JP2010510326A - ４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体のｎ−オキシド類 - Google Patents

４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体のｎ−オキシド類 Download PDF

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Abstract

４，５−エポキシ−モルフィナン類似体の新規Ｎ−オキシド類を開示する。４，５−エポキシ−モルフィナン類似体のＮ−オキシド類を含有する医薬組成物、およびそれらの医薬的使用方法も開示する。開示する化合物は、とりわけオピオイド受容体のモジュレータとして有用である。

Description

本発明は、概して、４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体（以下、「４，５−エポキシ−モルフィナニウム」と称される）のＮ−オキシド類、および特にその単離された軸方向（以下、「軸方向４，５−エポキシ−モルフィナニウム」）と赤道方向（以下、「赤道方向４，５−エポキシ−モルフィナニウム」）の立体異性体、プロドラッグ、多形体、それらの製剤のための合成法、それらを含有する医薬品、およびそれらの使用法に関する。本出願は、２００６年１１月２２日出願の暫定出願番号第６０／８６７，１０４号に対して優先権を主張し、参照することによりその全体を本明細書に組み込むものである。
関連技術の説明
モルフィノイドのオピオイド活性は、特に、それらの窒素置換基の性質に対して感受性があることが示されている。例えば、アリル、シクロブチルメチル、およびプロピルメチル等の、π−エレクトロンが豊富な置換基で、モルヒネおよびそれに関連するオピオイドのＮ−メチル基を置換すると、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルブフィン等の強力なアンタゴニストが生成される。
あるモルフィナン誘導体のＮ−オキシドは周知である。例えば、Ｔｉｆｆａｎｙの米国特許第ＵＳ２，８１３，０９７号が開示する３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナンＮ−オキシド、および鎮痛剤としてのその有用性である。Ｔｉｆｆａｎｙの米国特許第ＵＳ２，８１３，０９８号は、３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンＮ−オキシド、および鎮咳薬としてのその有用性をさらに開示する。これらのＮ−オキシドは、対応する第三アミンより高い治療指数を有することが記載されている。Ｂａｒｔｅｌｓ−Ｋｅｉｔｈは、米国特許第ＵＳ３，２９９，０７２号において、あるテバインモルフィナン誘導体（骨格にジ不飽和シクロヘキサノン環を有する）を開示する。化合物に、鎮痛および／または麻酔性アンタゴニスト活性があることが示される。米国特許第ＵＳ３，１４４，４５９号および米国特許第ＵＳ３，２１７，００６号は、４，５−エポキシを欠くＮ−オキシドモルフィナン構造体を開示する。
モルヒネのＮ−オキシド、および、コデインやヒドロモルホン（ジヒドロモルフィノン）やヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）等の単純モルヒネ誘導体は、周知であり、特に、Ｍ．Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｍｅｄ．１０３，１７４（１９３０）、Ｎ．Ｈ．Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，６３４（１９５０）、Ｂ．Ｋｅｌｅｎｔｅｉ ｅｔ ａｌ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．７，５９４（１９５７）、Ｋ．Ｔａｋａｇｉ ｅｔ ａｌ，Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ ８３，３８１（１９６３）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．５９：９２２４ｂ）、Ｌ．Ｌａｆｏｎの米国特許第ＵＳ３，１３１，１８５号、Ｍ．Ｒ．Ｆｅｎｎｅｓｓｙ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４，３３７（１９６８）、Ｍ．Ｒ．Ｆｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，２６１（１９６９）、およびＭ．Ｒ．Ｆｅｎｎｅｓｓｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１，６６８（１９６９）によって報告されている。モルヒネＮ−オキシドは、鎮痛剤として低活性または不活性のいずれかであるが、効果的な鎮咳薬であり、モルヒネよりも毒性が若干低いことが様々に報告されている。
Ｂｏｓｗｅｌｌらは、米国特許第ＵＳ４，９９０，６１７号において、プロドラッグ、アゴニスト−アンタゴニスト、鎮痛剤、および麻酔性アンタゴニストとして有用であると言われる３−ヒドロキシモルフィナンのＮ−オキシド誘導体を開示する。記述された化合物の中に、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、およびブプレノルフィンのＮ−オキシドが含まれる。この参考文献は、Ｎ−オキシド類似体の経口生物学的利用能の改善を示唆しているが、その改善は、Ｎ−オキシド類がそれらの親アミン形態へ生体内変化することによって生じたものと思われる。
Ｎ−オキシドモルフィナン構造体が、様々な第三アミンを投与された哺乳類において同定されている多くの代謝経路の中で排出される、酸化的代謝によっても生成されることに留意されたい。Ｊ．Ｄ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎらは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ３，１１９（１９７８）において、モルヒネおよびコデインが、一部分において、モルモット肝ミクロゾーム製剤により、対応するＮ−オキシドに変換され、また、これらの２つの薬物は、ラットに投与される場合、部分的にＮ−オキシドに代謝されることを報告している。Ｔ．ＩｓｈｉｄａらのＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．７，１６２（１９７９）、およびＴ．ＩｓｈｉｄａらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．５，５２１（１９８２）は、オキシコドンＮ−オキシドが、オキシコドンを皮下で投与したウサギの尿で見られる多数の同定可能な代謝産物の１つであることを報告している。他の代謝産物は、遊離および共役形態の両方で見られたが、オキシコドン−Ｎ−オキシドは、遊離非共役形態のみで見られた。オキシコドンの鎮痛剤活性は、代謝産物ではなく未変化薬物によると考えられる。Ｓ．Ｙ．Ｙｅｈらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６８，１３３（１９７９）において、硫酸モルヒネを投与されたモルモットの尿からモルヒネＮ−オキシドを単離することも報告している。
当該技術分野は、化合物の単離された立体異性体が、鏡像異性体であろうとジアステレオマーであろうと、任意の特定の状況にある場合かどうかは予測できないものの、対照的な物理的および機能的特性を有する可能性があることを示唆している。デキストロメトルファンは鎮咳薬であるが、その鏡像異性体であるレボメソルファンは強い麻薬である。Ｒ，Ｒ−メチルフェニデートは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療するための薬剤であるが、その鏡像異性体であるＳ，Ｓ−メチルフェニデートは抗うつ剤である。Ｓ−フルオキセチンは偏頭痛に対して作用するが、その鏡像異性体であるＲ−フルオキセチンはうつ病を治療するために使用される。シタロプラムのＳ−鏡像異性体はうつ病の治療のための治療的作用を持つ異性体である。Ｒ−鏡像異性体は、不活性である。オメプラゾールのＳ−鏡像異性体は、胸焼けの治療に対して、Ｒ鏡像異性体よりも強力である。
「Ｒ」および「Ｓ」という記号表示は、キラル中心の特定の配置を表すために、有機化学において一般的に用いられる。「Ｒ」という記号表示は「右（ｒｉｇｈｔ）」を意味し、優先順位の最も低い基に向かって結合をたどって見た場合に、基の優先順位（最も高いものから２番目に低いものまで）と時計回りの関係を持つキラル中心の配置を指す。「Ｓ」または「左（ｌｅｆｔ）」という用語は、優先順位の最も低い基に向かって結合をたどると、基の優先順位（最も高いものから２番目に低いものまで）が反時計回りであるキラル中心の配置を指す。
Ｒ／Ｓ記号表示の基の優先順位は、原子番号（最も重い同位元素が最初）に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学についての考察は書籍Ｔｈｅ Ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｏｒｃｈｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８０）の１２６ページに含まれており、その全ては、参照することにより本明細書に組み込まれる。第四級窒素モルフィナン構造体が生成される場合、そのような構造体は（Ｒ）または（Ｓ）として特徴付けられ得る。
Ｎ−オキシドモルフィナンのジアステレオマー配座異性体の薬効薬理は、明らかになっていない。有機化合物の異なる立体異性体が、有意に異なる薬理学的プロファイルを導くために過去に見出されていれば、薬理学的活性の有意差が選択性Ｎ−オキシドモルフィナンによって見られた可能性がある。
米国特許第２，８１３，０９８号 米国特許第３，２９９，０７２号 米国特許第２，８１３，０９７号 米国特許第３，１４４，４５９号 米国特許第３，２１７，００６号 米国特許第３，１３１，１８５号 米国特許第４，９９０，６１７号 米国特許第４，１７６，１８６号 ＷＯ２００４／０４３９６４号 米国特許第５，２５０，５４２号 米国特許第５，４３４，１７１号 米国特許第５，１５９，０８１号 米国特許第５，２７０，３２８号 米国特許第６，４６９，０３０号 米国特許第４，７３０，０４８号 米国特許第４，８０６，５５６号 米国特許第６，４６９，０３０号 米国特許第３，７２３，４４０号
Ｍ．Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｍｅｄ．１０３，１７４（１９３０） Ｎ．Ｈ．Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，６３４（１９５０） Ｂ．Ｋｅｌｅｎｔｅｉ ｅｔ ａｌ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．７，５９４（１９５７） Ｋ．Ｔａｋａｇｉ ｅｔ ａｌ，Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ ８３，３８１（１９６３）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．５９：９２２４ｂ） Ｍ．Ｒ．Ｆｅｎｎｅｓｓｙ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４，３３７（１９６８） Ｍ．Ｒ．Ｆｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，２６１（１９６９） Ｍ．Ｒ．Ｆｅｎｎｅｓｓｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１，６６８（１９６９） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ３，１１９（１９７８） Ｔ．ＩｓｈｉｄａらのＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．７，１６２（１９７９） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．５，５２１（１９８２） Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６８，１３３（１９７９） Ｔｈｅ Ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｏｒｃｈｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８０）の１２６ページ Ｌｏｎｇｓｔｒｅｔｈ，Ｇ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１３０，Ｎｏ．５，２００６
本明細書の赤道方向／軸方向実施形態において、４，５−エポキシ−モルフィナニウムのＮ−オキシド類、および特に７，８−飽和４，５−エポキシ−モルフィナニウムに、Ｎ−オキシドが窒素に対して軸平面にある場合（すなわち、Ｎがヒドロカルビル置換基で置換される場合、（Ｓ）配置）、生理的濃度で有意なμオピオイド受容体アンタゴニスト活性があることが開示される。軸方向酸素置換基を有する本発明の赤道方向／軸方向Ｎ−オキシド化合物が、それらの対応赤道方向立体異性体（酸素が赤道方向位置にある）よりも有意に大きいアンタゴニスト活性を呈すると見出され得ることが、さらに開示される。そのような４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物内の酸素置換基の赤道方向配向が、アンタゴニスト活性を減少させ得る。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2010510326
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
もしくはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２９、ＮＲ２２Ｒ２３、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリール、
アミン、アミド、スルホンアミド、エステル、複素環、環状炭水化物、アリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
もしくはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環、またはそれらの二環式連結を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、ＮＨＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリール、アリールオキシ、アシルオキシであるか、
もしくはＲ１４はＲ１８と結合して、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成し、
Ｒ１７は、ＯＲ２５、
０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルキル、
０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルケニル、
０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルキニル、
０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２６で置換されたアリール、またはアリルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環から選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択されるか、もしくは、
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、およびモルホリニルから選択される複素環であり得、
Ｒ２２は、各発生時に、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、独立して、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８、
０−３Ｒ２７で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２７で置換されたアリール、または
窒素、酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員の複素環から選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン化物から選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、独立して、
Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２９は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または
０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１４がＯＨであり、かつＲ６が＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではない、化合物が提供される。
一実施形態において、式（Ｉａ）の軸方向−Ｏ構成のＮ−オキシド化合物、
Figure 2010510326
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
式（Ｉａ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された(Ｃ３−C１０)シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
もしくはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成することができ、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリール、
アミン、アミド、スルホンアミド、エステル、複素環、環状炭水化物、アリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
もしくはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環、またはその連結を形成することもでき、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリール、アリールオキシ、アシルオキシであるか、
もしくはＲ１４はＲ１８と結合して、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成し、
Ｒ１７は、０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、
０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニル、
０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ１０）アルキニル、
０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２６で置換されたアリール、またはアリルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、
アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環から選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択され、
Ｒ２２は、各発生時に、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、独立して、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ２４、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８、
０−３Ｒ２７で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２７で置換されたアリール、または
窒素、酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２７で置換される、前記５〜１０員の複素環から選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、独立して、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン化物から選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、独立して、
Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２９は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または
０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１４がＯＨであり、Ｒ６が＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではない、化合物がさらに開示される。
式（１ｂ）の化合物、
Figure 2010510326
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
式（１ｂ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリルであり、
式中、Ｒ２９は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１７は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、もしくは置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルケニル）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、もしくは（Ｃ４−Ｃ１０）アリールアルキル、アルコキシ、Ｃ４−Ｃ１０炭素環状ハロゲン化物であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、Ｈ、アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｃ４−Ｃ６アルキレン、ＱＲ１９Ｒ２０（Ｑ＝Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮ）、ＮＲ２９ＣＯＲ２０、存在しない、環状環であるか、もしくはＲ７とともに環状環を形成し、Ｒ１９およびＲ２０は、独立してＨ、アルキル、アリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、置換または非置換−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシルアルキル、−Ｏ−アシルアリール、アミドアリルであるか、もしくはＲ１７とともに環状環、アリールオキシを形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキニルまたはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、Ｃ＝ＯＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、またはＣ１−Ｃ３アシルであり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ１４がＯＨであり、かつＲ６が＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではない、化合物がさらに開示される。
式（Ｉｃ）の軸方向−Ｏ構成Ｎ−オキシド化合物、
Figure 2010510326
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
式（Ｉｃ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
もしくはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、ＣＯ２Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ１９、Ｂ（ＯＲ２９）２、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２９、ＮＲ２２Ｒ２３、＝（Ｒ１９）（Ｒ１９´）、＝（０−３Ｒ２０で置換された複素環）、＝（０−３Ｒ２０で置換されたＣ３〜７の環）、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
アミン、アミド、スルホンアミド、エステル、複素環、環状炭水化物、アリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
もしくはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環、またはそれらの二環式連結、０−３Ｒ２０を有する５、６、５〜６員のアリールを形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、０−３Ｒ２０を有する複素環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
Figure 2010510326
（式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９´）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９´）Ｎ（Ｒ２９´´）、ＣＯＯである）、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、ＮＨＲ２９、０−３Ｒ２０を有する複素環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
Figure 2010510326
（式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９´）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９´）Ｎ（Ｒ２９´´）、ＣＯＯである）、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２０で置換されたアリール、アリールオキシ、アシルオキシであるか、
もしくはＲ１４はＲ１８と結合して、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成し、
Ｒ１７は、ＯＲ２５、０−３Ｒ２０を有する複素環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
Figure 2010510326
式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９´）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９´）Ｎ（Ｒ２９´´）、ＣＯＯである）、
０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルキル、
０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルケニル、
０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルキニル、
０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
０−３Ｒ２６で置換されたアリール、またはアリルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または
０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択されるか、もしくは、
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、およびモルホリニルから成る群より選択される複素環であり得、
Ｒ２２は、各発生時に、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、独立して
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、
もしくはＲ２２およびＲ２３は結合して、０−２Ｒ２０を有する５、６、または５〜６員のアリールを形成し、
Ｒ２４は、各発生時に、独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８、
０−３Ｒ２７で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２７で置換されたアリール、または
窒素、酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員の複素環から選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン化物から選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、独立して、
Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２９は、各発生時に、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または
０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１４がＯＨであり、かつＲ６が＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではない、化合物がさらに開示される。
式（ＩＩ）による化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
Figure 2010510326
（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、
Ｒ１７は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ４−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、もしくは置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキレン）アルキル、Ｃ４−Ｃ１０（ヘテロシクロ）アルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ６は、＝Ｏ、Ｎ−ジアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、ＱＲ１９Ｒ２０（ＱはＣ、Ｏ、Ｎ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮである、または存在しない）であり、Ｒ１９およびＲ２０は、独立してＨ、アルキル、アリールであるか、存在しない、もしくは炭素環縮合環）、炭素環を形成する、もしくはＲ６は、Ｒ７とともに炭素環状環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ４−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アルコキシ、およびアリールオキシであり、
Ｍは、ＳＯ２ＷＯ、ＳＯＷＯ、ＣＯＷＯ、ＷＯ、ＷＳであり、Ｗは０−３Ｒ１９で置換されたＣ１−Ｃ３である、化合物もさらに開示される。
さらに、以下に列挙するものから成る群より選択される、化合物およびその立体異性体、もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグが開示される。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５−エポキシ−モルフィナン−３，６α，１４−トリオールＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−７−メチル−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロピルオキシモルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−３，６α−ジオールＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンズアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンズアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンジルアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６α−ヒドロキシメチルモルフィナンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−３，６α−ジオールＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−カルバモイル−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドハイドロクロライド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−３，６β−ジオールＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６α−メチルモルフィナン−３，１４−ジオールＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６α−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルモルフィナン−３，１４−ジオールＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−フェネチルアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−３，６β−ジオールＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ブチルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシドハイドロクロライド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンジルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシドハイドロクロライド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−エトキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−アセトキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−アリルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−ナルトリンドール−Ｎ−オキシド
（Ｒ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−プロパルギル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−シクロプロピルメチルオキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−ナルトリベンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）−６−メチレンモルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−（３，３，３−トリフロロプロピル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−アセタミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−ＳＤＭ２５ＮＮ−オキシド（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，１４ｂＲ）−５，６，７，８，１４，１４ｂ−ヘキサヒドロ−７−（２−メチル−２−プロペニル）−４，８−メタノベンゾフロ［２，３−ａ］ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１，８ａ（９Ｈ）−ジオールＮ−オキシド）、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロポキシ−６−メチレンモルフィナンＮ−オキシド、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６，７−（４´５´−１Ｈ−ピラゾール）モルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６，７−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジン−３´−カルボン酸メチルエステル）モルフィナンＮ−オキシド、および
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−シアノ−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド
また、式（ＩＩＩ）による化合物、
Figure 2010510326
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
式（ＩＩＩ）中、
Ｒ６は、＝Ｏ、Ｎ−ジアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、ＱＲ１９Ｒ２０（Ｑは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ＝ＯＮ、または存在しない）であり、Ｒ１９およびＲ２０は、独立してＨ、アルキル、アリール、非存在であるか、または炭素環縮合環、炭素環を形成するか、またはＲ６は、Ｒ７とともに炭素環を形成し、
Ｒ３およびＲ５は、独立してＨ、アルキル、アリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨまたはアルキルであり、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、ＳＯ２、ＳＯ、またはＣＯである、化合物もさらに開示される。
また、一実施形態において、１４−アミノモルフィナンを合成する途中の重要な中間体である、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−アミノモルフィナン−６−オンを合成するための収束方法が開示される。その収束方法は以下のステップから成り立っている。
酢酸エチル中のＮ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインを、約０℃の水中の過ヨウ素酸ナトリウムおよびナトリウムの懸濁液に添加し、二相溶液を形成するステップと、
ベンジルＮ−ヒドロキシカルバミド酸を、該二相溶液に少量ずつ添加し、混合して、第２の溶液を形成するステップと、
該第２の溶液を約０℃で約１時間撹拌するステップと、
該撹拌された第２の溶液を、飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加によってアルカリ性にするステップと、
酢酸エチル相を分離して、酢酸エチル（約２×２０ｍｌ）で水相を抽出するステップと、
酢酸エチル相を組み合わせ、約５％水性チオ硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させるステップと、
いかなる残渣溶剤をも蒸発させて、Ｎ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインと、該ベンジルＮ−ヒドロキシカルバミド酸との間の粗環付加物を得るステップと、
ヘキサン中の約５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィによって粗環付加物を精製し、酢酸エチルおよびヘキサンを蒸発させるステップと、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインおよびベンジルＮ−ヒドロキシカルバミド酸の環付加物を単離するステップと、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインおよびベンジルＮ−ヒドロキシカルバミド酸の環付加物を、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ（１０％）により、約３０ｐｓｉの水素で約３時間水素化するステップと、
Ｐｄ／Ｃ触媒をろ過し、メタノール溶剤を蒸発させ、粗生成物を得るステップと、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインおよびベンジルＮ−ヒドロキシカルバミド酸の水素化された環付加物を、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨを使用して、カラムクロマトグラフィによって精製するステップと、
ジクロロメタン溶剤中の５％ＭｅＯＨを蒸発させ、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−アミノモルフィナン−６−オンを単離するステップ。
また、一実施形態においては、以下から成る群より選択される、化合物、もしくは医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグが開示される。
Figure 2010510326
Figure 2010510326
Figure 2010510326
Figure 2010510326
qfd
本明細書に記載される実施形態においては、高純度で生成されたＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体が開示され、クロマトグラフィにおけるそれらの相対保持時間の特性記述対それらの対応する赤道方向立体異性体の特性記述が可能になる。そのような類似体のＯ−軸方向ジアステレオマーは、有意に異なる活性を有し得るそれらの対応する赤道方向ジアステレオマーと対照的に、μオピオイド受容体アンタゴニスト活性を有する。
本発明の実施形態においては、実質的または高度に純粋な軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、実質的または高度に純粋な軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの結晶、およびその中間体、実質的または高度に純粋な軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物を作製するための新規方法、対応赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体、およびそのＯ−赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム立体異性体を含有する混合物におけるＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物を分析、定量化、および単離するための方法、が提供される。さらに、軸方向Ｎ−オキシド立体異性体を、その赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム対応物から区別する方法、それを含有する医薬品、およびこれらの材料の関連する使用が開示される。
本開示の赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体は、アゴニスト活性を有し得るが、少しでも存在する場合は、アンタゴニスト活性をほとんど有し得ない。アゴニストとして、赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体は、急性または慢性疼痛、痛覚過敏、または下痢の予防、治療、または管理において有用性を有し得る。赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を得るためのプロトコルも提供される。本発明は、これら赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、実質的に純粋な赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、実質的に純粋な赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの結晶、実質的に１つ以上の純粋な赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含有する医薬品の立体選択的合成のための合成経路、およびそれらの使用方法を提供する。
本発明の一実施形態に従って、９９．５％以上の割合で存在する、軸方向配置（すなわち、窒素に対する）におけるＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含む組成物が提供される。別の実施形態においては、軸方向配置（窒素に対する）におけるＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、約９９．６％、または約９９．７％、または約９９．８％、または約９９．９％、または約９９．９５％、または９９．９５％以上の割合で、組成物に存在する。一実施形態においては、本明細書において記載されるクロマトグラフ法を使用して分析すると、組成物に検出可能な対応赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体化合物は、存在しないことが分かる。組成物は、ＨＰＬＣ上で検出される対応する赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しないことが好ましい場合がある。一実施形態においては、０．０２％の検出限界および０．０５％の定量限界において、ＨＰＬＣで検出可能な対応赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体は、存在しない。さらに別の実施形態においては、本発明の組成物は、窒素に対する軸方向配置において、９９．８５％のＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含有し、それは、０．０２％の検出限界および０．０５％の定量限界においてＨＰＬＣで検出可能な対応立体異性体赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体化合物を含有する。
本発明の一態様に従って、Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含む組成物が提供され、該組成物における少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．８５％、９９．９％、およびさらに９９．９５％のＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物は、窒素に対する軸方向配置において酸素を有し、該組成物は、緩衝剤、キレート剤、透過促進剤、保存剤、抗凍結剤、平滑剤、防腐剤、酸化防止剤、または結合剤のうちの１つ以上を含む。
Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、塩であり得る。したがって、本出願に関しては、両性イオンを含む、対イオンがある。より一般的には、対イオンは、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、またはアニオン荷電有機種である。ハロゲン化物としては、フッ化物、塩化物、ヨウ化物、および臭化物を含む。一部の実施形態においては、ハロゲン化物はヨウ化物であり、別の実施形態においては、ハロゲン化物は臭化物である。一部の実施形態においては、アニオン荷電種は、スルホン酸塩またはカルボン酸塩である。スルホン酸塩の例としては、メシラート、ベシラート、トシラート、およびトリフラートが挙げられる。カルボン酸塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびフマル酸塩が挙げられる。
本発明の別の態様に従って、窒素に対する前述の組成物は、Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの結晶、溶液、または臭化物であり得る。別の実施形態においては、前述の組成物は、好ましくは、有効量の、医薬的に許容される担体を有する医薬品である。
本発明の一態様に従って、窒素に対する軸方向配置において少なくとも約９９．５％、または約９９．６％、または約９９．７％、または約９９．８％、または約９９．９％、または９９．９５％以上の割合のＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムである、あるＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの結晶が提供される。
本発明の別の実施形態に従って、赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体化合物は、単離形態で提供される。単離されるとは、純度が少なくとも５０％であることを意味する。実施形態においては、赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、軸方向形態に対して、７５％の純度、９０％の純度、９５％の純度、９８％の純度、およびさらに９９％の純度、または９９．５％の純度で提供される。実施形態においては、赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体は、結晶形態である。
本発明の別の態様に従って、組成物が提供される。該組成物は、Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含み、該組成物に存在するＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、窒素に対する軸方向配置において、１０％以上の割合である。より好ましくは、組成物に存在するＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、窒素に対する軸方向配置において、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、およびさらに９９．９％以上の割合である。一部の実施形態においては、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定される、検出可能な対応赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体化合物は、存在しない。
一部の実施形態における組成物は、溶液であり、他の実施形態では、油であり、他の実施形態では、クリームであり、さらに他の実施形態では、固体または半固体である。一実施形態においては、組成物は結晶である。
本発明の別の態様に従って、医薬品が提供される。該医薬品は、医薬的に許容される担体に、上述の特定の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの組成物のうちのいずれかの１つを含む。該医薬品は、治療有効量の軸方向Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含む。一部の実施形態においては、組成物に検出可能な対応赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体構造は、ほとんど、または全く存在しない。存在する場合には、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物は、治療有効量の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物を被験体に投与するための濃度である。一部の実施形態においては、医薬品は、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、軸方向Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム以外の医薬品および／または薬理学的薬剤をさらに含む。一実施形態においては、薬理学的薬剤は、オピオイド、またはオピオイドアゴニストである。オピオイド、またはオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、トラマドール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。一部の実施形態においては、オピオイド、またはオピオイドアゴニストは、血液脳関門を容易に通過しないため、全身投与される場合、中枢神経系（ＣＮＳ）活性を実質的に有しない（すなわち、「末梢に作用する」薬剤として周知の薬剤の分類）。
一実施形態においては、末梢オピオイドアゴニストは、赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体である。別の実施形態においては、薬理学的薬剤は、オピオイド、オピオイドアゴニスト、またはオピオイドアンタゴニストではない。別の実施形態においては、薬理学的薬剤は、例えば、アセトアミノフェン等の非オピオイド鎮痛剤／解熱剤と組み合わせたオピオイドまたはオピオイドアゴニストである。例えば、薬理学的薬剤は、抗ウイルス物質、抗生物質製剤、抗真菌薬、抗菌剤、防腐剤、抗原虫剤、駆虫剤、抗炎症剤、血管収縮剤、局所麻酔薬、抗下痢薬、抗痛覚過敏剤、またはそれらの組み合わせであり得る。
別の実施形態においては、薬理学的薬剤は、オピオイドアンタゴニストである。オピオイドアンタゴニストとしては、末梢μオピオイドアンタゴニストが挙げられる。末梢μオピオイドアンタゴニストの例としては、ノルオキシモルホンの第四級誘導体（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，１７６，１８６号、およびＣａｎｔｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，国際公開第ＷＯ２００４／０４３９６４号を参照）、米国特許第５，２５０，５４２号、第５，４３４，１７１号、第５，１５９，０８１号、第５，２７０，３２８号、および第６，４６９，０３０号において記載されるピペリジンＮ−アルキルカルボン酸塩等、米国特許第４，７３０，０４８号、第４，８０６，５５６号、および第６，４６９，０３０号において記載されるアヘンアルカロイド誘導体等、米国特許第３，７２３，４４０号および第６，４６９，０３０号において記載される第四級ベンゾモルファン化合物等が挙げられる。
本発明の一実施形態においては、軸方向Ｎ−オキシド立体異性体は、ロペラミド、ロペラミド類似体、ロペラミドのＮ−オキシド、およびその類似体、代謝産物、およびプロドラッグ、ジフェノキシレート、シサプリド、制酸剤、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、ポリカルボフィル、シメチコン、ヒヨスチアミン、アトロピン、フラゾリドン、ジフェノキシン、オクトレオチド、ランソプラゾール、カオリン、ペクチン、活性炭、スルファグアニジン、スクシニルスルファチアゾール、フタリルスルファチアゾール、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、二クエン酸ビスマス酸三カリウム、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、および次没食子酸ビスマス、アヘンチンキ（パレゴリック）、漢方薬、植物由来の抗下痢薬、またはそれらの組み合わせと組み合わされる。
別の実施形態に従って、メチル化剤で３−Ｏ−保護−適切モルフィナン化合物をメチル化し、所望の３−Ｏ−保護−（Ｒ）−基を得るステップを含む、３−Ｏ−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩の立体選択的合成のための方法が提供される。ある実施形態における３−Ｏ−保護基のヒドロキシル保護基は、イソブチリル、２−メチルブチリル、ｔ−ブチルカルボニル、シリルエーテル、２−テトラヒドロピラニルエーテル、およびアルキルである。３−Ｏ−保護化合物は、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、または有機アニオン荷電種であり得るアニオンを有する塩であり得る。ハロゲン化物は、臭化物、ヨウ化物、塩化物、またはフッ化物であり得る。有機アニオン荷電種は、例えば、スルホン酸塩またはカルボン酸塩であり得る。例示的なスルホン酸塩は、メシラート、ベシラート、トシラート、またはトリフラートである。例示的なカルボン酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはフマル酸塩である。該方法は、アニオンを、異なるアニオンで交換するステップをさらに含むことができる。アルキル化剤は、求核攻撃の影響を受けやすいアルキル基、および離脱基であり得る。例示的なメチル化剤は、ハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、硝酸メチル、およびスルホン酸メチルから成る群より選択され得る。ハロゲン化メチルは、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、およびフッ化メチルである。スルホン酸メチル塩としては、メチルメシラート、メチルベシラート、メチルトシラート、およびメチルトリフラートが挙げられる。
一実施形態においては、アルキル化は、約＞７０℃〜約１００℃、または８０℃〜約９０℃の温度範囲、または約８８℃で行われる。アルキル化反応は、例えば、約１時間〜２４時間、または約５時間〜１６時間、または約１０時間の有意な期間行われ得る。該方法は、クロマトグラフィまたは再結晶等の少なくとも１つの精製技術を使用する、３−Ｏ−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩の精製をさらに含むことができる。クロマトグラフィは、逆相クロマトグラフィまたは順相クロマトグラフィであり得る。一部の実施形態においては、順相クロマトグラフィは、アルミナまたはシリカゲルを使用することができる。３−Ｏ−保護−中間体は、アルキル化の前に精製することができる。
本発明の別の態様に従って、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの単離および精製のための方法が提供され、粗Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを、クロマトグラフィカラムに通過させるステップと、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム保持時間に溶出する軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを収集するステップと、を含む。この工程は、脱保護ステップおよび／またはアニオン交換樹脂カラムステップの後に、上述の方法に加えることができる。赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、同等の方法によっても単離され得る。
本発明の別の態様に従って、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムと赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体との混合物における軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを分析するための方法が提供される。該方法は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行うステップと、標準として軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムをクロマトグラフィカラムに適用するステップとを、伴う。該方法は、相対保持／溶離時間を決定するための基準として、軸方向Ｎ−オキシド立体異性体、および赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの両方を適用するステップを伴うことがより好ましい。
前述のＨＰＬＣは、生成されたクロマトグラムにおける、それぞれの濃度曲線下面積を決定することによって、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、およびその赤道方向立体異性体、およびその合成の中間体の相対量を決定するために使用することができる。本発明の別の態様に従って、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、および３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩の中間体の単離および精製のための方法が提供され、溶剤または溶剤の混合物から、粗軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはその中間体を再結晶するステップを含む。この工程は、脱保護ステップおよび／またはアニオン交換樹脂カラムステップの後に、上述の方法に加えることができる。
本発明の医薬品は、必ずしも以下のものに限定されないが、腸溶性の組成物、即時放出、制御放出または持続放出製剤である組成物、溶液である組成物、局所製剤である組成物、坐薬である組成物、凍結乾燥された組成物、吸入器中にある組成物、鼻噴霧装置中にある組成物等を含む、多様な形態であることが可能である。該組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、鼻投与、局所投与、眼への投与、限局投与等のためのものであり得る。非経口の場合、投与法は、皮下、静脈、皮内、腹腔内、くも膜下等であり得る。医薬品は、包装単位用量または複合的単位用量であり得る。
本発明の一態様に従って、本明細書に記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な、その赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体対応物を有しない軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含むか、またはその立体異性体対応物を有しない３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム中間体および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。
ある実施形態は、クロマトグラフィ、再結晶、またはそれらの組み合わせによって、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの塩の精製を伴う。一実施形態においては、精製は、複数の再結晶により行われる。
本発明のさらに別の態様に従って、凍結乾燥製剤における、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、または３−０−保護類似体の中間体を含有する医薬品は、マンニトール等の凍結防止剤と、同上物を組み合わせることによって調製される。凍結乾燥標品は、緩衝剤、抗酸化物質、および等張化剤のいずれか１つ、任意の組み合わせ、または全てを含有し得る。一実施形態においては、前述の医薬組成物は、オピオイドアンタゴニストではない１つの医薬品および／または薬剤をさらに含むことができる。本発明の一実施形態においては、前述の医薬組成物は、オピオイドである医薬品および／または薬理学的薬剤を含むことができる。さらに別の実施形態においては、医薬組成物は、少なくとも１つのオピオイド、およびオピオイド、またはオピオイドアンタゴニストではない少なくとも１つの医薬品および／または薬理学的薬剤をさらに含むことができる。
一実施形態においては、オピオイド、またはオピオイドアンタゴニストではない医薬品および／または薬理学的薬剤は、非オピオイド／解熱剤、抗ウイルス物質、感染症治療薬、抗癌剤、鎮痙薬、抗ムスカリン剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、機能調整薬、５ＨＴ１アゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ４アンタゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、膨張剤、アルファ２−アドレナリンアゴニスト、ミネラルオイル、抗うつ剤、漢方薬、抗下痢薬、下剤、便軟化剤、繊維、または造血促進剤である。一実施形態においては、オピオイドは、オキシコドンであり、非オピオイド鎮痛剤／解熱剤は、アセトアミノフェンである。
本発明の医薬組成物は、キットで提供することができる。該キットは、本発明の医薬品を含む密封容器、および取扱説明書を含有するパッケージであり得る。該キットは、ＨＰＬＣで検出可能な赤道方向対応立体異性体を有しない軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含有し得る。該キットは、オピオイド、またはオピオイドアゴニストをさらに含み得るか、またはオピオイドもしくはオピオイドアンタゴニストではない少なくとも１つの医薬品および／または薬理学的薬剤を含むことができる。一実施形態においては、該キットは、３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩である医薬品、または３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩を含む密封容器、および取扱説明書を含有するパッケージである。
本発明の別の態様に従って、それらのＯ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体（オピオイドアゴニストである）を有しない、本開示の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム（オピオイドアンタゴニストである）を確実に製造するための方法が提供される。該方法は、アンタゴニスト活性を対象とした軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの医薬品が、その活性に対抗するか、または弱める化合物で汚染されないことを最初に保証する。これは、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムがオピオイド療法の副作用に対抗するように投与される場合、特に望ましい。
実施形態においては、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム立体異性体を製造するための方法が提供される。該方法は、（ａ）軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含有する第１の組成物を得るステップと、（ｂ）第１の組成物を、クロマトグラフィ、再結晶またはそれらの組み合わせによって精製するステップと、（ｃ）赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体対応物を標準として使用して、精製された第１の組成物のサンプルにＨＰＬＣを行うステップと、（ｄ）サンプルにおける赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の有無を判断するステップと、を伴う。一実施形態においては、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、およびその対応赤道方向立体異性体の両方とも、例えば、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムおよび赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の相対保持時間を決定するために、標準として使用される。
一実施形態においては、精製は、複数の再結晶ステップ、または複数のクロマトグラフィステップを伴う。別の実施形態においては、精製は、ＨＰＬＣによって判断される赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体が、サンプルからなくなるまで行われる。しかしながら、本発明の一部の態様における精製された第１の組成物は、必ずしも、検出可能な赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有する必要がないことは明らかである。そのような赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の存在から、例えば、より純粋な軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムが望ましい場合、さらなる精製ステップが行われるべきであることが分かる場合がある。
該方法は、ＨＰＬＣで検出可能な赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しない精製された第１の組成物を包装するステップをさらに伴うことができる。該方法は、包装、精製された第１の組成物が、ＨＰＬＣで検出可能な赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しないことを示す印しを、包装、精製された第１の組成物上または中に提供するステップをさらに含むことができる。該方法は、本明細書において記載される症状を有する人を治療するための医薬的有効量を包装するステップをさらに伴うことができる。
本発明の一態様に従って、精製は、Ｏ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体が、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、０．１％、０．０５％未満、さらに、０．０２％の検出限界および０．０５％の定量限界において、ＨＰＬＣによって判断されるように、精製された第１の組成物からなくなるまで行われる。一実施形態においては、該方法は、包装された第１の精製された組成物における赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の濃度を示す印しを、包装、精製された第１の組成物上またはそれとともに提供する。
本発明の一態様に従って、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含有する組成物、および組成物における対応赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の濃度を示す、包装物上または中に含有される、印しを含有する包装物が提供される。一実施形態においては、赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の濃度は、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、０．１％、０．０５％未満であるか、またはサンプルからなくなる濃度である。さらに別の実施形態においては、包装物は、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムと混合して、緩衝剤、キレート剤、保存剤、抗凍結剤、吸収促進剤、平滑剤、防腐剤、酸化防止剤、または結合剤のうちの１つ以上をさらに含有する。
本発明の一態様に従って、組成物は、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、０．１％、０．０５％未満、または組成物からなくなる濃度で赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を含有するため、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの組成物を選択し、患者への投与のための単位用量または複合的単位用量に組成物を製剤化することによって、医薬品を調製する方法が提供される。
本発明の別の態様に従って、包装された生成物が提供される。該包装物は、組成物が、ＨＰＬＣで検出可能な赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体対応立体異性体を有しない、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含む組成物と、組成物が、ＨＰＬＣで検出可能な赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しないことを示す、包装物上または中に含有される印しと、を含有する。該組成物は、必ずしも以下のものに限定されないが、室内実験における使用のための標準、プロトコル作成における使用のための標準、または医薬組成物を含む、多様な形態であることが可能である。該組成物が、医薬組成物である場合、印しの重要な一形態は、医薬品の特徴を記載するラベルまたは添付文書での記載である。印しは、組成物が、赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しないことを直接示すことができるか、または例えば、組成物が、純粋または純度１００％の特定の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムであることをはっきり記載することによって、同内容を間接的に示すことができる。医薬組成物は、本明細書において記載される任意の症状を治療するためのものであり得る。医薬組成物は、有効量の純粋な軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを含有することができ、必ずしも以下のものに限定されないが、溶液、固体、半固体、腸溶性材料等を含む、この概要において特に挙げられるように、下に記載される任意の形態を取ることができる。
実施形態に従って、オピオイド誘導性副作用を治療または予防するための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な赤道方向立体異性体を有しない、生理的濃度の本発明の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、または３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩を、オピオイド誘導性副作用を治療または予防するために有効な量で患者に投与するステップを含む。生理的濃度では、本開示の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムに、低アゴニスト活性、少しでも存在する場合は少量のアゴニスト活性とともに、オピオイドアンタゴニスト活性、特にμオピオイドアンタゴニスト活性があることが明らかとなっている。
本発明の一実施形態においては、患者に、長期間オピオイドが投与される。別の実施形態においては、患者に、急性的にオピオイドが投与される。オピオイド誘導性副作用は、好ましくは、便秘、免疫抑制、胃腸運動の抑制、胃内容排出の抑制、吐き気、嘔吐、残便、膨満、腹部膨満、胃食道逆流の増加、低血圧、徐脈、胃腸障害、掻痒、不快感、および尿貯留から成る群より選択される。一実施形態においては、オピオイド誘導性副作用は、便秘である。別の実施形態においては、オピオイド誘導性副作用は、胃腸運動の抑制、または胃内容排出の抑制である。さらに別の実施形態においては、オピオイド誘導性副作用は、吐き気、または嘔吐である。さらに別の実施形態においては、オピオイド誘導性副作用は、掻痒である。さらに別の実施形態においては、オピオイド誘導性副作用は、不快感である。さらに別の実施形態においては、オピオイド誘導性副作用は、尿貯留である。
一実施形態に従って、手術による疼痛に対してオピオイドを受ける患者を治療するための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な、その赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しないか、または実質的に有しない軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム（または３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩の中間体）組成物を、胃腸運動、胃内容排出または便秘の軽減を促進するために有効な量で患者に投与するステップを含む。
本発明の別の態様に従って、便通を必要とする患者の便通を誘導するための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な赤道方向対応立体異性体を有しない、有効量の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、または３−０−保護中間体を患者に投与するステップを含む。
本発明のさらに別の態様に従って、そのような予防／治療を必要とする患者において宿便を予防および／または治療するための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な対応赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しない、本開示の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、有効量の軸方向Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム（または３−０−保護−Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム中間体）組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明のさらに別の態様に従って、そのような予防／治療を必要とする患者における、手術、特に、腹部手術後の、術後大腸機能障害を予防および／または治療をするための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な、その赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体対応物を有しない、有効量の本開示のＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム組成物（または３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム中間体）を患者に投与するステップを含む。
本発明の一態様に従って、内因性オピオイド誘導性機能障害を治療または予防するための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法による検出によって判断される、その赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しない、本開示の軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはその３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム中間体を、内因性オピオイド誘導性胃腸障害を治療するために有効な量で、患者に投与するステップを含む。機能障害は、胃腸障害、肥満症、高血圧、および依存症から成る群より選択することができる。胃腸障害は、胃腸運動の抑制、便秘、および腸閉塞症から成る群より選択することができる。本発明の一部の実施形態においては、腸閉塞症は、術後腸閉塞症、分娩後腸閉塞症、麻痺性腸閉塞症から成る群より選択される。
本発明の一態様に従って、特発性便秘を予防または治療するための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しない軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム組成物、または３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム中間体を、特発性便秘を予防または治療するために有効な量で、患者に投与するステップを含む。
本発明のさらに別の態様に従って、過敏性腸症候群を治療するための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム組成物（またはその３−０−保護赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩の中間体）を、過敏性腸症候群の少なくとも１つの症状を改善するために有効な量で、患者に投与するステップを含む。本発明の一部の実施形態においては、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム組成物、または３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム組成物は、少なくとも１つの過敏性腸症候群の治療薬をさらに含む。過敏性腸症候群の治療薬は、鎮痙剤、抗ムスカリン剤、抗炎症剤、機能調整薬、５ＨＴ１アゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ４アンタゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、膨張剤、アルファ２−アドレナリンアゴニスト、ミネラルオイル、抗鬱剤、漢方薬、抗下痢薬およびそれらの組み合わせから成る群より選択することができる。
本発明の一態様に従って、必ずしも以下のものに限定されないが、静脈、筋肉内、および皮下投与を含む、本発明の化合物および組成物の非経口投与に対する方法が提供される。本発明の一実施形態においては、本発明の化合物は、予め薬品を充填したシリンジ、予め薬品を充填したペン型注入器、ペン型注入器における使用に対するカートリッジ、再利用可能シリンジまたは別の医療用注入器、液体乾式注入器、無針ペン型システム、シレット、自己注入器、または別の自己調節注入装置における使用に適切な医薬品の中にある。本発明のこれら、および別の態様は、本明細書においてより詳細に記載される。
本発明の一態様に従って、肥満症を治療するための方法が提供される。その方法は、本明細書において記載されるクロマトグラフィ法によって検出可能な赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有しない軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム組成物（またはその３−０−保護赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩の中間体）を、肥満症を改善するために有効な量で、患者に投与するステップを含む。本発明の一部の実施形態においては、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム組成物、または３−０−保護軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム組成物は、抗肥満薬等の少なくとも１つの肥満治療薬をさらに含む。抗肥満薬として、必ずしも以下のものに限定されないが、オルリスタット、シブトラミン、メトホルミン、バイエッタ、シムリン、リモナバント、ピルビン酸塩、およびフェニルプロパノールアミンが挙げられる。
本発明の化合物は、単独および／または別の薬物（必ずしも以下のものに限定されないが、メチルナルトレキソン、および別のオピオイド化合物を含む）と併用して投与される場合、内皮細胞増殖の減少、（例えば、血管内皮細胞）望ましくない血管形成（特に、癌患者、および糖尿病、鎌状赤血球貧血、血管創傷、望ましくない目の新血管形成、増殖網膜症）の予防、内皮細胞におけるＶＥＧＦ活性の抑制、内皮細胞におけるＲｈｏ Ａおよび活性化の抑制、日和見感染の薬剤（例えば、緑膿菌）からの致死因子の産出の増加の治療または予防、急性および慢性疼痛の治療、関節炎等の炎症状態の治療、感染症の治療、および肥満症の治療の際に使用することもできる。その化合物は、創傷治癒の改善の際に使用することもできる。そのような化合物は、不快感、掻痒感、尿貯留、吐き気、嘔吐、オピオイド誘導性免疫抑制（ただしこれらに限定されない）を含む、上記のオピオイド副作用を減少させるためにさらに使用され得る。
図１は、濃度の関数としてヒトｍｕ受容体で得られた例示的な化合物であるＣ００２１（０−５７２０）によって得られた競合曲線を示す。
本発明は、軸方向構成のＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体化合物、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物の立体選択的合成のための合成経路、実質的に純粋な軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物、実質的に純粋な軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物の結晶、軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物の分析方法、実質的に純粋な軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物を含有する医薬品、およびそれらの使用方法を提供する。赤道方向の立体異性体対応物もまた提供する。オキサゾリジン化合物もまた含まれる。
軸方向構成のＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体の例示的実施形態は、上記発明の概要の項で説明されている。
「アシル」という用語は、単独で使用されるか、「アシルアミノ」等の用語内で使用されるかに関わらず、有機酸からヒドロキシルを除去した後、残基により提供されるラジカルを表す。「アシルアミノ」という用語は、アシル基で置換されるアミンラジカルを包含する。「アシルアミノ」ラジカルの一例は、アセチルアミン（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−−ＮＨ−−）である。「アリールオキシ」という用語は、ヒドロキシ−置換アリール部分からヒドリドを除去した後、残基により提供されるラジカルを表す（例えば、フェノール）。
本明細書で使用される「アルカノイル」は、アルキルが既に定義したとおりである、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基を指す。例示的なアルカノイル基は、アセチル（エタノイル）、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ｎ−ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘプタノイル、デカノイル、及びパルミトイルを含む。
「アルケニル」という用語は、長さおよび可能性のある置換において、上記のアルキルに類似する不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも１個の２重結合を含有し、少なくとも２個の炭素原子を含有しなくてはならない。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。本明細書における「低級アルキレン」という用語は、約１個から約６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。「アルケニル」という用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上で水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族または複素芳香族部分を含み得る。
「アルケニレン」は、概して、少なくとも１個の炭素−−炭素２重結合を含有するアルキレン基を指す。例示的なアルケニレン基には、例えば、エチニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）を含む。好ましいアルケニレン基は、２個から約４個の炭素を有する。
「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」という用語は、メトキシラジカル等の、１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖または分鎖酸素含有ラジカルを包含する。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルに付着して、つまり、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成する、２個以上のアルコキシラジカルを有するアルキルラジカルもまた包含する。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」ラジカルは、フルオロクロロまたはブロモ等の１個以上のハロ原子でさらに置換され、「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシアルキル」ラジカルを提供し得る。「アルコキシ」ラジカルの例には、メトキシブトキシおよびトリフルオロメトキシを含む。
「アルキル」は、概して、鎖中に１個から約１０個の炭素原子を有する直鎖、分鎖、または環状であり得る脂肪族炭化水素基、ならびにその中の範囲の全ての組み合わせおよび副次的組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、例えば、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、分鎖シクロアルキルアルキル、分鎖アルキルシクロアルキルを指す。「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、骨格の１個以上の炭素上で水を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。「低級アルキル」は、１個から約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、３−メチルペンチル、２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルを含むが、それらに限定されない。アルキル置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族または複素芳香族部分を含み得る。「アラルキル」という用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、およびジフェネチル等のアリール−置換アルキルラジカルを包含する。ベンジルおよびフェニルメチルの用語は、置き換え可能である。「ｎ−アルキル」という用語は、直鎖（つまり、非分岐）の非置換アルキル基を意味する。「分鎖」は、メチル、エチル、またはプロピル等の低級アルキル基が直鎖アルキルに付着したアルキル基を指す。
「アルキル化剤」は、出発物質と反応して、通常、アルキル基を出発物質に共有結合させることができる、化合物である。アルキル化剤は、通常、出発物質への付着時にアルキル基から分離される、離脱基を含む。離脱基は、例えば、ハロゲン、ハロゲン化スルホン酸塩またはハロゲン化酢酸塩であり得る。アルキル化剤の一例は、シクロプロピルメチルヨウ化物である。
「アルキルシリル」という用語は、アルキル基で置換されるシリルラジカルを表す。「アルキルシリルオキシ」という用語は、アルキル基で置換されるシリルオキシラジカル（−−Ｏ−−Ｓｉ−−）を表す。「アルキルシリルオキシ」ラジカルの一例は、−−Ｏ−−Ｓｉ−ｔ−ＢｕＭｅ２である。
「アルキルスルフィニル」という用語は、２価の−−Ｓ（＝Ｏ）−−原子に付着する、１個から１０個の炭素原子の直鎖または分鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。「アリールスルフィニル」という用語は、２価の−−Ｓ（＝Ｏ）−−原子（例えば、−−Ｓ＝ＯＡｒ）に付着する、アリールラジカルを包含する。
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に付着する、１個から１０個の炭素原子の直鎖または分鎖アルキルラジカルを含有する、ラジカルを包含する。「アリールスルフェニル」という用語は、２価の硫黄原子（−−ＳＡｒ）に付着するアリールラジカルを包含する。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ、（ＣＨ３−−（Ｓ）−−）である。
「アルキニル」という用語は、長さおよび可能性のある置換において、上記のアルキルに類似する不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも１個の３重結合および２個の炭素原子を含有する。例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分鎖アルキニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。
「アミド」という用語は、それ自体で使用されるか、「アミドアルキル」、「Ｎ−モノアルキルアミド」、「Ｎ−モノアリールアミド」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」、および「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」等の他の用語と共に使用されるかどうかにかかわらず、アミノラジカルで置換されるカルボニルラジカルを包含する。「Ｎ−アルキルアミド」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」という用語は、それぞれ、１個のアルキルラジカルおよび２個のアルキルラジカルで置換された、アミド基を表す。「Ｎ−モノアリールアミド」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」という用語は、それぞれ、１個のアリールラジカル、ならびに１個のアルキルおよび１個のアリールラジカルで置換される、アミドラジカルを表す。「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」という用語は、ヒドロキシルラジカルおよびアルキルラジカルで置換されるアミドラジカルを包含する。「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」という用語は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドラジカルで置換される、アルキルラジカを包含する。「アミドアルキル」という用語は、アミドラジカルで置換される、アルキルラジカルを包含する。
「アミノアルキル」という用語は、アミンラジカルで置換される、アルキルラジカルを包含する。「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルラジカルで置換される、窒素原子を有するアミノアルキルラジカルを包含する。「アミジノ」という用語は、−−Ｃ（＝ＮＨ）−−ＮＨ２ラジカルを表す。「シアノアミジノ」という用語は、−−Ｃ（＝Ｎ−−ＣＮ）−−ＮＨ２ラジカルを表す。
「アリール」という用語は、単独または組み合わせて、１個、２個、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ペンダント様式でともに付着され得、縮合され得る。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニル等の芳香族ラジカルを包含する。
「アリール置換アルキル」は、概して、任意に置換されるアリール基、好ましくは任意に置換されるフェニル環で炭素において置換される、直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。例示的なアリール−置換アルキル基には、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、および３−（４−メチルフェニル）プロピルが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル等の、３〜１０個の炭素原子を有するラジカルを包含する。
「炭素環」という用語は、任意の安定した３員から７員の単環式もしくは二環式、または７員から１３員の二環式もしくは三環式を意味することが意図され、それらのいずれも、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）を含むが、それらに限定されない。好ましい「炭素環」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
「シクロアルキル−置換アルキル」は、概して、シクロアルキル基、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基で末端炭素において置換される、直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル置換アルキル基には、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロプロピルメチル等を含む。
「シクロアルケニル」は、概して、約４個から約１０個の炭素を有するオレフィン性不飽和シクロアルキル基、ならびにその中の範囲の全ての組み合わせおよび副次的組み合わせを指す。一部の実施形態において、シクロアルケニル基は、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基、つまり、約５個から約８個の炭素を有するシクロアルケニル基である。
「双極性の非プロトン性」溶媒は、不安定水素原子を提供することができず、永久双極子モーメントを呈する、プロトン受容溶媒である。例には、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ−メチルピロリドンを含む。
「双極性のプロトン性」溶媒は、不安定水素原子を提供することができ、永久双極子モーメントを呈するものである。例には、水、２−プロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類、ギ酸、酸、およびプロピオン酸等のカルボン酸を含む。
本明細書で使用される語句「実質的に通過しない」は、本方法に用いられる化合物の約２０重量％未満が血液脳関門を通過すること、好ましくは約１５重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、および最も好ましくは０重量％の本化合物が、血液脳関門を通過することを意味する。
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子等のハロゲンを意味する。「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子に任意の１個以上が、上記に定義されるハロで置換される、ラジカルを包含する。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルラジカルは、一例として、ラジカル内にブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかを有する。ジハロラジカルは、同一ハロ原子のうちの２個以上、または異なるハロラジカルの組み合わせを有することができ、ポリハロアルキルラジカルは、２個を超える同一ハロ原子、または異なるハロラジカルの組み合わせを有することができる。
本明細書で使用される「ヘテロ環」または「複素環」という用語は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子とから成り、上記に定義される複素環のうちのいずれかがベンゼン環に縮合される、任意の二環基を含む、安定した５員から７員の単環式もしくは二環式、または７員から１４員の二環式複素環を意図的に意味する。飽和ヘテロ環ラジカルの例には、ピロリジルおよびモルホリニルを含む。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個から約１０個の炭素原子を有する直鎖または分鎖アルキルラジカルを抱合し、そのいずれか１つは、１個以上のヒドロキシルラジカルで置換され得る。
「ヒドリド」という用語は、単一の水素原子（Ｈ）を表す。このヒドリドラジカルは、例えば酸素原子に付着して、ヒドロキシルラジカルを形成することができ、または、２個のヒドリドラジカルが炭素原子に付着して、メチレン（−−ＣＨ２−−）ラジカルを形成することができる。
「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、１個のアルキルラジカルおよび２個のアルキルラジカルで置換された、アミン基を表す。
本明細書で使用される「Ｎ−オキシド」は、芳香族複素環または３級アミンのいずれかの塩基性窒素原子が酸化されて、正の形式電荷を持つ４級窒素、および負の形式電荷を持つ付着酸素原子をもたらす、化合物を指す。
「有機溶剤」は、当業者にとって一般的な、通常の意味を有する。本発明において有用である、例示的な有機溶剤には、テトラヒドロフラン、アセトン、ヘキサン、エーテル、クロロホルム、酢酸、アセトニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、メタノール、およびトルエンを含むが、それらに限定されない。無水有機溶媒を含む。
本発明の化合物について言及する場合、その水和物、溶媒和物、および多形体を包含することが意図されていることもまた理解されたい。水和物は、水が化合物の結晶構造に一定の化学量論比で結合するときに形成されるが、概してこの比は、水和物が平衡状態にある周囲の湿度により変化する。水和は、溶媒化のより特定の形態である。溶媒和物は、結晶構造内に組み込まれる化学量論量または非化学量論量のうちのいずれかの溶剤を含有する、結晶性固体付加物である。組み込まれる溶剤が水である場合、溶媒和物は、一般に水和物としても知られている。水和物および溶媒和物は、当業者には周知である。
医薬的多形性とは、結晶格子内に分子の異なる配置および／または立体構造を有する、２つ以上の結晶相として存在する薬物原料の能力として特徴付けられる。無定形固体は、分子の無秩序な配置から成り、識別可能な結晶格子を有しない。多形性とは、同一薬物原料の異なる結晶形の発生を指す。多形体は、当業者には周知である。
固形製剤の多形体または溶媒和物は、融点、化学反応性、見掛け溶解度、溶出速度、光学的および電気的性質、蒸気圧、および密度等の異なる化学的および物理的性質を有し得る。これらの性質は、薬物原料の処理および製剤の品質または性能に直接影響を及ぼし得る。科学的および物理的安定性、溶解、および生物学的利用能は、これらの品質のうちのいくつかである。準安定医薬的固形は、結晶構造を変化し得るか、または環境条件の変化に応じて、処理中、または時を経て、溶媒和または脱溶媒和する。新規な、以前には知られていなかった多形体が、自然発生的、かつ時を経て予測不能に発展し得る。
本明細書で使用される「患者」は、哺乳動物を含む動物、好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される「末梢」または「末梢作用性」は、中枢神経系外で作用する薬剤を指す。本明細書で使用される「中枢作用性」は、中枢神経系（ＣＮＳ）内で作用する薬剤を指す。「末梢」という用語は、化合物が、主に中枢神経系外部の生理系および成分に作用することを示す。本明細書で使用される語句「実質的にＣＮＳ活性がない」は、本方法において用いられる化合物の薬理作用の約２０％未満がＣＮＳにおいて示されることを意味し、本方法において用いられる化合物の薬理作用の、好ましくは約１５％未満、より好ましくは約１０％未満、さらにより好ましくは約５％未満、最も好ましくは０％がＣＮＳにおいて示されることを意味する。
本明細書において使用される「プロドラッグ」は、所望の活性に対して、それ自体は、通常,不活性または最小限に活性であるが、生体内変化により生物活性代謝物へ変換される活性種の、所望の反応部位に到達する量を最大限にするよう特別に設計された化合物を指す。本明細書で考察される条件に対して有用であるとして含まれるものには、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、酸性水和物、ならびに式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物のＮ−オキシド類がある。例えば、プロドラッグは、多くの望ましい医薬的品質（例えば、溶解度、生物学的利用能、製造等）を高めることで知られている。式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物のプロドラッグは、修飾物が、日常的操作または体内で、親化合物にくっつくように、該化合物中に存在する官能基を修飾することにより、調製することができる。
本明細書において使用される「医薬的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または妥当なリスク対効果比に相応する他の問題となる合併症なしで、ヒトおよび動物の組織との接触に適切なそれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。本明細書において使用される「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を作成することによって改変される、開示された化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例として、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩（ただしこれらのものに限定されない）を含む。医薬的に許容される塩として、従来の非毒性塩、または例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩として、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸由来のもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製される塩を含む。これらの生理的に許容される塩は、例えば、含水アルコール中の過剰の酸で遊離アミン塩基を溶解するか、または水酸化物等のアルカリ金属塩基、またはアミンで遊離カルボン酸を中和することによる、当技術分野で周知の方法によって調製される。本発明の特定の酸性または塩基性化合物は、両性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、および両性イオンを含む、全ての形の化合物は、本発明の範囲内であることを意図する。アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する化合物は、しばしば、それらの両性イオン型と均衡状態で存在することが、当技術分野で周知である。本明細書を通して記載される、例えば、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する任意の化合物は、それらの対応する両性イオンへの言及も含む。
本明細書において使用される「副作用」は、薬剤の投与によって利益がもたらされることを目指した結果以外の、特に組織または器官系に対する薬物によって生じる悪影響として、薬剤または対策が使用された結果以外の結果を指す。
本明細書において使用される「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、間隙を介して原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
「スルファミル」または「スルホンアミジル」という用語は、単独、または「Ｎ−アルキルスルファミル」、「Ｎ−アリールスルファミル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル」、および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」等の用語とともに使用される場合、アミンラジカルで置換され、スルホンアミド（−−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するスルホニルラジカルを意味する。「Ｎ−アルキルスルファミル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル」という用語は、それぞれ、１つのアルキルラジカル、シクロアルキル環、または２つのアルキルラジカルで置換されるスルファミルラジカルを意味する。「Ｎ−アリールスルファミル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」という用語は、それぞれ、１つのアリールラジカル、および１つのアルキル、および１つのアリールラジカルで置換されるスルファミルラジカルを意味する。
「スルホニル」という用語は、単独、またはアルキルスルホニル等の他の用語と連結して使用される場合、それぞれ、二価ラジカル−−ＳＯ２−−を意味する。「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記のように定義される、スルホニルラジカルに付着するアルキルラジカルを包含する。「アリールスルホニル」という用語は、アリールラジカルで置換されるスルホニルラジカルを包含する。
「第三級アミン」は、その共通の一般的な意味を有する。概して、本発明において有用な第三級アミンは、以下の一般式を有し、
Figure 2010510326
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一であるか、または異なる直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキル基、シクロアルキル置換アルキル基、シクロアルケニル基、アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、アシル基、アリール基、アリール置換アルキル基、およびヘテロ環状基の組み合わせである。本発明による有用な例示的な第三級アミンは、Ｒ１−３が、式（ＣｎＨ２ｎ＋１、ｎ＝１−４）のアルキル基、または式（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ−［ｎ＝１−２］のアラルキル基であるものである。本発明による有用な例示的な第三級アミンは、シクロアルキル第三級アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、ピリジン、およびＰｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチル−１，８−ナフタレン）である。
Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド立体異性体は、その対応するＯ−赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの特性と異なる特性、および両者の混合物と異なる特性を呈する。それらの特性は、クロマトグラフィカラム上での可動性、生物学的および機能的活性、および結晶構造を含み得る。体内クリアランス率、副作用プロファイル等も、１つのＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、およびＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムとその対応Ｏ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体との混合物と異なると考えられる。純粋なＯ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体は、例えば、胃腸通過を抑制する末梢オピオイド受容体のアゴニストとして作用し得るか、またはオピオイド活性をほとんど、または全く有しない場合がある。結果として、Ｏ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体活性は、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド立体異性体およびＯ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の両方を含有する混合物のＯ−軸方向Ｎ−オキシド立体異性体活性を阻害、または対抗、または減少させ得る。したがって、軸方向Ｎ−オキシド立体異性体を、単離および実質的に純粋な形態で有することが非常に望ましい。
本発明の一態様においては、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの合成方法が提供される。Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、クロマトグラフ技術に基づいて、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、および９９．５％の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）以上の純度で生成され得る。実施形態においては、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの純度は、９８％またはそれ以上である。精製されたＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムにおける対応するＯ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の量は、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、１％、０．５％、０．３％、０．２％、０．１％（ＡＵＣ）以下、または本明細書に記載されるクロマトグラフ技術によって検出不可能な量となり得る。方法の検出が、使用される技術の検出および定量限界によることは、当業者にとって明らかである。定量限界は、研究所、分析者、機器、または試薬のロット番号の変化に関わらず、常に測定および報告することが可能なＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの最低量である。検出限界は、検出できるが、厳密値として定量する必要がない、サンプル中のＯ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体の最低量である。本発明の一実施形態においては、検出限界は、０．１％であり、定量限界は、０．２％である。さらに別の実施形態においては、検出限界は、０．０２％であり、定量限界は、０．０５％である。
精製および単離は、クロマトグラフィ、再結晶、または技術分野で周知の様々
な分離技術の組み合わせ等の分離技術を使用すること等による、当業者に周知の方法を使用して行われ得る。一実施形態においては、Ｃ１８カラムを使用するフラッシュクロマトグラフィが使用され得る。例えば、逆相（Ｃ１８）ＲｅｄｉＳｅｐカラムを使用する、ＩＳＣＯ製のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｑ１６ｘが使用され得る。分析ＨＰＬＣは、例えば、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ５ｕｍＯＤ５３ １００Ａカラムで、精製は、分取Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ５ｕｍＯＤ５３ １００Ａカラムで行われ得る。０．２％ＨＢｒで修正された水性メタノール溶剤等の異なる溶剤は、例えば、約２．５％〜約５０％等の様々なメタノール含有量とともに使用され得る。Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、再結晶を使用して生成され得る。工程は、生成物の所望の純度が得られるまで繰り返され得る。一実施形態においては、軸方向−ＯＮ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、所望のレベルの純度を得るために、少なくとも２回、３回、または４回再結晶される。例えば、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、クロマトグラフ技術に基づいて、５０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９８．５％、９９．８％（ＡＵＣ）以上の純度で得ることができる。いかなる不純物も、検出不可能な軸方向Ｎ−オキシド立体異性体を有する出発物質を有し得る。再結晶は、単一の溶剤、または溶剤の組み合わせを使用して得ることができる。一実施形態においては、再結晶は、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを極性溶剤に溶解し、その後、極性が低い共溶剤を添加することによって得られる。別の再結晶の実施形態においては、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、溶剤からの再結晶によって精製される。再結晶は、所望の純度を得るために繰り返される。一実施形態においては、再結晶溶剤は、有機溶剤、または有機溶剤の混合物、または有機溶剤と水との混合物であり得る。溶剤は、低分子量アルコール、例えば、メタノール等のアルコールであり得る。
本発明のＯ−軸方向およびＯ−赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、およびそれらの誘導体は、塩形態で生成され得る。両性イオン等の誘導体が含まれる。Ｏ−軸方向およびＯ−赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、正荷電第四級アンモニウム基を含み得、一価または多価アニオン等の対イオンと対になり得る。これらのアニオンとして、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、およびスルホン酸塩およびカルボン酸塩等の荷電有機種を含み得る。好ましいアニオンは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、フッ化物、およびそれらの組み合わせ等のハロゲン化物を含む。一部の実施形態においては、臭化物が、最も好ましい。特定のアニオンは、例えば、反応性、溶解性、安定性、活性、コスト、可用性、および毒性等の要因に基づいて選択され得る。
Ｏ−軸方向またはＯ−赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩の対イオンは、代替対イオンに対して交換することができる。代替対イオンが望ましい場合、Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム塩の水溶液は、アニオン交換樹脂カラムを通過し、好ましい代替対イオンに対して、塩の対イオンの一部または全てを交換することができる。アニオン交換樹脂の例は、Ｂｉｏ−Ｒａｄから入手可能な、１００〜２００メッシュグレードにおけるＡＧ１−Ｘ８を含む。別の実施形態においては、Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムカチオンは、カチオン交換樹脂上に保持することができ、その後、Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを、臭化物または塩化物等の好ましいアニオンを含む、食塩水を有する樹脂から除去することによって、交換することができ、溶液中に所望のＮ−オキシド塩を形成する。
本発明のＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、多数の実用性を有する。本発明の一態様は、クロマトグラフ分離において、その対応Ｏ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体と、サンプル中の別の成分とを識別および区別する際のクロマトグラフ標準としてのＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムである。本発明の別の態様は、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムおよびＯ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体対応物を含有する混合物におけるＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを識別および区別する際のクロマトグラフ標準としてのＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの使用である。単離されたＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムも、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを精製し、反応混合物におけるＯ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体と区別するためにプロトコルの開発に有用である。
Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、標準としてのその使用に対する取扱説明書とともにキットの形態で提供され得る。該キットは、標準として、真正Ｏ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体をさらに含み得る。標準としての使用に対するＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、好ましくは、検出不可能な立体異性体Ｏ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を有する、９９．８％またはそれ以上の純度を有する。
本発明の一実施形態は、Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの溶液に、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムおよび対応Ｏ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体を溶解し、識別するための方法である。Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムも、組成物または混合物におけるＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの量を定量化するためのＨＰＬＣアッセイ方法に有用であり、該方法は、組成物または混合物のサンプルをクロマトグラフィカラムに適用するステップと、組成物または混合物の成分を溶解するステップと、サンプルに溶解された成分の割合と、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの標準濃度の割合を比較することによって、サンプル中のＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの量を計算するステップと、を含む。該方法は、特に、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィに有用である。オピオイド受容体に対するその対応物活性に基づく本発明のＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、本明細書において記載されるもの等の体内および体外オピオイド受容体アッセイにおいて、アンタゴニスト活性の標準として有用である。
Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、予防的または医薬的に、１つ以上のオピオイド受容体によって媒介される状態を調節するために使用することができる。特に興味深いのは、末梢オピオイド受容体、特に、末梢μオピオイド受容体に拮抗する、Ｏ−軸方向−Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナンである。Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムを投与されている被験体は、急性的、長期的、または必要に応じて、治療を受けることができる。
Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムが投与され得る被験体は、脊椎動物、特に、哺乳類である。一実施形態においては、哺乳類は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシ、ブタ、およびげっ歯類である。
本発明の医薬品は、単独またはカクテルで使用される場合、治療有効量で投与される。治療有効量は、以下で論じられるパラメータによって判断されるが、いずれの場合も、本明細書に記載される症状のうちの１つを有する被験者等の被験体を治療するために有効な薬物の濃度を確立する量である。有効量は、治療する症状、またはそれに関連する症状の発症を遅延する、重症度を軽減するか、または進行を完全に抑制、軽減するか、または合わせて発症あるいは進行を止めるために必要な、単独または複数回投与での量を意味する。便秘の場合、有効量は、例えば、排便の頻度を増加させるか、口から盲腸までの通過時間を減少させる、排便誘導する、便秘の症状を軽減する量である。
当該技術は、便秘を、（ｉ）過去３日間で１回未満の排便、または（ｉｉ）過去１週間で３回未満の排便として定義する（例えば、米国特許第６，５５９，１５８号を参照）。すなわち、患者が、３日ごとに少なくとも１回の排便、および１週間に少なくとも３回の排便を有する場合、患者は、便秘していない（すなわち、本明細書において使用される「規則的な排便」を有する）。したがって、２日ごとに少なくとも１回の排便は、規則的な排便と見なされる。同様に、１日につき少なくとも１回の排便、規則的な排便である。したがって、有効量は、規則的な排便を治療、確立、または維持するために必要なそれらの量であり得る。
ある場合においては、その量は、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム中間体、または３−Ｏ−保護Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの投与後２４時間以内、または投与形態によって、投与後１２時間、１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、およびさらに直後に排便を誘導するのに十分である。適切な用量の静脈投与は、長期オピオイド使用者に、便通の即効性をもたらし得る。皮下投与は、投与後数時間以内に排便を生じさせ得る。被験者に投与する場合、有効量は、当然のことながら、次のような治療される特定の症状による。症状の重症度、年齢、健康状態、体の大きさ、および体重を含む、個々の患者パラメータ、併用治療、特に、オピオイドが長期に投与される、オピオイドとの併用治療、治療頻度、および投与形態。これらの要因は、当業者に周知であり、定常的実験のみで対応することができる。
機能性便秘は、しつこく、稀な、または外見的に不完全な排便として現れる機能性腸疾患である。オピオイドおよびオピオイドアゴニスト等の便秘薬、特に、オピオイドまたはオピオイドアゴニストの長期使用は、機能性便秘の一因である。近年、Ｒｏｍｅ ＩＩＩ 診断基準が、機能性便秘に対して確立された（Ｌｏｎｇｓｔｒｅｔｈ，Ｇ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１３０，Ｎｏ．５，２００６）。この基準に基づき、患者が、診断の少なくとも６ヶ月前に症状が発症し、過去３ヶ月間、次の症状のうちの２つ以上を有する場合、機能性便秘の診断が行われる。ａ）排便の少なくとも２５％におけるいきみ、ｂ）排便の少なくとも２５％における塊または固形便、ｃ）排便の少なくとも２５％における残便感、ｄ）排便の少なくとも２５％における肛門直腸の閉塞／詰まり感、ｅ）排便の少なくとも２５％における促進するための手動操作（例えば、用手排便、骨盤底の支持）、ｆ）１週間に３回未満の排便。
本発明の医薬品は、便秘の少なくとも１つの症状を治療または軽減するための治療有効量で投与され、例えば、有効量は、１週間に３回以上の排便をうながす。別の実施形態においては、有効量は、便秘の２つ以上の症状を治療または軽減し、例えば、量は、排便中のいきみを減少させ、ブリストル大便スコアを使用して評価される便の軟度を改善するために効果的である。便の軟度の改善は、ベースラインのタイプ１からタイプ２、好ましくは、タイプ３、タイプ４、またはタイプ５への変化によって示される。実施形態においては、有効量は、１週間に３回以上の排便をうながし、便の軟度を改善する。
本発明のオピオイドアゴニスト誘導性便秘に対する治療の影響を受けやすい患者は、必ずしも以下の患者に限定されないが、末期患者、進行性内科的疾患を有する患者、癌患者、ＡＩＤＳ患者、術後患者、急性疼痛を有する患者、慢性疼痛を有する患者、神経障害を有する患者、関節リウマチを有する患者、変形性関節症を有する患者、慢性腰痛を有する患者、脊髄損傷を有する患者、慢性腹痛を有する患者、慢性膵臓痛を有する患者、骨盤／会陰部痛を有する患者、線維筋痛を有する患者、慢性疲労症候群を有する患者、ＨＣＶ感染患者、過敏性腸症候群を有する患者、片頭痛または緊張性頭痛を有する患者、鎌状赤血球貧血を有する患者、血液透析をしている患者等が挙げられる。
本発明の治療の影響を受けやすい患者は、必ずしも以下の患者に限定されないが、特に、術後の環境において、オピオイドアゴニストによる別の機能障害、および内因性オピオイドによる機能障害を患う患者が挙げられる。ある実施形態においては、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはその中間体は、直腸切除、結腸切除、胃、食道、十二指腸、虫垂切除、子宮摘出等の腹部手術、または整形外科、外傷性傷害、胸部、または移植手術等の非腹部手術を含む、術後の退院を早めるために十分な量で使用され得る。この治療は、Ｏ−軸方向−Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナンの投与を受けなかった患者の平均群と比較して、例えば、術後の腸雑音、もしくは術後の初回腸内ガス、初回便通、または固形食の摂取までの時間を短縮することによって、入院期間の短縮、または術後に作成される退院証明書までの時間を短縮するのに効果的であり得る。本開示のＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはその中間体、またはそのプロドラッグは、患者が術後にオピオイド鎮痛剤の投与を停止した後も、提供され続けられ得る。
治療の影響を特に受けやすい、ある患者は、便秘および／または胃腸非運動性の症状を有し、下剤または便軟化剤を単独または併用して使用し、それらの症状の軽減を得られなかったか、または軽減または一貫した軽減が停止したか、またはそうでなければ、下剤および／または便軟化剤に抵抗性を示す患者である。そのような患者は、従来の下剤および／または便軟化剤では効果がないと言われている。便秘および／または胃腸非運動性は、誘導性であるか、または（必ずしも以下の症状に限定されないが）、病状、健康状態、薬物に誘導された状態、生理的不均衡、ストレス、不安感等を含む、１つ以上の多様な症状の結果であり得る。便秘および／または胃腸非運動性を含む症状は、急性疾患または慢性疾患であり得る。
被験体は、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、例えば、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、または３−Ｏ−保護Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはそのプロドラッグ、ならびに下剤および／または便軟化剤（および任意に、オピオイド）の併用によって治療することができる。これらの状況においては、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはその中間体、および別の治療薬は、対象が、所望に応じて様々な薬剤の効果を経験するように、通常同時である、十分短時間内に投与され得る。一部の実施形態においては、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体、またはその中間体は、時間内で最初に、一部の実施形態においては、時間内で２番目に、およびさらに一部の実施形態においては、同時に送達される。本明細書においてより詳しく論じられているように、本発明は、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはその中間体、またはそのプロドラッグが、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはその中間体（またはそのプロドラッグ）、および下剤ならびに便軟化剤（および任意に、オピオイド）のうちの１つまたは両方を含む、製剤で投与される、医薬品を意図する。これらの製剤は、米国特許第１０／８２１，８０９号において記載されるもの等、非経口または経口であり得る。固体、半固体、液体、制御放出、凍結乾燥、および別のそのような製剤が含まれる。
実施形態においては、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの投与量は、便通を誘導するために十分な量である。これには、被験体が慢性オピオイド使用者である場合に特定の適用性がある。本明細書において使用される慢性オピオイド使用は、１週間以上の毎日のオピオイド治療、または少なくとも２週間の間欠的オピオイド使用を含む。オピオイドを受ける患者は、長期的にオピオイドに対して耐性になり、漸増用量を必要とすることが報告されている。したがって、オピオイドの経口用量を長期的に受ける患者は、１日につき４０〜１００ｍｇ、またはそれ以上のオピオイドのモルヒネ当量用量を受けている場合がある。あるＯ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムは、オピオイドに対してより耐性になり、漸増用量を受けた患者において異なる用量を必要とし得る。
オピオイドを長期的に使用する患者には、末期癌患者、変形性関節症変化を有する高齢の患者、メサドン維持患者、神経因性疼痛、および慢性腰痛患者が含まれる。これらの患者の治療は、生活の質の観点から、および痔等の慢性便秘、食欲抑制、粘膜破綻、敗血症、結腸癌リスク、および心筋梗塞から生じる合併症を減少させるために重要である。
オピオイドは、任意の医薬的に許容されるオピオイドであってもよい。一般的なオピオイドは、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、およびトラマドールから成る群より選択されるものである。オピオイドは、赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、またはアゴニスト活性を有するその中間体と合わせて混合されてもよく、赤道方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウムまたはその中間体に関連して上述された形態のうちのいずれかの形態で、提供されてもよい。
用量は、投与の形態によって、局所または全身の所望の薬物濃度を得るように適切に調節され得る。例えば、腸溶性製剤でのオピオイドアンタゴニストの経口投与の用量は、即時放出経口製剤より低投与量であると見なされる。かかる用量で患者の反応が十分でない場合は、さらに高用量（または異なる、より局部的な送達経路による有効に高い用量）を、患者の耐容性が許す範囲で採用し得る。１日当たり複数回投与することで、化合物の適切な全身レベルが得られると考えられる。適切な全身レベルは、例えば、患者の血漿中のピークまたは持続薬物レベルの測定によって決定することができる。「用量（ｄｏｓｅ）および用量（ｄｏｓａｇｅ）」は、本明細書において同義的に使用される。
多様な投与経路が利用可能である。選択される特定の形態は、当然のことながら、選択される薬剤の特定の組み合わせ、治療または予防されている症状の重症度、患者の状態、および治療効果に必要な用量によって異なる。本発明の方法は、概して言えば、臨床的に許容されない悪影響を引き起こさずに、活性化合物の有効濃度をもたらす任意の形態という意味の、医学的に許容される投与の任意の形態を使用して履行され得る。投与のそのような形態には、経口、直腸、局所、経皮、舌下、静脈内注射、肺、動脈内、脂肪組織内、リンパ管内、筋肉内、腔内、エアロゾル、耳（例えば、点耳剤を介して）、鼻腔内、吸入、関節内、無針注射、皮下、または皮内（例えば、経皮）送達が含まれる。持続注入には、患者管理無痛法（ＰＣＡ）装置または埋込型薬剤送達装置が使用され得る。経口、直腸、または局所の投与が、予防的または長期治療に対して重要である場合がある。送達の好ましい直腸的形態には、坐薬、または腸洗浄としての投与が含まれる。
医薬品は、便宜上、単位剤形で提示され得、薬局の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。全ての方法は、本発明の化合物を、１つ以上の副成分を構成する担体と関連付けるステップを含む。概して、組成物は、本発明の化合物を、一様かつ密接に、液体担体、微粉化した固体担体、または両方に関連付けることによって調製し、その後、必要に応じて、生成物を成形する。
投与の際、本発明の医薬品は、医薬的に許容される組成物において適用される。そのような製剤は、塩、緩衝剤、防腐剤、混合可能担体、潤滑剤、および任意に他の治療成分を定常的に含有し得る。医学の分野で使用される場合、塩は医薬的に許容されるべきであるが、非医薬的に許容される塩は、便宜上、その医薬的に許容される塩を調製するために使用され得、本発明の範囲から除外されない。そのような薬理的および医薬的に許容される塩として、次の酸から調製されるもの（ただしそれらの酸に限定されない）を含む。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、パモン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、およびベンゼンスルホン酸。
当然のことながら、Ｏ−軸方向Ｎ−オキシド−４，５−エポキシ−モルフィナニウム、およびＯ−赤道方向Ｎ−オキシド立体異性体、ならびに本発明の治療薬について言及する場合、同発明の塩を包含することを意味する。そのような塩は、当業者に周知の種類である。医薬品に使用される場合、塩はヒトにおける使用に対して医薬的に許容されることが好ましい。臭化物は、そのような塩の一例である。
本発明の医薬品は、医薬的に許容される担体を含むか、または医薬的に許容される担体に希釈され得る。本明細書において使用される「医薬的に許容される担体」は、ヒト、または非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、またはヤギ等の他の哺乳類への投与に適切な、１つ以上の混合可能な固体または液体充填剤、希釈剤、または封入物質を意味する。「担体」という用語は、適用を容易にするために組み合わされる天然または合成の有機または無機成分を意味する。担体は、所望の医薬的有効性または安定性を実質的に損なう相互作用がない方法で、本発明の製剤と、および互いに混合されることが可能である。経口投与、坐薬、および非経口投与等に適切な担体製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて見ることができる。
水性製剤は、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤、および任意で、等張化剤、好ましくは、例えば、３．０から３．５の間にｐＨ調節された等張化剤を含み得る。高圧蒸気殺菌法および長期保存に安定したそのような製剤の例は、同時係属の米国出願第１０／８２１，８１１号、発明の名称「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」に記載されている。
キレート剤として、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、およびその誘導体、クエン酸、およびその誘導体、ナイアシンアミド、およびその誘導体、デソキシコール酸ナトリウム、およびその誘導体、ならびにＬ−グルタミン酸、Ｎ，Ｎ−アセト酢酸、およびその誘導体を含む。ＥＤＴＡ誘導体として、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、およびエデト酸カリウムを含む。
緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウムおよびリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウムおよび炭酸、コハク酸ナトリウムおよびコハク酸、ヒスチジン、および安息香酸ナトリウムおよび安息香酸、またはそれらの組み合わせから成る群より選択されるものを含む。
酸化防止剤は、アスコルビン酸誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルキルガラート、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、トコフェロール、およびその誘導体、モノチオグリセロール、および亜硫酸ナトリウムから成る群より選択されるものを含む。好ましい酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。
等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、グリセロール、およびソルビトールから成る群より選択されるものを含む。
本組成物とともに使用することができる防腐剤は、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、および好ましくは、塩化ベンザルコニウムを含む。通常、防腐剤は、約２重量％までの濃度で組成物に存在する。しかしながら、防腐剤の正確な濃度は、使用目的によって異なり、当業者によって容易に把握することができる。
本発明の化合物は、凍結乾燥組成物、好ましくは、マンニトール、またはラクトース、スクロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリジン等の抗凍結剤の存在下で調製することができる。６．０以下の再構成ｐＨをもたらす抗凍結剤が好ましい。したがって、本発明は、本発明の治療薬の凍結乾燥調製剤を提供する。製剤は、好ましくは、水中で中性または酸性である、マンニトールまたはラクトース等の抗凍結剤を含むことができる。
薬剤の経口、非経口、および坐薬製剤は、周知であり、市販されている。本発明の治療薬は、そのような周知の製剤に付加することができる。そのような製剤における溶液または半固溶体で合わせて混合することができ、そのような製剤内の懸濁液で提供することができるか、またはそのような製剤内の粒子で含有することができる。
本発明の治療薬、および任意で１つ以上の他の活性薬剤を含有する生成物は、経口投薬として構成することができる。経口投薬は、液体、半固体、または固体であり得る。オピオイドは、任意で、経口投薬に含まれ得る。経口投薬は、他の薬剤（および／またはオピオイド）の前、後、または同時に、本発明の治療薬を放出するように構成され得る。経口投薬は、本発明の治療薬および他の製剤を、胃の中で完全に放出する、胃の中で部分的および腸の中で部分的に放出する、腸で、結腸で、胃で部分的に、または結腸で全体的に放出するように構成され得る。経口投薬は、他の活性薬剤の放出が、それほど制限されていないか、本発明の治療薬とは異なって制限される一方、本発明の治療薬の放出が、胃または腸に制限されるようにも構成され得る。例えば、本発明の治療薬は、他の薬剤を先に放出し、本発明の治療薬が胃を通って腸へ通過した後にのみ、本発明の治療薬を放出する、丸薬またはカプセル内に含有される腸溶性コアまたはペレットであり得る。本発明の治療薬は、本発明の治療薬が、胃腸管全体で放出され、他の薬剤が同じか、または異なる計画で放出される、持続放出材料の中にあってもよい。本発明の治療薬の放出に対する同目的は、本発明の腸溶性の治療薬と組み合わされる本発明の治療薬の即時放出で到達できる。これらの場合、他の薬剤は、胃の中、胃腸管の全体、または腸の中のみで、即時に放出することができる。
これらの異なる放出プロファイルを得るために有用な材料は、当業者に周知である。即時放出は、胃で溶解する結合剤を有する従来の錠剤によって得られる。胃のｐＨで溶解するか、または温度の上昇で溶解するコーティングによって、同じ目的が達成される。腸の中のみでの放出は、腸（胃ではなく）のｐＨ環境において溶解するｐＨ感受性コーティング、または時間とともに溶解するコーティング等の従来の腸溶コーティングを使用して得られる。胃腸管全体での放出は、持続放出材料および／または即時放出システムおよび持続および／または遅延の意図的な放出システム（例えば、異なるｐＨで溶解するペレット）の組み合わせを使用することによって達成される。
本発明の治療薬を先に放出することが望ましい場合、本発明の治療薬は、制御放出用に定常的に使用される温度感性の医薬的に許容される担体等の、そのようなコーティング、および本発明の治療薬の放出を可能にするために適切な任意の医薬的に許容される担体における制御放出製剤の表面でコーティングすることができる。体内に配置される際に溶解する他のコーティングは、当業者に周知である。
本発明の治療薬は、他の薬剤の前、後、または同時に放出される、制御放出製剤全体で混合され得る。本発明の治療薬は、製剤の材料内で遊離、すなわち、可溶化され得る。本発明の治療薬は、製剤の材料全体で分散されるワックスでコーティングされたマイクロペレット等の小胞の形であってもよい。コーティングされたペレットは、温度、ｐＨ等に基づいて本発明の治療薬を即時に放出するように作成することができる。ペレットは、本発明の治療薬の放出を遅延させ、本発明の治療薬がその効果を発揮する前に作用する時間を他の薬剤に与えるように構成することもできる。本発明の治療薬のペレットは、従来技術の材料および当業者に周知の材料を使用して一次放出速度またはＳ状結腸段階放出速度を呈するパターンを含む、実質的に任意の持続放出パターンで、本発明の治療薬を放出するように構成することもできる。
本発明の治療薬は、制御放出製剤内のコア内に含有されることもできる。コアは、ペレットに関連して、上述の特性のいずれか１つ、またはいかなる組み合わせをも有し得る。本発明の治療薬は、例えば、材料でコーティングされる、材料全体に分散される、材料上にコーティングされるか、または材料内に、または全体に吸収されるコアの中にあってもよい。
当然のことながら、ペレットまたはコアは、実質的に任意の種類であってもよい。それらは、放出材料で薬剤をコーティングした、材料全体に薬剤を散在した、材料内に薬剤を吸収させたもの等であってもよい。材料は浸食可能または非浸食可能であってもよい。
本発明の治療薬は、粒子で提供され得る。本明細書において使用されるように、粒子は、本発明の治療薬、または本明細書において記載される他の薬剤の全体または一部に存在することができるナノまたはマイクロ粒子（または、場合によっては、より大きい粒子）を意味する。粒子は、腸溶コーティング(ただしこれに限定されない)を含む、コーティングによって覆われるコアに治療薬を含有し得る。治療薬は、粒子全体に分散され得る。治療薬は、粒子内に吸収され得る。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびそれらの任意の組み合わせを含む、任意の段階の放出速度であってもよい。粒子は、治療薬に加えて、必ずしも以下のものに限定されないが、浸食可能、非浸食可能、生分解性、または非生分解性材料、またはそれらの組み合わせを含む、薬局および医療の分野において定常的に用いられる任意のそれらの材料を含み得る。粒子は、溶液、または半固体の状態でアンタゴニストを含有するマイクロカプセルであってもよい。粒子は、実質的に任意の形状であってもよい。
非生分解性および生分解性高分子材料の両方が、治療薬を送達するための粒子の製造に使用することができる。そのようなポリマーは、天然または合成ポリマーであってもよい。ポリマーは、放出が所望される時間の長さに基づいて選択される。特に興味深い生体接着ポリマーは、Ｈ．Ｓ．Ｓａｗｈｎｅｙ，Ｃ．Ｐ．Ｐａｔｈａｋ、およびＪ．Ａ．Ｈｕｂｅｌｌによる、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，（１９９３）２６：５８１−５８７に記載される生体内分解性ヒドロゲルを含んでいるが、その内容は本明細書に組み込まれている。これらは、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルテン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリル酸塩）、ポリ（エチルメタクリル酸塩）、ポリ（ブチルメタクリル酸塩）、ポリ（イソブチルメタクリル酸塩）、ポリ（ヘキシルメタクリル酸塩）、ポリ（イソデシルメタクリル酸塩）、ポリ（ラウリルメタクリル酸塩）、ポリ（フェニルメタクリル酸塩）、ポリ（メチルアクリル酸塩）、ポリ（イソプロピルアクリル酸塩）、ポリ（イソブチルアクリル酸塩）、およびポリ（オクタデシルアクリル酸塩）を含む。
治療薬は、制御放出システムに含有され得る。「制御放出」という用語は、製剤からの薬物放出の方法およびプロファイルが制御されている、任意の薬物含有製剤を指すことを目的とする。これは、持続放出および遅延放出製剤（ただしこれらに限定されない）を含む、即時および非即時放出製剤を指す。「持続放出」という用語（「徐放」とも称される）は、長時間かけて薬物をゆっくりと放出させ、好ましくは、必ずではないが、長時間かけて実質的に一定の薬物血中濃度をもたらす製剤を指す、その従来の意味において使用される。「遅延放出」という用語は、製剤の投与とそこからの薬物の放出との間に時間遅延がある製剤を指す、その従来の意味において使用される。「遅延放出」という用語は、長時間かけて薬物をゆっくり放出することを含むか、または含まなくてもよいため、「持続放出」であるか、またはそうでなくてもよい。これらの製剤は、投与の任意の形態をとってもよい。
胃腸管に対して特異的な送達システムは、大きく３つの種類に分類される。１番目は、例えば、ｐＨ変化に応じて、薬物を放出するように設計される遅延放出システム、２番目は、所定の時間後に薬物を放出するように設計される持続放出型システム、および３番目は、胃腸管の下部における豊富な腸内細菌を活用する微生物叢酵素システム（例えば、結腸部位特異的放出製剤において）である。
遅延放出システムの一実施例は、例えば、アクリルまたはセルロースコーティング材料を使用し、ｐＨ変化に対して溶解するものである。製剤の容易性のため、そのような「腸溶コーティング」に関する多くの報告がなされている。概して、腸溶コーティングは、腸管の壁を通る活性薬剤の輸送（能動または受動）を可能にするように、胃の中で相当量（すなわち、胃の中で、１０％放出未満、５％放出、およびさらに１％放出）の薬物を放出することなく、腸管の中で十分に分解することなく（ほぼ中性またはアルカリ性の腸液との接触によって）、胃を通過するものである。
コーティングが、腸溶コーティングとして分類されるかどうかを判断するための様々な生体外試験が、様々な国の薬局方に収載されている。３６〜３８℃のｐＨ１のＨＣｌ等の人工胃液に少なくとも２時間接触し、その後、ｐＨ６．８のＫＨ２ＰＯ４緩衝液等の人工腸液において３０分内で分解する、コーティングが、一実施例である。そのような１つの周知のシステムは、市販の、Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓａａｌｅ Ｃｏ．，等によって報告されるＥＵＤＲＡＧＩＴ材料である。腸溶コーティングについは、下記でさらに論じる。
持続放出型システムは、Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＴｉｍｅ Ｅｒｏｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳ）、およびＲ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒのＰｕｌｓｉｎｃａｐによって代表される。これらのシステムによると、薬物放出の部位は、胃腸管における製剤の通過の時間によって決定される。胃腸管における製剤の通過が、胃内容排出時間によって大きく影響されるため、時間放出システムの一部も腸溶性である。
腸内細菌を活用するシステムは、Ｏｈｉｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループ（Ｍ．Ｓａｆｆｒａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３３：１０８１（１９８６））、およびＵｔａｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループ（Ｊ．Ｋｏｐｅｃｅｋ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９（１２），１５４０−１５４５（１９９２））によって報告されるように、腸内細菌から産出されるアゾレダクターゼによる芳香族アゾポリマーの分解を使用するもの、およびＨｅｂｒｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループ（ＰＣＴ出願に基づく特開平５−５０８６３号）、およびＦｒｅｉｂｅｒｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループ（Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０（１０），Ｓ２１８（１９９３））によって報告されるように、腸内細菌のベータ−ガラクトシダーゼによる多糖の分解を使用するものに分類することができる。加えて、帝國製薬製のキトサナーゼ（特開平４−２１７９２４号、および特開平４−２２５９２２号）によって分解可能なキトサンを使用するシステムも含まれる。
腸溶コーティングは、必ずではないが、通常、高分子材料である。好ましい腸溶コーティング材料は、生体内分解性、徐々に加水分解可能および／または徐々に水に溶けるポリマーを含む。「コーティング重量」、または１カプセル当たりのコーティング材料の相対量は、概して、摂取と薬物放出との時間間隔に影響する。任意のコーティングは、コーティング全体がｐＨ約５以下で、胃腸液に溶解せず、ｐＨ約５以上で溶解するように、十分な厚さで適用されるべきである。ｐＨ依存性溶解プロファイルを呈する任意のアニオン性ポリマーは、本発明の履行における腸溶コーティングとして使用することができると予想される。特定の腸溶コーティング材料の選択は、以下の特性による。胃における溶解および分解に対する抵抗、胃の中にある際の、胃液、および薬物／担体／酵素に対する不透過性、腸の標的部位で急速に溶解または分解する能力、保存期間での物理的および化学的安定性、非毒性、（基質に適した）コーティングとしての適用の容易性、および経済的実用性。
適切な腸溶コーティング材料として、必ずしも以下のものに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロースポリマー、好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリル酸塩、アクリル酸アンモニウムメチル、エチルアクリル酸塩、メチルメタクリル酸塩および／またはエチルメタクリル酸塩（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴの商標名で販売されるそれらのコポリマー）から形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ポリビニルアセテート、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルポリマーおよびコポリマー、ならびにセラック（精製ラック）を含む。異なるコーティング材料の組み合わせも、使用され得る。本明細書において使用される周知の腸溶コーティング材料は、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ（ドイツ）からＥＵＤＲＡＧＩＴの商標名で入手可能なそれらのアクリル酸ポリマーおよびコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ，およびＮＥコポリマーは、有機溶剤で可溶なもの、水分散液、または乾燥粉末として利用可能である。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＲＬ、ＮＥ、およびＲＳコポリマーは、胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主に徐放に対して使用される。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＥコポリマーは、胃において溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳコポリマーは、胃において不溶性であり、腸において溶解するため、本明細書において最も好ましい。
特定のメタクリルコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ、特に、Ｌ−３０Ｄ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００−５５である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ−３０Ｄでは、遊離カルボキシル基とエステル基との比率は、約１：１である。さらに、コポリマーは、ｐＨ５．５以下、概して、１．５−５．５、すなわち、概して、上部胃腸管液にあるｐＨを有する胃腸液において不溶性であるが、ｐＨ５．５以上、すなわち、概して、下部胃腸管液にあるｐＨで、容易に溶解するか、または部分的に溶解することが周知である。他の特定のメタクリル酸ポリマーは、遊離カルボキシル基とエステル基との比率が、約１：２であるという点で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ−３０Ｄと異なるＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓは、ｐＨ５．５以下では不溶性であるが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ−３０Ｄとは異なり、小腸のように、５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する胃腸液において難溶性である。このコポリマーは、ｐＨ７．０以上、すなわち、通常結腸で見られるｐＨで溶解性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓは、大腸において薬物送達を提供するコーティングとして単独で使用することができる。代替として、ｐＨ７以下の腸液において難溶性であるＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓは、腸管の様々な部分へ活性薬剤を送達するように調製することができる遅延放出組成物を提供するために、ｐＨ５．５以上の腸液において溶解性であるＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ−３０Ｄと併用して使用することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ−３０Ｄが使用されるほど、近位放出および送達が開始され、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓが使用されるほど、遠位放出および送達が開始される。ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ−３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓの両方は、同様のｐＨ溶解度特性を有する、他の医薬的に許容されるポリマーで置換することができることは、当業者には明らかである。本発明のある実施形態においては、好ましい腸溶コーティングは、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）（メタクリル酸コポリマータイプＣ；Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）である。
腸溶コーティングは、概して予測可能なある位置で薬物を放出できるように、活性薬剤の放出を制御する。腸溶コーティングは、治療薬および担体の口腔、咽頭、食道、および胃の上皮と粘膜組織への暴露、およびこれらの組織に関連する酵素への暴露も予防する。したがって、腸溶コーティングは、送達の所望の部位での薬物放出の前に、任意の有害事象から活性薬剤、担体、および患者の内部組織を保護することに役立つ。さらに、本発明のコーティングされた材料は、薬物吸収、活性薬剤保護、および安全性を最適化する。胃腸管における様々な領域で活性薬剤を放出することを目的とする複数の腸溶コーティングにより、胃腸管全体で、より効果的な改善された持続送達が可能になる。
コーティングは、胃液の浸透を可能にする細孔および亀裂の形成を予防する可塑剤を含むことができ、通常、これを含む。適切な可塑剤は、必ずしも以下のものに限定されないが、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（トリ酢酸グリセル）、アセチルクエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーから成るコーティングは、通常、可塑剤、特に、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンの約１０重量％〜２５重量％を含有する。コーティングは、コーティング材料を可溶化または分散し、コーティング性能およびコーティングされた生成物を改善する、デタッキフィア、消泡剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、酸および塩基）等の他のコーティング賦形剤を含有することもできる。
コーティングは、従来のコーティング方法および機器を使用して、治療薬の粒子、治療薬の錠剤、治療薬を含有するカプセル等に適用することができる。例えば、腸溶コーティングは、コーティング皿、無気噴霧法、流動床コーティング機器等を使用して、カプセルに適用することができる。コーティングされた剤形を調製するための材料、機器、および処理に関する詳細な情報は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔ，ｅｄｓ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、およびＡｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，６ｔｈ Ｅｄ．（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎ，１９９５）において見ることができる。上述のように、コーティングの厚さは、経口剤形が、下部腸管における局所送達の所望の部位に到達するまで、そのままの状態であることを保証するために十分でなければならない。
他の実施形態においては、本発明の製剤を内蔵する腸溶性浸透活性装置を備える薬物剤形が提供される。この実施形態においては、薬物含有製剤は、小開口部を含有する半透性膜またはバリアにおいてカプセル化される。いわゆる、「浸透圧ポンプ」薬物送達装置に関して当技術分野で周知のように、半透性膜は、いかなる方向にも、薬物ではなく水を通過させる。したがって、装置が、液体に暴露される場合、水は、装置の内部と外部との浸透圧の差によって装置内に流入する。水が、装置へ流入するにつれて、内部にある薬物含有製剤は、開口部を通って「吸い」出される。薬物放出速度は、水の流入速度×薬物濃度と同等である。水の流入および薬物の流出の速度は、組成物および装置の開口部の大きさによって制御することができる。半透性膜の適切な材料として、必ずしも以下のものに限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、半透性ポリエチレングリコール、半透性ポリウレタン、半透性ポリアミド、半透性スルホン化ポリスチレンおよびポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチル塩化アンモニウム）、および酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、三吉草酸セルロース、トリル酸セルロース、三パルミチン酸セルロース、三オクタン酸セルロース、三プロピオン酸セルロース、二コハク酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、二アクリル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロース、アセトアルデヒドジメチルアセタールセルロース、酢酸カルバミン酸エチルセルロース、酢酸カルバミン酸メチルセルロース、酢酸ジメチルアミノセルロース、およびエチルセルロース等のセルロースポリマーを含む。
他の実施形態においては、本発明の製剤を内蔵する持続放出のコーティングされた装置を備える薬物剤形が提供される。この実施形態においては、薬物含有製剤は、持続放出膜またはフィルムにおいてカプセル化される。膜は、上述のように、半透性であってもよい。半透性膜によって、コーティングされた装置内の水の通過で、薬物を溶解することができる。溶解された薬物の溶液は、半透性膜を通って拡散する。薬物放出速度は、コーティングされたフィルムの厚さに依存し、薬物の放出は、胃腸管の任意の部分で開始することができる。そのような膜に適した膜材料として、エチルセルロースを含む。
他の実施形態においては、本発明の製剤を内蔵する持続放出装置を備える薬物剤形が提供される。この実施形態においては、薬物含有製剤は、一様に、持続放出ポリマーと混合される。これらの持続放出ポリマーは、水と接触すると膨張し、水が内部で拡散し、薬物を溶解するためのチャネルを作成する、高分子量の水溶性ポリマーである。ポリマーが膨張し、水中で溶解するにつれて、より多くの薬物が、溶解のために水に暴露される。そのようなシステムは、概して、持続放出マトリクスと称される。そのような装置の適切な材料として、ヒドロプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロースを含む。
他の実施形態においては、本発明の持続放出製剤を内蔵する腸溶性装置を備える薬物剤形が提供される。この実施形態においては、上述の生成物を含有する薬物は、腸溶性ポリマーでコーティングされる。そのような装置は、胃において任意の薬物を放出せず、装置が腸に到達する際、腸溶性ポリマーが、まず、溶解した後にのみ、薬物放出が開始する。薬物放出は、持続放出の方法で行われる。
腸溶性浸透活性装置は、従来の材料、方法、および機器を使用して製造することができる。例えば、浸透活性装置は、医薬的に許容されるソフトカプセルにおいて、上記の通り、まず、本発明の化合物の液体または半固体製剤をカプセル化することによって作製され得る。その後、この内部カプセルは、例えば、空気サスペンション機を使用して、例えば、約０．０５ｍｍの十分に厚い層が形成されるまで、半透性膜組成物（例えば、塩化メチレン−メタノール混合剤等の適切な溶剤中の酢酸セルロースおよびポリエチレングリコール４０００を含む）でコーティングされる。その後、半透性層状カプセルは、従来の技術を使用して乾燥させる。その後、所望の直径（例えば、約０．９９ｍｍ）を有する開口部は、例えば、機械的穴開け、レーザー穴開け、機械的破壊、またはゼラチンプラグ等の浸食性要素の浸食を使用して、半透性層状カプセル壁を通って提供される。その後、浸透活性装置は、上述のように腸溶性にコーティングされ得る。液体または半固体担体ではなく、固体担体を含有する浸透活性装置に対して、内部カプセルは任意である。すなわち、半透性膜は、担体−薬物組成物の周りに直接形成され得る。しかしながら、浸透活性装置の薬物含有製剤における使用のための好ましい担体は、溶液、懸濁液、液体、非混和液、エマルション、ゾル、コロイド、および油である。特に好ましい担体として、液体または半固体製剤を含有する腸溶性カプセルに対して使用されるもの（必ずしもこれらに限定されない）を含む。
セルロースコーティングは、酢酸フタル酸およびトリメリト酸セルロース、少なくとも４０％のメチルアクリル酸を含有するメタクリル酸コポリマー、例えば、メチルアクリル酸およびそのエステル由来のコポリマー、および特に、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロースのコーティングを含む。アクリル酸メチルは、約１：１の比率における、例えば、アクリル酸メチル、およびメチルまたはエチルアクリル酸メチルに基づく１００，０００ダルトン以上の分子量のものを含む。典型的な生成物として、Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツによって販売される、Ｅｎｄｒａｇｉｔ Ｌ、例えば、Ｌ１００−５５を含む。典型的な酢酸フタル酸セルロースは、１７〜２６％のアセチル含有量、およびｃａ．４５〜９０ｃＰの粘性を有する３０〜４０％のフタル酸含有量を有する。典型的な酢酸トリメリト酸セルロースは、１７〜２６％のアセチル含有量、およびｃａ．１５〜２０ｃＳの粘性を有する２５〜３５％のトリメリト酸含有量を有する。酢酸トリメリト酸セルロースの例は、市販品ＣＡＴ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＵＳＡ）である。通常、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロースは、２０，０００〜１３０，０００ダルトンの分子量、５〜１０％のヒドロキシプロピル含有量、１８〜２４％のメトキシ含有量、および２１〜３５％のフタリル含有量を有する。酢酸フタル酸セルロースの例は、市販品ＣＡＰ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ）である。ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロースの例は、ＨＰ５０の商標で販売され、信越化学工業株式会社（東京、日本）から入手可能な、６〜１０％のヒドロキシプロピル含有量、２０〜２４％のメトキシ含有量、２１〜２７％のフタリル含有量、約８４，０００ダルトンの分子量を有する市販品、およびＨＰ５５の商標で周知であり、同社から入手可能な、それぞれ、５〜９％、１８〜２２％、および２７〜３５％のヒドロキシプロピル含有量、メトキシル含有量、およびフタリル含有量、ならびに７８，０００ダルトンの分子量を有する市販品である。
治療薬は、コーティングされたか、またはされていないカプセルで提供され得る。カプセル材料は、ハードまたはソフトのいずれでもよく、当業者には明らかであるように、通常、ゼラチン、でんぷん、またはセルロース材料等の、無味で、容易に投与される、水溶性化合物からできている。カプセルは、好ましくは、ゼラチン帯等で封止される。例えば、カプセル製薬を調製するための材料および方法を記載する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照。
本発明の治療薬を含有する生成物は、坐薬として構成することができる。本発明の治療薬は、治療薬の相対的放出に好ましい影響を与えるように、坐薬内または坐薬上のいずれの位置に配置することができる。放出の性質は、所望に応じて、ゼロ次、一次、またはＳ状結腸であり得る。
坐薬は、直腸を介する投与を目的とする薬の固体剤形である。坐薬は、体腔（約９８．６度Ｆ）において融解、軟化、または溶解し、その中に含有される医薬を放出するように調合される。坐薬基剤は、安定した、非刺激性、化学的に不活性、および生理的に不活性であるべきである。多くの市販坐薬は、しばしば、室温で融解または変形し、冷蔵または他の保存制限を必要とする、ココアバター、ココナツ油、パーム核油、およびヤシ油等の油または脂肪基剤の材料を含む。Ｔａｎａｋａらに対する米国特許番号第４，８３７，２１４号は、２０より少ないヒドロキシル値を有する、８０〜９９重量パーセントのラウリン型脂肪から成り、脂肪酸の１〜２０重量パーセントのジグリセリド（エルカ酸がその例である）と組み合わされる、８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセリドを含有する坐薬基剤を記載する。これらの種類の坐薬の保存期間は、分解のため制限される。他の坐薬基剤は、融解温度を高めるアルコール、界面活性剤等を含有するが、局所粘膜の刺激によって、薬の吸収不良および副作用を引き起こす場合もある（例えば、Ｈａｒｔｅｌｅｎｄｙらに対する米国特許番号第６，０９９，８５３号、Ａｈｍａｄらに対する米国特許番号第４，９９９，３４２号、およびＡｂｉｄｉらに対する米国特許番号第４，７６５，９７８号を参照）。
本発明の医薬的坐薬組成物において使用される基剤として、概して、カカオバター、ヤシ脂肪、パーム核油、ココナツ油、ヤシ油、ラード、およびＷＩＴＥＰＳＯＬ（登録商標）等のトリグリセリド、ラノリンおよび還元ラノリン等のワックスを主な成分として含む、油および脂肪、ＶＡＳＥＬＩＮＥ（登録商標）、スクアレン、スクアラン、および流動パラフィン等の炭化水素、カプリル酸、ラウリン酸、ステアリン酸、およびオレイン酸等の長中鎖脂肪酸、ラウリルアルコール、セタノールおよびステアリルアルコール等の高級アルコール、ステアリン酸ブチル、およびマロン酸ジラウリル等の脂肪酸エステル、トリオレインおよびトリステアリン等のグリセリンの中長鎖カルボン酸エステル、アセト酢酸グリセリン等のグリセリン置換カルボン酸エステル、およびマクロゴールおよびセトマクロゴール等のポリエチレングリコールおよびその誘導体を含む。それらは、単一または２つ以上の組み合わせのいずれかで使用され得る。必要に応じて、本発明の組成物は、坐薬において通常使用される、表面−活性薬剤、着色剤等をさらに含み得る。
本発明の医薬組成物は、必要であれば高温度で、撹拌または製粉機において、活性成分、吸収補助剤、および任意で基剤等の所定の量を一様に混合することによって調製され得る。得られた組成物は、例えば、混合物を鋳型に流すか、またはカプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに形成することによって、単位剤形で坐薬に形成され得る。
本発明による組成物は、鼻噴霧、点鼻剤、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、または粉末として投与することもできる。組成物の投与は、本発明の組成物を含有する鼻タンポンまたは鼻スポンジを使用することを含むこともできる。
本発明で使用することができる鼻用送達システムは、水性製剤、非水性製剤、およびそれらの組み合わせを含む、様々な形態を取ることができる。水性製剤として、例えば、水性ゲル、水性懸濁液、水性リポソーム分散液、水性エマルション、水性マイクロエマルション、およびそれらの組み合わせを含む。非水性製剤は、例えば、非水性ゲル、非水性懸濁液、非水性リポソーム分散液、非水性エマルション、非水性マイクロエマルション、およびそれらの組み合わせを含む。様々な形態の鼻用送達システムは、ｐＨを維持するための緩衝液、医薬的に許容される増粘剤、および保湿剤を含むことができる。緩衝液のｐＨは、鼻粘膜の全体で、治療薬の吸収を最適化するように選択することができる。
非水性鼻用製剤に関して、製剤が哺乳類の鼻腔に送達される際、選択されたｐＨの範囲が、例えば、鼻粘膜に接触する時にその中で到達されるように、緩衝剤の適切な形は、選択することができる。本発明においては、組成物のｐＨは、約２．０〜約６．０で維持され得る。組成物のｐＨが、投与の時に受容体の鼻粘膜に対して顕著な刺激を引き起こさないｐＨであることが望ましい。
本発明の組成物の粘性は、医薬的に許容される増粘剤を使用して、所望の濃度に維持することができる。本発明によって使用することができる増粘剤として、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせを含む。増粘剤の濃度は、選択される薬剤および所望の粘性に依存する。そのような薬剤は、上述の粉末製剤において使用することもできる。
本発明の組成物は、粘膜の乾燥を軽減または予防し、その刺激を予防する保湿剤を含むこともできる。本発明において使用することができる適切な保湿剤は、ソルビトール、鉱油、植物油、およびグリセロール、緩和剤、膜調整剤、甘味料、ならびにそれらの組み合わせを含む。本発明における保湿剤の濃度は、選択される薬剤によって異なる。
１つ以上の治療薬は、鼻用送達システム、または本明細書において記載される、任意の他の送達システムに組み込まれ得る。
局所投与に対して処方される組成物は、液体または半固体（例えば、ゲル、ローション、エマルション、クリーム、軟膏、スプレー、またはエアロゾルを含む）であってもよいか、または「有限」担体、例えば、湿布、生体接着剤、包帯、または救急絆を含む、その形を保持する非敷料と組み合わせて提供され得る。これは、水性または非水性であってもよく、溶液、エマルション、分散液、懸濁液、または任意の他の混合物として製剤化され得る。
投与の様々な形態として、皮膚、目または粘膜への局所適用を含む。したがって、典型的な媒体は、体表面への医薬的または化粧用途に適切なものである。本明細書において提供される組成物は、患者の体における様々な部分に局所または限局的に適用され得る。上記のように、局所適用は、例えば、皮膚（外珠皮または被膜）および粘膜（粘膜産生、分泌および／または含有表面）等の接近可能な体表面の組織への適用を指すことを目的とする。例示的な粘膜面は、目、口（唇、舌、歯茎、頬、舌下、および口蓋等）、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣、および直腸／肛門の粘膜面を含み、実施形態の一部においては、好ましくは、口、喉頭、食道、膣、および直腸／肛門であり、他の実施形態においては、好ましくは、目、喉頭、食道、気管支、鼻道、および膣および直腸／肛門である。上記のように、本明細書における局所適用は、例えば、関節、軟組織部（筋肉、腱、靱帯、眼球内、または他の肉質内部等）、または体の他の内部等、体の離れた内部への適用を指す。したがって、本明細書において使用されるように、局所適用は、体の離れた部分への適用を指す。
本組成物の局所および／または限局投与に関して、望ましい有効性は、例えば、望ましい抗痛覚過敏の鎮痛を提供するために、痛覚過敏部分に実質的に到達する、皮膚および／または組織への本発明の治療薬の浸透を含み得る。本組成物の有効性は、例えば、中枢麻薬性鎮痛薬によって得られるものとほぼ同等であり得る。しかしながら、本明細書において詳細に述べられるように、本発明の治療薬によって得られる有効性は、本発明の治療薬は、血液脳関門を通過しないと考えられるため、好ましくは、例えば、呼吸抑制、鎮静状態、および依存症を含む、通常中枢アヘン剤に関連する好ましくない影響を伴わずに得られる。
また、水性媒体を含む実施形態を含む、ある実施形態においては、組成物は、グリコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシ基を含有する化合物を含有し得る組成物における使用に対して特に有用であり得るグリコールは、プロピレングリコールである。グリコールは、組成物の総重量に基づいて、０より高く約５重量％までの濃度で組成物に含まれ得る。
関節内投与等の局所内部投与に対して、組成物は、好ましくは、等張緩衝液等の水性媒介物中の溶液または懸濁液として処方されるか、または内部投与を目的とする生体適合担体または生体接着剤と組み合わされる。
例えば、懸濁液、分散液、またはエマルションの形であり得るローションは、有効濃度の１つ以上の化合物を含有する。有効濃度は、有効量を送達する濃度が好ましい。例えば、本発明の化合物は、本明細書において提供される１つ以上の化合物の約０．１〜５０％［重量で］以上の濃度で使用することができる。ローションは、例えば、［重量で］１％〜５０％の皮膚軟化剤および均衡水、適切な緩衝剤、および上述のような他の薬剤を含有し得る。人の皮膚への適用に適切な、当業者に周知の任意の皮膚軟化剤が使用され得る。これらとして、以下を含む（ただし以下のものに限定されない）：
（ａ）鉱油、ペトロラタム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン、およびペルヒドロスクアレンを含む、炭化水素油およびワックス。
（ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性およびアルコール可溶性シリコーン−グリコールコポリマーを含む、シリコーン油。
（ｃ）植物、動物、および海洋源由来のものを含む、トリグリセリド脂肪および油。例として、必ずしも以下のものに限定されないが、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、ヤシ油、ごま油、および大豆油を含む。
（ｄ）アセチル化モノグリセリド等のアセトグリセリドエステル。
（ｅ）エトキシル化モノステアリン酸グリセリン等のエトキシル化グリセリド。
（ｆ）１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル。脂肪酸のメチル、イソプロピル、およびブチルエステルは、本明細書において有用である。例として、必ずしも以下のものに限定されないが、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルを含む。
（ｇ）１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。それらの例として、必ずしも以下のものに限定されないが、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルを含む。
（ｈ）９〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸。適切な例として、必ずしも以下のものに限定されないが、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸を含む。
（ｉ）必ずしも以下のものに限定されないが、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベへニル、エルキル、および２−オクチルドデシルアルコール等の１０〜２２個の炭素原子を有する脂肪アルコール。
（ｊ）１〜５０個のエチレンオキシド基、または１〜５０個のプロピレンオキシド基、またはそれらの混合物からそれに付着した、必ずしも以下のものに限定されないが、ラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル、およびコレステロールアルコール等の、１０〜２０個の炭素原子のエトキシル化脂肪アルコール（ただしこれらに限定されないが）を含む、脂肪アルコールエーテル。
（ｋ）エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル等のエーテル−エステル。
（ｌ）必ずしも以下のものに限定されないが、ラノリン、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン脂肪酸イソプロピル、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、リノール酸ラノリンアルコール、リシノール酸ラノリンアルコール、リシノール酸ラノリンアルコールの酢酸、エトキシル化アルコール−エステルの酢酸、ラノリンの水素化分解、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、および液体および半固体ラノリン吸収基剤を含む、ラノリンおよび誘導体。
（ｍ）必ずしも以下のものに限定されないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール［Ｍ．Ｗ．２０００−４０００］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６０００］、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５０、７５０、２０００、５０００、ポリ（エチレン酸化物）ホモポリマー［Ｍ．Ｗ．１００，０００−５，０００，０００］、ポリアルキレングリコールおよび誘導体、ヘキシレングリコール（２−メチル−２，４−ペンタンジオール）、１，３−ブチレングリコール、１，２，６，−ヘキサントリオール、エトヘキサンジオールＵＳＰ（２−エチル−１，３−ヘキサンジオール）、Ｃ１５−Ｃ１８隣接グリコール、およびトリメチルオルプロパンのポリオキシプロピレン誘導体を含む、多価アルコールおよびポリエーテル誘導体。
（ｎ）必ずしも以下のものに限定されないが、エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６０００］、モノおよびジ脂肪エステル、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化モノステアリン酸グリセリン、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む、多価アルコールエステル。
（ｏ）必ずしも以下のものに限定されないが、蜜ろう、鯨ろうを含む、ワックスエステル、ミリスチン酸ミリスチル、およびステアリン酸ステアリル、およびこれらに限定されないが、エーテル−エステルの混合物を形成する様々なエチレン酸化物含有量のエトキシル化ソルビトールとの、蜜ろうの反応生成物である、ポリオキシエチレンソルビトール蜜ろうを含む、蜜ろう誘導体。
（ｐ）必ずしも以下のものに限定されないが、カルナバおよびカンデリラワックスを含む、植物ワックス。
（ｑ）レシチンおよび誘導体等のリン脂質。
（ｒ）必ずしも以下のものに限定されないが、コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステルを含む、ステロール。
（ｓ）脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および固体脂肪酸アルカノールアミド等のアミド。
ローションは、さらに好ましくは、１％〜１０％、より好ましくは、２％〜５％の乳化剤を［重量で］含む。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、またはカチオン性であり得る。十分な非イオン性乳化剤の例として、必ずしも以下のものに限定されないが、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２〜２０モルのエチレン酸化物またはプロピレン酸化物で縮合される１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２〜２０モルのエチレン酸化物で縮合されるアルキル鎖における６〜１２個の炭素原子を有するアルキルフェノール、エチレン酸化物のモノおよびジ脂肪酸エステル、脂肪酸部分が１０〜２０個の炭素原子を含有するエチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコール、分子量２００〜６０００のポリエチレングリコール、分子量２００〜３０００のプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、および親水性ワックスエステルを含む。適切なアニオン性乳化剤として、必ずしも以下のものに限定されないが、脂肪酸部分が、１０〜２０個の炭素原子を含有する、脂肪酸石鹸、例えば、ナトリウム、カリウム、およびトリエタノールアミン石鹸を含む。他の適切なアニオン性乳化剤として、必ずしも以下のものに限定されないが、アルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウムアルキル硫酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、およびアルキル部分において１０〜３０個の炭素原子を有するアルキルエトキシエーテルスルホン酸塩を含む。アルキルエトキシエーテルスルホン酸塩は、１〜５０のエチレン酸化物単位を含有する。とりわけ、十分なカチオン性乳化剤は、第四級アンモニウム、モルフォリニウム、およびピリジニウム化合物である。前項に記載される特定の皮膚軟化剤は、乳化性も有する。そのような皮膚軟化剤を含有するローションが処方される場合、付加的な乳化剤は、組成物に含むことができるが、必要ではない。
ローションのバランスは、水またはＣ２またはＣ３アルコール、もしくは水とアルコールの混合物である。ローションは、単に、全ての成分を混合することによって処方される。好ましくは、ロペラミド等の化合物は、溶解、または懸濁されるか、そうでなければ、混合物において一様に分散される。
そのようなローションの他の従来の成分が、含まれ得る。そのような１つの添加剤は、重量で組成物の１％〜１０％の濃度の増粘剤である。適切な増粘剤の例として、必ずしも以下のものに限定されないが、架橋カルボキシポリメエチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンゴムおよびベントナイト、ヒドロキシエチルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルセルロースを含む。
クリームは、治療される組織へ本発明の治療薬の有効量を送達するために有効な濃度、通常、約０．１％、好ましくは、１％〜５０％まで、およびそれ以上、好ましくは、約３％〜５０％、より好ましくは、約５％〜１５％の本発明の治療薬を含有するように製剤化することができる。クリームは、５％〜５０％、好ましくは、１０％〜２５％の皮膚軟化剤も含有し、残りは、水、または等張緩衝液等の他の適切な非毒性担体である。ローション用の、上述のような皮膚軟化剤は、クリーム組成物において使用することもできる。クリームは、上述のような適切な乳化剤も含み得る。乳化剤は、３％〜５０％、好ましくは、５％〜２０％の濃度で組成物に含まれる。
溶液または懸濁液として処方されるこれらの組成物は、皮膚に適用され得るか、またはエアロゾルあるいは発泡体として処方され、スプレー式のものとして皮膚に適用され得る。エアロゾル組成物は、通常、［重量で］２５％〜８０％、好ましくは、３０％〜５０％の適切な推進剤を含む。そのような推進剤の例として、塩素化、フッ素化、およびクロロフッ素化の分子量が低い炭化水素がある。亜硝酸酸化物、二酸化炭素、ブタン、およびプロパンも、推進剤ガスとして使用される。これらの推進剤は、当業者には明らかであるように、容器の含有量を放出するために適切な量および圧力下で使用される。
適切に調製された溶液および懸濁液は、眼および粘膜に局所的に適用され得る。溶液、特に、眼への使用を目的とするものは、適切な塩を有する、ｐＨ約５〜７の、好ましくは、約０．１％、好ましくは、１％以上で５０％まで、またはそれ以上の濃度の、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含有する、０．０１％〜１０％の等張液として処方され得る。適切な点眼剤は、周知である［例えば、局所適用に対する点眼洗浄液および溶液の典型的な組成物を記載する、米国特許番号第５，１１６，８６８号を参照］。約７．４に調整したｐＨを有する、そのような溶液は、例えば、９０〜１００ｍＭの塩化ナトリウム、４〜６ｍＭのリン酸水素二カリウム、４〜６ｍＭのリン酸水素二ナトリウム、８〜１２ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．５〜１．５ｍＭの塩化マグネシウム、１．５〜２．５ｍＭの塩化カルシウム、１５〜２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１０〜２０ｍＭのＤ．Ｌ．−ナトリウム、β．−ヒドロキシ酪酸塩、および５〜５．５ｍＭのグルコースを含有する。
ゲル組成物は、単に、適切な増粘剤を前述の溶液または懸濁液組成物に混合することで製剤化することができる。適切な増粘剤の例は、ローションに対して前述されている。
ゲル状の組成物は、本発明の治療薬の有効量、通常、本明細書において提供される１つ以上の化合物の重量で約０．１〜５０％以上の濃度を含有し、前述のような有機溶剤の５％〜７５％、好ましくは、１０％〜５０％、増粘剤の０．５％〜２０％、好ましくは、１％〜１０％であり、バランスは、例えば、有機液体、または担体の混合物等の水、または他の水性あるいは非水性担体である。
製剤は、定常血漿中濃度を作成するように構成および用意することができる。定常血漿濃度は、当業者に周知のＨＰＬＣ法を使用して測定することができる。定常状態は、薬物可用性の割合が、循環からの薬物脱離の割合と同等である場合に得られる。典型的な医療の場面においては、本発明の治療薬は、定期的な投与計画または一定の注入レジメンのいずれかで患者に投与される。血漿中の薬物濃度は、投与の開始直後に上昇する傾向があり、薬物が、代謝、または排出による、細胞および組織への分配によって、循環から脱離されるにつれて、時間とともに経時的に下がる傾向がある。定常状態は、平均薬物濃度が時間とともに一定になると得られる。間欠投与の場合、薬物濃度の周期パターンは、一定に留まる平均濃度で、各投与間隔において同一に繰り返される。一定注入の場合、平均薬物濃度は、ほとんど変化せずに一定になる。定常状態の達成は、周期が投与間で同一に繰り返されていることが確認できるように、少なくとも１つの周期の投与に渡って血漿中の薬物濃度を測定することによって判断される。一般的に、欠投与計画では、定常状態の維持は、次の用量を投与する直前に、周期の継続的トラフにおける薬物濃度を判断することによって確認することができる。濃度の変化が少ない一定注入レジメンでは、定常状態は、薬物濃度の任意の２つの連続測定によって確認することができる。
本発明の化合物の経口生物学的利用能を改善するために、腸管膜透過性を増加させる賦形剤が使用され得る（Ａｕｎｇｓｔ，Ｂ．Ｊ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．８９，Ｉｓｓｕｅ ４，ｐｐ．４２９−４４２，２０００）。透過促進剤は、界面活性剤、脂肪酸、中鎖グリセリド、ステロイド性洗浄剤、アシルカルニチンおよびアルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アルファ−アミノ酸およびＮ−アセチル化非アルファ−アミノ酸、およびキトサン、ならびに別の粘膜接着性ポリマーを含み得る。特定の例としては、コール酸塩、グリココール酸塩、グリコウルソデオキシコール酸塩、エチレンジアミン四酢酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、テトラデシル−ベータ−Ｄ−マルトース、オクチルグルコシド、クエン酸、グリシルレチン酸、およびＴｗｅｅｎ−８０（登録商標）が挙げられる（Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ Ａｐｒ９３（４）：１０７０−８２，２００４）。
以下は、当業者に周知の省略形である。ＤＣＭ−ジクロロメタン、ＮＭＲ−核磁気共鳴、１Ｈ ＮＭＲ−プロトンＮＭＲ；δ−標準から百万分の１の化学シフト；Ｊ−秒当たりの周波数（Ｈｅｒｔｚ）において測定される分離定数；ＭＳ−質量分析；ＡＰＣＩ＋：−大気化学（＋）イオン化；（Ｍ＋１）−親質量＋１原子質量単位；ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィ；ＵＶ−紫外線；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル；ｍＣＢＡ−ｍ−クロロ安息香酸；ｍＣＰＢＡ−メタクロ過安息香酸；Ｋ−セレクトリド−テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルほう素カリウム；Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル；Ｂｎ−ベンジル；ＢｎＢｒ−臭化ベンジル；ＰＭＢＢｒ−ｐ−メトキシベンジルブロミド；オキソン（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））−ペルオキシ一硫酸カリウム；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＴｓＣｌ−ｐ−トルエンスルホニルクロリド；ＬＡＨ−水素化リチウムアルミニウム；ＲＴ−室温、ＤＡＭＧＯ−Ｄ−アラニン２；Ｎ−メチルフェニルアラニン４；グリシンオール５−エンケファリン。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ０００１）（ナルトレキソンＮ−オキシド）
Figure 2010510326
合成手順
ナルトレキソン（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。３−クロロ過安息香酸（１０４ｍｇ、７７％、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌した。４時間後のＴＬＣは、ナルトレキソンの完全消失を示した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。固体粗生成物を、カラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中の３〜８％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体としてＣ０００１（８０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．１０（ｍ，５Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ，３Ｈ）、０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．５２−０．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３５８．２。ＨＰＬＣ純度：１００％（２５４ｎｍでのＵＶ検出）。
（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオールＮ−オキシド（ナルメフェンＮ−オキシド）（Ｃ０００２）
Figure 2010510326
合成手順
ナルメフェン（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。３−クロロ過安息香酸（２１７ｍｇ、７７％、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌した。２時間後の質量分析は、最少量のナルメフェンが残ったことを示した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。固体粗生成物を、カラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として生成物Ｃ０００２（１４０ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ，１Ｈ）、０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．４９−０．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３５６．２。ＨＰＬＣ純度：１００％（２５４ｎｍでのＵＶ検出）。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−モルフィナン−３，６α，１４−トリオールＮ−オキシド（Ｃ０００３）
Figure 2010510326
化合物Ｃ０００１（１２６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、前述のように調製された）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）との混合物に溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の５％Ｅｔ３Ｎおよび１０％ＭｅＯＨ）で精製し、１００ｍｇの生成物を得、分取ＨＰＬＣでさらに精製し、白色発泡体としてＣ０００３（４４ｍｇ、ＴＦＡ塩、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．６３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．１５−１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．３４−０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６０．２。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４（３´−フェニル）プロピルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ０００４）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−シンナミルオキシモルフィナン−６−オンジメチルケタール（２）
化合物１（２．８８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨ（０．７３ｇ、ミネラルオイル中６０％、１８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、臭化シンナミル（２．３８ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。質量分析は、ほとんど反応を示さなかった。さらにＮａＨ（０．５６ｇ、ミネラルオイル中６０％、１３．９０ｍｍｏｌ）および臭化シンナミル（１．２２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌をさらに１時間継続した。質量分析は、生成物対出発物質の５対４の比率を示した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加した。溶液を、水（３×７０ｍｌ）および塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色油性残基をカラム（溶離液：ヘキサン中の５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として２（１．３８ｇ、３９％）を、黄色ゴムとして２ａ（０．７６ｇ、２２％）を得た。
２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．１９−７．４９（ｍ，１０Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４−６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．１６−５．３６（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．４５（ｍ，３Ｈ）、１．９０−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．４５−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．０８−０．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５９４．３。
２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．１６−７．４６（ｍ，１０Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２−６．４４（ｍ，１Ｈ）、５．１３−５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．１２−０．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５６２．３。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−フェニル）プロピルオキシモルフィナン−６−オンジメチルケタール（３）
化合物２（１．０２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．４９ｇ、１０％、湿潤、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーンの下、室温で撹拌した。２．５時間後の質量分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。反応溶液をろ過した。ろ液を蒸発させ、残基を、カラム（ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色発泡体として３（６７４ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．１３−７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．６２−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９３−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．４２（ｍ，３Ｈ）、１．８２−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０６−１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．６７−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．０１−０．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５０６．３。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−６−オンジメチルケタールＮ−オキシド（４）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物３（４７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＰＢＡ（２２０ｍｇ、７７％、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で９０分撹拌した。ＤＣＭを除去し、黄色発泡体として４（７１０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、４が純粋な生成物とｍＣＢＡとの混合物であることを示した。４は、精製せずに、次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．１２−７．４７（ｍ，５Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．４８−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．３２（ｍ，３Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．８５（ｍ，３Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．０９−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．６８−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２２．３。
（ｉｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４（３´フェニル）プロピルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ０００４）
化合物４（６１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、上記の反応から得た）を、水性ＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｎ）とＥｔ２Ｏ（４０ｍｌ）との混合物に溶解し、室温で撹拌した。２０分後、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、残余固体を溶解した。撹拌をさらに１時間継続した。Ｅｔ２Ｏ層を除去した。水層を、さらなるＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ３（６ｇ）で塩基性化した。この塩基性化溶液をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、褐色固体残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の５〜１２％ＭｅＯＨ）で精製した。精製生成物を、水（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）との混合物に溶解した。ＭｅＯＨは、回転蒸発によって除去した。濁った水溶液を、凍結乾燥させ、白色発泡体としてＣ０００４（３３５ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．０９−７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．４８（ｍ，３Ｈ）、２．４５−３．０８（ｍ，６Ｈ）、１．９５−２．２３（ｍ，５Ｈ）、１．３８−１．７７（ｍ，３Ｈ）、０．５５−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７６．３。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−３，６α−ジオールＮ−オキシド（Ｃ０００５）
Figure 2010510326
化合物Ｃ０００４（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、０℃で撹拌した。Ｋ−セレクトリド（１．１ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｎ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた溶液は、０℃で４時間、室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の１０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製した。精製生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合物に溶解した。ＭｅＯＨを回転蒸発によって除去し、水性残基を凍結乾燥させ、白色発泡体としてＣ０００５（５４ｍｇ、５１％）を得た。ｍ．ｐ．：１５５〜１５９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．１６−７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８２−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．３８（ｍ，３Ｈ）、０．５９−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７８．２。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−３，６α−ジオールＮ−オキシド塩酸塩（Ｃ０００６）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−アリルオキシモルフィナン−６−オン（２）
化合物１（２９７ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解した。水性ＨＣｌ（６ｍＬ、１Ｎ）を添加した。得られた溶液を、室温で２０時間撹拌した。これを水性Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ、２Ｍ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色発泡体として２（２５０ｍｇ、９２％）を得た。この粗生成物は、精製せずに、次の反応に使用した。
δｐｐｍ ７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９−６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４−５．４４（ｍ，３Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．５７（ｍ，３Ｈ）、０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．４８−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．０８−０．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７２．３。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−アリルオキシ−６α−ヒドロキシモルフィナン）
化合物２（２５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、上記の反応から得た）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、０℃で撹拌した。Ｋ−セレクトリド（２．６５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｎ、２．６５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた溶液を、４時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残基をカラム（溶離液：ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡ）で精製し、白色発泡体として３（溶剤とともに４００ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３０−７．４７（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８−６．０５（ｍ，１Ｈ）、５．０７−５．３６（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．０７−１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．７０−１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．５７（ｍ，３Ｈ）、０．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７４．３。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，６α−ジヒドロキシ−１４−プロピルオキシ−モルフィナン（３）
化合物３（４００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、上記の反応から得た）を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１０％、湿潤、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーンの下、室温で撹拌した。９５分後の質量分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。反応溶液をろ過し、ろ液を蒸発させた。黄色油性残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色発泡体として４（１６０ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ）、０．７７−１．１６（ｍ，３Ｈ）、０．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８６．３。
（ｉｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−３，６α−ジオールＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ０００６）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物４（１５６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（９１ｍｇ、７７％、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製した。精製生成物（１２０ｍｇの帯黄色発泡体）を、水性ＨＣｌ（４０ｍＬ、０．５Ｎ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。残留Ｅｔ２Ｏを回転蒸発によって除去した後、水溶液を凍結乾燥させ、黄褐色固体としてＣ０００６（９８．２ｍｇ、ＨＣｌ塩、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１０−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．４５（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．３８−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０２．３。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−カルバモイル−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド塩酸塩（Ｃ０００７）
Figure 2010510326
（ｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−カルバモイル−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンジメチルケタールＮ−オキシド（２）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物１（３８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＰＢＡ（２２０ｍｇ、７７％、０．９９ｍｍｏｌ）、その後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の３〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、１Ｈ ＮＭＲによって純粋生成物とｍＣＢＡとの混合物であった白色発泡体として２（１４０ｍｇ、９０％）を得た。この生成物は、さらに精製せずに、次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ３）δｐｐｍ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．９３−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．４１（ｍ，１Ｈ）、０．６７−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．４２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３２．２。
（ｉｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−カルバモイル−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド塩酸塩（Ｃ０００７）
化合物２（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）は、水性ＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｎ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）との混合液に溶解した。Ｅｔ２Ｏ層を除去した。水層を、さらなるＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、室温で４時間撹拌した。その後、これを蒸発させ、凍結乾燥させた。固体残基を分取ＨＰＬＣで精製し、白色発泡体としてＣ０００７（６７．２ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７２−４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．４６−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．７２−０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８５．２。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５αエポキシ−１４−シクロプロピルメチルオキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ０００８）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オン（２）
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のナルトレキソン塩酸塩１（３．０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．４３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍｌ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残基を得、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）に溶解し、エーテルで抽出した（過剰ＢｎＢｒを除去するため）。有機相を廃棄し、水相を、濃縮ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、沈殿白色固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、溶剤を減圧下で除去し、白色発泡体として２（３．３０ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、３．００−３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．７４（ｍ，６Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４３２。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６，６−ジメトキシモルフィナン（３）
無水メタノール（１０ｍｌ）中のケトン２（２．６３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（１０ｍｌ）および濃縮硫酸（２ｍｌ）を添加した。この混合物を加熱し、Ｎ２の下、４時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、濃縮ＮＨ４ＯＨを添加した残基を得、その後、この混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤の蒸発により黄色油を得、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してフラッシュクロマトグラフィで精製し、３（０．４３ｇ）、および３と３ａ（１０：１）との混合物（２．０ｇ）を単離した。総収量＝９４％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．７０（ｍ，５Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４７８。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−シクロプロピルメチルオキシ−６，６−ジメトキシモルフィナン（４）
Ｎ２の下、無水ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中の化合物３（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、臭化シクロプロピルメチル（７１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。フラスコの内容物を、水に注入し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、得られた残基を、５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、無色油として所要の生成物４（８３ｍｇ、１５％）を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５−６．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．９３−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．４９（ｍ，２Ｈ）、０．３１−０．２８（ｍ，２Ｈ）、０．２１（ｍ，１Ｈ）、０．０９３（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝５３２。
（ｉｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−シクロプロピルメチルオキシ−６−オキソ−モルフィナン（５）
ＴＦＡ（２ｍｌ）中の化合物４（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間加熱流した。混合物を、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、蒸発させ、粗５を単離し、溶離液として１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋な５（１８ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．１０４（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．１６−０．５５（ｍ，８Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝３９６。
（ｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−シクロプロピルメチルオキシ−６−オキソモルフィナンＮ−オキシド（Ｃ０００８）
０℃のＣＨＣｌ３（１ｍｌ）中の化合物５（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、１０．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（〜１００ｍｇ）を溶液に添加し、１０分撹拌した。固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、ろ液を、蒸発させ、粗生成物を単離した。この材料を、溶離液として１〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋０．１〜０．２％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋生成物Ｃ０００８（１２．１ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．０（ｍ，５Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．５３−０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．４３−０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．３０−０．３３（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４１２。ＨＰＬＣ＝１００％。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−３，６β−ジオールＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ０００９）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，６β，１４−トリヒドロキシモルフィナン（２）
ナルトレキソン塩酸塩（９．５７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、水性ＮａＯＨ（７５ｍＬ、１．０Ｎ）に溶解し、Ｎ２の下、室温で撹拌した。ＮａＯＨ（７５ｍＬ、１．０Ｎ）中のホルムアミジンスルフィン酸（１０．９ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）を２５分かけて添加した。得られた溶液を、８５℃で２時間加熱した。反応溶液を氷浴で冷却した後、水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬの水中の１３．６ｇ）を滴下で添加した。これをＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ（５×２００ｍｌ）で抽出した。水層中の残余固体を、ろ過により収集し、ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解した。ろ液を水性ＮＨ３で塩基性化し、ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で抽出した。全ての有機溶液を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄褐色固体として２（８．６６ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．６．６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２−２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、１．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．４７−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．０６−０．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３４４．２。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−６β，１４−ジヒドロキシモルフィナン（３）
化合物２（７．７６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．８５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。臭化ベンジル（０．２１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、混合物をＣＨＣｌ３（３×２００ｍｌ）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。ＣＨＣｌ３抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色ゴム状固体残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、黄褐色固体として３（８．５１ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２９−７．４７（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１−５．２７（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．４２（ｍ，１Ｈ）、０．７６−０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．０７−０．１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３４．３。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−６β−（４−メトキシベンジルオキシ）−１４−ヒドロキシモルフィナン（４）
化合物３（４．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨ（０．６８ｇ、ミネラルオイル中６０％、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、４−臭化メトキシベンジル（ＰＭＢｒ）（１．９８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色ゴム状固体残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、黄褐色固体として４（５．７ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ，６Ｈ）、６．７１−６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６０−４．７７（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．４１（ｍ，１Ｈ）、０．７６−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．４８−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．０７−０．１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５５４．３。
（ｉｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−６β−（４−メトキシベンジルオキシ）−１４−プロピルオキシモルフィナン（５）
化合物４（４．５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨ（２．６ｇ、ミネラルオイル中６０％、６５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、硫酸ジプロピル（１０．７７ｍＬ、６５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色ゴム状固体残基は、カラム（溶離液：ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、黄褐色固体として５（３．４ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．４３−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ，６Ｈ）、６．７７−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５−５．２７（ｍ，２Ｈ）、４．５９−４．７８（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．４２（ｍ，３Ｈ）、１．７１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．０３−１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．４５−０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５９６．３。
（ｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，６β−ジヒドロキシ）−１４−プロピルオキシモルフィナン（６）
化合物５（１．０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍｌ）を、シールド管において組み合わせ、８０℃で２時間加熱した。ＴＦＡを除去し、固体残基をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。これを水性ＮＨ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色ゴム状固体残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、黄褐色固体として６（０．４４ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．０３−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．１２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８６．２。
（ｖｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−３，６β−ジオールＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ０００９）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物６（４４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３０６ｍｇ、７７％、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の３〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色発泡体としてＣ０００９（３２０ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ３）δｐｐｍ ６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６３−３．２３（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．０９−１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．５３−０．７３（ｍ，２Ｈ）、０．２２−０．３７（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０２．２。
小スケールの合成において、粗Ｃ０００９を分取ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として純粋なＣ０００９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９−３．７８（ｍ，６Ｈ）、３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１−１．８７（ｍ，７Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．３５−０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０２．２。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ブチルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド塩酸塩（Ｃ００１０）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−（２´−ブテニルオキシ）モルフィナン−６−オンジメチルケタール（２）
化合物１（７１３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）で溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨ（１９１ｍｇ、ミネラルオイル中６０％、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、２−臭化ブテニル（０．２５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１９時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×７０ｍｌ）および塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色ゴム状残基は、カラム（溶離液：ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色油として２（１６４ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５３２．３。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−（２´−ブテニルオキシ）モルフィナン−６−オン（３）
化合物２（１６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水性ＨＣｌ（５ｍＬ、３Ｎ）を添加した。得られた溶液は、６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を、水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２Ｍ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色ゴムとして３（１３６ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２９−７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６−５．８７（ｍ，２Ｈ）、５．１７−５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．７７（ｍ，０Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．４２（ｍ，５Ｈ）、１．７６（ｄ，３Ｈ）、１．４０−１．６５（ｍ，３Ｈ）、０．８３−０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８６．３。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ブチルオキシモルフィナン−６−オン（４）
化合物３（１３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１４４ｍｇ、１０％、湿潤、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、Ｈ２バルーン下、室温で撹拌した。１１０分後の質量分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。反応溶液を、セリットパッドを通してろ過した。セリットをＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、白色発泡体として４（１１２ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．４７（ｍ，５Ｈ）、２．８８−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．６９（ｍ，５Ｈ）、０．９８−１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４７−０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３９８．２。
（ｉｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ブチルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド塩酸塩（Ｃ００１０）
０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）との混合物中の化合物４（１５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（６２ｍｇ、７７％、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で６時間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製した。精製生成物（３８ｍｇ、帯黄色発泡体）は、水性ＨＣｌ（１５ｍＬ、０．５Ｎ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。残留Ｅｔ２Ｏを回転蒸発によって除去した後、水溶液を凍結乾燥させ、白色発泡体としてＣ００１０（３３ｍｇ、ＨＣｌ塩、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−４．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．５８（ｍ，５Ｈ）、２．５９−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．５２（ｍ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．３７−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１４．１。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンジルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド塩酸塩（Ｃ００１１）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ベンジルオキシ）モルフィナン−６−オンジメチルケタール（２）
化合物１（８３９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）で溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨ（１９１ｍｇ、ミネラルオイル中６０％、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、臭化ベンジル（０．２５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１９時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×７０ｍｌ）および塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。黄色ゴム状残基をカラム（溶離液：ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色油として２（４５０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５６８．３。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ベンジルオキシモルフィナン−６−オン（３）
化合物２（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水性ＨＣｌ（５ｍＬ、３Ｎ）を添加した。得られた溶液を、６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２Ｍ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色ゴムとして３（４０４ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２９−７．５５（ｍ，１０Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．８０（ｍ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．１０−０．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２２．３。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンジルオキシモルフィナン−６−オン（４）
化合物３（２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）との混合物に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１４４ｍｇ、１０％、湿潤、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で撹拌した。３５分後の質量分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。反応溶液を、セリットパッドを通してろ過した。セリットをＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、黄色ゴムとして４（１６５ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３２．２。
（ｉｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンジルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド塩酸塩（Ｃ００１１）
化合物４（１６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物に溶解し、０℃で撹拌した。ｍＣＰＢＡ（８５ｍｇ、７７％、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製した。精製生成物（７０ｍｇ、灰白色固体）を、水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、０．０５Ｎ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）との混合物に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で洗浄した。残留Ｅｔ２Ｏを回転蒸発によって除去した後、水溶液を凍結乾燥させ、白色発泡体としてＣ００１１（７６ｍｇ、ＨＣｌ塩、４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．３４−７．５４（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．７４−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．４０（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．３８−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４８．１。
（Ｓ）−１７−イソブチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンＮ−オキシド塩酸塩（Ｃ００１２）
Figure 2010510326
氷浴で冷却したＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物１（１４２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（９３．５ｍｇ、７７％、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で４０分、その後、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残基をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体としてＣ００１２塩基、さらにｍＣＢＡ（７７ｍｇ）を得た。この不純生成物を水（１０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（０．３ｍＬ、３Ｎ）を添加した。得られた溶液をＥｔ２Ｏ（２×１５ｍｌ）で洗浄した。残留Ｅｔ２Ｏを回転蒸発によって除去した後、水溶液を凍結乾燥させ、白色発泡体として純粋なＣ００１２（７７．６ｍｇ、ＨＣｌ塩、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．６３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−４．０３（ｍ，８Ｈ）、２．７１−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６０．１。
（Ｒ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ００１３）
Figure 2010510326
０℃に冷却したＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物１（８１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＰＢＡ（３４ｍｇ、７７％、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で５．５時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去した。黄色固体残基を水（１０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。残留Ｅｔ２Ｏを回転蒸発によって除去した後、水溶液を凍結乾燥させ、白色発泡体（５６ｍｇ）を得た。この不純生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色発泡体として純粋なＣ００１３（３０ｍｇ、ＴＦＡ塩、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．５７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．６３−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１−１．５７（ｍ，１Ｈ）、−１．６５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３３０．１。
（Ｓ）−１７−プロパルギル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ００１４）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−プロパルギル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン（２）
ノルオキシモルホン１（６００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）は、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨＣＯ３（５１９ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、その後、臭化プロパルギル（０．４０ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２１時間撹拌した。水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ、２Ｍ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。黄色固体をＥｔ２Ｏとともに一晩撹拌し、ろ過し、黄褐色固体として２（５００ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３２６．２。
（ｉｉ）（Ｓ）−１７−プロパルギル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ００１４）
０℃に冷却したＭｅＯＨ（１ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）との混合物中の化合物２（１４８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１０１ｍｇ、７７％、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４．０時間撹拌した。溶剤を除去した。黄色固体残基を水性ＨＣｌ（０．７Ｎ、２１ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。残留Ｅｔ２Ｏを回転蒸発によって除去した後、水溶液を凍結乾燥させ、黄色固体（１７３ｍｇ）を得た。この不純生成物を１２ｇのＣ１８逆相カラムで精製し、白色発泡体（９９ｍｇ）を得、分取ＨＰＬＣで再度精製し、白色発泡体として純粋なＣ００１４（９０ｍｇ、ＴＦＡ塩、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３４２．１。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ００１５）
以下の反応順序を、目的のＣ００１５の製剤に対して使用した。
Figure 2010510326
（ｉ）１７−メチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（２）
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の１（１．８３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（０．４５５ｇ（最大７７％）に滴下で添加した。１時間後、溶剤を蒸発させ、残基をカラムクロマトグラフィで精製し、１．６９ｇ（８７％）の２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．１６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，１Ｈ）、２．５９−２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．１７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．２７（ｍ，１Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：３０２（Ｍ＋１）。
（ｉｉ）４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オン（３）
ＦｅＳＯ４．７Ｈ２Ｏ（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の２（１．６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上で直接吸収させ、カラムクロマトグラフィで精製し、０．５３０ｇ（３８％）の化合物３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８５−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．８４−１．０１（ｍ，２Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：２７２（Ｍ＋１）。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オン（４）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、化合物３（０．２４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、臭化シクロプロピルメチル（０．１２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．０８４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物は、Ｎ２の下、９０℃で一晩加熱した。溶剤を乾燥するまで蒸発させ、残基をカラムクロマトグラフィで精製し、０．１３０ｇ（４５％）の化合物４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．１９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、２．３５−２．９５（ｍ，９Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．６３−０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．３９−０．５０（ｍ，１Ｈ）、０．３２（ｍ，１Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：３２６（Ｍ＋１）。
（ｉｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ００１５）：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４（０．１１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下でＤＣＭ（４ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（０．０７６ｇ（最大７７％）、０．３４ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、溶剤を蒸発させ、残基をカラムクロマトグラフィで精製し、０．０４５ｇ（５２％）のＣ００１５を得た。ｍ．ｐ．＝２０９〜２１１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．８１−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．６７−０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．３１−０．５０（ｍ，２Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：３４２（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−１７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ００１６）
Ｃ００１６の製剤に対して、以下の反応順序に従った。
Figure 2010510326
（ｉ）１７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン（２）
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の、オキシモルホン（１）（０．５７４ｇ、０．００２ｍｏｌｅ）、３，３，３−トリフルオロ−１−ブロモプロパン（１．５５ｇ、０．００９ｍｏｌｅ）、およびＮａＨＣＯ３（０．７４ｇ、０．００９ｍｏｌｅ）の混合物を、Ｎ２の下、９０℃で３２時間加熱した。溶剤を乾燥するまで蒸発させ、残基をカラムクロマトグラフィで精製し、０．３６３ｇ（４７％）の化合物２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、２．９５−３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．４８（ｍ，５Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｔｄ，２Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：３８４（Ｍ＋１）。
（ｉｉ）（Ｓ）−１７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５βα−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ００１６）：
ＤＣＭ中の２（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のｍＣＰＢＡ（０．１９２ｇ（７７％最大）、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。２時間後、溶剤を蒸発させ、残基をカラムクロマトグラフィで精製し、１４０ｍｇ（４５％）のＣ００１６を得た。最終精製は、０．１％ＴＦＡとともにＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０を使用して分取ＨＰＬＣで行い、ＴＦＡ塩として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１２−４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．８９−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄｑ，２Ｈ）、２．８７−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｔｄ，１Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：４００（Ｍ＋１）。
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシ−６α−メチル）モルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００１７）
Figure 2010510326
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６−メチレンモルフィナン（２）
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、ナルメフェン塩酸塩１（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．４３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下、室温で一晩撹拌した。反応混合物は、水（５００ｍｌ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残基を得、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）に溶解し、エーテルで抽出し、過剰ＢｎＢｒ（有機相は、廃棄した）を除去した。水相を濃縮ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、沈殿白色固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、溶剤を減圧下で除去し、白色発泡体を得た（２．４０ｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３−７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ，１４−ＯＨ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，３Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２０−３−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．８０−０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．４３−０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１０−０．１３（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４３０。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６α−ヒドロキシメチルモルフィナン（３）
窒素下で０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物２（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３―ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物は、０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）、その後、３Ｍ ＮａＯＨ（２．２ｍｌ）およびＨ２Ｏ２（３５重量％、１．６ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、溶剤を減圧下で除去し、得られた残基をクロロホルムで抽出し、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤の蒸発により粗生成物を得、溶離液として２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋な生成物（０．８３ｇ、８０％）を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ，１４−ＯＨ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，２１−ＯＨ）、３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．１４（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．４５（ｍ，４Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．４７−０．５３（ｍ，３Ｈ）、０．１０−０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４４８。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６α−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）モルフィナン（４）
Ｎ２の下、０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の３（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７ｍｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤を回転蒸発器上で除去し、黄色発泡体としてトシラート４（３８４ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３−７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ，１４−ＯＨ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．４５（ｍ，５Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．４７−０．５３（ｍ，３Ｈ）、０．１０−０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝６０２。
（ｉｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６α−メチルモルフィナン（５）
Ｎ２の下、０℃で無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中のＬＡＨ粉末（０．４２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、１５分かけて滴下で無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトシラート４（０．６６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温まで加温し、その後、１．５時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を０℃まで冷却し、約５ｇの固体Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ、その後、ＥｔＯＡｃを少量ずつそれに添加した。混合物を１時間撹拌した後、固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、残基は、溶離液として１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋な生成物５を単離した（０．１８ｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．２０−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．４７−０．５３（ｍ，３Ｈ）、０．１０−０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４３２。
（ｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシ−６α−メチルモルフィナン（６）
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）との混合液中の化合物６（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧下で１時間、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（２０重量％Ｐｄ、湿潤、３０ｍｇ）で水素化した。黒色混合物を、セリットパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残基を得、エーテルで同時蒸発させ、白色固体として所望の生成物６を単離した（７４ｍｇ、所要量）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．７４（ｍ，５Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．９０（ｍ，５Ｈ）、２．１０−２．７９−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．５５−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．２２（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝３４２。
（ｖｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシ−６α−メチル）モルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００１７）
０℃のＣＨＣｌ３（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３滴）中の化合物６（７１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、５１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（約２００ｍｇ）を溶液に添加し、１０分撹拌した。得られた固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、ろ液を蒸発させ、粗生成物を単離した。この材料を、溶離液として１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋０．１〜０．２％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋な生成物Ｃ００１７（４２ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，５Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０−０．８２（ｍ，３Ｈ）、０．４８（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝３５８。ＨＰＬＣ＝１００％。
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６α−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルモルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００１８）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６α−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルモルフィナン（７）
Ｎ２の下、無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液イミダゾール（４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％、２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。その後、トシラート４（３３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間、５０℃で５時間撹拌した。フラスコの内容物を、室温まで冷却し、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を単離した。粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃおよび１〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．１〜０．２％ＮＨ４ＯＨとともにフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色発泡体として純粋な生成物７を単離した（２００ｍｇ、７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．６９（ｍ，７Ｈ）、１．２０−１．７０（ｍ，５Ｈ）、０．８−１．０（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．１６（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４９８。
(ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６α−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルモルフィナン（８）
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の化合物７（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧下で１時間、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（２０重量％Ｐｄ、湿潤、３０ｍｇ）で水素化した。黒色混合物を、セリットパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を蒸発させ、白色固体を得、エーテルで粉砕し、白色固体として所望の生成物８を単離した（６２ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０−２．６９（ｍ，７Ｈ）、１．７−１．２（ｍ，４Ｈ）、０．８０−１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．５２−０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．１４−０．１６（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４０８。ＨＰＬＣ＝１００％。
Figure 2010510326
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６α−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルモルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００１８）
０℃のＣＨＣｌ３（３ｍｌ）中の化合物８（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、４６．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を溶液に添加し、１０分撹拌した。固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、ろ液を蒸発させ、粗生成物を単離した。この材料を、溶離液として１〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋０．２〜０．４％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋な生成物Ｃ００１８を得た（７４ｍｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．３１（ｍ，５Ｈ）、２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．７４（ｍ，５Ｈ）、０．８−１．００（ｍ，３Ｈ）、０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４２４。ＨＰＬＣ＝１００％。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６，７−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジン−３´−カルボン酸メチルエステル）モルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００１９）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジオキシ−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オン（2）
無水ＤＭＦ（30ｍｌ）中の、ナルトレキシン塩酸塩１（3.0ｇ、7.94ｍｍ０ｌ）、臭化ベンジル（1.43ｇ、8.34ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（3.0ｇ、21.7ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2の下、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水（500ｍｌ）に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2、水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残基を得、2Ｎ ＨＣｌ（200ｍｌ）に溶解し、エーテル（過剰ＢｎＢｒを除去するため）で抽出した。有機相を破棄し、水相を濃縮ＮＨ4ＯＨで塩基性化し、沈殿白色固体をＣＨ2Ｃｌ2塩水で抽出し、（Ｎａ2ＳＯ4上で）乾燥させ、溶剤を減圧下で除去し、白色発泡体として2（3.30ｇ、96％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、３．００−３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．７４（ｍ，６Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４３２。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−６−オキソモルフィナン（３）
化合物２とＤＭＦ−ＤＭＡとの混合物は、Ｎ２の下、１．５時間加熱還流した。過剰ＤＭＦ−ＤＭＡを減圧下、回転蒸発器上で除去し、残基をＥｔＯＡｃで同時蒸発させ、粗生成物を単離した。この粗材料は、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とともにフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色固体として純粋なエナミノン３（１．７１ｇ、７６％）を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．５６−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．２−２．４３（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．１３−０．１６（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４８７。
（ｉｉｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ，１４−ヒドロキシ−６，７−（２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロピリジン−３′−カルボン酸メチルエステル）モルフィナン（４）
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の、化合物３（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とシアン酢酸メチル（１３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）との溶液を、シールド管において４８時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去し、褐色残基を得、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋０．２〜０．４％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色固体として所望のピリドン４（１２０ｍｇ、２２％）を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．４９−１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．１３−０．１６（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝５４１。
（ｉｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６，７−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジン−３´−カルボン酸メチルエステル）モルフィナン（５）
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物４（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧下で１時間、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％Ｐｄ、湿潤、９０ｍｇ）で水素化した。黒色混合物を、セリットパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残基を得、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋０．２〜０．４％ＮＨ４ＯＨとともにフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色固体として所望の生成物５（７３ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．５０（ｍ，５Ｈ）、１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．１３−０．１６（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４５１。
（ｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６，７−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジン−３´−カルボン酸メチルエステル）モルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００１９）
０℃のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の化合物５（４８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＰＢＡ（７７％、２７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた残基を、溶離液として１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋０．２〜０．４％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋生成物Ｃ００１９（３６ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．５５（ｍ，１Ｈ）、０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．４７−０．５２（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４６７。ＨＰＬＣ＝１００％。
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−エトキシ−６−オキソ−モルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００２０）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン−６−オン（２）
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、ナルトレキソン塩酸塩１（３．０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．４３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２、水、塩水で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残基を得、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）に溶解し、エーテル（過剰ＢｎＢｒを除去するため）で抽出した。有機相を破棄し、水相を濃縮ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、沈殿白色固体をＣＨ２Ｃｌ２、塩水で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、溶剤を減圧下で除去し、白色発泡体として２（３．３０ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、３．００−３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．７４（ｍ，６Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４３２。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６，６−ジメトキシモルフィナン（３）
無水メタノール（１０ｍｌ）中のケトン２（２．６３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（１０ｍｌ）および濃縮硫酸（２ｍｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２の下、４時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残基を得、濃縮ＮＨ４ＯＨを添加し、その後、クロロホルムで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤の蒸発により黄色油を得、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、３（０．４３ｇ）および３と３ａ（１０：１）との混合物（２．０ｇ）を単離した。総収量＝９４％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．７０（ｍ，５Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝４７８。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−エトキシ−６，６−ジメトキシモルフィナン（４）
Ｎ２の下における無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中の化合物３（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、硫酸ジエチル（０．５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。フラスコの内容物を水に注入し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、得られた残基を、５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとともにフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色油として所要の生成物４（１４０ｍｇ、２６％）を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．３０（ｍ，５Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝５０６。
（ｉｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−エトキシ−６−オキソ−モルフィナン（５）
ＴＦＡ（２ｍｌ）中の化合物４（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液は、４５分加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、蒸発させ、白色固体として粗５を単離した。固体をエーテルで粉砕し、純粋な生成物５（８５ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ，３Ｈ）、１．２７−１．４４（ｍ，５Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．４６−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．１２−０．２２（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝３７０。
（ｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−エトキシ−６−オキソ−モルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００２０）
０度のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３滴）中の化合物５（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、５３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（約２００ｍｇ）を溶液に添加し、１０分撹拌した。固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、ろ液を蒸発させ、粗生成物を単離した。この材料を、溶離液として１〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋０．２〜０．４％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋な生成物Ｃ００２０（６６ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、３．９９−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６４−０．７２−（ｍ，２Ｈ）、０．３２−０．４２（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝３８６。ＨＰＬＣ＝１００％。
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６α−ヒドロキシメチルモルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００２１）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６α−ヒドロキシメチルモルフィナン（２）
窒素下で、０℃の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のナルメフェン（遊離塩基）１（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３―ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５ｇ、１．８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）、その後、３Ｍ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）およびＨ２Ｏ２（３５重量％、０．６ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４ＣｌをｐＨ＝７になるまで添加した。その後、反応混合物をクロロホルムで抽出し、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤の蒸発により粗生成物を得、溶離液として２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として純粋な生成物（０．１６ｇ、５１％）を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ，３−ＯＨ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ，１４−ＯＨ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，２１−ＯＨ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，３Ｈ）、０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝３５８。
（ｉｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６α−ヒドロキシメチルモルフィナンＮ−オキシド（Ｃ００２１）
０℃のＣＨＣｌ３（１ｍｌ）中の化合物２（３２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（約２００ｍｇ）を溶液に添加し、１０分撹拌した。固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、ろ液を蒸発させ、粗生成物を単離した。この材料を、溶離液として２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１〜３％ＮＨ４ＯＨを使用して、フラッシュクロマトグラフィで精製し、淡黄色固体として純粋生成物Ｃ００２１（１６ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）：δ６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，３Ｈ）、０．７６（ｍ，３Ｈ）、０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ＋＝３７４。ＨＰＬＣ＝１００％。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）−６−メチレンモルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ００２２）
以下の反応順序を、Ｃ００２２の製剤に対して使用した。
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６−メチレンモルフィナン（２）：
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、ナルメフェン塩酸塩（１）（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．４３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注入し、ＤＣＭ、水、塩水で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残基を得、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）に溶解し、エーテルで抽出した（有機相は、破棄した）。水相を水性ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、白色発泡体（２．４ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３−７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ，１４−ＯＨ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，３Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｄｔ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄｔ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．８０−０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．４３−０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１０−０．１３（ｍ，２Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：４３０（Ｍ＋１）。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−（３´フェニルプロポキシ）−６−メチレンモルフィナン（３）
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）にＮａＨ（６０％エマルション）（０．８１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気の下、室温で撹拌した。その後、ベンジルナルメフェン（２）（１．７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。混合物を３０分撹拌した後、３−フェニル−１−ブロモプロパン（１．８５ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応溶液を１８日間撹拌した（最適化反応時間ではない）。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈した後、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤の蒸発、その後のヘキサン中の１０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、および最後に酢酸エチルを使用してのクロマトグラフ精製により、０．３４ｇ（１６％）の３および１．３ｇ（７４％）の出発物質を得た。
３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１１−７．５０（ｍ，１０Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．２４−２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．８９−２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄｔ，１Ｈ）、０．６６−０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．３８−０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．００−０．１４（ｍ，２Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：５４８（Ｍ＋１）。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´フェニルプロポキシ）−６−メチレンモルフィナン（４）
化合物３（０．１ｇ）とＴＦＡ（４ｍｌ）との混合物を、１時間還流した。全ての揮発物を除去し、残基は、メタノール中の７Ｍアンモニアで塩基性化した。その後、それを、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィで精製し、０．０５ｇ（６０％）の４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：７．１４−７．４２（ｍ，５Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．９０−２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．８４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．６７−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ）、−０．０１−０．１４（ｍ，２Ｈ）（ＡＰＣＩ＋）：４５８（Ｍ＋１）。
（ｉｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）−６−メチレンモルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｃ００２２）
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（０．０２７ｇ、７７％最大、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１時間後、溶剤を蒸発させ、残基は、溶離液としてＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨを使用して、カラムクロマトグラフィで精製し、３０ｍｇの不純５を得た。溶離液として０．１％ＴＦＡとともにＭｅＯＨ／水＝６０／４０混合物を使用して、分取ＨＰＬＣを使用してさらなる精製を行い、ＴＦＡ塩として２２ｍｇ（３４％）の化合物Ｃ００２２を得た。ｍ．ｐ．＝１８２℃（分解）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．１５−７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７−３．４４（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．００−２．２９（ｍ，５Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．４７−０．６６（ｍ，２Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：４７４（Ｍ＋１）。
化合物（Ｃ００２３−Ｃ００２６）を合成する一般実験手順
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン誘導体の３−Ｏ−ベンジル化に対する一般手順
Ｎ２の下、ＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３−ヒドロキシ化合物（１ｅｑ．）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｅｑ．）、その後、臭化ベンジル（１．１ｅｑ．）を添加し、得られた混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗３−Ｏ−ベンジル誘導体を得、個別の場合において記載されるように、さらに処理した。
３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン誘導体の１４−Ｏ−アルキル化に対する一般手順
ＮａＨ（３ｅｑ．、ミネラルオイル中の６０％懸濁液）を、Ｎ２の下、ＤＭＦ中の３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン誘導体（１ｅｑ．）の溶液に添加した。２０分後、ハロゲン化アルキル／アルキル硫酸塩を添加し（１．３ｅｑ．）、得られた混合物を室温で２〜５時間撹拌した。過剰ＮａＨを、氷を加えることによって破壊した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物をプールし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗材料を得、必要な際に精製するか、またはそのまま使用した。
水素化の一般手順：
１０〜５０モル％のパラジウム触媒（炭素上の１０％Ｐｄ、湿潤５０％）を、メタノールまたはメタノール−ＴＨＦ混合物（１：１）中の化合物の溶液に添加し、室温で、１気圧で２〜３時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させ、粗生成物を得、次のステップのためにさらに精製せずに、そのまま使用した。
ｍＣＰＢＡを使用するＮ−酸化に対する一般手順：
ジクロロメタン中のアミン（１ｅｑ．）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．２ｅｑ．、７７％）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応の最後に、質量スペクトル分析によって示されるように、反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−Ｎ−オキシド（Ｃ００２３）
表題化合物を、Ｎ−酸化に対する一般手順を使用して、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナンから調製した。反応の最後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（１ｍｍプレート、溶離液ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５／９５）で精製し、白色固体として６５％のＣ００２３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．７９−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．１５−１．４３（ｍ，４Ｈ）、０．６３−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．２６−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３４４．２；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに７０／３０の水／メタノール、室温＝７．０８分）。
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナン−Ｎ−オキシド（Ｃ００２４）
（ｉ）３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−メトキシモルフィナン
表題化合物を、一般手順において記載されるように、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナンを、硫酸ジメチルおよびＮａＨで処理することによって、収量８２％で合成し、淡黄色油として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．２９−７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５−２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．０２−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．８０−０．９６（ｍ，５Ｈ）、０．４０−０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４３２．３。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナン
３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−メトキシモルフィナンのメタノール溶液を、一般手順に記載されるように水素化を行い、定量的収量で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ３）ｐｐｍ ６．６７−６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．９６−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．２６（ｍ，３Ｈ）、０．６８−０．９９（ｍ，４Ｈ）、０．４３−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３４２．３。
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナン−Ｎ−オキシド（Ｃ００２５）
表題化合物を、一般手順に従い、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナンから調製した。ジクロロメタンとメタノール（５：１）との混合物を溶剤として使用した。反応の最後に、１Ｈ ＮＭＲ分析によって示されるように、溶剤を真空中で除去し、残基を水に再溶解し、エーテルで洗浄した（ｍＣＢＡの最終微量を除去するため）。水性抽出物を凍結乾燥させ、粗材料を得、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、水／メタノール、７０／３０）で精製し、白色固体として３１％のＣ００２５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、重水）ｐｐｍ ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２−１．３７（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．３８−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３５８．２；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、７０／３０の水／メタノール）室温＝８．０７分。
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−Ｎ−オキシド（Ｃ００２６）
（ｉ）１４−アリルオキシ−３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン
表題化合物を、一般手順に記載されるように、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナンを、臭化アリルおよびＮａＨで処理することによって、７５％で合成し、無色油として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．２５−７．５７（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８−６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ，３Ｈ）、１．９７−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９６−１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．３７−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４５８．２。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナン
１４−アリルオキシ−３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナンのメタノール溶液を、一般手順に記載されるように水素化を行い、定量的収量で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．３、７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．８７−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１−０．８２（ｍ，３Ｈ）、０．４３−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３７０．３。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−Ｎ−オキシド（Ｃ００２６）
表題化合物を、一般手順に従い、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナンから調製した。ジクロロメタンとメタノール（５：１）との混合物を溶剤として使用した。反応の最後に、溶剤を真空中で除去し、残基をカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン、９／１）で精製し、白色固体として６６％のＣ００２６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、重水）ｐｐｍ ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．３４（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，１Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ）、０．６６−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．３８−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３８６．３；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、６０／４０の水／メタノール）室温＝１０．４５分。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−オキソ−１４−プロピルオキシモルフィン−Ｎ−オキシド（Ｃ００２７）
Figure 2010510326
（ｉ）３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６，６−ジメトキシモルフィン（３）
（ａ）メタノール（３０ｍｌ）中のナルトレキソン塩酸塩（１．ＨＣｌ、２．２ｇ、１ｅｑ．）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（２．０４ｇ、３．３ｅｑ．）およびエーテル中のＨＣｌ（２Ｍ、３．２ｍＬ、１．１ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨを使用して塩基性化し、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、白色発泡体として粗１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６，６−ジメトキシモルフィン（２）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．６、１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．６０（ｍ，４Ｈ）、０．７５−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．４１−０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．０８−０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３８８．１。
（ｂ）Ｎ２の下におけるＤＭＦ中の２（２．１ｇ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、２．２ｅｑ．）、その後、臭化ベンジル（１．１ｇ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を濃縮し、粗生成物を得、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用して、シリカカラム上で精製し、高粘性液体として２．４１ｇの表題化合物３（不純物として少量のＤＭＦを含む）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．２７−７．５３（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝３２．５，１２．１Ｈｚ，３Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，４Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．４３（ｍ，１Ｈ）、０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４７８．２。
（ｉｉ）１４−アリルオキシ−３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６，６−ジメトキシモルフィン（４）
ＮａＨ（６２８ｍｇ、３ｅｑ．、ミネラルオイル中の６０％懸濁液）は、Ｎ２の下、ＤＭＦ中の３（２．４１ｇ，１ｅｑ．）の溶液に添加した。２０分後、臭化アリル（１．９ｇ、１．３ｅｑ．）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。過剰ＮａＨを、氷を加えることによって破壊した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出した有機物を収集し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物は、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上で精製し、粘性液体として１．３ｇの４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．２８−７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５−６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．２８−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８１−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０７−１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．７３−０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．１１（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］５１８．２。
（ｉｉｉ）１４−アリルオキシ−３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６−オキソ−モルフィナン（５）
４のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出した。溶剤を蒸発させた後、粗５を得（１．０６ｇ、９１％）、さらに精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．３０−７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６−６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−５．３２（ｍ，３Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．２９−４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，１Ｈ）、２．８０−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．０５−０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４７２．２。
（ｉｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−オキソ−１４−プロピルオキシモルフィナン（６）
５０モル％のパラジウム触媒（炭素上の１０％Ｐｄ、５０％湿潤）を、メタノール−ＴＨＦ混合物（２０ｍＬ、１：１）中の５の溶液に添加し、室温で、１気圧で３時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させ、定量的収量で粗６を得、次のステップのためにさらに精製せずに、そのまま使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７８−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．０９−０．１８（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３８４．２。
（ｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−オキソ−１４−プロピルオキシモルフィナン−Ｎ−オキシド（７）（Ｃ００２７）
ジクロロメタン中のアミン６（８００ｍｇ、１ｅｑ．）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．２ｅｑ．、７７％）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応の最後に、質量スペクトル分析によって示されるように、それをシリカカラムで精製し、白色固体として４１０ｍｇの（Ｃ００２７）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ３）ｐｐｍ ６．５６−６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１４．６、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝９．６，７．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．６４−０．８５（ｍ，２Ｈ）０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４００．１；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、６５／３５の水／メタノール）室温＝６．３２分；Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ５．１．９Ｈ２Ｏ Ｃ６３．６９，Ｈ７．６２，Ｎ３．２３に対して計算された元素分析；結果Ｃ６３．７０，Ｈ７．３２，Ｎ３．３２［α］Ｄ＝−１５７ｏ（ｃ＝１，メタノール）。
ナルトリベン−Ｎ−オキシド（Ｃ００２８）
Figure 2010510326
室温のジクロロメタン（２ｍｌ）中のナルトリベン（５０ｍｇ、１ｅｑ．、メタンスルホン酸塩１として容認され、ＮａＨＣＯ３を使用して遊離塩基化した）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．１ｅｑ．）を添加し、溶液を２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、シリカカラムで精製した。ｍＣＢＡで汚染された、カラム精製後に単離した材料のクロロホルム溶液をＫ２ＣＯ３で処理した。炭酸カリウムをろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体として３１ｍｇ（５２％）のＮ−オキシド（Ｃ００２８）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ３）ｐｐｍ ７．４１−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４５−１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．６５−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．３９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４３２．１；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、５５／４５の水／メタノール）室温＝８．６１分。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ００２９）
Figure 2010510326
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−メトキシモルフィナン−６−オンジメチルケタール（２）
化合物１（２．０３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％、０．３４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、硫酸ジメチル（０．４８ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加した。溶液を水（３×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。黄色油をカラム（溶離液：ヘキサン中の０．５％ＭｅＯＨおよび５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色発泡体として２（０．５０ｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５−５．２３（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，６Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．０８−２．７２（ｍ，８Ｈ）、１．４７−１．８５（ｍ，３Ｈ）、０．８３−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．４４−０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９２．３。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−メトキシモルフィナン−６−オン（３）
化合物２（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水性ＨＣｌ（３ｍＬ、３Ｎ）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間、その後６０℃で２時間撹拌した。水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２Ｍ）を添加した。ＴＨＦを除去し、水性残基をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、褐色発泡体として３（０．４６ｇ、１００％）を得た。これは、精製せずに、次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７−５．３３（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．４６−０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４６．３。
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナン−６−オン（４）
モルフィナン３（０．４６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、０．２４ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーンの下、室温で撹拌した。１時間後の質量分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。反応溶液をろ過し、残基をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２Ｍ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を上記のＤＣＭ層と組み合わせた。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色発泡体として４（０．２５６ｇ、７１％）を得た。これは、精製せずに、次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．８１−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．５２（ｄ，２Ｈ）、０．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３５６．２。
（ｉｖ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ００２９）
室温で撹拌したＤＣＭ（３６ｍｌ）中の化合物４（２５６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１６１ｍｇ、７７％、０．７２ｍｍｏｌ）、その後、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、ゲル様混合物を溶解した。得られた混合物は、２０分撹拌した。溶剤を除去し、残基を水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、０．５Ｎ）に溶解した。これをＥｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残基を分取ＨＰＬＣで精製し、白色発泡体としてＣ００２９（４０ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）ｐｐｍ ６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．４７（ｍ，５Ｈ）、２．８６−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．６３−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．３５−０．５７（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７２．２。
（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−７−メチル−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ００３０）
Figure 2010510326
（ｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−７−メチル−モルフィナン−６−オン（２）
化合物１（０．６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、前述のように調製された）を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨ（ミネラルオイル中の６０％、６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、その後、ＭｅＩ（０．１６ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、室温で２．５時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。黄色油をカラム（溶離液：ＤＣＭ中の０．１〜０．５％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色ゴムとして２（１５０ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．２２−７．５３（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−５．４０（ｍ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、２．８７−３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．４７−０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．０７−０．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４６．３。
（ｉｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−７−メチル−モルフィナン−６−オン（３）
化合物２（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、８０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーンの下、室温で撹拌した。２．５時間後の質量分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。反応溶液をろ過し、ろ液を蒸発させ、黄色発泡体として３（１４０ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，１Ｈ）、１．２３−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．６６（ｍ，３Ｈ）、０．１１−０．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３５６．２。
（ｉｉｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−７−メチル−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド（Ｃ００３０）
室温で撹拌した、ＤＣＭ（５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）との混合物中の化合物３（１６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、３１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残基をカラム（ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、９０ｍｇの生成物を得、その後、分取ＨＰＬＣで２回精製し、白色発泡体としてＣ００３０（４４ｍｇ、ＴＦＡ塩、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ３）ｐｐｍ ６．６７−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．４７−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７２．２。Ｓ
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−アミノモルフィナン−６−オン、アミン４に対して、短い新規経路が作成され、以下の図式において記載される。アミン４は、（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−アセトアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩等の１４−アミド置換モルフィナンへの途中の合成中間体である。
Figure 2010510326
アミン４，１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−アミノモルフィナン−６−オンは、１４−アミノモルフィナン誘導体への収束経路を提供する。
（ｉ）環付加物（３）の調製
水（１５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．９１ｇ、０．００４２ｍｏｌｅ）および酢酸ナトリウム（０．５８４ｇ、０．００７１ｍｏｌｅ）の懸濁液に、０℃の酢酸エチル（３０ｍｌ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）ノルテバイン（１）（１．０ｇ、０．００２８ｍｏｌｅ）を添加した。この得られた二相溶液に、ベンジルＮ−ヒドロキシカルバミド酸（２）（０．７１５ｇ、０．００４３ｍｏｌｅ）を少量ずつ添加した。混合物は、同温度でさらに１時間撹拌し、その後、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）の添加によってアルカリ性にした。酢酸エチル相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を５％水性チオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させた。溶剤の蒸発により粗環付加物を得、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィで精製し、環付加物３を得た。単離収量＝１．４ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２２−７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１−６．０６（ｍ，２Ｈ）、５．０４−５．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝１８．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１２．３８、４．１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｄ，Ｊ＝１０．１８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．４２−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．０７−０．０９（ｍ，２Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：５１７（Ｍ＋１）。
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−アミノモルフィナン−６−オン（４）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の環付加物３（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を、３０ｐｓｉで、３時間水素化した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させ、粗生成物を得た。ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用しカラムクロマトグラフィでのこの粗生成物を精製することにより、１８ｍｇ（２５％）の純粋な所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．５４（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．５８，１２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）、１．６．６−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．１１−０．１５（ｍ，２Ｈ）。（ＡＰＣＩ＋）：３５５（Ｍ＋１）。
薬効薬理データ
モルモットの回腸のμ−オピオイド受容体でのアゴニストおよびアンタゴニスト活性に対する評価
μ−オピオイド受容体でのアゴニスト／アンタゴニスト活性は、周知のモルモット回腸試験を使用して判断した。つまり、回腸部分は、緊張状態で、安定化溶液に配置した。トランスデューサを使用して、潜在的アゴニスト／アンタゴニストを用いたチャレンジの前後に、組織へ電気刺激を与えた時に発生する緊張の変化を測定した。対照を使用して、収縮抑制、および収縮抑制解除は、測定され得る。
最初の例示的な事例として、試験化合物ナルトレキソンＮ−オキシドであるＣ０００１のアゴニスト活性を、μ−選択性アゴニストであるＤＡＭＧＯ（Ｄ−アラニン２，Ｎ−メチルフェニルアラニン４，グリシンオール５−エンケファリン）に対して測定し、表１に示した。１．０×１０−４Ｍの濃度では、アゴニスト活性は見られなかった。
Figure 2010510326
Figure 2010510326
表２のアンタゴニスト活性を実証する例示的な事例において、試験化合物は、μ−選択性アンタゴニストナロキソンと比較され、その結果は、ＤＡＭＧＯに対する対照反応の割合（単収縮幅の減少）で表される。ＤＡＭＧＯに対する反応は、化合物の量の増加に伴い減少し、アンタゴニスト活性を示した。
以下の表３は、本開示の例示的なモルフィナン−Ｎ−オキシドの試験結果を示し、アンタゴニスト活性の結果が、ヒトマイクロ−受容体モデル（Ｋｉ）および組織モデル（ＩＣ５０）において得られた。１×１０−５Ｍでの抑制％、相対結合定数（Ｋｉ）、および有効濃度（ＩＣ５０）を示す。
表３．本開示の例示的な化合物の相対μ−アンタゴニスト活性
Figure 2010510326
図１は、例示的な化合物Ｃ００２０（Ｏ−５７２０）の濃度の関数としてのヒトｍｕ−受容体の競合結合曲線を示す。
本発明は、その適用において、以下に記載される説明、または図面や例において説明される成分の配置および構成の詳細に限定されるものではない。本発明は、別の実施形態が可能であり、様々な方法で履行または実行されることが可能である。また、本明細書において使用する表現および専門用語は、説明のためであり、限定するものとして見なされるべきではない。本明細書における「含む」、「備える」または「有する」、「含有する」、「伴う」、およびその変形の使用は、それ以降に記載される項目およびその同等物、ならびに付加的項目を包含することを意味する。
したがって、本発明のいくつかの実施形態が記載されたが、様々な変更、修正、および改善が容易に行われることは、当業者にとって明らかである。そのような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることを目的とし、本発明の精神および範囲内であることを目的とする。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とする。
実施形態に関する声明
本発明は、実施例に関して説明されてきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の精神または範囲を逸脱することなく、様々な変更および／または修正を本発明に加えることができることを、当業者は容易に理解するであろう。引用される全ての文書は、付加的または代替的な詳細、特性および／または技術的背景の教示のために、必要に応じて、本明細書に参照によって組み込まれる。

Claims (63)

  1. 式（Ｉｃ）の軸方向Ｏ構成Ｎ−オキシド化合物、
    Figure 2010510326
    もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
    式（Ｉｃ）中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、アリール、ハロゲン化物、シリル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
    もしくはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、シアノ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、ＣＯ２Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ１９、Ｂ（ＯＲ２９）２、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２９、ＮＲ２２Ｒ２３、＝（Ｒ１９）（Ｒ１９´）、＝（０−３Ｒ２０で置換された複素環）、＝（０−３Ｒ２０で置換されたＣ３〜７の環）、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリール、
    アミン、アミド、スルホンアミド、エステル、複素環、環状炭水化物、アリールであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
    もしくはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環、またはそれらの二環式連結、０−３Ｒ２０を有する５、６、５〜６員のアリールを形成し、
    Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、０−３Ｒ２０を有する複素環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
    Figure 2010510326
    （式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９´）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９´）Ｎ（Ｒ２９´´）、ＣＯＯである）、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、ＮＨＲ２９、０−３Ｒ２０を有する複素環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
    Figure 2010510326
    （式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９´）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９´）Ｎ（Ｒ２９´´）、ＣＯＯである）、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリール、アリールオキシ、アシルオキシであるか、
    もしくはＲ１４はＲ１８と結合して、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成し、
    Ｒ１７は、ＯＲ２５、０−３Ｒ２０を有する複素環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
    Figure 2010510326
    （式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９′）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（＝ＮＲ２９´）Ｎ（Ｒ２９´´）、ＣＯＯである）、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルキル、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルケニル、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルキニル、
    ０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２６で置換されたアリール、またはアリルであり、
    Ｒ１９は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
    ０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
    窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
    Ｒ２０は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５
    （式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９´）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９´）Ｎ（Ｒ２９´´）、ＣＯＯである）、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択され、
    Ｒ２１は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５
    （式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９´）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９´）Ｎ（Ｒ２９´´）、ＣＯＯである）、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択されるか、もしくは、
    ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、およびモルホリニルから成る群より選択される複素環であり得、
    Ｒ２２は、各発生時に、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル
    （Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、
    Ｒ２３は、各発生時に、独立して
    Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるか、
    もしくはＲ２２およびＲ２３は結合して、０−２Ｒ２０を有する５、６、５〜６員の環を形成し、
    Ｒ２４は、各発生時に、独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから選択され、
    Ｒ２５は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８、
    ０−３Ｒ２７で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２７で置換されたアリール、または
    窒素、酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員の複素環から選択され、
    Ｒ２６は、各発生時に、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン化物から選択され、
    Ｒ２７は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
    Ｒ２８は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２９は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
    ０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
    窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
    Ｒ１４がＯＨであり、かつＲ６が＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではない、化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  3. 式（Ｉ）の軸方向Ｏ構成Ｎオキシド化合物、
    Figure 2010510326
    もしくはその医薬的に許容される塩形態またはそのプロドラッグであって、
    式（Ｉ）中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、アリール、ハロゲン化物、シリル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
    もしくはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、シアノ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２９、ＮＲ２２Ｒ２３、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリール、アミン、アミド、スルホンアミド、エステル、複素環、環状炭水化物、アリールであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
    もしくはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環またはその二環式連結を形成し、
    Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、ＮＨＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリール、アリールオキシ、アシルオキシであるか、
    もしくはＲ１４はＲ１８と結合して、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成し、
    Ｒ１７は、ＯＲ２５、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルキル、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルケニル、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ２０）アルキニル、
    ０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２６で置換されたアリール、またはアリルであり、
    Ｒ１９は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
    ０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、または
    窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環から選択され、
    Ｒ２０は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択され、
    Ｒ２１は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択されるか、もしくは、
    ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、およびモルホリニルから成る群より選択される複素環であり得、
    Ｒ２２は、各発生時に、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
    Ｒ２３は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
    Ｒ２４は、各発生時に、独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから選択され、
    Ｒ２５は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８、
    ０−３Ｒ２７で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２７で置換されたアリール、または
    窒素、酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員の複素環から選択され、
    Ｒ２６は、各発生時に、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン化物から選択され、
    Ｒ２７は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
    Ｒ２８は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２９は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
    ０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
    窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
    Ｒ１４がＯＨであり、かつＲ６が＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではなく、
    Ｒ１４がＯＨであり、かつＲ６が＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではない、化合物。
  4. 式（Ｉａ）の軸方向Ｏ構成Ｎオキシド化合物、
    Figure 2010510326
    もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
    式（Ｉａ）中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
    もしくはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成することもでき、
    Ｒ３は、Ｈ、シアノ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリール、アミン、アミド、スルホンアミド、エステル、複素環、環状炭水化物、アリールであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであるか、
    もしくはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環、またはその連結を形成することもでき、
    Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
    Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、
    ０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリール、アリールオキシ、アシルオキシであるか、
    もしくはＲ１４はＲ１８と結合して、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成し、
    Ｒ１７は、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニル、
    ０−３Ｒ２５で置換された（Ｃ４−Ｃ１０）アルキニル、
    ０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    ０−３Ｒ２６で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環、
    ０−３Ｒ２６で置換されたアリール、またはアリルであり、
    Ｒ１９は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、
    アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
    ０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、または
    窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環から選択され、
    Ｒ２０は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択され、
    Ｒ２１は、各発生時に、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から選択され、
    Ｒ２２は、各発生時に、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
    Ｒ２３は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
    Ｒ２４は、各発生時に、独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから選択され、
    Ｒ２５は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ２４、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８、
    ０−３Ｒ２７で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２７で置換されたアリール、または
    窒素、酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は０−３Ｒ２７で置換される、前記５〜１０員の複素環から選択され、
    Ｒ２６は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン化物から選択され、
    Ｒ２７は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
    Ｒ２８は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２９は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
    ０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
    ０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
    窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または
    ０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
    Ｒ１４が、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではない、化合物。
  5. 請求項４に記載の化合物を含む組成物であって、前記組成物に存在する前記化合物は、窒素に関して軸方向配置において９０％を上回る、組成物。
  6. 前記組成物に存在する前記化合物は、窒素に関して軸方向配置において９５％を上回る、請求項４に記載の化合物を含む組成物。
  7. 前記組成物に存在する前記化合物は、窒素に関して軸方向配置において９８％を上回る、請求項４に記載の化合物を含む組成物。
  8. 前記組成物は、検出限界０．０２％および定量限界０．０５％においてＨＰＬＣ検出可能なＯ−Ｎ赤道方向立体異性体を含んでいない、請求項４に記載の化合物を含む組成物。
  9. 前記組成物に存在する前記化合物は、窒素に関して軸方向配置において９９％を上回る、請求項４に記載の化合物を含む組成物。
  10. 軸方向Ｏ構成Ｎオキシド化合物以外の薬理学的薬剤をさらに含む、請求項４に記載の化合物を含む医薬組成物。
  11. 前記薬理学的薬剤は、オピオイドアゴニストである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、トラマドール、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. オピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストでない、少なくとも１つの薬理学的薬剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 少なくとも１つの医薬品は、非オピオイド鎮痛剤／解熱剤、抗ウイルス物質、感染症治療薬、抗癌剤、鎮痙薬、抗ムスカリン薬、抗炎症剤、機能調整薬、５ＨＴ１アゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ４アンタゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、膨張性薬剤、アルファ２−アドレナリンアゴニスト、鉱油、抗うつ剤、漢方薬、抗嘔吐薬、抗下痢薬、下剤、便軟化剤、繊維または造血促進剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 前記抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、腫瘍壊死因子抑制剤、バシリキシマブ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、ミコエノレート、モフェチル、アゾチオプリン、タクロリムス、ステロイド、スルファサラジン、オルサラジン、メサルアミン、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 請求項３に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  17. 経口投与のために経腸的にコーティングされた、請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 凍結乾燥製剤の請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物。
  19. 徐放性製剤または即放性製剤の請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物。
  20. オピオイドをさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記オピオイドは、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、シュウ酸ジフェニル、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、トラマドール、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. オピオイドまたはオピオイドアンタゴニストではない、少なくとも１つの薬理学的薬剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 少なくとも１つの薬理学的薬剤は、非オピオイド鎮痛剤／解熱剤、抗ウイルス物質、感染症治療薬、抗癌剤、鎮痙薬、抗ムスカリン薬、抗炎症剤、機能調整薬、５ＨＴ１アゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ４アンタゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、膨張性薬剤、アルファ２−アドレナリンアゴニスト、鉱油、抗うつ剤、漢方薬、抗嘔吐薬、抗下痢薬、下剤、便軟化剤、繊維または造血促進剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、腫瘍壊死因子抑制剤、バシリキシマブ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、ミコエノレート、モフェチル、アゾチオプリン、タクロリムス、ステロイド、スルファサラジン、オルサラジン、メサルアミン、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
  25. オピオイド誘発性の副作用を治療または予防するための方法であって、前記副作用を治療または予防するために有効な量で、そのような治療を必要とする患者に、請求項４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  26. オピオイドを長期的に投与した患者において、オピオイド誘発性の副作用を予防または治療するための方法であって、前記方法は、前記患者の前記副作用を予防または治療するために十分な量で、請求項４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  27. 前記副作用は、便秘、免疫抑制、胃腸運動の抑制、胃内容排出の抑制、悪心、嘔吐、残便、鼓脹、腹部膨満、胃食道逆流の増加、低血圧、徐脈、胃腸障害、掻痒、抑鬱、および尿閉から成る群より選択される、請求項２５に記載の方法。
  28. 手術に起因する疼痛に対しオピオイドを受ける患者を治療するための方法であって、前記患者に、胃腸運動、胃内容排出または便秘の軽減を促進するために有効な量で、請求項４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  29. 内因性のオピオイド誘発性機能障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、前記内因性のオピオイド誘発性機能障害を治療するために有効な量で、請求項４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  30. 前記機能障害は、胃腸障害、肥満症、高血圧および依存症から成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 特発性便秘を予防または治療するための方法であって、前記特発性便秘を予防または治療するために有効な量で、患者に請求項４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  32. 過敏性腸症候群を治療するための方法であって、前記過敏性腸症候群の少なくとも１つの症状を改善するために有効な量で、そのような治療を必要とする患者に請求項４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  33. 前記患者への少なくとも１つの過敏性腸症候群の治療薬の投与をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記過敏性腸症候群の治療薬は、鎮痙薬、抗ムスカリン薬、非ステロイド性またはステロイド性抗炎症剤、機能調整薬、５ＨＴ１アゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ４アンタゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、膨張性薬剤、アルファ２−アドレナリンアゴニスト、鉱油、抗うつ剤、漢方薬、抗下痢薬およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記過敏性腸症候群の治療薬は、鎮痙薬である、請求項３４に記載の方法。
  36. 便通を必要とする患者において便通を誘発するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、便通を誘発するために有効な量で、請求項４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  37. 術後の腸閉塞症を予防または治療するための方法であって、そのような予防または治療を必要とする患者に、術後の腸閉塞症の少なくとも１つの症状を予防または改善するために有効な量で、請求項４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  38. 前記量は、術後の最初の便通までの時間を短縮するために有効である、請求項３７に記載の方法。
  39. オピオイド誘発性の副作用を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、前記副作用を治療または予防するために有効な量で、請求項３に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  40. 前記患者は、急性的または長期的にオピオイドを受けている、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記副作用は、便秘、免疫抑制、胃腸運動の抑制、胃内容排出の抑制、悪心、嘔吐、残便、鼓脹、腹部膨満、胃食道逆流の増加、低血圧、徐脈、胃腸障害、掻痒、抑鬱、および尿閉から成る群より選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記オピオイド誘発性の副作用が便秘である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記オピオイド誘発性の副作用が、胃腸運動の抑制または胃内容排出の抑制である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記オピオイド誘発性の副作用が、悪心または嘔吐である、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記オピオイド誘発性の副作用が掻痒である、請求項４１に記載の方法。
  46. 前記オピオイド誘発性の副作用が抑鬱である、請求項４１に記載の方法。
  47. 前記オピオイド誘発性の副作用は尿閉である、請求項４１に記載の方法。
  48. 手術に起因する疼痛に対し、オピオイドを受ける患者を治療するための方法であって、前記患者に、胃腸運動、胃内容排出、または便秘の軽減を促進するために有効な量で、請求項３に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  49. 内因性のオピオイド誘発性機能障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、前記内因性のオピオイド誘発性機能障害を治療するために有効な量で、請求項３に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  50. 前記機能障害は、胃腸障害、肥満症、高血圧および依存症から成る群より選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 特発性便秘を予防または治療するための方法であって、患者に、前記特発性便秘を予防または治療するために有効な量で、請求項３に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  52. 過敏性腸症候群を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、前記過敏性腸症候群の少なくとも１つの症状を改善するために有効な量で、請求項３に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  53. 前記患者への少なくとも１つの過敏性腸症候群の治療薬の投与をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記過敏性腸症候群の治療薬は、鎮痙薬、抗ムスカリン薬、非ステロイド性またはステロイド性抗炎症剤、機能調整薬、５ＨＴ１アゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ４アンタゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、膨張性薬剤、アルファ２−アドレナリンアゴニスト、鉱油、抗うつ剤、漢方薬、抗下痢薬およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 式（Ｉｂ）の軸方向Ｏ構成Ｎオキシド化合物、
    Figure 2010510326
    もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、プロドラッグであって、
    式（Ｉｂ）中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル、
    Ｒ２９は、各発生時に、独立して、
    Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアシルアリール、
    ０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
    ０−３Ｒ２１で置換されたアラルキル、
    窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環であって、前記５〜１０員の複素環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員の複素環、または０−３Ｒ２０で置換されたアリールから選択され、
    Ｒ１７は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、もしくは置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルケニル）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、もしくは（Ｃ４−Ｃ１０）アリールアルキル、アルコキシ、Ｃ４−Ｃ１０炭素環状ハロゲン化物であり、
    Ｒ６は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、Ｈ、アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｃ４−Ｃ６アルキレン、ＱＲ１９Ｒ２０（Ｑ＝Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮ）、ＮＲ２９ＣＯＲ２０、存在しない、環状環であるか、もしくはＲ７とともに環状環を形成し、Ｒ１９およびＲ２０は、独立してＨ、アルキル、アリールであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立してＨまたはアルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、置換または非置換–Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシルアルキル、−Ｏ−アシルアリール、アミドアリルであるか、もしくはＲ１７とともに環状環、アリールオキシを形成し、
    Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキニルまたはアリールであり、
    Ｒ３は、Ｈ、シアノ、Ｃ＝ＯＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリールまたはＣ１−Ｃ３アシルであり、
    Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
    Ｒ１４がＯＨであり、かつＲ６が＝Ｏおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される時、Ｒ３はＯＨではない、化合物。
  56. 式（ＩＩ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグであって、
    Figure 2010510326
    式（ＩＩ）中、
    Ｒ１７は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ４−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、もしくは置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキレン）アルキル、Ｃ４−Ｃ１０（ヘテロシクロ）アルキルまたはアリールアルキルであり、
    Ｒ６は、＝Ｏ、Ｎ−ジアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、ＱＲ１９Ｒ２０（ＱはＣ、Ｏ、Ｎ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮである、または存在しない）であり、Ｒ１９およびＲ２０は、独立してＨ、アルキル、アリールであるか、存在しない、もしくは炭素環縮合環、炭素環を形成する、もしくはＲ６は、Ｒ７とともに炭素環状環を形成し、
    Ｒ７およびＲ８は、独立してＨまたはアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ４−Ｃ１０アリールであり、
    Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキニルまたはアリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アルコキシ、およびアリールオキシであり、
    Ｍは、ＳＯ２ＷＯ、ＳＯＷＯ、ＣＯＷＯ、ＷＯ、ＷＳであり、Ｗは０−３Ｒ１９で置換されたＣ１−Ｃ３である、化合物。
  57. 内皮細胞の望ましくない転移または増殖を特徴とする疾患を有する被験体に、有効量の請求項５６に記載の化合物を投与するステップを含む、治療方法。
  58. 化合物、多形体、または立体異性体であって、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５−エポキシ−モルフィナン−３，６α，１４−トリオールＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−７−メチル−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシモルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロピルオキシモルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−３，６α−ジオールＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンズアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンズアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンジルアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６α−ヒドロキシメチルモルフィナンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−３，６α−ジオールＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−カルバモイル−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドハイドロクロライド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−３，６β−ジオールＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６α−メチルモルフィナン−３，１４−ジオールＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６α−（１Ｈ−イミダゾール−１−ｙｌ）メチルモルフィナン−３，１４−ジオールＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−フェネチルアミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−プロピルオキシモルフィナン−３，６β−ジオールＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ブチルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシドハイドロクロライド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−ベンジルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシドハイドロクロライド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−エトキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−アセトキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−アリルオキシモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−ナルトリンドール−Ｎ−オキシド、４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−プロパルギル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−シクロプロピルメチルオキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−ナルトリベンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−フェニルプロピルオキシ）−６−メチレンモルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−（３，３，３−トリフロロプロピル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−アセタミド−モルフィナン−６−オンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−ＳＤＭ２５ＮＮ−オキシド（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，１４ｂＲ）−５，６，７，８，１４，１４ｂ−ヘキサヒドロ−７−（２−メチル−２−プロペニル）−４，８−メタノベンゾフロ［２，３−ａ］ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１，８ａ（９Ｈ）−ジオールＮ−オキシド）、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３´−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−プロポキシ−６−メチレンモルフィナンＮ−オキシド、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６，７−（４´５´−１Ｈ−ピラゾール）モルフィナンＮ−オキシドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６，７−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジン−３´−カルボン酸メチルエステル）モルフィナンＮ−オキシド、および
    （Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−シアノ−１４−ヒドロキシ−モルフィナン−６−オンＮ−オキシド
    から成る群より選択される、化合物、多形体、または立体異性体。
  59. 式（ＩＩＩ）の赤道方向Ｏ構成Ｎ−オキシド化合物であって、
    Figure 2010510326
    （ＩＩＩ）
    式（ＩＩＩ）中、
    Ｒ６は、＝Ｏ、Ｎ−ジアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、ＱＲ１９Ｒ２０（ＱはＣ、Ｏ、Ｎ、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ＝ＯＮであるか、存在しない）であり、Ｒ１９およびＲ２０は、独立してＨ、アルキル、アリールであるか、存在しない、もしくは、炭素環縮合環、炭素環を形成するか、もしくはＲ６は、Ｒ７とともに炭素環を形成し、
    Ｒ３およびＲ５は、独立してＨ、アルキル、アリールであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立してＨまたはアルキルであり、
    Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２９、ＳＯ２、ＳＯ、またはＣＯである、化合物。
  60. １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−アミノモルフィナン−６−オンを合成するための収束法であって、
    酢酸エチル中のＮ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインを、０℃の水中の過ヨウ素酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの懸濁液に添加し、２相溶液を形成するステップと、
    ベンジルＮ−ヒドロキシカルバミン酸を前記２相溶液に添加するステップと、を含む収束法。
  61. １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−アミノモルフィナン−６−オンを合成するための収束法であって、
    酢酸エチル中のＮ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインを約０℃の水中の過ヨウ素酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの懸濁液に添加し、２相溶液を形成するステップと、
    ベンジルＮ−ヒドロキシカルバミン酸を少量ずつ前記２相溶液に添加し、混合して、第２の溶液を形成するステップと、
    約０℃の前記第２の溶液を約１時間撹拌するステップと、
    飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって、前記撹拌した第２の溶液をアルカリ性にするステップと、
    酢酸エチル相を分離し、酢酸エチル（約２×２０ｍｌ）で水相を抽出するステップと、
    前記酢酸エチル相を組み合わせ、約５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させるステップと、
    いかなる残留溶剤をも蒸発させ、Ｎ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインと前記ベンジルＮ−ヒドロキシカルバミン酸との間の粗環状付加物を得るステップと、
    前記粗環状付加物を、ヘキサン中の約５０％の酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィによって精製し、前記酢酸エチルおよびヘキサンを蒸発させるステップと、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインおよびベンジルＮ−ヒドロキシカルバミン酸の前記環状付加物を単離するステップと、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインおよびベンジルＮ−ヒドロキシカルバミン酸の前記環状付加物を、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ（１０％）で、約３０ｐｓｉの水素で約３時間水素化するステップと、
    前記Ｐｄ／Ｃ触媒をろ過し、メタノール溶剤を蒸発させて粗生成物を得るステップと、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）ノルテバインおよびベンジルＮ−ヒドロキシカルバミン酸の前記水素化された環状付加物を、ジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨを使用したカラムクロマトグラフィによって精製するステップと、
    前記ジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨ溶剤を蒸発させて、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−アミノモルフィナン−６−オンを単離するステップと、を含む方法。
  62. Figure 2010510326
    Figure 2010510326
    Figure 2010510326
    Figure 2010510326
    から成る群より選択される、化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグ。
  63. 請求項６１に記載の化合物を含む医薬組成物。
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