hete- roarila de 5-6 membros fundido, ou uma combinação do mesmo; R8 é H, OH, OR29 (C1-C8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; R14 é H, OH, OR29, (C1-C8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20; arilóxi, acilóxi, ou R14 é combinado com R18 para formar um anel O fundido, ou um anel C3- C6 carbociclo fundido; R17 é (C4-C10) alquila substituída por 0-3 R25; (C4-C1O) alquenila substituída por 0-3 R25; (C4-C1O) alquinila substituída por 0-3 R25; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R26; (C3-C-10) carbociclo substituído por 0-3R26; arila substituída por 0-3R26; ou alila; R19, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de; H, C1-C6 alquila, CF3, OR24, Q, F, Br, I, =0, CN1 NO2, NR22R23; acil(Ci-C6)alquila, acilarila substituída por 0-3 R21; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; aralquila substituída por 0-3 R21; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 mem- bros é substituído por 0-3 R21; R20 em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, acetila, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, CF3, acetila, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; R22, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2-; R23, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, (C1-C6 ) alquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2-; R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, fenila, benzila, (C1-C6) alquila, e (C2-C6) alcoxialquila; R25, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, OR24, =O, CN, NO2, NR27 R28; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R27; arila substituída por 0-3 R27; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é subs- tituído por 0-3 R27; R26, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, (C1-C6 )aiquila, benzila, fenetila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, haleto; R27, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, OH, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi; R28, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila; R2g, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, CF3, acil(CrC6)alquila; acilarila substituída por 0-3 R21; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; aralquila substituída por 0-3 R21; heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 mem- bros é substituído por 0-3 R21; ou arila substituída por 0-3R2o; e em que quando R14 é selecionado do grupo consistindo em =O e =CH2, en- tão R3 não é OH.

5. Composição compreendendo um composto como definido na reivindicação 4, em que o presente composto na composição é maior do que 90% em uma configuração axial com relação ao nitrogênio.

6. Composição compreendendo um composto como definido na reivindicação 4, em que o presente composto na composição é maior do que 95% em uma configuração axial com relação ao nitrogênio.

7. Composição compreendendo um composto como definido na reivindicação 4, em que o presente composto na composição é maior do que 98% em uma configuração axial com relação ao nitrogênio.

8. Composição compreendendo um composto como definido na reivindicação 4, em que a composição é livre do estereoisômero equatorial O-N detectável por HPLC em um limite de detecção de 0.02% e em um limite de quantificação de 0.05%.

9. Composição compreendendo um composto como definido na reivindicação 4, em que o presente composto na composição é maior do que 99% em uma configuração axial com relação ao nitrogênio.

10. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 4, compreendendo ainda um agente farma- cêutico diferente do composto N-óxido configurado O-axial.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o agente farmacológico é um agonista opióide.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que o agente opióide é selecionado do grupo consistindo em alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), di-hidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanila, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levallorfan, acetato de levometadila, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, mor- fina, morfina-6-glucuronídeo, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximorfo- na, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanila, sufentanil, tilidina, tri- mebutina, tramadol, e combinações dos mesmos.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, compreendendo ainda pelo menos um agente farmacológico que não seja um agonista opióide ou um antagonista opióide.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que pelo menos um agente farmacêutico é um analgésico não- opióide/antipirético, um agente antiviral, um agente anti-infectivo, um agente anticâncer, um agente anti-espasmódico, um agente antimuscarínico, um agente anti-inflamatório, um agente pró-motilidade, um agonista 5HT-i, um antagonista 5HT3, um antagonista 5HT4, um agonista 5HT4, um agente se- questrante de sal de bile, um agente de formação de volume, um agonista alfa2-adrenérgico, um óleo mineral, um antidepressivo, um medicamento de ervas, um agente anti-emético, um agente antidiarréia, um laxante, um ama- ciador para evacuar, uma fibra ou um agente de estimulação hematopoiéti- co.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que o agente anti-inflamatório é selecionado do grupo consistindo em drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDS), inibidores de fator de necrose de tumor, basiliximab, daclizumab, infliximab, micofenolato, mofetil, azotioprina, tacrolimus, esteróides, sulfasalazina, olsalazina, mesalamina, e combinações dos mesmos.

16. Composição farmacêutica compreendendo o composto como definido na reivindicação 3 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

17. Composição farmacêutica compreendendo o composto como definido na reivindicação 3 revestido entericamente para para administração oral.

18. Composição farmacêutica compreendendo o composto como definido na reivindicação 3 em uma formulação liofilizada.

19. Composição farmacêutica compreendendo o composto como definido na reivindicação 3 em uma formulação de liberação imediata ou uma formulação de liberação.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, compreendendo ainda um opióide.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, em que o opióide é selcionado do grupo consistindo em alfentanil, anileridi- na, asimodilina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), di-hidrocodeína, difeniloxilato, fedotozina, fentanila, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levallorfan, acetato de Ievome- tadila, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, mor- fina-6-glucoronídeo, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, penta- zocina, propiram, propoxifeno, remifentanila, sufentanil, tilidina, trimebutina, tramadol, e combinações dos mesmos.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, compreendendo ainda pelo menos um agente farmacológico que não seja um opióide ou um antagonista opióide.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que pelo menos um agente farmacêutico é um analgésico não- opióide/antipirético, um agente antiviral, um agente anti-infectivo, um agente anticâncer, um agente anti-espasmódico, um agente antimuscarínico, um agente anti-inflamatório, um agente pró-motilidade, um agonista 5HTi, um antagonista 5HT3, um antagonista 5HT4, um agonista 5HT4, um agente se- questrante de sal de bile, um agente de formação de volume, um agonista alfa2-adrenérgico, um óleo mineral, um antidepressivo, um medicamento de ervas, um agente anti-emético, um agente antidiarréia, um laxante, um ama- ciador para evacuar, uma fibra ou um agente de estimulação hematopoiéti- co.

24. Composição de acordo com a reivindicação 23, em que o agente anti-inflamatório é selecionado do grupo consistindo em drogas anti- inflamatórias não-esteroidais (NSAIDS), inibidores de fator de necrose de tumor, basiliximab, daclizumab, infliximab, micofenolato, mofetil, azotioprina, tacrolimus, esteróides, sulfasalazina, olsalazina, mesalamina, e combina- ções dos mesmos.

25. Método de tratar ou prevenir efeitos colaterais induzidos por opióide compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento o composto como definido na reivindicação 4 em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir o efeito colateral.

26. Método de prevenir ou tratar efeitos colaterais induzidos por opióide em um paciente com opióides administrados cronicamente, o méto- do compreendendo administrar um composto como definido na reivindicação 4 em uma quantidade suficiente para prevenir ou tratar os efeitos colaterais no paciente.

27. Método de acordo com a reivindicação 25, em que o efeito colateral é selecionado do grupo consistindo em constipação, supressão i- mune, inibição de motilidade gastrointestinal, inibição de esvaziamento gás- trico, náusea, êmesis, evacuação incompleta, inchaço, distenção abdominal, aumento do refluxo gastroesofágico, hipotensão, bradicardia, disfunção gas- trointestinal, prurido, disforia, e retenção urinária.

28. Método para tratar um paciente recebendo opióide para dor resultante da cirurgia compreendendo administrar ao paciente um composto como definido na reivindicação em uma quantidade eficaz para promover motilidade gastrointestinal, esvaziamento gástrico ou alívio de constipação.

29. Método de tratar ou prevenir disfunção induzida por opióide endógeno, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento o composto como definido na reivindicação 4 em uma quanti- dade eficaz para tratar a disfunção induzida por opióide endógeno.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a disfun- ção é selecionada do grupo consistindo em disfunção gastrointestinal, obe- sidade, hipertensão e dependências.

31. Método de prevenir ou tratar constipação idiopática compre- endendo administrar a um paciente um composto como definido na reivindi- cação 4 em uma quantidade eficaz para prevenir ou tratar a constipação idi- opática.

32. Método de tratar síndrome do intestino irritável compreen- dendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento o com- posto como definido na reivindicação 4 em uma quantidade eficaz para me- lhorar pelo menos um sintoma da síndrome do intestino irritável.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, compreendendo ainda administrar pelo menos um agente terapêutico de síndrome do intesti- no irritável ao paciente.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o agente terapêutico de síndrome do intestino irritável é selecionado dos grupos con- sistindo em agente anti-espasmódico, um agente antimuscarínico, um agen- te anti-inflamatório esteroidal ou não-esteroidal, um agente pró-motilidade, um agonista 5HT-1, um antagonista 5HT3, um antagonista 5HT4, um agonista 5HT4, um agente sequestrante de sal de bile, um agente de formação de vòlume, um agonista alfa2-adrenérgico, um óleo mineral, um antidepressivo, um medicamento de ervas, um agente antidiarréia e combinações dos mes- mos.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o agente terapêutico de síndrome do intestino irritável é um agente anti-espasmódico.

36. Método para induzir laxante em um paciente em necessida- de de laxante compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento o composto como definido na reivindicação 4 em uma quanti- dade eficaz para induzir laxante.

37. Método de prevenir ou tratar íleo pós-operatório compreen- dendo administrar a um paciente em necessidade de tal prevenção ou tra- tamento do composto como definido na reivindicação 4 em uma quantidade eficaz para prevenir ou melhorar pelo menos um sintoma do íleo pós- operatório.

38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a quanti- dade é eficaz para encurtar o tempo para o primeiro laxante pós-operatório.

39. Método de tratar ou prevenir efeitos colaterais induzidos por opióide compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento o composto como definido na reivindicação 3 em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir o efeito colateral.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o pacien- te recebe opióides aguda ou cronicamente.

41. Método como definido na reivindicação 40, em que o efeito colateral é selecionado do grupo consistindo em constipação, supressão i- mune, inibição de motilidade gastrointestinal, inibição de esvazeamento gás- trico, náusea, emesis, evacuação incompleta, inchaço, distenção abdominal, aumento do refluxo gastroesofágico, hipotensão, bradicardia, disfunção gas- trointestinal, pruritus, disforia, e retenção urinária.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o efeito colateral induzido por opióide é constipação.

43. Método de acordo com a reivindicação 42, em que o efeito colateral induzido por opióide é inibição de motilidade gastrointestinal ou ini- bição de esvazeamento gástrico.

44. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o efeito colateral induzido por opióide é náusea ou emesis.

45. Método da reivindicação 41, em que o efeito colateral induzi- do por opióide é pruritus.

46. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o efeito colateral induzido por opióide é disforia.

47. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o efeito colateral induzido por opióide é retenção urinária.

48. Método para tratar um paciente recebendo opióide para dor resultante da cirurgia compreendendo administrar ao paciente um composto como definido na reivindicação 3 em uma quantidade eficaz para promover motilidade gastrointestinal, esvaziamento gástrico ou alívio de constipação.

49. Método de tratar ou prevenir disfunção induzida por opióide endógeno, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento o composto como definido na reivindicação 3 em uma quanti- dade eficaz para tratar a disfunção induzida por opióide endógeno.

50. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a disfun- ção é selecionada do grupo consistindo em disfunção gastrointestinal, obe- sidade, hipertensão e dependências.

51. Método de prevenir ou tratar constipação idiopática compre- endendo administrar a um paciente um composto como definido na reivindi- cação 3 em uma quantidade eficaz para prevenir ou tratar a constipação idi- opática.

52. Método de tratar síndrome do intestino irritável compreen- dendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento o com- posto como definido na reivindicação 3 em uma quantidade eficaz para me- lhorar pelo menos um sintoma da síndrome do intestino irritável.

53. Método de acordo com a reivindicação 52, compreendendo ainda administrar pelo menos um agente terapêutico de síndrome do intesti- no irritável ao paciente.

54. Método de acordo com a reivindicação 53, em que o agente terapêutico de síndrome do intestino irritável é selecionado dos grupos con- sistindo em agente antiespasmódico, um agente antimuscarínico, um agente anti-inflamatório esteroidal ou não-esteroidal, um agente pró-motilidade, um agonista 5HTi, um antagonista 5HT3, um antagonista 5HT4, um agonista 5HT4, um agente sequestrante de sal de bile, um agente de formação de volume, um agonista alfa2-adrenérgico, um óleo mineral, um antidepressivo, um medicamento de ervas, um agente anti-diarréia e combinações dos mes- ou uma forma de sal, polimorfo, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: aralquila substituída por 0-3 R21; heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 mem- bros é substituído por 0-3 R21; ou arila substituída por O-3R20; mos.

55. Composto N-óxido configurado O-axial de Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 171</formula> Ri e R2 são independentemente H, OH, OR29, haleto, silila; em que R2g, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, CF3, acil(Ci-C6)alquila; acilarila substituída por 0-3 R21; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; Ru é uma C2 - C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila, C3-C6 alquinila, ou, C4 - C10 (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída, C4-C10 (cicloalquenil)alquila, (C4-Ci0)cicloheteroalquila, ou (C4- C10) arilalquila, alcóxi, C4- C10 carbociclohaleto; R6 é =0, =CH2, H, alquilhidróxi, CrC6alquila, N-dialquila, C4 - C6 alquileno, QR19R20 (em que Q=C1 O, N, CO, CO2, ou CON), NR29COR2o, ne- nhum, um anel cíclico, ou forma um anel cíclico com R7, e R-ig e R2O são in- dependemente H, alquila, arila; R7 e R8 são independentemente H ou alquila; Ri4 é H, OH, haleto, -O-alquila substituída ou não substituída, - O-alquilarila, -O-alquenila, -O-acilalquila, -O-acilarila, amidoarila, ou forma um anel cíclico com Ri7, arilóxi; R 1 e R2 são independentemente H, haleto, alcóxi, alquila, alqui- leno, alquinila ou arila; R3 é H, ciano, C=ONH2, OH, Ci - C3 alquila, C4-Ci0 arila ou Ci - C3 acila; e R5 é H, OH, alquila, alcóxi, ou arilóxi; e em que quando R14 for OH e R6 for selecionado do grupo consistindo em =O e =CH2, então R3 não é OH.

56. Composto de acordo com a Fórmula (II) ou uma forma de sal, polimorfo, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, <formula>formula see original document page 172</formula> (II) em que: R17 é uma C2-C6 alquila substituída ou não substituída, C4-Ci0 alcóxi, C4-Cio haloalquila, C2-Ce alquenila, C3-C6 alquinila, ou C4-Ci0 (cicloal- quil)alquila substituída ou não substituída, C4-Ci0 (cicloalquileno)alquila, C4- C10 (heterociclo)alquila ou arilalquila; R6 é =0, N-dialquila, C2 - C6 alquileno, QR19R20 (em que Q é C, O, N, CO, CO2, CON, ou nenhum), e R1g e R20 são independentemente H, alquila, arila, nenhum, ou forma um anel carbociclo fundido), um carbociclo, ou R6 forma um anel carbociclo com R7; R7 e R8 são independentemente H ou alquila; R3 é H, C1-C3 alquila, C1-Csacila, C4-C10 arila; R1 e R2 são independentemente H, haleto, alcóxi, alquila, alqui- leno, alquinila ou arila; e R5 é H, OH, alquila, alquileno, alquinila, alcóxi, e arilóxi; e M é SO2WO, SOWO, COWO, WO, WS, W é C1-C3 substituído por 0-3 R-ig.

57. Método de tratamento compreendendo administrar a um in- divíduo com um distúrbio caracterizado por proliferação ou migração indese- jada de células endoteliais em uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 56.

58. Composto, polimorfo, ou estereoisômero selecionado do grupo consistindo em: N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-di-hidroximorfinan; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5-epóxi-morfinan-3,6a, 14-triol; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-propilóxi morfinan-6- ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-(3’-fenilpropilóxi) morfinan-6-ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-7-metil-morfinan-6- ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-metóxi-morfinan-6- ona; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3- hidróxi-14-metóxi morfinano; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido (S)-17- Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3- hidróxi-14-propilóxi morfinano; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-(3’-fenilpropilóxi) morfinan-3,6a-diol; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-benzamido-morfinan-6-ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-benzamido-morfinan-6-ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-benzilamido- morfinan-6-ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinan; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6a-hidroximetil morfinan; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-14-propiloximorfinan-3,6a-diol; Cloridrato de N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-carbamoil-14- hidróxi-morfinan-6-ona; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 14-(3’-fenilpropilóxi) morfinan-3,6p-diol; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-6a-metil morfinan-3,14-diol; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-6a-(1 H-imidazol-1 -il)metil morfi- nan-3,14-diol; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-fenetilamido- morfinan-6-ona; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi- 14-propilóxi morfinan-3,6p-diol; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-morfinan-6-ona; Cloridrato de N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- butiloximorfinan-6-ona; Cloridrato de N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14- benziloximorfinan-6-ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-etoximorfinan-6-ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-acetoximorfinan-6- ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-aliloximorfinan-6-ona; (S)-Naltrindol-N-óxido; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido 4,5a-epóxi-3-hidróxi-(17,14-N, O- etileno) morfinan-6-ona; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido (S)-17-Propargil-4,5a-epóxi-3,14- dihidróxi-morfinan-6-ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-ciclopropilmetilóxi- morfinan-6-ona; N-óxido (S)-NaItriben; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3- hidróxi-14-(3’-fenilpropilóxi)-6-metilenomorfinan; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido (S)-17-(3,3,3-Trifluoropropil)-4,5a- epóxi-3,14-dihidróxi-morfinan-6-ona; Sal de ácido trifluoroacético de N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3- hidróxi-14-acetamido-morfinan-6-ona; N-óxido de (S)-SDM25N de N-óxido de (4bS,8R,8aS,14bR)-5,6,7,8,14,14b- Hexahidro-7-(2-metil- 2-propenil)-4,8-metanobenzofuro[2,3-a]pirido[4,3-b]car bazol-1,8a(9H)-diol; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-(3’- trifluorometil)benzilóxi-morfinan-6-ona; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-hidróxi-14-propóxi-6- metilenomorfinan; Sal de ácido trifluoroacético N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14- dihidróxi-6,7-(4'5'-1H-pirazol) morfinan; N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-6,7-(metil éster de ácido 2,-oxo-1,,2'-dí-hidropiridina-3'-carboxílico) morfinan; e N-óxido (S)-17-Ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-ciano-14-hidróxi-morfinan-6- ona;

59. Composto N-óxido configurado Ο-equatorial de acordo com a Fórmula (III), <formula>formula see original document page 176</formula> em que: R6 é =0, N-dialquila, C2-C6 alquileno, QRi9R2O (em que Q é C, O, N, CO, CO2, C=ON, ou nenhum), e Ri9 e R2O são independentemente H, al- quila, arila, nenhum, ou forma um anel carbociclo fundido, um carbociclo, ou R6 forma um anel carbociclo com R7-, R3 e R5 são independentemente H, alquila, arila; R7 e R3 são independentemente H ou alquila; e M é O, S1 NR29, SO2, SO, ou CO.

60. Método convergente para sintetizar 17-ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-3-metóxi-14-amino morfinan-6-ona compreendendo as etapas de: Adicionar N-(ciclopropilmetil)nortebaína em acetato de etila a uma suspensão de periodato de sódio e acetato de sódio em água a aproxi- madamente 0 0C para formar duas solução de fase; e Adicionar N-hidroxicarbamato de benzila a duas soluções de fa- se.

61. Método convergente para sintetizar 17-ciclopropilmetil-4,5α- epóxi-3-metóxi-14-amino morfinan-6-ona compreendendo as etapas de: Adicionar N-(ciclopropilmetil)nortebaína em acetato de etila a uma suspensão de periodato de sódio e acetato de sódio em água a aproxi- madamente 0 0C para formar duas solução de fase; Adicionar N-hidroxicarbamato de benzila gota-a-gota a duas so- luções de fase, e misturar para formar uma segunda solução; Agitar a segunda solução a aproximadamente O0C durante apro- ximadamente 1 hora; Fazer a segunda solução alcalina agitar pela adição de carbona- to de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado; Separar a fase acetato de etila e extrair a fase aquosa com ace- tato de etila (aproximadamente 2 x 20 ml); Combinar a fase acetato de etila e lavar com aproximadamente 5% de tiossulfato de sódio aquoso, salmoura, e secar com Na2SO4 anidro; Evaporar qualquer solvente residual para fornecer um cicloaduto bruto entre N-(ciclopropilmetil)nortebaína e N-hidroxicarbamato de benzila; Purificar cicloaduto bruto por cromatografia de coluna usando aproximadamente 50% de acetato de etila em hexano e evaporar o acetato de etila em hexano; Isolar o cicloaduto de N-(ciclopropilmetil)nortebaína e N- hidroxicarbamato de benzila; Hidrogenar o cicloaduto de N-(ciclopropilmetil)nortebaína e N- hidroxicarbamato de benzila com Pd/C (10%) em MeOH a aproximadamente 30 psi de hidrogênio durante aproximadamente 3 horas; Filtrar o catalisador Pd/C e evaporar o solvente de metanol para fornecer produto bruto; Purificar o cicloaduto hidrogenado de N- (ciclopropilmetil)nortebaína e N-hidroxicarbamato de benzila por cromatogra- fia de coluna usando 5% de MeOH em diclorometano; e Evaporar 5% de MeOH em solvente de diclorometano para isolar 17- ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3-metóxi-14-amino morfinan-6-ona.

62. Composto, ou forma de sal, polimorfo, ou pró-fármaco far- maceuticamente aceitável do mesmo selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 177</formula> <formula>formula see original document page 178</formula> <formula>formula see original document page 179</formula> <formula>formula see original document page 180</formula>

63. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 61.