ES2658076T3 - Nuevos agonistas del receptor de somatostatina subtipo 4 (SSTR4) - Google Patents

Nuevos agonistas del receptor de somatostatina subtipo 4 (SSTR4) Download PDF

Info

Publication number
ES2658076T3
ES2658076T3 ES14724085.7T ES14724085T ES2658076T3 ES 2658076 T3 ES2658076 T3 ES 2658076T3 ES 14724085 T ES14724085 T ES 14724085T ES 2658076 T3 ES2658076 T3 ES 2658076T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
pain
compound
esi pos
apci
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14724085.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Riccardo Giovannini
Yunhai Cui
Henri Doods
Marco Ferrara
Stefan Just
Raimund Kuelzer
Iain Lingard
Rocco Mazzaferro
Klaus Rudolf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centrexion Therapeutics Corp
Original Assignee
Centrexion Therapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centrexion Therapeutics Corp filed Critical Centrexion Therapeutics Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2658076T3 publication Critical patent/ES2658076T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en donde A se selecciona del grupo que consiste en H y C1-6-alquilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, C1-6-alquilo y C3-6-cicloalquilo, en donde al menos uno de R1 o R2 es C1-6-alquilo o C3-6-cicloalquilo, en donde el C1-6-alquilo o el C3-6-cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con halógenos o MeO-, o en donde R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 2 a 5 miembros sustituido opcionalmente con halógenos, que incorpora de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O y S; W se selecciona del grupo que consiste en un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un heterociclilo monocíclico o bicíclico, y un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, en donde cada uno de estos sistemas de anillos está sustituido opcionalmente con uno o más R3; y en donde el heteroarilo comprende hasta 4 heteroátomos y uno o dos anillos de 5 ó 6 miembros; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C1-6-alquil-O-, bencilo, halógeno, HO-, NC-, heteroarilo monocíclico o bicíclico, y heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O o S(O)r, en donde el heteroarilo contiene hasta 4 heteroátomos y uno o dos anillos de 5 ó 6 miembros, y r es 0, 1 ó 2, en donde el C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C1-6-alquil-O-, bencilo, heteroarilo y el heterociclilo están sustituidos opcionalmente con halógenos, HO-, acetilo, C1-6-alquil-O-, oxo, R4-S(O)2-, siendo R4 arilo, C3-6-cicloalquilo y/o C1-6- alquilo; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2- y -CH2O-; o una sal de cualquiera de los compuestos anteriores.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
y los tautómeros de estos, los estereoisómeros de estos, las mezclas de estos, las sales de estos, los hidratos de estos y los solvatos de estos. En consecuencia, por ejemplo, E-28 abarca los compuestos de la fórmula (I), en donde
A es H, R1 y R2 se seleccionan del grupo que consiste en H3C-, o en donde R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 2 ó 3 miembros
W se selecciona del grupo que consiste en
imagen15
10 en donde cada uno de estos sistemas de anillos está sustituido opcionalmente con uno o más R3;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
H3C-, ciclopropilo, H3CO-, F-, Cl-, NC-y F3C-, en donde, en caso de que R3 esté conectado a átomos de N de W, R3
es H3C-
Y es un enlace. 15 En consecuencia, por ejemplo, E-29 abarca los compuestos de la fórmula (I), en donde
A es H,
R1 y R2 se seleccionan del grupo que consiste en H3C-, o en donde R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 2 ó 3 miembros W se selecciona del grupo que consiste en
imagen16
en donde cada uno de estos sistemas de anillos está sustituido opcionalmente con uno o más R3; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H3C-, ciclopropilo, H3CO-, F-, Cl-, NC-y F3C-, en donde, en caso de que R3 esté conectado a átomos de N de W, R3
es H3C-Y es -CH2O-. La presente invención se refiere preferentemente a los siguientes compuestos:
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 1a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS o GC-MS o 1H-RMN
1b
O N+O O F F F 2-hidroxibenzotrifluoruro (148 mg, 0,915 mmoles) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,66 (s, 6H); 4,5 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 7,0, 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H)
1c
O N+O O imagen62 2-etilfenol (78 µl, 0,659 mmoles) método: 1 Rt [min]: 1,40 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 224
1d
O O O N+ 2-metilfenol (1,3 g, 12,07 mmoles) método: 2 Rt [min]: 1,31 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+:210
imagen63
4-bromo-2-metilfenol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,66 (s, 6H),
1e
OBr O 2,06 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz,
imagen64
O N+ (1,3 g, 7,32 mmoles) 1H), 7,31-7,33 (m, 2H)
1f
Cl O O O N+ 4-cloro-2-metilfenol (574 mg, 4,02 mmoles) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,66 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,18-7,22 (m, 2H)
1g
N O Cl O O N+ 1-cloro-4-hidroxiisoquinolina (394 mg, 2,19 mmoles) método: 8 Rt [min]: 3,50 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 281
1h
O N+O O Cl 2-clorofenol (0,13 ml, 1,207 mmoles) método: 1 Rt [min]: 1,29 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 230
1i
O N+O O N 4-metil-piridin-3-ol (100 mg, 0,915 mmoles) método: 7 Rt [min]: 5,73 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 211
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS o GC-MS o 1H-RMN
O
método: 1
1j
O BrN+ O 2-bromofenol Rt [min]: 1,34
imagen65
(2 ml, 18,29 mmoles) MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 275
1k
O O O N+ N 4-hidroxiquinolina (223 mg, 1,537 mmoles) método: 13 Rt [min]: 12,33 MS (EI pos, m/z) [M]+,: 246
1l
O O N+ O N N 5-hidroxi-1-metil-1Hpirazol (718 mg, 7,31 mmoles) método: 2 Rt [min]: 0,90 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 200
1m
O N+O O 3-metilfenol (71 mg, 0,659 mmoles) método: 1 Rt [min]: 1,33 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 210
1n
N N ON+ O O Imidazo[1,2-a]piridin8-ol (491 mg, 3,66 mmoles) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,70 (s, 6H), 4,59 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 6,6, 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 1,0, 6,7 Hz, 1H)
1o
O N O N+ O O Benzo[d]isoxazol-3-ol (494 mg, 3,66 mmoles) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,72 (s, 6H), 4,82 (s, 2H), 7,38 (ddd, J = 1,4, 6,5, 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,78 (m, 2H), 7,72 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H)
1p
N O N+O O 3-hidroxi-2metilpiridina (72 mg, 0,659 mmoles) método: 1 Rt [min]: 0,64 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 211
imagen66
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS o GC-MS o 1H-RMN
2b
O N FF F H H Ejemplo 1b (200 mg, 0,760 mmoles) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 6H), 1,51 (s, br, 2H), 3,76 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 7,7, 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H)
2c
O N H H Ejemplo 1c (65 mg, 90% de contenido, 0,262 mmoles) método: 1 Rt [min]: 0,76 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 194
2d
O N H H Ejemplo 1d (2,1 g, 96% de contenido, 9,63 mmoles) método: 2 Rt [min]: 0,73 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 180
método: 7
OH
Ejemplo 1i Rt [min]: 4,37
2e
N
N H
(150 mg, 0,714 mmoles) MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 181
imagen67
método: 8
2f
O N H H N Ejemplo 1k (173 mg, 0,703 mmoles) Rt [min]: 1,82 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 217
2g
ON H H Ejemplo 1m (62 mg, 93% de contenido, 0,276 mmoles) método: 1 Rt [min]: 0,74 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 180
H
método: 2
ON
Ejemplo 1n Rt [min]: 0,53
2h
NH
N
(230 mg, 0,978 mmoles) MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 206
2i
N ON H H Ejemplo 1p (128 mg 0,572 mmoles) método: 1 Rt [min]: 0,27 MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+: 181
imagen68
Ejemplo 2n
imagen69
El ejemplo 1e (1,4 g, 4,86 mmoles) se disuelve en MeOH (30 mL) seco, luego se añade HCl 4 M en dioxano (18 mL, 73 mmoles), y la mezcla se enfría a 0°C. Se añade zinc (1,9 g, 29,15 mmoles) en porciones, y se deja que la 5 reacción alcance temperatura ambiente y se agita durante la noche.
La mezcla se filtra en una almohadilla de Celite, luego la disolución se basifica con NaOH 1 N, y los sólidos se eliminan mediante filtración. Se añade DCM, y la reacción se lava con agua. La capa orgánica se separa, se seca y se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título (380 mg, 30%).
UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,00 min
10 MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 2n:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
2o
Cl O N H H Ejemplo 1f (800 mg, 3,28 mmoles) 0,982 214
2p
O Cl N H H imagen70 Ejemplo 1h (260 mg, 90% de contenido, 1,019 mmoles) 0,721 200
2q
O N H H Br Ejemplo 1j (5 g, 18,24 mmoles) 0,761 245
2r
ON N N H H Ejemplo 1l (580 mg, 2,91 mmoles) 0,451 170
imagen71
Ejemplo 3a
imagen72
Se añade HATU (95 mg, 0,251 mmoles) al ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano6-carboxílico (52 mg, 0,228 mmoles, disponible comercialmente en ABCR o WuXi AppTec, 1H RMN (500 MHz,
5 DMSO-d6): δ 1,24 (t, J = 3,2, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,97 (t, J = 2,5 Hz ,2H), 3,34 (d, 2H), 3,48 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 12,21 (br, 1H)), ejemplo 2a (45mg, 0,228 mmoles) y DIPEA (118 µl, 0,684 mmoles) en DMF (1 mL), y la agitación se continúa durante la noche. Los volátiles se evaporan a presión reducida para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente 0-40% EtOAc/ciclohexano) para obtener el compuesto del título (72 mg, 78%).
10 HPLC-MS (Método 7): Rt = 7,37 min
MS (APCI): m/z = 407 (M+H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 3a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
NO H
O FF F
3b
H H imagen73 Ejemplo 2b (55 mg, 0,236 mmoles) 7,557 443
N
OO
3c
N HH O N OO O H N Cl Ejemplo 2l (90 mg, 0,246 mmoles) 3,868 460
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
H
NO O
3d
N H H N Ejemplo 2e (59 mg, 88% de contenido, 0,288 mmoles) 6,287 390
OO
3e
N HH O N OO O Br H Ejemplo 2q (161 mg, 0,66 mmoles) 1,372 454
3f
N HH O N OO O N H Ejemplo 2f (147 mg, 0,682 mmoles) usando purificación HPLC preparativa después de purificación mediante cromatografía flash 3,42/4,068 426
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
3g
N HH O N OO O H N Ejemplo 2m (152 mg, 0,460 mmoles) 3,438 426
3h
N OO H H N O N O F H Ejemplo 2k (17 mg, 89% de contenido, 0,076 mmoles) 3,558 408
Ejemplo 3i
imagen74
Se añade TBTU (70 mg, 0,218 mmoles) al ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano6-carboxílico (45 mg, 0,198 mmoles), ejemplo 2c (46 mg, 91% de contenido, 0,218 mmoles) y TEA (80 µl, 0,594 mmoles) en DMF seco (1,5 mL), y la agitación se continúa durante 3 h. La reacción se diluye con agua y se lava con
etiléter. La capa orgánica se lava con disolución saturada de NaHCO3 y agua, luego se separa, se seca y se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título (85 mg, 86%) que se usa como tal. UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,46 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+ Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 3i:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
3j
N O O H Ejemplo 2d (79 mg, 0,440 mmoles) 1,342 389
N H H
OO
3k
N HH O N OO O H Br Ejemplo 2n (370 mg, 1,43 mmoles) 1,472 468
3l
N HH O N OO O H Cl Ejemplo 2o (580 mg, 2,71 mmoles) 1,502 423
O N O H
N N
3m
HH Ejemplo 2r (100 mg, 0,591 mmoles) 1,012 379
N
OO
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
3n
N OO H H N O O H Ejemplo 2g (43 mg, 83% de contenido, 0,198 mmoles) 1,421 349
3o
N HH O N OO O O N H Ejemplo 2s (100 mg, 90% de contenido, 0,436 mmoles) 1,272 416
3p
N OO H H N O N O H Ejemplo 2i (61 mg, 0,242 mmoles, 71% de contenido) 0,821 390
3q
N OO H H N O O F H Ejemplo 2j (40 mg, 0,218 mmoles) 1,311 393
imagen75
imagen76
imagen77
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
5c
N O O H H N O H O N F F F hidrocloruro de 4-cloro-3trifluorometilpiridina (146 mg, 0,670 mmol) + TEA (70 µl, 0,503 mmoles) 3,158 444
5d
N O O H H N O H O N N 3-cloro-4-metilpiridazina (86 mg, 0,670 mmoles) 2,728 391
5e
N O O H H N O H O F FF 4-fluoro-3-metilbenzotrifluoruro (119 mg, 0,670 mmoles) 3,998 457
Ejemplo 5f
imagen78
El Ejemplo 5f se prepara según se describió para el Ejemplo 5a usando 1-cloroisoquinolina (164 mg, 1 mmol) como
5 material de inicio, con la excepción de que la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego se calienta a 60°C durante 3 h. Los volátiles se evaporan a presión reducida para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente 20-50% EtOAc/ciclohexano) para obtener el compuesto del título (159 mg, 74%).
HPLC-MS (Método 8): Rt = 3,57
MS (APCI): m/z = 426 (M+H)+
10
imagen79
imagen80
inicio (184 mg, 1,34 mmoles). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,28 min MS (ESI pos): m/z = 416 (M+H)+ Ejemplo 6a
imagen81
5
A una disolución de ácido 1-metilindazol-3-carboxílico (1g, 5,67 mmoles) en THF seco (15 mL), se añade CDI (1 g, 6,24 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se añade hidróxido de amonio (13 mL de una disolución al 30% en agua), y se agita la mezcla durante 15 minutos adicionales. Los disolventes se evaporan, el crudo se disuelve en EtOAc, se lava con ácido clorhídrico 0,1 N, NaHCO3 saturado y salmuera. La capa
10 orgánica se separa, se seca y se evapora al vacío para obtener el compuesto del título (840 mg, 83%), usado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,12 (s, 3H), 7,26 (ddd, J = 1,0, 6,7, 7,6 Hz, 1H), 7,33 (br, s, 1H), 7,46 (ddd, J = 1,0, 6,8, 8,0 Hz, 1H), 7,65 (br, s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,2 Hz, 1H)
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 6a: Ejemplo 6i
Ejemplo
Estructura Reactante(s) 1H RMN
6b
N N N O H H ácido 1-bencil-1H-indazol-3carboxílico (1 g, 3,96 mmoles) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,73 (s, 2H), 7,23-7,35 (m, 6H), 7,39 (s, br, 1H), 7,39 (ddd, J = 1,2, 7,0, 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, br, 1H), 7,76 (ddd, J = 1,0, 1,6, 8,7 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 1,1, 2,0, 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método, MS (APCI, m/z) (M+H)+
6c
N O N H H ácido 2-metilquinolin-4-carboxílico (1,2 g, 6,410 mmoles) 1,358 187
Ejemplo
Estructura Reactante(s) 1H RMN
6d
N N N O F H H ácido 5-fluoro-1-metil-1H-indazol-3carboxílico (1 g, 5,15 mmoles) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,13 (3H, s), 7,33-7,42 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,77-7,82 (2H, m)
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método, MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
O NF H
6e
N N H H ácido 4-fluoro-1H-indazol-3carboxílico (1,1 g, 5,80 mmoles) 0,622 180
O N H
6f
N N H H F ácido 6-fluoro-1H-indazol-3carboxílico (3,0 g, 16,65 mmoles) 0,691 180
6g
N N N O H H ácido 7-metil-pirazolo[1,5-a]piridin3-carboxílico (sintetizado como se describe en J, Comb, Chem,, 2005, 7, 309-316; 160 mg, 0,91 mmoles) 0,592 176
6h
N N O N F F F H H H ácido 7-(trifluorometil)-1H-indazol-3carboxílico (2,0 g, 6,08 mmoles) 0,772 230
imagen82
Se añade carbonato de cesio (1,37 g, 4,19 mmoles) a una disolución de 6h (800 mg, 3,49 mmoles) en DMF (10 mL). Después de 15 min, se añade yodometano (215 µl, 3,49 mmoles) gota a gota a la mezcla de reacción. Después de 5 min, la reacción se diluye con EtOAc, se lava con cloruro de amonio saturado y agua. La capa orgánica se separa, se seca con un cartucho de separación de fases y se evapora al vacío para obtener el compuesto del título (800 mg, 85% de contenido, 80%), que se usa como tal.
imagen83
7d
F N N N Ejemplo 6d (640 mg, 3,31 mmoles) 2,3311 176
Ejemplo 7e
imagen84
Se añade anhídrido trifluoroacético (1,16 mL, 8,37 mmoles) a una disolución de 6e (600 mg, 3,35 mmoles) en
5 piridina (6 mL) y DCM (15 mL). Después de 30 min, la reacción se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 saturado, NH4Cl saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca con un cartucho de separación de fases y se evapora al vacío para obtener el compuesto del título (500 mg, 93%), que se usa como tal.
UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,91
MS (ESI pos): m/z = 162 (M+H)+
10 Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 7e:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
7f
N N H N F Ejemplo 6f (1,20 g, 6,70 mmoles) 0,852 162
7g
N N N Ejemplo 6g (109 mg, 0,62 mmoles) 0,892 158
7h
N N N F F F Ejemplo 6i (800 mg, 90% de contenido, 2,96 mmoles) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,26-4,28 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,28 (1H, d, J=8,2 Hz)
imagen85
imagen86
imagen87
El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 7a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI (M+H)+ pos, m/z)
7o
N N Br Ejemplo 6j (806 mg, 3,37 mmoles) 1,152 221
Ejemplo 8a
imagen88
5 En una atmósfera de nitrógeno, se añade THF seco (22 mL) a cloruro de cerio(III) anhidro (3,2 g, 13 mmoles) a 0°C. Se deja que la reacción alcance temperatura ambiente y se agita durante 2 h. A -78°C se añade metil litio como complejo con yoduro de litio (1,6 M en etiléter, 8,1 mL, 13,1 mmoles), y la agitación se continúa durante 30 minutos a -78°C. Una disolución de 7a (680 mg, 4,32 mmoles) en THF seco (3 mL) se añade a la mezcla, y la agitación se continúa durante 30 minutos a -78°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden NH4Cl saturado y
10 NaOH (50% en agua) a la mezcla hasta formar un precipitado. El material no disuelto se filtra en una almohadilla de Celite. El filtrado se lava con agua, se separa y se seca con un cartucho de separación de fases. El disolvente se evapora a presión reducida para obtener un crudo (350 mg, 30%) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
GC-MS (Método 13): Rt = 9,85 min
15 MS (ESI pos): m/z = 189 [M]+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 8a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
8b
N N N H H Ejemplo 7b (900 mg, 3,78 mmoles) 0,842 249
H
N H
8c
imagen89 Ejemplo 7c (370 mg, 2,20 mmoles) 0,582 201
N
imagen90
imagen91
Los ejemplos siguientes se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 8a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
8l
N N F N H H Ejemplo 7d (350 2,00 mmoles) mg, 0,622 191 (M-NH2)+
8m
N N N H HF Ejemplo 7i (300 1,71 mmoles) mg, 0,642 191 (M-NH2)+
8n
N N N H H F Ejemplo 7j (300 1,71 mmoles) mg, 0,681 191 (M-NH2)+
N H
8o
N NH Ejemplo 7h (400 1,78 mmoles) mg, 0,772 241 (M-NH2)+
F
F F
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
8p
N H H N N Ejemplo 7k (2,80 g, 16,6 mmoles) 0,572 202
8q
N N H H N Ejemplo 7l (300 mg, 1,77 mmoles) 0,622 202
8r
imagen92 N N N H H Ejemplo 7m (300 mg, 98% de contenido, 1,87 mmoles) 0,292 190
8s
imagen93 imagen94 N N H H 1-Metil-4-Isoquinolincarbonitrilo (500 mg, 2,97 mmoles) 0,602 201
8t
S N N N Cl H H 6-cloroimidazo[2,1b][1,3]tiazol-5carbonitrilo (500 mg, 2,72 mmoles) 0,602 216
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
8u
N N H H 3-metilindolizin-1carbonitrilo (preparado como se describió en WO 2003/000688, 600 mg, 3,84 mmoles) 0,962 172 (M-NH2)+
8v
N N N H H 8-metilimidazo[1,2a]piridin-5-carbonitrilo (400 mg, 2,55 mmoles) 0,532 190
8w
N N NH H Imidazo[1,2-a]piridin-2carbonitrilo (800 mg, 5,59 mmoles) 0,432 176
8x
N N N H H Imidazo[1,2-a] piridin-7carbonitrilo (400 mg, 2,79 mmoles) 0,272 176
8y
N N N H H Imidazo[1,2-a]piridin-6carbonitrilo (400 mg, 2,79 mmoles) 0,252 176
8z
N NH H Indolizin-2-carbonitrilo (400 mg, 2,81 mmoles) 0,632 158 (M-NH2)+
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
8aa
N N N H H Ejemplo 7g (97 mg, 0,62 mmoles) 0,612 173 (M-NH2)+
8ab
N N H H N Ejemplo 7n (300 mg, 1,64 mmoles) 0,742 216
8ac
N Br N H H Ejemplo 7o (400 mg, 1,81 mmoles) 0,782 236 (M-NH2)+
8ad
N N H H 2,6-Dimetilnicotinonitrilo (200 mg, 1,51 mmoles) 0,52, 0,572 165
8ae (mezcla racémica)
O N H H 2,3-Dihidrobenzofuran3-carbonitrilo (mezcla racémica) (220 mg, 1,52 mmoles) 0,632 178
8af (mezcla racémica)
N H H O 3,4-Dihidro-2H-1benzopiran-4carbonitrilo (mezcla racémica) (500 mg, 3,14 mmoles) 0,652 192
8ag
N N H H 4,6-Dimetilnicotinonitrilo (355 mg, 2,69 mmoles) 0,54-0,612 165
Ejemplo 9a
imagen95
Se añade HATU (326 mg, 0,858 mmoles) al ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
5 6-carboxílico (150 mg, 0,660 mmoles), el ejemplo 8i (397 mg, 30% de contenido, 0,92 mmoles) y DIPEA (345 µl, 1,98 mmoles) en DMF seco (2 mL), y la agitación se continúa durante 2 h. Los volátiles se evaporan a presión reducida para obtener un residuo que se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca en un cartucho separador de fases y se evapora a presión reducida para obtener un residuo purificado mediante cromatografía flash (eluyente de DCM 100% a DCM\MeOH\NH4OH 95\5\0,5) para
10 obtener el compuesto del título (104 mg, 95%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,39 (s, 9H), 1,49 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 1,54 (s, 6H), 1,69 (br t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,263,30 (br d, J = 11,7, Hz 2H), 3,45-3,49 (br d, J = 11,7, Hz 2H), 7,08 (dd, J = 4,7, 7,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 1,6, 5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H)
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 9a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
9b
H O N N N H N H O O Ejemplo 8a (1,060 g, 70% de contenido, 3,921 mmoles) 3,038 399
9c
N N N HH OO ON H Ejemplo 8b (972 mg, 30% de contenido, 1,099 moles) 1,322 475
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS o UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
N
N OH
9d
N HH Ejemplo 8f (161 mg, 0,804 mmoles) 3,618 410
OO
F F
F
N
9e
ON H Ejemplo 8g (70 mg, 60% de contenido, 3,118 414
N HH
0,206 moles)
OO
N
9f
ON H Ejemplo 8h (37 mg, 0,165 mmoles) 1,142 396
N HH
OO
imagen96
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 9h:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
9i
N HH OO ON N H Ejemplo 8c (454 mg, 33% de contenido, 0,748 mmoles) 2,6711 408 (M-H)
9j
N N N HH OO O H Ejemplo 8k (300 mg, 75% de contenido, 1,208 mmoles) 3,0911 396
9k
N HH OO ON S N H 2-(4-metil-1,3-tiazol-2il)propan-2-amina (69 mg, 0,440 mmoles) 2,808 366
Ejemplo 9l
imagen97
El Ejemplo 9l se prepara como se describe para el ejemplo 9a usando 8j (620 mg, 30% de contenido, 0,964 mmoles) como material de inicio. Después del procesamiento, el residuo se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de
5 30-100% EtOAc/ciclohexano). Las fracciones que contienen el compuesto del título se combinan, el disolvente se evapora a presión reducida para obtener un residuo que se volvió a purificar mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvil: ACN/ H2O + NH4COOH 5 mM). Las fracciones que contienen el compuesto del título se combinan, y ACN se evapora a presión reducida. La capa acuosa se extrae con DCM, se separa y DCM se evapora para obtener el compuesto del título (62 mg, 16%)
10 HPLC-MS (Método 10): Rt = 2.84
MS (ESI pos): m/z = 396 (M+H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 9h:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
9m
N HH OO ON N N F H Ejemplo 8l (358 mg, 65% de contenido, 1,12 mmoles) 1,112 417
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
9n
NNN N HH O OO F H Ejemplo 8m (70 mg, 40% de contenido, 0,14 mmoles) 1,132 417
9o
NNN N HH O OO H F Ejemplo 8n (90 mg, 40% de contenido, 0,17 mmoles) 1,694 417
9p
NNN N HH O OO H F F F Ejemplo 8o (200 mg, 72% de contenido, 0,56 mmoles) 1,292 467
imagen98
imagen99
imagen100
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
9w
N N N HH OO ON H Ejemplo 8v (200 mg, 83% de contenido, 0,88 mmoles) 0,932 399
9x
N N N HH OO ON H Ejemplo 8w (300 mg, 70% de contenido, 1,20 mmoles) 0,932 385
9y
N N N HH OO ON H Ejemplo 8x (530 mg, 50% de contenido, 1,51 mmoles) 0,802 385
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
9z
N HH OO ON NN H Ejemplo 8y (480 mg, 34% de contenido, 0,93 mmoles) 0,872 385
9aa
N N HH OO ON H Ejemplo 8z (600 mg, 32% de contenido, 1,10 mmoles) 1,222 384
9ab
N HH OO ON N N H Ejemplo 8aa (100 mg, 50% de contenido, 0,26 mmoles) 1,082 399
9ac
N N N N HH OO O H Ejemplo 8ab (290 mg, 49% de contenido, 0,66 mmoles) 1,402 425
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
9ad
N H H O O O N N Br H Ejemplo 8ac (458 mg, 20% de contenido, 0,36 mmoles) 1,372 462
9ae
N N N HH OO O H Ejemplo 8ad (203 mg, 70% de contenido, 0,87 mmoles) 0,962 374
El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 9h:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
9af (mezcla de estéreoisómeros)
O N HH OO N O H Ejemplo 8ae (275 mg, 65% de contenido, 1,01 mmoles) 1,252 387
Los estereoisómeros del ejemplo 9af se separan mediante HPLC usando una fase estacionaria quiral. Método de separación:
103 Tipo de aparato de HPLC: Bomba Waters 600, Automuestreador 2767, Detector de UV 2489; columna: Daicel chiralpack AD-H, 5,0 µm, 250 mm x 20 mm; método: eluyente hexano/IPA 80:20; velocidad de flujo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; detección de UV: 230 nm.
Ejemplo 9ag: estereoisómero 1
Ejemplo 9ah: estereoisómero 2
Estereoquímica absoluta desconocida en OCH2C
Estereoquímica absoluta desconocida en OCH2C
marcada con un asterisco
marcada con un asterisco
N HH OO O N O H *
N HH OO O N O H *
Ejemplo
HPLC quiral (Método 16) Rt [min] HPLC-MS (Método 7a): Rt [min] MS (APCI): m/z
9ag
3,91 4,91 387
9ah
4,95 4,92 387
El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 9h:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
9ai
N O HH N H OO N Ejemplo 8ag (180 mg, 60% de contenido, 0,66 mmoles) 0,962 374
El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 9h:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
O
N O
Ejemplo 8af (520
9aj (mezcla de estéreoisómeros)
HH H mg, 46% de contenido, 1,25 mmoles) 31711 401
N
OO
Los estereoisómeros del ejemplo 9aj se separan mediante HPLC usando una fase estacionaria quiral.
Método de separación:
Tipo de aparato de HPLC: Bomba Waters 600, Automuestreador 2767, Detector de UV 2489; columna: Daicel chiralpack AD-H, 5,0 µm, 250 mm x 20 mm; método: eluyente hexano/IPA 75:25; velocidad de flujo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; detección de UV: 230 nm.
Ejemplo 9ak: estereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en CH2CH2C marcada con un asterisco
Ejemplo 9al: estereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en CH2CH2C marcada con un asterisco
O N N HH OO O H *
O N N HH OO O H *
Ejemplo
HPLC quiral (Método 14) Rt [min] HPLC-MS (Método 11): Rt [min] MS (ESI pos): m/z (M+H)+
9ak
3,54 3,16 401
9al
4,17 3,16 401
imagen101
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
0,2 M, se seca en sulfato de sodio, y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (703 mg, 97%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,00 min
MS (ESI pos): m/z = 362 (M+H)+ Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 20d (usando HATU como agente de acoplamiento cuando se especifique):
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
20e
N H N O HN O O F F F hidrocloruro de C-(3-trifluorometil-piridin-2il)metilamina (300 mg) 1,02 Método 2 362
20f
N H N O HN O O F F F hidrocloruro de C-(5-trifluorometil-piridin-2il)metilamina (500 mg) 1,04 Método 2 362
20g
N H N O HN O O F 1-(3-fluoropiridin-2-il)metanamina (1 g) 0,82 Método 2 312
20h
N H N O HN O O O dihidrocloruro de C-(3-metoxi-piridin-2-il)metilamina (1 g) HATU reacción durante la noche 0,68 Método 1 324
20i
N H N O HN O O imagen109 1-(3-metil-2-piridinil) etanamina (1 g) HATU 4 días de reacción 0,98 Método 2 322
20j
N H N O HN O O Cl (3-cloropiridin-2-il)metanamina(1 g) HATU reacción durante la noche 0,91 Método 1 328/330
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
20k
dihidrocloruro de (5-fluoropiridin-2 0,85 312
N H N O HN O O
F il)metanamina (1 g) HATU 4 días de reacción Método 2
20l
N H N O HN O O F imagen110 (6-fluoropiridin-2-il)metanamina (1 g) reacción durante la noche 2,05 Método 11 310 (ES-) [M-H]
20m
N H N O HN O O O hidrocloruro de 1-(4-metoxi-piridin-2-il)etilamina preparada como se describió en DE2415063 (317 mg) HATU reacción durante la noche 0,98 Método 2 338
20n
C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina (509 mg) 3,60 308
N H N O HN O O
imagen111 reacción durante la noche Método 7a
20o
C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina (500 mg) 0,90 320
N H N O HN O O
imagen112 ácido Boc-1-amino-1-ciclobutancarboxílico (880 mg) reacción durante la noche Método 2
20p
N H N O HN O O imagen113 C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina (500 mg) ácido Boc-1-amino-1ciclopropancarboxílico (823 mg) reacción durante la noche 0,66 Método 1 306
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
20q
N H N O HN O O F imagen114 C-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-metilamina (202 mg) HATU reacción durante la noche 1,04 Método 2 326
20s
N H N O HN O O C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina (1,94 g) Boc-Ala-OH (3,0 g) reacción durante la noche 0,93 Método 2 294
20t
N H N O HN O O C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina (1,61 g) Boc-D-Ala-OH (2,50 g) reacción durante la noche 0,93 Método 2 294
20u
N H N O HN O O N 2-aminometil-pirazina (1,00 g) Cbz-Aib-OH (2,17 g) reacción durante la noche 0,78 Método 2 329
20v
O N H N O HN O O imagen115 C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina (470 mg) 4-N-Boc-amino-4-carboxitetra-hidropirano (945 mg) reacción de 3 días 0,86 Método 2 350
20w
N H N O HN O O imagen116 C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina (530 mg) ácido 2-([(terc-butoxi) carbonil]amino)-2ciclopropilpropanoico (1,0 g) reacción durante la noche 1,02 Método 2 334
imagen117
imagen118
imagen119
imagen120
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
21m
N N N O O H F F F Ejemplo 20f (630 mg, 1,74 mmoles) 0,97 Método 1 344
21n
N N N O O H F F F Ejemplo 20d (703 mg, 1,95 mmoles) 2,3 equivalentes de reactivo de Burgess, 3 días a temp, ambiente, luego 8 h a 70°C 1,08 Método 2 344
21o
N N N O O H F F F Ejemplo 20e (495 mg, 1,37 mmoles) 3 días de reacción 1,11 Método 2 344
21p
N N N O O H imagen121 Ejemplo 20n (1,20 g, 3,55 mmoles) 4 días de reacción 4,02 Método 7a 290
21q
N N N O O H F Ejemplo 20g (1,0 g, 3,21 mmoles) 3 días de reacción 0,97 Método 2 294
21r
N N N O O H imagen122 Ejemplo 20i (2,04 g, 6,33 mmoles) 1,05 Método 2 304
21s
N N N O O H Cl Ejemplo 20j (2,30 g, 7,02 mmoles) 0,84 Método 1 310/312
21t
N N N O O H F imagen123 Ejemplo 20k (0,55 g, 1,78 mmoles) 28 días de reacción 0,93 Método 2 294
21u
N N N O O H imagen124 Ejemplo 20o (1,16 g, 3,63 mmoles) 1,12 Método 2 302
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
21v
N N N O O H imagen125 Ejemplo 20p (0,77 g, 2,52 mmoles) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): (rotámeros) δ 1,18 (br, m, 2H), 1,23 (br, m, 2H), 1,30 (br, s, 9H), 2,34 (s, 3H), 6,56 (ddd, J = 1,1, 2,0, 6,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 6,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,90 (br, s, 1H), 8,48 (br, d, J = 4,7 Hz, 1H)
21x
N N N H O O F imagen126 Ejemplo 20l (260 mg, 0,84 mmoles) 3 días de reacción 0,75 Método 1 294
21y
N N N H O O OCF3 Ejemplo 20r (130 mg, 0,61 mmoles) 1,19 Método 2 360
21z
N N N H O O O Ejemplo 20m (260 mg, 0,77 mmoles) 4 días de reacción 1,05 Método 2 320
21aa
N N N H O O F imagen127 Ejemplo 20q (102 mg, 0,31 mmoles) 1,11 Método 2 308
21ab
N N N H O O imagen128 Ejemplo 20s (3,60 g, 12,3 mmoles) 1,11 Método 2 276
21ac
N N N H O O imagen129 Ejemplo 20t (3,50 g, 11,9 mmoles) 1,07 Método 2 276
imagen130
imagen131
imagen132
imagen133
Ejemplo 22e
imagen134
Se añade cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (1 mL, 4 mmoles) al ejemplo 21g (40 mg, 0,12 mmoles), y la mezcla se agita durante 1 hora. El disolvente se evapora, y el residuo se usa sin purificación (30 mg, 99%). UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,571 min MS (ESI pos): m/z = 199 (M-NH2)+ Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 22e:
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
N
22f
N H2N F F .HCl F Ejemplo 21m (40 mg, 0,10 mmoles) 0,73 Método 1 227 (M-NH2)+
22g
N N H2N .HCl F F F Ejemplo 21n (60 mg, 0,16 mmoles) 0,71 Método 1 244
22h
N N H2N .HCl Br Ejemplo 21f (50 mg, 0,14 mmoles) 0,73 Método 2 237/239 (M-NH2)+
22i
N N H2N .HCl F F F Ejemplo 21o (61 mg, 0,18 mmoles) 0,80 Método 2 227 (M-NH2)+
22j
N N H2N .HCl N Ejemplo 21j (22 mg, 0,07 mmoles) 0,79 Método 2 184 (M-NH2)+
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
22k
N N H2N O .HCl Ejemplo 21k (41 mg, 0,11 mmoles) 0,69 Método 1 241 (M-NH2)+
22l
N N H2N .HCl Ejemplo 21p (585 mg, 2,02 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (10 mL), metanol (3 mL) 0,67 Método 2 173 (M-NH2)+
22m
N N H2N F F F F .HCl Ejemplo 21ae (150 mg, 0,42 mmoles) Reacción durante la noche 0,97 Método 2 245 (M-NH2)+
22n
N N H2N F .HCl Ejemplo 21q (60 mg, 0,20 mmoles) 0,59 Método 2 177 (M-NH2)+
22o
N N H2N O .HCl Ejemplo 21l (150 mg, 0,49 mmoles) 0,62 Método 1 189 (M-NH2)+
22p
N N H2N .HCl Ejemplo 21r (300 mg, 0,99 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (5 mL), metanol (2 mL) Reacción durante la noche 0,73 Método 2 187 (M-NH2)+
22q
N N H2N Cl .HCl Ejemplo 21s (448 mg, 1,45 mmoles) 0,67 Método 1 210/212
22r
N N H2N F .HCl Ejemplo 21t (44 mg, 0,15 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (0,75 mL), metanol (2 mL) Reacción durante la noche 0,57 Método 2 194
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
22s
.HCl N N H2N imagen135 Ejemplo 21u (588 mg, 1,95 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (9,75 mL), metanol (3 mL) Reacción durante la noche 0,89 Método 2 185 (M-NH2)+
22t
.HCl N N H2N imagen136 Ejemplo 21v (570 mg, 1,98 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (9,75 mL), metanol (3 mL) Reacción durante la noche 0,49 Método 1 188
22u
.HCl N N H2N F Ejemplo 21x (40 mg, 0,14 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (0,5 mL), metanol (0,5 mL) 0,59 Método 1 177 (M-NH2)+
22v
.HCl N N H2N F Ejemplo 21ag (170 mg, 0,51 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (10 mL) 1,14 Método 2 218 (M-NH2)+
22w
.HCl N N H2N F Ejemplo 21ah (110 mg, 0,30 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (10 mL) 0,93 Método 2 192 (M-NH2)+
22x
.HCl N N H2N OCF3 Ejemplo 21y (30 mg, 0,08 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (2 mL) 1,03 Método 2 243 (M-NH2)+
22y
.HCl N N H2N O Ejemplo 21z (98 mg, 0,3 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (1,5 mL), metanol (2 mL) Reacción durante la noche 0,86 Método 2 203 (M-NH2)+
22z
.HCl N N H2N F imagen137 Ejemplo 21aa (24 mg, 0,08 mmoles) HCl 2M en dietiléter (2 mL), 4 horas de reacción 0,94 Método 2 191 (M-NH2)+
imagen138
imagen139
imagen140
seco (5 mL), y la mezcla se agita durante un fin de semana. El disolvente se elimina, el residuo se vuelve a disolver en DCM, y se lava con disolución acuosa 0,2 M de NaOH y salmuera. La capa orgánica se seca, se filtra y se evapora a presión reducida para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de 0100% de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (rendimiento 35 mg).
UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,11 min
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 23e:
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
23f
N HH O OO N H N N F F F Ejemplo 22f (30 mg, 0,10 mmoles) 3 h de reacción 1,11 Método 2 453
23g
N HH O OO N H N N F F F Ejemplo 22g (45 mg, 0,14 mmoles) 3 h de reacción 0,97 Método 1 453
23h
N HH O OO N H N N Br Ejemplo 22h (40 mg, 0,18 mmoles) reacción durante la noche 1,12 Método 2 463/465
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
23i
N HH O OO N H N N F F F Ejemplo 22i (50 mg, 0,18 mmoles) 3 h de reacción 1,10 Método 2 453
23j
N HH O OO N H N N N Ejemplo 22j (19 mg, 0,07 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 1,02 Método 2 410
23k
N HH O OO N H N N O Ejemplo 22k (35 mg, 0,12 mmoles) DCM como solvente, reacción durante la noche 0,90 Método 1 467
23l
N HH O OO N H N N imagen141 Ejemplo 22l (456 mg, 2,02 mmoles) DCM como solvente 3 h de reacción 0,98 Método 2 399
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
23m
N HH O OO N H N N F F F F Ejemplo 22m (70 mg, 0,24 mmoles) DCM como solvente 3 h de reacción 1,19 Método 2 471
23n
N HH O OO N H N N F Ejemplo 22n (55 mg, 0,21 mmoles) DCM como solvente 3 h de reacción 0,97 Método 2 403
23o
N HH O OO N H N N O Ejemplo 22o (73 mg, 0,24 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 0,86 Método 1 415
23p
N HH O OO N H N N Ejemplo 22p (100 mg, 0,42 mmoles) DCM como solvente 3 días de reacción 1,06 Método 2 413
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
23q
N HH O OO N H N N Cl Ejemplo 22q (120 mg, 0,46 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 0,90 Método 1 419/421
23r
N HH O OO N H N N F Ejemplo 22r (34 mg, DCM como solvente 3 días de reacción 1,06 Método 2 403
23s
N HH O OO N H N N imagen142 Ejemplo 22s (100 mg, 0,42 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 1,12 Método 2 411
23t
N HH O OO N H N N imagen143 Ejemplo 22t (100 mg, 0,45) DCM como solvente reacción durante la noche 0,84 Método 1 397
23u
N HH O OO N H N N F Ejemplo 22u (35 mg, 0,15 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 0,83 Método 1 403
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
23v
N HH O OO N H N N F Ejemplo 22v (60 mg, 0,22 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 1,29 Método 2 443
23w
N HH O OO N H N N F Ejemplo 22w (50 mg, 0,17 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 1,12 Método 2 417
23x
N HH O OO N H N N OCF3 Ejemplo 22x (22 mg, 0,07 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 1,08 Método 2 469
23y
N HH O OO N H N N O Ejemplo 22y (78 mg, DCM como solvente reacción durante la noche 1,04 Método 2 429
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
23z
N HH O OO N H N N F Ejemplo 22z (19 mg, 0,08 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 1,12 Método 2 417
23aa
N HH O OO N H N N Ejemplo 22aa (100 mg, 0,47) DCM como solvente reacción durante la noche 1,09 Método 2 385
23ab
N HH O OO N H N N Ejemplo 22ab (100 mg, 0,47 mmoles) DCM como solvente reacción durante la noche 1,02 Método 2 385
23ac
N HH O OO N H N N N Ejemplo 22da (12 mg, DCM como solvente 4 días de reacción EtOAc/ MeOH 9:0,3 como eluyente para la purificación 0,81 Método 2 386
imagen144
imagen145
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 23e:
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
23ah
N HH O OO N H N N Ejemplo 22ac (59 mg, 0,30 mmoles) 0,85 Método 2 389
23ai
O N HH O OO N H N N Ejemplo 22ad (242 mg, 0,30 mmoles) 0,99 Método 2 441
23aj
O N H N Ejemplo 22ae (150 mg, 0,60 mmoles) 1,23 Método 2 425
imagen146
N
N HH
imagen147
OO
Ejemplo 24a
imagen148
5 Se disuelve 3-aminopiridazina (1g, 10,5 mmoles) en tolueno (7 mL), y se añade N,N-dimetilformamida dimetilacetal (1,8 mL, 13,67 mmoles). La mezcla se calienta a 65°C, y la agitación se continúa durante la noche. Se añade N,Ndimetilformamida dimetilacetal adicional (1,8 mL, 13,67 mmoles), y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante 3 días. Se añade N,N-dimetilformamida dimetilacetal adicional (3,6 ml, 27,34 mmoles), y la reacción se calienta a 85°C durante 5 h. Los volátiles se eliminan a presión reducida, y el residuo resultante se tritura con n
10 hexano para obtener el compuesto del título (1,4 g, 91%)
UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,40 min
MS (ESI pos): m/z = 151 (M+H)+
imagen149
imagen150
imagen151
imagen152
imagen153
imagen154
imagen155
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 29d:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
29e
N HH OO NO N NH 2-quinazolin-4ilpropan-2-amina (0,854 mmoles) 2,5012 397
29f
N HH OO ON N H 2-isoquinolin-4ilpropan-2-amina (0,899 mmoles) 2,937b 396
29g
N N HH OO O N H 2-(isoquinolin-5il)propan-2-amina (0,359 mmoles) 2,837b 396
Ejemplo 30a
imagen156
5 Se añade hidrocloruro de hidroxilamina (7,5 g, 107,93 mmoles) a una disolución de hidroxicumarina (5 g, 30,84 mmoles) en MeOH (50 mL) a temperatura ambiente. Se añade acetato de sodio (8,8 g, 107,93 mmoles) en porciones en 1,5 h. La reacción se agita durante 1,5 h a temperatura ambiente y luego se calienta a reflujo durante la noche. Los volátiles se evaporan, se añade agua, y la mezcla se enfría con un baño de hielo-agua. La capa acuosa se acidifica a pH=3 con HCl 4 N. El precipitado se filtra y se lava varias veces con agua. El precipitado se seca a
10 presión reducida a 50°C para obtener ácido benzo[d]isoxazol-3-il-acético (4,3 g, 78%)
HPLC-MS (Método 11): Rt = 0,32 min
imagen157
imagen158
imagen159
imagen160
imagen161
como complejo con yoduro de litio (1,6 M en etiléter, 1,1 ml, 1,7 mmoles), y la agitación se continúa durante 30 minutos a -78°C. Se añade una disolución de 37a (160 mg, 0,56 mmoles) en THF seco (3 mL) a la mezcla, y la agitación se continúa durante 30 minutos a -78°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden NH4Cl y NaOH (32% en agua) saturados a la mezcla a -30°C hasta formar un precipitado. El material no disuelto se
5 elimina por filtración en una almohadilla de Celite. El filtrado se lava con DCM, se separa y se seca con un cartucho de separación de fases. El disolvente se evapora a presión reducida para obtener un crudo que se usa como tal.
Se añade HATU (263 mg, 0,692 mmoles) al ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano6-carboxílico (121 mg, 0,379 mmoles), el crudo de la etapa previa y DIPEA (278 µl, 1,60 mmoles) en DMF seco (1 mL), y la agitación se continúa durante la noche. Los volátiles se evaporan a presión reducida para obtener un
10 residuo que se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHCO3 saturado y salmuera. Las capas orgánicas se separan, se secaron en un cartucho de separación de fases y se evaporan a presión reducida para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de 10-40% EtOAc/ciclohexano) para obtener el compuesto del título (160 mg, 54% en 2 etapas).
UPLC-MS (Método 7a): Rt = 6,32-6,62 min
15 MS (ESI pos): m/z = 529 (M+H)+
El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 38a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+Na)+
38b
N N O Si N N H H O O OH Ejemplo 37b (3,73 g, 13,6 mmoles) 4,3112 537
Ejemplo 39a
imagen162
20 El Ejemplo 38a (160 mg, 0,303 mmoles), fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 3,9 mL, 3,9 mmoles) y etilendiamina (121 µl, 1,82 mmoles) se someten a reflujo durante la noche. Los volátiles se evaporan a presión reducida para obtener un residuo que se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. Las capas orgánicas se separan, se secan en un cartucho de separación de fases y se evaporan a presión reducida para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente 0-80% DCM:MeOH:NH3 95:5:0,5 / DCM) para obtener el
25 compuesto del título (62 mg, 51%).
imagen163
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 37a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI neg, m/z) (M-H)
39d
N N HH OO O N N F F F H Ejemplo 39b (156 mg, 94% de contenido, 0,38 mmoles), yoduro de 2,2,2-trifluoroetilo (113 µl, 1,14 mmoles), carbonato de cesio (447 mg, 1,37 mmoles) 3,0911 465
39e
N N HH OO O N N H Ejemplo 39b (150 mg, 94% de contenido, 0,37 mmoles), bromuro de ciclopropilmetilo (36 µl, 0,37 mmoles) 3,2011 439 (ESI pos, m/z) (M+H)+
39f
N N HH OO O N N H Ejemplo 39b (152 mg, 94% de contenido, 0,37 mmoles), 2bromopropano (246 µl, 0,74 mmoles), carbonato de cesio (290 mg, 0,89 mmoles) 3,3211 425
39g
N N HH OO O N N O H Ejemplo 39b (156 mg, 94% de contenido, 0,38 mmoles), 4bromotetrahidropirano (215 µl, 1,91 mmoles), carbonato de cesio (746 mg, 2,29 mmoles); después de la adición de 4bromo-tetrahidropirano, la agitación se continúa durante 4d a 40°C 3,0111 467
Ejemplo 40a
imagen164
Se añade peryodinano de Dess–Martin (54,7 g, 129,0 mmoles) en porciones al ejemplo 4a (35,0 g, 117,3 mmoles) en DCM (240 mL), se enfría a 0°C, y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante la noche. Se añade disolución de tiosulfato de sodio al 10% (200 mL), y la agitación se continúa durante 30 min. La capa orgánica se separa, se lava con disolución saturada de NaHCO3, se seca en un cartucho de separación de fases y se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título (34,7 g, 100%), que se usa como tal.
UPLC-MS (Método 7a): Rt = 3,63 min
MS (APCI): m/z = 297 (M+H)+ Ejemplo 41a
imagen165
5 Se añade n-butil litio (2,0 M en ciclohexano, 67,5 mL, 135 mmoles) a 1,2-difluorobenceno (12,3 g, 108 mmoles) en THF (250 mL) a -78°C. La agitación se continúa durante 1 h. Se añade el ejemplo 40a (16,0 g, 54,0 mmoles) en THF (5 mL) a la mezcla de reacción a -78°C, y la agitación se continúa durante 3 h a esa temperatura. Se añade NH4Cl saturado (15 mL) a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca con un cartucho de separación de fases y se evapora al
10 vacío para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de 20-40% EtOAc/ciclohexano) para obtener el compuesto del título (11,2 g, 50%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 3H), 1,24 (br s, 3H), 1,33-1,42 (m, 10H), 1,83 (d, J=2,7 Hz, 2H), 3,29 (br s, 2H), 3,46 (d, J=10,9 Hz, 2H), 5,23 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,11-7,39 (m, 3H), 7,62 (br s, 1H).
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 41a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
41b
N OO H H NO O H H F F F F Ejemplo 40a (2,49 g, 8,40 mmoles); 2fluorobenzotrifluoruro (2,76 g, 16,8 mmoles) 3,3311 461
41c
N OO H H NO O H H F Cl Ejemplo 40a (1,98 g, 6,68 mmoles); 1cloro-2-fluorobenceno (1,74 g, 13,4 mmoles) 3,2211 427
imagen166
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 42a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
42b
N OO H H NO O F F F F H Ejemplo 41b (2,06 g, 4,47 mmoles) 5,407a 459
42c
N OO H H NO O F Cl H Ejemplo 41c (1,07 g, 2,51 mmoles) 3,2511 425
42d
N OO H H NO O F H Ejemplo 41d (1,70 g, 97% de contenido, 4,06 mmoles) 4,897a 405
Ejemplo 43a
imagen167
Se añade hidrocloruro de hidroxilamina (3,93 g, 56,62 mmoles) al ejemplo 42a (9,25 g, 22,65 mmoles) en piridina (30 mL), y la agitación se continúa a 50°C durante el fin de semana. Los volátiles se evaporan a presión reducida, y se añaden DCM y agua. Las capas orgánicas se separan, se lavaron con salmuera, se secan en un cartucho de separación de fases y se evaporan a presión reducida para obtener el compuesto del título (8,85 g, 92%) que se usa
como tal. UPLC-MS (Método 7a): Rt = 4,52 min MS (APCI): m/z = 424 (M+H)+ El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 43a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
43b
N OO H H NO N F F F F H OH Ejemplo 42b (1,00 g, 2,18 mmoles) 4,887a 474
Ejemplo 43c
imagen168
Se añade hidrocloruro de hidroxilamina (429 mg, 6,18 mmoles) al ejemplo 42c (1,05 g, 2,47 mmoles) en piridina (20 mL), y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante 2 h y a 50°C durante el fin de semana. Los volátiles se evaporan a presión reducida, y el residuo se tritura con DCM a temperatura ambiente primero y luego con AcOEt/acetona hirviendo para obtener el compuesto del título (550 mg, 51%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,13-1,43 (m, 13H), 1,57 (br s, 3H), 1,79 (br s, 2H), 3,30 (br s, 4H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,52-7,66 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 44a Se añade terc-butóxido de potasio (175 mg, 1,56 mmoles) al ejemplo 43a (600 mg, 1,42 mmoles) en THF (30 mL), y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 h. La reacción se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se separa, y se seca con un cartucho de separación de fases y se evapora al vacío para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de 0-30% EtOAc/ciclohexano) para obtener el compuesto del título (340 mg, 60%).
imagen169
UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,22 min
MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 44a:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
44b
N O N OO H H NO H F F F Ejemplo 43b (900 mg, 1,90 mmoles) 5,217a 454
44c
N O N OO H H NO H Cl Ejemplo 43c (100 mg, 0,23 mmoles) 1,222 420
Ejemplo 44d
imagen170
imagen171
imagen172
imagen173
imagen174
imagen175
imagen176
imagen177
imagen178
imagen179
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 55a:
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
55b
HN O OH NH O O F F F N-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3,63 g, 13,5 mmoles) Eluyente para la purificación 10% de EtOAC en ciclohexano 1,33 Método 1 377
55c
HN O OH NH O O N-(2-bromo-6-metilfenil)-acetamida (3,70 g, 50% de contenido, 8,11 mmoles) Eluyente para la purificación 0-100% de EtOAC en ciclohexano 0,96 Método 1 337
55d
HN O HOH NH O O F N-(2-bromo-6-fluorofenil)-formamida (1,81 g, 8,30 mmoles) Eluyente para la purificación 0-40% de EtOAC en ciclohexano 1,01 Método 2 327
55e
HN O HOH NH O O Cl N-(2-bromo-6-clorofenil)-formamida (2,67 g, 9,11 mmoles) Eluyente para la purificación 0-40% de EtOAC en ciclohexano 1,03 Método 2 343, 345
55f
HN O OH NH O O F N-(2-bromo-6-fluorofenil)-acetamida (6,0 g, 20,7 mmoles) Eluyente para la purificación 0-40% de EtOAC en ciclohexano 0,96 Método 2 341
LC-MS Rt
MS (ESI pos o
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) [min], APCI, m/z)
método
(M+H)+
55g
O 2-bromoacetanilida (3,09 g, 14,4 0,83 y 309
imagen180
mmoles) y (1-oxopropan-2-il) carbamato 0,91
OH
HN de terc-butilo (1,25 g, 7,22 mmoles) Método 2
NH O
imagen181
O
55h
OH HN O N-(2-bromo-6-metilfenil)-acetamida (1,97 g, 8,64 mmoles) y (1-oxopropan-2il)carbamato de terc-butilo (1,25 g, 7,22 mmoles) 0,84 y 0,89 Método 2 323
NH O
imagen182
O
Ejemplo 56a
imagen183
El ejemplo 55a (210 mg, 0,65 mmoles) se suspende en DCM, y se añade peryodinano de Dess Martin (304 mg, 0,72
5 mmoles). La mezcla se agita durante 10 minutos, luego se agita con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, y las fases se separan. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca, y el disolvente se elimina para obtener el producto del título (208 mg, 100%).
LC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min
MS (ESI pos): m/z = 321 (M+H)+
10
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 56a:
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
56b
HN O O NH O O F F F Ejemplo 55b (1,65 g, 85% de contenido, 3,73 mmoles) Eluyente para la purificación 5% de EtOAC en ciclohexano 1,39 Método 1 375
56c
HN O O NH O O Ejemplo 55c (356 mg, 85% de contenido, 0,90 mmoles), 4 horas de reacción Eluyente para la purificación 0-50% de EtOAC en ciclohexano 1,05 Método 1 335
56d
HN O HO NH O O F Ejemplo 55d (724 mg), 4 horas de reacción Eluyente para la purificación 050% de EtOAC en ciclohexano 1,06 Método 2 325
56e
HN O HO NH O O Cl Ejemplo 55e (600 mg, 1,75 mmoles), 4 horas de reacción Eluyente para la purificación 0-50% de EtOAC en ciclohexano 1,09 Método 2 341, 343
56f
HN O O NH O O F Ejemplo 55f (350 mg), 4 horas de reacción Eluyente para la purificación 050% de EtOAC en ciclohexano 1,17 Método 2 339
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
56g
O NH O O HN O Ejemplo 55g (450 mg, 1,46 mmoles), 2 horas de reacción Sin purificación 1,03 Método 2 307
56h
O NH O O HN O Ejemplo 55h (580 mg, 1,80 mmoles), 1 hora de reacción Sin purificación 0,96 Método 2 321
Ejemplo 56i
imagen184
El compuesto del título se aísla como un subproducto en la preparación del Ejemplo 57b, etapa 1. (véase más adelante) (157 mg, 85% de contenido). LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min MS (ESI pos): m/z = 279 (M+H)+ Ejemplo 56j
imagen185
El Ejemplo 56i (157 mg, 85% de contenido, 0,48 mmoles) se suspende en DCM (5 mL), y se añaden cloruro de ciclopropilcarbanoílo (65 µl, 0,71 mmoles) y trietilamina (200 µl, 1,44 mmoles). La mezcla se agita durante la noche, luego se diluye con DCM, se lava con HCl acuoso 0,2 M, NaOH 0,2 M y salmuera, se seca, y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (eluyente: 10% de EtOAc en ciclohexano) para obtener el producto del título (166 mg, 92%).
imagen186
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 57a:
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
57c
H2N N N imagen187 Ejemplo 56c (265 mg, 0,79 mmoles), 0,70 Método 1 216
57d
H2N N N F Ejemplo 56d (580 mg, 1,79 mmoles), 0,75 Método 2 206
57e
H2N N N Cl Ejemplo 56e (320 mg) 0,61 Método 2 222, 224
57f
H2N N N F Ejemplo 56f (230 mg) 0,55 Método 2 220
57g
H2N N N imagen188 Ejemplo 56j (166 mg) 0,64 Método 1 228
imagen189
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 58a:
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
58b
N HH O OO N H N F N F F Ejemplo 57b (90 mg) Eluyente para la purificación 0-30% de EtOAC en ciclohexano 1,36 Método 1 465
58c
N HH O OO N H N N Ejemplo 57c (70 mg) Eluyente para la purificación 0-50% de EtOAC en ciclohexano 1,11 Método 1 425
58d
N HH O OO N H N N F Ejemplo 57d (70 mg) Sin purificación, se usa como crudo 1,02 Método 2 415
58e
N HH O OO N H N N Cl Ejemplo 57e (60 mg) Sin purificación, se usa como crudo 1,12 Método 2 431/433
Ejemplo
Estructura Condiciones de reactante(s) LC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
58f
N HH O OO N H NN F Ejemplo 57f (50 mg) Sin purificación, se usa como crudo 1,10 Método 2 429
58g
N HH O OO N H N N Ejemplo 57g (56 mg) Eluyente para la purificación 0-30% de EtOAC en ciclohexano 1,06 Método 1 437
58h
N HH O OO N H N N Ejemplo 57h (125 mg) Eluyente para la purificación 0-100% de EtOAC en ciclohexano 1,02 Método 2 397
58i
N HH O OO N H NN imagen190 Ejemplo 57i (200 mg) Eluyente para la purificación 0-100% de EtOAC en ciclohexano 1,29 Método 2 411
Los estereoisómeros del ejemplo 58h se separan mediante HPLC usando una fase estacionaria quiral. 180
imagen191
imagen192
imagen193
imagen194
imagen195
imagen196
imagen197
imagen198
imagen199
imagen200
imagen201
imagen202
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 1:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) UPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
2
ClH N H H H O F F F HN 1-(2-trifluorometil-bencil)-cilopropilamina (43 mg, 0,200 mmoles; preparado como se describe en WO 2007/134862) Usando 1 eq. de ácido carboxílico 1,064 324
3
ClH N H H H O N H 1-metil-1-feniletilamina (1,35 mg, 0,010 mmoles) 0,923 245
4
ClH N H H H O N H 2-metil-4-fenil-butan-2-amina (1,63 mg, 0,010 mmoles) 1,213 273
imagen203
ClH
7
N H O hidrocloruro de 2ciclohexilpropan-2-amina (36 1,213 251
H
mg, 0,200 mmoles)
imagen204
H
N
H
H
N H
HClH
imagen205
N
H
8
O 2-(3,4-dicloro-fenil) propan-2amina (41 mg, 0,200 mmoles) 1,313 313
Cl
Cl
Ejemplo 9
imagen206
El Ejemplo 9 se prepara a partir de hidrocloruro de 1-fenilciclohexan-1-amina (42 mg, 0,200 mmoles) como se
5 describe para el ejemplo 5, pero después de la primera purificación, el compuesto se vuelve a purificar primero mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvil: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM) y luego en un cartucho Water CX de 0,4 g para obtener el compuesto del título (22,9 mg, 40%).
UPLC-MS (Método 4): Rt = 1,23
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
10
imagen207
imagen208
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
15
N HH O N O H H ClH Cl Ejemplo 3l (150 mg, 0,355 mmoles); usando dioxano como disolvente 2,3112 323
16
N H H N O O H H H Cl imagen209 Ejemplo 3s (95 mg, 0,219 mmoles); usando MeOH como disolvente 5,717 302
17
N H H NO O H H ClH N Ejemplo 5a (60 mg, 0,145 mmoles) 5,987 314
18
N H H NO O N F F F H H ClH imagen210 Ejemplo 5b (110 mg, 0,248 mmoles) 5,477 344
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
19
N H H NO O F F F H H ClH Ejemplo 5e (13,5 mg, 0,03 mmoles) 3,098 357
20
N HH ON N N H H ClH Ejemplo 9g (142 mg, 0,370 mmoles); usando MeOH como disolvente 0,76-0,9210 285
21
N HH ON N H H ClH Ejemplo 9h (144 mg, 0,365 mmoles); usando MeOH como disolvente 1,4811 296
22
N N N HH O H H H Cl Ejemplo 9d (299 mg, 0,730 mmoles); usando DCM como disolvente 2,4011 310
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
23
N HH ON N F F F H H ClH Ejemplo 9e (48 mg, 0,113 mmoles); usando MeOH como disolvente 2,7010 314
24
N HH ON N H H ClH Ejemplo 9f (40 mg, 0,095 mmoles); usando MeOH como disolvente 2,108 296
25
N HH ON N H H ClH ClH Ejemplo 9a (104 mg, 0,275 mmoles); usando MeOH como disolvente 1,548 260
26
H Cl N N N HH O H H Ejemplo 9l (60 mg, 98% de contenido, 0,149 mmoles) 1,9210 296
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
27
N HH ON S N H H Cl H Ejemplo 9k (161 mg, 97% de contenido, 0,427 mmoles) usando MeOH como disolvente 1,6510 266
28
N HH ON O H H ClH Ejemplo 14a (48 mg, 0,117 mmoles); usando MeOH como disolvente 2,589 301
29
N H H O N N F F F H H H Cl Ejemplo 19a (142 mg, 0,322 mmoles) 2,488 342
30
N H H O N N H H H Cl Ejemplo 19b (130 mg, 0,335 mmoles); usando MeOH como disolvente 2,068 288
imagen211
34
imagen212 N N N HH O H H Ejemplo 9j (126 mg, 0,319 mmoles) Usando DCM como disolvente 2,0211 296
35
H O N NN N N H H H Ejemplo 29c (184 mg, 0,461 mmoles) Usando MeOH/Etiléter como disolventes 1,878 300
Ejemplo 36
imagen213
El Ejemplo 36 se prepara a partir del Ejemplo 5c (75 mg, 0,169 mmoles) de manera análoga al ejemplo 12 mediante
5 purificación por HPLC preparativa del residuo (fase estacionaria: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvil: ACN/ H2O + NH4COOH 5 mM). Las fracciones que contienen el compuesto del título se combinan, y el ACN se evapora a presión reducida. La capa acuosa se extrae con DCM, se separa, y el DCM se evapora. El residuo se disuelve en MeOH y se carga en un cartucho SCX. Las fracciones obtenidas después de la elución con amoníaco metanólico se evaporan para obtener el compuesto del título (15 mg, 26%).
10 HPLC-MS (Método 8): Rt = 2,17 min
MS (APCI): m/z = 344 (M+H)+
imagen214
imagen215
imagen216
imagen217
El Ejemplo 3v (13 g, 33,37 mmoles) se suspende en MeOH/agua 1:1 (35 mL/35 mL), se divide en 7 lotes iguales y se calienta mediante irradiación de microondas (150°C) durante 70 min. Los disolventes se eliminan a presión reducida para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de 100% de DCM a 93:7:0,7 de DCM/MeOH/NH3) para obtener el compuesto del título (7 g, 72%).
UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,68 min
MS (ESI pos): m/z = 290 (M+H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 47:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
48
N H H N O O N F H H Ejemplo 3h (25 mg, 0,061 mmoles) 2,1411 308
N
N
49
ON H Ejemplo 9b (730 mg, 1,832 mmoles) 1,6111 299
N HH
H
Ejemplo 50
imagen218
El Ejemplo 50 se prepara a partir del Ejemplo 9c (30 mg, 0,062 mmoles) como se describe para el ejemplo 47 purificando el residuo de reacción en un cartucho SCX, que se lava con MeOH y DCM, y luego se eluye con NH3 en MeOH para obtener el compuesto del título (22 mg, 95%)
HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,63 min
MS (ESI pos): m/z = 375 (M+H)+
imagen219
imagen220
imagen221
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 59:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
60
N HH O N H H O N N ClH Ejemplo 3m (170 mg, 0,418 mmoles) 1,708 279
61
N HH O N H H ClH O N N ClH Ejemplo 3u (110 mg, 0,265 mmoles) 1,7011 315
62
N HH O N H H ClH O O N Ejemplo 3o (200 mg, 75% de contenido, 0,361 mmoles) 3,3410 316
Ejemplo 63
imagen222
5 El Ejemplo 3w (25,9 g 58,4 mmoles) se divide en 4 partes iguales, y cada una de ellas se disuelve en MeOH (6,5 mL), se enfría a 0°C y se trata con cloruro de hidrógeno 2 M en éter (37 mL, 73 mmoles). La agitación se continúa durante la noche. Los volátiles se eliminan a presión reducida, y los residuos se vuelven a disolver en MeOH, se purifican mediante cartuchos SCX, se lavan con DCM/MeOH 1:1, y se eluyen con amoníaco metanólico 2 N y se combinan para obtener el compuesto del título (20,05 g, 100%).
10 HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,09 min
MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
imagen223
imagen224
imagen225
imagen226
Ejemplo 74
imagen227
Se añade cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (2 mL, 8,0 mmoles) al ejemplo 9n (80 mg, 22% de contenido, 0,042 mmoles), y la agitación se continúa durante 5 h. La mezcla de reacción se basifica mediante la adición de amoníaco
5 metanólico, se añaden agua y DCM, la capa orgánica se separa, se seca mediante un cartucho de separación de fases, y el disolvente se evapora para obtener un residuo que se purifica mediante HPLC preparativa (fase estacionaria XTerra C18 OBD 5 m, 30 x 100 mm. Fase móvil: ACN/ H2O + NH4COOH 5 mM). Las fracciones que contienen el compuesto del título se combinan, y el ACN se evapora a presión reducida. La capa acuosa se extrae con DCM, se separa y el DCM se evapora para obtener el compuesto del título (12 mg, 90%)
10 HPLC-MS (Método 7a): Rt = 2,75 min
MS (APCI): m/z = 317 (M+H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 74:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
NNNO
F Ejemplo 9o (100 mg,
75
H 50% de contenido 2,837a 317
0,12 mmoles)
N HH
H
imagen228
F
imagen229
F
NNNO
F Ejemplo 9p (360 mg,
76
H 69% de contenido 3,437a 367
N HH
0,53 mmoles)
H
imagen230
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
80
N N HH O N H H Ejemplo 9t (300 mg, 0,733 mmoles), usando DCM como disolvente 0,2612 310
81
N N HH O N Cl NS H H Ejemplo 9u (39 mg, 98% de contenido, 0,09 mmoles), usando DCM como disolvente 1,5811 325
Ejemplo 82
imagen231
El Ejemplo 9v (65 mg, 98% de contenido, 0,148 mmoles) se disuelve en MeOH, y se añade paladio (16 mg, 0,015
5 mmoles). La mezcla se hidrogena a 1 bar durante 2 h. El catalizador se elimina mediante filtración y se lava con MeOH. La disolución resultante se evapora a presión reducida para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de 0-4% MeOH+1%NH4OH/DCM) para obtener el compuesto del título (28 mg, 64%).
HPLC-MS (Método 12): Rt = 2,16 min
MS (ESI pos): m/z = 298 (M+H)+
10
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 50:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
N
N
83
H N H N H O H Ejemplo 9w (127 mg, 0,319 mmoles) 1,6310 299
84
N N NH O Ejemplo 9x (190 mg, 0,494 mmoles) 2,407a 285
H
N H
H
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 47: El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 50:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
85
N N N HH ON H H Ejemplo 9y (95 mg, 70% de contenido, 0,17 mmoles) 1,5011 285
86
ON NN H Ejemplo 9z (95 mg, 87% de contenido, 0,22 1,5511 285
N HH
mmoles)
H
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
87
N ON H Ejemplo 9aa (80 mg, 98% de contenido, 0,20 2,5512a 284
mmoles)
N HH
H
N
N
88
ON H Ejemplo 29d (150 mg, 0,365 mmoles) 1,8111 311
N HH
H
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
89
N HH NO N N Ejemplo 29e (250 mg, 95% de contenido, 0,599 mmoles) 2,4212 297
imagen232
El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 47:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (APCI, m/z) (M+H)+
H
O
NH
imagen233
93
H N N H Ejemplo 39a (60 mg, 0,15 mmoles) 2,687a 299
N
H
El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del ejemplo 32:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
94
N H H H N N N O H H Ejemplo 39b (62 mg, 94% de contenido, 0,15 mmoles) 1,2911 285
El siguiente ejemplo se sintetiza de manera análoga a la preparación del Ejemplo 50:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (m/z)
95
N HH ON N N H H Ejemplo 39c (84 mg, 0,20 mmoles) 1,9511 311 (ESI neg) (M-H)
96
N HH ON N N F F F H H Ejemplo 39d (60 mg, 0,13 mmoles) 2,2411 367 (ESI pos) (M+H)+
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (m/z)
97
N HH ON N N H H Ejemplo 39e (90 mg, 0,21 mmoles) 2,1311 339 (ESI pos) (M+H)+
98
N HH ON N N H H Ejemplo 39f (70 mg, 0,16 mmoles) 2,3911 325 (ESI neg) (M-H)
99
N HH ON N NO H H Ejemplo 39g (60 mg, 0,13 mmoles) 1,9711 369 (ESI pos) (M+H)+
Ejemplo 100
imagen234
Se añade trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (162 µL, 0,71 mmoles) al ejemplo 9ab (92 mg, 0,23 mmoles) y 2,6-lutidina (108 µL, 0,92 mmoles) en DCM (2,8 mL). Después de 2 h, la mezcla de reacción se lava con
imagen235
imagen236
imagen237
imagen238
Ejemplo 111 (mezcla de estereoisómeros)
imagen239
Se añade cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (3 mL, 12 mmoles) al ejemplo 48a (220 mg, 0,51 mmoles) en DCM (2 mL), y la agitación se continúa durante 4 h. La mezcla de reacción se basifica mediante la adición de NH4OH (30%).
5 La mezcla de reacción se diluye con DCM. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, los volátiles se evaporan a presión reducida para obtener un residuo que se tritura con etiléter para obtener el compuesto del título (100 mg, 56%).
HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,88 min
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
10 Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 111:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPL C-MS MS (APCI, m/z) (M+H)+
112 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en NH-C marcado con un asterisco)
N HH ON N N H H * Ejemplo 48b (70 mg, 0,18 mmoles) 3,09 7a 285
113 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en NH-C marcado con un asterisco)
N HH ON N N H H * Ejemplo 48c (70 mg, 0,18 mmoles) 3,00 7a 285
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 50:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPL C-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
114 (mezcla de estereoisómeros)
N HH ON N N H H Cl Ejemplo 54a (50 mg, 0,12 mmoles) 3,90 7a 319
115 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en NH-C marcado con un asterisco)
N HH ON N N H H Cl * Ejemplo 54b (82 mg, 0,20 mmoles) 2,19 11 319
116 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en NH-C marcado con un asterisco)
N HH ON N N H H Cl * Ejemplo 54c (86 mg, 0,21 mmoles) 2,22 11 319
117 (mezcla de estereoisómeros)
N HH ON N N H H Ejemplo 54d (40 mg, 93% de contenido, 0,09 mmoles) 2,02 11 299
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPL C-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
118 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en NH-C marcado con un asterisco)
N HH ON N N H H * Ejemplo 54e (41 mg, 0,10 mmoles) 2,03 11 299
119 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en NH-C marcado con un asterisco)
N HH ON N N H H * Ejemplo 54f (42 mg, 0,11 mmoles) 2,05 11 299
Ejemplo 120
imagen240
El Ejemplo 23e (35 mg, 0,08 mmoles) se suspende en HCl 4 M en dioxano (2 mL) y se agita durante 1 hora. El disolvente se elimina, el residuo se vuelve a disolver en agua, se lava con DCM, y la fase acuosa se evapora para obtener el compuesto del título (29 mg, 98%).
HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,04 min
MS (ESI neg): m/z = 323 [M-H]
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 120:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
121
N H N H H H O HCl N N F F F Ejemplo 23f (29 mg, 0,06 mmoles) 2,35 Método 7b 353
122
N H N H H H O HCl N N F F F Ejemplo 23g (55 mg, 0,12 mmoles) 2,35Método 10 353
123
N HH O N N Br Ejemplo 23h (38 mg, 0,08 mmoles) 2,32 Método 7b 363/365
N H H HCl
124
N H N H H H O HCl N N F F F Ejemplo 23i (76 mg, 0,17 mmoles) 2,32 Método 11 353
125
N HH O N N O Ejemplo 23k (25 mg, 0,05 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (2 mL), MeCN (1 mL) 1,67 Método 11 365 [M-H]-
N H H HCl
126
N H N H H H O HCl N N imagen241 Ejemplo 23l (261 mg, 0,65 mmoles) HCl 2 M en dietiléter (3,25 mL), MeOH (5 mL) durante la noche 2,91 Método 7a 299
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
127
N H H H O HCl N H N N F F F F Ejemplo 23m (67 mg, 0,14 mmoles) 3 h de reacción 2,34 Método 11 369 [M-H]
128
H O N H N N imagen242 Ejemplo 23ae (28 mg) MeOH como codisolvente (1 mL) Reacción durante la noche 2,23 Método 11 339
N H H 2HCl
129
N H H H O HCl N H N N F F F Ejemplo 23af (43 mg) MeOH como codisolvente (2 mL) Reacción durante la noche 3,40 Método 11 367
130
H O N H N N imagen243 Ejemplo 23p (141 mg) MeOH como codisolvente (2 mL) Reacción durante la noche 2,39 Método 10 313
N H H HCl
131
N H H H O N H N N N Ejemplo 23ac (11 mg) MeOH como codisolvente (1 mL) purificado mediante SCX 0,58 Método 12a 286
Ejemplo 132
imagen244
El Ejemplo 23j (26 mg, 0,06 mmoles) se suspende en HCl 2 M en dietiléter (1 mL) y se agita durante 1 hora. El disolvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (22 mg, 100%) HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,63 min MS (ESI pos): m/z = 310 [M+H]+ Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 132:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
133
N N N H N H H H O HCl imagen245 F Ejemplo 23n (76 mg, 0,19 mmoles) HCl 4 M en dioxano 1,93 Método 12a 303
134
N HH O OO N H N N Ejemplo 64a (21 mg) MeOH como codisolvente (2 mL) 2,58 Método 7a 325
135
N N N H N H H H O F imagen246 Ejemplo 23u (8 mg, 0,02 mmoles) purificado mediante SCX 1,44 Método 11 303
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
136
N H N H H H O N N F Ejemplo 23r (12 mg, 0,04 mmoles) purificado mediante SCX 1,37 Método 11 301 [M-H]
137
N H HH O NH N N Ejemplo 23s (160 mg, 0,34 mmoles) MeOH como codisolvente (2 mL) purificado mediante SCX 2,77 Método 7a 311
Ejemplo 138
imagen247
El Ejemplo 58a (100 mg, 0,24 mmoles) se suspende en DCM (5 mL), y se añade TFA (0,5 mL). La mezcla se agita
5 durante 30 minutos, y se elimina el disolvente al vacío. El residuo se carga en un cartucho SCX, se lava con metanol y se eluye con amoníaco 7 M en metanol. El disolvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (72 mg, 95%)
HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,05 min
MS (ESI pos): m/z = 311 [M+H]+
10
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 138:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
139
N N H HH O N H F N F F Ejemplo 58b (81 mg, 0,17 mmoles) 2,49 Método 11 365
140
N H HH O N H N N O Ejemplo 23o (88 mg, 0,21 mmoles) 1,48 Método 11 315
141
N N H HH O N H N Ejemplo 58g (75 mg, 0,17 mmoles) 2,24 Método 11 337
142
N H HH O N H NN N imagen248 Ejemplo 61a (150 mg, 0,38 mmoles) 1,48 Método 7a 300
143
N H HH O N H N N Cl Ejemplo 23q (131 mg, 0,3 mmoles) 1,74 Método 11 317 [M-H]
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
144
N N H HH O N H N Ejemplo 64b (51 mg, 0,12 mmoles) 1,96 Método 11 325
145
N H HH O NH N N imagen249 Ejemplo 23t (100 mg, 0,25 mmoles) TFA puro (2 mL) 2,80 Método 7a 297
146
N H HH O NH N N imagen250 Ejemplo 23ag (20 mg, 0,05 mmoles) TFA puro (2 mL) 2,88 Método 7a 325
147
N H HH O NH N N imagen251 Ejemplo 68a (40 mg, 0,10 mmoles) TFA puro (2 mL) 0,26 Método 12 299
148
N N N H HH O N H imagen252 Ejemplo 58c (74 mg, 0,17 mmoles) TFA puro (2 mL) 3,03 Método 7a 325
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
149
N H HH O NH N N F Ejemplo 23v (64 mg, 0,14 mmoles) TFA puro (2 mL) 2,47 Método 11 343
150
N H HH O NH N N Ejemplo 69a (68 mg, 0,17 mmoles) 2,30 Método 7a 299
151
N H HH O NH N N F Ejemplo 23w (55 mg, 0,12 mmoles) 2,80 Método 7a 317
152
N H HH O NH N N O FF F Ejemplo 23x (23 mg, 0,04 mmoles) TFA puro (2 mL) 3,19 Método 7a 369
153
N H HH O NH N N Ejemplo 75a (37 mg, 0,09 mmoles) 2,77 Método 7a 299
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
154
N N H HH O N H N F Ejemplo 58d (60 mg, 0,14 mmoles) Purificado mediante HPLC preparativa 1,90 Método 7a 315
155
N H HH O NH N N imagen253 O Ejemplo 23y (76 mg) Purificado mediante HPLC preparativa 1,77 Método 11 329
156
N N H HH O N H N Cl Ejemplo 58e (100 mg, 0,23 mmoles) Purificado mediante HPLC preparativa 2,75 Método 10 331
157
N N H HH O N H N F Ejemplo 58f (60 mg, 0,14 mmoles) Purificado mediante TLC preparativa 2,82 Método 7a 329
158
N H HH O NH N N F imagen254 Ejemplo 23z (22 mg, 0,05 mmoles) 2,70 Método 7a 317
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
159
N H HH O NH N N imagen255 Ejemplo 23aa (150 mg, 0,39 mmoles) 2,98 Método 7a 285
160
N H HH O NH N N imagen256 Ejemplo 23ab (167 mg, 0,43 mmoles) 3,27 Método 7a 285
161 (mezcla de estereoisómeros)
N N H HH O N H N Ejemplo 58h (50 mg, 0,13 mmoles) 2,95 Método 7a 297
162 (mezcla de estereoisómeros)
N N H HH O N H N Ejemplo 58i (50 mg, 0,12 mmoles) 3,55 Método 7a 311
163 Único
N N
estereoisómero de configuración absoluta desconocida en CH marcado con
HH O N H * imagen257 Ejemplo 58j (55 mg, 0,14 mmoles) 3,03 Método 7a 297
un asterisco
N H
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
164 Único
N N
estereoisómero de configuración absoluta desconocida en CH marcado con
HH O N H * Ejemplo 58k (55 mg, 0,14 mmoles) 2,98 Método 7a 297
un asterisco
N H
165 Único estereoisómero
N N H
de configuración absoluta desconocida en CH marcado con
HH O N * Ejemplo 58l (70 mg, 0,17 mmoles) 2,26 Método 11 311
un asterisco
N H
166 Único estereoisómero
N N H
de configuración absoluta desconocida en CH marcado con
HH O N * Ejemplo 58m (70 mg, 0,17 mmoles) 2,28 Método 11 311
un asterisco
N H
Ejemplo 167
imagen258
Se añaden 2,6-lutidina (212 mg, 1,98 mmoles) y trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (290 mg, 1,1
5 mmoles) al ejemplo 77a (85 mg) suspendido en DCM seco (7 mL), y la mezcla se agita durante 15 minutos. La disolución se lava con agua, se seca, y el disolvente se elimina. El residuo se suspende en THF seco (5 mL) y se añade fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 220 µL, 0,22 mmoles), y la mezcla se agita durante 15 minutos. El disolvente se evapora, la mezcla se reparte entre agua y DCM, las fases se separan, la fase orgánica se seca, y el disolvente se elimina. El producto se purifica mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (28
10 mg).
HPLC-MS (Método 7a): Rt = 2,70 min
MS (ESI pos): m/z = 285 [M+H]+
imagen259
imagen260
173 (mezcla de estereoisómeros)
O H N H N H O H Ejemplo 9af (50 mg, 0,13 mmoles) 2,0811 287
174 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en NH-C marcado con un asterisco)
O H N H * N H O H Ejemplo 9ag (71 mg, 0,18 mmoles) 2,0011 287
175 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en NH-C marcado con un asterisco)
O H N H * N H O H Ejemplo 9ah (77 mg, 0,20 mmoles) 2,0311 287
Ejemplo 176
imagen261
El Ejemplo 49 (61 mg, 93% de contenido, 0,19 mmoles) se disuelve en ácido acético (3 mL), y se añade hidrato de óxido de platino (IV) (25 mg, 0,10 mmoles). La mezcla se hidrogena a 3 bares durante 3 h. La mezcla de reacción se purifica en un cartucho SCX, se lava con MeOH y se eluye con amoníaco metanólico. Los volátiles se eliminan a presión reducida para obtener un residuo que se purifica mediante cromatografía flash (eluyente de 0-10% MeOH+1%NH4OH/DCM) para obtener el compuesto del título (44 mg, 77%).
HPLC-MS (Método 11): Rt = 1,73 min
MS (ESI pos): m/z = 303 (M+H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 50:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
177
N O H H N N H H Ejemplo 9ai (227 mg, 60% de contenido, 0,37 mmoles) 1,2811 274
178 (mezcla de estereoisómeros)
N HH N O O H H Ejemplo 9aj (50 mg, 0,13 mmoles) 2,1411 301
179 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en CH2CH2-C marcado con un asterisco)
N HH N O O H H * Ejemplo 9ak (120 mg, 97% de contenido, 0,29 mmoles) 2,1411 301
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS Rt [min], método MS (ESI pos, m/z) (M+H)+
180 (único estereoisómero, estereoquímica absoluta desconocida en CH2CH2-C marcado con un asterisco)
H N O H * N H O H Ejemplo 9al (120 mg, 96% de contenido, 0,27 mmoles) 2,1711 301
Los siguientes ejemplos se sintetizan de manera análoga a la preparación del ejemplo 138:
Ejemplo
Estructura Reactante(s) HPLC-MS MS (ESI pos o APCI, m/z) (M+H)+
181
N H HH O N H N N Ejemplo 23ah (81 mg, 0,17 mmoles) 1,51 Método 11 289
182
O N H HH O N H N N Ejemplo 23ai 348 mg, 1,54 Método 11 341
183 (mezcla de estereoisómeros)
N H HH O N H N N Ejemplo 23aj (120 mg, 0,14 mmoles) 1,80 Método 11 325
imagen262
imagen263
imagen264
imagen265
imagen266
imagen267
Selectividad
Los datos de selectividad se obtuvieron con la ayuda de los ensayos de unión de radioligando descritos anteriormente.
Tabla 3: Selectividad de los compuestos de la presente invención para SSTR4 con respecto a otros SSTR.
Ej,
Unión a SSTR4 Ki [nM] Unión a SSTR1 Ki [nM] Unión a SSTR2 Ki [nM] Unión a SSTR3 Ki [nM] Unión a SSTR5 Ki [nM]
11
106,5 > 8.910 > 9.590 > 8.580 > 9.850
21
10,8 > 8.910 > 9.590 > 8.580 > 9.850
22
3,7 848 > 9.590 > 8.580 > 9.850
24
2,9 2.820 > 9.610 > 8.650 > 9.860
25
114,4 > 8.960 > 9.610 > 8.640 > 9.855
40
37,1 > 9.760 > 9.600 > 8.630 > 9.850
47
39,9 > 9.148 > 9.603 > 8.618 > 9.853
49
4,5 4.535 > 9.600 > 8.615 > 9.855
56
100,0 3.460 > 9.610 > 8.630 > 9.850
63
68,9 > 7.514 > 7.875 > 7.068 > 8.079
78
97,2 6.640 > 9.630 > 8.710 > 9.860
80
1,2 508 > 9.630 > 8.710 > 9.860
93
3,6 7.030 > 9.630 > 8.690 > 9.770
94
15,9 > 9.480 > 9.630 > 8.690 > 9.770
101
46,2 > 9.090 > 9.600 > 8.597 > 9.853
107
3,4 4.300 > 9.600 > 8.597 > 9.853
126
3,0 6.630 > 9.630 > 8.710 > 9.860
128
7,6 1.100 > 9.630 6.180 > 9.860
138
70,3 7.360 > 9.630 > 8.710 > 9.860
148
32,3 6.670 > 9.630 > 8.690 > 9.770
Estabilidad
Los datos de estabilidad se obtuvieron con el procedimiento experimental descrito anteriormente. Tabla 4: Estabilidad de los compuestos de la presente invención en microsomas de hígado humano.
Ejemplo
Vida media t1/2 [min] Ejemplo Vida media t1/2 [min] Ejemplo Vida media t1/2 [min]
2
> 130 57 > 130 107 > 130
8
> 130 58 > 130 108 > 130
10
> 130 59 > 130 109 > 130
11
> 130 60 > 130 110 > 130
12
> 130 63 > 130 111 > 130
13
> 130 64 > 130 113 > 130
15
> 130 65 > 130 114 > 130
17
> 130 67 > 130 116 > 130
18
> 130 68 > 130 119 > 130
20
> 130 70 > 130 120 > 130
21
> 130 71 120 126 > 130
22
> 130 74 36 128 > 130
23
> 130 75 > 130 129 > 130
24
> 130 76 > 130 130 > 130
25
> 130 77 > 130 133 > 130
28
> 130 78 > 130 137 > 130
31
> 130 80 > 130 138 > 130
32
> 130 83 > 130 139 > 130
33
> 130 87 > 130 140 > 130
38
> 130 88 > 130 141 > 130
39
> 130 89 > 130 142 > 130
40
> 130 90 > 130 143 > 130
42
> 130 92 > 130 145 > 130
43
> 130 93 > 130 146 > 130
44
> 130 94 > 130 148 > 130
45
> 130 95 > 130 149 > 130
47
> 130 100 > 130 150 > 130
48
> 130 101 > 130 151 > 130
49
> 130 102 > 130 156 > 130
51
> 130 103 > 130 158 > 130
52
> 130 104 > 130 159 > 130
53
47 105 > 130 167 > 130
56
> 130 106 > 130 168 > 130

Claims (14)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    imagen21
    imagen22
  2. 24.
    Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal de éste farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica según la reivindicación 21, para uso en el tratamiento y/o la prevención del dolor.
  3. 25.
    Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento de dolor.
  4. 26.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor es dolor neuropático.
    5 27. El compuesto para uso según la reivindicación 26, en donde el dolor neuropático es dolor posterior a la apoplejía, dolor debido a lesión en el sistema nervioso central, o dolor debido a esclerosis múltiple.
  5. 28.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor es dolor lumbar.
  6. 29.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor es dolor lumbar crónico.
  7. 30.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor es neuralgia del trigémino.
    10 31. Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor es síndrome de dolor regional complejo de Tipo I o síndrome de dolor regional complejo de Tipo II.
  8. 32.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor está causado por intestino irritable.
  9. 33.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor está causado por neuropatía diabética.
  10. 34. Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor está causado por osteoartritis. 15 35. Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor es dolor crónico.
  11. 36.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor es dolor tumoral.
  12. 37.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 25, en donde el dolor es fibromialgia.
  13. 38.
    Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
    20 39. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento de osteoartritis.
  14. 40. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento de neuropatía diabética.
    276
ES14724085.7T 2013-05-17 2014-05-15 Nuevos agonistas del receptor de somatostatina subtipo 4 (SSTR4) Active ES2658076T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13168224 2013-05-17
EP13168224 2013-05-17
PCT/EP2014/059905 WO2014184275A1 (en) 2013-05-17 2014-05-15 New somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2658076T3 true ES2658076T3 (es) 2018-03-08

Family

ID=48428384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14724085.7T Active ES2658076T3 (es) 2013-05-17 2014-05-15 Nuevos agonistas del receptor de somatostatina subtipo 4 (SSTR4)

Country Status (25)

Country Link
US (4) US9371282B2 (es)
EP (1) EP2997021B1 (es)
JP (1) JP6387086B2 (es)
KR (1) KR102286196B1 (es)
CN (1) CN105473574B (es)
AR (1) AR096339A1 (es)
AU (1) AU2014267328B2 (es)
BR (1) BR112015028452B1 (es)
CA (1) CA2912486C (es)
CL (1) CL2015003290A1 (es)
DK (1) DK2997021T3 (es)
EA (1) EA032061B1 (es)
ES (1) ES2658076T3 (es)
HK (1) HK1222850A1 (es)
IL (1) IL242313B (es)
JO (1) JO3475B1 (es)
MX (1) MX369358B (es)
NO (1) NO2997021T3 (es)
PH (1) PH12015502524B1 (es)
PL (1) PL2997021T3 (es)
PT (1) PT2997021T (es)
TW (1) TWI636042B (es)
UA (1) UA116247C2 (es)
UY (1) UY35572A (es)
WO (1) WO2014184275A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
SI2997023T1 (sl) 2013-05-17 2017-07-31 Incyte Corporation Bipirazolni derivati kot inhibitorji JAK
JP2017526728A (ja) 2014-09-15 2017-09-14 インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト
WO2016075239A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
MD3397631T2 (ro) 2015-12-29 2021-08-31 Pfizer 3-Azabiciclo[3.1.0] hexani substituiţi drept inhibitori de cetohexokinază
US11912687B2 (en) 2017-05-12 2024-02-27 Board of Trustees of the Southern Illinois University 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
WO2018209267A2 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Board Of Trustees Of The Southern Illinois University On Behalf Of Southern Illinois University Edwardsville 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
US10865163B2 (en) 2017-12-20 2020-12-15 The University Of Toledo Carbon dioxide as a directing group for C—H functionalization reactions involving Lewis basic amines, alcohols, thiols, and phosphines for the synthesis of compounds
CN111936135A (zh) 2018-02-16 2020-11-13 因赛特公司 用于治疗细胞因子相关的病症的jak1通路抑制剂
TWI834637B (zh) 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
US11668295B2 (en) 2018-12-28 2023-06-06 Avent, Inc. Pump head for a peristaltic pump
CN112979655A (zh) 2019-12-16 2021-06-18 上海赛默罗生物科技有限公司 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4153178A4 (en) * 2020-05-19 2024-06-05 Irr Inc LEVOCETIRIZINE AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF SEPSIS AND SYMPTOMS THEREOF
TW202146403A (zh) * 2020-05-21 2021-12-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 含氮飽和雜環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用
EP4155305A1 (en) * 2020-05-21 2023-03-29 Guangzhou Fermion Technology Co., Ltd. Fused ring compounds, preparation method therefor, pharmaceutical compositions and use thereof
AU2021283271A1 (en) 2020-06-02 2022-12-15 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
WO2022012534A1 (zh) * 2020-07-13 2022-01-20 广州费米子科技有限责任公司 含氮杂环化合物、药物组合物和应用
CN116601279A (zh) 2020-07-28 2023-08-15 思进股份有限公司 用于生产多肽的方法和系统
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
TW202400577A (zh) 2021-09-14 2024-01-01 美商美國禮來大藥廠 Sstr4促效劑鹽

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159941A (en) 1996-05-14 2000-12-12 Novo Nordisk A/S Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye
US6355613B1 (en) 1996-07-31 2002-03-12 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6063796A (en) 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
FI20031454A0 (fi) 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja
US20100004339A1 (en) 2003-10-06 2010-01-07 Oy Juvantia Pharma Ltd. Somatostatin Receptor 1 and/or 4 Selective Agonists and Antagonists
NZ546012A (en) * 2003-10-14 2009-12-24 Pfizer Prod Inc Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
CA2672373C (en) 2006-12-19 2011-08-30 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
WO2010059922A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
US8835472B2 (en) 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2012125661A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists
CN102675290B (zh) * 2011-03-18 2014-11-12 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的二氢吡唑类化合物
KR101556318B1 (ko) * 2013-05-15 2015-10-01 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 6-피라졸일아미도-3-치환된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체
US9371282B2 (en) * 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US9371282B2 (en) 2016-06-21
PH12015502524A1 (en) 2016-02-29
PL2997021T3 (pl) 2018-05-30
JO3475B1 (ar) 2020-07-05
HK1222850A1 (zh) 2017-07-14
AU2014267328A1 (en) 2015-11-12
UY35572A (es) 2014-11-28
DK2997021T3 (en) 2018-02-12
TWI636042B (zh) 2018-09-21
NZ713665A (en) 2021-01-29
AR096339A1 (es) 2015-12-23
EA201501122A1 (ru) 2017-01-30
NO2997021T3 (es) 2018-05-19
JP6387086B2 (ja) 2018-09-05
CA2912486A1 (en) 2014-11-20
US20140343065A1 (en) 2014-11-20
WO2014184275A1 (en) 2014-11-20
KR20160013081A (ko) 2016-02-03
US20180092880A1 (en) 2018-04-05
US20170014381A1 (en) 2017-01-19
PT2997021T (pt) 2018-02-23
EA201501122A8 (ru) 2018-10-31
KR102286196B1 (ko) 2021-08-06
CN105473574A (zh) 2016-04-06
JP2016518430A (ja) 2016-06-23
CN105473574B (zh) 2018-02-13
CA2912486C (en) 2023-08-22
IL242313B (en) 2018-06-28
EA032061B1 (ru) 2019-04-30
EP2997021B1 (en) 2017-12-20
MX2015015620A (es) 2016-03-07
EP2997021A1 (en) 2016-03-23
US9789082B2 (en) 2017-10-17
PH12015502524B1 (en) 2016-02-29
UA116247C2 (uk) 2018-02-26
MX369358B (es) 2019-11-06
TW201536741A (zh) 2015-10-01
AU2014267328B2 (en) 2018-07-26
US10675268B2 (en) 2020-06-09
BR112015028452B1 (pt) 2023-04-11
US20190269650A1 (en) 2019-09-05
BR112015028452A2 (pt) 2017-07-25
US10166214B2 (en) 2019-01-01
CL2015003290A1 (es) 2016-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2658076T3 (es) Nuevos agonistas del receptor de somatostatina subtipo 4 (SSTR4)
AU2013380573B2 (en) A process for sodium salt of (2S, 5R)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane
CN110267962B (zh) Magl抑制剂
CN105008325B (zh) 光学活性二胺化合物的制备方法
EP2336125B1 (en) Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
CA2776028A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CN104693211A (zh) 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途
EP4034602A1 (en) Fluorescent probes for monoacylglycerol lipase (magl)
JP2022538795A (ja) ピラジンカルバメート及びＧｌｕＮ２Ｂ受容体調節因子としての使用
CA2659352A1 (en) 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,5-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists
CA2961984C (en) Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines
ES2963563T3 (es) Procesos novedosos para preparar estimuladores de guanilato ciclasa soluble
FI120259B (fi) Menetelmä epoksidin valmistamiseksi
AU2018279669B8 (en) Carboxylic acid derivative as at AT2R receptor antagonist
CN111233866B (zh) 托法替尼或其盐的制备方法
US9663518B1 (en) Process for preparation of (2S, 5R)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane-2-carbonitrile-7-oxo-6-(sulfooxy)-mono sodium salt
CN108794448A (zh) 一种曲格列汀及其盐的制备方法
Suzuki et al. Synthesis and cyclic AMP phosphodiesterase 4 isoenzyme inhibitory activity of heterocycle condensed purines
TW201625632A (zh) Ｐｉ３ｋ抑制劑及其鹽之合成
Welschoff et al. Practical synthesis of optically pure menthylamines starting from racemic neomenthol
Yuan et al. A facile synthesis of imino-protected cyclic guanidine derivatives from diamines
JPH04217980A (ja) オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造
JP7040760B2 (ja) 化合物又はその薬理学上許容される塩、光学活性体、医薬組成物、及び化合物の製造方法
Tamura et al. A Synthesis of Optically Active α-Cyclohexylglycine
Abdallah Convenient Synthesis of 6 H-[1, 2, 4, 5] Tetrazino [3, 2-b] quinazolin-6-ones