JP6387086B2 - 新規ソマトスタチン受容体亜型4(sstr4)作動薬 - Google Patents
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Description
本発明は、ソマトスタチン受容体亜型4(SSTR4)の作動薬である下記一般式(I)の3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸アミド誘導体に関し、これはSSTR4に関連する医学的障害の予防又は治療に有用である。さらに、本発明は、本発明の化合物の医薬組成物の調製方法並びに本発明の化合物の製造方法に関する。
ソマトスタチン、又はソマトトロピン放出阻害因子(SRIF)は、ヒトに見られる環状ペプチドである。それはヒトの体内で広く産生され、全身的にも局所的にも作用して種々のホルモン、成長因子及び神経伝達物質の分泌を阻害する。ソマトスタチンの効果は、Gタンパク質共役受容体群によって媒介され、その5つの亜型が知られている。これらの亜型は2つの亜群に分けられ、第1亜群はSSTR2、SSTR3及びSSTR5を含み、第2亜群はSSTR1及びSSTR4を含む。
ソマトスタチンは、例えば細胞増殖、グルコース恒常性、炎症及び疼痛等のプロセスの制御に関与する。
この見地ではソマトスタチンペプチド群のソマトスタチンその他のメンバーは、SSTR4経路を介して侵害受容プロセス及び炎症プロセスを阻害すると考えられる。
SSTR4作動薬のいくつかのさらなる治療領域が発見されている(例えばCrider, A; Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213(及びその中の参考文献);WO 2010/059922(及びその中の参考文献)参照)。
選択的SSTR4作動薬は、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368 - 1373に開示されている。
WO 2010/059922は、SSTR4のピロリジンカルボキサミド作動薬を提供している。
しかしながら、高い安定性及び他の有利な特性、例えば経口有効性及び代謝安定性等を示す選択的SSTR4作動薬、特に非ペプチド性作動薬がさらに要望されている。
グリシン1型輸送体の阻害薬として使用するため(WO 2005/037216)、CCR2(ケモカイン受容体2)拮抗薬として使用するため(WO 2012/125661)又は腎損傷及び高血圧症の治療のため(CN 102675290)に置換3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体が検討されている。
今や一般式(I)の本発明の化合物はソマトスタチン受容体4(SSTR4)の有効な作動薬であることが分かった。
ソマトスタチン受容体4に対するアゴニスト特性に加えて、本発明の化合物は有利な薬物速度論的特性を提供する。例えば本発明の化合物は高い代謝安定性を示す。
さらに、本発明の化合物は、SSTR1受容体を含めた同亜群の他の亜型に比べてSSTR4受容体に対して高い選択性を示す。結果として副作用の可能性が低減する。
従って、本発明の一態様は、ソマトスタチン受容体4の作動薬としての式(I)の化合物及びその塩、水和物又は溶媒和物に関係する。
本発明の別の態様は、同亜群の他の亜型(SSTR1)を越える選択性を含めた同群の他の亜型を越えるSSTR4の選択的作動薬としての式(I)の化合物及びその塩、水和物又は溶媒和物に関係する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の無機又は有機酸との生理学的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物を、任意で1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、SSTR4に関連する障害の予防及び/又は治療に使用するための、式(I)の化合物若しくはその生理学的に許容できる塩又は式(I)の化合物若しくはその生理学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。
本発明のさらなる態様は、SSTR4の活性化によって影響され得る疾患又は状態の予防及び/又は治療で使用するための、式(I)の化合物若しくはその生理学的に許容できる塩又は式(I)の化合物若しくはその生理学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。この態様では、本発明は、種々の原因の疼痛及び/又は炎症の治療のための式(I)の化合物又はその生理学的に許容できる塩に関する。
当業者には、前述及び以下の所見から直接本発明の他の目的が明らかになるであろう。
第一態様では、本発明は、下記一般式(I)
Aは、H及びC1-6-アルキルから成る群A1より選択され;
R1及びR2は、H、C1-6-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群R1.1a、R2.1aより独立に選択され、R1又はR2の少なくとも一方はC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり、
C1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルは任意にハロゲン又はMeO-で置換されていてもよく、或いは
R1とR2が一緒に、N、O又はSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた、任意にハロゲンで置換されていてもよい2〜5員アルキレン架橋を形成しており;
Wは、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式ヘテロシクリル及び単環式又は二環式シクロアルキルから成る群W1より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、かつ
ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み;
R3は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ハロゲン、HO-、NC-、単環式又は二環式ヘテロアリール、及びN、O又はS(O)rから成る群より選択される1個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式ヘテロシクリル(ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み、rは0、1又は2である)から成る群R3.1より独立に選択され、
C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、任意にハロゲン、HO-、アセチル、C1-6-アルキル-O-、オキソ、R4-S(O)2-で置換されていてもよく、R4はアリール、C3-6-シクロアルキル及び/又はC1-6-アルキルであり;
Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2O-から成る群Y1より選択される)
の化合物、
又は上記化合物のいずれかの塩に関する。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、H又はC1-3-アルキルから成る群A2より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、H又はH3C-から成る群A3より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、Hから成る群A4より選択される。
R1及びR2は、H及びC1-6-アルキルから成る群R1.1、R2.1より独立に選択され、
R1又はR2の少なくとも一方はC1-6-アルキルであり、或いは
R1とR2が一緒に、N、O又はSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態では、
R1及びR2は、H及び任意にハロゲンで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群R1.2、R2.2より独立に選択され、R1又はR2の少なくとも一方は独立に、任意にハロゲンで置換されていてもよいC1-3-アルキルであり、或いはR1とR2が一緒に、N、O又はSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた、任意にハロゲンで置換されていてもよい2〜5員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態では、
R1及びR2は、C1-3-アルキルから成る群R1.3及びR2.3より選択され、或いは
R1及びR2は、それらが結合しているC原子と一緒に、N、O及びSから成る群より選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた3、4、5又は6員環を形成している。
本発明のさらなる実施形態では、
R1及びR2は、H3C-から成る群R1.4及びR2.4より選択され、或いは
R1とR2が一緒に2又は3員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態では、
R1及びR2は、H3C-から成る群R1.5及びR2.5より選択される。
Wは、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール及び単環式又は二環式ヘテロシクリルから成る群W2より選択され、これらの各環系は任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、ヘテロアリールは4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、単環式アリール、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロシクリルから成る群W3より選択され、これらの各環系は任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、ヘテロアリールは4個までのヘテロ原子及び1個の5又は6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロシクリルから成る群W4より選択され、これらの各環系は任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、ヘテロアリールは4個までのヘテロ原子及び2個の5又は6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
これらの各環系は、点線で示されるように優先的に付着され、かつ任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ハロゲン、HO-、及びNC-から成る群R3.2より独立に選択され、
C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、及びベンジル置換基は、任意にハロゲン及び/又はHO-で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-、ハロゲン、NC-から成る群R3.3より独立に選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群より選択され、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-3-アルキル-O-置換基は、任意にハロゲンで置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、H3C-、シクロプロピル、H3CO-、F-、Cl-、NC-及びF3C-から成る群R3.4より選択され、WのN原子は任意にH3C-及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよい。
R3は、H3C-、シクロプロピル、H3CO-、F-、Cl-、NC-及びF3C-から成る群R3.4aより独立に選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C-である。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、H3C-、F3C-及びF-から成る群R3.4bより独立に選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C-である。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、H3C-及びF3C-から成る群R3.5より選択される。
Yは、結合、-CH2CH2-、及び-CH2O-から成る群Y2より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、-CH2CH2-及び-CH2O-から成る群Y3より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、結合及び-CH2O-から成る群Y3aより選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、結合から成る群Y4より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、-CH2O-から成る群Y5より選択される。
さらなる実施形態では、Wが単環式環の場合、少なくとも1つのR3は、YへのWの付着点に対してオルト位又は隣接位置に付着されるのが好ましい。
さらなる実施形態では、Wが二環式環の場合、Yは好ましくはY4から選択される。
さらなる実施形態では、Wが単環式環の場合、Yは好ましくはY3から、さらに好ましくはY5から選択される。
さらなる態様では、本発明は、上記の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物を、1種以上の医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、SSTR4の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛又は変形性関節症の治療のための、上記の化合物に関する。
さらなる態様では、本発明は、SSTR4の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛又は変形性関節症の治療のための、上記の化合物の医薬的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物に関する。
さらなる態様では、本発明は、SSTR4の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛又は変形性関節症の治療のための、上記の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物を、1種以上の医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物製造の中間体である下記一般式(II)
好ましい保護基は、tert-ブトキシカルボニル-、ベンジルオキシカルボニル-、9-フルオレニルメトキシカルボニル-、ベンジル-及び2,4-ジメトキシベンジル-であり、tert-ブトキシカルボニルが最も好ましい。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物製造の中間体である下記一般式(III)
各R1.x、R2.x、R3.x、Ax、Wx、及びYxは、上述したように対応置換基について特徴づけた個々の実施形態を表す。従って上記定義を前提として、置換基R1、R2、R3、A、W、及びYは、用語(R1.x、R2.x、R3.x、Ax、Wx、及びYx)によって完全に特徴づけられ、各指数xには、「1」から上記最高数に及ぶ個々の数値が与えられる。上記定義と関係する指数xの全順列を用いて括弧内の用語により描写される全ての個々の実施形態が本発明によって含まれるものとする。
下表1は、本発明の考えられる該実施形態E-1〜E-53は、典型的かつ一般的に最初の行から最後の行へ上昇する優先度の順で好ましいことを示す。これは、例えば、実施形態E-19〜E-28は、より早いエントリー、例えばE-1〜E-7より好ましいことを意味する。
従って、例えばE-28は、
AがHであり、
R1及びR2が、H3C-から成る群より選択されるか又はR1とR2が一緒に2若しくは3員アルキレン架橋を形成し、
Wが下記
から成る群より選択され、
R3が、H3C-、シクロプロピル、H3CO-、F-、Cl-、NC-及びF3C-から成る群より独立に選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3がH3C-であり、
Yが結合である、
式(I)の化合物を包含する。
従って、例えばE-29は、
AがHであり、
R1及びR2が、H3C-から成る群より選択されるか又はR1とR2が一緒に2員若しくは3員アルキレン架橋を形成し、
Wが下記
から成る群より選択され、
R3が、H3C-、シクロプロピル、H3CO-、F-、Cl-、NC-及びF3C-から成る群より選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3がH3C-であり、
Yが-CH2O-である、
式(I)の化合物を包含する。
本発明は、好ましくは下記化合物に関する。
一般的定義:
本明細書に具体的に定義しない用語には、当業者が本開示及び文脈を考慮してそれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、特に逆の指定がない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数を指定することが多く、例えばC1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後に命名したサブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、そのC1-3-アルキル基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
Wの置換基R3の数は、好ましくは0〜3、さらに好ましくは0〜2、最も好ましくは1又は2である。
Yが-CH2O-である場合には、これは-CH2O-の酸素原子がWに結合しているものと解釈すべきである。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式又は化学名は、互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)並びにそのラセミ体のみならず個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の任意の形態の混合物、並びに塩(その医薬的に許容できる塩を含めて)及びその溶媒和物、例えば水和物(遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含めて)を包含するものとする。
接頭辞「メソ」は、化学種中に第2種の対称要素(鏡面、反転中心、回映軸)が存在することを示唆する。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を利用して、堅実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしで、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ合理的な利益/危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2“-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の化合物の精製又は単離に有用な、上述したもの以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
用語「ハロゲン」は一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
アルキル:
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」(nは2〜nの整数である)は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖炭化水素基を意味する。例えば、用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
アルキレン:
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」(nは整数2〜nである)は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖の二価アルキル基を意味する。例えば用語C1-4-アルキレンには、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定した基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合で結合している場合に使用する。
アルキニル:
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定した基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合で結合している場合に使用する。
シクロアルキル:
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」(nは4〜nの整数である)は、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C3-7-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
ヘテロシクリル:
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜11個の環原子から成る飽和又は不飽和の単環式又は芳香環系を含めた多環式環系(ここで、ヘテロ原子のどれも芳香環の一部でない)を意味する。用語「ヘテロ環」には、全ての可能な異性形を含めることを意図している。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれ、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るので遊離基としては描写していない。
単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「アリール」は、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基を意味する。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
ヘテロアリール:
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜10個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部である単環式又は二環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」には、全ての可能な異性形を含めることを意図している。本発明に好ましいヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び少なくとも1つの5又は6員環、さらに好ましくは少なくとも1つの6員環を含む。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれ、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るので遊離基としては描写していない。
調製方法
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、以下にさらに詳細に説明する本発明の下記方法により本化合物を得る。
下記スキームは、例として一般式(I)の化合物及び対応する中間化合物を製造する方法を一般的に示すものとする。省略した置換基は、スキームの脈絡の中で特に定義していない限り、上記定義通りであり得る。略語のリストについては、下記を参照されたい。
スキーム1
スキーム1:第1工程で、N,N-ジメチルアセトアミド等の適切な溶媒中、炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下で高温にてトルエン-4-スルホン酸2-ニトロ-エチルエステルの誘導体をアルコールと反応させる。結果として生じる生成物のニトロ基をメタノール等の適切な溶媒中、ラネーニッケル等の適切な触媒の存在下での水素化によるか又はメタノール等の適切な溶媒中、HClの存在下にて亜鉛で処理するか又はエタノール等の適切な溶媒中、高温にて塩化スズ(II)で処理することによって対応する一級アミンに変換する。或いは、ジオキサン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下でアミノアルコールをハロゲン化物と反応させることによってアミノエーテルを調製する。DMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でアミノアーテルをメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(ABCR又はWuXi AppTecから市販されている;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, J = 3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz ,2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 12.21 (br, 1H))とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム2
スキーム2:第1工程で、DMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU)及び塩基(例えばDIPEA)の存在下でアミノアルコールをメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。結果として生じるアルコールをジオキサン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下でハロゲン化物と反応させる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム3
好ましい保護基はtert-ブトキシカルボニル-及びベンジルオキシカルボニル-である。
スキーム3:第1工程で、THF等の適切な溶媒中、1,1’-カルボニルジイミダゾールの存在下でカルボン酸を水酸化アンモニウムとカップリングさせる。DCM等の適切な溶媒中でバージェス試薬を用いるか又はDCM等の適切な溶媒中で無水トリフルオロ酢酸及びピリジンを用いて一級アミド官能基をニトリル官能基に変換する。或いは、DMF又はN,N-ジメチル-アセトアミド等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又は1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II))、ホスフィン(例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、任意で亜鉛の存在下で高温にてシアン化亜鉛で処理してハロゲン置換誘導体をニトリルに変換する。ニトリルを、THF等の適切な溶媒中で塩化セリウム(III)及びアルキルリチウムと反応させるか(J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452参照)或いはトルエン等の適切な溶媒中で高温にてグリニャール試薬と反応させる。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下で、保護されたメソ-(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(メソ-(1R,5S,6r)-3-(ベンジルオキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸はMatrix Scientificから市販されている)と反応させる。WがR3=ハロゲンで置換されている場合、該基はDMF等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体)の存在下で高温にてスタンナン又はボロン酸又はトリフルオロボラート又はボロキシンで処理して置換可能である。
ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。或いはDCM等の適切な溶媒中、塩基(例えば2,6-ルチジン)の存在下にてシリル化剤(例えばtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート)で処理した後、THF等の適切な溶媒中でフッ化物源(例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド)との反応によってBoc除去を達成する。MeOH及び水等の適切な溶媒中、触媒(例えばパラジウム炭素)の存在下での水素化によりベンジルオキシカルボニル保護基を除去する。
酢酸等の適切な溶媒中、触媒(例えば酸化白金(IV)水和物)の存在下での水素化によりWの部分的飽和を達成する。
スキーム4
スキーム5
スキーム5:1,2-ジメトキシエタン、トルエン及び水等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は酢酸パラジウム(II)及びトリシクロヘキシルホスフィン)、塩基(例えば炭酸カリウム又はリン酸三カリウム)の存在下で高温にてボロン酸又はトリフルオロボラートで処理してハロゲン置換誘導体をR3で官能化する。或いは、EtOH等の適切な溶媒中、パラジウムの存在下でハロゲン置換誘導体を水素化する。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム6
スキーム6:第1工程で、アセトニトリル等の適切な溶媒中、銅源(例えばヨウ化銅(I))、パラジウム源(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II))及び塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下でプロパ-2-イニル-カルバミン酸ベンジルエステルの誘導体をハロゲン化物で処理して置換する。結果として生じる生成物をMeOH等の適切な溶媒中、パラジウムの存在下で水素化する。結果として生じるアミンをDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱して、Boc開裂を行なう。
スキーム7
好ましい保護基はtert-ブトキシカルボニル-、ベンジルオキシカルボニル-及び9-フルオレニルメトキシカルボニル-である。
スキーム7:第1工程で、THF又はDCM等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばTBTU又はHATU)及び塩基(例えばTEA)の存在下でカルボン酸を2-(アミノメチル)置換ヘテロ環とカップリングさせる。DCM等の適切な溶媒中でバージェス試薬を用いるか又は高温でオキシ塩化リン及びDMFを用いて縮合を達成する。エチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いてtert-ブトキシカルボニル-保護基を除去し、さらにMeOH及び水等の適切な溶媒中、触媒(例えばパラジウム炭素)の存在下で水素化によりベンジルオキシカルボニル-を除去する。結果として生じるアミンをTHF又はDCM等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU)及び塩基(例えばTEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム8
スキーム8:第1工程で、トルエン等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下にて高温でのハロゲン化物と適切なスズ試薬(例えばトリブチル(1-エトキシビニル)スズ)のカップリング後の酸処理(例えばTHF中の水性HCl)によってケトンを得る。或いは、アミンから、トルエン等の適切な溶媒中で高温にてN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理した後、DMF等の適切な溶媒中で高温にてクロロアセトン及びヨウ化ナトリウムと反応させてケトンを合成する。結果として生じるケトンをTHF等の適切な溶媒中でグリニャール試薬等の適切な有機金属試薬と反応させてアルコールを得、次にTFA等の適切な酸中でアジ化ナトリウムで処理する。或いは、アルコールをTHF等の適切な溶媒中、スルホニルクロリド(例えばメタンスルホニルクロリド)、塩基(例えばトリエチルアミン)で処理してスルホン酸エステル等の遊離基に変換する。遊離基をDMF中でアジ化ナトリウムと置き換えてアジドを得る。EtOAc等の適切な溶媒中、パラジウムの存在下での水素化によりアジド還元を行なう。結果として生じるアミンをTHF又はDMF又はDCM等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム9
好ましい保護基は4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル-である。
スキーム9:第1工程で、カルボン酸を対応エステルに変換する(例えばDCM/MeOH)中、トリメチルシリルジアゾメタンで)。エステルをTHF等の適切な溶媒中、塩基(例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド)で処理した後にアルキル化剤(例えばヨードメタン)で処理してビスアルキル化する。ビスアルキル化エステルをTHF及び水等の適切な溶媒中で塩基(例えば水酸化リチウム)を用いてカルボン酸に加水分解する。カルボン酸をトルエン等の適切な溶媒中で高温にてジフェニルホスホリルアジド及び塩基(例えばTEA)で処理した後、酸処理(例えば4M HCl水溶液)する。或いは、カルボン酸をトルエン等の適切な溶媒中で高温にてジフェニルホスホリルアジド、塩基(例えばTEA)及びアルコール(例えば4-メトキシベンジルアルコール)で処理する。DCM等の適切な溶媒中でTFAを用いて4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル保護基を脱保護する。アミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム10
スキーム10:DMF等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下で二級アミンをハロゲン化物とカップリングさせる。或いは、DMF等の適切な溶媒中でのアルデヒド又はケトン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤及び酢酸との反応によって還元的アミノ化を行なう。
スキーム11
好ましい保護基はトリメチルシリルエトキシメチル-であり、R3=Wについて定義した置換基である。
スキーム11:第1工程で、THF等の適切な溶媒中、1,1’-カルボニルジイミダゾールの存在下でカルボン酸を水酸化アンモニウムとカップリングさせる。DCM等の適切な溶媒中でバージェス試薬を用いて一級アミド官能基をニトリル官能基に変換する。DMF等の適切な溶媒中での2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド、塩基(例えば水素化ナトリウム)との反応によりトリメチルシリルエトキシメチル保護基を導入する。保護されたニトリル化合物をTHF等の適切な溶媒中で塩化セリウム(III)及びアルキルリチウムと反応させるか(J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452参照)或いはトルエン等の適切な溶媒中で高温にてグリニャール試薬と反応させる。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。テトラブチルアンモニウムフルオリド及びエチレンジアミンでトリメチルシリルエトキシメチル保護基を除去する。H以外のR3は、DMF又はN,N-ジメチル-アセトアミド等の適切な溶媒中、塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下でハロゲン化物で処理して導入する。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム12
スキーム12:第1工程で、DCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてアルコールをアルデヒドに酸化する。THF等の適切な溶媒中でアルデヒドをオルトメタル化ハライドと低温で反応させてアルコールを得、次にDCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてケトンに酸化する。ケトンをピリジン等の適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシムに変換する。THF等の適切な溶媒中での塩基(例えばカリウムtert-ブトキシド)との反応が任意に1つ以上のR3で置換されていてもよいベンゾイソオキサゾールを生じさせる。R3=ハロゲンの場合、該基をDCM又はDMF等の適切な溶媒中パラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下で高温にてスタンナン又はボロン酸又はトリフルオロボラートで処理して置換することができる。
ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
或いは、ケトンをエタノール等の適切な溶媒中で高温にて任意に置換されていてもよいヒドラジンで処理して任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい1H-インダゾールに変換する。任意に置換されていてもよいヒドラジン、塩基(例えば炭酸カリウム)及び触媒量の酸化銅(II)で処理して任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい2H-インダゾールを得る。R3=ハロゲンの場合、シクロペンチルメチルエーテル及び水等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えば酢酸パラジウム(II))、ホスフィン(例えばX-Phos)、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で高温にて該基をスタンナン又はボロン酸又はトリフルオロボラートで処理して置換することができる。
ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム13
スキーム13:第1工程で、トルエン等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下で高温にてハロゲン化物と適切なスズ試薬(例えばトリブチル(1-エトキシビニル)スズ)のカップリング後に任意で酸処理(例えばTHF中の水性HCl)によってケトンを得る。ケトンをEtOH等の適切な溶媒中で高温にてヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基(例えばTEA)で処理してオキシムに変換する。EtOH等の適切な溶媒中、ラネーニッケル等の適切な触媒及び水酸化アンモニウムの存在下での水素化によってオキシムを対応する一級アミンに変換する。結果として生じるアミンを、DCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム14
Hal=ハロゲン;R3=Wについて定義した置換基。
スキーム14:第1工程で、DCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてアルコールをアルデヒドに酸化する。アルデヒドをTHF等の適切な溶媒中で低温にてオルトメタル化ハライドと反応させてアルコールを得、次にDCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてケトンに酸化する。ケトンをエタノール等の適切な溶媒中で高温にて任意に置換されていてもよいヒドラジンで処理して任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい1H-インダゾールに変換する。R3=ハロゲンの場合、該基をDMF等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体)、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で高温にてスタンナン又はボロン酸又はトリフルオロボラートで処理して置換することができる。結果として生じる生成物がBoc保護されているとき、ジオキサン、メタノール又はエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いて脱保護を達成する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム15
好ましい保護基はtert-ブトキシカルボニル-である。
R3=Wについて定義した置換基。
スキーム15:第1工程で、DCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてアルコールをアルデヒドに酸化する。アルデヒドを、対応する2-ハロアセトアニリドからハロゲン-金属交換により調製したオルトメタル化アセトアニリドとTHF等の適切な溶媒中で低温にて反応させてアルコールを得、次にDCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてケトンに酸化する。ケトンをメタノール等の適切な溶媒中で高温にてアンモニア及び塩化アンモニウムで処理して任意に1つ以上のR3で置換されていてもよいキナゾリンに変換する。結果として生じる生成物がBoc保護されているとき、ジオキサン、メタノール又はエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いて脱保護を達成する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
適応症
本発明は、疾患又は医学的状態の治療及び/又は予防のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、SSTR4受容体の活性化が、症状の改善を含め、治療上有効である疾患及び/又は状態の予防及び/又は治療(限定するものではないが、あらゆる種類の疼痛及び/又は炎症性疾患及び/又は関連状態の治療又は予防が含まれる)に有用な式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、薬物として使用するための、本発明の上記一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含する。
それらの薬理効果を考慮すると、本物質は下記
(1)急性疼痛、例えば歯痛、周術期及び術後疼痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷、日焼けに起因する疼痛、三叉神経痛、疝痛に起因する疼痛、並びに胃腸管又は子宮の痙攣;捻挫等
(2)内蔵痛、例えば慢性骨盤痛、婦人科疼痛、月経前及び月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎, 腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性腸、非潰瘍性ディスペプシア及び胃炎に起因する疼痛、前立腺炎、非心臓性胸部痛並びに心筋虚血及び心筋梗塞に起因する疼痛等;
(3)神経障害性疼痛、例えば腰仙部神経根障害、腰背部痛、股関節痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素及び化学療法が引き起こした神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動痛、神経障害性疼痛随伴性痛覚過敏及びアロディニア、アルコール依存症及び他の薬物誘発性疼痛等;
(4)例えば変形性関節症、関節リウマチ、炎症性関節症、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風及び痛風性関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉及び筋膜の損傷及び疾患、若年性関節炎, 脊椎炎, 乾癬性関節炎、筋炎(myositides)、歯科疾患、インフルエンザその他のウイルス感染症、例えば感冒、全身性エリテマトーデス等の疾患に関連する炎症性疼痛/受容体媒介疼痛又は熱傷に起因する疼痛;
(5)例えばリンパ性又は骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍及び広範な転移等のがんに付随する腫瘍疼痛;
(6)種々起源の頭痛疾患、例えば群発性頭痛、片頭痛(前兆有り無し)及び緊張性頭痛等;
(7)複合性局所疼痛症候群I型及びII型のような交感神経性的に維持される疼痛;
(8)混合起源の有痛状態、例えば腰痛を含めた慢性腰背部痛、又は線維筋痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、腎臓結石等
の治療に適してる。
(9)皮膚及び粘膜の炎症性及び/又は浮腫性疾患、例えばアレルギー性及び非アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、熱傷、日焼け、細菌性炎症、化学又は天然物質(植物、昆虫、虫刺症)によって引き起こされた刺激作用及び炎症、そう痒;歯肉の炎症、熱傷に起因する外傷後の浮腫、血管性浮腫又はぶどう膜炎;
(10)炎症関連の血管及び心臓疾患、例えば動脈硬化症(心臓移植動脈硬化症、結節性汎動脈炎(panarteritis nodosa)、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、再灌流傷害及び結節性紅斑、血栓症(例えば深部静脈血栓症、腎臓、肝臓、門脈血栓症)を含めて);冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症(静脈血栓症を含めて)、狭心症(不安定狭心症を含めて)、冠動脈プラーク炎症、細菌誘発性炎症(クラミジア誘発性炎症を含めて)、ウイルス誘発性炎症、及び外科手技、例えば血管移植術(冠動脈バイパス術を含めて)、血行再建手技(血管形成術、ステント留置術、動脈内膜切除術、又は動脈、静脈及び毛細血管を侵す他の侵襲的手技を含めて)、動脈再狭窄に付随する炎症;
(11)気道及び肺の疾患、例えば気管支喘息(アレルギー性喘息(アトピー性及び非アトピー性)を含めて)並びに運動時の気管支痙攣、職業的に誘発された喘息、既存喘息のウイルス性又は細菌性増悪及び他の非アレルギー誘発性喘息疾患;慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)(肺気腫を含めて)、慢性気管支炎及び慢性閉塞性気管支炎のウイルス性又は細菌性憎悪、急性成人呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎(季節性及び一年中)、血管運動性鼻炎及び肺内のダストに起因する疾患、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、珪肺症、鉄沈着症、珪肺、タバコ症及び綿肺症等、外因性アレルギー性肺胞炎、肺線維症、気管支拡張症、肺疾患(α1アンチトリプシン欠損症及び咳を含めて)等に関連する炎症性変化;
(12)胃腸管の炎症性疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎を含めて);
(13)耳、鼻、口及び喉の炎症関連疾患、例えばインフルエンザ及びウイルス/細菌感染症、例えば普通感冒、アレルギー性鼻炎(季節性及び通年性)、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎、及び血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛のような歯科状態、周術期及び術後状態、三叉神経痛、ぶどう膜炎;虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎(neuritis nervi optici)、脈絡膜炎、緑内障及び交感性眼炎、並びにその疼痛;
(14)糖尿病及びその影響(例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等)及び膵島炎における糖尿病の症状(例えば高血糖、利尿、タンパク尿及び亜硝酸塩及びカリクレインの腎排泄増加);ドアン(Doan)症候群及び起立性低血圧症;
(15)敗血症及び細菌感染後又は外傷後の敗血症性ショック;
(16)関節及び結合組織の炎症性疾患、例えば結合組織の血管疾患、捻挫及び骨折、並びに炎症症状を伴う筋骨格疾患、例えば急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、及び変形性関節症、並びに他の原因の結合組織の炎症、並びに全ての原因の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病又はフェルティ症候群;並びに血管疾患、例えば結節性汎動脈炎、結節性多発性関節炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、動脈硬化症及び結節性紅斑;
(17)中枢神経系の疾患及び中枢神経系への損傷、例えば脳浮腫等並びに精神疾患、例えばうつ病の治療及び予防、並びにてんかんの治療及び予防のため;
(18)胆管又は血管構造及び器官を含めた呼吸器、尿生殖器、胃腸の運動障害又は痙攣;
(19)術後発熱;
(20)動脈硬化症及び関連愁訴の治療及び予防のため;
(21)尿生殖器管の疾患、例えば尿失禁及び関連愁訴、良性前立腺肥大症及び過活動膀胱、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)等の治療及び予防のため;
(22)病的肥満及び関連愁訴の治療及び予防のため;
(23)神経疾患、例えば脳浮腫及び血管浮腫、大脳性認知症、例えばパーキンソン病及びアルツハイマー病、老人性認知症等;多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤耐性てんけん、脳卒中、重症筋無力症、脳及び髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、HIV並びに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害及びチック障害;
(24)統合失調症、アルツハイマー病その他の神経障害及び精神障害に伴う認知障害。アルツハイマー病に関しては、一般式(I)の化合物は疾患修飾薬としても役立ち得る;
(25)仕事関連疾患、例えば塵肺症(アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、珪肺症、睫毛脱毛症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺、タバコ症及び綿肺症を含めて);
(26)良性及び悪性腫瘍及び新生物(がん、例えば結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮癌)、例えば基底細胞癌、腺癌、胃腸がん、例えば口唇がん、口腔がん、食道がん、大腸がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、胃腸膵管腫瘍、胃癌、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、頸部がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、例えば扁平細胞及び基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞癌、及び他の体全体の上皮細胞に作用する既知のがん;新生物、例えば胃腸がん、バレット食道、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、頸部がん、肺がん、乳がん及び皮膚がん;腺腫細胞の増殖、甲状腺がん、Gl腫瘍、肝胆管腺腫、肝がん、膀胱がん、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、胸腺腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、上衣腫、白血病、例えば、好塩基球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫;腺腫性ポリープ、例えば家族性腺腫性ポリープ(FAP)並びにFAPのリスクがある患者のポリープの形成を予防すること。適切な使用には、先端巨大症、がん、関節炎、カルチノイド腫瘍、及び血管作動性腸ペプチド腫瘍の治療での使用が含まれ;
(27)種々の他の病態及び状態、例えばてんかん、敗血症性ショック、例えば抗血液量減少及び/又は抗低血圧薬、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症及び過活動膀胱、腎炎、そう痒症、白斑症、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域での内臓運動性の障害、創傷、アレルギー性皮膚反応、血管及び非血管性混合症候群、細菌感染又は外傷に付随する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷及び術後発熱、そう痒に付随する症候群;
(28)不安、うつ病、統合失調症、てんかん、注意欠陥及び活動亢進障害並びに神経変性疾患、例えば認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病。感情障害の治療は、双極性障害、例えば躁うつ病、極端な精神病性状態、例えば行動安定化を求める躁病及び過剰な気分変動を含む。不安状態の治療は、全般性不安のみならず、社会不安、広場恐怖症及び引きこもり、例えば陰性症状を特徴とする行動状態を含む;
(29)病的血管増殖、例えば血管新生、再狭窄、平滑筋増殖、上皮細胞増殖及び新血管出芽又は新血管新生の活性化を要求する状態を伴う疾患。血管新生疾患は、例えば年齢関連黄斑変性症又は外科手技、例えば血管形成術及びAVシャントに付随する血管増殖であり得る。他の可能な使用は、動脈硬化症、プラーク新血管新生、肥大型心筋症、心筋血管新生、弁膜症、心筋梗塞、冠側枝、脳側枝及び虚血肢の血管新生の治療である;
(30)哺乳動物の網膜及び/又は虹彩-毛様体の病的状態。該状態は、高眼圧(lOP)及び/又は深部眼球感染であり得る。治療可能な疾患は、例えば緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障及び結膜炎であり得る。眼に関連する他の疾患は、眼球及び角膜の血管新生状態、例えば、角膜移植片拒絶反応、後水晶体線維増殖症、Osier-Webber症候群又はルベオーシス(rubeosis)であり得る。
(31)化合物に直接又は適切なスペーサーを介した標識(例えば35-S、123-I、125-I、111-In、11-C等)の組み入れ後に、本発明の化合物を健康又は患部組織及び/又は器官、例えばssti及び/又はSSTR4受容体を持つ前立腺、肺、脳、血管又は腫瘍のイメージングのために使用することもできる。
本発明によれば、疼痛、特に上記疾患又は状態のいずれかに関連する疼痛の治療及び/又は予防のための式(I)の化合物の使用が好ましい。
本発明の別の態様は、上記疾患及び状態の治療及び/又は予防方法であって、有効量の式(I)の化合物のヒトへの投与を含む方法である。
上記疾患及び状態の治療では、治療的に有効な用量は、一般的に本発明の化合物の投与当たり約0.01mg〜約100mg/kg(体重)、好ましくは、投与当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)の範囲にあるだろう。例えば、70kgの人への投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投与当たり約7.0mg〜約1400mgである。最適な投与レベル及びパターンを決定するためには、ある程度のルーチン的な用量最適化が必要であろう。活性成分を1日1〜6回投与してよい。
実際の医薬的に有効な量又は治療薬用量は、当然に患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の因子によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる薬用量及び様式で組み合わせを投与するであろう。
式(I)の化合物の投与に適した製剤は当業者には明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含有量は、全体として組成物の1〜99wt.-%、好ましくは10〜90wt.-%、さらに好ましくは20〜70wt.-%の範囲にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。
本発明のさらなる態様は、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に式(I)の化合物を含めた医薬製剤である。
本発明の化合物は、本発明がその治療に焦点を絞っている適応症のいずれかの治療に関連して当技術分野で使用することが知られている他の治療選択肢と併用可能である。本発明の治療との併用に適していると考えられる該治療選択肢には以下のものがある。
−非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(COX-2阻害薬を含めて);
−オピエート受容体作動薬;
−カンナビノイド作動薬又はエンドカンナビノイド経路の阻害薬;
−ナトリウムチャネル遮断薬;
−N型カルシウムチャネル遮断薬;
−セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬;
−コルチコステロイド;
−ヒスタミンH1、H2、H3及びH4受容体拮抗薬;
−プロトンポンプ阻害薬;
−ロイコトリエン拮抗薬及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬;
−局所麻酔薬;
−VR1作動薬及び拮抗薬;
−ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬;
−P2X3受容体拮抗薬;
−NGF作動薬及び拮抗薬又は抗NGF抗体;
−NK1及びNK2拮抗薬;
−ブラジキニンB1拮抗薬;
−CCR2拮抗薬;
−iNOS又はnNOS又はeNOS阻害薬;
−NMDA拮抗薬;
−カリウムチャネル修飾薬;
−GABA修飾薬;
−セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬;
−抗片頭痛薬:
−神経障害性疼痛薬、例えばプレガバリン(pregabaline)又はデュロキセチン等。
前記リストを限定特性が有するとはみなさい。
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(COX-2阻害薬を含めて):プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、 チアプロフェン酸 、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸)、ビフェニル-カルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン)、サリチラート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)、及びコキシブ(セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ)等;
・抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、テノビル、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノール等;
・抗生物質、例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジキン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコール等;
・オピエート受容体作動薬:モルヒネ、プロポキシフェン(Darvon)、トラマドール、ブプレノルフィン等;
・グルココルチコステロイド、例えばベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びデフラザコルト;免疫抑制薬、免疫修飾薬、又は細胞分裂阻害薬(限定するものではないが、ヒドロキシクロルキン(hydroxychlorquine)、D-ペニシラミン、スルファサリジン、アウラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド及び酢酸グラチラマー及びノバントロン、フィンゴリモド(FTY720)、ミノサイクリン及びサリドマイド等;
・抗TNF抗体又はTNF受容体拮抗薬、例えば、限定するものではないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP 571、及びRo 45-2081(レネルセプト)等、又は限定するものではないが、CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5等の標的に向けた生物製剤及びナタリズマブ等;
・IL-1受容体拮抗薬、例えば、限定するものではないが、キネレット(Kineret)等;
・ナトリウムチャネル遮断薬:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサアミド等;
・N型カルシウムチャネル遮断薬:ジコノチド等;
・セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬:パロキセチン、ズロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;
・ヒスタミンH1受容体拮抗薬:ブロモフトニラミント、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン等;
・ヒスタミンH2受容体拮抗薬:シメチジン、ファモチジン及びラニチジン等;
・ヒスタミンH3受容体拮抗薬:シプロキシファン等;
・ヒスタミンH4受容体拮抗薬:チオペラミド等;
・プロトンポンプ阻害薬:オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール等;
・ロイコトリエン拮抗薬及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬:ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン等;
・局所麻酔薬、例えばアンブロキソール、リドカイン等;
・カリウムチャネル修飾薬、例えばレチガビン;
・GABA修飾薬:ラコサアミド、プレガバリン、ガバペンチン等;
・抗片頭痛薬:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルセゲパント等;
・NGF抗体、例えばRI-724等。
化合物の組み合わせは相乗的組み合わせが好ましい。例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)によって記載されているように、相乗作用は、併用投与したときの化合物の効果が、単剤として単独投与したときの化合物の追加効果より大きいときに生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適以下の濃度で最も明白に実証される。相乗作用は、より低い細胞傷害性、薬理効果の上昇、又は個々の成分と比較した併用の他の何らかの有利な効果に関してであってよい。
略語:
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
APCI:大気圧化学イオン化
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
バージェス試薬:水酸化メトキシカルボニルスルファモイル-トリエチルアンモニウム分子内塩
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
d:日
dba:ジベンジリデンアセトン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ESI:エレクトロスプレーイオン化(MSで)
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Exp.:例
h:時間
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム-
ヘキサフルオロホスファート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS:連結した高速液体クロマトグラフィー-質量分析
LC:液体クロマトグラフィー
LC-MS:連結した液体クロマトグラフィー-質量分析
M:モル濃度(モル/L)
MeOH:メタノール
min:分
MS:質量分析
NMP:1-メチル-2-ピロリジノン
RP:逆相
rt:室温
Rt:保持時間(HPLC/LCで)
TBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
UPLC-MS:超高速液体クロマトグラフィー-質量分析
UPLC-MS及びHPLC-MS法:
方法1
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQDシングル四重極型;カラム:HSS C18 1,8μm 2,1×50mm, 温度35℃;移動相:A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配:0.0分 0% B → 1.20分 100% B → 1.45分 100% B → 1.55分 0% B → 1.75分 0% B; 流速:0.70mL/分; 検出:UV 254nm; 検出:SQD,シングル四重極型;イオン源:ES+/ ES-; 走査範囲:90-900amu
方法2
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQDシングル四重極型;カラム:BEH C18 1,7μm 2,1×50mm, 温度35℃;移動相:A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配:0.0分 0% B → 1.20分 100% B → 1.45分 100% B → 1.55分 0% B → 1.75分 0% B; 流速:0.70mL/分; 検出:UV 254nm; 検出:SQD,シングル四重極型;イオン源:ES+/ ES-; 走査範囲:90-900amu
方法3
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD検出器, SQDシングル四重極型;カラム:HSS C18 1,8μm 2,1×50mm, 温度35℃;移動相:A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配:0.0分 0% B → 2.40分 100% B → 2.70分 100% B → 2.80分 0% B → 3.00分 0% B; 流速:0.70mL/分; 検出:UV 254nm; 検出:ELSD検出器; 検出:SQD,シングル四重極型;イオン源:ES+/ ES-; 走査範囲:90-900amu
方法4
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD検出器, SQDシングル四重極型;カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm; 移動相:A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5mM, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配:0.0分 0% B → 2.40分 100% B → 2.70分 100% B → 2.80分 0% B → 3.00分 0% B; 流速:0.70mL/分; 検出:UV 254nm; 検出:ELSD検出器; 検出:SQD,シングル四重極型;イオン源:ES+/ ES-; 走査範囲:90-900amu
方法5
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD検出器, SQDシングル四重極型;カラム:HSS C18 1,8μm 2,1×50mm, 温度35℃;移動相:A = H2O 90% + CH3CN 10% + CF3COOH 0.1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配:0.0分 0% B → 2.40分 100% B → 2.70分 100% B → 2.80分 0% B → 3.00分 0% B; 流速:0.70mL/分; 検出:UV 254nm; 検出:ELSD検出器; 検出:SQD,シングル四重極型;イオン源:ES+/ ES-; 走査範囲:90-900amu
方法6
機器:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQ Fleet Ion Trap; カラム:Simmetry Shield RP8, 5μm, 4,6×150mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + HCOOH 0.1%; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0.1%; 勾配:0.0分 5% B → 1.5分 5% B → 11.5分 95% B → 13.0分 95% B → 13.3分 5% B → 15.0分 5% B; 流速:1.0mL/分; UV検出:254nm;検出:Finnigan Fleet, Ion Trap; イオン源:ES+; 走査範囲:100-900amu
機器:LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD, MSQ四重極型;カラム:Synergi Hydro RP100A, 2.5μm, 3×50mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 勾配:0.0分 0% B → 1.50分 0% B → 8.00分 100% B → 10.00分 100% B → 11.00分 0% B → 12.00分 0% B; 流速:0.7mL/分; UV検出:254nm; イオン源:APCI+/APCI-.
方法7a
機器:LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD, MSQ四重極型;カラム:Synergi Hydro RP100A, 2.5μm, 3×50mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 勾配:0.0分 0% B → 0.50分 0% B → 6.50分 100% B → 7.50分 100% B → 8.00分 0% B → 9.00分 0% B; 流速:1.2mL/分; UV検出:254nm; イオン源:APCI+/APCI-.
方法7b
機器:LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD, MSQ四重極型;カラム:Synergi Hydro RP100A, 2.5μm, 3×50mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム 5mM; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O; 勾配:0.0分 0% B → 4.00分 100% B → 5.30分 100% B → 5.50分 0% B → 6.00分 0% B; 流速:1.2mL/分; UV検出:254nm; イオン源:APCI+/APCI-.
方法8
機器:LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD, MSQ四重極型;カラム:Synergi Hydro RP100A, 2.5μm, 3×50mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 勾配:0.0分 0% B → 4.00分 100% B → 5.30分 100% B → 5.50分 0% B → 6.00分 0% B; 流速:1.2mL/分; UV検出:254nm; イオン源:APCI+/APCI-.
方法9
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型;カラム:SunFire C18 3.5μm 4,6×50mm; 溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; 溶出剤B = CH3CN 90% + 10% H2O; 勾配:0.0分 0% B → 4.50分 100% B → 5.80分 100% B → 6.00分 0% B; 流速:1.3mL/分; UV検出:254nm; イオン源:ES+.
方法10
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型;カラム:Atlantis dC18 5μm 4,6×50mm; 溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; 溶出剤B = CH3CN 90% + 10% H2O; 勾配:0.0分 0% B → 0.70分 0% B → 4.50分 100% B → 5.80分 100% B → 6.00分 0% B; 流速:1.3mL/分; UV検出:254nm; イオン源:ES+.
方法11
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型;カラム:Xbridge フェニル 3.5μm 3×30mm; 溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4HCO3 5mM; 溶出剤B = CH3CN 90% + 10% H2O; 勾配:0.0分 0% B → 4.50分 100% B → 5.80分 100% B → 6.00分 0% B; 流速:1.3mL/分; UV検出:254nm; イオン源:ES+/-
方法12
機器:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap; カラム:Xselect CSH, 2.5μm, 4,6×50mm; 溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH 0.1%; 溶出剤B = CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0.1%; 勾配:0.0分 0% B → 4.00分 100% B → 5.30分 100% B → 5.50分 0% B → 6.00分 0% B; 流速:1.4mL/分; UV検出:254nm; イオン源:ES+/-
方法12a
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型;カラム:Zorbax Eclipse XDB-C18 3.5μm 4,6×50mm, 温度35℃;溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mM; 溶出剤B = CH3CN 90% + 10% H2O; 勾配:0.0分 0% B → 4.50分 100% B → 5.80分 100% B → 6.00 分 0% B; 流速:1.3mL/分; UV検出:254nm; イオン源:ES+/-
方法13
機器:GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MSシングル四重極型;カラム:Agilent DB-5MS, 25m×0.2 5mmol×0.25μm; キャリアガス:ヘリウム, 1mL/分の一定流速;乾燥器プログラム:50℃、10℃/分で100℃へ、20℃/分で200℃へ、30℃/分で320℃へ(保持10分); 検出:DSQ II MSシングル四重極型;イオン源:EI; 走査範囲:50-450amu
方法14
HPLC 装置型:Agilent 1100; カラム:DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm;方法:溶出剤ヘキサン/IPA 70:30; 流速:1mL/分, 温度:25℃;UV検出:230nm
方法15
HPLC 装置型:Agilent 1100; カラム:DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm;方法:溶出剤ヘキサン/IPA 85:15; 流速:1mL/分, 温度:25℃;UV検出:230nm
方法16
HPLC 装置型:Agilent 1100; カラム:DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm;方法:溶出剤ヘキサン/IPA 75:25; 流速:1mL/分, 温度:25℃;UV検出:230nm
方法17
HPLC 装置型:Agilent 1100; カラム:DaicelキラルパックOJ-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm;方法:溶出剤ヘキサン/エタノール 93:7; 流速:1mL/分, 温度:25℃;UV検出:230nm
方法18
HPLC 装置型:Agilent 1100; カラム:DaicelキラルパックAS-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm;方法:溶出剤ヘキサン/エタノール 95:5; 流速:1mL/分, 温度:25℃;UV検出:230nm
Discover(登録商標)CEM機器、10及び35mLの容器付き
NMR装置:
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance III(500MHz)又はVarian 400(400MHz)機器で溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて記録した。化学シフトをTMSに対するδ値(ppm)で報告する。
例1a
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.66 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.94-7.03 (m, 3H)
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.31分
MS (ESI pos): m/z = 228 (M+H)+
例1aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.24分
MS (ESI pos): m/z = 214 (M+H)+
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.50分
MS (ESI pos): m/z = 128 (M+H)+
5-フルオロ-3-メチル-ピリジン-2-オール(139mg,1.098mmol)、2-メチル-2-ニトロプロピル-p-トルエンスルホナート(300mg,1.098mmol)及び炭酸セシウム(429mg,1.317mmol)を乾燥N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中で150℃にて7時間加熱する。反応混合物を水(10mL)で処理し、酢酸エチル(20mL)で抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜25%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(70mg,25%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.20分
MS (ESI pos): m/z = 229 (M+H)+
HPLC-MS(方法7): Rt = 4.82分
MS (APCI): m/z = 198 (M+H)+
例2aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI pos): m/z = 199 (M+H)+
例2l: HPLC-MS(方法10): Rt = 3.22分
MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+
例2m: HPLC-MS(方法10): Rt = 1.07分
MS (ESI pos): m/z = 200 (M+H)+
混合物をセライトパッドで濾過してから溶液を1N NaOHで塩基性にし、固体を濾過により除去する。DCMを加えて反応を水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(380mg,30%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.00分
MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)+
例2nの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法1): Rt = 0.68分
MS (ESI pos): m/z = 207 (M+H)+
HPLC-MS(方法8): Rt = 1.78分
MS (APCI): m/z = 181 (M+H)+
HPLC-MS(方法11): Rt = 1.97分
MS (ESI pos): m/z = 235 (M+H)+
HPLC-MS(方法7): Rt = 7.37分
MS (APCI): m/z = 407 (M+H)+
例3aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法1): Rt = 1.46分
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
例3iの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法1): Rt = 1.45分
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
例3sの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS(方法8): Rt = 3.30分
MS (APCI): m/z = 390 (M+H)+
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), : δ 1.15 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.43 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 4.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.28分
MS (ESI pos): m/z = 414 (M+H)+
例5aの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS(方法8): Rt = 3.57分
MS (APCI): m/z = 426 (M+H)+
例5fの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.26分
MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+
例5hの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.90分
MS (APCI): m/z = 391 (M+H)+
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.94分
MS (ESI pos): m/z = 138 (M+H)+
出発物質として3-シクロプロピル-2-フルオロ-ピリジン(184mg,1.34mmol)を用いて、例5hについて述べたように例5lを調製する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.28分
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.12 (s, 3H), 7.26 (ddd, J = 1.0, 6.7, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (br, s, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (br, s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1H)
例6aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.93分
MS (ESI pos): m/z = 244 (M+H)+
例6aの製法に類似して下記例を合成する。
GC-MS(方法13): Rt = 9.74分
MS (EI pos): m/z = 157 [M]+
例7aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 162 (M+H)+
例7eの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.99分
MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
例7iの製法に類似して下記例を合成する。
GC-MS(方法13): Rt = 10.85分
MS (ESI pos): m/z = 169 [M]+
例7kの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS(方法7a): Rt = 2.43分
MS (APCI): m/z = 158 (M+H)+
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.08分
MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)+
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,28mL,70mmol)を-78℃でTHF(100mL)中のジイソプロピルアミン(10mL,70mmol)に滴加する。-78℃で1時間及び0℃で15分後に反応混合物を-50℃に冷却し、THF(50mL)中のN-tert-ブチル-4-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(5.7g,25mmol)を滴加し、撹拌を-40℃で30分間続ける。酢酸メエチル(2.2mL,28mmol)を加えて撹拌を-40℃で30分間続ける。飽和NH4Cl(2mL)、水(6mL)及び酢酸エチルを加えて有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜10%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して4-クロロ-3-(2-オキソ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルアミド(3.7g,55%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)+
トリメチルボロキシン(5.7mL,41mmol)をDMF(60mL)中の4-クロロ-3-(2-オキソ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルアミド(3.63g,13.5mmol)、炭酸カリウム(9.33g,67.5mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1.10g,1.35mmol)に加えて反応混合物を100℃で一晩加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc/水で溶かす。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して4-メチル-3-(2-オキソ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルアミド(2.61g,78%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI pos): m/z = 249 (M+H)+
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.62分
MS (ESI pos): m/z = 175 (M+H)+
トルエン(18mL)中の4,6-ジメチル-[1,7]ナフチリジン-8-オール(1.26g,7.23mmol)及びオキシ塩化リン(6.7mL,72mmol)を100℃で一晩加熱する。オキシ塩化リン(20mL,215mmol)を加えて反応混合物を104℃で1日加熱する。反応混合物をRTに冷まし、撹拌下の氷と水の混合物に注ぐ。30分後にpHが6〜7になるまで20%NaOHを加える。水層をDCMで抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して8-クロロ-4,6-ジメチル-[1,7]ナフチリジン(920mg,66%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI pos): m/z = 193 (M+H)+
DMF(20mL)中の8-クロロ-4,6-ジメチル-[1,7]ナフチリジン(1.34g,6,96mmol)、シアン化亜鉛(898mg,7,65mmol)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(347mg,0,63mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(255mg,0.28mmol)を100℃で一晩加熱する。反応をEtOAc/水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(1.02g,80%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.88分
MS (ESI pos): m/z = 184 (M+H)+
例7aの製法に類似して下記例を合成する。
GC-MS(方法13): Rt = 9.85分
MS (ESI pos): m/z = 189 [M]+
例8aの製法に類似して下記例を合成する。
GC-MS(方法13): Rt = 10.28分
MS (ESI pos): m/z = 200 [M]+
例8fの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.65分
MS (ESI pos): m/z = 187 (M+H)+
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.55分
MS (ESI pos): m/z = 151 (M+H)+
例8iの製法に類似して下記例を合成する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9H), 1.49 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.69 (br t, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.26- 3.30 (br d, J = 11.7, Hz 2H), 3.45- 3.49 (br d, J = 11.7, Hz 2H), 7.08 (dd, J = 4.7, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.6, 5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H)
例9aの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.62分
MS (APCI): m/z = 385 (M+H)+
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.85分
MS (APCI): m/z = 396 (M+H)+
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS(方法10): Rt = 2.84分
MS (ESI pos): m/z = 396 (M+H)+
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS(方法7a): Rt = 4.05分
MS (APCI): m/z = 411 (M+H)+
HPLC-MS(方法4): Rt = 2.00分
MS (ESI pos): m/z = 411 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 1.48 (1H, dd, J=3.2, 3.2 Hz), 1.64 (6H, s), 1.67-1.70 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.25 (2H, dd, J=9.5, 9.5 Hz), 3.46 (2H, dd, J=10.6, 10.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.79 (1H, t, J=1.2 Hz), 8.52 (1H, s)。
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.26分
MS (ESI pos): m/z = 432 (M+H)+
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
分離方法:
HPLC 装置型:Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV検出器2489; カラム:DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm;方法:溶出剤ヘキサン/IPA 80:20; 流速:15mL/分, 温度:25℃;UV検出:230nm。
分離方法:
HPLC 装置型:Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV検出器 2489; カラム:DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm;方法:溶出剤ヘキサン/IPA 75:25; 流速:15mL/分, 温度:25℃;UV検出:230nm。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI pos): m/z = 193 (M+H)+
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.72分
MS (APCI): m/z = 193 (M+H)+
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.82分
MS (APCI): m/z = 234 (M+H)+
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.20分
MS (APCI): m/z = 192 (M+H)+
HPLC-MS(方法8): Rt = 3.73分
MS (APCI): m/z = 401 (M+H)
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.42分
MS (ESI pos): m/z = 415 (M+H)+
例15aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+H)+
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.83分
MS (APCI): m/z = 391 (M+H)+
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.87分
MS (APCI): m/z = 218 (M+H)+
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.23分
MS (ESI pos): m/z = 363 (M+H)+
例17aの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS(方法8): Rt = 1.93分
MS (APCI): m/z = 233 (M+H)+
例18aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.24分
MS (ESI pos): m/z = 442 (M+H)+
例19aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.79分
MS (ESI pos): m/z = 294 (M+H)+
例20aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.76分
MS (ESI pos): m/z = 329 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.00分
MS (ESI pos): m/z = 362 (M+H)+
例20dの製法に類似して下記例を合成する(指定してある場合はHATUをカップリング剤として使用する)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 276 (M+H)+
例21aの製法に類似して下記例を合成する。
混合物を10%チオ硫酸ナトリウム溶液と振盪させ、相を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して表題化合物(260mg,90%含有量,45%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17分
MS (ESI pos): m/z = 402 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.21分
MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.73分
MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.13分
MS (ESI pos): m/z = 354/356 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.16分
MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.03分
MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.86分
MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.00分
MS (ESI pos): m/z = 301 (M+H)+
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.81分
MS (ESI pos): m/z = 358 (M+H)+
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.77分
MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+
例21lの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17分
MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+
UPLC-MS (方法12): Rt = 3.68分
MS (ESI pos): m/z = 462 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI pos): m/z = 372/374 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.34分
MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI pos): m/z = 308 (M+H)+
HPLC-MS (方法9): Rt = 2.12分
MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
HPLC-MS (方法2): Rt = 1.04分
MS (ESI pos): m/z = 310 (M+H)+
例21lの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.57分
MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
例22aの製法に類似して下記例を合成する。
デカライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(53mg)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.28分
MS (ESI pos): m/z = 177 (M+H)+
デカライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(13mg)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.73分
MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.571分
MS (ESI pos): m/z = 199 (M-NH2)+
例22eの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法2): Rt = 0.72分
MS (ESI pos): m/z = 180 (M+H)+
例22eの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.94分
MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.20分
MS (ESI pos): m/z = 453 (M+H)+
例23bの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.74分
MS (ESI pos): m/z = 386 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
例23eの製法に類似して下記例を合成する。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI pos): m/z = 525 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.26分
MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.24分
MS (ESI pos): m/z = 467 (M+H)+
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
例23eの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.40分
MS (ESI pos): m/z = 151 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.77分
MS (ESI pos): m/z = 215 (M+H)+
N-[1-(3-ブロモ-ピリジン-2-イル)-メチリデン]-N'-メチル-ヒドラジン(5.7g,26.63mmol)、ヨウ化銅(I)(507mg,2.66mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(76mg,0.533mmol)及び炭酸カリウム(7.36g,53.25mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(20mL)に懸濁させて120℃で3時間加熱する。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液及び酢酸エチルで希釈する。結果として生じるエマルションを濾過し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質 減圧下で蒸発させる。残渣を再びエチルエーテルに溶かし、ブラインで洗浄し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜60%のEtOAc)で精製して1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(580mg,含有量85%,14%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.08 (s, 3H), 7.40 (dd, J = 4.60, 8.60 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.10, 8.40 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.40, 4.40 Hz ,1H)
0℃に冷却したジオキサン(20mL)中の1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(580mg,85%含有量,3.70mmol)にNaOH溶液(水中2M,10mL,20mmol)中の臭素(2.37g,14,810mmol)を滴加する。混合物を室温に戻してから6時間撹拌する。さらに臭素(2.17g,13.570mmol)を滴加し、混合物を30分間撹拌する。混合物を100mLの10%のチオ硫酸ナトリウム溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。結果として生じる残渣をDCMに懸濁させ、固体を濾過により除去し、残渣を蒸発させて表題化合物(630mg,80%)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.09 (s, 3H), 7.52 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.3, 4.3 Hz, 1H)
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.51分
MS (ESI pos): m/z = 162 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.78分
MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
例26bの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.15分
MS (ESI pos): m/z = 215 (M+H)+
4-(1-エトキシ-ビニル)-8-メチル-キナゾリン(4.80g,22,40mmol)を1M HCl水溶液(100mL)に懸濁させ、撹拌を3時間続ける。反応混合物をNa2CO3飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させて表題化合物(4.02g,96%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.07分
MS (ESI pos): m/z = 187 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.60分
MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)+
例27aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.64分
MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+
例27aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.88分
MS (ESI pos): m/z = 203 (M+H)+
3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(酢酸エチル中の溶液)をパラジウム(炭素上5%,15mg,0.007mmol)の存在下で1時間水素化(1バール)する。ディカライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(100mg)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.34分
MS (ESI pos): m/z = 177 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI pos): m/z = 217 (M+H)+
3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(酢酸エチル中の溶液)をパラジウム(炭素上5%,50mg,0.023mmol)の存在下で45分間水素化(1バール)する。ディカライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(56mg)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.55分
MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.97分
MS (ESI pos): m/z = 217 (M+H)+
3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(EtOAc中の溶液)をパラジウム(炭素上5%,15mg,0.007mmol)の存在下で45分間水素化(1バール)する。セライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(101mg,99%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.55分
MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.08分
MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+
アジ化ナトリウム(492mg,7.57mmol)をDMF(1.5mL,19.56mmol)中のメタンスルホン酸1-メチル-1-(8-メチル-キナゾリン-4-イル)-エチルエステル(680mg,78%含有量,1.89mmol)に加えて撹拌を4日間続ける。反応混合物を飽和Na2CO3及びEtOAcで希釈する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して4-(1-アジド-1-メチル-エチル)-8-メチル-キナゾリンを得る(EtOAc中の溶液として)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.39分
MS (ESI pos): m/z = 228 (M+H)+
4-(1-アジド-1-メチル-エチル)-8-メチル-キナゾリン(酢酸エチル中の溶液)をパラジウム(炭素上10%,14mg,0.013mmol)の存在下で2時間水素化(1.5バール)する。セライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(250mg,80%含有量)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.87分
MS (ESI pos): m/z = 202 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.90分
MS (ESI pos): m/z = 386 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+
例29bの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17分
MS (ESI pos): m/z = 411 (M+H)+
例29dの製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法11): Rt = 0.32分
MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)+
トリメチルシリルジアゾメタン(9.7mL,19.40mmol)を0℃でDCM/MeOH(11:1)(22mL/2mL)中のベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-酢酸(3.3g,17.64mmol)に滴加して0℃で1時間撹拌を続ける。揮発性物質を蒸発させて表題化合物(3.3g,99%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.88分
MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+
例30aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.09分
MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)+
GC-MS (方法13): Rt = 10.32分
MS (EI pos): m/z = 233 [M]+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.53分
MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)+
例32aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.59分
MS (ESI pos): m/z = 177 (M+H)+
UPLC-MS (方法12): Rt = 3.73分
MS (ESI pos): m/z = 377 (M+Na)+
TFA(4.3mL)を0℃でDCM(4.4mL)中の[1-メチル-1-(7-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸4-メトキシ-ベンジルエステル(350mg,0,988mmol)に加える。室温で30分間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて表題化合物(300mg,98%含有量,98%)を得、そのまま使用する。
HPLC-MS (方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
HPLC-MS (方法12): Rt = 3.43分
MS (ESI pos): m/z = 408 (M+Na)+
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.97分
MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+
HPLC-MS (方法2): Rt = 0.69分
MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
HPLC-MS (方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI pos): m/z = 158 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.61分
MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)+
例39cの製法に類似して下記例を合成する。
HATU(263mg,0.692mmol)を乾燥DMF(1mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(121mg,0.379mmol)、前工程からの粗製物及びDIPEA(278μL,1,60mmol)に加えて撹拌を一晩続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤10〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(160mg,2工程通して54%)を得る。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 6.32-6.62分
MS (ESI pos): m/z = 529 (M+H)+
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.39分
MS (APCI): m/z = 399 (M+H)+
例39aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法11): Rt = 3.01分
MS (ESI neg): m/z = 411 (M-H)-
例37aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 3.63分
MS (APCI): m/z = 297 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.33-1.42 (m,
10H), 1.83 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.46 (d, J=10.9 Hz, 2H), 5.23 (d,
J=5.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.11-7.39 (m, 3H), 7.62 (br s, 1H)。
例41aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.95分
MS (APCI): m/z = 407 (M+H)+
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.72分
MS (APCI): m/z = 409 (M+H)+
例42aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.52分
MS (APCI): m/z = 424 (M+H)+
例43aの製法に類似して下記例を合成する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.13-1.43 (m, 13H), 1.57 (br s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52-7.66 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.22分
MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+
例44aの製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 5.37分
MS (APCI): m/z = 426 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.20分
MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.31分
MS (ESI pos): m/z = 433 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.73分
MS (APCI): m/z = 453 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 190 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.62分
MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.09分
MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
表題化合物の立体異性体をHPLCでキラル固定相を用いて分離する。
分離方法:
HPLC装置型:Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489;カラム:DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法: 溶出剤ヘキサン/IPA 90:10;流速:12mL/分, 温度:21〜22℃; UV検出:220nm
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (d, J= 7.3Hz, 3H), 1.39 (br, s, 9H), 3.86 (m, 1H),7.31 (br, d, J= 6.4 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 0.7, 1H)
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.15分
MS (ESI pos): m/z = 304 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.25分
MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (br, s, 9H), 1.48 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 4.26 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 0.9, 8.0 Hz, 1H)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.21分
MS (ESI pos): m/z = 290 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.71分
MS (ESI pos): m/z = 193 (M-NH2)+
例53aの製法に類似して下記例を合成する。
分離方法:
HPLC装置型:Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489;カラム:DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法: 溶出剤ヘキサン/IPA 85:15;流速:10mL/分, 温度:25℃; UV検出:230nm
分離方法:
HPLC装置型:Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489;カラム:DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法: 溶出剤ヘキサン/IPA 85:15;流速:15mL/分, 温度:25℃; UV検出:230nm
LC-MS (方法1): Rt = 1.02分
MS (ESI pos): m/z = 323 (M+H)+
例55aの製法に類似して下記例を合成する。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13分
MS (ESI pos): m/z = 321 (M+H)+
例56aの製法に類似して下記例を合成する。
LC-MS (方法1): Rt = 1.09分
MS (ESI pos): m/z = 279 (M+H)+
LC-MS (方法1): Rt = 1.28分
MS (ESI pos): m/z = 347 (M+H)+
LC-MS (方法1): Rt = 0.58分
MS (ESI pos): m/z = 202 (M+H)+
例56b(1.25g,3.34mmol)及び塩化アンモニウム(0.9g,16.5mmol)をメタノール中7Mのアンモニア(30mL)に懸濁させてマイクロ波照射下で120℃にて40分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM)で精製してBoc保護生成物(112mg)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分
MS (ESI pos): m/z = 356 (M+H)+
工程2:
工程1の中間体をジオキサン中4MのHClに懸濁させて30分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて表題生成物(90mg)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 0.69分
MS (ESI pos): m/z = 256 (M+H)+
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.92分
MS (ESI pos): m/z = 411 (M+H)+
例58aの製法に類似して下記例を合成する。
分離方法:
HPLC装置型:Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489;カラム:DaicelキラルパックOJ-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法:溶出剤ヘキサン/エタノール 93:7;流速:
15mL/分, 温度:25℃; UV検出:230nm
分離方法:
HPLC装置型:Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489;カラム:DaicelキラルパックAS-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法: 溶出剤ヘキサン/エタノール 95:5;流速:
8mL/分, 温度:25℃; UV検出:230nm
Boc-AIB-OH(0.50g,2.44mmol)、2-ヒドラジノ-3-メチルピリジン(1.0g,8.24mmol)、HATU(3.70g,9.73mmol)及びトリエチルアミン(2.48mL,17.8mmol)をDCMに懸濁させて混合物を一晩撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して不純ヒドラジド中間体(800mg)を得、直接次工程で使用する。
工程2:
工程1からの物質を乾燥DCM(20ML)に懸濁させ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(3mmol/g,1.3g,3.9mmol)、トリメチルシリルアジド(520μL,3.9mmol)及びジエチルアゾジカルボキシラート(2.03mL,4.7mmol)を加える。混合物を一晩撹拌し、濾過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題生成物(収量180mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.76分
MS (ESI pos): m/z = 291 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.49分
MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.84分
MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.78分
MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
LC-MS (方法12): Rt = 2.52分
MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.59分
MS (ESI pos): m/z = 216 (M+H)+
LC-MS (方法2): Rt = 0.56分
MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
LC-MS (方法2): Rt = 1.15分
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
LC-MS (方法1): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.60分
MS (ESI pos): m/z = 266/268 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.15 (dd, 1H)。NH2は観察されず。
LC-MS (方法1): Rt = 0.80分
MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
LC-MS (方法2): Rt = 1.02分
MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
LC-MS (方法2): Rt = 1.14分
MS (ESI pos): m/z =265 (M+H)+
LC-MS (方法2): Rt = 0.97分
MS (ESI pos): m/z =266 (M+H)+
LC-MS (方法2): Rt = 0.97分
MS (ESI pos): m/z =308 (M+H)+
LC-MS (方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI pos): m/z =290 (M+H)+
LC-MS (方法2): Rt = 0.75分
MS (ESI pos): m/z =173 (M-NH2)+
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.55分
MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
LC-MS (方法2): Rt = 1.00分
MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.53 (s, 3H), δ 6.04 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0, 1H), 9.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.42 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.69 (2, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 8.24 (d, 1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.15分
MS (ESI pos): m/z = 157 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI pos): m/z = 172 (M-NH2)+
LC-MS (方法2): Rt = 1.30分
MS (ESI pos): m/z = 398 (M+H)+
例1
UPLC-MS (方法3): Rt = 1.36分
MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
例1の製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法4): Rt = 1.25分
MS (ESI pos): m/z = 309 (M+H)+
例5の製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法4): Rt = 1.23分
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
UPLC-MS (方法3): Rt = 1.19分
MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+
UPLC-MS (方法4): Rt = 0.83分
MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+
HPLC-MS (方法7): Rt = 6.32分
MS (APCI): m/z = 343 (M+H)+
例12の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.40分
MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)+
例32の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法8): Rt = 2.17分
MS (APCI): m/z = 344 (M+H)+
HPLC-MS (方法8): Rt = 1.89分
MS (APCI): m/z = 291 (M+H)+
HPLC-MS (方法7): Rt = 5.45分
MS (APCI): m/z = 290 (M+H)+
HPLC-MS (方法7): Rt = 5.91分
MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
例39の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法7): Rt = 5.47分
MS (APCI): m/z = 309 (M+H)+
HPLC-MS (方法6): Rt = 6.55分
MS (ESI pos): m/z = 289 (M+H)+
HPLC-MS (方法7): Rt = 4.45分
MS (APCI): m/z = 290 (M+H)+
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.48分
MS (ESI pos): m/z = 297 (M+H)+
HPLC-MS (方法8): Rt = 1.82分
MS (APCI): m/z = 286 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.68分
MS (ESI pos): m/z = 290 (M+H)+
例47の製法に類似して下記例を合成する
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.63分
MS (ESI pos): m/z = 375 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.33分
MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.51分
MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)+
例53の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法8): Rt = 2.80分
MS (APCI): m/z = 326 (M+H)+
HPLC-MS (方法8): Rt = 2.19分
MS (APCI): m/z = 316 (M+H)+
例57の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法8): Rt = 2.50分
MS (APCI): m/z = 275 (M+H)+
例59の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.09分
MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.28分
MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+
例64の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法8): Rt = 1.78分
MS (APCI): m/z = 291 (M+H)+
HPLC-MS (方法12): Rt = 0.27分
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
HPLC-MS (方法12): Rt = 0.25分
MS (ESI pos): m/z = 286 (M+H)+
HPLC-MS (方法8): Rt = 3.27分
MS (APCI): m/z = 315 (M+H)+
HPLC-MS (方法7): Rt = 6.04分
MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
HPLC-MS (方法7): Rt = 5.97分
MS (APCI): m/z = 331 (M+H)+
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.75分
MS (APCI): m/z = 317 (M+H)+
例74の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.19分
MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法12): Rt = 2.16分
MS (ESI pos): m/z = 298 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
UPLC-MS (方法11): Rt = 1.67分
MS (ESI pos): m/z = 299 (M+H)+
例47の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 3.06分
MS (APCI): m/z = 317 (M+H)+
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.38分
MS (ESI pos): m/z = 333 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.41分
MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
例47の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.88分
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
例111の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.04分
MS (ESI neg): m/z = 323 [M-H]-
例120の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.63分
MS (ESI pos): m/z = 310 [M+H]+
例132の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.05分
MS (ESI pos): m/z = 311 [M+H]+
例138の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.70分
MS (ESI pos): m/z = 285 [M+H]+
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.71分
MS (ESI pos): m/z = 289 [M+H]+
メソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(43mg,0.19mmol)をDMF(1mL)に溶かしてHATU(143mg,0.38mmol)及びDIPEA(146μL,0.85mmol)を加える。15分の撹拌後、3-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-イルアミンを粗製トリフルオロ酢酸塩(60mg,0.17mmol)として加えて室温で一晩撹拌し続ける。反応混合物を分取HPLC(固定相:XBridge C18 5μm 19×100mm;移動相:ACN/H2O+NH4HCO3 5mM)で精製する。メソ-(1R,5S,6r)-6-[3-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。ジオキサン(1mL)中の残渣をジオキサン中のHCl(4M,0.43mL,1.71mmol)で処理する。室温で一晩撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣をACN/H2O(1:1)に溶かし、凍結乾燥させて表題化合物(40mg,61%)を得る。
UPLC-MS (方法3): Rt = 0.77分
MS (ESI pos): m/z = 347 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.73分
MS (ESI pos): m/z = 303 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
ヒトソマトスタチン4受容体を用いるcAMPアッセイ方法の説明
SSTR4受容体(Gi共役型)の活性化は、フォルスコリンによる刺激後の細胞内cAMPの阻害を引き起こし、これは適切なアッセイキット及び妥当なプレートリーダーを利用して定量可能である。この技術を用いて、hSSTR4発現H4細胞を利用してSSTR4受容体作動薬の薬理効果を特徴づける。
説明:
化合物をDMSOに溶かして希釈する。最終試験溶液は1%DMSOを含む。1%DMSOを含むアッセイ緩衝液(HBSSと0.1%BSA、5mM HEPES、0.5M IBMX、pH7.4)中でcAMP標準物質(Lance cAMP 384キット; PerkinElmer, Cat# AD0264)を調製する。1つのプレートには少なくともcAMP検量線を含める。細胞を遠心分離機にかけ、アッセイ緩衝液(1:100希釈したAlexa抗体を含む)に懸濁させる。
アッセイのため、検量線用に確保する1つの列又はカラム(プレートのレイアウトによって決まる)を除く384ウェルMTPマイクロタイタープレートに5μlの細胞懸濁液(約5000細胞/ウェル)(Alexa抗体(1:100希釈)を含む)を添加する。次に2μlの化合物サンプルを濃度反応曲線(例えば1e-5M又は6e-10M)として通常は三通り加える。各アッセイは、非阻害cAMP産生用のコントロール(100% CTL;'高値(high values)')として化合物の代わりにビヒクルコントロールを用いるインキュベーション及び完全阻害とバックグラウンド用のコントロール(0% CTL;'低値(low values)')として1μMのソマトスタチンを用いるインキュベーションを含む。約10〜15分のインキュベーション時間後に3μlのフォルスコリン(DMSOに溶解、最終濃度15μM)を加える。次にプレートを短時間振盪させ、室温で60分間インキュベートする。60分後に10μlの検出ミックスを全てのウェルに加えた後、さらに1時間インキュベートする。適切なプレートリーダーでプレートを解読する。
データの解析は、ドナーとアクセプターのフルオロフォアの時間分解蛍光測定(Ex:320nm;Em1:665nm;Em2:615nm;比665/615)の「比」に基づく。この比から、cAMP濃度を検量線から計算し、最小二乗曲線適合プログラムでEC50を推定する。
組換えヒトSSTR1又はヒトSSTR2又はヒトSSTR3又はヒトSSTR4又はヒトSSTR5を発現するCHO細胞膜を利用するヒトソマトスタチン受容体を用いる結合アッセイ法の説明
受容体結合アッセイとは、標識受容体リガンドを用いて受容体への結合を検出する技術を意味する。競合実験では、標識されていない試験化合物が標識リガンドの結合部位と競合する。標識リガンドンが試験化合物で置換されるとシグナルが減少することになる。
手順:
結合実験では、下記タンパク質量の1つからの200μLの膜ホモジネートを使用する:hSSTR1(40μg/ウェル);hSSTR2(25μg/ウェル);hSSTR3(1,5μg/ウェル);hSSTR4(0,5μg/ウェル);hSSTR5(25μg/ウェル)。ヘペス緩衝液(10mM,EDTA 1mM,MgCl2 5mM,pH7.6,BSA 0.5%,バシトラシン0.003%,DMSO 1%)を用いて総体積250μL中増加性濃度の試験化合物又はビヒクル(100%結合)に加えて0.05nMの放射性リガンド([3-125I-Tyr]-ソマトスタチン-(1-14))と共にホモジネートを180分間室温でインキュベートする。セルハーベスターを用いて、氷冷NaCl(0.9%)でポリエチレンイミン処理(0.3%)GF/Bガラス繊維フィルターを通して濾過することによってインキュベーションを終わらせる。タンパク質に結合した放射活性を適切なリーダーで測定する。非特異的結合は、インキュベーション時間中に1μMのソマトスタチン-14の存在下で結合した放射活性と定義される。
1つの受容体結合部位のモデルを用いて、コンピューター支援非線形最小二乗曲線当てはめ法によって濃度-結合曲線の解析を行なう。
本発明の化合物の代謝安定性を以下のように調べることができる。
37℃でヒト肝臓ミクロソームを用いて試験化合物の代謝分解をアッセイする。時点毎の100μlの最終インキュベーション体積は、室温でTRIS緩衝液pH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/mL)及び最終濃度1μMの試験化合物を含む。37℃での短いプレインキュベーション時間後、βニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(還元型)(NADPH,1mM)を添加して反応を惹起し、種々の時点後に溶媒に一定分量を移すことによって反応を終わらせる。遠心分離(10000g,5分)後、一定分量の上清をLC-MS/MSで親化合物の量についてアッセイする。濃度-時間プロファイルの片対数プロットの勾配によって半減期を決定する。
上記例のアゴニスト活性を下表2のデータによって実証する。上記cAMPアッセイの助けを借りてEC50値を得た。
上記放射性リガンド結合アッセイの助けを借りて選択性データを得た。
上記実験手順で安定性データを得た。
Claims (40)
- 下記式(I)
(式中、
Aは、H及びC1-6-アルキルから成る群より選択され;
R1及びR2は、H、C1-6-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群より独立に選択され、R1又はR2の少なくとも一方はC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり、
前記C1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルは任意にハロゲン又はMeO-で置換されていてもよく、或いは
R1とR2が一緒に、N、O及びSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた、任意にハロゲンで置換されていてもよい2〜5員アルキレン架橋を形成しており;Wは、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式ヘテロシクリル及び単環式又は二環式シクロアルキルから成る群より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、かつ
前記ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み;
R3は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ハロゲン、HO-、NC-、単環式又は二環式ヘテロアリール、及びN、O又はS(O)rから成る群より選択される1個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式ヘテロシクリル(前記ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み、rは0、1又は2である)から成る群より独立に選択され、
前記C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、任意にハロゲン、HO-、アセチル、C1-6-アルキル-O-、オキソ、R4-S(O)2-で置換されていてもよく、R4はアリール、C3-6-シクロアルキル及び/又はC1-6-アルキルであり;
Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2O-から成る群より選択される)
の化合物、
又は前記化合物のいずれかの塩。 - AがHである、請求項1に記載の化合物。
- Wが、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール及び単環式又は二環式ヘテロシクリルから成る群より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含む、
請求項1又は2に記載の化合物。 - R3が、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-、ハロゲン、及びNC-から成る群より選択され、
R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群より選択され、前記C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-3-アルキル-O-置換基は、任意にハロゲンで置換されていてもよい、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - R3が、H3C-、F-及びF3C-から成る群より選択され、
R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C-である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - R1及びR2が、H及び任意にハロゲンで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択され、R1又はR2の少なくとも一方は独立に、任意にハロゲンで置換されていてもよいC1-3-アルキルであり、或いはR1とR2が一緒に、N、O又はSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた、任意にハロゲンで置換されていてもよい2〜5員アルキレン架橋を形成している、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - R1とR2が両方ともH3C-である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、結合、-CH2CH2-及び-CH2O-から成る群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、結合及び-CH2O-から成る群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、C1-6-アルキルであり、
Wが、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み、
R3は、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-、ハロゲン、又はNC-であり、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - AがHである、請求項14に記載の化合物。
- Yが、-CH2O-である、請求項14〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、結合である、請求項14〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含み、さらに任意に少なくとも1種の医薬的に許容できる担体を共に含有していてもよい、医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む、SSTR4の活性化によって影響され得る疾患又は状態を治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む、疼痛を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む、疼痛の予防に使用するための医薬組成物。
- 疼痛が、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- 疼痛が、慢性疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- 疼痛が、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷による疼痛、多発性硬化症による疼痛、複合性局所疼痛症候群I型、複合性局所疼痛症候群II型、又は腫瘍疼痛に起因する疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- 疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、幻肢痛、又は断端痛に起因する疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- 疼痛が、線維筋痛、三叉神経痛、又は過敏性腸に起因する疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- 疼痛が、腰痛又は慢性腰背部痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- 疼痛が、糖尿病性神経障害に起因する疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、片頭痛及び変形性関節症から選択される疾患又は症状を治療するための医薬組成物。
- 疾患又は症状が過敏性腸症候群である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 疾患又は症状が片頭痛である、請求項35に記載の医薬組成物。
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