TW201536741A - 新穎生長抑制素受體亞型４（ｓｓｔｒ４）促效劑 - Google Patents

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TW201536741A
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Yunhai Cui
Henri Doods
Marco Ferrara
Stefan Just
Raimund Kuelzer
Iain Lingard
Rocco Mazzaferro
Klaus Rudolf
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

本發明係關於通式(I)之3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸醯胺衍生物，其為生長抑制素受體亞型4(SSTR4)之促效劑，其適用於預防或治療與SSTR4相關之醫學病症。另外，本發明係關於製備醫藥組合物之方法以及製造本發明化合物之方法。

Description

新穎生長抑制素受體亞型4(SSTR4)促效劑
本發明係關於通式(I)之3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸醯胺衍生物，其為生長抑制素受體亞型4(SSTR4)之促效劑，其適用於預防或治療與SSTR4相關之醫學病症。另外，本發明係關於製備醫藥組合物之方法以及製造本發明化合物之方法。
生長抑制素或生長激素釋放抑制因子(SRIF)為可見於人類中之環狀肽。其廣泛產生於人體中且全身與局部地用以抑制各種激素、生長因子及神經傳遞質分泌。生長抑制素之作用藉由G蛋白質偶合受體家族介導，已知其中五個亞型。此等亞型分成兩個子族，第一子族包含SSTR2、SSTR3及SSTR5且第二子族包含SSTR1及SSTR4。
生長抑制素與諸如細胞增殖、葡萄糖內穩定、發炎及疼痛之過程之調節有關。
在此態樣中，咸信生長抑制素或其他生長抑制素肽家族之其他 成員會經由SSTR4路徑抑制疼痛及發炎過程。
已論述SSTR4促效劑之許多其他治療領域，參見例如Crider,A；Mini Rev.Med.Chem. 2002,7,213(及其中之參考文獻)；WO 2010/059922(及其中之參考文獻)。
選擇性SSTR4促效劑已揭示例如於J.Am.Chem.Soc. 1998,120,1368-1373中。
WO 2010/059922提供SSTR4之吡咯啶甲醯胺促效劑。
然而，進一步需要選擇性SSTR4促效劑，尤其非肽促效劑，其展示高穩定性及其他有利特性，諸如口服功效及代謝穩定性。
已論述經取代之3-氮雜雙環[3.1.0]己烷衍生物用作甘胺酸1型轉運體(WO 2005/037216)之抑制劑，用作CCR2(趨化因子受體2)拮抗劑(WO 2012/125661)或用於治療腎臟損傷及高血壓(CN 102675290)。
目前已發現本發明之通式(I)化合物為生長抑制素受體4(SSTR4)之有效促效劑。
除對生長抑制素受體4之促效特性之外，本發明化合物提供有利藥物動力學特性。舉例而言，本發明化合物展示高代謝穩定性。
此外，本發明化合物展示對SSTR4受體之選擇性高於同一子族之其他亞型(包括SSTR1受體)。因此，產生副作用之概率降低。
因此，本發明之一個態樣係指式(I)化合物及其鹽、水合物或溶劑合物，其係作為生長抑制素受體4之促效劑。
本發明之另一個態樣係指式(I)化合物及其鹽、水合物或溶劑合物，其作為SSTR4之選擇性促效劑優於同一家族之其他亞型，包括選擇性優於同一子族之另一亞型(SSTR1)。
本發明之另一個態樣係關於本發明之通式(I)化合物與無機酸或有機酸之生理學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其含有至少一種式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
本發明之另一個態樣係關於式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽或包含式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療與SSTR4相關之病症。
本發明之另一個態樣係關於製造本發明化合物之方法。
本發明之另一個態樣係關於式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽或包含式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療可受SSTR4活化影響之疾病或病狀。在此態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽，其係用於治療各種來源之疼痛及/或發炎。
對於熟練技術者而言，本發明之其他目標將自上述及以下說明中顯而易見。
在第一態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物
其中A係選自由H及C1-6烷基組成之群A1；R1及R2係獨立地選自由H、C1-6烷基及C3-6環烷基組成之群R1.1a、 R2.1a，其中R1或R2中之至少一者為C1-6烷基或C3-6環烷基，其中該C1-6烷基或該C3-6環烷基視情況經鹵素或MeO-取代，或其中R1及R2一起形成視情況經鹵素取代之2至5員伸烷基橋，其併入有0至2個獨立地選自由N、O或S組成之群的雜原子；W係選自由以下組成之群W1：單或雙環芳基、單或雙環雜芳基、單或雙環雜環基及單或雙環環烷基。
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代，且其中該雜芳基包含至多4個雜原子及一或兩個5或6員環；R3獨立地選自由以下組成之群R3.1：C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-O-、苯甲基、鹵素、HO-、NC-、單或雙環雜芳基及含有一個選自由N、O或S(O)r組成之群的雜原子之5或6員單環雜環基，其中該雜芳基含有至多4個雜原子及一或兩個5或6員環，且r為0、1或2，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-O-、苯甲基、雜芳基及該雜環基視情況經鹵素、HO-、乙醯基、C1-6烷基-O-、側氧基(oxo)、R4-S(O)2-取代，其中R4為芳基、C3-6環烷基及/或C1-6烷基；Y係選自由以下組成之群Y1：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-及-CH2O-；或任一以上化合物之鹽。
除非另外說明，否則基團、殘基及取代基，尤其R1、R2、R3、R4、A、W及Y係如上文及下文中所定義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可具有相同或不同含義。下文將給出本發明化合物之基團及取代基的一些較佳含義。
在本發明之另一個實施例中A係選自由H或C1-3烷基組成之群A2。
在本發明之另一個實施例中A係選自由H或H3C-組成之群A3。
在本發明之另一個實施例中 A係選自由H組成之群A4。
R1及R2獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群R1.1、R2.1，其中R1或R2中之至少一者為C1-6烷基，或其中R1及R2一起形成2至5員伸烷基橋，其併入有0至2個獨立地選自由N、O或S組成之群的雜原子；在本發明之另一個實施例中R1及R2獨立地選自由H及視情況經鹵素取代之C1-3烷基組成之群R1.2、R2.2，其中R1或R2中之至少一者獨立地為視情況經鹵素取代之C1-3烷基，或其中R1及R2一起形成視情況經鹵素取代之2至5員伸烷基橋，其併入有0至2個獨立地選自由N、O或S組成之群的雜原子。
在本發明之另一個實施例中R1及R2係選自由C1-3烷基組成之群R1.3及R2.3，或其中R1及R2連同其所連接之C原子一起形成併入有0至2個選自由N、O及S組成之群的雜原子之3、4、5或6員環。
在本發明之另一個實施例中R1及R2係選自由H3C-組成之群R1.4及R2.4，或其中R1及R2一起形成2或3員伸烷基橋。
在本發明之另一個實施例中R1及R2係選自由H3C-組成之群R1.5及R2.5。
在本發明之另一個實施例中W係選自由單或雙環芳基、單或雙環雜芳基及單或雙環雜環基組成之群W2，其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代，且其中該雜芳基包含至多4個雜原子及一或兩個5或6員環。
在本發明之另一個實施例中W係選自由單環芳基、單環雜芳基及單環雜環基組成之群W3， 其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代，且其中該雜芳基包含至多4個雜原子及一個5或6員環。
在本發明之另一個實施例中W係選自由雙環芳基、雙環雜芳基及雙環雜環基組成之群W4，其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代，且其中該雜芳基包含至多4個雜原子及兩個5或6員環。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W5：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W6：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W7：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W8：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W9：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W9a：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W10：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W11：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W11a：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中W係選自由以下組成之群W12：
其中此等環系統中之每一者較佳如點線所示連接且視情況經一或多個R3取代。
在本發明之另一個實施例中R3係獨立地選自由以下組成之群R3.2：C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-O-、苯甲基、鹵素、HO-及NC-，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-O-及該苯甲基取代基視情況經鹵素及/或HO-取代；在本發明之另一個實施例中R3係獨立地選自由以下組成之群R3.3：C1-3烷基、C3-6環烷基、C1-3烷基-O-、鹵素、NC-，其中若R3連接至W之N原子，則R3係選自由C1-3烷基及C3-6環烷基組成之群，其中該C1-3烷基、C3-6環烷基及C1-3烷基-O-取代基視情況經鹵素取代。
在本發明之另一個實施例中R3係獨立地選自由以下組成之群R3.4：H3C-、環丙基、H3CO-、F-、Cl-、NC-及F3C-，其中W之N原子視情況經選自H3C-及環丙基之基團取代。
R3係獨立地選自由以下組成之群R3.4：H3C-、環丙基、H3CO-、F-、Cl-、NC-及F3C-，其中若R3連接至之N原子，則R3為H3C-。
在本發明之另一個實施例中R3係獨立地選自由H3C-、F3C-及F-組成之群R3.4b，其中若R3連接 至W之N原子，則R3為H3C-。
在本發明之另一個實施例中R3係選自由H3C-及F3C-組成之群R3.5。
在本發明之另一個實施例中Y係選自由一鍵、-CH2CH2-及-CH2O-組成之群Y2。
在本發明之另一個實施例中Y係選自由一鍵、-CH2CH2-及-CH2O-組成之群Y3。
在本發明之另一個實施例中Y係選自由一鍵及-CH2O-組成之群Y3a。
在本發明之另一個實施例中Y係選自由一鍵組成之群Y4。
在本發明之另一個實施例中Y係選自由-CH2O-組成之群Y5。
在另一個實施例中，若W為單環，則至少一個R3較佳連接於相對於W至Y之連接點之鄰位或相鄰位置。
在另一個實施例中，若W為雙環，則Y較佳係選自Y4。
在另一個實施例中，若W為單環，則Y較佳係選自Y3，更佳係選自Y5。
在另一個態樣中，本發明係關於醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，更特定言之係關於用作藥劑之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明係關於含有至少一種以上說明書之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物連同一或多種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在另一個態樣中，本發明係關於以上說明書之化合物，其係用於治療或預防受SSTR4之調節影響之疾病或病狀，例如用於治療疼 痛，例如急性疼痛、周邊神經痛、慢性疼痛或骨關節炎。
在另一個態樣中，本發明係關於以上說明書之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其係用於治療或預防可受SSTR4之調節影響之疾病或病狀，例如用於治療疼痛，例如急性疼痛、周邊神經痛、慢性疼痛或骨關節炎。
在另一個態樣中，本發明係關於含有至少一種以上說明書之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物連同一或多種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物，其係用於治療或預防可受SSTR4之調節影響之疾病或病狀，例如用於治療疼痛，例如急性疼痛、周邊神經痛、慢性疼痛或骨關節炎。
在另一個態樣中，本發明係關於通式(II)之化合物
其為製造通式(I)化合物之中間物，其中R1、R2、Y、W及R3具有如通式(I)所述之含義，PG為胺基官能基之保護基，諸如以下所概述：Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Intercience；第4版(2006年10月30日)，第7章。
較佳保護基為第三丁氧羰基-、苯甲氧羰基-、9-茀基甲氧羰基-、苯甲基-及2,4-二甲氧基苯甲基-，最佳為第三丁氧羰基。
在另一個態樣中，本發明係關於通式(III)之化合物
其為製造通式(I)化合物之中間物，其中R1、R2、Y、W及R3具有如通式(I)所述之含義，各R1.x、R2.x、R3.x、Ax、Wx及Yx表示如上所述對應取代基之典型個別實施例。因此，倘若有以上定義，則取代基R1、R2、R3、A、W及Y藉由項目(R1.x、R2.x、R3.x、Ax、Wx及Yx)充分表徵，其中對於各指數x，給出在「1」至上文給定之最大數目範圍內之個別數字。本發明應包含參考以上定義完全置換指數x之括號中項目所述之所有個別實施例。
以下表1以例示方式且大體上按由第一列至最後一列優先權漸增之次序展示視為較佳之本發明之此類實施例E-1至E-53。由此意謂例如實施例E-19至E-28優於較早之條目，諸如E-1至E-7。
其互變異構體、其立體異構體、其混合物、其鹽、其水合物及其溶劑合物。
因此，舉例而言，E-28涵蓋式(I)化合物，其中A為H，R1及R2係選自由H3C-組成之群，或其中R1及R2一起形成2或3員伸烷基橋，W係選自由以下組成之群：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代，R3係獨立地選自由以下組成之群：H3C-、環丙基、H3CO-、F-、Cl-、NC-及F3C-，其中若R3連接至W之N原子，則R3為H3C-，Y為一鍵。
因此，舉例而言，E-29涵蓋式(I)化合物，其中A為H，R1及R2係選自由H3C-組成之群，或其中R1及R2一起形成2或3員伸烷基橋，W係選自由以下組成之群：
其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代，R3係獨立地選自由以下組成之群：H3C-、環丙基、H3CO-、F-、Cl-、NC-及F3C-，其中，若R3連接至W之N原子，則R3為H3C-，Y為-CH2O-。
本發明較佳係關於以下化合物：
所用之術語及定義
一般定義：
在本文中未特定定義之術語應由熟習此項技術者根據本揭示內容及上下文來賦予其應具有之含義。然而，如本說明書中所使用，除 非相反規定，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。
在下文定義之基團、基或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如C1-6烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或兩個以上子基團之基團而言，最後提到之子基團為基團連接點，例如，取代基「芳基-C1-3烷基-」意謂芳基結合於C1-3烷基，其中後者結合於連接取代基之核芯或基團。
W之取代基R3之數目較佳為0至3，更佳為0至2，最佳為1或2。
對於Y為-CH2O-之情況，由此解釋為-CH2O-之氧原子連接至W。
立體化學/溶劑合物/水合物：
除非特定說明，否則在整篇本說明書及隨附申請專利範圍中，指定化學式或名稱將涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等...)及其外消旋體，以及不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物、或此類異構體及對映異構體存在之任何上述形式之混合物、以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物。
字首「內消旋」指示在化學物質中存在第二類對稱要素(鏡面、反轉中心、旋轉反映軸)。
鹽：
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、且與合理益處/風險比相匹配之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸性鹽或鹼性鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有 機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。舉例而言，此類鹽包括由以下形成之鹽：氨、L-精胺酸、甜菜鹼(betaine)、苄苯乙胺(benethamine)、苄星青黴素(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亞胺基雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))、緩血酸胺、氫氧化鋅、乙酸、2,2-二氯-乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、離胺酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸。其他醫藥學上可接受之鹽可由如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物之金屬陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合 物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物中反應來製備。
除上文所述外的其他酸之鹽，例如適用於純化或分離本發明化合物之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
鹵素：
術語「鹵素」一般表示氟、氯、溴及碘。
烷基：
單獨或與另一基團組合之術語「C1-n烷基」(其中n為2至n之整數)表示具有1至n個C原子的非環狀、飽和、分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1-5烷基涵蓋基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
伸烷基：
單獨或與另一基團組合之術語「C1-n伸烷基」(其中n為2至n之整數)表示含有1至n個碳原子之非環狀直鏈或分支鏈二價烷基。舉例而言，術語C1-4伸烷基包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
烯基：
術語「C2-n烯基」用於如在具有至少兩個碳原子之「C1-n烷基」 之定義中所定義的基團，其中該基團之彼等碳原子中之至少兩者經由雙鍵彼此鍵結。
炔基：
術語「C2-n炔基」用於如在具有至少兩個碳原子之「C1-n烷基」之定義中所定義的基團，其中該基團之彼等碳原子中之至少兩者經由參鍵彼此鍵結。
環烷基：
單獨或與另一基團組合之術語「C3-n環烷基」(其中n為4至n之整數)表示具有3至n個C原子的環狀、飽和、未分支烴基。舉例而言，術語C3-7環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
雜環基：
術語「雜環基」意謂飽和或不飽和單或多環環系統，其包括含有選自N、O或S(O)r(其中r=0、1或2)之一或多個雜原子且由5至11個環原子組成之芳環系統，其中並無雜原子作為芳環之一部分。術語「雜環」意欲包括所有可能之異構形式。
因此，術語「雜環基」包括以下例示性結構，其未描繪成基團，因為各形式可經由共價鍵連接至任何原子，只要維持適當原子價即可：
芳基：
如本文所用，單獨或與另一基團組合之術語「芳基」表示含有6個碳原子之碳環芳族基團，其可進一步稠合至第二5員或6員碳環基團，該第二5員或6員碳環基團可為芳族、飽和或不飽和碳環基團。芳 基包括(但不限於)苯基、茚滿基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
雜芳基：
術語「雜芳基」意謂單或雙環環系統，其含有選自N、O或S(O)r(其中r=0、1或2)之一或多個雜原子且由5至10個環原子組成，其中至少一個雜原子作為芳環之一部分。術語「雜芳基」意欲包括所有可能之異構形式。本發明之較佳雜芳基包含至多4個雜原子及至少一個5或6員環，更佳至少一個6員環。
因此，術語「雜芳基」包括以下例示性結構，其未描繪成基團，因為各形式可經由共價鍵連接於任何原子，只要維持適當原子價即可：
上文所提供之許多術語可重複用於化學式或基團之定義中且在 各情況下彼此獨立地具有上文所提供之含義之一。
製備方法
本發明化合物可使用大體上已知之合成方法獲得。化合物較佳藉由下文更詳細描述之本發明之以下方法獲得。
以下流程應藉由舉例之方式說明一般如何製造通式(I)化合物及對應中間化合物。若在流程之上下文內未另外定義，則縮寫取代基可如上文所定義。對於縮寫清單，參見下文。
在流程1中，Hal=鹵素。
流程1：在第一步驟中，在高溫下，在諸如N,N-二甲基乙醯胺之適當溶劑中在諸如碳酸銫之適當鹼存在下使甲苯-4-磺酸2-硝基乙酯之衍生物與醇反應。在諸如甲醇之適當溶劑中在諸如阮尼鎳之適當催化劑存在下藉由氫化作用、或在諸如甲醇之適當溶劑中在HCl存在下藉由用鋅處理、或在高溫下在諸如乙醇之適當溶劑中藉由用氯化錫(II) 處理所得產物之硝基轉化成對應一級胺。或者，在諸如二噁烷之適當溶劑中在諸如氫化鈉之適當鹼存在下使胺基醇與鹵化物反應來製備胺基醚。在諸如DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使胺基醚與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(可購自ABCR或WuXi AppTec，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 1.24(t,J=3.2,1H),1.38(s,9H),1.97(t,J=2.5Hz,2H),3.34(d,2H),3.48(d,J=11.0Hz,2H),12.21(br,1H))偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程2中，Hal=鹵素。
流程2：在第一步驟中，在諸如DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU)及鹼(例如DIPEA)存在下使胺基醇與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷之適當溶劑中在諸如氫化鈉之適當鹼存在下使所得醇與鹵化物反應。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
流程3
在流程3中，Hal=鹵素，對於胺基官能基而言PG=保護基，諸如以下所概述：Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience；第4版(2006年10月30日)。
較佳保護基為第三丁氧羰基-及苯甲氧羰基-。
流程3：在第一步驟中，在諸如THF之適當溶劑中在1,1'-羰基二咪唑存在下使甲酸與氫氧化銨偶合。在諸如DCM之適當溶劑中使用布魯日試劑(Burgess reagent)或在諸如DCM之適當溶劑中使用三氟乙酸酐及吡啶使一級醯胺官能基轉化成腈官能基。或者，當在高溫下，在諸如DMF或N,N-二甲基-乙醯胺之適當溶劑中，在鈀來源(例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II))、膦(例如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)、視情況存在之鋅存在下用氰化鋅處理時，使經鹵素取代之衍生物轉化成腈。在高溫下，在諸如THF之適當溶劑中或者在諸如甲苯之適當溶劑中在有格林納試劑(Grignard reagent)之情況下使腈與氯化鈰(III)及烷基鋰反應(參見J.Org. Chem. 1992,57,4521-452)。在諸如DCM或DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使所得胺與經保護之內消旋-(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(內消旋-(1R,5S,6r)-3-(苯甲氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸可購自Matrix Scientific)偶合。若W經R3=鹵素取代，則當在高溫下，在諸如DMF之適當溶劑中，在鈀來源(例如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物)存在下用錫烷或酸或三氟硼酸鹽或硼氧雜環己烷處理時此類基團可經取代。
在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。或者，在諸如DCM之適當溶劑中在鹼(例如2,6-二甲基吡啶)存在下藉由用矽烷化劑(例如三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯)處理，繼之以在諸如THF之適當溶劑中與氟化物來源(例如氟化四丁基銨)反應來實現Boc移除。在諸如MeOH及水之適當溶劑中在催化劑(例如鈀/碳)存在下藉由氫化作用移除苯甲氧羰基保護基。
在諸如乙酸之適當溶劑中在金屬催化劑(例如水合氧化鉑(IV))存在下藉由氫化作用實現W之部分飽和。
流程4
流程4：在第一步驟中，在諸如DCM及MeOH之適當溶劑中用三甲基矽烷基重氮甲烷將甲酸酯化。在諸如THF之適當溶劑中使酯與諸如格林納試劑之適當有機金屬試劑反應得到醇，其又在諸如硫酸、乙酸或三氟乙酸之適當酸中用乙腈或氯乙腈處理。在諸如1,2甲氧基乙醇及乙二醇之適當溶劑中或在濃酸水溶液(例如6M HCl)中在鹼(例如氫氧化鉀)存在下進行乙醯胺裂解。在諸如DCM或DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使所得胺與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程5中，Hal=鹵素，R3=如W所定義之取代基。
流程5：當在高溫下在諸如1,2-二甲氧基乙烷、甲苯及水之適當溶劑中在鈀來源(例如肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)及三環己基膦)、鹼(例如碳酸鉀或磷酸三鉀)存在下用酸或三氟硼酸鹽處理時用R3使經鹵素取代之衍生物官能基化。或者，在諸如EtOH之適當溶劑中在鈀存在下將經鹵素取代之衍生物氫化。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程6中，Hal=鹵素
流程6：在第一步驟中，當在諸如乙腈之適當溶劑中銅來源(例如碘化銅(I))、鈀來源(例如二氯雙(三苯基膦)鈀(II))及鹼(例如三乙胺)存在下用鹵化物處理時丙-2-炔基-胺基甲酸苯甲酯之衍生物經取代。在諸如MeOH之適當溶劑中在鈀存在下將所得產物氫化。在諸如DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使所得胺與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程7中，R3=如W所定義之取代基；獨立地，E=C或N；PG=胺基官能基之保護基，諸如以下所述：Peter G.M.Wuts,TheodoraW.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience；第4版(2006年10月30日)。
較佳保護基為第三丁氧羰基-、苯甲氧羰基-及9-茀基甲氧羰基-。
流程7：在第一步驟中，在諸如THF或DCM之適當溶劑中及在偶合劑(例如TBTU或HATU)及鹼(例如TEA)存在下使甲酸與經2-(胺基甲 基)取代之雜環偶合。在諸如DCM之適當溶劑中使用布魯日試劑或在高溫下使用氧氯化磷及DMF實現縮合。在諸如乙醚之適當溶劑中用鹽酸移除第三丁氧羰基保護基，而在諸如MeOH及水之適當溶劑中在催化劑(例如鈀/碳)存在下藉由氫化作用來移除苯甲氧羰基-。在諸如THF或DCM之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU)及鹼(例如TEA)存在下使所得胺與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程8中，Hal=鹵素；LG=磺酸酯或鹵素
流程8：在第一步驟中，藉由在高溫下在諸如甲苯之適當溶劑中 在鈀來源(例如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下使鹵化物與適當錫試劑(例如三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫)偶合，繼之以酸性處理(例如於THF中之HCl水溶液)獲得酮。或者，藉由在高溫下在諸如甲苯之適當溶劑中用N.N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛處理，繼之以在高溫下在諸如DMF之適當溶劑中與氯丙酮及碘化鈉反應由胺合成酮。在諸如THF之適當溶劑中使所得酮與諸如格林納試劑之適當有機金屬試劑反應得到醇，其又在諸如TFA之適當酸中用疊氮化鈉處理。或者，藉由在諸如THF之適當溶劑中用磺醯氯(例如甲烷磺醯氯)、鹼(例如三乙胺)處理使醇轉化成離去基，諸如磺酸酯。在DMF中用疊氮化鈉置換離去基得到疊氮化物。在諸如EtOAc之適當溶劑中在鈀存下藉由氫化作用進行疊氮化物還原。在諸如THF或DMF或DCM之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使所得胺與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程9中，PG=胺基官能基之保護基，諸如以下所概述：Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience；第4版(2006年10月30日)。
較佳保護基為4-甲氧基-苯甲氧羰基-。
流程9：在第一步驟中，使羧基轉化成對應酯(例如在DCM/MeOH中用三甲基矽烷基重氮甲烷)。藉由在諸如THF之適當溶劑中用鹼(例如雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰)處理，繼之以用烷基化劑(例如碘甲烷)處理使酯雙烷基化。在諸如THF及水之適當溶劑中用鹼(例如氫氧化鋰)使雙烷基化酯水解成甲酸。在高溫下在諸如甲苯之適當溶劑中用二苯基磷醯基疊氮化物及鹼(例如TEA)處理甲酸，繼之以酸性處理(例如4M HCl水溶液)。或者，在高溫下在諸如甲苯之適當溶劑中用二苯基磷醯基疊氮化物、鹼(例如TEA)及醇(例如4-甲氧基苯甲醇)處理甲酸。在諸如DCM之適當溶劑中用TFA使4-甲氧基-苯甲氧羰基保護基脫除保護。在諸如DCM或DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使胺與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程10中，Hal=鹵素。
流程10：在諸如DMF之適當溶劑中在諸如三乙胺之適當鹼存在下使二級胺與鹵化物偶合。或者，藉由在諸如DMF之適當溶劑中與適當醛或酮、諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑及乙酸反應進行還原胺 化。
在流程11中，PG=雜芳基或雜環基氮之保護基，諸如以下所概述：Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience；第4版(2006年10月30日)。
較佳保護基為三甲基矽烷基乙氧基甲基-，R3=如W所定義之取代基。
流程11：在第一步驟中，在諸如THF之適當溶劑中在1,1'-羰基二咪唑存在下使甲酸與氫氧化銨偶合。在諸如DCM之適當溶劑中使用布魯日試劑使一級醯胺官能基轉化成腈官能基。藉由在諸如DMF之適當溶劑中與2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物、鹼(例如氫化鈉)反應安置三甲基矽烷基乙氧基甲基保護基。在高溫下，在諸如THF之適當溶劑中或者在諸如甲苯之適當溶劑中在有格林納試劑之情況下使經保護之腈化合物與氯化鈰(III)及烷基鋰反應(參見J.Org.Chem. 1992,57,4521-452)。在諸如DCM或DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使所得胺與內消旋- (1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。用氟化四丁基銨及乙二胺移除三甲基矽烷基乙氧基甲基保護基。藉由在諸如DMF或N,N-二甲基-乙醯胺之適當溶劑中在鹼(例如碳酸銫)存在下用鹵化物處理來引入非H之R3。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程12中；Hal=鹵素；R3=如W所定義之取代基。
流程12：在第一步驟中，在DCM中用戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)使醇氧化成醛。在低溫下在諸如THF之適當溶劑中使醛與鄰金屬化鹵化物反應得到醇，其又在DCM中用戴斯-馬丁高碘烷氧化成酮。當在諸如吡啶之適當溶劑中用羥胺鹽酸鹽處理時使酮轉化成肟。在諸如THF之適當溶劑中與鹼(例如第三丁醇鉀)反應產生視情況經一或多個R3取代之苯并異噁唑。若R3=鹵素，則當在高溫下在諸如DCM或DMF之適當溶劑中在鈀來源(例如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下用錫烷或酸或三氟硼酸鹽處理時此類基團可經取代。
在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
或者，當在高溫下在諸如乙醇之適當溶劑中用視情況經取代之肼處理時使酮轉化成視情況經一或多個R3取代之1H-吲唑。當用視情況經取代之肼、鹼(例如碳酸鉀)及催化量之氧化銅(II)處理時獲得視情況一或多個R3取代之2H-吲唑。若R3=鹵素，則當在高溫下在諸如環戊基甲醚及水之適當溶劑中在鈀來源(例如乙酸鈀(II))、膦(例如X-Phos)、鹼(例如碳酸鉀)存在下用錫烷或酸或三氟硼酸鹽處理時此類基團可經取代。
在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
流程13
在流程13中，Hal=鹵素。
流程13：在第一步驟中，藉由在高溫下在諸如甲苯之適當溶劑中在鈀來源(例諸如甲苯肆(三苯基膦)鈀(0))存在下使鹵化物與適當錫試劑(例如三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫))偶合，視情況繼之以酸性處理(例如於THF中之HCl水溶液)獲得酮。當在高溫下在諸如EtOH之適當溶劑中用羥胺鹽酸鹽及鹼(例如TEA)處理時使酮轉化成肟。在諸如EtOH之適當溶劑中在諸如阮尼鎳(Raney Nickel)之適當催化劑及氫氧化銨存在下使肟轉化成對應一級胺。在諸如DCM或DME之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使所得胺與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
流程14
在流程14中，PG=胺基官能基之保護基，諸如以下所概述：Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience；第4版(2006年10月30日)。較佳保護基為第三丁氧羰基-。
Hal=鹵素；R3=如W所定義之取代基。
流程14：在第一步驟中，在DCM中用戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)使醇氧化成醛。
在低溫下在諸如THF之適當溶劑中使醛與鄰金屬化鹵化物反應得到醇，其又在DCM中用戴斯-馬丁高碘烷氧化成酮。當在高溫下在諸如乙醇之適當溶劑中用視情況經取代之肼處理時使酮轉化成視情況經一或多個R3取代之1H-吲唑。若R3=鹵素，則當在高溫下，在諸如DMF之適當溶劑中，在鈀來源(例如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物)、鹼(例如碳酸鉀)存在下用錫烷或酸或三氟硼酸鹽處理時此類基團可經取代。當所得產物經Boc保護時，在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸實現脫除保護基。或者，當 在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。在諸如DCM或DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使所得胺與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
在流程15中，PG=胺基官能基之保護基，諸如以下所概述：Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience；第4版(2006年10月30日)。
較佳保護基為第三丁氧羰基-。
R3=如W所定義之取代基。
流程15：在第一步驟中，在DCM中用戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)使醇氧化成醛。在低溫下在諸如THF之適當溶劑中 使醛與藉由鹵素-金屬交換由對應2-鹵基乙醯苯胺製備之鄰金屬化乙醯苯胺反應得到醇，其又在DCM中用戴斯-馬丁高碘烷氧化成酮。當在高溫下在諸如甲醇之適當溶劑中用氨及氯化銨處理時使酮轉化成視情況經一或多個R3取代之喹唑啉。當所得產物經Boc保護時，在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸實現脫除保護基。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。在諸如DCM或DMF之適當溶劑中及在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下使所得胺與內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸偶合。在諸如二噁烷、甲醇或乙醚之適當溶劑中用鹽酸或在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟乙酸使Boc保護基脫除保護。或者，當在高溫下在諸如水及甲醇之適當溶劑中加熱時進行Boc裂解。
治療方法 適應症
本發明係關於式(I)化合物之用途，其係用於治療及/或預防疾病或醫學病狀。
本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於預防及/或治療SSTR4受體之活化具有治療效益之疾病及/或病狀，包括改良症狀，包括(但不限於)治療及/或預防任何種類之疼痛及/或發炎疾病及/或相關病狀。
在另一個態樣中，本發明涵蓋以上所提及之通式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，根據本發明其係用作藥劑。
鑒於其藥理學效應，該等物質適用於治療：
(1)急性疼痛，諸如牙痛、圍手術期及手術後疼痛、創傷性疼痛、肌肉疼痛、由灼傷、曬傷所引起之疼痛、三叉神經痛、由胃腸道或子宮之絞痛以及痙攣所引起之疼痛；扭傷
(2)內臟疼痛，諸如慢性骨盆疼痛、婦科疼痛、月經之前及月經期間之疼痛、由胰臟炎所引起之疼痛、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎絞痛、膽囊炎、前列腺炎、心絞痛、由腸激躁所引起之疼痛、非潰瘍性消化不良及胃炎、前列腺炎、非心臟性胸部疼痛及由心肌局部缺血及心臟梗塞所引起之疼痛；(3)神經痛，諸如腰骶神經根病、下背痛、髖部疼痛、腿疼痛、非疱疹性神經痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、神經損傷誘發性疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)相關神經痛、頭部創傷、毒素及化學療法引起之神經損傷、幻肢痛、多發性硬化症、根部撕脫、疼痛性創傷性單神經病變、疼痛性多發性神經病變、丘腦性疼痛症候群、中風後疼痛、中樞神經系統損傷、手術後疼痛、腕隧道症候群、三叉神經痛、乳房切除術後症候群、胸廓切開術後症候群、殘端痛、反覆性運動痛、神經痛相關之痛覺過敏及異常疼痛、酒精中毒及其他藥物誘發性疼痛；(4)與疾病有關之發炎性疼痛/受體介導之疼痛，該等疾病為諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、發炎性關節病、風濕熱、腱鞘炎、滑囊炎、肌腱炎、痛風及痛風性關節炎、創傷性關節炎、外陰疼痛、肌肉及筋膜之損壞及疾病、幼年型關節炎、脊椎炎、牛皮癬性關節炎、肌炎、牙齒疾病、流行性感冒及其他病毒感染(諸如傷風)、全身性紅斑狼瘡或由灼傷所引起之疼痛；(5)與癌症有關之腫瘤疼痛，該等癌症為諸如淋巴或骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、顆粒性淋巴瘤病、淋巴肉瘤、固體惡性腫瘤及廣泛轉移灶；(6)各種起因之頭痛病，諸如叢集性頭痛、偏頭痛(有或無先兆)及緊張性頭痛；(7)交感神經維持性疼痛，如I及II型複雜區域疼痛症候群； (8)混合起因之疼痛病狀，諸如慢性背痛(包括腰痛或肌肉纖維疼痛)、坐骨神經痛、子宮內膜異位症、腎結石。
該等化合物亦適於治療：
(9)皮膚及黏膜之發炎及/或水腫疾病，諸如過敏性及非過敏性皮炎、異位性皮炎、牛皮癬、灼傷、曬傷、細菌性發炎、藉由化學或天然物質(植物、昆蟲、昆蟲咬傷)觸發之刺激及發炎、瘙癢；齒齦發炎、由灼傷所引起之創傷後之水腫、血管水腫或葡萄膜炎；(10)發炎相關之血管及心臟疾病，如動脈粥樣硬化(包括心臟移植物動脈粥樣硬化)、結節性全動脈炎、結節性動脈周炎、顳肌動脈炎、韋格納氏肉芽腫(Wegner granulomatosis)、巨細胞關節炎、再灌注損傷及結節性紅斑、血栓形成(例如深靜脈血栓形成、腎、肝臟、門靜脈血栓形成)；冠狀動脈病、動脈瘤、血管排斥反應、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成(包括靜脈血栓形成)、絞痛(包括不穩定型絞痛)、冠狀動脈斑塊發炎、細菌誘發性發炎(包括披衣菌誘發性發炎)、病毒誘發性發炎、及與手術程序相關之發炎，該等手術程序為諸如血管移植術(包括冠狀動脈旁路術)、血管再形成程序(包括血管成形術、血管支架放置、動脈內膜切除術)或涉及動脈、靜脈及毛細血管之其他侵入程序、動脈再狹窄；(11)與氣管及肺之疾病有關之炎性變化，諸如支氣管哮喘，包括過敏性哮喘(異位性或非異位性)以及勞力性支氣管痙攣、職業誘發性哮喘、現有哮喘之病毒性或細菌性惡化及其他非過敏誘發性哮喘疾病；慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)(包括肺氣腫)、慢性支氣管炎或慢性阻塞性支氣管炎之病毒性或細菌性惡化、急性成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管炎、肺炎、過敏性鼻炎(季節性及全年性)、血管舒縮性鼻炎及肺中由粉塵所引起之疾病(諸如礬土沈著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石硝沈著病、鐵質沈著病、矽肺病、菸末 沈著病及棉屑沈著病)、外源性過敏性肺泡炎、肺纖維化、支氣管擴張症、缺乏α1-抗胰蛋白酶之肺部疾病及咳嗽；(12)胃腸道之發炎疾病，包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、大腸急躁症、胰臟炎；(13)耳、鼻、口及咽喉之炎症相關疾病，如流行性感冒及病毒/細菌感染，諸如普通感冒、過敏性鼻炎(季節性及常年性)、咽炎、扁桃腺炎、齒齦炎、喉炎、竇炎及血管舒縮性鼻炎、發熱、枯草熱、甲狀腺炎、耳炎、牙科病狀(如牙痛)、圍手術期及手術後病狀、三叉神經痛、葡萄膜炎；虹膜炎、過敏性角膜炎、結膜炎、瞼炎、視神經炎(neuritis nervi optici)、脈絡膜炎、青光眼及交感神經眼炎以及其疼痛；(14)糖尿病及其效應(諸如糖尿病性異種移植血管病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病)及胰島炎中之糖尿病性症狀(例如高血糖症、多尿症、蛋白尿及亞硝酸鹽及激肽釋放酶之腎臟排泄增加)；豆安症候群(Doan syndrome)及起立性低血壓；(15)細菌感染後或創傷後之敗血症及敗血性休克；(16)關節及結締組織之發炎性疾病，諸如結締組織之血管病、扭傷及骨折、及具有發炎症狀之肌肉骨胳病(諸如急性風濕熱、風濕性多肌痛、反應性關節炎、類風濕性關節炎、椎關節炎以及骨關節炎)、及其他起因之結締組織發炎、及所有起因之膠原性疾病(諸如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮膚肌炎、休格連氏症候群(Sjögren syndrome)、史帝爾氏病(Still's disease)或費爾蒂症候群(Felty syndrome))；以及血管疾病，諸如結節性全動脈炎、結節性多發性關節炎、結節性動脈周炎、顳肌動脈炎、韋格納氏肉芽腫、巨細胞關節炎、動脈硬化症及結節性紅斑；(17)中樞神經系統之疾病及損壞，諸如腦水腫及諸如抑鬱症之精 神病之治療及預防，及癲癇症之治療及預防；(18)呼吸道、生殖泌尿道、胃腸道(包括膽道或血管)結構及器官之運動或痙攣之病症；(19)手術後發熱；(20)動脈硬化症及相關不適之治療及預防；(21)生殖尿道疾病之治療及預防，諸如尿失禁及相關不適、良性前列腺肥大及尿頻、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)；(22)病態肥胖症及相關不適之治療及預防；(23)神經系統疾病，諸如腦水腫及血管性水腫、大腦癡呆症(例如帕金森氏及阿爾茨海默氏病(Parkinson's and Alzheimers disease))、老年性癡呆；多發性硬化症、癲癇症、顳葉癲癇、耐藥性癲癇、中風、重症肌無力、腦及腦膜感染(如腦脊髓炎、腦膜炎、HIV以及精神分裂症)、妄想症、自閉症、情感障礙及抽動障礙；(24)與精神分裂症、阿茲海默氏病及其他神經系統病症及精神病症有關之認知能力障礙。相對於阿茲海默氏病，通式(I)之化合物亦可適用作疾病調節劑；(25)工作有關疾病，如肺塵埃沈著病，包括礬土沈著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石硝沈著病、駝鳥毛塵肺、鐵質沈著病、矽肺病、菸末沈著病及棉屑沈著病；(26)良性及惡性腫瘤及腫瘤形成，包括癌症，諸如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞源性腫瘤形成(上皮癌)(諸如基底細胞癌)、腺癌、胃腸癌(諸如唇癌、口癌、食道癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、胃腸胰腫瘤、胃癌)、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌(諸如鱗狀細胞及基底細胞癌)、前列腺癌、腎細胞癌及對整個身體中上皮細胞起作用之其他已知癌症；腫瘤形成，如胃腸癌、巴雷特食道癌(Barrett's esophagus)、肝癌、膀胱 癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌；腺瘤細胞增殖、甲狀腺癌、Gl腫瘤、膽管癌、肝臟癌、膀胱癌、軟骨肉瘤、惡性嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤、胸腺瘤、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、室管膜瘤、白血病(例如嗜鹼性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓白血病)、霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤；腺瘤性息肉，包括家族性腺瘤息肉病(FAP)以及預防有發生FAP風險之患者中息肉形成。適合用途可包括用於治療肢端肥大症、癌症、關節炎、類癌瘤及血管活性腸肽腫瘤；(27)各種其他疾病病況及病狀，如癲癇症、敗血性休克(例如抗低血容量劑及/或抗低血壓劑)、敗血症、骨質疏鬆症、良性前列腺肥大及尿頻、腎炎、瘙癢症、白斑症、呼吸、生殖泌尿、胃腸或血管區域之內臟運動紊亂、創傷、過敏性皮膚反應、混合型血管與非血管症候群、與細菌感染或創傷相關之敗血性休克、中樞神經系統損傷、組織損傷及術後發燒、與瘙癢相關之症候群；(28)焦慮症、抑鬱症、精神分裂症、癲癇症、注意力缺乏及活性過高症及神經退化性疾病，諸如癡呆症、阿茲海默氏病及帕金森氏病。情感障礙之治療包括躁鬱症(例如躁狂抑鬱性精神病)、極端精神病狀態(例如躁症及追求行為穩定之過度情緒波動)。焦慮狀態之治療包括廣泛性焦慮症以及社會性焦慮症、畏曠症及特徵為社會退縮之彼等行為狀態(例如陰性症狀)；(29)涉及病理性血管增殖之疾病，例如血管生成、再狹窄、平滑肌增殖、內皮細胞增殖及需要激活新血管生成之新血管萌芽或病狀。血管生成疾病可為例如年齡相關之黃斑部變性或與手術程序(例如血管成形術及AV分流)有關之血管增殖。其他可能存在之用途為治療動脈硬化症、斑塊新血管生成、肥厚性心肌病、心肌血管生成、辨膜疾病、心肌梗塞、冠狀動脈脈絡病、腦脈絡病及缺血性四肢血管生成； (30)哺乳動物之視網膜及/或虹膜睫狀體之病理性病狀。此類病狀可為高眼內壓(1OP)及/或深眼部感染。可治療之疾病可為例如青光眼、基質性角膜炎、虹膜炎、視網膜炎、白內障及結膜炎。與眼腈有關之其他疾病可為眼部及角膜血管生成病狀，例如角膜移植物排斥反應、晶狀體後纖維組織增生、歐西-韋布症候群(Osier-Webber Syndrome)或虹膜紅變。
(31)本發明之化合物在標記(例如35-S、123-I、125-I、111-In、11-C等)直接併入化合物中或經由適合間隔基併入之後亦可用於健康或病組織及/或器官之成像’該等組織及/或器官為諸如具有ssti及/或SSTR4受體之前列腺、肺、腦、血管或腫瘤。
根據本發明，較佳使用式(I)化合物來治療及/或預防疼痛；尤其是與任一種上文所列疾病或病狀相關之疼痛。
本發明之另一態樣為一種治療及/或預防上述疾病及病狀之方法，該方法包含向人類投與有效量之式(I)化合物。
劑量：
對於治療上述疾病及病狀而言，本發明化合物之治療有效劑量一般在每公斤體重每劑量約0.01mg至約100mg之範圍內，較佳在每公斤體重每劑量約0.1mg至約20mg之範圍內。舉例而言，對於投藥至70公斤者而言，本發明化合物之劑量範圍為每劑量約0.7mg至約7000mg，較佳每劑量約7.0mg至約1400mg。需要對日常劑量進行某種程度之優化以確定最佳給藥量及模式。活性成分可一天投與1至6次。
實際醫藥有效量或治療劑量當然將視熟習此項技術者已知之因素而定，諸如患者之年齡及體重、投藥途徑及疾病嚴重程度。在任何情況下，將以允許基於患者之獨特情況傳遞醫藥有效量之劑量及方式投與組合。
醫藥組合物：
適用於投與式(I)化合物之製劑將為一般技術者顯而易知，且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥活性化合物之含量應在組合物整體之1至99重量%、較佳10至90重量%、更佳20至70重量%之範圍內。
適合錠劑可藉由例如混合一或多種式(I)化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)而獲得。錠劑亦可由若干層組成。
本發明之另一態樣為一種醫藥調配物，其包括式(I)化合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
組合療法
本發明化合物可與在此項技術中已知與治療為本發明所關注之任何適應症之治療相結合使用的其他治療選項組合。
視為適於與本發明之治療組合的此類治療選項中有：-非類固醇消炎藥(NSAID)，包括COX-2抑制劑；-鴉片劑受體促效劑；-類大麻酚(cannabionoid)促效劑或內源性類大麻酚(endocannabinoid)路徑抑制劑；-鈉離子通道阻斷劑；-N型鈣離子通道阻斷劑；-血清素激導性及去甲腎上腺素激導性調節劑；-皮質類固醇；-組織胺H1、H2、H3及H4受體拮抗劑；-質子泵抑制劑；-白三烯拮抗劑及5-脂肪加氧酶抑制劑； -局部麻醉劑；-VR1促效劑及拮抗劑；-菸鹼型乙醯膽鹼受體促效劑；-P2X3受體拮抗劑；-NGF促效劑及拮抗劑或抗NGF抗體；-NK1及NK2拮抗劑；-緩激肽B1拮抗劑；-CCR2拮抗劑；-iNOS或nNOS或eNOS抑制劑；-NMDA拮抗劑；-鉀離子通道調節劑；-GABA調節劑；-血清素激導性及去甲腎上腺素激導性調節劑；-抗偏頭痛藥；-神經痛藥，諸如普瑞巴林(pregabaline)或度洛西汀(duloxetine)。該清單不被視為具有限制性。
在下文中，將給出此類治療選項之代表性實例：
‧非類固醇消炎藥(NSAID)，包括COX-2抑制劑：丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬護芬(fenhufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸 (diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奧昔平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯二苯-羧酸衍生物、昔康類(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽類(乙醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))及吡唑酮類(pyrazolones)(阿紮丙宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone))以及昔布類(塞內昔布(celecoxib)、伐力昔布(valecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及依託昔布(etoricoxib))及其類似物；‧抗病毒藥，如阿昔洛韋(acyclovir)、替諾福韋(tenovir)、普可那利(pleconaril)、帕拉米韋(peramivir)、甘蔗原素(pocosanol)及其類似物；‧抗生素藥，如慶大黴素(gentamicin)、鏈黴素(streptomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、多利培南(doripenem)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、塞夫他嗪(ceftazichine)、頭孢吡肟(cefepime)、紅黴素(erythromycin)、萬古黴素(vancomycin)、胺曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)、枯草菌素(bacitracin)、依諾沙星(enoxacin)、磺胺米隆(mafenide)、多西環素(doxycycline)、氯黴素及其類似物；‧鴉片劑受體促效劑：嗎啡鹼(morphine)、丙氧吩(propoxyphene)(達而豐(Darvon))、曲馬多(tramadol)、丁丙諾啡 (buprenorphin)及其類似物；‧糖皮類固醇，諸如倍他米松(bethamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)及地夫可特(deflazacort)；免疫抑制藥、免疫調節藥或細胞抑制藥，包括(但不限於)羥氯喹(hydroxychlorquine)、D-青黴胺(D-penicillamine)、柳氮磺吡啶(sulfasalizine)、金諾芬(auranofin)、金巰嘌呤(mercaptopurine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、環孢靈(cyclosporine)、來氟米特(leflunomide)、甲胺喋呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及乙酸格拉默(glatiramer acetate)及諾凡特龍(novantrone)、芬戈莫德(fingolimod)(FTY720)、二甲胺四環素(minocycline)及沙力度胺(thalidomide)及其類似物；‧抗TNF抗體或TNF受體拮抗劑，諸如(但不限於)依那西普(Etanercept)；英利昔單抗(Infliximab)；阿達木單抗(Adalimumab)(D2E7)；CDP 571；及Ro 45-2081(來那西普(Lenercept))；或針對諸如(但不限於)CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5之標靶的生物藥劑；及那他珠單抗(Natalizumab)；及其類似物；‧IL-1受體拮抗劑，諸如(但不限於)阿那白滯素(Kineret)；‧鈉離子通道阻斷劑：卡馬西平(carbamazepine)、美西律(mexiletine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、特丁質(tectin)、拉庫醯胺(lacosamide)及其類似物。
‧N型鈣離子通道阻斷劑：齊考諾肽(Ziconotide)及其類似物；‧血清素激導性及去甲腎上腺素激導性調節劑：帕羅西汀(paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、可樂寧(clonidine)、阿米曲替林 (amitriptyline)、西它普蘭(citalopram)；‧組織胺H1受體拮抗劑：溴非尼拉敏(bromophtniramint)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、右氯芬尼拉明(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那明(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲地拉嗪(methdiJazine)、普敏太定(promethazine)、阿利馬嗪(trimeprazine)、阿紮他啶(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、芬尼拉明(pheniramine)、吡拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、洛拉他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、去氯雷他定(deslo-ratadine)、非索非那定(fexofenadine)及左西替利嗪(levocetirizine)及其類似物；‧組織胺H2受體拮抗劑：西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)及雷尼替丁(ranitidine)及其類似物；‧組織胺H3受體拮抗劑：環丙沙芬(ciproxifan)及其類似物‧組織胺H4受體拮抗劑：硫丙咪胺(thioperamide)及其類似物‧質子泵抑制劑：奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)及埃索美拉唑(esomeprazole)及其類似物；‧白三烯拮抗劑及5-脂肪加氧酶抑制劑：紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、普魯司特(pranlukast)及齊留通(zileuton)及其類似物；‧局部麻醉劑，諸如胺溴素(ambroxol)、利多卡因(lidocaine)及其類似物；‧鉀離子通道調節劑，如瑞替加濱(retigabine)；‧GABA調節劑：拉庫醯胺(lacosamide)、普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)及其類似物； ‧抗偏頭痛藥：舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、特塞潘特(telcegepant)及其類似物；‧NGF抗體，諸如RI-724及其類似物。
組合療法亦有可能與新穎成分一起用於治療疼痛，新穎成分例如為P2X3拮抗劑、VR1拮抗劑、NK1及NK2拮抗劑、NMDA拮抗劑、mGluR拮抗劑及其類似物。
化合物之組合較佳為協同組合。如例如Chou及Talalay,Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)所述當化合物組合投與時之效應大於化合物以單一藥劑單獨投與時之疊加效應當時協同作用發生。一般而言，在化合物之次最佳濃度下，協同作用最為明顯。協同作用可體現在組合相較於個別組分之細胞毒性較低、藥理學作用增強或一些其他有益作用方面。
化學製造
縮寫：
UPLC-MS 超高效液相層析-質譜分析
方法：
UPLC-MS及HPLC-MS方法：
方法1
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，SQD單級四偶極；管柱：HSS C18 1.8μm 2.1×50mm，溫度35℃；移動相：A=H2O 90%+10% CH3CN+CF3COOH 0.1%，B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0min 0% B→1.20min 100% B→1.45min 100% B→1.55min 0% B→1.75min 0% B；流速：0.70mL/min；偵測：UV 254nm；偵測：SQD，單級四偶極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90-900amu
方法2
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD，SQD單級四偶極；管柱：BEH C18 1.7μm 2.1×50mm，溫度35℃；移動相：A=H2O 90%+10% CH3CN+NH4COOH 5mmol，B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0min 0% B→1.20min 100% B→1.45min 100% B→1.55min 0% B→1.75min 0% B；流速：0.70mL/min；偵測：UV 254nm；偵測：SQD，單級四偶極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90-900amu
方法3
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，ELSD偵測器，SQD單級四偶極；管柱：HSS C18 1.8μm 2.1×50mm，溫度35℃；移動相：A=H2O 90%+10% CH3CN+CF3COOH 0.1%，B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0min 0% B→2.40min 100% B→2.70min 100% B→2.80min 0% B→3.00min 0% B；流速：0.70mL/min；偵測：UV 254nm；偵測：ELSD偵測器；偵測：SQD，單級四偶極；離 子源：ES+/ES-；掃描範圍：90-900amu
方法4
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD，ELSD偵測器，SQD單級四偶極；管柱：BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；移動相：A=H2O 90%+CH3CN 10%+NH4COOH 5mM，B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0min 0% B→2.40min 100% B→2.70min 100% B→2.80min 0% B→3.00min 0% B；流速：0.70mL/min；偵測：UV 254nm；偵測：ELSD偵測器；偵測：SQD，單級四偶極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90-900amu
方法5
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD，ELSD偵測器，SQD單級四偶極；管柱：HSS C18 1.8μm 2.1×50mm，溫度35℃；移動相：A=H2O 90%+CH3CN 10%+CF3COOH 0.1%,B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0min 0% B→2.40min 100% B→2.70min 100% B→2.80min 0% B→3.00min 0% B；流速：0.70mL/min；偵測：UV 254nm；偵測：ELSD偵測器；偵測：SQD，單級四偶極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90-900amu
方法6
儀器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，LCQ Fleet離子阱；管柱：Simmetry Shield RP8，5μm，4.6×150mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+HCOOH 0.1%；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+HCOOH 0.1%；梯度：0.0min 5% B→1.5min 5% B→11.5min 95% B→13.0min 95% B→13.3min 5% B→15.0min 5% B；流速：1.0mL/min；UV偵測：254nm；偵測：Finnigan Fleet離子阱；離子源：ES+；掃描範圍：100-900amu
方法7
儀器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四偶極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸胺10mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10mM；梯度：0.0min 0% B→1.50min 0% B→8.00min 100% B→10.00min 100% B→11.00min 0% B→12.00min 0% B；流速：0.7mL/min；UV偵測：254nm；離子源：APCI+/APCI-。
方法7a
儀器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四偶極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸胺10mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10mM；梯度：0.0min 0% B→0.50min 0% B→6.50min 100% B→7.50min 100% B→8.00min 0% B→9.00min 0% B；流速：1.2mL/min；UV偵測：254nm；離子源：APCI+/APCI-。
方法7b
儀器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四偶極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸胺5mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O；梯度：0.0min 0% B→4.00min 100% B→5.30min 100% B→5.50min 0% B→6.00min 0% B；流速：1.2mL/min；UV偵測：254nm；離子源：APCI+/APCI-。
方法8
儀器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四偶極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸胺10mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10mM；梯度：0.0min 0% B→4.00min 100% B→5.30min 100% B→5.50min 0% B→6.00min 0% B；流速：1.2mL/min； UV偵測：254nm；離子源：APCI+/APCI-。
方法9
儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro微三級四偶極；管柱：SunFire C18 3.5μm 4.6×50mm；溶離劑A：H2O 90%+10% CH3CN+CF3COOH 0.05%；溶離劑B=CH3CN 90%+10% H2O；梯度：0.0min 0% B→4.50min 100% B→5.80min 100% B→6.00min 0% B；流速：1.3mL/min；UV偵測：254nm；離子源：ES+。
方法10
儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro微三級四偶極；管柱：Atlantis dC18 5μm 4.6×50mm；溶離劑A：H2O 90%+10% CH3CN+CF3COOH 0.05%；溶離劑B=CH3CN 90%+10% H2O；梯度：0.0min 0% B→0.70min 0% B→4.50min 100% B→5.80min 100% B→6.00min 0% B；流速：1.3mL/min；UV偵測：254nm；離子源：ES+。
方法11
儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro微三級四偶極；管柱：Xbridge Phenyl 3.5μm 3×30mm；溶離劑A：H2O 90%+10% CH3CN+NH4HCO3 5mM；溶離劑B=CH3CN 90%+10% H2O；梯度：0.0min 0% B→4.50min 100% B→5.80min 100% B→6.00min 0% B；流速：1.3mL/min；UV偵測：254nm；離子源：ES+/-
方法12
儀器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，LCQFleet離子阱；管柱：Xselect CSH，2.5μm，4.6×50mm；溶離劑A：H2O 90%+10% CH3CN+HCOOH 0.1%；溶離劑B=CH3CN 90%+H2O 10%+HCOOH 0.1%；梯度：0.0min 0% B→4.00min 100% B→5.30min 100% B→5.50min 0% B→6.00min 0% B；流速：1.4mL/min；UV偵測：254nm；離子源：ES+/-
方法12a
儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro微三級四偶極；管柱：Zorbax Eclipse XDB-C18 3.5μm 4.6×50mm，溫度35℃；溶離劑A：H2O 90%+10% CH3CN+NH4COOH 5mM；溶離劑B=CH3CN 90%+10% H2O；梯度：0.0min 0% B→4.50min 100% B→5.80min 100% B→6.00min 0% B；流速：1.3mL/min；UV偵測：254nm；離子源：ES+/-
GC-MS方法：
方法13
儀器：GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA，DSQ II MS單級四偶極；管柱：Agilent DB-5MS，25m×0.25mmol×0.25μm；運載氣體：氦，1mL/min恆定流速；烘箱程式：以10℃/min由50℃達到100℃，以20℃/min達到200℃，以30℃/min達到320℃(維持10min)；偵測：DSQ II MS單級四偶極；離子源：EI；掃描範圍：50-450amu
對掌性HPLC方法：
方法14
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流速：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
方法15
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：溶離劑己烷/IPA 85：15；流速：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
方法16
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流速：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
方法17
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack OJ-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：溶離劑己烷/乙醇93：7；流速：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
方法18
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：溶離劑己烷/乙醇95：5；流速：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
微波加熱：
裝備有10及35mL容器之發現® CEM儀器
NMR設備：
經Bruker Avance III(500MHz)或Varian 400(400MHz)儀器記錄1H NMR光譜，其中使用氘化二甲亞碸(DMSO-d6)作為溶劑，四甲基矽烷(TMS)作為內部標準。以δ值(ppm)報導相對於TMS之化學位移。
實驗：
實例1a
在80℃下在無水N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中加熱2-甲基-2-硝基丙基-對甲苯磺酸酯(250mg，0.915mmol)、4-氟-2-甲基苯酚(115mg， 0.915mmol)及碳酸銫(358mg，1.098mmol)隔夜。添加碳酸銫(596mg，1.830mmol)且在150℃下加熱反應混合物2h。用水(5mL)及4M HCl(5mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0-30% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(155mg，75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 1.66(s,6H),2.07(s,3H),4.31(s,2H),6.94-7.03(m,3H)
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.31min
MS(ESI正)：m/z=228(M+H)+
以下實例類似於實例1a之製備來合成：
實例1q
實例1q如實例1a所述使用2-氟苯酚(148mg，1.317mmol)作為起始物質來製備且在130℃下加熱反應物90分鐘。用水處理反應混合物且用乙醚萃取。用鹽水及5% K2CO3洗滌有機層，乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(170mg，62%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.24min
MS(ESI正)：m/z=214(M+H)+
實例1r
將2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(1g，6.870mmol)溶解於鹽酸(37%，20mL)中且在150℃下在微波輻射下加熱反應物15h。用水稀釋混合物且用DCM洗滌。用NaOH鹼化水層且用DCM再萃取若干次。分離有機層，乾燥且蒸發，得到5-氟-3-甲基-吡啶-2-醇(140mg，含量74%，12%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.50min
MS(ESI正)：m/z=128(M+H)+
在150℃下在無水N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中加熱5-氟-3-甲基-吡啶-2-醇(139mg，1.098mmol)、2-甲基-2-硝基丙基-對甲苯磺酸酯(300mg，1.098mmol)及碳酸銫(429mg，1.317mmol)7h。用水(10mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯(20mL)萃取。使有機層乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0-25% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(70mg，25%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.20min
MS(ESI正)：m/z=229(M+H)+
實例2a
將阮尼鎳(28mg，0.330mmol)添加至溶解於MeOH(10mL)中之實例1a(150mg，0.660mmol)中，且在3巴下氫化混合物隔夜。藉由過濾移除催化劑且減壓蒸發反應物，得到標題化合物(96mg，74%)，其以原樣使用。
HPLC-MS(方法7)：Rt=4.82min
MS(APCI)：m/z=198(M+H)+
以下實例類似於實例2a之製備來合成：
實例2k
實例2k類似於實例2a由實例1r(70mg，0.273mmol)來製備。處理之殘餘物經SCX筒純化，用MeOH洗滌且用甲醇氨溶離。減壓移除揮發物，得到標題化合物(17mg，28%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.66min
MS(ESI正)：m/z=199(M+H)+
實例2l及實例2m
將阮尼鎳(50mg，0.584mmol)添加至溶解於含實例1g(200mg，0.712mmol)之MeOH(10mL)中，且在3巴下氫化混合物2h。藉由過濾移除催化劑且蒸發反應物，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(固定 相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份且蒸發，實例21(90mg，35%)及實例2m(152mg，65%)。
實例2l：HPLC-MS(方法10)：Rt=3.22min
MS(ESI正)：m/z=234(M+H)+
實例2m：HPLC-MS(方法10)：Rt=1.07min
MS(ESI正)：m/z=200(M+H)+
實例2n
將實例1e(1.4g，4.86mmol)溶解於無水MeOH(30mL)中，接著添加4M HCl之二噁烷溶液(18mL，73mmol)且在0℃下冷卻混合物。逐份添加鋅(1.9g，29.15mmol)且使反應物達到室溫且攪拌隔夜。
經矽藻土襯墊過濾混合物，接著用1N NaOH使溶液鹼化且藉由過濾移除固體。添加DCM且用水洗滌反應物。分離有機層，乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(380mg，30%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.00min
MS(ESI正)：m/z=259(M+H)+
以下實例類似於實例2n之製備來合成：
實例2s
將實例1o(110mg，0.466mmol)及二水合氯化錫(II)(420mg，1.86mmol)溶解於無水絕對乙醇(20mL)中且加熱至回流持續8h。
使反應混合物冷卻且添加飽和Na2CO3溶液。經由矽藻土襯墊過濾移除固體且將EtOAc添加至所得混合物中。
依序用水、鹽水洗滌有機層，接著分離，乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(100mg，94%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.68min
MS(ESI正)：m/z=207(M+H)+
實例2t
將2-胺基-2-甲基-丙-1-醇(11mL，118.8mmol)溶解於二噁烷(20mL)中且在0℃下逐份添加氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，5.0g，124.7mmol)，且在15分鐘之後添加2-氟-3-甲基-吡啶(3mL，29.7 mmol)。在100℃下加熱所得混合物1h。用DCM稀釋反應物且用水洗滌。分離有機層，乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(5.1g，95%)，其以原樣使用。
HPLC-MS(方法8)：Rt=1.78min
MS(APCI)：m/z=181(M+H)+
實例2u
實例2u類似於實例2t使用3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(8g，48.46mmol)作為起始物質來製備，其中改將最終殘餘物溶解於MeOH中且用正庚烷洗滌。減壓移除揮發物，得到標題化合物(9.5g，84%)
HPLC-MS(方法11)：Rt=1.97min
MS(ESI正)：m/z=235(M+H)+
實例3a
將HATU(95mg，0.251mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(52mg，0.228mmol，可購自ABCR或WuXi AppTec，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 1.24(t,J=3.2,1H),1.38(s,9H),1.97(t,J=2.5Hz,2H),3.34(d,2H),3.48(d,J=11.0Hz,2H),12.21(br,1H))、實例2a(45mg，0.228mmol)及DIPEA(118μl，0.684mmol)之DMF(1mL)中，且持續攪拌隔夜。減 壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(72mg，78%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.37min
MS(APCI)：m/z=407(M+H)+
以下實例類似於實例3a之製備來合成：
實例3i
將TBTU(70mg，0.218mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(45mg，0.198mmol)、實例2c(46mg，含量91%，0.218mmol)及TEA(80μl，0.594mmol)之無水DMF(1.5mL)中且持續攪拌3h。用水稀釋反應物且用乙醚洗滌。用NaHCO3飽和溶液及水洗滌有機層，接著分離，乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(85mg，86%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.46min
MS(ESI正)：m/z=403(M+H)+
以下實例類似於實例3i之製備來合成：
實例3s
實例3s如實例3i所述使用1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基-丙-2-胺(68mg，0.352mmol)作為起始物質來製備。攪拌反應物2天。在常見處理之後，殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份，且蒸發，得到標題化合物(95mg，62%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.45min
MS(ESI正)：m/z=403(M+H)+
以下實例類似於實例3s之製備來合成：
實例3v
將實例2t(5.1g，28.29mmol)、HATU(10.8g，28.295mmol)及DIPEA(15.5g，56.589mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(6.4g，28.295mmol)之DMF(10 mL)中且持續攪拌3h。減壓蒸發揮發物。添加EtOAc且依序用NaHCO3飽和溶液、鹽水洗滌反應混合物。藉由相分離筒分離有機層且蒸發溶劑，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑20-50% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(8.4公克，76%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=3.30min
MS(APCI)：m/z=390(M+H)+
實例3w
將實例2u(3g，12.80mmol)、HATU(4.87g，12.809mmol)及DIPEA(4.46mL，25.617mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(2.62g，11.528mmol)之DMF(15mL)中且持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物，用EtOAc溶解粗物質且用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌有機層。使有機層乾燥且蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑40-70% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(4g，含量98%，69%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.12min
MS(ESI正)：m/z=444(M+H)+
實例4a
將HATU(12g，31.682mmol)、DIPEA(6mL，34.322mmol)及2-胺基-2-甲基-1-丙醇(2.5g，27.722mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)- 3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(6g，26.402mmol)之無水DMF(40mL)中且持續攪拌隔夜。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，溶解於EtOAc中，用10%檸檬酸、飽和NaHCO3洗滌且使用相分離筒乾燥。減壓蒸發所得溶液，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑50-90% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(6.2公克，79%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),：δ 1.15(s,6H),1.38(s,9H),1.43(t,J=3.3Hz,1H),1.77(m,2H),3.27-3.31(m,2H),3.35(d,J=5.3Hz,2H),3.45-3.48(m,2H),4.82(t,J=5.8Hz,1H),7.54(s,1H)
實例5a
在氮氣氛圍下，將氫化鈉(於礦物油中60%懸浮液，32mg，0.804mmol)添加至冷卻至0℃之含實例4a(120mg，0.402mmol)及4-氟-3-甲基苯甲腈(109mg，0.804mmol)之無水1,4-二噁烷(2mL)中且在室溫下持續攪拌3h。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份，減壓蒸發乙腈，用飽和NaHCO3鹼化水層且用DCM萃取。使用相分離筒乾燥有機層，且減壓蒸發所得溶液，得到標題化合物(105mg，63%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.28min
MS(ESI正)：m/z=414(M+H)+
以下實例類似於實例5a之製備來合成：
實例5f
實例5f如實例5a所述使用1-氯異喹啉(164mg，1mmol)作為起始物質來製備，其中改在室溫下攪拌混合物2h且接著在60℃下加熱3h。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑20-50% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(159mg，74%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=3.57
MS(APCI)：m/z=426(M+H)+
以下實例類似於實例5f之製備來合成：
實例5h
在氮氣下，將氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，62mg，1.54mmol)添加至冷卻至0℃之含實例4a(200mg，0.670mmol)及2-氟-3-(三氟-甲基)吡啶(221mg，1.34mmol)之無水1,4-二噁烷(4mL)中。使反應混合物達到室溫，且接著在110℃下在微波輻射下加熱50分鐘。用DCM稀釋反應混合物且依序用水、飽和NH4Cl洗滌，乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(200mg，64%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.26min
MS(ESI正)：m/z=444(M+H)+
以下實例類似於實例5h之製備來合成：
實例5k
實例5k如實例5a所述使用2-氯-3-甲基吡嗪(86mg，0.67mmol)作為起始物質來製備，其中改在室溫下攪拌混合物2h且接著在60℃下加熱隔夜。在製備型HPLC純化之後，藉由急驟層析(溶離劑20-50% EtOAc/環己烷)純化所得物質，得到標題化合物(42mg，32%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.90
MS(APCI)：m/z=391(M+H)+
實例5l
在氮氣流下將2-氟-3-碘吡啶(300mg，1.34mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(498mg，3.36mmol)、乙酸鈀(II)(30mg，0.135mmol)溶解於甲苯(4mL)中。添加三環己基膦(75mg，0.27mmol)、磷酸三鉀(1.1g，5.38mmol)及水(0.4mL)且在微波輻射(130℃)下加熱反應混合物2h。在室溫下，添加水且用DCM萃取水層。接著用水及鹽水洗滌有機層，分離且乾燥，得到3-環丙基-2-氟-吡啶(200mg，97%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.94min
MS(ESI正)：m/z=138(M+H)+
實例5l如實例5h所述使用3-環丙基-2-氟-吡啶作為起始物質(184mg，1.34mmol)來製備。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.28min
MS(ESI正)：m/z=416(M+H)+
實例6a
向1-甲基吲唑-3-甲酸(1g，5.67mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中添加CDI(1g，6.24mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5h，接著添加氫氧化銨(13mL 30%水溶液)，且再攪拌混合物15min。蒸發溶 劑，將粗物質溶解於EtOAc中，用0.1N鹽酸、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，乾燥且真空蒸發，獲得標題化合物(840mg，83%)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 4.12(s,3H),7.26(ddd,J=1.0,6.7,7.6Hz,1H),7.33(br,s,1H),7.46(ddd,J=1.0,6.8,8.0Hz,1H),7.65(br,s,1H),7.71(dd,J=8.2Hz,1H),8.16(dd,J=8.2Hz,1H)
以下實例類似於實例6a之製備來合成：
實例6i
將碳酸銫(1.37g，4.19mmol)添加至6h(800mg，3.49mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。在15min之後，將碘甲烷(215μl，3.49 mmol)逐滴添加至反應混合物中。在5min之後，用EtOAc稀釋反應物，用飽和氯化銨及水洗滌。分離有機層且用相分離筒乾燥且真空蒸發，獲得標題化合物(800mg，含量85%，80%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.93
MS(ESI正)：m/z=244(M+H)+
以下實例類似於實例6a之製備來合成：
實例7a
將布魯日試劑(1.7g，7.19mmol)添加至6a(840mg，4.79mmol)於DCM(15mL)中之溶液中，且在35℃下加熱混合物3h。用DCM稀釋反應物，用0.2N鹽酸及鹽水洗滌。分離有機層且用相分離筒乾燥且真空蒸發，獲得粗物質，其藉由急驟層析(溶離劑0-20% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(680mg，90%)。
GC-MS(方法13)：Rt=9.74min
MS(EI正)：m/z=157[M]+
以下實例類似於實例7a之製備來合成：
實例7e
將三氟乙酸酐(1.16mL，8.37mmol)添加至6e(600mg，3.35mmol)於吡啶(6mL)及DCM(15mL)中之溶液中。在30min之後，用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3、飽和NH4Cl、水及鹽水洗滌。分離有機層且用相分離筒乾燥且真空蒸發，得到標題化合物(500mg，93%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.91
MS(ESI正)：m/z=162(M+H)+
以下實例類似於實例7e之製備來合成：
實例7i
將碳酸銫(1.31g，4.03mmol)添加至7e(500mg，3.10mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。在15min之後，將碘甲烷(192μl，3.10mmol)逐滴添加至反應混合物中。在攪拌隔夜之後，用EtOAc稀釋反應物，用飽和氯化銨及水洗滌。分離有機層且用相分離筒乾燥且真空蒸發，獲得粗物質，其藉由急驟層析(溶離劑0-20% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(340mg，63%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.99
MS(ESI正)：m/z=176(M+H)+
以下實例類似於實例7i之製備來合成：
實例7k
在100℃下加熱含1-氯-4-甲基酞嗪(5.00g，28.00mmol)、氰化鋅(3.62g，30.79mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(1.40g，2.52mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.03g，1.12mmol)之DMF(50mL)3h。用EtOAc/水稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-60% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(4.17g，88%)。
GC-MS(方法13)：Rt=10.85min
MS(ESI正)：m/z=169[M]+
以下實例類似於實例7k之製備來合成：
實例7m
將氨之甲醇溶液(7M，3.5ml，24mmol)添加至含8-溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽(3.00g，12.1mmol)之DCM(5mL)中。蒸發揮發物，添加DCM及水，分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物(2.55g)。在150℃下在微波輻射下加熱含一部分此類物質(1.00g，4.74mmol)、氰化鋅(601mg，5.12mmol)、鋅(31mg，0.47mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(347mg，0.47mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(263mg，0.47mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(10mL)1h。用EtOAc/水稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，用DCM洗滌且藉由過濾收集所得固體，得到(650mg，含量98%，86%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=2.43min
MS(APCI)：m/z=158(M+H)+
實例7n
在-78℃下將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，29mL，72mmol)逐滴添加至含N-第三丁基-4-氯吡啶-2-甲醯胺(7.00g，32.9mmol)之THF(70mL)中。在-78℃下1h之後，添加碘甲烷(6.8mL，109mmol)且持續攪拌1h。添加飽和NH4Cl(10mL)且分離有機層，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-20% EtOAc/環己烷)純化，得到N-第三丁基-4-氯-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺(5.7g，76%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.08
MS(ESI正)：m/z=227(M+H)+
在-78℃下將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，28mL，70mmol)逐滴添加至含二異丙基胺(10mL，70mmol)之THF(100mL)中。在-78℃下1h及在0℃下15min之後，使反應混合物冷卻至-50℃且逐滴添加含N-第三丁基-4-氯-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺(5.7g，25mmol)之THF(50mL)中且在-40℃下持續攪拌30min。添加乙酸甲酯(2.2mL，28mmol)且在-40℃下持續攪拌30min。添加飽和NH4Cl(2mL)、水(6mL)及乙酸乙酯，且分離有機層，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-10% EtOAc/環己烷)純化得到4-氯-3-(2-側氧基-丙基)-吡啶-2-甲酸第三丁基醯胺(3.7g，55%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.05
MS(ESI正)：m/z=269(M+H)+
將三甲基硼氧雜環己烷(5.7mL，41mmol)添加至含4-氯-3-(2-側氧基-丙基)-吡啶-2-甲酸第三丁基醯胺(3.63g，13.5mmol)、碳酸鉀 (9.33g，67.5mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.10g，1.35mmol)之DMF(60mL)中且在100℃下加熱反應混合物隔夜。減壓蒸發揮發物且用EtOAc/水溶解殘餘物。分離有機層，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-30% EtOAc/環己烷)純化，得到4-甲基-3-(2-側氧基-丙基)-吡啶-2-甲酸第三丁基醯胺(2.61g，78%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.96min
MS(ESI正)：m/z=249(M+H)+
依序將乙酸銨(10.0g，130mmol)、4-甲基-3-(2-側氧基-丙基)-吡啶-2-甲酸第三丁基醯胺(1.61g，6.48mmol)添加至乙酸(20mL)中且在110℃下加熱反應混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且添加20% NaOH直至pH值為6至7。用DCM萃取水層(3次)且用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且減壓蒸發，得到4,6-二甲基-[1,7]啶-8-醇(1.12g，99%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.62min
MS(ESI正)：m/z=175(M+H)+
在100℃下加熱含4,6-二甲基-[1,7]啶-8-醇(1.26g，7.23mmol)及氧氯化磷(6.7mL，72mmol)之甲苯(18mL)中隔夜。添加氧氯化磷(20mL，215mmol)且在104℃下加熱反應混合物1d。使反應混合物冷卻至室溫且在攪拌下傾倒於冰與水之混合物中。在30min之後，添加20% NaOH直至pH值為6至7。用DCM萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-50% EtOAc/環己烷)純化，得到8-氯-4,6-二甲基-[1,7]啶(920mg，66%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.96min
MS(ESI正)：m/z=193(M+H)+
在100℃下加熱含8-氯-4,6-二甲基-[1,7]啶(1.34g，6.96mmol)、氰化鋅(898mg，7.65mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(347mg，0.63mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(255mg，0.28mmol)之DMF(20mL)中隔夜。用EtOAc/水稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-50% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(1.02g，80%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.88min
MS(ESI正)：m/z=184(M+H)+
以下實例類似於實例7a之製備來合成：
實例8a
在氮氣氛圍下，在0℃下將無水THF(22mL)添加至無水氯化鈰(III)(3.2g，13mmol)中。使反應物達到室溫且攪拌2h。在-78℃下添加甲基鋰與碘化鋰之錯合物(1.6M乙醚溶液，8.1mL，13.1mmol)且在-78℃下持續攪拌30分鐘。將7a(680mg，4.32mmol)於無水THF(3mL)中之溶液添加至混合物中且在-78℃下持續攪拌30分鐘，且接著在室溫下隔夜。將飽和NH4Cl及NaOH(50%水溶液)添加至混合物中直至沈澱形成。經矽藻土襯墊濾出未溶解物質。用水洗滌濾出物，分離且用相分離筒乾燥。減壓蒸發溶劑，獲得粗物質(350mg，30%)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟。
GC-MS(方法13)：Rt=9.85min
MS(ESI正)：m/z=189[M]+
以下實例類似於實例8a之製備來合成：
實例8f
實例8f如實例8a所述使用3-甲基異喹啉-1-甲腈(350mg，2.08mmol)作為起始物質來製備。在處理之後，所得殘餘物藉由急驟層析(溶離劑100% DCM至95：5：0.5 DCM/MeOH/NH4OH)純化，得到標題化合物(162mg，39%)。
GC-MS(方法13)：Rt=10.28
MS(ESI正)：m/z=200[M]+
以下實例類似於實例8f之製備來合成：
實例8h
實例8h如實例8a所述使用1-氰基異喹啉(400mg，2.6mmol)作為起始物質來製備。在反應完成時，將3-丙醇(3mL)添加至混合物中。使反應混合物分配於DCM與水之間。分離有機相且用相分離筒乾燥。減壓蒸發溶劑，獲得粗物質(350mg，30%)，其藉由急驟層析(溶離劑100% DCM至95：5：0.5 DCM/MeOH/NH4OH)純化，得到標題化合物(37mg，6%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.65
MS(ESI正)：m/z=187(M+H)+
實例8i
在0℃下將溴化甲基鎂於2-甲基四氫呋喃中之溶液(3.2M，6.3mL，20.10mmol)逐滴添加至含2-氰基-3-甲基-吡啶(1g，8.04mmol) 之無水甲苯(7mL)中。使反應物達到室溫且在90℃下持續加熱72h。添加2N HCl且分離水層且接著用4N NH4OH鹼化。添加乙酸乙酯且分離有機層，使用相分離筒乾燥且減壓蒸發所得溶液，得到殘餘物，其以原樣使用(840mg，30%)
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.55
MS(ESI正)：m/z=151(M+H)+
以下實例類似於實例8i之製備來合成：
以下實例類似於實例8a之製備來合成：
實例9a
將HATU(326mg，0.858mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(150mg，0.660mmol)、實例8i(397mg，含量30%，0.92mmol)及DIPEA(345μl，1.98mmol)之無水DMF(2mL)中且持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑DCM 100%至DCM\MeOH\NH4OH 95\5\0.5)純化，得到標題化合物(104mg，95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 1.39(s,9H),1.49(t,J=3.5Hz,1H),1.54(s,6H),1.69(br t,2H),2.35(s,3H),3.26-3.30(br d,J=11.7,Hz 2H),3.45-3.49(br d,J=11.7,Hz 2H),7.08(dd,J=4.7,7.5Hz,1H),7.39(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),8.25(dd,J=1.6,5Hz,1H),8.35(s,1H)
以下實例類似於實例9a之製備來合成：
實例9g
實例9g如實例9a所述使用8d(130mg，含量60%，0.445mmol)作為起始物質來製備。在處理之後，殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份，減壓蒸發乙腈，用飽和NaHCO3鹼化水層且用DCM萃取。分離有機層且使用相分離筒乾燥，且減壓蒸發所得溶液，得到標題化合物(142mg，83%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.62min
MS(APCI)：m/z=385(M+H)+
實例9h
實例9h如實例9a所述使用8e(100mg，含量90%，0.483mmol)作為起始物質來製備。在處理之後，殘餘物藉由急驟層析(溶離劑60-100% EtOAc/環己烷)純化。合併含有標題化合物之溶離份，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(144mg，76%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.85
MS(APCI)：m/z=396(M+H)+
以下實例類似於實例9h之製備來合成：
實例9l
實例9l如實例9a所述使用8j(620mg，含量30%，0.964mmol)作為起始物質來製備。在處理之後，殘餘物藉由急驟層析(溶離劑30-100% EtOAc/環己烷)純化。合併含有標題化合物之溶離份，減壓蒸發溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)再純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM，得到標題化合物(62mg，16%)。
HPLC-MS(方法10)：Rt=2.84
MS(ESI正)：m/z=396(M+H)+
以下實例類似於實例9h之製備來合成：
實例9q
實例9q如實例9a所述使用8p(1.70g，含量13%，1.10mmol)作為起始物質來製備。在處理之後，殘餘物藉由急驟層析(溶離劑EtOAc，接著含5% MeOH之DCM)純化。合併含有標題化合物之溶離份，減壓蒸發溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相phase XTerra C18 OBD 5μm 30×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)進一步純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM，得到標題化合物(110mg，含量98%，24%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=4.05
MS(APCI)：m/z=411(M+H)+
實例9r
實例9r如實例9a所述使用8q(190mg，含量80%，0.76mmol)作為起始物質來製備。在處理之後，殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：phase XTerra C18 OBD 5μm 30×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM，得到標題化合物(240mg，含量98%，76%)。
HPLC-MS(方法4)：Rt=2.00
MS(ESI正)：m/z=411(M+H)+
實例9s
實例9s如實例9a所述使用8r(390mg，含量6%，0.12mmol)作為起始物質來製備。在處理之後，殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：phase XTerra C18 OBD 5μm 30×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-10% MeOH/DCM)進一步純化。合併含有標題化合物 之溶離份，減壓蒸發揮發物，得到標題化合物(20mg，41%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：1.39(9H,s),1.48(1H,dd,J=3.2,3.2Hz),1.64(6H,s),1.67-1.70(2H,m),2.68(3H,s),3.25(2H,dd,J=9.5,9.5Hz),3.46(2H,dd,J=10.6,10.6Hz),7.32(1H,d,J=9.7Hz),7.40(1H,d,J=9.4Hz),7.59(1H,d,J=1.2Hz),7.79(1H,t,J=1.2Hz),8.52(1H,s).
以下實例類似於實例9h之製備來合成：
以下實例類似於實例9q之製備來合成：
實例9v
將HATU(223mg，0.587mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(苯甲氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(可購自Matrix Scientific，118mg，0.451mmol)、實例8u(100mg，含量85%，0.451mmol)及DIPEA(236μl，1.35mmol)之無水DMF(5mL)中且持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0-25% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(135mg，含量98%，68%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.26min
MS(ESI正)：m/z=432(M+H)+
以下實例類似於實例9h之製備來合成：
以下實例類似於實例9h之製備來合成：
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例9af之立體異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵，2767自動取樣器，UV偵測器2489；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA80：20；流速：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm。
以下實例類似於實例9h之製備來合成：
以下實例類似於實例9h之製備來合成：
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例9aj之立體異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵，2767自動取樣器，UV偵測器2489；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流速：15mL/min，溫度：25℃；UV偵 測：230nm。
實例10a
將三甲基矽烷基重氮甲烷(於乙醚中10%，10.5，6.17mmol)逐滴添加至冷卻至0℃之含2-烷甲酸(1g，5.61mmol)之無水DCM(8mL)及MeOH(0.8mL)中。持續攪拌60min，接著減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(1g，95%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.06min
MS(ESI正)：m/z=193(M+H)+
實例11a
在氮氣流下，將溴化甲基鎂於2-甲基四氫呋喃中之溶液(3.2M，3mL，9.74mmol)逐滴添加至冷卻至0℃之溶解於無水THF(20mL)中之實例10a(1g，4.82mmol)中。在0℃下持續攪拌5min，之後在室溫下2h。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加NH4Cl之飽和溶液。添加EtOAc，分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(915mg，89%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.72min
MS(APCI)：m/z=193(M+H)+
實例12a
將硫酸(0.27mL，4.71mmol)逐滴添加至冷卻至0℃之溶解於無水ACN(0.900mL)及乙酸(0.51mL，8.56mmol)中之實例11a(1g，4.82mmol)中。在0℃下持續攪拌5min，之後在室溫下隔夜。依序將5M NH4OH、EtOAc添加至反應混合物中。用鹽水洗滌有機層，經相分離筒乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑30-60% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(215mg，21%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.82min
MS(APCI)：m/z=234(M+H)+
實例13a
將氫氧化鉀(289mg，5.14mmol)添加至溶解於1,2甲氧基乙醇(1mL)及乙二醇(1mL)中之實例12a(150mg，0.643mmol)中。在回流下加熱反應混合物隔夜。將水及EtOAc添加至冷卻至室溫之反應混合物中，分離有機層且使用相分離筒乾燥。減壓移除溶劑，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份，減壓蒸發乙腈，用飽和NaHCO3鹼化水層且用DCM萃取。分離有機層且使用相分離筒乾燥，且減壓蒸發所得溶液，得到標題化合物(40mg，32%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.20min
MS(APCI)：m/z=192(M+H)+
實例14a
將HATU(103mg，0.272mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(48mg，0.21mmol)、實例13a(40mg，0.21mmol)及DIPEA(109μl，0.627mmol)之無水DMF(1mL)中且在室溫下持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑30-50% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(48mg，56%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=3.73min
MS(APCI)：m/z=401(M+H)
實例15a
將實例3e(150mg，0.330mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(122mg，0.827mmol)、乙酸鈀(II)(22mg，0.099mmol)、三環己基膦(56mg，0.199mmol)及磷酸三鉀(246mg，1.16mmol)溶解於甲苯(2mL)及水(0.200mL)中且在120℃下在微波輻射下加熱反應混合物2h。用DCM/水稀釋反應物。分離有機層，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份，減壓蒸發且冷凍乾燥，得到標題化合物(105mg，77%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.42min
MS(ESI正)：m/z=415(M+H)+
以下實例類似於實例15a之製備來合成：
實例15c
用氮氣流將含實例5i(85mg，0.17mmol)及環丙基酸(22mg，0.254mmol)之無水1,2-二甲氧基乙烷(1mL)脫氣5分鐘。添加碳酸鉀(0.25mL，0.51mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(20mg，0.017mmol)且在90℃下加熱反應混合物隔夜。添加環丙基酸(43mg，0.50mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(39mg，0.034mmol)且在120℃下在微波輻射下加熱反應混合物40min。減壓移除溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發，得到標題化合物(48mg，含量83%，57%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.12min
MS(ESI正)：m/z=416(M+H)+
實例15d
將實例5g(140mg，0.283mmol)溶解於EtOH(15mL)中且添加鈀(30mg，0.028mmol)。在2巴下氫化混合物3h。藉由過濾移除催化劑且用MeOH洗滌。減壓蒸發所得溶液，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑60-90% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(60mg，54%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.83min
MS(APCI)：m/z=391(M+H)+
實例16a
在0℃下將N-(苯甲氧羰基氧基)丁二醯亞胺(5.2g，20.90mmol)添加至1,1-二甲基炔丙胺(2mL，19mmol)及TEA(3mL，20.90mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中。使混合物達到室溫且持續攪拌隔夜。減壓蒸發揮發物且用EtOAc溶解所得殘餘物且用水及鹽水洗滌。使有機層乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0-20% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(2.7g，65%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.87min
MS(APCI)：m/z=218(M+H)+
實例17a
在室溫下將2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(1.5g，6.63mmol)添加至實例16a(500mg，2.21mmol)於TEA(3.5mL，25.25mmol)及無水ACN(14mL)中之溶液中。接著添加碘化銅(I)(84mg，0.442mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(155mg，0.221mmol)且持續攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑且藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化粗物質，得到標題化合物(800mg，99%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.23min
MS(ESI正)：m/z=363(M+H)+
以下實例類似於實例17a之製備來合成：
實例18a
將實例17a(800mg，2.075mmol)溶解於MeOH(30mL)中且添加鈀(50mg，0.470mmol)。在1巴下氫化混合物隔夜，且接著在3巴下72h。藉由過濾移除催化劑且用MeOH洗滌。減壓蒸發所得溶液，得到標題化合物(432mg，90%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=1.93min
MS(APCI)：m/z=233(M+H)+
以下實例類似於實例18a之製備來合成：
實例19a
將HATU(184mg，0.484mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(100mg，0.440mmol)、實例18a(102mg，0.440mmol)及DIPEA(228μl，1.32mmol)之無水DMF(6mL)中且持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物且用乙酸乙酯溶解粗物質且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-70% EtOAc/環己 烷)純化，得到標題化合物(142mg，73%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.24min
MS(ESI正)：m/z=442(M+H)+
以下實例類似於實例19a之製備來合成：
實例20a
依序將2-(胺基甲基)吡啶(532mg，4.920mmol)、TEA(2mL，14.760mmol)及TBTU(1.6g，4.920mmol)添加至溶解於無水THF(10mL)中之2-第三丁氧羰基胺基-2-甲基丙酸(1g，4.920mmol)中。在室溫下持續攪拌隔夜。蒸發溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用1N NaOH溶液及鹽水洗滌。使有機層乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑50-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(835mg，58%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.79min
MS(ESI正)：m/z=294(M+H)+
以下實例類似於實例20a之製備來合成：
實例20c
將4-胺基甲基嘧啶(1g，9.16mmol)溶解於無水DCM(20mL)中，添加TEA(3.8mL，27.849mmol)、HATU(3.5g，9.16mmol)、N-苯甲氧羰基-2-甲基丙氨酸(2.1g，9.16mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水稀釋反應物，用1N NaOH及鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑EtOAc 100%)純化，得到標題化合物(1.6g)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.76min
MS(ESI正)：m/z=329(M+H)+
實例20d
將C-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基胺二鹽酸鹽(0.5g，2.01mmol)、2-第三丁氧羰基胺基-2-甲基丙酸(0.45g，2.21mmol)、TBTU(0.71g，2.21mmol)及三乙胺(1.15mL，8.23mmol)組合於二氯甲烷(10mL)中且攪拌混合物1小時。用0.2M NaOH水溶液洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-100%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(703mg，97%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.00min
MS(ESI正)：m/z=362(M+H)+
以下實例類似於實例20d之製備(使用HATU作為特定偶合劑)來合成：
實例21a
將實例20a(685mg，2.335mmol)溶解於DCM(10mL)中且冷卻至0℃，接著添加布魯日試劑(610mg，2.560mmol)。使混合物達到室溫且持續攪拌隔夜。用水及鹽水洗滌反應混合物。使有機層乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑EtOAc/環己烷30：70)純化，得到標題化合物(258mg，40%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.91min
MS(ESI正)：m/z=276(M+H)+
以下實例類似於實例21a之製備來合成：
實例21c
將實例21a(400mg，1.453mmol)、N-碘丁二醯亞胺(654mg， 2.905mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(36mg，0.15mmol)溶解於DCM(5mL)中且攪拌反應物1h。
使混合物與10%硫代硫酸鈉溶液一起震盪，分離各相，乾燥有機相且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(260mg，含量90%，45%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.17min
MS(ESI正)：m/z=402(M+H)+
實例21d
將實例21c(260mg，含量90%，0.583mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸酯(0.370mL，2.916mmol)及碘化銅(I)(133mg，0.700mmol)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)中且在110℃下攪拌反應物90分鐘。使混合物冷卻，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-50% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(51mg，含量90%，23%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.21min
MS(ESI正)：m/z=344(M+H)+
實例21e
使實例20c(841mg)懸浮於氧氯化磷(17mL，177.39mmol)中且 添加8滴無水DMF。在100℃下加熱混合物3h。使混合物冷卻且蒸發溶劑。使殘餘物分配於1N NaOH與EtOAc之混合物中。用鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(第一溶離劑EtOAc 100%，第二溶離劑MeOH 100%)純化，得到標題化合物(70mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.73min
MS(ESI正)：m/z=311(M+H)+
實例21f
將實例21a(998mg，3.62mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中且冷卻至0℃。添加N-溴丁二醯亞胺(677mg，3.81mmol)且攪拌混合物一小時。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，震盪混合物，分離各相，使有機相乾燥且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-50%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(785mg，61%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.13min
MS(ESI正)：m/z=354/356(M+H)+
實例21g
使實例21f(200mg，0.56mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(167mg，1.13mmol)、三磷酸鉀(419mg，1.98mmol)、三環己基膦(32mg，0.11mmol)及乙酸鈀(II)(13mg，0.06mmol)於微波小瓶中懸浮於甲苯(5mL)與水(0.2mL)之混合物中且用氮氣流脫氣5分鐘。在120℃下在 微波輻射下加熱混合物5小時，接著冷卻且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相，經硫酸鈉乾燥有機相且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-2%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(40mg，23%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.16min
MS(ESI正)：m/z=316(M+H)+
實例21h
標題化合物作為製備實例21d之不純副產物得以分離出。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.03min
MS(ESI正)：m/z=322(M+H)+
實例21i
使實例21h(52mg，粗物質)懸浮於0.5M氨溶液之無水二噁烷溶液中且攪拌混合物隔夜。真空移除溶劑，得到呈粗物質之標題化合物，其未經進一步純化即使用(52mg，含量50%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.86min
MS(ESI正)：m/z=319(M+H)+
實例21j
使實例21i(51mg，含量50%)及布魯日試劑(38mg，0.16mmol) 懸浮於無水二氯甲烷(5mL)中且攪拌混合物隔夜。添加水，分離各相，使有機相經硫酸鈉乾燥且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-50%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(22mg，91%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.00min
MS(ESI正)：m/z=301(M+H)+
實例21k
使實例21f(229mg，0.65mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基(三氟)硼鉀(184mg，0.97mmol)、三磷酸鉀(412mg，1.94mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(75mg，0.06mmol)於螺旋蓋管中懸浮於二噁烷(5mL)與水(0.5mL)之混合物中且用氬氣流脫氣5分鐘。在100℃下加熱混合物4小時，接著使其冷卻且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相，用鹽水洗滌有機相且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-100%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(41mg)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.81min
MS(ESI正)：m/z=358(M+H)+
實例21l
使實例20h(1.51g，4.67mmol)懸浮於DCM(40mL)中且添加布魯日試劑(1.22g，5.14mmol)。使混合物攪拌隔夜，接著用0.2M NaOH水溶液洗滌。使有機層乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-100%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化 合物(751mg，53%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.77min
MS(ESI正)：m/z=306(M+H)+
以下實例類似於實例21l之製備來合成：
實例21ad
使實例21q(200mg，0.68mmol)懸浮於DCM(4mL)中且冷卻至0℃。添加N-碘丁二醯亞胺(153mg，0.68mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加10%硫代硫酸鈉水溶液，震盪混合物且分離各相。減壓蒸發有機層，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-50%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(200mg，70%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.17min
MS(ESI正)：m/z=420(M+H)+
實例21ae
使實例21ad(200mg，0.48mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(182μL，1.43mmol)及碘化銅(I)(136mg，0.72mmol)懸浮於N-甲基吡咯啶酮(4mL)中且在110℃下加熱50分鐘。用冰使混合物冷卻，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。減壓蒸發有機層，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-50%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(150mg，78%)。
UPLC-MS(方法12)：Rt=3.68min
MS(ESI正)：m/z=462(M+H)+
實例21af
使實例21q(1.3g，4.43mmol)懸浮於DCM(12mL)中且冷卻至0℃。添加N-溴丁二醯亞胺(0.83g，4.65mmol)且在0℃下攪拌混合物60分鐘。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，攪拌混合物30分鐘且分離各相。減壓蒸發有機層，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-50%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(600mg，36%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.22min
MS(ESI正)：m/z=372/374(M+H)+
實例21ag
使實例21af(600mg，1.61mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(477mg，3.22mmol)、三磷酸鉀(1.20g，5.64mmol)、三環己基膦(90mg，0.32mmol)及乙酸鈀(II)(36mg，0.16mmol)於微波小瓶中懸浮於甲苯(17mL)與水(0.2mL)之混合物中且用氮氣流脫氣5分鐘。在120℃下在微波輻射下加熱混合物2×5小時，接著冷卻且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相，經由淡水矽藻土(decalite)過濾有機相且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-20%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(170mg，30%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.34min
MS(ESI正)：m/z=334(M+H)+
實例21ah
使實例21af(270mg，0.73mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(274mg，2.18mmol)、碳酸鉀(1.20g，5.64mmol)及二氯化鈀(II)(dppf)二氯甲烷錯合物(59mg，0.07mmol)懸浮於DMF(3mL)中且用氮氣流脫氣5分鐘。在100℃下於密封管中加熱混合物2小時，接著冷卻且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相且在真空下移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-20%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(110mg，42%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.11min
MS(ESI正)：m/z=308(M+H)+
實例21ai
使實例20u(220mg，0.67mmol)懸浮於氧氯化磷(3mL)中且在100℃下加熱2h。使混合物冷卻且蒸發溶劑。使殘餘物分配於1N NaOH與EtOAc之混合物中。用鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑乙酸乙酯/環己烷8：3)純化，得到標題化合物(38mg)。
HPLC-MS(方法9)：Rt=2.12min
MS(ESI正)：m/z=311(M+H)+
實例21aj
標題化合物類似於實例20a及實例21a之合成所述之程序由Cbz- Aib-OH替代Boc-Aib-OH作為起始物來製備。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.04min
MS(ESI正)：m/z=310(M+H)+
以下實例類似於實例21l之製備來合成：
實例22a
將2M氯化氫之乙醚溶液(3mL，6mmol)添加至溶解於無水乙醚(7mL)中之實例21a(258mg，0.937mmol)中。在室溫下持續攪拌5h。蒸發溶劑且以原樣使用殘餘物(187mg，90%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.57min
MS(ESI正)：m/z=176(M+H)+
以下實例類似於實例22a之製備來合成：
實例22d
將實例21e(70mg)溶解於MeOH(30mL)及水(2mL)中且在鈀(於碳上10%，46mg)存在下氫化(3巴)溶液1h。
經由淡水矽藻土(dicalite)過濾來移除固體且蒸發所得溶液，得到標題化合物(53mg)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.28min
MS(ESI正)：m/z=177(M+H)+
實例22da
將實例21ai(34mg)溶解於乙酸乙酯(2mL)中且在鈀(於碳上10%，24mg)存在下氫化(1.6巴)溶液2h。
經由淡水矽藻土過濾來移除固體且蒸發所得溶液，得到標題化合物(13mg)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.73min
MS(ESI正)：m/z=159(M-NH2)+
實例22e
將4M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1mL，4mmol)添加至實例21g(40mg，0.12mmol)中且攪拌混合物1小時。蒸發溶劑且殘餘物未經純化即使用(30mg，99%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.571min
MS(ESI正)：m/z=199(M-NH2)+
以下實例類似於實例22e之製備來合成：
實例22ac
使實例21aj(99mg，0.30mmol)懸浮於乙醇中，添加10%鈀/活性碳(15mg)，在3.5巴下氫化混合物隔夜。經由矽藻土過濾混合物且移除溶劑，得到粗標題化合物(59mg)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.72min
MS(ESI正)：m/z=180(M+H)+
以下實例類似於實例22e之製備來合成：
實例23a
依序將內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷-6-甲酸(215mg，0.946mmol)、TEA(600μL，4.300mmol)、HATU(360mg，0.946mmol)添加至溶解於THF(10mL)中之實例22a(182mg，0.817mmol)中。
在室溫下持續攪拌72h。依序用1N HCl溶液、1N NaOH溶液及鹽水洗滌反應物。使有機層乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑EtOAc/環己烷15：85)純化，得到標題化合物(255mg，81%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.94min
MS(ESI正)：m/z=385(M+H)+
實例23b
實例23b類似於實例23a由實例22b(41mg，含量90%，0.132mmol)作為起始物質來製備。在攪拌反應物隔夜之後，移除揮發物且所得殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-60% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(41mg，含量95%，69%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.20min
MS(ESI正)：m/z=453(M+H)+
以下實例類似於實例23b之製備來合成：
實例23d
依序將內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(66mg，0.290mmol)、TEA(167μL，1.20mmol)、HATU(110mg，0.290mmol)添加至溶解於無水DCM(7mL)中之實例22d(51mg)中。在室溫下持續攪拌20h。依序用水、1N NaOH溶液及鹽水洗滌反應物。再用鹽水稀釋水層且用EtOAc/MeOH 9：1之混合物萃取。使有機層乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑EtOAc/MeOH 9：2)純化，得到標題化合物(25mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.74min
MS(ESI正)：m/z=386(M+H)+
實例23e
使實例22e(30mg，0.12mmol)、內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(33mg，0.140mmol)、Et3N(53μL，0.38mmol)及HATU(54mg，0.140mmol)懸浮於無水THF(5mL)中且攪拌混合物過週末。移除溶劑，將殘餘物再溶解於DCM中，用0.2M NaOH水溶液及鹽水洗滌。使有機層乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(產量35mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.11min
MS(ESI正)：m/z=425(M+H)+
以下實例類似於實例23e之製備來合成：
實例23ad
在0℃下使實例231(420mg，1.05mmol)懸浮於二氯甲烷(8mL)中且添加N-碘丁二醯亞胺(236mg，1.05mmol)。攪拌混合物10分鐘，接著與5%硫代硫酸鈉溶液一起震盪，分離各相，使有機相乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑；50% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(409mg，70%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.22min
MS(ESI正)：m/z=525(M+H)+
實例23ae
使實例23ad(100mg，0.18mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(266mg，1.80mmol)、三磷酸鉀(670mg，3.15mmol)、三環己基膦(56mg，0.20mmol)及乙酸鈀(II)(22mg，0.10mmol)中懸浮於甲苯(15mL)與水(0.6mL)之混合物中且用氮氣流脫氣5分鐘。在90℃下加熱混合物24小時，接著冷卻且用二氯甲烷及水稀釋。分離各相，使有機物乾燥，過濾且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑：40%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(28mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.26min
MS(ESI正)：m/z=439(M+H)+
實例23af
將實例23ad(200mg，0.36mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸酯(219mg，3.13mmol)及碘化銅(I)(108mg，1.56mmol)溶解於無水1-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)中及在110℃下攪拌反應物60分鐘。使混合物冷卻，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物乾燥且移除溶劑。 殘餘物藉由急驟層析(溶離劑：0-50% EtOAc/環己烷)之後藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物(43mg，25%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.24min
MS(ESI正)：m/z=467(M+H)+
實例23ag
使實例23q(140mg，含量50%，0.17mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(50mg，0.33mmol)、三磷酸鉀(124mg，0.58mmol)、三環己基膦(9mg，0.03mmol)及乙酸鈀(II)(4mg，0.02mmol)懸浮於甲苯(0.7mL)與水(0.2mL)之混合物中且用氮氣流脫氣5分鐘。在120℃下在微波輻射下加熱混合物2小時。接著再添加一當量之環丙基三氟硼酸鉀、三磷酸鉀、三環己基膦及乙酸鈀(H)且在140℃下在微波輻射下加熱混合物5小時，接著冷卻且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相，使有機相乾燥，過濾且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑：5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(20mg)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.91min
MS(ESI正)：m/z=425(M+H)+
以下實例類似於實例23e之製備來合成：
實例24a
將3-胺基噠嗪(1g，10.5mmol)溶解於甲苯(7mL)中且添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.8mL，13.67mmol)。在65℃下加熱混合物且持續攪拌隔夜。再添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.8mL，13.67mmol)且在室溫下持續攪拌3天。再添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.6mL，27.34mmol)且在85℃下加熱反應物5h。減壓移除揮發物且用正己烷濕磨所得殘餘物，得到標題化合物(1.4g，91%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.40min
MS(ESI正)：m/z=151(M+H)+
實例25a
將3-溴-2-甲醯吡啶(5g，26.88mmol)及甲肼(1.70mL，32.25mmol)溶解於乙醇(10mL)中且在80℃下加熱2h。減壓移除揮發物，且再蒸發殘餘物若干次，得到N-[1-(3-溴-吡啶-2-基)-亞甲基]-N'-甲基-肼(5.70g，99%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.77min
MS(ESI正)：m/z=215(M+H)+
使N-[1-(3-溴-吡啶-2-基)-亞甲基]-N'-甲基-肼(5.7g，26.63mmol)、碘化銅(I)(507mg，2.66mmol)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(76mg，0.533mmol)及碳酸鉀(7.36g，53.25mmol)懸浮於1-甲基-2-吡咯啶酮(20mL)中且在120℃下加熱3h。用飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯稀釋混合物。過濾所得乳液，分離各相且用鹽水洗滌有機相，乾燥且減壓蒸發揮發物。使殘餘物再溶解於乙醚中，用鹽水洗滌且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0-60% EtOAc/環己烷)純化、得到1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(580mg，含量85%，14%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 4.08(s,3H),7.40(dd,J=4.60,8.60Hz,1H),8.14(dd,J=1.10,8.40Hz,1H),8.25(d,J=1.0Hz,1H),8.53(dd,J=1.40,4.40Hz,1H)
將含溴(2.37g，14.810mmol)之NaOH溶液(2M水溶液，10mL，20mmol)逐滴添加至冷卻至0℃之含1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(580mg，含量85%，3.70mmol)之二噁烷(20mL)中。使混合物達到室溫且接著攪拌6小時。再逐滴添加溴(2.17g，13.570mmol)且攪拌混合物30分鐘。用100mL 10%硫代硫酸鈉溶液稀釋混合物且用EtOAc萃取。
使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發揮發物。使所得殘餘物懸浮於DCM中，藉由過濾移除固體且蒸發殘餘物，得到標題化合物(630mg，80%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 4.09(s,3H),7.52(dd,J=4.3,8.6Hz,1H),8.23(dd,J=1.3,8.6Hz,1H),8.59(dd,J=1.3,4.3Hz,1H)
實例26a
使實例24a(1.4g，9.59mmol)溶解於無水DMF(80mL)中且添加碘化鈉(1.4g，9.59mmol)及氯丙酮(1.6g，17.26mmol)。在80℃下加熱混合物隔夜。使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且經由淡水矽藻土襯墊過濾。用1N NaOH、水洗滌有機層，且接著經Na2SO4乾燥。蒸發揮發物且所得殘餘物藉由急驟層析(溶離劑70-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(132mg，9%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.51min
MS(ESI正)：m/z=162(M+H)+
實例26b
使3-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(100mg，0.472mmol)溶解於甲苯(5mL)中且將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(187mg，0.519mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(54mg，0.047mmol)添加至溶液中且回流反應物2h。減壓蒸發揮發物且使所得殘餘物懸浮於THF/2M HCl水溶液(1：1)中 且持續攪拌1h。用Na2CO3飽和溶液鹼化反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。使有機層乾燥，蒸發且所得殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(70mg，85%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.78min
MS(ESI正)：m/z=176(M+H)+
以下實例類似於實例26b之製備來合成：
實例26d
使4-氯-8-甲基喹唑啉(5.10g，25.13mmol)溶解於甲苯(50mL)中且將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(9.98g，27.64mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.45g，1.26mmol)添加至溶液且回流反應物3h。減壓蒸發揮發物且用鹽水及乙酸乙酯稀釋所得混合物。分離各相且用鹽水洗滌有機相，乾燥且減壓蒸發揮發物。殘餘物藉由急驟層析(0-30% EtOAc/環己烷)純化，得到4-(1-乙氧基-乙烯基)-8-甲基-喹唑啉(4.80g，89%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.15min
MS(ESI正)：m/z=215(M+H)+
使4-(1-乙氧基-乙烯基)-8-甲基-喹唑啉(4.80g，22.40mmol)懸浮 於1M HCl水溶液(100mL)中且持續攪拌3h。用Na2CO3飽和溶液鹼化反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。使有機層乾燥，蒸發，得到標題化合物(4.02g，96%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.07min
MS(ESI正)：m/z=187(M+H)+
實例27a
在0℃下將溴化甲基鎂(1.4M THF溶液，1mL，1.4mmol)添加至含實例26a(132mg，0.819mmol)之THF(10mL)中。在0℃下攪拌混合物30min，且在室溫下60min。依序將飽和NH4Cl、EtOAc添加至冷卻至0℃之反應混合物中。使有機層乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑EtOAc 100%)純化，得到標題化合物(94mg，65%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.60min
MS(ESI正)：m/z=178(M+H)+
以下實例類似於實例27a之製備來合成：
實例27c
實例27c類似於實例27a由實例26b(70mg，0.400mmol)來製備，但不藉由急驟層析純化。標題化合物(68mg，89%)以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.64min
MS(ESI正)：m/z=192(M+H)+
以下實例類似於實例27a之製備來合成：
實例28a
在0℃下將疊氮化鈉(172mg，2.65mmol)添加至含實例27a(94mg，0.531mmol)之TFA(1.5mL，19.56mmol)中。使反應物達到室溫且持續攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用飽和K2CO3鹼化且用EtOAc溶解。使有機層乾燥且過濾，得到3-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-咪唑并[1,2-b]噠嗪(呈於EtOAc中之溶液)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.88min
MS(ESI正)：m/z=203(M+H)+
在鈀(於碳上5%，15mg，0.007mmol)存在下氫化(1巴)3-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-咪唑并[1,2-b]噠嗪(於乙酸乙酯中之溶液)1h。
經由淡水矽藻土過濾來移除固體且蒸發所得溶液，得到標題化合物(100mg)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.34min
MS(ESI正)：m/z=177(M+H)+
實例28b
在0℃下將疊氮化鈉(116mg，1.78mmol)逐份添加至含實例27c(68mg，0.356mmol)之TFA(1mL，13.04mmol)中。使反應物達到室溫且持續攪拌隔夜。使反應物冷卻至0℃，用水稀釋且用飽和Na2CO3鹼化。添加EtOAc，使有機層乾燥且過濾，得到3-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(呈於乙酸乙酯中之溶液)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.06min
MS(ESI正)：m/z=217(M+H)+
在鈀(於碳上5%，50mg，0.023mmol)存在下氫化(1巴)3-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(於乙酸乙酯中之溶液)45min。
經由淡水矽藻土過濾來移除固體且蒸發所得溶液，得到標題化合物(56mg)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.55min
MS(ESI正)：m/z=191(M+H)+
實例28c
在0℃下將疊氮化鈉(175mg，2.69mmol)添加至含實例27b(103mg，0.54mmol)之TFA(2mL)中。使反應物達到室溫且持續攪拌2h。接著再添加TFA(2mL)且持續攪拌2h。在0℃下冷卻反應混合物，用水稀釋，用飽和Na2CO3鹼化且用EtOAc溶解。使有機層乾燥且過濾，得到3-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(呈於EtOAc中之溶液)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.97min
MS(ESI正)：m/z=217(M+H)+
在鈀(於碳上5%，15mg，0.007mmol)存在下氫化(1巴)3-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(於EtOAc中之溶液)45min。經由矽藻土過濾來移除固體且蒸發所得溶液，得到標題化合物(101mg，99%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.55min
MS(ESI正)：m/z=191(M+H)+
實例28d
在-78℃下將甲烷磺醯氯(0.61mL，7.91mmol)逐滴添加至含27d(500mg，含量80%，1.98mmol)及三乙胺(1.4mL，7.9mmol)之THF(20mL)中。在室溫下持續攪拌1.5h。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合 物。分離各相且使有機相乾燥且蒸發揮發物，得到甲烷磺酸1-甲基-1-(8-甲基-喹唑啉-4-基)-乙酯(680mg，含量78%，96%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.08min
MS(ESI正)：m/z=281(M+H)+
將疊氮化鈉(492mg，7.57mmol)添加至含甲烷磺酸1-甲基-1-(8-甲基-喹唑啉-4-基)-乙酯(680mg，含量78%，1.89mmol)之DMF(1.5mL，19.56mmol)中且持續攪拌4天。用飽和Na2CO3及EtOAc稀釋反應混合物。用鹽水洗滌有機層，乾燥且過濾，得到4-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-8-甲基-喹唑啉(呈於EtOAc中之溶液)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.39min
MS(ESI正)：m/z=228(M+H)+
在鈀(於碳上10%，14mg，0.013mmol)存在下氫化(1.5巴)4-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-8-甲基-喹唑啉(於乙酸乙酯中之溶液)2h。
經由矽藻土過濾來移除固體且蒸發所得溶液，得到標題化合物(250mg，含量80%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.87min
MS(ESI正)：m/z=202(M+H)+
實例29a
將HATU(205mg，0.540mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第 三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(123mg，0.540mmol)、實例28a(100mg)及TEA(301μl，2.160mmol)之無水DCM(1mL)中且持續攪拌1h。用1N NaOH及鹽水洗滌混合物。分離有機相，乾燥且減壓蒸發。所得殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-5% MeOH/EtOAc)純化，得到標題化合物(118mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.90min
MS(ESI正)：m/z=386(M+H)+
實例29b
將HATU(134mg，0.353mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(80mg，0.353mmol)、實例28b(56mg，0.294mmol)及TEA(90μl，0.648mmol)之無水THF(5mL)中且持續攪拌2h。移除溶劑且所得殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(107mg，91%)
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.96min
MS(ESI正)：m/z=400(M+H)+
以下實例類似於實例29b之製備來合成：
實例29d
將HATU(295mg，0.775mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(136mg，0.596mmol)、實例28d(150mg，含量80%，0.596mmol)及DIPEA(312μl，1.79mmol)之DMF(2mL)中且持續攪拌隔夜。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0-50% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(150mg，61%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.17min
MS(ESI正)：m/z=411(M+H)+
以下實例類似於實例29d之製備來合成：
實例30a
在室溫下將羥胺鹽酸鹽(7.5g，107.93mmol)添加至羥基香豆素(5g，30.84mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中。經1.5h逐份添加乙酸鈉(8.8g，107.93mmol)。在室溫下攪拌反應物1.5h，且接著在回流下加熱隔夜。蒸發揮發物，添加水且用冰水浴冷卻混合物。用4N HCl 酸化水層至pH=3。濾出沈澱且用水洗滌若干次。在50℃下減壓乾燥沈澱，得到苯并[d]異噁唑-3-基-乙酸(4.3g，78%)
HPLC-MS(方法11)：Rt=0.32min
MS(ESI正)：m/z=178(M+H)+
在0℃下將三甲基矽烷基重氮甲烷(9.7mL，19.40mmol)逐滴添加至含苯并[d]異噁唑-3-基-乙酸(3.3g，17.64mmol)之DCM/MeOH 11：1(22mL/2mL)中且在0℃下持續攪拌1h。蒸發揮發物得到標題化合物(3.3g，99%)
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.88min
MS(ESI正)：m/z=192(M+H)+
以下實例類似於實例30a之製備來合成：
實例31a
將實例30a(1.5g，7.85mmol)溶解於無水THF(30mL)中且在0℃下冷卻混合物。逐滴添加1M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰之THF溶液(29mL，29mmol)，使反應物達到室溫且攪拌2h。逐滴添加碘甲烷(1.8mL，29mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。
添加NH4Cl飽和溶液且用EtOAc萃取反應物。用鹽水洗滌有機相，乾燥且蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-10% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(870mg，51%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.09min
MS(ESI正)：m/z=220(M+H)+
實例31b
在0℃下將氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，973mg，24.32mmol)逐份添加至含實例30b(1.42g，含量95%，6.57mmol)之DMF(12mL)中。使反應物達到室溫且攪拌30min。逐滴添加碘甲烷(2.1mL，33.20mmol)至在0℃下冷卻之反應混合物中且在室溫下攪拌反應物隔夜。
添加水且用EtOAc萃取反應物。用鹽水洗滌有機相，乾燥且蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(1.47g，96%)。
GC-MS(方法13)：Rt=10.32min
MS(EI pos)：m/z=233[M]+
實例32a
將單水合氫氧化鋰(500mg，11.90mmol)添加至含實例31a(870mg，3.97mmol)之水/THF 1：1(9mL)中且在室溫下攪拌反應物2h。
蒸發THF，用冰水浴冷卻混合物。用1N HCl將水層酸化至pH=4-5且用DCM萃取。經相分離筒乾燥有機層且蒸發，得到標題化合物(810mg，含量98%，97%)
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.53min
MS(ESI正)：m/z=206(M+H)+
以下實例類似於實例32a之製備來合成：
實例33a
將二苯基磷醯基疊氮化物(0.450mL，2.112mmol)添加至含實例32a(402mg，含量98%，1.92mmol)及TEA(0.320mL，2.304mmol)之甲苯(3mL)中且在室溫下攪拌混合物1h。將混合物添加至在90℃下加熱之甲苯(3mL)中且在此溫度下持續加熱2h。接著使反應物達到室溫且攪拌隔夜。將混合物傾入4N HCl中，分離各相，用NaHCO3飽和溶液鹼化水層至pH=10且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥及蒸發，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併溶離份，用NaHCO3飽和溶液鹼化且蒸發ACN。用DCM萃取水層，乾燥且蒸發，得到標題化合物(70mg，含量80%，18%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.59min
MS(ESI正)：m/z=177(M+H)+
實例33b
將二苯基磷醯基疊氮化物(0.596mL，2.773mmol)添加至含實例32b(640mg，2.919mmol)及TEA(0.386mL，2.773mmol)之甲苯(5.4mL)中且在室溫下攪拌1h且在80℃下2h。添加4-甲氧基苯甲醇(0.364mL，2.919mmol)及TEA(0.386mL，2.773mmol)且在80℃下持續攪拌隔夜。用EtOAc稀釋混合物，用10%檸檬酸洗滌，用鹽水洗滌，乾燥且蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-20% EtOAc/環己烷)純化，得到[1-甲基-1-(7-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)-乙基]-胺基甲酸4-甲氧基-苯甲酯(794mg，77%)。
UPLC-MS(方法12)：Rt=3.73min
MS(ESI正)：m/z=377(M+Na)+
在0℃下將TFA(4.3mL)添加至含[1-甲基-1-(7-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)-乙基]-胺基甲酸4-甲氧基-苯甲酯(350mg，0.988mmol)之DCM(4.4mL)。在室溫下攪拌30min之後，減壓蒸發揮發物得到標題化合物(300mg，含量98%，98%)，其以原樣使用。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.66min
MS(ESI正)：m/z=191(M+H)+
實例34a
將HATU(184mg，0.484mmol)添加至於含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(84mg，0.371mmol)、實例33a(77mg，含量85%，0.371mmol)及DIPEA(194μl，1.114 mmol)之無水DMF(1mL)中且持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物且用乙酸乙酯溶解粗物質且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(60mg，含量98%，41%)。
HPLC-MS(方法12)：Rt=3.43min
MS(ESI正)：m/z=408(M+Na)+
實例34b
將HATU(378mg，1.26mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(220mg，0.966mmol)、實例33b(300mg，含量98%，0.966mmol)及DIPEA(505μl，2.90mmol)之無水DMF(2mL)中且持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物且用乙酸乙酯溶解粗物質且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(276mg，72%)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=2.97min
MS(ESI正)：m/z=400(M+H)+
實例35a
實例35a類似於實例6a由7-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(13.1mmol)來製備，得到標題化合物(730mg，含量77%，25%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.69min
MS(ESI正)：m/z=176(M+H)+
實例36a
實例36a類似於實例7e由實例35a(650mg，含量77%，2.86mmol)來製備，得到標題化合物(109mg，含量91%，22%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.96min
MS(ESI正)：m/z=158(M+H)+
實例37a
在0℃下將氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，31mg，0.76mmol)添加至36a(109mg，含量91%，0.63mmol)於DMF(1mL)中之溶液 中。在20min之後，將2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(157μl，0.88mmol)逐滴添加至反應混合物中。在室溫下攪拌1h之後，用EtOAc稀釋反應物，用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。分離有機層且用相分離筒乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-10% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(182mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.61
MS(ESI正)：m/z=288(M+H)+
以下實例類似於實例39c之製備來合成：
實例38a
在氮氣氛圍下，在0℃下將無水THF(7.6mL)添加至無水氯化鈰(III)(410mg，1.66mmol)中。使反應物達到室溫且攪拌2h。在-78℃下添加甲基鋰與碘化鋰之錯合物(1.6M乙醚溶液，1.1mL，1.7mmol)且在-78℃下持續攪拌30分鐘。將37a(160mg，0.56mmol)於無水THF(3mL)中之溶液添加至混合物中且在-78℃下持續攪拌30分鐘，且接著在室溫下隔夜。在-30℃下將飽和NH4Cl及NaOH(32%水溶液)添加至混合物中直至沈澱形成。經矽藻土襯墊濾出未溶解物質。用DCM洗 滌濾出物，分離且用相分離筒乾燥。減壓蒸發溶劑獲得粗物質，其以原樣使用。
將HATU(263mg，0.692mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(121mg，0.379mmol)、來自先前步驟之粗物質及DIPEA(278μl，1.60mmol)之無水DMF(1mL)中且持續攪拌隔夜。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑10-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(160mg，經2個步驟為54%)。
UPLC-MS(方法7a)：Rt=6.32-6.62min
MS(ESI正)：m/z=529(M+H)+
以下實例類似於實例38a之製備來合成：
實例39a
使實例38a(160mg，0.303mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液，3.9mL，3.9mmol)及乙二胺(121μl，1.82mmol)回流隔夜。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0-80% DCM：MeOH：NH3 95：5：0.5/DCM)純化，得到標題化合物(62mg，51%)。
UPLC-MS(方法7a)：Rt=4.39min
MS(APCI)：m/z=399(M+H)+
以下實例類似於實例39a之製備來合成：
實例39c
將碳酸銫(149mg，0.46mmol)添加至實例39b(156mg，含量94%，0.38mmol)於DMF(5mL)中之溶液中。在15分鐘之後，將碘乙烷(31μl，0.38mmol)逐滴添加至反應混合物中。在攪拌過週末之後，減壓蒸發揮發物，用EtOAc稀釋反應物，用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。分離有機層且用相分離筒乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑10-60% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(147mg，93%)。
UPLC-MS(方法11)：Rt=3.01
MS(ESI負)：m/z=411(M-H)-
以下實例類似於實例37a之製備來合成：
實例40a
將戴斯-馬丁高碘烷(54.7g，129.0mmol)逐份添加至冷卻至0℃之含實例4a(35.0g，117.3mmol)之DCM(240mL)且在室溫下持續攪拌隔夜。添加10%硫代硫酸鈉溶液(200mL)且持續攪拌30min。分離有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(34.7g，100%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法7a)：Rt=3.63min
MS(APCI)：m/z=297(M+H)+
實例41a
在-78℃下將正丁基鋰(2.0M環己烷溶液，67.5mL，135mmol)添加至含1,2-二氟苯(12.3g，108mmol)之THF(250mL)中。持續攪拌1小時。在-78℃下將含實例40a(16.0g，54.0mmol)之THF(5mL)添加至反應混合物中且在彼溫度下持續攪拌3h。在-78℃下將飽和NH4Cl(15mL)添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫。分離有機層，用鹽水洗滌，用相分離筒乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑20-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(11.2g，50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ1.13(s,3H),1.24(br s,3H),1.33-1.42(m,10H),1.83(d,J=2.7Hz,2H),3.29(br s,2H),3.46(d,J=10.9Hz,2H),5.23(d,J=5.6Hz,1H),5.99(d,J=5.6Hz,1H),7.11-7.39(m,3H),7.62(br s,1H).
以下實例類似於實例41a之製備來合成：
實例41d
在-78℃下將正丁基鋰(2.0M環己烷溶液，19.4mL，38.9mmol)添加至含2-氟甲苯(3.4mL，31mmol)之THF(65mL)中。持續攪拌1小時。在-78℃下將含實例40a(4.70g，含量98%，15.54mmol)之THF(5mL)添加至反應混合物中且在彼溫度下持續攪拌1h。在-78℃下將正丁基鋰(2.0M環己烷溶液，15.5mL，31.1mmol)添加至含第三丁醇鉀(3.49g，31.08mmol)之THF(15mL)中且在-78℃下將所得混合物添加至含實例40之反應混合物中。在1h之後，在-78℃下將飽和NH4Cl(50mL)添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫。分離有機層，用鹽水洗滌，用相分離筒乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(1.70g，含量97%，26%)。
UPLC-MS(方法7a)：Rt=4.95min
MS(APCI)：m/z=407(M+H)+
實例42a
將戴斯-馬丁高碘烷(12.7g，29.9mmol)逐份添加至冷卻至0℃之含實例41a(11.2g，27.2mmol)之DCM(200mL)中且在室溫下持續攪拌隔夜。添加10%硫代硫酸鈉溶液且持續攪拌30min。分離有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(10.4g，94%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法7a)：Rt=4.72min
MS(APCI)：m/z=409(M+H)+
以下實例類似於實例42a之製備來合成：
實例43a
將羥胺鹽酸鹽(3.93g，56.62mmol)添加至含實例42a(9.25g，22.65mmol)之吡啶(30mL)中且在50℃下持續攪拌過週末。減壓蒸發揮發物，添加DCM及水。分離有機層，用鹽水洗滌，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(8.85g，92%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法7a)：Rt=4.52min
MS(APCI)：m/z=424(M+H)+
以下實例類似於實例43a之製備來合成：
實例43c
將羥胺鹽酸鹽(429mg，6.18mmol)添加至含實例42c(1.05g，2.47mmol)之吡啶(20mL)中且在室溫下持續攪拌2h且在50℃下過週末。減壓蒸發揮發物且首先在室溫下用DCM，且接著用沸騰AcOEt/丙酮濕磨殘餘物，得到標題化合物(550mg，51%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ1.13-1.43(m,13H),1.57(br s,3H),1.79(br s,2H),3.30(br s,4H),7.00(t,J=7.9Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.52-7.66(m,1H),7.97(s,1H),10.95(s,1H)。
實例44a
將第三丁醇鉀(175mg，1.56mmol)添加至含實例43a(600mg，1.42mmol)之THF(30mL)中且回流反應混合物2h。用EtOAc稀釋反應物，用水及鹽水洗滌。分離有機層且用相分離筒乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-30% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(340mg，60%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.22min
MS(ESI正)：m/z=404(M+H)+
以下實例類似於實例44a之製備來合成：
實例44d
將環戊基甲醚(2mL)及水(0.2mL)添加至實例44c(140mg，0.32mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(47mg，0.32mmol)、乙酸鈀(II)(2mg，0.01mmol)、X-Phos(9mg，0.02mmol)及碳酸鉀(13mg，0.10mmol)且在100℃下加熱反應混合物隔夜。用EtOAc/鹽水稀釋反應物。分離 有機層，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-30% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(105mg，78%)。
UPLC-MS(方法7a)：Rt=5.37min
MS(APCI)：m/z=426(M+H)+
實例45a
在微波輻射(160℃)下加熱含實例42a(1.00g，2.45mmol)及甲肼(645μl，12.2mmol)之EtOH(2mL)20min。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(630mg，62%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.20min
MS(ESI正)：m/z=417(M+H)+
實例45b
在微波輻射(150℃)下加熱含實例42c(350mg，0.82mmol)及甲肼(217μl，4.12mmol)之EtOH(3mL)60min。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(220mg，62%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.31min
MS(ESI正)：m/z=433(M+H)+
實例45c
將實例45b(1.50g，含量98%，3.40mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(157mg，0.136mmol)及四甲基錫(1.3mL，9.5mmol)溶解於DMF(12mL)中，分成相等之2批且在微波輻射(175℃)下加熱35min。用EtOAc/鹽水稀釋反應物。分離有機層，乾燥且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-40% EtOAc/環己烷)純化，得到殘餘物，其又藉由C18層析(溶離劑25-90% ACN/H2O)純化，得到標題化合物(1.16g，83%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.22min
MS(ESI正)：m/z=413(M+H)+
實例45d
在110℃下加熱實例42d(1.10g，2.72mmol)、氧化銅(II)(11mg，0.14mmol)、碳酸鉀(564mg，4.08mmol)及甲肼(917μl，17.41mmol)3d。經矽藻土襯墊過濾反應物，用EtOAc洗滌。用水洗滌濾出物且接著乾燥。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶 離劑0-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(95mg，9%)。亦獲得實例45c作為副產物。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.11min
MS(ESI正)：m/z=413(M+H)+
實例45e
在微波輻射(120℃)下加熱含實例42a(1.50g，3.67mmol)及水合肼(3mL，60mmol)之EtOH(2mL)8h。減壓蒸發揮發物得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：XBridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份，且冷凍乾燥，得到標題化合物(40mg，3%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.05min
MS(ESI正)：m/z=403(M+H)+
實例45f
在微波輻射(140℃)下加熱含實例42b(150mg，0.327mmol)及水合肼(56μl，1.15mmol)之EtOH(2mL)15min。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，用EtOAc/水溶解。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且減壓 蒸發，得到標題化合物(132mg，89%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法7a)：Rt=4.73min
MS(APCI)：m/z=453(M+H)+
實例46a
在微波輻射(120℃)下加熱含1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酮(800mg，4.59mmol)、羥胺鹽酸鹽(479mg，6.89mmol)及TEA(958μl，6.89mmol)之EtOH(4mL)20min。用EtOAc/水稀釋反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(800mg，92%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.91min
MS(ESI正)：m/z=190(M+H)+
實例47a(外消旋混合物)
將阮尼鎳(100mg，1.17mmol)添加至含實例46a(200mg，1.06mmol)及氫氧化銨(300μl，2.31mmol)之EtOH(10mL)中，且在3.5巴下氫化混合物3h。藉由經矽藻土過濾來移除催化劑，用EtOH及水洗滌。降低蒸發EtOH且添加DCM。分離有機層，乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(140mg，76%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.62min
MS(ESI正)：m/z=159(M-NH2)+
實例48a(立體異構體之混合物)
將HATU(414mg，1.09mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(165mg，0.726mmol)、實例47a(140mg，0.799mmol)及DIPEA(379μl，2.18mmol)之無水DMF(5mL)中且持續攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(250mg，90%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.09min
MS(ESI正)：m/z=385(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之立體異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵，2767自動取樣器，UV偵測器2489；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 90：10；流速：12mL/min，溫度：21-22℃；UV偵測：220nm
實例49a(外消旋混合物)
將戴斯-馬丁高碘烷(12.3g，29.1mmol)逐份添加至冷卻至0℃之含N-BOC-2-胺基-1-丙醇(5.00g，28.5mmol)之DCM(75mL)中且在室溫下持續攪拌隔夜。添加10%硫代硫酸鈉溶液且持續攪拌30min。分離有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(4.68g，95%)，其以原樣使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 1.12(d,J=7.3Hz,3H),1.39(br,s,9H),3.86(m,1H),7.31(br,d,J=6.4Hz,1H),9.42(d,J=0.7,1H)實例50a(立體異構體之混合物)
在-78℃下將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，16.2mL，40.4mmol)添加至含1-氯-2-氟苯(3.6mL，34.6mmol)之THF(76mL)中。持續攪拌1小時。在-78℃下將含實例49a(2.00g，11.6mmol)之THF(15mL)添加至反應混合物中且在彼溫度下持續攪拌1h。在-78℃下將飽和NH4Cl(100mL)添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫。分離有機層，用鹽水洗滌，用相分離筒乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-30% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(1.65g，47%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.15min
MS(ESI正)：m/z=304(M+H)+
實例51a(外消旋混合物)
將戴斯-馬丁高碘烷(2.46g，5.79mmol)逐份添加至冷卻至0℃之含實例50a(1.60，5.27mmol)之DCM(10mL)中且在室溫下持續攪拌2h。添加10%硫代硫酸鈉溶液且持續攪拌30min。分離有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經相分離筒乾燥且減壓蒸發，得到標題化合物(1.50g，含量89%，84%)，其以原樣使用。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.25min
MS(ESI正)：m/z=302(M+H)+
實例52a(外消旋混合物)
在75℃下加熱含實例51a(1.50g，含量89%，4.42mmol)及甲肼(2.8mL，53mmol)之EtOH(7mL)隔夜，之後在80℃下4h。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-30% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(620mg，45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 1.37(br,s,9H),1.48(d,J=7.0Hz,3H),4.26(s,3H),5.06(m,1H),7.08(dd,J=7.6,8.2Hz,1H),7.42(m,2H),7.83(dd,J=0.9,8.0Hz,1H)。
實例52b(外消旋混合物)
將三甲基硼氧雜環己烷(542μl，3.87mmol)添加至含實例52a(400mg，1.291mmol)、碳酸鉀(892mg，6.46mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(105mg，0.129mmol)之DMF(6mL)中且在100℃下加熱反應混合物隔夜。將三甲基硼氧雜環己烷(542μl，3.87mmol)、碳酸鉀(892mg，6.46mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(105mg，0.129mmol)添加至冷卻至室溫之反應混合物中且在100℃下加熱反應混合物1d。減壓蒸發揮發物且用EtOAc/水溶解殘餘物。分離有機層，乾燥且減壓蒸發， 得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-20% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(175mg，含量95%，45%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.21min
MS(ESI正)：m/z=290(M+H)+
實例53a(外消旋混合物)
使實例52a(220mg，0.710mmol)懸浮於MeOH/水1：1(1mL/1mL)中微波輻射(140℃)下加熱50min。反應混合物經SCX筒純化，用MeOH及DCM洗滌，且接著用含NH3之MeOH溶離，得到標題化合物(145mg，97%)
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.71min
MS(ESI正)：m/z=193(M-NH2)+
以下實例類似於實例53a之製備來合成：
以下實例類似於實例34b之製備來合成：
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例54a之立體異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵，2767自動取樣器，UV偵測器2489；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 85：15；流速：10mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
以下實例類似於實例34b之製備來合成：
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例54d之立體異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵，2767自動取樣器，UV偵測器2489；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 85：15；流速：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
實例55a
將2-溴乙醯苯胺(1.68g，含量90%，7.06mmol)溶解於無水THF(15mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，5.93mL，14.8mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。逐滴添加含2-甲醯基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.39g，7.42mmol)之無水THF(10mL)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著經1小時升溫至-50℃。添加飽和氯化銨水溶液(20mL)，使混合物升溫至室溫且分離各相。用鹽水洗滌有機相，乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-2% MeOH/DCM)純化，得到標題產物(370mg，16%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min
MS(ESI正)：m/z=323(M+H)+
以下實例類似於實例55a之製備來合成：
實例56a
使實例55a(210mg，0.65mmol)懸浮於DCM中且添加戴斯馬丁高碘烷(304mg，0.72mmol)。攪拌混合物10分鐘且接著與10%硫代硫酸鈉水溶液一起震盪且分離各相。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，乾燥且移除溶劑，得到標題產物(208mg，100%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min
MS(ESI正)：m/z=321(M+H)+
以下實例類似於實例56a之製備來合成：
實例56i
分離作為實例57b之製備步驟1之副產物的標題化合物(參見下文)(157mg，含量85%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min
MS(ESI正)：m/z=279(M+H)+
實例56j
使實例56i(157mg，含量85%，0.48mmol)懸浮於DCM(5mL)中且添加環丙基甲醯氯(65μL，0.71mmol)及三乙胺(200μL，1.44mmol)。攪拌混合物隔夜，接著用DCM稀釋，用0.2M HCl水溶液、0.2M NaOH及鹽水洗滌，乾燥且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑：10% EtOAc/環己烷)純化，得到標題產物(166mg，92%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min
MS(ESI正)：m/z=347(M+H)+
實例57a
使實例56a(205mg，0.64mmol)及氯化銨(300mg，5.58mmol)懸浮於7M氨之甲醇溶液(4mL)中且在140℃下在微波輻射下加熱16小時。移除溶劑，使殘餘物懸浮於甲醇中且過濾器，以移除過量氯化銨，接著加載於預洗SCX筒上，用水及甲醇洗滌且用7M氨之甲醇溶液溶離。真空移除溶劑，得到粗標題產物(106mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58min
MS(ESI正)：m/z=202(M+H)+
實例57b
步驟1：
使實例56b(1.25mg，3.34mmol)及氯化銨(0.9g，16.5mmol)懸浮於7M氨之甲醇溶液(30mL)中且在120℃下在微波輻射下加熱40分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌，使有機相乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑DCM)純化，得到經Boc保護之產物(112mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min
MS(ESI正)：m/z=356(M+H)+
步驟2：
使來自步驟1之中間物懸浮於4M HCl之二噁烷溶液中且攪拌30分鐘。蒸發溶劑且真空乾燥殘餘物，得到標題產物(90mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69min
MS(ESI正)：m/z=256(M+H)+
以下實例類似於實例57a之製備來合成：
以下實例類似於實例57b之製備來合成：
實例58a
使實例57a(80mg，0.40mmol)、內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(108mg，0.48mmol)、Et3N(138μL，0.99mmol)及HATU(181mg，0.48mmol)懸浮於DCM(5mL)中且攪拌混合物隔夜。用DCM稀釋混合物且用水洗滌。使有機層乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-3% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(產量140mg，86%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.92min
MS(ESI正)：m/z=411(M+H)+
以下實例類似於實例58a之製備來合成：
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例58h之立體異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵，2767自動取樣器，UV偵測器 2489；管柱：Daicel chiralpack OJ-H,5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/乙醇93：7；流速：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例58i之立體異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵，2767自動取樣器，UV偵測器2489；管柱：Daicel chiralpack AS-H,5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/乙醇95：5；流速：8mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm
實例59a
步驟1：
使Boc-AIB-OH(0.50g，2.44mmol)、2-肼基-3-甲基吡啶(1.0g，8.24mmol)、HATU(3.70g，9.73mmol)及三乙基胺(2.48mL，17.8mmol)懸浮於DCM中且攪拌混合物隔夜。過濾混合物，移除溶劑且殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-100%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到不純之醯肼中間物(800mg)，其直接用於下一步驟中。
步驟2：
使來自步驟1之物質懸浮於無水DCM(20ML)中且添加以聚合物為載體之三苯基膦(3mmol/g，1.3g，3.9mmol)、三甲基矽烷基疊氮(520μL，3.9mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(2.03mL，4.7mmol)。攪拌 混合物隔夜，過濾且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-100乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題產物(產量180mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.76min
MS(ESI正)：m/z=291(M+H)+
實例60a
使實例59a(180mg，0.62mmol)懸浮於4M HCl之二噁烷溶液(4ML)中且攪拌3小時。真空移除溶劑，得到標題產物(150mg，含量90%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.49min
MS(ESI正)：m/z=191(M+H)+
實例61a
標題產物類似於實例58a之合成所述之程序由實例60a(100mg，0.44mmol)來合成(產量150mg，85%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.84min
MS(ESI正)：m/z=400(M+H)+
實例62a
使5-氯-7-甲基-[1,6]啶(J.Chem.Soc.Perkin 1,1972,705-709，340mg，1.9mmol)、氰化鋅(246mg，2.09mmol)、1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵(95mg，0.17mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(70mg，0.08mmol)懸浮於無水DMF(5mL)中且在100℃下加熱隔夜。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥且真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑20% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(產量240mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.78min
MS(ESI正)：m/z=170(M+H)+
實例62b
標題產物類似於實例62a之合成所述之程序使用0-50% EtOAc/環己烷作為用於純化之溶離劑由1-氯-3-甲基-[2,6]啶(J.Chem.Soc.Perkin 1,1972,705-709，726mg，4.06mmol)來合成(產量380mg)。
LC-MS(方法12)：Rt=2.52min
MS(ESI正)：m/z=170(M+H)+
實例63a
在140℃下在真空下加熱氯化鈰(III)(1.05g，4.26mmol)10分鐘，接著在氮氣氛圍下冷卻至0℃且添加無水THF(12mL)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著冷卻至-78℃。添加甲基鋰LiCl錯合物(1.6M乙醚溶液，2.66mL，4.26mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。逐滴添加溶解於無水THF(3mL)中之實例62a(240mg，1.42mmol)，在-78℃下攪拌混合物40分鐘，接著緩慢升溫至-20℃且逐滴添加飽和氯化銨溶液直至形成沈澱。經由矽藻土過濾混合物用大量DCM洗滌。用水洗滌有機相，乾燥且移除溶劑，得到含有標題化合物之粗混合物(產量230mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.59min
MS(ESI正)：m/z=216(M+H)+
實例63b
標題產物類似於實例63a之合成所述之程序由實例62b(380mg，2.25mmol)來合成(粗產量560mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.56min
MS(ESI正)：m/z=170(M+H)+
實例64a
標題產物類似於實例58a之合成所述之程序由實例63a(230mg)來合成(產量21mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min
MS(ESI正)：m/z=425(M+H)+
實例64b
標題產物類似於實例58a之合成所述之程序由實例63b(200mg)來合成(產量51mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min
MS(ESI正)：m/z=425(M+H)+
實例65a
使2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.30g，16.1mmol)懸浮於無水THF中且在氮氣氛圍下冷卻至-20℃。逐滴添加溴化甲基鎂(1.4M THF/甲苯，35mL，48.5mmol)，使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。使有機萃取物乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題產物(產量1.20g，39%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 1.64(s,6H),2.44(s,3H),5.40(s,1H),6.82(dd,1H),7.16(dd,1H),7.43(d,1H),8.84(dd,1H)。
實例66a
使實例65a(1.2g，6.31mmol)懸浮於氯乙腈(15mL)及TFA(15mL)中且攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-10% MeOH/DCM)純化，得到標題產物(產量0.5g，30%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.60min
MS(ESI正)：m/z=266/268(M+H)+
實例67a
使實例66a(100mg，0.38mmol)懸浮於6M HCl水溶液(2mL)中且 在80℃下加熱隔夜。將混合物加載於預洗SCX筒上，用水及甲醇洗滌且用7M NH3之甲醇溶液溶離。移除溶劑得到標題產物(產量70g，98%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 1.57(s,6H),2.44(s,3H),6.74(dd,1H),7.08(dd,1H),7.34(d,1H),9.15(dd,1H)。NH2未觀察到。
實例68a
標題產物類似於實例58a之合成所述之程序由實例67a(70mg)來合成(產量40mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min
MS(ESI正)：m/z=399(M+H)+
實例69a
標題產物類似於實例65a至實例68a之合成所述之程序由8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，類似於Bioorg.Med.Chem.Lett, 2012,1870-1873中所述之程序製備)來合成(產量68mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.02min
MS(ESI正)：m/z=399(M+H)+
實例70a
標題產物類似於實例55a至實例56a之合成所述之程序由2-溴吡啶來合成(產量218mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.14min
MS(ESI正)：m/z=265(M+H)+
實例71a
使實例70a(218mg，0.82mmol)、乙酸銨(326mg，8.25mmol)及氰基硼氫化鈉(62mg，0.99mmol)組合於無水甲醇(5mL)中且攪拌混合物隔夜，接著在90℃下在密封管中加熱6小時。移除溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌，乾燥且移除溶劑，得到粗標題產物(產量220mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min
MS(ESI正)：m/z=266(M+H)+
實例72a
使實例71a(220mg)、乙醯氯(89μL，1.24mmol)及三乙胺(345μL，2.49mmol)組合於無水DCM(5mL)中且攪拌混合物2小時。用DCM稀釋混合物，用水洗滌，乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-100% EtOAc/環己烷)純化，得到標題產物(產量77mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min
MS(ESI正)：m/z=308(M+H)+
實例73a
使實例72a(77mg，0.25mmol)及布魯日試劑(90mg，0.38mmol)組合於無水DCM(5mL)中且攪拌混合物隔夜。用DCM稀釋混合物，用水洗滌，乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-50% EtOAc/環己烷)純化，得到標題產物(產量54mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min
MS(ESI正)：m/z=290(M+H)+
實例74a
使實例73a(54mg)懸浮於2M HCl之乙醚溶液中且攪拌混合物隔夜。真空移除溶劑，得到粗標題產物(產量42mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.75min
MS(ESI正)：m/z=173(M-NH2)+
實例75a
標題產物類似於實例58a之合成所述之程序使用0-5% MeOH/DCM作為用於純化之溶離劑由實例74a(42mg)來合成(產量37mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min
MS(ESI正)：m/z=399(M+H)+
實例76a
在140℃下在真空下加熱氯化鈰(III)(18.12g，74mmol)3小時，接著在氮氣氛圍下冷卻至室溫且添加無水THF(200mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著冷卻至-78℃。添加甲基鋰LiCl錯合物(1.6M乙醚溶液，46mL，74mmol)且在-78℃下攪拌混合物2小時。逐滴添加含吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(1.05g)之無水THF(25mL)，在-78℃下攪拌混合物2小時，接著依序添加飽和氯化銨溶液、濃氨水。使混合物升溫至室溫，經由矽藻土過濾，用大量DCM洗滌。用水洗滌有機相，乾燥且移除溶劑，得到含有標題化合物之粗混合物(產量1.27g)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.55min
MS(ESI正)：m/z=159(M-NH2)+
實例77a
標題產物類似於實例58a之合成所述之程序使用50-70% EtOAc/環己烷作為用於純化之溶離劑由實例76a(154mg)來合成(產量246mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min
MS(ESI正)：m/z=385(M+H)+
實例78a
使3-甲基吡啶(5.0g，53.7mmol)懸浮於乙腈中且添加氯乙腈(6.76mL，107.4mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時且藉由過濾收集沈澱且在真空下乾燥，得到標題化合物(7.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 2.53(s,3H),δ 6.04(s,2H),8.16(dd,J=6.0,8.0Hz,1H),8.58(d,J=8.0,1H),9.09(d,J=6.0Hz,1H),9.17(s,1H)。
實例79a
使實例78a(2.0g，11.9mmol)、1-硝基-2,2-雙-甲基-巰基-乙烯(1.96g，11.9mmol)及三乙胺(3.30mL，23.7)懸浮於乙醇(30mL)中且回流6小時。蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-10%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(0.75g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 2.42(s,3H),2.62(s,3H),6.69(2,1H),6.90(dd,1H),7.00(d,1H),8.24(d,1H)。
實例80a
使實例79a(0.5g，2.47mmol)及過量阮尼鎳(約2g)懸浮於乙醇中且攪拌6小時。蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0-10%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(88mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min
MS(ESI正)：m/z=157(M+H)+
實例81a
在140℃下在真空下加熱氯化鈰(III)(1.39g，5.63mmol)3小時， 接著在氮氣氛圍下冷卻至室溫且添加無水THF(10mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著冷卻至-78℃。添加甲基鋰LiCl錯合物(1.6M乙醚溶液，3.52mL，5.63mmol)且在-78℃下攪拌混合物2小時。逐滴添加含實例80a(88mg，0.56mmol)之無水THF(5mL)，在-78℃下攪拌混合物2小時，接著依序添加飽和氯化銨溶液、32%氨水。使混合物升溫至室溫，經由矽藻土過濾，用大量DCM洗滌。用水洗滌有機相，乾燥且移除溶劑，得到含有標題化合物之粗混合物(88mg)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.12min
MS(ESI正)：m/z=172(M-NH2)+
實例82a
標題產物類似於實例58a之合成所述之程序使用0-50% EtOAc/環己烷作為用於純化之溶離劑由實例81a(88mg)來合成(產量60mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.30min
MS(ESI正)：m/z=398(M+H)+
例示性實施例
實例1
將HATU(8mg，0.022mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(4.5mg，0.020mmol)、1-(4-碘-2-甲基-苯氧基甲基)-環丙胺(3mg，0.010mmol；如WO 2012/028676中所述製備)及DIPEA(6μl，0.035mmol)之DMF(0.200mL)中且在室溫下持續攪拌18h。經鹼性氧化鋁襯墊過濾反應物，用DMF/MeOH 9：1(600μl)洗滌且接著乾燥。用0.500ml二噁烷及0.200mL 4N HCl之二噁烷溶液稀釋殘餘物且持續攪拌隔夜。蒸發溶劑得到標題化合物(4.8mg，100%)。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.36
MS(ESI正)：m/z=413(M+H)+
以下實例類似於實例1之製備來合成：
實例5
將HATU(84mg，0.220mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(45mg，0.200mmol)、2-甲基-1-(萘-1-基)丙-2-胺(47mg，0.200mmol)及DIPEA(120μl，0.700mmol)之DMF(3mL)中且在室溫下持續攪拌隔夜。反應物藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且冷凍乾燥。用HCl之乙醚溶液(2M，1.2mL，25.610mmol)處理含殘餘物之MeOH(3mL)。在攪拌3h之後，減壓蒸發揮發物且將所得殘餘物再溶解於ACN/H2O 1：1中且冷凍乾燥，得到標題化合物(44.7mg，65%)。
UPLC-MS(方法4)：Rt=1.25
MS(ESI正)：m/z=309(M+H)+
以下實例類似於實例5之製備來合成：
實例9
實例9由如實例5所述之1-苯基環己-1-胺鹽酸鹽(42mg，0.200mmol)來製備，但在首次純化之後，首先藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19 x 100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)，且接著經Water CX 0.4g筒再純化化合物，得到標題化合物(22.9mg，40%)。
UPLC-MS(方法4)：Rt=1.23
MS(ESI正)：m/z=285(M+H)+
實例10
將HATU(125mg，0.330mmol)添加至含內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(68mg，0.300mmol)、(S)1-(1-萘基)乙胺(56mg，0.330mmol)及DIPEA(78μl，0.450mmol)之DMF(3mL)中且在室溫下持續攪拌18h。經鹼性氧化鋁襯墊過濾反應物，用DMF/MeOH 9：1(6ml)洗滌且接著乾燥。用DMF(1mL)稀釋殘餘物且加載於Waters RP 2g筒上，用H2O/MeOH 95：5(20mL)洗滌且用MeOH(10mL)溶離。蒸發粗物質且溶解於DCM(2mL)中，接著添加TFA(100μL，13mmol)且在室溫下持續攪拌4h。蒸發溶劑且用H2O/ACN 1：1稀釋殘餘物，接著經Waters CX 2g筒純化，用MeOH/H2O 95：5(40mL)洗滌，用5% NH4OH之MeOH溶液(10mL)溶離。蒸發溶劑且將粗物質再溶解於ACN/H2O 1：1(4mL)中且冷凍乾燥，得到標題 化合物(84mg，100%)。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.19
MS(ESI正)：m/z=281(M+H)+
實例11
依序將TEA(6mL，44.985mmol)、TBTU(5.3g，16.511mmol)添加至含4-氯-鄰苯二胺(2.1g，15.001mmol)及α-(Boc-胺基)異丁酸(Boc-α-甲基丙氨酸)(3.3g，16.247mmol)之THF(50mL)中。在室溫下攪拌3d之後，減壓蒸發揮發物，將殘餘物溶解於EtOAc中，用5%檸檬酸、2M NaOH洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑50% EtOAc/環己烷)純化，得到加合物之混合物(4.2g，85%)。在60℃下於乙酸(35mL)中加熱此類混合物隔夜。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，溶解於EtOAc中，用2M NaOH洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物。使此類殘餘物懸浮於DCM(25mL)中且用TFA(10mL)處理。持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物且用甲基第三丁基醚溶解所得殘餘物，用0.5M HCl洗滌且減壓蒸發。用EtOH溶解所得混合物並蒸發兩次，得到殘餘物(3.4g)。將57mg含此類殘餘物(0.2mmol)及DIPEA(65μl，0.4mmol)之DMF(1mL)添加至含HATU(84mg，0.220mmol)、內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(45mg，0.200mmol)及DIPEA(113μl，0.700mmol)之DMF(2mL)中且在室溫下持續攪拌隔 夜且反應混合物藉由製備型HPLC(固定相：XBridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且冷凍乾燥。用HCl之乙醚溶液(2M，1.2mL，25.610mmol)處理含殘餘物之MeOH(3mL)。在攪拌3h之後，減壓蒸發揮發物且將所得殘餘物再溶解於ACN/H2O 1：1中且冷凍乾燥，得到標題化合物(86mg，100%)。
UPLC-MS(方法4)：Rt=0.83min
MS(ESI正)：m/z=319(M+H)+
實例12
將實例3b(84mg，0.19mmol)溶解於乙醚(1mL)中，冷卻至0℃且接著逐滴添加2M氯化氫之乙醚溶液(1mL，2mmol)。在室溫下持續攪拌隔夜。移除溶劑且用乙醚溶解粗產物並接著乾燥且減壓蒸發兩次，得到標題化合物(60mg，84%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.32min
MS(APCI)：m/z=343(M+H)+
以下實例類似於實例12之製備來合成：
實例32
實例32類似於實例12使用SCX筒純化由殘餘物獲得之殘餘物由實 例29b(107mg，0.268mmol)來製備。減壓蒸發用甲醇氨溶液溶離時獲得之溶離份，得到標題化合物(59mg，74%)。
HPLC-MS(方法10)：Rt=2.40min
MS(ESI正)：m/z=300(M+H)+
以下實例類似於實例32之製備來合成：
實例36
實例36類似於實例12使用製備型HPLC純化殘餘物(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)由實例5c(75mg，0.169mmol)來製備。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM。將殘餘物溶解於MeOH中且加載於SCX筒上。蒸發用甲醇氨溶液溶離時獲得之溶離份，得到標題化合物(15mg，26%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.17min
MS(APCI)：m/z=344(M+H)+
實例37
實例37類似於實例12使用MeOH作為溶劑由實例5k(42mg，0.108mmol)來製備。接著用NH3之MeOH溶液鹼化反應混合物且用製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM，得到標題化合物(5.5mg，18%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=1.89min
MS(APCI)：m/z=291(M+H)+
實例38
實例38類似於實例12由實例3d(109mg，含量98%，0.274mmol)來製備。將殘餘物溶解於HCl之MeOH溶液中且藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且蒸發，再溶解於MeOH中，經SCX筒純化且用甲醇氨溶液溶離，得到標題化合物(26mg，33%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=5.45min
MS(APCI)：m/z=290(M+H)+
實例39
將實例3i(85mg，含量81%，0.17mmol)溶解於甲醇(4mL)中且接著添加2M氯化氫之乙醚溶液(0.86mL，1.71mmol)。在室溫下持續攪拌隔夜。減壓移除溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發。用HCl之乙醚溶液(1mL)溶解殘餘物，接著減壓蒸發，得到標題化合物(28mg，48%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=5.91min
MS(APCI)：m/z=303(M+H)+
以下實例類似於實例39之製備來合成：
實例42
實例42類似於實例39使用SCX純化由製備型HPLC獲得之殘餘物由實例3t(65mg，0.159mmol)來製備。減壓蒸發用甲醇氨溶液溶離時獲得之溶離份，得到殘餘物。用MeOH溶解殘餘物且添加2M氯化氫之乙醚溶液。減壓蒸發殘餘物，得到標題化合物(47mg，86%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=5.47min
MS(APCI)：m/z=309(M+H)+
實例43
實例43類似於實例39經SCX筒純化由製備型HPLC純化獲得之殘餘物由實例3n(85mg，含量87%，0.190mmol)來製備。減壓蒸發用甲醇氨溶液溶離時獲得之溶離份，得到標題化合物(27mg，49%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=6.55min
MS(ESI正)：m/z=289(M+H)+
實例44
實例44類似於實例12使用MeOH作為溶劑由實例3p(92mg，0.210mmol)來製備。傾析溶液，將殘留沈澱溶解於MeOH中且用乙醚再進行沈澱。過濾沈澱且乾燥，得到標題化合物(61mg，89%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=4.45min
MS(APCI)：m/z=290(M+H)+
實例45
實例45類似於實例39使用MeOH(1mL)及乙醚(8mL)作為溶劑由實例23c(220mg，0.552mmol)來製備。蒸發混合物且使殘餘物分配於水與DCM之間。蒸發水層得到標題化合物(50mg，27%)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=1.48min
MS(ESI正)：m/z=297(M+H)+
實例46
實例46類似於實例39使用MeOH(1mL)及乙醚(8mL)作為溶劑由實例29a(115mg，0.298mmol)來製備。蒸發混合物且使殘餘物分配於水與DCM之間。蒸發水層，將所得殘餘物再溶解於MeOH中且經SCX筒純化且用甲醇氨溶液溶離，得到標題化合物(33mg，82%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=1.82min
MS(APCI)：m/z=286(M+H)+
實例47
使實例3v(13g，33.37mmol)懸浮於MeOH/水1：1(35mL/35mL)中，分成相等之7批且在微波輻射(150℃)下加熱70min。減壓移除溶劑，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑100% DCM至93：7：0.7 DCM/MeOH/NH3)純化，得到標題化合物(7g，72%)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.68min
MS(ESI正)：m/z=290(M+H)+
以下實例類似於實例47之製備來合成：
實例50
實例50如實例47所述經SCX筒純化反應殘餘物由實例9c(30mg，0.062mmol)來製備，用MeOH及DCM洗滌，且接著用NH3之MeOH溶液溶離，得到標題化合物(22mg，95%)。
HPLC-MS(方法10)：Rt=3.63min
MS(ESI正)：m/z=375(M+H)+
以下實例類似於實例50之製備來合成：
實例52
使實例5h(200mg，0.451mmol)懸浮於MeOH(1mL)中及水(1.5 mL)且在微波輻射(150℃)下加熱混合物50min，且接著再加熱一小時。減壓移除揮發物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。鹼化水層且用DCM萃取。蒸發分離之有機層，得到標題化合物(95mg，61%)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=2.33min
MS(ESI正)：m/z=344(M+H)+
實例53
將實例3c(95mg，0.208mmol)溶解於無水DCM(1mL)中，冷卻至0℃且接著添加2M氯化氫之乙醚溶液(1mL，2mmol)。在室溫下持續攪拌5h，使得形成沈澱。傾析溶液且將殘留沈澱溶解於MeOH中且加載於SCX筒上。減壓蒸發用甲醇氨溶液溶離時獲得之溶離份，得到標題化合物(64mg，86%)。
HPLC-MS(方法10)：Rt=3.51min
MS(ESI正)：m/z=360(M+H)+
以下實例類似於實例53之製備來合成：
實例56
實例56類似於實例53由實例5f(158mg，0.371mmol)來製備。用NH3之MeOH溶液鹼化反應混合物且藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份且用NaHCO3飽和溶液鹼化。移除溶劑且將殘餘物加載於SCX筒上。減壓蒸發用甲醇氨溶液溶離時獲得之溶離份，得到標題化合物(38mg，31%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.80min
MS(APCI)：m/z=326(M+H)+
實例57
實例57類似於實例53由實例15c(94mg，含量83%，0.197mmol)來製備。用NH3之MeOH溶液鹼化反應混合物且藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且用NH3之MeOH溶液鹼化，接著藉由急驟層析(溶離劑95：5：0.5 DCM/MeOH/NH4OH)純化，得到標題化合物(15mg，24%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.19min
MS(APCI)：m/z=316(M+H)+
以下實例類似於實例57之製備來合成：
實例59
將4M氯化氫之二噁烷溶液(3mL，12mmol)添加至實例3r(30 mg，0.080mmol)中且持續攪拌3h。蒸發溶劑且減壓乾燥殘餘物，得到標題化合物(10mg，40%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=2.50min
MS(APCI)：m/z=275(M+H)+
以下實例類似於實例59之製備來合成：
實例63
將實例3w(25.9g，58.4mmol)分成相等之4份，且將每一份溶解於MeOH(6.5mL)中，冷卻至0℃且用2M氯化氫之乙醚溶液(37mL，73mmol)處理。持續攪拌隔夜。減壓移除揮發物且將殘餘物再溶解於 MeOH中，經SCX筒純化，用DCM/MeOH 1：1洗滌且用2N甲醇氨溶液溶離且合併，得到標題化合物(20.05g，100%)。
HPLC-MS(方法10)：Rt=3.09min
MS(ESI正)：m/z=344(M+H)+
實例64
實例64類似於實例59由實例51(90mg，0.195mmol)來製備。在揮發物蒸發之後，殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19 x 100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。鹼化水層且用DCM萃取。蒸發分離之有機層，得到標題化合物(35mg，57%)。
HPLC-MS(方法10)：Rt=3.28min
MS(ESI正)：m/z=316(M+H)+
以下實例類似於實例64之製備來合成：
以下實例類似於實例47之製備來合成：
實例67
將實例5d(20mg，含量98%，0.05mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中，冷卻至0℃，且接著逐滴添加2M氯化氫之乙醚溶液(1mL，2mmol)。在室溫下持續攪拌1h。逐滴添加2M氯化氫之乙醚溶液(1mL，2mmol)且在室溫下進一步持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物，得到標題化合物(16mg，97%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=1.78min
MS(APCI)：m/z=291(M+H)+
實例68
實例68如實例67所述使用乙醚作為溶劑由實例23a(105mg，0.273mmol)來製備。過濾反應期間形成之沈澱且用乙醚洗滌且乾 燥。接著將殘餘物溶解於水中且用DCM洗滌。凍乾水層得到標題化合物(55mg，63%)。
HPLC-MS(方法12)：Rt=0.27min
MS(ESI正)：m/z=285(M+H)+
實例69
實例69如實例67所述使用MeOH作為溶劑(1mL)由實例23d(25mg，0.065mmol)來製備。蒸發揮發物，接著將殘餘物溶解於水中且用DCM洗滌。凍乾水層得到標題化合物(16mg，78%)。
HPLC-MS(方法12)：Rt=0.25min
MS(ESI正)：m/z=286(M+H)+
實例70
將實例15a(105mg，0.253mmol)溶解於DCM(2mL)中且添加4M氯化氫之二噁烷溶液(1.2mL，0.506mmol)且持續攪拌隔夜。減壓移除揮發物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用10% NaOH鹼化水層且用DCM萃取。減壓蒸發分離之有機層。將所得殘餘物溶解 於EtOH中且添加4M氯化氫之二噁烷溶液(0.200mL)。減壓蒸發揮發物，得到標題化合物(53mg，59%)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=3.27min
MS(APCI)：m/z=315(M+H)+
實例71
將TEA(0.144mL，1.041mmol)及碘甲烷(0.032mL，0.521mmol)添加至溶解於DMF中之實例40(110mg，0.347mmol)中且持續攪拌2天。
用水及乙醚稀釋反應混合物。乾燥分離之有機層且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑98：2：0.2至80：20：2 DCM/MeOH/NH4OH)純化。將所得殘餘物溶解於EtOH中且用4M HCl之二噁烷溶液處理。減壓蒸發揮發物，得到標題化合物(23mg，22%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.04min
MS(APCI)：m/z=303(M+H)+
實例72
將乙酸(104μL，1.734mmol)及丙酮(51μL，0.694mmol)添加至溶解於DMF(2mL)中之實例40(100mg，0.347)中。在1h之後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(147mg，0.694mmol)添加至混合物中且攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物且用乙醚萃取。減壓移除揮發物且藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)，接著藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化殘餘物。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發。將所得殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。減壓移除揮發物且藉由急驟層析(溶離劑98：2：0.2至90：10：1 DCM/MeOH/NH4OH)純化殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH中且用4M HCl之二噁烷溶液處理。減壓蒸發揮發物，得到標題化合物(22mg，17%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=5.97min
MS(APCI)：m/z=331(M+H)+
以下實例類似於實例47之製備來合成：
實例74
將4M氯化氫之二噁烷溶液(2mL，8.0mmol)添加至實例9n(80mg，含量22%，0.042mmol)中且持續攪拌5h。反應混合物藉由添加甲醇氨溶液鹼化，添加水及DCM，分離有機層，藉由相分離筒乾燥且蒸發溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：XTerra C18 OBD 5μm 30×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM，得到標題化合物(12mg，90%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=2.75min
MS(APCI)：m/z=317(M+H)+
以下實例類似於實例74之製備來合成：
以下實例類似於實例50之製備來合成：
實例78
實例78如實例50所述藉由急驟層析(溶離劑95：5：0.5 DCM/MeOH/NH4OH)純化來自SCX筒之殘餘物由實例9r(120mg，含量98%，0.29mmol)來製備，得到標題化合物(81mg，91%)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=2.19min
MS(ESI正)：m/z=311(M+H)+
以下實例類似於實例50之製備來合成：
以下實例類似於實例32之製備來合成：
實例82
將實例9v(65mg，含量98%，0.148mmol)溶解於MeOH中且添加鈀(16mg，0.015mmol)。在1巴下氫化混合物2h。藉由過濾移除催化劑且用MeOH洗滌。減壓蒸發所得溶液，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-4% MeOH+1%NH4OH/DCM)純化，得到標題化合物(28mg，64%)。
HPLC-MS(方法12)：Rt=2.16min
MS(ESI正)：m/z=298(M+H)+
以下實例類似於實例50之製備來合成：
以下實例類似於實例47之製備來合成：
以下實例類似於實例50之製備來合成：
以下實例類似於實例32之製備來合成：
以下實例類似於實例12之製備來合成：
以下實例類似於實例50之製備來合成：
以下實例類似於實例47之製備來合成：
以下實例類似於實例32之製備來合成：
以下實例類似於實例50之製備來合成：
實例100
將三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(162μL，0.71mmol)添加 至含實例9ab(92mg，0.23mmol)及2,6-二甲基吡啶(108μL，0.92mmol)之DCM(2.8mL)。在2h之後，用飽和氯化銨及鹽水洗滌反應混合物。分離有機層且用相分離筒乾燥，且真空蒸發，獲得殘餘物，在-30℃下溶解於THF(1mL)中且用氟化四丁基銨(1.0M THF溶液，87μL，0.087mmol)處理。在-30℃下攪拌30min之後，減壓蒸發揮發物且藉由急驟層析(溶離劑0-10% MeOH+1%NH4OH/DCM)純化所得殘餘物。合併含有標題化合物之溶離份且經SCX筒進一步純化，用MeOH洗滌且用甲醇氨溶液溶離。減壓移除揮發物，得到標題化合物(21mg，30%)。
UPLC-MS(方法11)：Rt=1.67
MS(ESI正)：m/z=299(M+H)+
以下實例類似於實例47之製備來合成：
以下實例類似於實例50之製備來合成：
以下實例類似於實例78之製備來合成：
實例105
將4M氯化氫之二噁烷溶液(15mL，60mmol)添加至含實例45a(2.45g，5.88mmol)之MeOH(5mL)中且持續攪拌5h。反應混合物藉由添加甲醇氨溶液(7N)鹼化。藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。蒸發揮發物得到殘餘物，用乙醚濕磨，得到標題化合物(1.60g，86%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=3.06min
MS(APCI)：m/z=317(M+H)+
實例106
將4M氯化氫之二噁烷溶液(3mL，12mmol)添加至含實例45b(220mg，0.51mmol)之MeOH(5mL)中且持續攪拌4h。反應混合物藉由添加甲醇氨溶液(7N)鹼化。藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析(10/1/90MeOH/NH4OH/DCM)、之後藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4HCO3 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM，得到標題化合物(30mg，18%)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=2.38min
MS(ESI正)：m/z=333(M+H)+
以下實例類似於實例50之製備來合成：
實例109
將4M氯化氫之二噁烷溶液(2mL，8mmol)添加至實例45e(40mg，0.10mmol)中且持續攪拌4h。反應混合物藉由添加氫氧化銨鹼化。用DCM稀釋反應混合物。分離有機層，減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)純化。合併含有標題化合物之溶離份且減壓蒸發ACN。用DCM萃取水層，分離且蒸發DCM，得到殘餘物，其藉由急驟層析(10/1/90 MeOH/NH4OH/DCM)純化，得到標題化合物(10mg，33%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=2.41min
MS(APCI)：m/z=303(M+H)+
以下實例類似於實例47之製備來合成：
實例111(立體異構體之混合物)
將4M氯化氫之二噁烷溶液(3mL，12mmol)添加至含實例48a(220mg，0.51mmol)之DCM(2mL)中且持續攪拌4h。反應混合物藉由添加NH4OH(30%)鹼化。用DCM稀釋反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，用乙醚濕磨，得到標題化合物(100mg，56%)。
HPLC-MS(方法10)：Rt=2.88min
MS(ESI正)：m/z=285(M+H)+
以下實例類似於實例111之製備來合成：
以下實例類似於實例50之製備來合成：
實例120
使實例23e(35mg，0.08mmol)懸浮於4M HCl之二噁烷溶液(2ML)中且攪拌1小時。移除溶劑，將殘餘物再溶解於水中，用DCM洗滌且蒸發水相，得到標題化合物(29mg，98%)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=2.04min
MS(ESI負)：m/z=323[M-H]-
以下實例類似於實例120之製備來合成：
實例132
使實例23j(26mg，0.06mmol)懸浮於2M HCl之乙醚溶液(1mL)中且攪拌1小時。真空移除溶劑得到標題化合物(22mg，100%)。
HPLC-MS(方法10)：Rt=2.63min
MS(ESI正)：m/z=310[M+H]+
以下實例類似於實例132之製備來合成：
實例138
使實例58a(100mg，0.24mmol)懸浮於DCM(5mL)中且添加TFA(0.5mL)。攪拌混合物30分鐘且真空移除溶劑。將殘餘物加載於SCX筒上，用甲醇洗滌且用7M氨之甲醇溶液溶離。真空移除溶劑，得到標題化合物(72mg，95%)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=2.05min
MS(ESI正)：m/z=311[M+H]+
以下實例類似於實例138之製備來合成：
實例167
將2,6-二甲基吡啶(212mg，1.98mmol)及三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(290mg，1.1mmol)添加至懸浮於無水DCM(7mL)中之實例77a(85mg)中且攪拌混合物15分鐘。用水洗滌溶液，乾燥且移除溶劑。使殘餘物懸浮於無水THF(5mL)中且添加氟化四丁基銨(1M THF溶液，220μL，0.22mmol)且攪拌混合物15分鐘。蒸發溶劑，使混合物分配於水與DCM之間，分離各相，使有機相乾燥且移除溶劑。藉由製備型HPLC純化產物得到標題化合物(28mg)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=2.70min
MS(ESI正)：m/z=285[M+H]+
實例168
使實例167(148mg)懸浮於乙醇(25mL)中且在3.5巴下使用10%鈀/活性碳作為催化劑氫化隔夜。混合物經由矽藻土過濾且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(溶離劑DCM/MeOH/NH4OH 90：10：1)純化得到標題化合物(88mg)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=1.71min
MS(ESI正)：m/z=289[M+H]+
實例169
在0℃下逐份添加N,N'-二環己基碳化二亞胺(1.75g，8.5mmol)至含4-氯-鄰苯二胺(1.21g，8.5mmol)及3-第三丁氧羰基胺基-四氫-呋喃-3-甲酸(1.97g，8.5mmol)之THF(50mL)中。在室溫下攪拌隔夜之後，過濾反應混合物且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-5% EtOH/DCM)純化，得到[3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-四氫-呋喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(2.35g，78%)。
[將3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-四氫-呋喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(2.09g，6.19mmol)溶解於DCM(100mL)中且用TFA(10mL)處理。持續攪拌2h。減壓蒸發揮發物且用乙醚溶解所得殘餘物並減壓 蒸發兩次，得到呈三氟乙酸鹽粗物質形式之3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-四氫-呋喃-3-基胺(2.2g)。
將內消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(43mg，0.19mmol)溶解於DMF(1mL)中且添加HATU(143mg，0.38mmol)及DIPEA(146μl，0.85mmol)。在攪拌15分鐘之後，添加呈三氟乙酸鹽粗物質形式之3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-四氫-呋喃-3-基胺(60mg，0.17mmol)且在室溫下持續攪拌隔夜。反應混合物藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm。移動相：ACN/H2O+NH4HCO3 5mM)純化。合併含有內消旋-(1R,5S,6r)-6-[3-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-四氫-呋喃-3-基胺甲醯基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯之溶離份且凍乾。用HCl之二噁烷溶液(4M，0.43mL，1.71mmol)處理含殘餘物之二噁烷(1mL)。在室溫下攪拌隔夜之後，減壓蒸發揮發物且將所得殘餘物溶解於ACN/H2O 1：1中且凍乾，得到標題化合物(40mg，61%)。
UPLC-MS(方法3)：Rt=0.77min
MS(ESI正)：m/z=347(M+H)+
以下實例類似於實例50之製備來合成：
以下實例類似於實例100之製備來合成：
以下實例類似於實例50之製備來合成：
實例176
將實例49(61mg，含量93%，0.19mmol)溶解於乙酸(3mL)中且添加水合氧化鉑(IV)(25mg，0.10mmol)。在3巴下氫化混合物3h。反應混合物經SCX筒純化，用MeOH洗滌且用甲醇氨溶液溶離。減壓移除揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析(溶離劑0-10% MeOH+1%NH4OH/DCM)純化，得到標題化合物(44mg，77%)。
HPLC-MS(方法11)：Rt=1.73min
MS(ESI正)：m/z=303(M+H)+
以下實例類似於實例50之製備來合成：
以下實例類似於實例138之製備來合成：
cAMP分析
人類生長抑制素4受體之cAMP分析之方法描述
SSTR4受體(Gi偶合)之活化致使在用弗斯可林(Forskolin)刺激之後細胞內cAMP得以抑制，其可使用適合分析套組及適當培養盤讀取器來計量。此技術用以使用表現hSSTR4之H4細胞表徵SSTR4受體促效劑之藥理學效應。
描述：
將化合物溶解且稀釋於DMSO中。最終測試溶液含有1% DMSO。用含有1% DMSO之分析緩衝液(具有0.1% BSA、5mM HEPES、0.5M IBMX之HBSS，pH 7.4)製備cAMP標準物(Lance cAMP 384套組；PerkinElmer，目錄號AD0264)，且cAMP標準曲線至少包括在一個培養盤上。
使細胞離心且懸浮於分析緩衝液(包括1：100稀釋之Alexa抗體)中。
對於分析而言，將5μl細胞懸浮液(約5000個細胞/孔)(包括Alexa抗體(1：100稀釋))添加至384孔MTP微量滴定盤中，其中一個列或行(視培養盤佈局而定)除外，保留其供標準曲線用。接著添加2μl化合物樣品作為濃度反應曲線(例如1e-5M至6e-10M)，通常一式三份。各分析含有用媒劑對照替代化合物作為非抑制性cAMP產生之對照進行培育(100% CTL；『高值』)及用1μM生長抑制素作為完全抑制及背景之對照進行培育(0% CTL；『低值』)。在約10至15min培育時間之後，添加3μl弗斯可林(溶解於DMSO中，最終濃度15μM)。接著簡短震盪培養盤且在室溫下培育60min。在60min之後，將10μl偵測混合物添加至所有孔中，之後再培育1h之時間。用適合培養盤讀取器讀取培養盤。
資料分析係基於供體及受體螢光團之時差式螢光量測之「比率」(激發波長：320nm；發射波長1：665nm；發射波長2：615nm；比率665/615)。由此比率，由標準曲線來計算cAMP濃度且藉由最小平方曲線擬合程式估計EC50。
放射性配位體結合分析
使用表現重組體人類SSTR1或人類SSTR2或人類SSTR3或人類SSTR4或人類SSTR5之CHO細胞膜的人類生長抑制素受體之結合分析之方法描述。
受體結合分析係指經標記之受體配位體用以偵測與受體之結合 的技術。在競爭實驗中，未經標記之測試化合物與經標記配位體之結合側競爭。用測試化合物替換經標記配位體會產生減弱之信號。
程序：
對於結合實驗而言，使用200μL來自以下蛋白質量中之一者之膜勻漿：hSSTR1(40μg/孔)；hSSTR2(25μg/孔)；hSSTR3(1.5μg/孔)；hSSTR4(0.5μg/孔)；hSSTR5(25μg/孔)。在室溫下除濃度遞增之測試化合物或媒劑(100%結合)外用0.05nM放射性配位體([3-125I-Tyr]-生長抑制素-(1-14))培育該勻漿180min，其中使用Hepes緩衝液(10mM，EDTA 1mM、MgCl2 5mM、pH7.6、BSA 0.5%、枯草菌素0.003%、DMSO 1%)使總體積達250μL。使用細胞收集器與冰冷NaCl 0.9%一起經由經聚乙烯亞胺處理(0.3%)之GF/B玻璃纖維過濾器過濾使培育終止。用適合讀取器量測蛋白質結合放射性。將非特異性結合定義為在培育期期間在1μM生長抑制素-14存在下結合之放射性。
藉由電腦輔助之非線性最小平方曲線擬合法使用一個受體結合位點之模型進行濃度-結合曲線之分析。
代謝穩定性
本發明化合物之代謝穩定性可如下進行研究：
在37℃下用彙集之人類肝微粒體分析測試化合物之代謝降解。每時間點100μl之最終培育體積含有TRIS緩衝液(在室溫下為pH 7.6)(0.1M)、氯化鎂(5mM)、微粒體蛋白質(1mg/mL)及最終濃度為1μM之測試化合物。在37℃下短預培育期之後，藉由添加還原形式之β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH，1mM)引發反應，且藉由在不同時間點之後將等分試樣轉移至溶劑中而終止。在離心(10000g，5min)之後，藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣中本發明化合物之量。藉由濃度-時間分佈概況之半對數圖之斜率來確定半衰期。
生物活性
由表2中之資料表明上文所述實例之促效活性。借助於上文所述cAMP ASSAY獲得EC50值。
選擇性
借助於上文所述之放射性配位體結合分析獲得選擇性資料。
穩定性
由上文所述之實驗程序獲得穩定性資料。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A係選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；R1及R2係獨立地選自由H、C1-6烷基及C3-6環烷基組成之群，其中R1或R2中之至少一者為C1-6烷基或C3-6環烷基，其中該C1-6烷基或該C3-6環烷基視情況經鹵素或MeO-取代，或其中R1及R2一起形成視情況經鹵素取代之2至5員伸烷基橋，其併入有0至2個獨立地選自由N、O或S組成之群的雜原子；W係選自由以下組成之群：單或雙環芳基、單或雙環雜芳基、單或雙環雜環基及單或雙環環烷基，其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代，且其中該雜芳基包含至多4個雜原子及一或兩個5或6員環；R3係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-O-、苯甲基、鹵素、HO-、NC-、單或雙環雜芳基及含有一個選自由N、O或S(O)r組成之群的雜原子之5或6員單環雜環基，其中該雜芳基含有至多4個雜原子及一或兩個5或6員環且r為0、1 或2，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-O-、苯甲基、雜芳基及該雜環基視情況經鹵素、HO-、乙醯基、C1-6烷基-O-、側氧基(oxo)、R4-S(O)2-取代，其中R4為芳基、C3-6環烷基及/或C1-6烷基；Y係選自由以下組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-及-CH2O-；或任一以上化合物之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為H。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中W係選自由以下組成之群：單或雙環芳基、單或雙環雜芳基及單或雙環雜環基，其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代，且其中該雜芳基包含至多4個雜原子及一或兩個5或6員環。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中W係選自由以下組成之群： 其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中W係選自由以下組成之群： 其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中 W係選自由以下組成之群： 其中此等環系統中之每一者視情況經一或多個R3取代。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：C1-3烷基、C3-6環烷基、C1-3烷基-O-、鹵素、NC-，其中，若R3連接至W之N原子，則R3係選自由C1-3烷基及C3-6環烷基組成之群，其中該C1-3烷基、C3-6環烷基及該C1-3烷基-O-取代基視情況經鹵素取代。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：H3C-、F-及F3C-，其中若R3連接至W之N原子，則R3為H3C-。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2獨立地選自由H及視情況經鹵素取代之C1-3烷基組成之群，其中R1或R2中之至少一者獨立地為視情況經鹵素取代之C1-3烷基，或其中R1及R2一起形成視情況經鹵素取代之2至5員伸烷基橋，其併入有0至2個獨立地選自由N、O或S組成之群的雜原子。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R1與R2皆為H3C-。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中Y係選自由以下組成之群： 一鍵、-CH2CH2-及-CH2O-。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中Y係選自由以下組成之群：一鍵及-CH2O-。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 或任一以上化合物之鹽。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  15. 一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項1至13中一或多項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  16. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項15之醫藥組合物，其係用於治療或預防可受SSTR4活化影響之疾病或病狀。
  17. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項15之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防疼痛。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療或預防可受SSTR4之活化影響之疾病或病狀之藥劑。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防疼痛之藥劑。
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