BR112015028452B1 - Agonista do receptor somastatina subtipo 4 (sstr4),seu uso no tratamento de dor e composição farmacêutica que a compreende - Google Patents

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Yunhai Cui
Henri Doods
Marco Ferrara
Stefan JUST
Raimund Kuelzer
Iain Lingard
Rocco Mazzaferro
Klaus Rudolf
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Abstract

AGONISTAS DO RECEPTOR SOMASTATINA SUBTIPO 4 (SSTR4), SEUS USOS, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção se refere a derivados de amida do ácido 3- aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico de fórmula geral (I), que são agonistas de receptor de somatostatina subtipo 4 (SSTR4), úteis para prevenção ou tratamento de distúrbios médicos relacionados com SSTR4. Ainda, a invenção se refere a processos para preparação de composições farmacêuticas, bem como a processos par a fabricação dos referidos compostos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A invenção se refere a derivados de amida do ácido 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico de fórmula geral (I), os quais são agonistas do receptor somatostatina do subtipo 4 (SSTR4), úteis para prevenir ou tratar distúrbios médicos relacionados ao SSTR4. Além disso, a invenção se refere a processos para preparar composições farmacêuticas assim como processos para fabricação dos compostos de acordo com a invenção.
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ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A somatostatina, ou fator de inibição de liberação da somatotropina (SRIF), é um peptídeo cíclico encontrado em seres humanos. Ela é amplamente produzida no corpo humano e age tanto sistematicamente quanto localmente para inibir a secreção de vários hormônios, fatores de crescimento e neurotransmissores. Os efeitos da somatostatina são mediados por uma família de receptores acoplados à proteína G, dos quais cinco subtipos são conhecidos. Esses subtipos são divididos em duas subfamílias, a primeira compreendendo SSTR2, SSTR3 e SSTR5 e a segunda SSTR1 e SSTR4.
[003] A somatostatina está envolvida na regulação de processos tais como, por exemplo, proliferação celular, homeostase glicêmica, inflamação e dor.
[004] Neste aspecto, acredita-se que a somatostatina ou outros membros da família de peptídio da somatostatina inibem os processos nociceptivos e inflamatórios através da via SSTR4.
[005] Várias áreas terapêuticas adicionais para os agonistas de SSTR4 foram discutidas (veja, por exemplo, Crider, A; Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213 (e referências nos mesmos); WO 2010/059922 (e referências nos mesmos).
[006] Os agonistas de SSTR4 seletivos foram revelados, por exemplo, em J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368 - 1373.
[007] O WO 2010/059922 provê agonistas de SSTR4 de pirrolidina carboxamida.
[008] No entanto, ainda existe a necessidade de agonistas de SSTR4 seletivos, especialmente para os agonistas não peptídicos, os quais mostram alta estabilidade e outras propriedades vantajosas tais como eficácia oral e estabilidade metabólica.
[009] Os derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano substituídos foram discutidas para o uso como inibidores do transportador de glicina do tipo 1 (WO 2005/037216), para o uso como CCR2 (receptor 2 de quemoquina) antagonistas (WO 2012/125661) ou para o tratamento de danos renais e hipertensão (CN 102675290).
OBJETIVO DA INVENÇÃO
[0010] Verificou-se agora que os compostos da presente invenção de acordo com a fórmula geral (I) são agonistas eficazes do receptor 4 da somatostatina (SSTR4).
[0011] Além da propriedade agonística para o receptor 4 da somatostatina, os compostos da presente invenção provêem propriedades farmacocinéticas vantajosas. Por exemplo, os compostos da presente invenção mostram alta estabilidade metabólica.
[0012] Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção mostram alta seletividade para o receptor de SSTR4 com relação aos outros subtipos da mesma subfamília incluindo o receptor de SSTR1. Como uma consequência, a probabilidade de efeitos coleaterais é reduzida.
[0013] Consequentemente, um aspecto da invenção se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) e sais, hidratos ou solvatos dos mesmos como agonistas do receptor 4 da somatostatina.
[0014] Um outro aspecto da invenção refers aos compostos de acordo com a fórmula (I) e sais, hidratos ou solvatos dos mesmos como agonistas seletivos de SSTR4 além de outros subtipos da mesma família, incluindo a seletividade além do outro subtipo da mesma subfamília (SSTR1).
[0015] Um aspecto adicional da invenção se refere aos sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com esta invenção com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
[0016] Em um aspecto adicional, esta invenção se refere a composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, hidrato ou solvato do mesmo, opcionalmente junto com um ou mais veículos inertes e/ou diluentes.
[0017] Um aspecto adicional da presente invenção se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições farmacêuticas compreendendo os compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para o uso na prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados ao SSTR4.
[0018] Um outro aspecto da invenção se refere a processos de fabricação dos compostos da presente invenção.
[0019] Um aspecto adicional da presente invenção se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições farmacêuticas compreendendo compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para o uso na prevenção e/ou tratamento de doenças ou condições as quais podem ser influenciadas pela ativação de SSTR4. Neste aspecto, a presente invenção se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de dor de várias origens e/ou inflamação.
[0020] Outros objetivos da presente invenção se tornarão aparentes aos versados na técnica diretamente a partir de observações precedentes e seguintes.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0021] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a compostos de fórmula geral (I)
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é selecionado a partir do grupo A1 consistindo em H e C1-6-alquila; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo R1.1a, R2.1a consistindo em H, C1-6-alquila e C3-6-cicloalquila, em que pelo menos um de R1 ou R2 é C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila, em que a C1-6-alquila ou a C3-6-cicloalquila é opcionalmente substituída com halogênios ou MeO-, ou em que R1 e R2 juntos formam uma ponte de alquileno de 2 a 5 membros opcionalmente substituídos com halogênios incorporando 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O ou S; W é selecionado a partir do grupo W1 consistindo em arila mono ou bicíclica, heteroarila mono ou bicíclica, heterociclila mono ou bicíclica e cicloalquila mono ou bicíclica. em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3 e em que heteroarila compreende até 4 heteroátomos e um ou dois anéis de 5 ou 6 membros; R3 é independentemente selecionado a partir do grupo R3.1 consistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquila-O-, benzila, halogênio, HO-, NC-, heteroarila mono ou bicíclica, e heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em N, O ou S(O)r , em que a heteroarila contém até 4 heteroátomos e um ou dois anéis de 5 ou 6 membros, e r é 0, 1 ou 2, em que a C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquila-O-, benzila, heteroarila e a heterociclila são opcionalmente substituídas com halogênios, HO-, acetila, C1-6-alquila-O-, oxo, R4-S(O)2-, com R4 sendo arila, C3-6-cicloalquila e/ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir do grupo Y1 consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2CH2-, e -CH2O-; ou um sal de qualquer um dos compostos acima.
[0022] A menos que declarado de outra forma, os grupos, resíduos, e substituintes, particularmente R1, R2, R3, R4, A, W e Y são definidos como acima e a seguir. Caso os resíduos, substituintes ou grupos aconteçam várias vezes em um composto eles podem ter os mesmos ou diferentes significados. Alguns significados preferidos de grupos e substituintes dos compostos de acordo com a invenção serão fornecidos logo a seguir.
[0023] Em uma modalidade adicional da presente invenção A é selecionado a partir do grupo A2 consistindo em H ou C1-3-alquila.
[0024] Em uma modalidade adicional da presente invenção A é selecionado a partir do grupo A3 consistindo em H ou H3C-.
[0025] Em uma modalidade adicional da presente invenção A é selecionado a partir do grupo A4 consistindo em H. R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo R1.1, R2.1 consistindo em H e C1-6-alquila, em que pelo menos um de R1 ou R2 é C1-6-alquila, ou em que R1 e R2 juntos formam uma ponte de alquileno de 2 a 5 membros incorporando 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O ou S;
[0026] Em uma modalidade adicional da presente invenção R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo R1.2 , R2.2 consistindo em H e C1-3-alquila opcionalmente substituída com halogênios, em que pelo menos um de R1 ou R2 é independentemente C1-3-alquila opcionalmente substituída substituída com halogênios, ou em que R1 e R2 juntos formam uma ponte de alquileno de 2 a 5 membros opcionalmente substituída com halogênios incorporando 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O ou S.
[0027] Em uma modalidade adicional da presente invenção R1 e R2 são selecionados a partir do grupo R1.3 e R2.3 consistindo em C1-3- alquila ou, em que R1 e R2 juntos com o átomo de C ao qual eles estão conectados, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros incorporando 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, O e S.
[0028] Em uma modalidade adicional da presente invenção R1 e R2 são selecionados a partir do grupo R1.4 e R2.4 consistindo em H3C- ou em que R1 e R2 juntos formam uma ponte de alquileno de 2 ou 3 membros
[0029] Em uma modalidade adicional da presente invenção R1 e R2 são selecionados a partir do grupo R1.5 e R2.5 consistindo em H3C-.
[0030] Em uma modalidade adicional da presente invenção W é selecionado a partir do grupo W2 consistindo em uma arila mono ou bicíclica, uma heteroarila mono ou bicíclica e uma heterociclila mono ou bicíclica, em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3, e em que a heteroarila compreende até 4 heteroátomos e um ou dois anéis de 5 ou 6 membros.
[0031] Em uma modalidade adicional da presente invenção W é selecionado a partir do grupo W3 consistindo em uma arila monocíclica, uma heteroarila monocíclica e uma heterociclila monocíclica, em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3, e em que a heteroarila compreende até 4 heteroátomos e um anel de 5 ou 6 membros.
[0032] Em uma modalidade adicional da presente invenção W é selecionado a partir do grupo W4 consistindo em uma arila bicíclica, uma heteroarila bicíclica e uma heterociclila bicíclica, em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3, e em que a heteroarila compreende até 4 heteroátomos e dois anéis com 5 ou 6 membros.
[0033] Em uma modalidade adicional da presente invenção W é selecionado a partir do grupo W5 consistindo em
Figure img0003
Figure img0004
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0034] Em uma modalidade adicional da presente invenção W é selecionado a partir do grupo W6 consistindo em
Figure img0005
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0035] Em uma modalidade adicional da presente invenção W é selecionado a partir do grupo W7 consistindo em
Figure img0006
Figure img0007
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0036] Em uma modalidade adicional da presente invenção é selecionado a partir do grupo W8 consistindo em
Figure img0008
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0037] Em uma modalidade adicional da presente invenção é selecionado a partir do grupo W9 consistindo em
Figure img0009
anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0038] Em uma modalidade adicional da presente invenção é selecionado a partir do grupo W9a consistindo em
Figure img0010
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0039] Em uma modalidade adicional da presente invenção é selecionado a partir do grupo W10 consistindo em
Figure img0011
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0040] Em uma modalidade adicional da presente invenção é selecionado a partir do grupo W11 consistindo em
Figure img0012
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0041] Em uma modalidade adicional da presente invenção W é selecionado a partir do grupo W11a consistindo em
Figure img0013
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3.
[0042] Em uma modalidade adicional da presente invenção W é selecionado a partir do grupo W12 consistindo em
Figure img0014
em que cada um dos sistemas de anel é preferencialmente ligado como indicado por uma linha pontilhada e opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[0043] Em uma modalidade adicional da presente invenção R3 é independentemente selecionado a partir do grupo R3.2 consistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquila-O-, benzila,halogênio, HO-, e NC-, em que a C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquila-O-, e os substituintes de benzila são opcionalmente substituídos com halogênios e/ou HO-;
[0044] Em uma modalidade adicional da presente invenção R3 é independentemente selecionado a partir do grupo R3.3 consistindo em C1-3-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-3-alquila-O-, halogênio, NC-, em que, no caso R3 esteja conectado a átomos N de W, R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3-alquila e C3-6-cicloalquila, em que a C1-3-alquila, C3-6-cicloalquila e os substituintes de C1-3-alquila-O são opcionalmente substituídos com halogênios.
[0045] Em uma modalidade adicional da presente invenção R3 é independentemente selecionado a partir do grupo R3.4 consistindo em H3C-, ciclopropila, H3CO-, F-, Cl-, NC- e F3C-, em que átomos N de W são opcionalmente substituídos com grupos selecionados a partir de H3C- e ciclopropila. R3 é independentemente selecionado a partir do grupo R3.4a consistindo em H3C-, ciclopropila, H3CO-, F-, Cl-, NC- e F3C-, em que, no caso R3 está conectado a átomos N de W, R3é H3C-.
[0046] Em uma modalidade adicional da presente invenção R3 é independentemente selecionado a partir do grupo R3.4b consistindo em H3C-, F3C- e F-, em que, no caso R3 está conectado a átomos N de W, R3é H3C-.
[0047] Em uma modalidade adicional da presente invenção R3 é selecionado a partir do grupo R3.5 consistindo em H3C- e F3C-.
[0048] Em uma modalidade adicional da presente invenção Y é selecionado a partir do grupo Y2 consistindo em uma ligação, -CH2CH2- e -CH2O-.
[0049] Em uma modalidade adicional da presente invenção Y é selecionado a partir do grupo Y3 consistindo em -CH2CH2- e -CH2O-.
[0050] Em uma modalidade adicional da presente invenção Y é selecionado a partir do grupo Y3a consistindo em uma ligação e -CH2O-.
[0051] Em uma modalidade adicional da presente invenção Y é selecionado a partir do grupo Y4 consistindo em uma ligação.
[0052] Em uma modalidade adicional da presente invenção Y é selecionado a partir do grupo Y5 consistindo em -CH2O-.
[0053] Em uma modalidade adicional, se o W é um anel monocíclico, pelo menos um de R3 está preferivelmente ligado na posição orto ou posição próxima com relação ao ponto de ligação de W a Y.
[0054] Em uma modalidade adicional, se o W é um anel bicíclico, Y é preferivelmente selecionado a partir de Y4.
[0055] Em uma modalidade adicional, se o W é um anel monocíclico, Y é preferivelmente selecionado a partir de Y3, mais preferivelmente a partir de Y5.
[0056] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos, mais especificamente a sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos para uso como um medicamento.
[0057] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com as especificações acima ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0058] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a compostos de acordo com as especificações acima para uso no tratamento ou prevenção de doenças ou condições as quais podem ser influenciadas pela modulação de SSTR4, por exemplo para o tratamento da dor, por exemplo de dor aguda, dor periférica neuropática, dor crônica ou osteoartrite.
[0059] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dos compostos de acordo com as especificações acima para uso no tratamento ou prevenção de doenças ou condições as quais podem ser influenciadas pela modulação de SSTR4, por exemplo para o tratamento da dor, por exemplo de dor aguda, dor periférica neuropática, dor crônica ou osteoartrite.
[0060] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de acordo com as especificações acima ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento ou prevenção de doenças ou condições as quais podem ser influenciadas pela modulação de SSTR4, por exemplo para o tratamento da dor, por exemplo de dor aguda, dor periférica neuropática, dor crônica ou osteoartrite.
[0061] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a compostos de fórmula geral (II)
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os quais são intermediários para a fabricação de compostos de fórmula geral (i), em que R1, R2, Y, w e R3 têm o mesmo significado como definido para a fórmula geral (i), PG é um grupo protetor para uma função amino tal como a descrita em: Peter G.M. wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley- intercience; 4th edition (October 30, 2006), chapter 7.
[0062] Os grupos de proteção preferidos são terc-butoxicarbonila-, benziloxicarbonila-, 9-fluorenilmetoxicarbonila-, benzila- e 2,4- dimetoxibenzila-, o mais preferido é terc-butoxicarbonila.
[0063] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a compostos de fórmula geral (iii)
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os quais são intermediários para a fabricação de compostos de fórmula geral (i), em que R1, R2, Y, W e R3 têm o significado como definido para a fórmula geral (i),
[0064] Cada R1.x, R2.x, R3.x, Ax, Wx e Yx representa uma modalidade individual caracterizada para o substituinte correspondente como descrito acima. Sendo assim, dadas as definições acima, os substituintes R1, R2, R3, A,W e Y são totalmente caracterizados pelo termo (R1.x, R2.x, R3.x, Ax, Wx e Yx), em que para cada índice x uma figura individual é dada a qual varia de “1” ao maior número dado acima. Todas as modalidades individuais descritas pelo termo em parênteses com total permutação de índices x, que se referem às definições acima, devem estar compreendidas pela presente invenção.
[0065] A tabela 1 a seguir mostra, de forma exemplar e em geral na ordem de preferência crescente a partir da primeira linha até a última linha, tais modalidades E-1 a E- 53 da invenção que são consideradas preferidas. Isso significa que, por exemplo, as modalidades E-19 a E-28 são preferidas além das entradas anteriores, tais como E-1 a E-7.
[0066] Tabela 1: Modalidades preferidas E-1 a E- 53 da invenção.
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os tautômeros dos mesmos, os estereoisômeros dos mesmos, as misturas das mesmas, os sais dos mesmos, os hidratos dos mesmos e os solvatos dos mesmos.
[0067] Consequentemente, por exemplo o E-28 cobre os compostos de fórmula (I), em que A é H, R1eR são selecionados a partir do grupo consistindo em H3C- ou em 2 que R1 e R2 juntos formam uma ponte de alquileno de 2 ou 3 membros, W é selecionado a partir do grupo consistindo em
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em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3, R3 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H3C-, ciclopropila, H3CO-, F-, Cl-, NC- e F3C-, em que, no caso R3 esteja conectado a átomos N de W, R3é H3C-, Y é uma ligação.
[0068] Consequentemente, por exemplo E-29 cobre os compostos de fórmula (I), em que A é H, R1 e são selecionados a partir do grupo consistindo em H3C- ou R2 em que R1 e R2 juntos formam uma ponte de alquileno de 2 a 3 membros, W é selecionado a partir do grupo consistindo em
Figure img0021
em que cada um dos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais R3, R3 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H3C-, ciclopropila, H3CO-, F-, Cl-, NC- e F3C-, em que, no caso R3 esteja conectado a átomos N de W, R3é H3C-, Y é -CH2O-.
[0069] A presente invenção preferivelmente se refere aos compostos a seguir:
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TERMOS E DEFINIÇÕES USADOS
[0070] Definições gerais:
[0071] Os termos não especificamente definidos no presente documento devem ter os significados que seriam dados a eles por um versado na técnica à luz da descoberta e do contexto. Como usado no relatório descritivo, no entanto, a menos que especificado de forma contrária, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções a seguir estão anexadas a.
[0072] Nos grupos, radicais ou porções como definidas abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado antecedendo o grupo, por exemplo C1-6-alquila significa um grupo alquila ou radical tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para os grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o ultimo subgrupo nomeado é o ponto de ligação ao radical, por exemplo, o substituinte "aril-C1-3-alquila-" significa um grupo arila o qual está ligado a um grupo C1-3-alquila, o último ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado.
[0073] O número de substituintes R3 de W é preferivelmente de 0 a 3, mais preferivelmente de 0 a 2, mais preferivelmente 1 ou 2.
[0074] Para as ocorrências onde Y é -CH2O- isto deve ser interpretado de tal modo que o átomo de oxigênio de -CH2O- esteja conectado a W.
[0075] Estereoquímica/solvatos/hidratos:
[0076] Ao menos que indicado especificamente, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou químico deve abranger os tautômeros e todos os isômeros stereo, óticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc...) e racematos dos mesmos assim como as misturas em proporções diferentes dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas precedentes onde tais isômeros e enantiômeros existem, assim como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos tais como, por exemplo, os hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[0077] O prefixo “meso” indica a presença de um elemento simétrico do segundo tipo (plano do espelho, centro de inversão, eixo de rotação-reflexão) em uma espécie química.
[0078] Sais:
[0079] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem as quais estão, dentro do escopo do julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação e proporcionado com uma razão de benefício/risco razoável.
[0080] Como usado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem aos derivados dos compostos revelados em que o composto mãe é modificado ao preparar sais de ácido ou base dos mesmos. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limtados a sais ácidos orgânicos ou minerais de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Por exemplo, tais sais incluem sais de amônia, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilenodiamina, N- etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2’,2“- nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2,5- di-hidroxibenzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-camfor-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxi- etanossulfônico, ácido etilenodiaminatetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galatárico, ácido gentísico, ácido D-glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido DL-lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido galatárico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi- 2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L- tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com cátions a partir de metais do tipo alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares (veja também Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 119).
[0081] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto mãe o qual contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados ao se reagir as formas livres de ácido ou base desses compostos com uma quantidade suficiente de ácido ou base apropriada em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila ou uma mistura dos mesmos.
[0082] Os sais de ácido diferentes daqueles mencionados acima os quais, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoroacetato) também compreendem uma parte da invenção.
[0083] Halogênio:
[0084] O termo “halogênio” geralmente denota flúor, cloro, bromo e iodo.
[0085] Alquila:
[0086] O termo “C1-n-alquila”, em que n é um número inteiro a partir de 2 a n, tanto sozinho ou em combinação com um outro radical denota um radical de hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C- C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2- CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C- C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[0087] Alquileno:
[0088] O termo "C1-n-alquileno" em que n é um número inteiro de 2 a n, tanto sozinho ou em combinação com um outro radical, denota um radical alquila divalente acíclico de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo C1-4-alquileno inclui -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2- , -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2- C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-,-CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- , - CH(CH(CH3))2- e -C(CH3)(CH2CH3)-.
[0089] Alquenila:
[0090] O termo “C2-n-alquenila” é usado para um grupo como definido na definição para "C1-n-alquila" com pelo menos dois átomos de carbono, caso pelo menos dois desses átomos de carbono de tal grupo estiverem ligados a cada outro por uma ligação dupla.
[0091] Alquinila:
[0092] O termo “C2-n-alquinila” é usado para um grupo como definido na definição para "C1-n-alquila" com pelo menos dois átomos de carbono, caso pelo menos dois desses átomos de carbono de tal grupo estiverem ligados a cada outro por uma ligação tripla.
[0093] Cicloalquila:
[0094] O termo “C3-n-cicloalquila” em que n é um número inteiro de a n, tanto sozinho ou em combinação com um outro radical denota um radical de hidrocarboneto cíclico, saturado, não ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C3-7-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e cicloeptila.
[0095] Heterociclila:
[0096] O termo "heterociclila" significa sistemas de anel mono ou policíclicos saturado ou insaturado incluindo sistema de anel aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)r ,em que r=0, 1 ou 2, consistindo em 5 a 11 átomos de anel em que nenhum dos heteroátomos é parte do anel aromático. O termo “heterociclo” pretende incluir todas as possíveis formas isoméricas.
[0097] Sendo assim, o termo “heterociclila” inclui as estruturas exemplares a seguir as quais não são retratadas como radicais à medida que cada forma pode ser ligada através de uma ligação covalente a qualquer átomo contanto que as valências apropriadas estejam mantidas:
Figure img0051
Figure img0052
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[0098] Arila:
[0099] O termo “arila” como usado no presente documento, tanto sozinho ou em combinação com um outro radical, denota um grupo aromático carbocíclico contend 6 átomos de carbono os quais podem ser ainda fundidos a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros os quais podem ser aromáticos, saturados ou insaturados. A arila inclui, porém não está limitada a fenila, indanila, indenila, naftila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftila e di-hidronaftila.
[00100] Heteroarila:
[00101] O termo "heteroarila" significa sistemas de anel mono ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)r, em que r=0, 1 ou 2, consistindo em 5 a 10 átomos de anel, em que pelo menos um dos heteroátomos é parte de um anel aromático. O termo “heteroarila” pretende incluir todas as formas isoméricas possíveis. As heteroarilas preferidas para a presente invenção compreendem até 4 heteroátomos e pelo menos um anel de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente pelo menos um anel de 6 membros.
[00102] Sendo assim, o termo “heteroarila” inclui as estruturas exemplares a seguir as quais não são retratadas como radicais à medida que cada forma pode estar ligada através de uma ligação covalente a qualquer átomo contanto que as valências apropriadas sejam mantidas:
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
[00103] Muitos dos termos fornecidos acima podem ser usados de forma repetida na definição de uma fórmula ou grupo e em cada caso têm um dos significados fornecidos acima, independentemente um do outro.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00104] Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos usando métodos de síntese conhecidos em princípio.Preferivelmente, os compostos são obtidos pelos métodos a seguir de acordo com a invenção os quais são descritos em maiores detalhes a seguir.
[00105] Os esquemas a seguir devem ilustrar em geral como fabricar compostos de acordo com a fórmula geral (I) e os compostos intermediários correspondentes a título de exemplo. Os substituintes abreviados podem ser definidos como acima caso não sejam definidos de outra forma dentro do contexto dos esquemas. Para uma lista abreviações, veja abaixo.Esquema 1
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No esquema 1, Hal = halogênio.
[00106] Esquema 1: Em uma primeira etapa, um derivado de 2- nitro-etil éster de ácido toluene-4-sulfônico é reagido com um álcool na presença de uma base apropriada tal como carbonato de césio em um solvente apropriado tal como N,N-dimetilacetamida em temperaturas elevadas. O grupo nitro do produto resultante é convertido na amina correspondente primária por hidrogenação na presença de um catalisador apropriado tal com Níquel Raney em um solvente apropriado tal como metanol ou por tratamento com zinco em um solvente apropriado tal como metanol na presença de HCl ou por tratamento com cloreto de estanho (II) em um solvente apropriado tal como etanol em temperaturas elevadas. De forma alternativa, o aminoéter é preparado ao se reagir um aminoálcool com haleto na presença de uma base apropriada tal como hidreto de sódio em um solvente apropriado tal como dioxano. O aminoéter é acoplado com ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (comercialmente disponível a partir de ABCR ou WuXi AppTec, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, J = 3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz ,2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 12.21 (br, 1H)) em um solvente apropriado tal como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em um solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem de Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas apropriados tais como água e metanol.Esquema 2
Figure img0058
No esquema 2, Hal = halogênio.
[00107] Esquema 2: Em uma primeira etapa, um amino álcool é acoplado com ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em um solvente apropriado tal como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU) e uma base (por exemplo, DIPEA). O álcool resultante é reagido com um haleto na presença de uma base apropriada tal como hidreto de sódio em um solvente apropriado tal como dioxano. O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em um solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem de Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol.Esquema 3
Figure img0059
[00108] No esquema 3, Hal = halogênio, PG = grupo protetor para uma função amino tal como retratada em: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley- Interscience; 4 edition (October 30, 2006).
[00109] Os grupos protetores preferidos são terc-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.
[00110] Esquema 3: Em uma primeira etapa, um ácido carboxílico é acoplado com hidróxido de amônio na presença de 1,1’-carbonildi- imidazol em um solvente apropriado tal como THF. O grupo funcional de amida primária é convertido em um grupo functional de nitrile usando um reagente Burgess em um solvente apropriado tal como DCM ou usando anidrido trifluoroacético e piridina em um solvente apropriado tal como DCM. De forma alternative, um derivado substituído com halogênio é convertido em uma nitrile mediante tratamento com cianeto de zinco na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) ou 1,1- bis(difenilfosfino) ferrocenodicloro paládio(II)), uma fosfina (por exemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), opcionalmente zinco, em solventes apropriados tais como DMF ou N,N-dimetil-acetamida em temperaturas elevadas. As nitrilas são reagidas com cloreto de Cério (III) e alquillítios (veja J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452) em um solvente apropriado tal como THF ou de forma alternative com reagentes de Grignard em um solvente apropriado tal como tolueno em temperaturas elevadas. A amina resultante é acoplada com o ácido meso-(1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico protegido. O ácido (meso-(1R,5S,6r)-3-(benziloxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico está comercialmente disponível a partir da Matrix Scientific) em um solvente apropriado tal como DCM ou DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). No caso W seja substituído com R3 = halogênio, tal grupo pode ser substituído mediante o tratamento com uma estanana ou um ácido borônico ou um trifluoroborato ou uma boroxina na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto de diclorometano), em solventes apropriados tais como DMF em temperaturas elevadas.
[00111] O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em um solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem de Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol. De forma alternativa, a remoção de Boc é finalizada por tratamento com um agente de sililação (por exemplo, trifluorometanossulfonato de terc- butildimetilsilila) na presença de uma base (por exemplo, 2,6-lutidina) em solventes apropriados tais como DCM seguido por reação com uma fonte de fluoreto (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio) em solventes apropriados tais como THF. O grupo protetor de benziloxicarbonila é removido por hidrogenação na presença de um catalisador (por exemplo, paládio em carbono) em solventes apropriados tais como MeOH e água.
[00112] A saturação parcial de W é alcançada por hidrogenação na presença de um catalisador de metal (por exemplo, óxido hidrato de platina(IV)) em um solvente apropriado tal como ácido acético.Esquema 4
Figure img0060
[00113] Esquema 4: Em uma primeira etapa, um ácido carboxílico é esterificado com trimetilsilildiazometano em solventes apropriados tais como DCM e MeO". O éster é reagido com um reagente organometálico apropriado tal como reagente de Grignard em um solvente apropriado tal como T"F para render um álcool, o qual por sua vez é tratado com acetonitrila ou cloroacetonitrila em ácidos apropriados tais como ácido sulfúrico, ácido acético ou ácido trifluoroacético. A clivagem da acetamida é realizada na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de potássio) em solventes apropriados tais como 1,2 metoxietanol e etileno glicol ou em ácido aquoso concentrado (por exemplo, "Cl 6M). A amina resultante é acoplada com ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em um solvente apropriado tal como DCM ou DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, "ATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem de Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tal como água e metanol.Esquema 5
Figure img0061
No esquema 5, Hal = halogênio, R3 = substituinte como definido para W.
[00114] Esquema 5: um derivado substituído por halogênio é funcionalizado com R3 mediante o tratamento com um ácido borônico ou um trifluoroborato na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, tetracis (trifenilfosfina)paládio(0) ou acetato de paládio (II) e triciclo-hexilfosfina), uma base (por exemplo, carbonato de potássio ou fosfato tripotássico) em solventes apropriados tais como 1,2- dimetoxietano, tolueno e água em temperaturas elevadas. De forma alternativa, o derivado substituído por halogênio é hidrogenado na presença de um paládio em um solvente apropriado tal como EtOH. O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem de Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tal como água e metanol.Esquema 6
Figure img0062
No esquema 6, Hal = halogênio
[00115] Esquema 6: Em uma primeira etapa, um derivado de benzil éster de ácido prop-2-inil-carbâmico é substituído mediante o tratamento com um haleto na presença de uma fonte de cobre (por exemplo, Iodeto de Cobre (I)), uma fonte de paládio (por exemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II)) e uma base (por exemplo, trietilamina) em um solvente apropriado tal como acetonitrila. O produto resultante é hidrogenado na presença de Paládio em um solvente apropriado tal como MeOH. A amina resultante é acoplada com ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(tert-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em um solvente apropriado tal como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol.Esquema 7
Figure img0063
No esquema 7, R3 = substituinte como definido para W; E = C ou N, independentemente; PG = grupo protetor para uma função amino tal como retratada em: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).Os grupos protetores preferidos são terc-butoxicarbonila-, benziloxicarbonila- e 9-fluorenilmetoxicarbonila-.
[00116] Esquema 7: Em uma primeira etapa, um ácido carboxílico é acoplado com heterociclo substituído com 2-(aminometila) em um solvente apropriado tal como THF ou DCM e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, TBTU ou HATU) e uma base (por exemplo, TEA). A condensação é alcançada usando o reagente de Burgess em um solvente apropriado tal como DCM ou ao se usar oxicloreto fosforoso e DMF em temperaturas elevadas. O grupo protetor de terc-butoxicarbonila é removido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como etil éter enquanto a benziloxicarbonila é removida por hidrogenação na presença de um catalisador (por exemplo, paládio em carbono) em solventes apropriados tais como MeOH e água. A amina resultante é acoplada com ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico em um solvente apropriado tal como THF ou DCM e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU) e uma base (por exemplo, TEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol. Esquema 8
Figure img0064
No esquema 8, Hal = halogênio; LG = éster sulfônico ou halogênio
[00117] Esquema 8: Em uma primeira etapa, uma cetona é obtida pelo acoplamento de um haleto com um reagente de estanho apropriado (por exemplo, tributil(1-etoxivinil)estanho) na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)) em um solvente apropriado tal como tolueno em temperaturas altas seguido por tratamento acídico (por exemplo, HCl aquoso em THF). De forma alternativa, uma cetona é sintetizada a partir de uma amina por tratamento com N.N-dimetilformamida dimetil acetal em um solvente apropriado tal como tolueno em temperaturas elevadas seguido por reação com cloroacetona e iodeto de sódio em um solvente apropriado tal como DMF em temperaturas elevadas. A cetona resultante é reagida com um reagent organometálico apropriado tal como um reagente de Grignard em um solvente apropriado tal como THF para render um álcool, o qual por sua vez é tratado com azida de sódio em um ácido apropriado tal como TFA. De forma alternativa, o álcool é convertido em um grupo de partida, tal como um éster sulfônico por tratamento com um cloreto de sulfonila (por exemplo, cloreto de metanossulfonila), uma base (por exemplo, trietilamina) em um solvente apropriado tal como THF. O grupo de partida é deslocado com azida de sódio em DMF para render uma azida. A redução da azida é realizada por hidrogenação na presença de paládio em um solvente apropriado tal como EtOAc. A amina resultante é acoplada com ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc- butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em um solvente apropriado tal como THF ou DMF ou DCM e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol.Esquema 9
Figure img0065
No esquema 9, PG = grupo protetor para uma função amino tal como retratada em: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).O grupo protetor preferido é 4-metoxi-benziloxicarbonila-.
[00118] Esquema 9: Em uma primeira etapa, um ácido carboxílico é convertido no éster correspondente (por exemplo, com trimetilsilildiazometano em DCM/MeOH). O éster é bis-alquilado por tratamento com uma base (por exemplo, bis(trimetilsilil)amida de lítio) em um solvente apropriado tal como THF seguido por tratamento com agente(s) de alquilação (por exemplo, iodometano). O éster bis- alquilado é hidrolisado no ácido carboxílico com uma base (por exemplo, hidróxido de lítio) em solvente apropriado tal como THF e água. O ácido carboxílico é tratado com difenilfosforil azida e uma base (por exemplo, TEA) em um solvente apropriado tal como tolueno em temperaturas altas seguido por tratamento acídico (por exemplo, HCl aquoso 4M). De forma alternativa, o ácido carboxílico é tratado com difenilfosforil azida, uma base (por exemplo, TEA) e um álcool (por exemplo, 4-metoxibenzil álcool) em um solvente apropriado tal como tolueno em temperaturas altas. O grupo protetor 4-metoxi- benziloxicarbonila é desprotegido com TFA em um solvente apropriado tal como DCM. A amina é acoplada com ácido meso-(1R,5S,6r)-3- (terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em um solvente apropriado tal como DCM ou DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol. Esquema 10
Figure img0066
No esquema 10, Hal = halogênio.
[00119] Esquema 10: Uma amina secundária é acoplada com um haleto na presença de uma base apropriada tal como trietilamina em um solvente apropriado tal como DMF. De forma alternativa, uma aminação redutora é realizada por reação com um aldeído apropriado ou cetona, um agente redutor tal como triacetoxiboroidreto de sódio e ácido acético em um solvente apropriado tal como DMF.Esquema 11
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No esquema 11, PG = grupo protetor para um Nitrogênio da heteroarila ou heterociclila tal como retratado em: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006). O grupo protetor preferido é trimetilsililetoximetila-, R3 = substituinte como definido para W.
[00120] Esquema 11: em uma primeira etapa, um ácido carboxílico é acoplado com hidróxido de amônio na presença de 1,1’-carbonildi- imidazol em um solvente apropriado tal como THF. O grupo funcional amida primário é convertido em um grupo funcional nitrila usando reagente Burgess em um solvente apropriado tal como DCM. O grupo protetor de trimetilsililetoximetila é instalado por reação com cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila, uma base (por exemplo, hidreto de sódio) em um solvente apropriado tal como DMF. Os compostos nitrila protegidos são reagidos com cloreto de Cério (III) e alquillítios (veja J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452) em um solvente apropriado tal como THF ou de forma alternativa com reagentes Grignard em um solvente apropriado tal como tolueno em temperaturas elevadas. A amina resultante é acoplada com ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em um solvente apropriado tal como DCM ou DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de trimetilsililetoximetila é removido com fluoreto de tetrabutilamônio e etilenodiamina. Um R3 diferente de H é introduzido por tratamento com um haleto na presença de uma base (por exemplo, carbonato de césio) em solventes apropriados tais como DMF ou N,N- dimetil-acetamida. O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol. Esquema 12
Figure img0068
No esquema 12, Hal = halogênio; R3 = substituinte como definido para W.
[00121] Esquema 12: em uma primeira etapa, um álcool é oxidado no aldeído com periodinano de Dess-Martin em DCM. O aldeído é reagido com um haleto orto-metalado em um solvente apropriado tal como THF em baixas temperaturas para render um álcool, o qual por sua vez é oxidado na cetona com periodinano de Dess-Martin em DCM. A cetona é convertida na oxima mediante o tratamento com cloridrato de hidroxilamina em um solvente apropriado tal como piridina. A reaçãon com uma base (por exemplo, terc-butóxido de potássio) em um solvente apropriado tal como THF provê um aumento a um benzoisoxazol opcionalmente substituído com um ou mais R3. No caso R3 = halogênio, tal grupo pode ser substituído mediante tratamento com uma estanana ou um ácido borônico ou um trifluoroborato na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, tetracis (trifenilfosfina)paládio(0)), em solventes apropriados tais como DCM ou DMF em temperaturas elevadas.
[00122] O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol.
[00123] De forma alternativa, a cetona é convertida no 1H-indazol opcionalmente substituído com um ou mais R3 mediante tratamento com hidrazina opcionalmente substituída em um solvente apropriado tal como etanol em temperaturas altas. O 2H-Indazol opcionalmente substituído com um ou mais R3 é obtido mediante tratamento com hidrazina opcionalmente substituída, uma base (por exemplo, carbonato de potássio) e quantidades catalítcas de óxido de cobre (II). No caso R3 = halogênio, tal grupo pode ser substituído mediante tratamento com uma estanana ou um ácido borônico ou um trifluoroborato na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, acetato de Paládio(II)), uma fosfina (por exemplo, X-Phos), uma base (por exemplo, carbonato de potássio) em solventes apropriados tais como ciclopentil metil éter e água em temperaturas elevadas.
[00124] O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol. Esquema 13
Figure img0069
No esquema 13, Hal = halogênio.
[00125] Esquema 13: Em uma primeira etapa, uma cetona é obtida por acoplamento de um haleto com um reagente de estanho apropriado (por exemplo, tributil(1-etoxivinil)estanho) na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)) em um solvente apropriado tal como tolueno em temperaturas altas opcionalmente seguido por tratamento acídico (por exemplo, HCl aquoso em THF). A cetona é convertida na oxima mediante tratamento com cloridrato de hidroxilamina e uma base (por exemplo, TEA) em um solvente apropriado tal como EtOH em temperaturas elevadas. A oxima é convertida na amina primária correspondente por hidrogenação na presença de um catalisador apropriado tal com Níquel Raney e de hidróxido de amônio em um solvente apropriado tal como EtOH. A amina resultante é acoplada com ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em um solvente apropriado tal como DCM ou DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol. Esquema 14
Figure img0070
No esquema 14, PG = grupo protetor para uma função amino tal como retratada em: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006). O grupo protetor preferido é terc-butoxicarbonila.Hal = halogênio; R3= substituinte como definido para W.
[00126] Esquema 14: em uma primeira etapa, um álcool é oxidado no aldeído com periodinano de Dess-Martin em DCM. O aldeído é reagido com um haleto orto-metalado em um solvente apropriado tal como THF em baixas temperaturas para render um álcool, o qual por sua vez é oxidado na cetona com periodinano de Dess-Martin em DCM. A cetona é convertida no 1H-indazol opcionalmente substituído com um ou mais R3 mediante tratamento com hidrazina opcionalmente substituída em um solvente apropriado tal como etanol em temperaturas altas. No caso R3 = halogênio, tal grupo pode ser substituído mediante tratamento com uma estanana ou um ácido borônico ou um trifluoroborato na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto de diclorometano), uma base (por exemplo, carbonato de potássio) em solventes apropriados tais como DMF em temperaturas elevadas. Quando o produto resultante é protegido com Boc, a desproteção é alcançada com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol or etil éter. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol. A amina resultante é acoplada com ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc- butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em um solvente apropriado tal como DCM ou DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol.Esquema 15
Figure img0071
No esquema 15, PG = grupo protetor para uma função amino tal como retratada em: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).O grupo protetor preferido é terc-butoxicarbonila. R3= substituinte como definido para W.
[00127] Esquema 15: em uma primeira etapa, um álcool é oxidado no aldeído com periodinano de Dess-Martin em DCM. O aldeído é reagido com uma acetanilida orto-metalada preparada a partir de uma 2-halo acetanilida por troca de halogênio-metal em um solvente apropriado tal como THF em baixas temperaturas para render um álcool, o qual por sua vez é oxidado na cetona com periodinano de Dess-Martin em DCM. A cetona é convertida na quinazolina opcionalmente substituída com um ou mais R3 mediante tratamento com amônia e cloreto de amônio em um solvente apropriado tal como metanol em temperaturas altas. Quando o produto resultante é protegido com Boc, a desproteção é alcançada com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol or etil éter. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol. A amina resultante é acoplada com ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico em um solvente apropriado tal como DCM ou DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo, TEA ou DIPEA). O grupo protetor de Boc é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado tal como dioxano, metanol ou etil éter ou com ácido trifluoroacético em solvente apropriado tal como diclorometano. De forma alternativa, a clivagem do Boc é realizada mediante aquecimento em temperaturas elevadas em solventes apropriados tais como água e metanol.
MÉTODO DE TRATAMENTO Indicações
[00128] A presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição médica.
[00129] A presente invenção se refere a compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os quais são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doença e/ou condição na qual a ativação de receptores de SSTR4 é de benefício terapêutico, incluindo a melhora dos sintomas, incluindo, porém, não limitado ao tratamento e/ou prevenção de dor de qualquer tipo e/ou doenças inflamatórias e/ou condições associadas.
[00130] Em um aspecto adicional, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I) mencionada acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a invenção para uso como medicamentos.
[00131] Devido a seu efeito farmacológico, as substâncias são adequadas para o tratamento de
[00132] (1) dor aguda tal como, por exemplo, dor de dente, dor peri- e pós-operatória, dor traumática, dor muscular, a dor causada pelas queimaduras, queimadura solar, neuralgia trigeminal, dor causada por cólica, assim como espasmos do trato gastrointestinal ou útero; torções*
[00133] (2) dor visceral tais como, por exemplo, dor pélvica crônica, dor ginecológica, dor antes e durante a menstruação, dor causada por pancreatite, úlceras pépticas, cistite intersticial, cólica renal, inflamação da vesícula biliar, prostatite, angina de peito, dor causada por intestino irritável, dispepsia não ulcerativa e gastrite, prostatite, dor torácica não cardíaca e dor causada por isquemia do miocárdio e infarto cardíaco;
[00134] (3) dor neuropática tal como radiculopatia lumbosacral, dor na parte inferior das costas, dor no quadril, dor na perna, neuralgia não herpética, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor causada por danos nos nervos, dor neuropática relacionada à síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), trauma na cabeça, danos neurais causados por toxinas e quimioterapia, dor no membro amputado, esclerose múltipla, avulsões de raiz, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa, síndrome da dor talâmica, dor pós-derrame cerebral, dano ao sistema nervoso central, dor pós-cirúrgica, síndrome do túnel de carpo, neuralgia trigeminal, síndrome pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia, dor por movimentos repetitivos, hiperalgesia associada à dor neuropática e alodinia, alcoolismo e outras dores causadas por drogas;
[00135] (4) dor inflamatória / dor mediada por receptor em conexão com doenças tais como por exemplo osteoartrite, artrite reumatoide, artropatia inflamatória, febre reumática, tendo-sinovite, bursite, tendinite, gota e artrite da gota, artrite traumática, vulvodínia, danos aos e doenças dos músculos e fascia, artrite juvenil, espondilite, psoríase-artrite, miositidas, doença dental, influenza e outras infecções virais tais como resfriados, lúpus eritematoso sistêmico ou dor causada por queimaduras;
[00136] (5) dor tumoral associada com cânceres tais como leucemia linfática ou mieloide, doença de Hodgkin, linfomas não Hodgkin, linfogranulomatose, linfosarcomas, tumores malignos sólidos e metástases extensas;
[00137] (6) doenças neurológicas de várias origens, tais como por exemplo cefaleias em salvas, enxaqueca (com ou sem aura) e cefaleias tensionais;
[00138] (7) dor simpaticamente mantida tal como síndrome da dor regional complexa do Tipo I e II;
[00139] (8) condições dolorosas de origem mista, tais como por exemplo dor nas costas crônica incluindo lumbago ou fibromialgia, dor ciática, endometriose, pedras nos rins.
[00140] Os compostos também são adequados para tartar
[00141] (9) doenças inflamatórias e/ou doenças edematosas da pele e membranas da mucosa, tais como por exemplo dermatite alérgica e não alérgica, dermatite atópica, psoríase, queimaduras, queimadura solar, inflamações bacterianas, irritações e inflamações desencadeadas por substâncias químicas ou naturais (plantas, insetos, picadas de inseto), coceira; inflamação das gengivas, edema em seguida ao trauma causado por queimaduras, angioedema ou uveíte;
[00142] (10) Doenças vasculares ou cardíacas as quais são relacionadas à inflamação do tipo arteriosclerose incluindo arteriosclerose do transplante cardíaco, panarterite nodosa, periarterite nodosa, arterite temporal, granulomatose de Wegner, artrite das células gigantes, danos de reperfusão e eritema nodoso, trombose (por exemplo, trombose de veias profundas, trombose renal, hepática, trombose da veia porta); doença arterial coronariana, aneurisma, rejeição vascular, infarto do miocárdio, embolismo, derrame cerebral, trombose incluindo trombose venosa, angina incluindo angina instável, inflamação da placa coronária, inflamação causada por bactérias incluindo inflamação causada por Chlamydia, inflamação causada por vírus e inflamação associada com procedimentos cirúrgicos tais como enxerto vascular incluindo cirurgia de revascularização coronária, procedimentos de revascularização incluindo angioplastia, colocação de stent, endarterectomia ou outros procedimentos invasivos envolvendo artérias, veias e capilares, restenose da artéria;
[00143] (11) mudanças inflamatórias conectadas com doenças das vias aéreas e pulmões tais como asma brônquica, incluindo asma alérgica (atópica e não atópica) assim como broncoespasmo em esforço, asma, asma ocupacional induzida, exacerbação viral ou bacteriana de uma asma existente e outras doenças asmáticas não alergicamente induzidas; bronquite crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) incluindo enfisema pulmonar, exacerbação viral ou bacteriana de bronquite crônica ou bronquite obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo no adulto (ARDS), bronquite, inflamação do pulmão, rinite alérgica (sazonal e durante todo o ano), rinite vasomotora e doenças causadas por pó nos pulmões tais como aluminose, antracose, asbestose, calicose, siderose, silicose, tabacose e bissinose, alveolite alérgica exógena, fibrose pulmonar, bronquiectasia, doenças pulmonares em deficiência de alfa1-antitripsina e tosse;
[00144] (12) doenças inflamatórias do trato gastrointestinal incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, pancreatite;
[00145] (13) doenças inflamatórias associadas do ouvido, nariz, boca e garganta como influenza e infecções virais/bacterianas tais como gripe comum, rinite alérgica (sazonal e permanente), faringite, tonsilite, gengivite, laringite, sinusite e rinite vasomotora, febre, febre do feno, tireoidite, otite, condições dentais como dor de dente, condições peri-operatórias e pós-operatórias, neuralgia trigeminal, uveíte; irite, ceratite alérgica, conjuntivite, blefarite, neurite do nervo óptico, coroidite, glaucoma e oftalmia simpática assim como dor dos mesmos;
[00146] (14) diabetes mellitus e seus efeitos (tais como por exemplo, vasculopatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética) e sintomas diabéticos em insulite (por exemplo hiperglicemia, diurese, proteinuria e excreção renal aumentada de nitrila e calicreína); síndrome de Doan e hipotensão ortostática;
[00147] (15) sepse e choque séptico após infecções bacterianas ou após trauma;
[00148] (16) doenças inflamatórias das juntas e tecido conectivo tais como doenças vasculares do tecido conectivo, torções e fraturas e doenças musculoesqueléticas com sintomas inflamatórios tais como febre reumática aguda, polimialgia reumática, artrite reativa, artrite reumatoide, espondilartrite e também osteoartrite e inflamação do tecido conectivo de outras origens e colagenoses de todas as origens tais como lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, polimiosite, dermatomiosite, síndrome de Sjogren, doença de Still ou síndrome de Felty; assim como doenças vasculares tais como panarterite nodosa, poliartrite nodosa, periarterite nodosa, arterite temporal, granulomatose de Wegner, arterite de célula gigante, arteriosclerose e eritema nodoso;
[00149] (17) doenças do e dano ao sistema nervoso central tais como por exemplo edema cerebral e o tratamento e prevenção de doenças psiquiátricas tais como depressão, por exemplo e para o tratamento de epilepsia;
[00150] (18) distúrbios da mobilidade ou espasmos de estruturas respiratórias, genito-urinárias, gastrointestinais incluindo estruturas e órgãos biliares ou vasculares;
[00151] (19) febre pós-operatória;
[00152] (20) para o tratamento e a prevenção de arteriosclerose e queixas relacionadas;
[00153] (21) para o tratamento e a prevenção de doenças do trato genito-urinário tais como por exemplo incontinência urinária e queixas relacionadas, hiperplasia prostática benigna e bexiga hiperativa, nefrite, cistite (cistite intersticial);
[00154] (22) para o tratamento e a prevenção de obesidade mórbida e queixas relacionadas;
[00155] (23) doenças neurológicas tais como edema cerebral e angioedema, demência cerebral do tipo por exemplo, Mal de Parkinson e Alzheimer, demência senil; esclerose múltipla, epilepsia, epilepsia do lobo temporal, epilepsia resistente ao fármaco, derrame cerebral, miastenia gravis, infecções cerebrais e das meninges do tipo encefalomielite, meningite, HIV assim como esquizofrenia, distúrbios de ilusão, autismo, distúrbios afetivos e distúrbios de tique;
[00156] (24) deficiências cognitivas associadas com esquizofrenia, Mal de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Com relação ao Mal de Alzheimer, os compostos de fórmula geral (I) também podem ser úteis como agente modificador da doença;
[00157] (25) doenças relacionadas ao trabalho do tipo pneumoconiose, incluindo aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinoses;
[00158] (26) tumores e neoplasia benignos e malignos incluindo cancer, tal como câncer colorretal, câncer cerebral, câncer ósseo, neoplasia derivada de células epiteliais (carcinoma epitelial) tal como carcinoma da célula basal, adenocarcinoma, câncer gastrointestinal tal como câncer dos lábios, câncer de boca, câncer esofágico, câncer do intestino grosso, câncer do intestino delgado, câncer de estômago, câncer de colon, tumores gastroenteropancreáticos, carcinomas gástricos, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmáo, câncer de mama, câncer de pele tal como câncer de célula escamosa e cânceres de célula basal, câncer de próstata, carcinoma celular renal e outros cânceres conhecidos que afetam células epiteliais ao longo do corpo; neoplasias do tipo câncer gastrointestinal, esôfago de Barrett, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de pele; a proliferação de células de adenoma, câncer de tireoide, tumores Gl, colangiocarcinoma, câncer hepático, câncer vesical, condrossarcoma, feocromocitoma maligno, neuroblastoma, timoma, paragangliomas, faeocromocitomas, ependimomas, leucemia por exemplo, leucemia de leucemia basofílica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin; pólipos adenomatosos, incluindo polipose adenomatosa familiar (FAP) assim como a prevenção da formação de pólipos em pacientes com risco de FAP. Os usos adequados podem incluir uso no tratamento de acromegalia, câncer, artrite, tumores carcinoides e tumores de peptídeo intestinal vasoativos;
[00159] (27) vários outros estados de doença e condições do tipo epilepsia, choque séptico por exemplo, como anti-hipovolêmicos e/ou anti-hipotensivos, sepse, osteoporose, hiperplasia prostática benigna e bexiga hiperativa, nefrite, prurigo, vitiligo, distúrbios da mobilidade visceral em regiões respiratórias, geniturinárias, gastrointestinais ou vasculares, feridas, reações alérgicas da pele, síndromes mistas- vasculares e nãovasculares, choque séptico associado com infecções bacterianas ou com trauma, dano ao sistema nervoso central, dano ao tecido e febre pós-operatória, síndromes associadas com coceira;
[00160] (28) ansiedade, depressão, esquizofrenia, epilepsia, deficit de atenção e distúrbios hiperativos e doenças neurodegenerativas tais como demência, mal de Alzheimer e mal de Parkinson. O tratamento dos distúrbios afetivos inclui distúrbios bipolares, por exemplo, psicoses maníaco-depressivas, estados psicóticos extremos, por exemplo, mania e mudanças de humor excessivas para as quais uma estabilização comportamental é procurada. O tratamento de estados de ansiedade inclui ansiedade generalizada assim como ansiedade social, agorafobia e aqueles estados comportamentais caracterizados pela retirada social, por exemplo, sintomas negativos;
[00161] (29) doenças envolvendo proliferação vascular patológica, por exemplo, angiogênese, restenose, proliferação de músculo liso, proliferação celular endotelial e aparecimento de novos vasos sanguíneos ou condições que requerem a ativação de neovascularização. A doença angiogênica pode, por exemplo, ser degeneração macular relacionada à idade ou proliferação vascular associada com procedimentos cirúrgicos, por exemplo, angioplastia e AV shunts. Outros usos possíveis são os tratamentos de arteriosclerose, neovascularização de placas, cardiomiopatia hipertrófica, angiogênese do miocárdio, doença valvular, infarto do miocárdio, artéria coronária colateral, artéria cerebral colateral e angiogênese isquêmica de membro;
[00162] (30) condição patológica na retina e/ou corpo iris-ciliar dos mamíferos. Tais condições podem ser pressão intraocular alta (lOP) e/ou infecções oculares profundas. As doenças tratáveis podem, por exemplo, ser glaucoma, ceratite estromal, irite, retinite, catarata e conjuntivite. Outras doenças ligadas ao olho podem ser condições angiogênicas corneas ou oculares, por exemplo, rejeição de enxerto córneo, fibroplasia retrolental, síndrome de Osier-Webber ou rubeose.
[00163] (31) compostos da invenção, após a incorporação de um marcador (por exemplo, 35-S, 123-I, 125-I, 111-In, 11 -C, etc.) tanto diretamente nos compostos ou através de um espaçador adequado, também podem ser usados para a produção de imagens de tecidos e/ou órgãos saudáveis ou doentes tais como próstata, pulmão, cérebro, vasos sanguíneos ou tumores que possuem receptores ssti e/ou SSTR4.
[00164] O uso de um composto de fórmula (I) é preferido de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ou a prevenção de dor; em particular a dor que está associada com uma das doenças ou condições listadas acima.
[00165] Um outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento e/ou a prevenção das doenças e condições mencionadas acima, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) a um ser humano.
Dosagem:
[00166] Para tratamento das doenças e condições acima descritas, uma dose terapeuticamente eficaz estará geralmente na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dosagem de um composto da invenção; preferivelmente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dosagem. Por exemplo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 0,7 mg a cerca de 7000 mg por dosagem de um composto da invenção, preferivelmente de cerca de 7,0 mg a cerca de 1400 mg por dosagem. Algum grau de otimização da dose de rotina pode ser necessário para determinar um nível e padrão de dosagem mais adequado. O ingrediente ativo pode ser administrado de 1 a 6 vezes ao dia.
[00167] A quantidade farmaceuticamente eficaz real ou a dosagem terapêutica dependerá certamente de fatores conhecidos daqueles versados na técnica tais como idade e peso do paciente, forma de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso a combinação será administrada em dosagens e de uma maneira a qual permita uma quantidade farmaceuticamente eficaz ser liberada com base na condição única do paciente.
Composições farmacêuticas:
[00168] As preparações adequadas para administrar os compostos de fórmula (I) estarão aparentes àqueles com conhecimento comum na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, losangos, pastilhas, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós etc. O teor do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve estar na faixa de 1 a 99% em peso, preferivelmente 10 a 90 % em peso, mais preferivelmente 20 a 70% em peso, da composição como um todo.
[00169] Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, ao se misturar um ou mais compostos de acordo com a fórmula (I) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, veículos, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, ligantes e/ou lubrificantes. Os comprimidos também podem consistir de várias camadas.
[00170] Um aspecto adicional da invenção é uma formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula (I) em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[00171] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser combinados com outras opções de tratamento conhecidas por serem usadas na técnica em conexão com um tratamento de qualquer uma das indicações o tratamento do qual está no foco da presente invenção.
[00172] Entre tais opções de tratamento que são consideradas adequadas para a combinação com o tratamento de acordo com a presente invençãos estão: - fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) incluindo inibidores de COX-2; - agonistas do receptor de opiato; - agonistas de Cannabionoide ou inibidores da via do endocannabinoide - bloqueadores do canal de sódio; - bloqueadores do canal de cálcio do tipo N; - moduladores serotonérgicos e noradrenérgicos; - corticosteroides; - antagonistas do receptor de histamina H1, H2, H3 e H4; - inibidores da bomba de proton; - antagonistas de leucotrieno e inibidores de 5-lipoxigenase; - anestésicos locais; - agonistas e antagonistas VR1; - agonistas do receptor de acetilcolina nicotínica; - antagonistas do receptor P2X3; - agonistas e antagonistas de NGF ou anticorpos anti-NGF; - antagonistas NK1 e NK2; - antagonistas Bradicinina B1 - antagonistas CCR2 - inibidores iNOS ou nNOS ou eNOS - antagonista NMDA; - moduladores do canal de potássio; - moduladores de GABA; - moduladores serotonérgicos e noradrenérgicos; - fármacos anti-enxaqueca; - fármacos para a dor neuropática tais como pregabalina ou duloxetina.
[00173] Tal lista não é considerada por ter um caráter limitativo.
[00174] Nos exemplos representativos a seguir de tais opções de tratamento devem ser fornecidos: • Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) incluindo inibidores de COX-2: derivados de ácido propiônico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenufeno, fenoprofeno, flubiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanac, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenil-carboxílico, oxicams (isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) e os coxibs (celecoxib, valecoxib, rofecoxib e etoricoxib) e similares; • Fármacos antivirais do tipo aciclovir, tenovir, pleconaril, peramivir, pocosanol e similares. • Fármacos antibióticos do tipo gentamicina, estreptomicina, geldanamicina, doripenem, cefalexina, cefaclor, ceftaziquina, cefepima, eritromicina, vancomicina, aztreonam, amoxicilina, bacitracina, enoxacina, mafenida, doxiciclina, cloranfenicol e similares; • Agonistas do receptor de opiato: morfina, propoxifeno (Darvon), tramadol, buprenorfina e similares; • Glucocorticosteroides tais como betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona e deflazacort; imunossupressores, imunomoduladores ou fármacos citostáticos incluindo porém não limitados a hidroxiclorquina, D-penicilamina, sulfasalizina, auranofina, mercaptopurina de ouro, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetil, ciclosporina, leflunomida, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida e acetato de glatiramer e novantrona, fingolimod (FTY720), minociclina e talidomida e similares; • Anticorpos anti-TNF ou angonistas do receptor TNF tais como, porém, não limitados a Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP 571 e Ro 45-2081 (Lenercept) ou agentes biológicos direcionados contra alvos tais como porém não limitados a CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 e Natalizumab e similares; • antagonistas do receptor IL-1 tais como porém não limitados a Kineret; • bloqueadores do canal de sódio: carbamazepina, mexiletina, lamotrigina, tectina, lacosamida e similares. • bloqueadores do canal de cálcio do tipo N: Ziconotida e similares; • moduladores serotonérgicos e noradrenérgicos: paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram; • antagonistas do receptor Histamina H1: bromoftniramint, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdiJazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadin, cetirizina, deslo- ratadina, fexofenadina e levocetirizina e similares; • antagonistas do receptor Histamina H2: cimetidina, famotidina e ranitidina e similares; • antagonistas do receptor Histamina H3 : ciproxifan e similares • antagonistas do receptor Histamina H4 : tioperamida e similares • inibidores da bomba de Proton: omeprazol, pantoprazol e esomeprazol e similares; • antagonistas de leucotrieno e inibidores de 5-lipoxigenase: zafirlukast, mon- telukast, pranlukast e zileuton e similares; • anestésicos locais tais como ambroxol, lidocaína e similares; • moduladores do canal de potássio, do tipo retigabina; • moduladores de GABA: lacosamida, pregabalina, gabapentina e similares; • fármacos antienxaqueca: sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, eletriptano, telcegepant e similares; • anticorpos de NGF tais como RI-724 e similares.
[00175] A terapia da combinação também é possível com novos princípios para o tratamento da dor, por exemplo, antagonistas de P2X3, antagonistas de VR1, antagonistas de NK1 e NK2, antagonistas de NMDA, antagonistas de mGluR e similares.
[00176] A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação sinérgica. A sinergia, como descrita, por exemplo, por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozingod como um agente único. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em concentrações subótimas dos compostos. A sinergia pode ser em termos de menor citotoxicidade, efeito famacológico aumentado ou algum outro efeito benéfico da combinação comparada com os componentes individuais. Fabricação Química Abreviações: Ac Acetil ACN acetonitrila APCI Ionização química da pressão atmosférica Boc terc-butiloxicarbonila Reagente Burgess: sal interno de metoxicarbonilsulfamoil-trietil hidróxido de amônio CDI 1,1’-carbonildi-imidazol d dia dba dibenzilidenoacetona DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila ESI ionização de eletropulverização (em MS) EtOAc acetato de etila EtOH etanol Exp. h exemplo hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N‘,N‘- tetrametilurônio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho HPLC-MS cromatografia líquida de alto desempenho- espectrometria de massa acopladas LC cromatografia líquida LC-MS cromatografia líquida - espectrometria de massa acopladas M molar (mol/L) MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometria de massa NMP 1-metil-2-pirrolidinona RP fase reversa rt temperatura ambiente Rt tempo de retenção (em HPLC / LC) TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N‘,N‘- tetrametilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina UPLC- MS cromatografia líquida de ultra desempenho - espectrometria de massa
Métodos: Métodos UPLC-MS e HPLC-MS:
[00177] Método 1
[00178] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, único quadrupolo SQD; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 1.20 min 100% B ^ 1.45 min 100% B ^ 1.55 min 0% B ^ 1.75 min 0% B; taxa de vazão: 0.70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, único quadrupolo; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu
[00179] Método 2
[00180] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, único quadrupolo SQD; coluna: BEH C18 1,7μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 1.20 min 100% B ^ 1.45 min 100% B ^ 1.55 min 0% B ^ 1.75 min 0% B; taxa de vazão: 0.70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, único quadrupole; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu
[00181] Método 3
[00182] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, Detector ELSD, único quadrupolo SQD; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H 2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 2.40 min 100% B ^ 2.70 min 100% B ^ 2.80 min 0% B ^ 3.00 min 0% B; taxa de vazão: 0.70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: detector ELSD; detecção: SQD, único quadrupolo; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu
[00183] Método 4
[00184] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, detector ELSD, único quadrupolo SQD; coluna:BEH C18 1.7 Dm 2.1 x 50 mm; fase móvel: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5 mM, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 2.40 min 100% B ^ 2.70 min 100% B ^ 2.80 min 0% B ^ 3.00 min 0% B; taxa de vazão: 0.70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: Detector ELSD; detecção: SQD, único quadrupolo; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu
[00185] Método 5
[00186] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, Detector ELSD, único quadrupolo SQD; coluna:HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H 2O 90% + CH3CN 10% + CF3COOH 0.1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 2.40 min 100% B ^ 2.70 min 100% B ^ 2.80 min 0% B ^ 3.00 min 0% B; taxa de vazão: 0.70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: Detector ELSD; detecção: SQD, único quadrupolo; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu
[00187] Método 6
[00188] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQ Fleet Ion Trap; coluna: Simmetry Shield RP8, 5μm, 4,6 x 150 mm; eluente A: 90% water + 10% ACN + HCOOH 0.1%; eluente B = ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0.1%; gradiente: 0.0 min 5% B ^ 1.5 min 5% B ^ 11.5 min 95% B ^ 13.0 min 95% B ^ 13.3 min 5% B ^ 15.0 min 5% B; taxa de vazão: 1.0 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Detecção: Finnigan Fleet, Ion Trap; fonte de íon: ES+; faixa de varredura: 100-900 amu
[00189] Método 7
[00190] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, quadrupolo MSQ; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2.5 um, 3 x 50 mm; eluente A: 90% water + 10% ACN + formato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 1.50 min 0% B ^ 8.00 min 100% B ^ 10.00 min 100% B ^ 11.00 min 0% B ^ 12.00 min 0% B; taxa de vazão: 0.7 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: APCI+/APCI-.
[00191] Método 7a
[00192] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2.5 um, 3 x 50 mm; eluente A: 90% water + 10% ACN + formato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 0.50 min 0% B ^ 6.50 min 100% B ^ 7.50 min 100% B ^ 8.00 min 0% B ^ 9.00 min 0% B; taxa de vazão: 1.2 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: APCI+/APCI-.
[00193] Método 7b
[00194] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2.5 um, 3 x 50 mm; eluente A: 90% água + 10% ACN + formato de amônio 5 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 4.00 min 100% B ^ 5.30 min 100% B ^ 5.50 min 0% B ^ 6.00 min 0% B; taxa de vazão: 1.2 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: APCI+/APCI-.
[00195] Método 8
[00196] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2.5 um, 3 x 50 mm; eluente A: 90% água + 10% ACN + formato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 4.00 min 100% B ^ 5.30 min 100% B ^ 5.50 min 0% B ^ 6.00 min 0% B; taxa de vazão: 1.2 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: APCI+/APCI-.
[00197] Método 9
[00198] Instrumento: LC/MS Sistema HPLC Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, triplo quadrupolo Quattro Micro; coluna: SunFire C18 3.5 Dm 4,6 x 50 mm; eluente A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; eluente B = CH3CN 90% + 10% H2O; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 4.50 min 100% B ^ 5.80 min 100% B ^ 6.00 min 0% B; taxa de vazão: 1.3 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: ES+.
[00199] Método 10
[00200] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triplo quadrupolo; coluna: Atlantis dC18 5Dm 4,6 x 50 mm; eluente A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; eluente B = CH3CN 90% + 10% H2O; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 0.70 min 0% B ^ 4.50 min 100% B ^ 5.80 min 100% B ^ 6.00 min 0% B; taxa de vazão: 1.3 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: ES+.
[00201] Método 11
[00202] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, triplo quadrupolo Quattro Micro; coluna: Xbridge Phenyl 3.5Dm 3x 30 mm; eluente A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4HCO3 5mM; eluente B = CH3CN 90% + 10% H2O; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 4.50 min 100% B ^ 5.80 min 100% B ^ 6.00 min 0% B; taxa de vazão: 1.3 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: ES+/-
[00203] Método 12
[00204] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap; coluna: Xselect CSH, 2.5 μm, 4,6 x 50 mm; eluente A: H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH 0.1%; eluente B = CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0.1%; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 4.00 min 100% B ^ 5.30 min 100% B ^ 5.50 min 0% B ^ 6.00 min 0% B; taxa de vazão: 1.4 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: ES+/-
[00205] Método 12a
[00206] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, triplo quadrupolo Quattro Micro; coluna: Zorbax Eclipse XDB- C18 3.5Dm 4,6 x 50 mm, Temp 35°C; eluente A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mM; eluente B = CH3CN 90% + 10% H2O; gradiente: 0.0 min 0% B ^ 4.50 min 100% B ^ 5.80 min 100% B ^ 6.00 min 0% B; taxa de vazão: 1.3 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: ES+/-
GC-MS métodos:
[00207] Método 13
[00208] Instrumento: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS único quadrupolo; coluna: Agilent DB-5MS, 25m x 0.2 5 mmol x 0.25 μm; carrier gas: Helium, 1 mL/min de fluxo costante; programa em forno: 50°C, a 100°C em 10°C/min, a 200 °C em 20°C/min, a 320°C em 30°C/min (tempo de espera 10 m in); detecção: DSQ II MS único quadrupolo; fonte de íon: EI; faixa de varredura: 50-450 amu
Métodos quirais HPLC:
[00209] Método 14
[00210] Tipo de aparelho para HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de vazão: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[00211] Método 15
[00212] Tipo de aparelho para HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; método: eluente hexano/IPA 85:15; taxa de vazão: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[00213] Método 16
[00214] Tipo de aparelho para HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de vazão: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[00215] Método 17
[00216] Tipo de aparelho para HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack OJ-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; método: eluente hexano/etanol 93:7; taxa de vazão: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[00217] Método 18
[00218] Tipo de aparelho para HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; método: eluente hexano/etanol 95:5; taxa de vazão: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
Aquecimento com Micro-ondas:
[00219] Instrumentos Discover® CEM, equipados com recipientes de 10 e 35 mL
Equipamento para NMR:
[00220] Os espectros de 1H NMR foram registrados em um instrumento Bruker Avance III (500 MHz) ou um Varian 400 (400 MHz) usando sulfóxido de dimetila deuterado (DMSO-d6) como o solvente com tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno. As mudanças químicas são relatadas em valores δ (ppm) com relação ao TMS.
Experimental:
[00221] Exemplo 1a
Figure img0072
[00222] 2-Metil-2-nitropropil-p-toluenossulfonato (250 mg, 0.915 mmol), 4-fluoro-2-metilfenol (115 mg, 0.915 mmol) e carbonato de césio (358 mg, 1.098 mmol) são aquecidos em N,N-dimetilacetamida seca (5 mL) a 80°C de um dia para o outro. O carbon ato de césio (596 mg, 1.830 mmol) é adicionado e a mistura de reação aquecida a 150°C por 2h. A mistura de reação é tratada com águ a (5 mL) e HCl 4M (5 mL) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-30% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (155 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.66 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.94-7.03 (m, 3H) UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.31 min MS (ESI pos): m/z = 228 (M+H)+
[00223] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 1a:
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
[00224] Exemplo 1q
Figure img0077
[00225] O Exemplo 1q é preparado como descrito para o Exemplo 1a usando 2-fluorofenol (148 mg, 1.317 mmol) como material de partida e a reação é aquecida por 90 minutos a 130°C. A mistura de reação é tratada com água e extraída com etil éter. A camada orgânica é lavada com salmoura e K2CO3 a 5%, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (170 mg, 62%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.24 min MS (ESI pos): m/z = 214 (M+H)+
[00226] Exemplo 1r
Figure img0078
[00227] 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina (1g, 6.870 mmol) é dissolvida em ácido clorídrico (37%, 20 mL) e a reação é aquecida sob irradiação por micro-ondas a 150°C por 15h. A mistura é diluíd a com água e lavada com DCM. A camada aquosa é basificada com NaOH e re- extraída com DCM várias vezes. A camada orgânica é separada, seca e evaporada para fornecer 5-fluoro-3-metil-piridin-2-ol (140 mg, teor de 74%, 12%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 0.50 min MS (ESI pos): m/z = 128 (M+H)+
[00228] 5-Fluoro-3-metil-piridin-2-ol (139 mg, 1.098 mmol), 2-metil- 2-nitropropil-p-toluenossulfonato (300 mg, 1.098 mmol e carbonato de césio (429 mg, 1.317 mmol) são aquecidos em N,N-dimetilacetamida seca (5 mL) a 150°C por 7h. A mistura de reação é t ratada com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica é seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-25% EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (70 mg, 25%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.20 min MS (ESI pos): m/z = 229 (M+H)+
[00229] Exemplo 2a
Figure img0079
[00230] Níquel Raney (28 mg, 0.330 mmol) é adicionado ao Exemplo 1a (150 mg, 0.660 mmol) dissolvido em MeOH (10 mL) e a mistura é hidrogenada a 3 bar de um dia para o outro. O catalisador é removido por filtração e a reação evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (96 mg, 74%) que é usado como tal. HPLC-MS (Método 7): Rt = 4.82 min MS (APCI): m/z = 198 (M+H)+
[00231] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 2a:
Figure img0080
Figure img0081
Figure img0082
[00232] Exemplo 2k
Figure img0083
[00233] O Exemplo 2k é preparado a partir do Exemplo 1r (70 mg, 0.273 mmol) em analogia ao Exemplo 2a. O resíduo desenvolvido é puroficado em cartucho SCX, lavado com MeOH e eluído com amônia metanólica. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (17 mg, 28%)UPLC-MS (Método 2): Rt = 0.66 min MS (ESI pos): m/z = 199 (M+H)+
[00234] Exemplo 2l e Exemplo 2m
Figure img0084
[00235] Níquel Raney Exemplo 1g (200 mg, 0.712 mmol) dissolvido em MeOH (10 mL) e a mistura é hidrogenada a 3 bar por 2h. O catalisador é removido por filtração e a reação evaporada para fornecer um resíduo purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%). As frações contendo o composto do título são combinadas e evaporadas para fornecer o Exemplo 2l (90 mg, 35 %) e o Exemplo 2m (152 mg, 65 %).
[00236] Exemplo 2l: HPLC-MS (Método 10): Rt = 3.22 min MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+
[00237] Exemplo 2m: HPLC-MS (Método 10): Rt = 1.07 min MS (ESI pos): m/z = 200 (M+H)+
[00238] Exemplo 2n
Figure img0085
[00239] O Exemplo 1e (1.4 g, 4.86 mmol) é dissolvido em MeOH seco (30 mL), depois HCl 4M em dioxano (18 mL, 73 mmol) é adicionado e a mistura é esfriada a 0°C. Zinco (1.9 g, 29.15 mmol) é adicionado em porções e a reação é deixada alcançar RT e agitada de um dia para o outro.
[00240] A mistura é filtrada sobre uma almofada de celite, depois a solução é basificada com NaOH 1N e os sólidos são removidos por filtração. DCM é adicionado e a reação é lavada com água. A camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (380mg, 30%) . UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.00 min MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)+
[00241] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 2n:
Figure img0086
[00242] Exemplo 2s
Figure img0087
[00243] O Exemplo 1o (110 mg, 0.466 mmol) e o cloreto diidradato de estanho (II) (420 mg, 1.86 mmol) são dissolvidos em etanol seco absoluto (20 mL) e aquecidos em refluxo por 8 h.
[00244] A mistura de reação é esfriada e uma solução saturada de Na2CO3 é adicionada. Os sólidos são removidos por filtração através de uma almofada de celite pad e EtOAc adicionado à mistura resultante.
[00245] A camada orgânica é lavada com água, depois com salmoura, depois é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (100 mg, 94%). UPLC-MS (Método 1): Rt = 0.68 min MS (ESI pos): m/z = 207 (M+H)+
[00246] Exemplo 2t
Figure img0088
[00247] 2-Amino-2-metil-propan-1-ol (11 mL, 118.8 mmol) é dissolvido em dioxano (20 mL) e hidreto de sódio (suspensão de 60% em óleo mineral, 5.0 g, 124.7 mmol) é adicionado em porções a 0°C e após 15 minutos 2-fluoro-3-metil-piridina (3 mL, 29.7 mmol) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 100°C por 1h. A reação é diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (5.1 g, 95%) que é usado como tal. HPLC-MS (Método 8): Rt = 1.78 min MS (APCI): m/z = 181 (M+H)+
[00248] Exemplo 2u
Figure img0089
[00249] O Exemplo 2u é preparado em analogia ao Exemplo 2t usando 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (8 g, 48.46 mmol) como material de partida com a exceção que o resíduo final é dissolvido em MeOH e lavado com n-heptano. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (9.5 g, 84%) HPLC-MS (Método 11): Rt = 1.97 min MS (ESI pos): m/z = 235 (M+H)+
[00250] Exemplo 3a
Figure img0090
[00251] HATU (95 mg, 0.251 mmol) é adicionado ao ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (52 mg, 0,228 mmol, comercialmente disponível da ABCR ou WuXi AppTec, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, J = 3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz ,2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 12.21 (br, 1H)), Exemplo 2a (45mg, 0.228 mmol) e DIPEA (118 μl, 0.684 mmol) em DMF (1 mL) e a agitação é continuada de um dia para o outro. Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida para render um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-40% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (72 mg, 78%). HPLC-MS (Método 7): Rt = 7.37 min MS (APCI): m/z = 407 (M+H)+
[00252] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 3a:
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
[00253] Exemplo 3i
Figure img0094
[00254] TBTU (70 mg, 0.218 mmol) é adicionado ao ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(tert-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (45 mg, 0,198 mmol), Exemplo 2c (46 mg, teor de 91%, 0.218 mmol) e TEA (80 μl, 0.594 mmol) em DMF seca (1,5 mL) e a agitação é continuada por 3h. A reação é diluída com água e lavada com etil éter. A camada orgânica é lavada com solução saturada de NaHCO3 e água, depois é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (85 mg, 86%) que é usado como tal. UPLC-MS (Método 1): Rt = 1.46 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
[00255] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 3i:
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
[00256] Exemplo 3s
Figure img0098
[00257] O Exemplo 3s é preparado como descrito para o Exemplo 3i usando 1-(2,6-dimetilfenoxi)-2-metil-propan-2-amina (68 mg, 0.352 mmol) como material de partida. A reação é agitada por 2 dias. Após o tratamento usual, o resíduo é purificado por HPLC preparative (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%). As frações contendo o composto do título são combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título (95 mg, 62%). UPLC-MS (Método 1): Rt = 1.45 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
[00258] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 3s:
Figure img0099
[00259] Exemplo 3v
Figure img0100
[00260] O Exemplo 2t (5.1 g, 28.29 mmol), HATU (10.8 g, 28.295 mmol) e DIPEA (15.5 g, 56,589 mmol) são adicionados ao ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (6.4 g, 28.295 mmol) em DMF (10 mL) e a agitação é continuada por 3 h. Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida. EtOAc é adicionado e a mistura de reação é lavada com solução saturada de NaHCO3 e depois com salmoura. A camada orgânica é separada por cartucho separador de fase e o solvente evaporado rendendo um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 20 a 50% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (8.4 g, 76%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 3.30 min MS (APCI): m/z = 390 (M+H)+
[00261] Exemplo 3w
Figure img0101
[00262] O Exemplo 2u (3 g, 12.80 mmol), HATU (4.87 g, 12.809 mmol) e DIPEA (4.46 mL, 25.617 mmol) são adicionados ao ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (2.62 g, 11.528 mmol) em DMF (15 mL) e a agitação é continuada por 2h. Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida, o produto bruto é tomado com EtOAc and a camada orgânica é lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica é seca e evaporada para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 40-70% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (4 g, 98% content, 69%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.12 min MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+
[00263] Exemplo 4a
Figure img0102
[00264] HATU (12 g, 31.682 mmol), DIPEA (6 mL, 34.322 mmol) e 2-amino-2-metil-1-propanol (2.5 g, 27.722 mmol) são adicionados ao ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (6 g, 26.402 mmol) em DMF seca (40 mL) e a agitação é continuada de um dia para o outro. Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é tomado em EtOAc, lavado com ácido cítrico a 10%, NaHCO3 sat. e seco usando um cartucho de separador de fase. A solução resultante é evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 50-90% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (6.2 g, 79%).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), : δ 1.15 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.43 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 4.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)
[00265] Exemplo 5a
Figure img0103
[00266] Sob uma atmosfera de nitrogênio, o hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 32 mg, 0.804 mmol) é adicionado ao Exemplo 4a (120 mg, 0.402 mmol) e 4-fluoro-3-metilbenzonitrila (109 mg, 0.804 mmol) em 1,4-dioxano seco (2 mL) esfriado a 0°C e a agitação é continuada por 3h a rt. Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%). As frações contendo o composto do título são combinadas, acetonitrila é evaporada sob pressão reduzida, a camada aquosa é basificada com NaHCO3 sat. e extraída com DCM. A camada orgânica é seca usando um cartucho de separador de fase e a solução resultante é evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (105 mg, 63%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.28 min MS (ESI pos): m/z = 414 (M+H)+
[00267] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 5a:
Figure img0104
Figure img0105
[00268] Exemplo 5f
Figure img0106
[00269] O Exemplo 5f é preparado como descrito para o Exemplo 5a usando 1-cloroisoquinolina (164 mg, 1 mmol) como material de partida com a exceção de que a mistura é agitada por 2h a rt e depois aquecida a 60°C por 3h.Os voláteis são evaporados s ob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 20-50% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (159 mg, 74%).HPLC-MS (Método 8): Rt = 3.57 MS (APCI): m/z = 426 (M+H)+
[00270] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 5f:
Figure img0107
[00271] Exemplo 5h
Figure img0108
[00272] Sob nitrogênio, o hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 62 mg, 1.54 mmol) é adicionado ao Exemplo 4a (200 mg, 0.670 mmol) e 2-fluoro-3-(trifluoro-metil)piridina (221 mg, 1.34 mmol) em 1,4-dioxano seco (4 mL) esfriado até 0°C. A mist ura de reação é deixada até alcançar rt e depois é aquecida a 110°C sob irradiação por micro-ondas por 50 minutos. A mistura de reação é diluída com DCM e lavada com água, e depois com NH4Cl saturado, seca e concentrada sob pressão reduzida fornecendo um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-40% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (200 mg, 64%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.26 min MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+
[00273] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 5h:
Figure img0109
Figure img0110
[00274] Exemplo 5k
Figure img0111
[00275] O Exemplo 5k é preparado como descrito para o Exemplo 5a usando 2-cloro-3-metilpirazina (86 mg, 0.67 mmol) como material de partida com a exceção de que a mistura é agitada por 2h em rt e depois aquecida a 60°C de um dia para o outro. Em s eguida à purificação por HPLC preparativa, o material resultante é purificado por cromatografia flash (eluente 20-50% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (42 mg, 32%).HPLC-MS (Método 8): Rt = 2.90 MS (APCI): m/z = 391 (M+H)+
[00276] Exemplo 5l
Figure img0112
[00277] 2-Fluoro-3-iodopiridina (300 mg, 1.34 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (498 mg, 3.36 mmol), acetate de paládio(II) (30 mg, 0.135 mmol) são dissolvidos em tolueno (4 mL) sob um fluxo de nitrogênio. Triciclo-hexilfosfina (75 mg, 0.27 mmol), fosfato tripotássico (1.1 g, 5.38 mmol) e água (0.4 mL) são adicionados e a mistura de reação é aquecida sob irradiação por micro-ondas (130oC) por 2h. Em rt, a água é adicionada e a camada aquosa é extraída com DCM. Depois a camada orgânica é lavada com água e salmoura, separada e seca para fornecer 3-ciclopropil-2-fluoro-piridina (200 mg, 97%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 0.94 min MS (ESI pos): m/z = 138 (M+H)+
[00278] O Exemplo 5l é preparado como descrito para o Exemplo 5h usando 3-ciclopropil-2-fluoro-piridina como material de partida (184 mg, 1.34 mmol). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.28min MS (ESI pos): m/z = 416 (M+H)+
[00279] Exemplo 6a
Figure img0113
[00280] A uma solução de ácido 1-metilindazol-3-carboxílico (1g, 5.67 mmol) em THF seco (15 mL), CDI (1 g, 6.24 mmol) é adicionado. A mistura é agitada em rt por 1.5 h, depois o hidróxido de amônio (13 mL de uma solução a 30% em água) é adicionado e a mistura agitada por 15 min adicionaos. Os solventes são evaporados, o produto bruto dissolvido em EtOAc, lavado com ácido clorídrico 0.1 N, NaHCO3 sat. e salmoura. A camada orgânica é separada, seca e evaporada a vácuo para se obter o composto do título (840 mg, 83%) usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.12 (s, 3H), 7.26 (ddd, J = 1.0, 6.7, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (br, s, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (br, s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1H)
[00281] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 6a:
Figure img0114
Figure img0115
Figure img0116
[00282] Exemplo 6i
Figure img0117
[00283] Carbonato de césio (1.37 g, 4,19 mmol) é adiconado a uma solução de 6h (800 mg, 3,49 mmol) em DMF (10 mL). Após 15 min, lodometano (215 μl, 3.49 mmol) é adicionado em gotas a uma mistura de reação. Após 5 min, a reação é diluída com EtOAc, lavada com cloreto de amônio saturado e água. A camada orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para se obter o composto do título (800 mg, teor de 85%, 80%), que é usado como tal.UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,93 MS (ESI pos): m/z = 244 (M+H)+
[00284] O Exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação of Exemplo 6a:
Figure img0118
[00285] Exemplo 7a
Figure img0119
[00286] Regante Burgess (1.7 g, 7.19 mmol) é adicionado a uma solução de 6a (840 mg, 4.79 mmol) em DCM (15 mL), e a mistura é aquecida por 3h a 35°C. A reação is diluída com DCM , lavada com ácido clorídrico 0.2N e salmoura. A camada orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para se obter um produto bruto que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-20% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (680 mg, 90%). GC-MS (Método 13): Rt = 9.74 min MS (EI pos): m/z = 157 [M]+
[00287] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 7a:
Figure img0120
Figure img0121
[00288] Exemplo 7e
Figure img0122
[00289] Anidrido trifluoroacético (1.16 mL, 8,37 mmol) é adicionado a uma solução de 6e (600 mg, 3,35 mmol) em piridina (6 mL) e DCM (15 mL). Após 30 min, a reação é diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado, NH4Cl saturado, água e salmoura. A camada orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 93%), que é usado como tal. UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,91 MS (ESI pos): m/z = 162 (M+H)+
[00290] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 7e:
Figure img0123
Figure img0124
[00291] Exemplo 7i
Figure img0125
[00292] Carbonato de césio (1.31 g, 4,03 mmol) é adicionado a uma solução de 7e (500 mg, 3,10 mmol) em DMF (10 mL). Após 15 min, iodometano (192 μl, 3,10 mmol) é adicionado em gotas a uma mistura de reação. Após agitação de um dia para o outro, a reação é diluída com EtOAc, lavada com cloreto de amônio saturado e água. A camada orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para se obter um produto bruto que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-20% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (340 mg, 63%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,99 MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
[00293] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação de Exemplo 7i:
Figure img0126
[00294] Exemplo 7k
Figure img0127
[00295] 1-Cloro-4-metilftalazina (5.00 g, 28.00 mmol), cianeto de zinco (3.62 g, 30,79 mmol), 1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno (1.40 g, 2,52 mmol), Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (1.03 g, 1,12 mmol) em DMF (50 mL) foram aquecidos a 100°C por 3h. A re ação é diluída com EtOAc/água. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-60% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (4.17 g, 88%). GC-MS (Método 13): Rt = 10.85 min MS (ESI pos): m/z = 169 [M]+
[00296] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 7k:
Figure img0128
Figure img0129
[00297] Exemplo 7m
Figure img0130
[00298] Amônia em metanol (7M, 3,5 ml, 24 mmol) é adicionada ao cloridrato de 8-Bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (3.00 g, 12,1 mmol) em DCM (5 mL). Os voláteis são evaporados, DCM e água são adicionados, a camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo (2.55 g). Parte de tal material (1.00 g, 4,74 mmol), cianeto de zinco (601 mg, 5,12 mmol), zinco (31 mg, 0,47 mmol), 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (347 mg, 0,47 mmol), 1,1'- Bis(difenylfosfino)ferroceno (263 mg, 0,47 mmol) em N,N-dimetil acetamida (10 mL) são aquecidos a 150°C por 1h sob irradiação por micro-ondas. A reação é diluída com EtOAc/água. A camada orgânica éseparated, washed com salmoura, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é lavado com DCM e o sólido resultante coletato por filtração para fornecer o composto do título (650 mg, teor de 98%, 86%).HPLC-MS (Método 7a): Rt = 2.43 min MS (APCI): m/z = 158 (M+H)+
[00299] Exemplo 7n
Figure img0131
[00300] n-Butillítio (2.5 M em hexanos, 29 mL, 72 mmol) é adicionado em gotas a N-terc-butil-4-cloropiridina-2-carboxamida (7.00 g, 32.9 mmol) em THF (70 mL) a -78°C. Após 1h a -78 °C iodometano (6.8 mL, 109 mmol) é adicionado e a agitação é continuada por 1h. NH4Cl saturado (10 mL) é adicionado e a camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-20% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer N-terc-butil-4-cloro-3-metil-piridina- 2-carboxamida (5.7 g, 76%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.08 MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)+
[00301] n-Butillítio (2.5 M em hexanos, 28 mL, 70 mmol) é adicionado em gotas à di-isopropilamina (10 mL, 70 mmol) em THF (100 mL) a -78°C. Após 1h a -78°C e 15 min a 0°C a mistura de reação é esfriada até -50°C e N-terc-butil-4-cloro-3-metil-piridina-2- carboxamida (5.7 g, 25 mmol) em THF (50 mL) é adicionada em gotas e a agitação é continuada por 30 min a -40°C. O acetato de metila (2.2 mL, 28 mmol) é adicionado e a agitação é continuada por 30 min a - 40°C. NH 4Cl saturado (2 mL), água (6 mL) e acetato de etila são adicionados e a camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-10% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer terc-butilamida de ácido 4-cloro-3-(2-oxo-propil)-piridina-2-carboxílico (3.7 g, 55%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.05 MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)+
[00302] Trimetilboroxina (5.7 mL, 41 mmol) é adicionada a terc- butilamida de ácido 4-cloro-3-(2-oxo-propil)-piridina-2-carboxílico (3.63 g, 13.5 mmol), carbonato de potássio (9.33 g, 67.5 mmol) e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto de diclorometano (1.10 g, 1.35 mmol) em DMF (60 mL) e a mistura de reação é aquecida a 100°C de um dia para o outro. Os volátei s são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido com EtOAc/água. A camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-30% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer terc-butilamida de ácido 4-metil-3-(2-oxo-propil)-piridina-2-carboxílico (2.61 g, 78%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 0.96 min MS (ESI pos): m/z = 249 (M+H)+
[00303] Acetato de amônio (10.0 g, 130 mmol) seguido por terc- butilamida de ácido 4-metil-3-(2-oxo-propil)-piridina-2-carboxílico (1.61 g, 6.48 mmol) são adicionados ao ácido acético (20 mL) e a mistura de reação é aquecida a 110°C por 3h. A mistura de reaç ão é esfriada até RT e NaOH a 20% é adicionado até pH 6-7. A camada aquosa é extraída com DCM (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 4,6-dimetil-[1,7]naftiridin-8-ol (1.12 g, 99%) que é usado como tal. UPLC-MS (Método 2): Rt = 0.62 min MS (ESI pos): m/z = 175 (M+H)+
[00304] 4,6-Dimetil-[1,7]naftiridin-8-ol (1.26 g, 7.23 mmol) e oxicloreto fosforoso (6.7 mL, 72 mmol) em tolueno (18 mL) são aquecidos a 100°C de um dia para o outro. O oxicloreto fosforoso (20 mL, 215 mmol) é adicionado e a mistura de reação é aquecida a 104°C por 1d. A mistura de reação é esfriada até RT e despejada em uma mistura de gelo e água sob agitação. Após 30 min NaOH a 20% é adicionado até pH 6-7. A camada aquosa é extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-50% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer 8-cloro-4,6-dimetil-[1,7]naftiridina (920 mg, 66%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0.96 min MS (ESI pos): m/z = 193 (M+H)+
[00305] 8-Cloro-4,6-dimetil-[1,7]naftiridina (1.34 g, 6,96 mmol), cianeto de zinco (898 mg, 7,65 mmol), 1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno (347 mg, 0,63 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (255 mg, 0.28 mmol) em DMF (20 mL) foram aquecidos a 100°C d e um dia para o outro. A reação é diluída com EtOAc/água. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-50% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (1.02 g, 80%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 0.88 min MS (ESI pos): m/z = 184 (M+H)+
[00306] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 7a:
Figure img0132
Figure img0133
[00307] Exemplo 8a
Figure img0134
[00308] Sob atmosfera de nitrogênio, THF seco (22 mL) é adicionado a cloreto de Cério (III) anidro (3.2 g, 13 mmol) a 0°C. A reação é deixada alcançar RT e agitada por 2h. A -78°C, o metillítio como um complexo com iodeto de lítio (1.6M em etil éter, 8,1mL, 13.1 mmol) é adicionado e a agitação é continuada por 30 minutos a -78°C. Uma solução de 7a (680 mg, 4.32 mmol) em THF seco (3 mL) é adicionada à mistura e a agitação é continuada por 30 minutos a -78°C e depois de um dia para o outro em RT. NH4Cl saturado e NaOH (50% em água) são adicionados à mistura até que um precipitado se forme. O material não dissolvido é filtrado em uma almofada de celite. O filtrado é lavado com água, separado e seco com um cartucho separador de fase. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para se obter um produto bruto (350 mg, 30%) usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.GC-MS (Método 13): Rt = 9,85 min MS (ESI pos): m/z = 189 [M]+
[00309] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 8a:
Figure img0135
Figure img0136
[00310] Exemplo 8f
Figure img0137
[00311] Exemplo 8f é preparado como descrito para o Exemplo 8a usando 3-metilisoquinolina-1-carbonitrila (350 mg, 2.08 mmol) como material de partida. Após o tratamento, o resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (eluente 100% DCM a 95:5:0.5 DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer o composto do título (162 mg, 39%). GC-MS (Método 13): Rt = 10.28 MS (ESI pos): m/z = 200 [M]+
[00312] O Exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação of Exemplo 8f:
Figure img0138
[00313] Exemplo 8h
Figure img0139
[00314] Exemplo 8h é preparado como descrito para o Exemplo 8a usando 1-cianoisoquinolina (400 mg, 2.6 mmol) como material de partida. Na finalização da reação, 3-propanol (3mL) é adicionado à mistura. A mistura de reação é dividida entre DCM e água. A fase orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para se obter um produto bruto (350 mg, 30%) que é purificado por cromatografia flash (eluente 100% DCM to 95:5:0.5 DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer o composto do título (37 mg, 6%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,65 MS (ESI pos): m/z = 187 (M+H)+
[00315] Exemplo 8i
Figure img0140
[00316] Brometo de metilmagnésio em 2-metiltetra-hidrofurano (3.2M, 6.3 mL, 20.10 mmol) é adicionado em gotas a 2-ciano-3-met**il- piridina (1 g, 8.04 mmol) em toluene seco (7 mL) a 0°C. A reação é deixada alcançar RT e o aquecimento é continuado por 72h a 90°C. HCl 2N é adicionado e a camada aquosa é separada e depois basificada com NH4OH 4N. Acetato de etila é adicionado e a camada orgânica é separada, seca usando um cartucho separador de fase e a solução resultante é evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é usado como tal (840 mg, 30%) UPLC-MS (Método 2): Rt = 0.55 MS (ESI pos): m/z = 151 (M+H)+
[00317] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 8i:
Figure img0141
Figure img0142
[00318] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 8a:
Figure img0143
Figure img0144
Figure img0145
Figure img0146
[00319] Exemplo 9a
Figure img0147
[00320] HATU (326 mg, 0.858 mmol) é adicionado ao ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (150 mg, 0.660 mmol), Exemplo 8i (397 mg, teor de 30%, 0.92 mmol) e DIPEA (345 μl, 1,98 mmol) em DMF seca (2 mL) e a agitação é continuada por 2h.Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é diluído com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. As camadas orgânicas são separadas, secas em um cartucho separador de fase e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo purificado por cromatografia flash (eluente DCM 100% to DCM\MeOH\NH4OH 95\5\0.5) para fornecer o composto do título (104 mg, 95%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9H), 1.49 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.69 (br t, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.26- 3.30 (br d, J = 11.7, Hz 2H), 3.45- 3.49 (br d, J = 11.7, Hz 2H), 7.08 (dd, J = 4.7, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.6, 5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H)
[00321] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 9a:
Figure img0148
Figure img0149
[00322] Exemplo 9g
Figure img0150
[00323] O Exemplo 9g é preparado como descrito para o Exemplo 9a usando 8d (130 mg, teor de 60%, 0.445 mmol) como material de partida. Em seguida ao tratamento, o resíduo é purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%). As frações contendo o composto do título são combinadas, acetonitrila é evaporada sob pressão reduzida, a camada aquosa é basificada com NaHCO3 sat. e extraída com DCM. A camada orgânica é separada e seca usando um cartucho separador de fase e a solução resultante é evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (142 mg, 83%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 2.62 min MS (APCI): m/z = 385 (M+H)+
[00324] Exemplo 9h
Figure img0151
[00325] O Exemplo 9h é preparado como descrito para o Exemplo 9a usando 8e (100 mg, teor de 90%, 0.483 mmol) como material de partida. Em seguida ao tratamento, o resíduo é purificado por cromatografia flash (eluente 60-100% EtOAc/ciclo-hexano). As frações contendo o composto do título são combinadas, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (144 mg, 76%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 2.85 MS (APCI): m/z = 396 (M+H)+
[00326] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 9h:
Figure img0152
Figure img0153
[00327] Exemplo 9l
Figure img0154
[00328] O Exemplo 9l é preparado como descrito para o Exemplo 9a usando 8j (620 mg, teor de 30%, 0.964 mmol) como material de partida. Em seguida ao tratamento, o resíduo é purificado por cromatografia flash (eluente 30-100% EtOAc/ciclo-hexano). As frações contendo o composto do título são combinadas, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo that é repurificado por HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM). As frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com DCM, separada e o DCM é evaporado para fornecer o composto do título (62 mg, 16%) HPLC-MS (Método 10): Rt = 2.84MS (ESI pos): m/z = 396 (M+H)+
[00329] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 9h:
Figure img0155
Figure img0156
[00330] Exemplo 9q
Figure img0157
[00331] O Exemplo 9q é preparado como descrito para o Exemplo 9a usando 8p (1.70 g, teor de 13%, 1.10 mmol) como material de partida. Em seguida ao tratamento, o resíduo é purificado por cromatografia flash (eluente EtOAc, then 5% MeOH in DCM). As frações contendo o composto do título são combinadas, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que ainda é purificado por HPLC preparativa (fase estacionária XTerra C18 OBD 5 □ m 30 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + NH4COOH 5 mM). As frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída with DCM, separada e o DCM é evaporado para fornecer o composto do título (110 mg, teor de 98%, 24%) HPLC-MS (Método 7a): Rt = 4.05 MS (APCI): m/z = 411 (M+H)+
[00332] Exemplo 9r
Figure img0158
[00333] O Exemplo 9r é preparado como descrito para o Exemplo 9a usando 8q (190 mg, teor de 80%, 0.76 mmol) como material de partida. Em seguida ao tratamento, o resíduo é purificado por HPLC preparativa (fase estacionária XTerra C18 OBD 5 Dm 30 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + NH4COOH 5 mM). As frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com DCM, separada e o DCM é evaporado para fornecer o composto do título (240 mg, teor de 98%, 76%)HPLC-MS (Método 4): Rt = 2.00 MS (ESI pos): m/z = 411 (M+H)+
[00334] Exemplo 9s
Figure img0159
[00335] O Exemplo 9s é preparado como descrito para o Exemplo 9a usando 8r (390 mg, teor de 6%, 0.12 mmol) como material de partida. Em seguida ao tratamento, o resíduo é purificado por HPLC preparativa (fase estacionária XTerra C18 OBD 5 Dm 30 x 100 mm.Fase móvel: ACN/ H2O + NH4COOH 5 mM). As frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com DCM, separada e o DCM é evaporado para fornecer o resíduo, que é ainda purificado por cromatografia flash (eluente 0-10% MeOH/DCM). As frações contendo o composto do título são combinadas, os voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (20 mg, 41%).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 1.48 (1H, dd, J=3.2, 3.2 Hz), 1.64 (6H, s), 1.67-1.70 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.25 (2H, dd, J=9.5, 9.5 Hz), 3.46 (2H, dd, J=10.6, 10.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.79 (1H, t, J=1.2 Hz), 8.52 (1H, s).
[00336] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 9h:
Figure img0160
[00337] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 9q:
Figure img0161
[00338] Exemplo 9v
Figure img0162
[00339] HATU (223 mg, 0.587 mmol) é adicionado ao ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(benziloxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (comercialmente disponível da Matrix Scientific,118 mg, 0,451 mmol), Exemplo 8u (100 mg, teor de 85%, 0.451 mmol) e DIPEA (236 μl, 1,35 mmol) em DMF seca (5 mL) e a agitação é continuada por 2h.Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é diluído com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. As camadas orgânicas são separadas, secas em um cartucho de separador de fase e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo purificado por cromatografia flash (eluente 0 a 25% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (135 mg, teor de 98%, 68%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.26 min MS (ESI pos): m/z = 432 (M+H)+
[00340] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 9h:
Figure img0163
Figure img0164
Figure img0165
[00341] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 9h:
Figure img0166
[00342] Os estereoisômeros do Exemplo 9af são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[00343] Método para separação:
[00344] Tipo de aparelho para HPLC: Waters 600 Pump, 2767 Autoamostrador, Detector de UV 2489; coluna: Daicel chiralpack AD- H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de vazão: 15 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV : 230 nm.
Figure img0167
[00345] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 9h:
Figure img0168
[00346] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 9h:
Figure img0169
[00347] Os estereoisômeros do Exemplo 9aj são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[00348] Método para separação:
[00349] Tipo de aparelho para HPLC: Waters 600 Pump, 2767 Autoamostrador, Detector de UV 2489; coluna: Daicel chiralpack AD- H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de vazão: 15 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV : 230 nm.
Figure img0170
[00350] Exemplo 10a
Figure img0171
[00351] Trimetilsilildiazometano (10% em etil éter, 10.5 mL, 6.17 mmol) é adicionado em gotas ao ácido 2-cromanocarboxílico (1 g, 5.61 mmol) em DCM seco (8 mL) e MeOH (0.8 mL) esfriado até 0oC. A agitação é continuada por 60 min, depois os solventes são evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1 g, 95%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.06 min MS (ESI pos): m/z = 193 (M+H)+
[00352] Exemplo 11a
Figure img0172
[00353] Sob fluxo de nitrogênio, o brometo de metilmagnésio em 2- metiltetra-hidrofurano (3.2M, 3 mL, 9.74 mmol) é adicionado em gotas ao Exemplo 10a (1 g, 4.82 mmol) dissolvido em THF seco (20 mL) esfriado até 0°C. A agitação é continuada a 0°C por 5 min seguida por 2h em rt. A mistura de reação é esfriada até 0°C e uma solução saturada de NH4Cl é adicionada em gotas. EtOAc é adicionado, a camada orgânica separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (915 mg, 89%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 2.72 min MS (APCI): m/z = 193 (M+H)+
[00354] Exemplo 12a
Figure img0173
[00355] Ácido sulfúrico (0.27 mL, 4.71 mmol) é adicionado em gotas ao Exemplo 11a (1 g, 4.82 mmol) dissolvido em ACN seca (0.900 mL) e ácido acético (0.51 mL, 8.56 mmol) esfriadao até 0°C. A agitação é continuada a 0°C por 5 min seguida por de um dia pa ra o outro a rt. NH4OH 5M seguido por EtOAc são adicionados à mistura de reação. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre um cartucho separador de fase e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 30-60% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (215 mg, 21%).HPLC-MS (Método 8): Rt = 2.82 min MS (APCI): m/z = 234 (M+H)+
[00356] Exemplo 13a
Figure img0174
[00357] Hidróxido de potássio (289 mg, 5.14 mmol) é adicionado ao Exemplo 12a (150 mg, 0.643 mmol) dissolvido em 1,2 metoxietanol (1mL) e etileno glicol (1mL). A mistura de reação é aquecida em refluxo de um dia para o outro. Água e EtOAc são adicionados à mistura de reação esfriada até rt e a camada orgânica é separada e seca usando um cartucho separador de fase. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%). As frações contendo o composto do título são combinadas, acetonitrila é evaporada sob pressão reduzida, a camada aquosa é basificada com NaHCO3 sat. e extraída com DCM. A camada orgânica é separada e seca usando um cartucho separador de fase e a solução resultante é evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (40 mg, 32%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 2.20 minMS (APCI): m/z = 192 (M+H)+
[00358] Exemplo 14a
Figure img0175
[00359] HATU (103 mg, 0.272 mmol) é adicionado ao ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (48 mg, 0.21 mmol), Exemplo 13a (40 mg, 0.21 mmol) e DIPEA (109 μl, 0.627 mmol) em DMF seca (1 mL) e a agitação é continuada por 2h em rt. Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é diluído com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura.A camada orgânica é separada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo purificado por cromatografia flash (eluente 30-50% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (48 mg, 56%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 3.73 min MS (APCI): m/z = 401 (M+H)
[00360] Exemplo 15a
Figure img0176
[00361] O Exemplo 3e (150 mg, 0.330 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (122 mg, 0.827 mmol), acetato de paládio(II) (22 mg, 0.099 mmol), triciclo-hexilfosfina (56 mg, 0.199 mmol) e fosfato tripotássico (246 mg, 1.16 mmol) são dissolvidos em tolueno (2 mL) e água (0.200 mL) e a mistura de reação é aquecida a 120°C por 2h sob irradiação por micro-ondas. A reação é diluída com DCM/água. A camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM). As frações contendo o composto do título são combinadas, evaporated sob pressão reduzida e liofilizadas para fornecer o composto do título (105 mg, 77%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.42 min MS (ESI pos): m/z = 415 (M+H)+
[00362] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do Exemplo 15a:
Figure img0177
[00363] Exemplo 15c
Figure img0178
[00364] O Exemplo 5i (85 mg ,0.17 mmol) e ácido ciclopropilborônico (22 mg, 0.254 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (1 mL) são desgaseificados com um fluxo de nitrogênio por 5 minutos. Carbonato de potássio (0.25 mL, 0.51 mmol) e tetracis (trifenilfosfina) paládio(0) (20 mg, 0.017 mmol) são adicionados e a mistura de reação é aquecida a 90°C de um dia para o outro. Ácido cic lopropilborônico (43 mg, 0.50 mmol) e tetracis (trifenilfosfina) paládio(0) (39 mg, 0.034 mmol) são adicionados e a mistura de reação é aquecida sob irradiação por micro-ondas a 120°C por 40 min. Os s olventes são removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%). As frações contendo o composto do título são combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (48 mg, 83% content, 57%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.12 min MS (ESI pos): m/z = 416 (M+H)+
[00365] Exemplo 15d
Figure img0179
[00366] O Exemplo 5g (140 mg, 0.283 mmol) é dissolvido em EtOH (15 mL) e paládio (30 mg, 0.028 mmol) é adicionado. A mistura é hidrogenada a 2 bar por 3h. O catalisador é removido por filtração e lavado com MeOH. A solução resultante é evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 60-90% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (60 mg, 54%).HPLC-MS (Método 8): Rt = 2.83 min MS (APCI): m/z = 391 (M+H)+
[00367] Exemplo 16a
Figure img0180
[00368] N-(Benziloxicarboniloxi)succinimida (5.2 g, 20.90 mmol) é adicionada a uma solução de 1,1-dimetilpropargilamina (2 mL, 19 mmol) e TEA (3 mL, 20.90 mmol) em THF seco (60 mL) a 0°C. A mistura é deixada alcançar rt e agitação é continuada de um dia para o outro. Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante tomado com EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgânica é seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia flash (eluente 0-20% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (2.7 g, 65%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 2.87 min MS (APCI): m/z = 218 (M+H)+
[00369] Exemplo 17a
Figure img0181
[00370] 2-Bromo-3-(trifluorometil)piridina (1.5 g, 6.63 mmol) é adicionada a uma solução de Exemplo 16a (500 mg, 2.21 mmol) em TEA (3.5 mL, 25.25 mmol) e ACN seca (14 mL) em rt. Depois o iodeto de cobre (I) (84 mg, 0.442 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (155 mg, 0.221 mmol) são adicionados e a agitação é continuada de um dia para o outro. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia flash (eluente 0-40% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (800 mg, 99%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1.23 min MS (ESI pos): m/z = 363 (M+H)+
[00371] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 17a:
Figure img0182
[00372] Exemplo 18a
Figure img0183
[00373] O exemplo 17A (800 mg, 2,075 mmol) é dissolvido em MeOH (30 mL) e paládio (50 mg, 0,470 mmol) é adicionado. A mistura é hidrogenada a 1 bar de um dia para o outro e então a 3 bar por 72 h. O catalisador é removido através de filtragem e lavado com MeOH. A solução resultante é evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (432 mg, 90%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 1,93 min MS (APCI): m/z = 233 (M+H)+
[00374] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 18a:
Figure img0184
[00375] Exemplo 19a
Figure img0185
[00376] HATU (184 mg, 0,484 mmol) é adicionado a ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (100 mg, 0,440 mmol), exemplo 18a (102 mg, 0,440 mmol) e DIPEA (228 μl, 1,32 mmol) em DMF seco (6 mL) e agitação é continuada por 2 h. Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o produto bruto é absorvido com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica é separada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-70%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (142 mg, 73%). HPLC-MS (Método 2): Rt = 1,24 min MS (ESI pos): m/z = 442 (M+H)+
[00377] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 19a:
Figure img0186
[00378] Exemplo 20a
Figure img0187
[00379] 2-(Aminometil)piridina (532 mg, 4,920 mmol), TEA (2 mL, 14,760 mmol) e TBTU (1,6 g, 4,920 mmol) são adicionados em sequência a ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropiônico (1 g, 4,920 mmol) dissolvido em THF seco (10 mL). Agitação é continuada de um dia para o outro em rt. O solvente é evaporado, o resíduo é diluído com acetato de etila e lavado com solução de NaOH 1N e salmoura. A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 50-100%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (835 mg, 58%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,79 min MS (ESI pos): m/z = 294 (M+H)+
[00380] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 20a:
Figure img0188
[00381] Exemplo 20c
Figure img0189
[00382] 4-Aminometilpirimidina (1 g, 9,16 mmol) é dissolvida em DCM seco (20 mL), TEA (3,8 mL, 27,849 mmol), HATU (3,5 g, 9,16 mmol), N-carbobenziloxi-2-metilalanina (2,1 g, 9,16 mmol) são adicionados e a mistura é agitada em rt de um dia para o outro. A reação é diluída com água, a camada orgânica é lavada com NaOH 1N e salmoura, seca, filtrada e evaporada para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 100%) para fornecer o composto do título (1,6 g). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,76 min MS (ESI pos): m/z = 329 (M+H)+
[00383] Exemplo 20d
Figure img0190
[00384] Bicloridrato de C-(4-trifluormetil-piridin-2-il)-metilamina (0,5 g, 2,01 mmol), ácido 2-terc-butoxicarboilamino-2-metilpropiônico (0,45 g, 2,21 mmol), TBTU (0,71 g, 2,21 mmol) e trietilamina (1,15 mL, 8,23 mmol) são combinados em diclorometano (10 mL) e a mistura agitada por 1 hora. A mistura é lavada com NaOH aquoso 0,2M, seca em sulfato de sódio e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila 0 a 100% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (703 mg, 97%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,00 min MS (ESI pos): m/z = 362 (M+H)+
[00385] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 20d (usando HATU como o agente de acoplamento onde especificado):
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
[00386] Exemplo 21a
Figure img0197
[00387] O exemplo 20a (685 mg, 2,335 mmol) é dissolvido em DCM (10 mL) e esfriado para 0 oC, então reagente Burgess (610 mg, 2,560 mmol) é adicionado. A mistura é deixada atingir rt e agitação é continuada de um dia para o outro. A mistura de reação é lavada com água e salmoura. Então a camada orgânica é seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc/ciclo-hexano 30:70) para fornecer o composto do título (258 mg, 40%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 276 (M+H)+
[00388] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 21a:
Figure img0198
[00389] Exemplo 21c
Figure img0199
[00390] O exemplo 21a (400 mg, 1,453 mmol), N-iodossuccinimida (654 mg, 2,905 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (36 mg, 0,15 mmol) são dissolvidos em DCM (5 mL) e a reação é agitada por 1 h.
[00391] A mistura é agitada com solução de tiossulfato de sódio 10%, as fases separadas, a fase orgânica seca e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (EtOAc 0-100% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (260 mg, teor de 90%, 45%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,17 min MS (ESI pos): m/z = 402 (M+H)+
[00392] Exemplo 21d
Figure img0200
[00393] O exemplo 21c (260 mg, teor 90%, 0,583 mmol), 2,2-difluor- 2-(fluorsulfonil)acetato (0,370 mL, 2,916 mmol) e iodeto de cobre (I) (133 mg, 0,700 mmol) são dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidinona (4 mL) e a reação é agitada a 110° C por 90 minutos. A mistura é esfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (EtOAc 0-50% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (51 mg, teor 90%, 23%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,21 min MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
[00394] Exemplo 21e
Figure img0201
[00395] O exemplo 20c (841 mg) é suspenso em oxicloreto fosforoso (17 mL, 177,39 mmol) e 8 gotas de DMF seco são adicionadas. A mistura é aquecida a 100° C por 3 h. A mistura é esfriada e solvente evaporado. O resíduo é dividido em uma mistura de NaOH 1N e EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada para fornecer um resíduo purificado através de cromatografia flash (primeiro eluente EtOAc 100%, segundo eluente MeOH 100%) para fornecer o composto do título (70 mg). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,73 min MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
[00396] Exemplo 21f
Figure img0202
[00397] O exemplo 21a (998 mg, 3,62 mmol) é dissolvido em diclorometano (10 mL) e esfriado para 0 oC. N-Bromossuccinimida (677 mg, 3,81 mmol) é adicionada e a mistura é agitada por uma hora. Solução aquosa de tiossulfato de sódio saturada é adicionada, a mistura agitada, as fases separadas, a fase orgânica seca e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (acetato de etila 0-50% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (785 mg, 61%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,13 min MS (ESI pos): m/z = 354/356 (M+H)+
[00398] Exemplo 21g
Figure img0203
[00399] O exemplo 21f (200 mg, 0,56 mmol), ciclopropiltrifluorborato de potássio (167 mg, 1,13 mmol), trifosfato de potássio (419 mg, 1,98 mmol), triciclo-hexilfosfina (32 mg, 0,11 mmol) e acetato de paládio (II) (13 mg, 0,06 mmol) são suspensos em uma mistura de tolueno (5 mL) e água (0,2 mL) em um frasco de micro-ondas e desgaseificados por 5 minutos com um fluxo de gás nitrogênio. A mistura é aquecida sob irradiação de micro-ondas por 5 horas a 120° C, então deixada esfriar e diluída com acetato de etila e água. As fases são separadas, a fase orgânica seca em sulfato de sódio e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (metanol 0-2% em diclorometano) para fornecer o composto do título (40 mg, 23%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,16 min MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+
[00400] Exemplo 21h
Figure img0204
[00401] O composto do título é isolado como um subproduto impuro na preparação do Exemplo 21d. UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,03 min MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)+
[00402] Exemplo 21i
Figure img0205
[00403] O exemplo 21h (52 mg, material bruto) é suspenso em solução de amônia 0,5M em dioxano seca e a mistura agitada de um dia para o outro. O solvente é removido sob vácuo para fornecer o composto do título como um material bruto que é usado sem purificação adicional (52 mg, teor 50%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,86 min MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+
[00404] Exemplo 21j
Figure img0206
[00405] O exemplo 21i (51 mg, teor 50%) e reagente Burgess (38 mg, 0,16 mmol) são suspensos em diclorometano seco (5 mL) e a mistura agitada de um dia para o outro. Água é adicionada, as fases são separadas, a fase orgânica seca em sulfato de sódio e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (acetato de etila 0-50% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (22 mg, 91%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,00 min MS (ESI pos): m/z = 301 (M+H)+
[00406] Exemplo 21k
Figure img0207
[00407] O exemplo 21f (229 mg, 0,65 mmol), 3,6-di-hidro-2H-piran- 4-il(trifluor)boro potássio (184 mg, 0,97 mmol), trifosfato de potássio (412 mg, 1,94 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (75 mg, 0,06 mmol) são suspensos em uma mistura de dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) em um tubo de tampa de rosca e desgaseificados por 5 minutos com um fluxo de gás argônio. A mistura é aquecida 4 horas a 100° C, então deixada esfriar e diluída com acetato de etila e água. As fases são separadas, a fase orgânica lavada com salmoura e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (acetato de etila 0-100% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (41 mg). UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,81 min MS (ESI pos): m/z = 358 (M+H)+
[00408] Exemplo 21l
Figure img0208
[00409] O exemplo 20h (1,51 g, 4,67 mmol) é suspenso em DCM (40 mL) e reagente Burgess (1,22 g, 5,14 mmol) é adicionado. A mistura é deixada agitar de um dia para o outro, então lavada com solução de NaOH aquosa 0,2 M. A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila 0100% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (751 mg, 53%). UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,77 min MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+
[00410] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 21l:
Figure img0209
Figure img0210
Figure img0211
Figure img0212
[00411] Exemplo 21ad
Figure img0213
[00412] O exemplo 21q (200 mg, 0,68 mmol) é suspenso em DCM (4 mL) e esfriado para 0 oC. N-Iodossuccinimida (153 mg, 0,68 mmol) é adicionada e a mistura agitada a 0 oC por 30 minutos. Solução de tiossulfato de sódio aquosa 10% é adicionada, a mistura agitada e as fases separadas. A camada orgânica é evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila 50% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (200 mg, 70%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,17 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+
[00413] Exemplo 21ae
Figure img0214
[00414] O exemplo 21ad (200 mg, 0,48 mmol), 2,2-difluor-2- (fluorsulfonil)acetato de metila (182 μL, 1,43 mmol) e iodeto de cobre(I) (136 mg, 0,72 mmol) são suspensos em N-metilpirrolidinona (4 mL) e aquecidos a 110° C por 50 minutos. A mistura é esfriada em gelo, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila 50% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (150 mg, 78%). UPLC-MS (Método 12): Rt = 3,68 min MS (ESI pos): m/z = 462 (M+H)+
[00415] Exemplo 21af
Figure img0215
[00416] O exemplo 21q (1,3 g, 4,43 mmol) é suspenso em DCM (12 mL) e esfriado para 0 oC. N-Bromossuccinimida (0,83 g, 4,65 mmol) é adicionada e a mistura agitada a 0 oC por 60 minutos. Solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada é adicionada, a mistura agitada por 30 minutos e as fases separadas. A camada orgânica é evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila 0-50% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (600 mg, 36%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,22 min MS (ESI pos): m/z = 372/374 (M+H)+
[00417] Exemplo 21ag
Figure img0216
[00418] O exemplo 21af (600 mg, 1,61 mmol), ciclopropiltrifluorborato de potássio (477 mg, 3,22 mmol), trifosfato de potássio (1,20 g, 5,64 mmol), triciclo-hexilfosfina (90 mg, 0,32 mmol) e acetato de paládio (II) (36 mg, 0,16 mmol) são suspensos em uma mistura de tolueno (17 mL) e água (0,2 mL) em um frasco de microondas e desgaseificados por 5 minutos com um fluxo de gás nitrogênio. A mistura é aquecida sob irradiação de micro-ondas por 2 x 5 horas a 120 °C, então deixada esfriada e diluída com acetato de etila e água. As fases são separadas, a fase orgânica filtrada em decalite e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (acetato de etila 0-20% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (170 mg, 30%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,34 min MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)+
[00419] Exemplo 21ah
Figure img0217
[00420] O exemplo 21af (270 mg, 0,73 mmol), trimetilboroxina (274 mg, 2,18 mmol), carbonato de potássio (1,20 g, 5,64 mmol) e complexo de bicloreto de paládio (II) (dppf) diclorometano (59 mg, 0,07 mmol) são suspensos em DMF (3 mL) e desgaseificados por 5 minutos com um fluxo de gás nitrogênio. A mistura é aquecida em um tubo vedado por 2 horas a 100° C, então deixada esfriar e diluída com acetato de etila e água. As fases são separadas e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (acetato de etila 0-20% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (110 mg, 42%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,11 min MS (ESI pos): m/z = 308 (M+H)+
[00421] Exemplo 21ai
Figure img0218
[00422] O exemplo 20u (220 mg, 0,67 mmol) é suspenso em oxicloreto fosforoso (3 mL) e aquecido a 100° C por 2 h. A mistura é esfriada e solvente evaporado. O resíduo é dividido em uma mistura de NaOH 1N e EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada para fornecer um resíduo purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila/ciclo-hexano 8:3) para fornecer o composto do título (38 mg). UPLC-MS (Método 9): Rt = 2,12 min MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
[00423] Exemplo 21aj
Figure img0219
[00424] O composto do título é preparado em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 20a e do Exemplo 21a partindo de Cbz-Aib-OH no lugar de Boc-Aib-OH. UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,04 min MS (ESI pos): m/z = 310 (M+H)+
[00425] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 21l:
Figure img0220
[00426] Exemplo 22a
Figure img0221
[00427] Cloreto de hidrogênio 2M em éter de dietila (3 mL, 6 mmol) é adicionado ao exemplo 21a (258 mg, 0,937 mmol) dissolvido em éter de etila (7 mL). Agitação é continuada em rt por 5 h. O solvente é evaporado e o resíduo é usado assim (187 mg, 90%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,57 min MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
[00428] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 22a:
Figure img0222
[00429] Exemplo 22d
Figure img0223
[00430] O exemplo 21e (70 mg) é dissolvido em MeOH (30 mL) e água (2 mL) e a solução é hidrogenada (3 bar) na presença de paládio (10% sobre carbono, 46 mg) por 1 h.
[00431] Os sólidos são removidos através de filtragem em uma almofada de dicalite e a solução resultante é evaporada para fornecer o composto do título (53 mg) que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,28 min MS (ESI pos): m/z = 177 (M+H)+
[00432] Exemplo 22da
Figure img0224
[00433] O exemplo 21ai (34 mg) é dissolvido em acetato de etila (2 mL) e a solução é hidrogenada (1,6 bar) na presença de paládio (10% sobre carbono, 24 mg) por 2 h. Os sólidos são removidos através de filtragem em uma almofada de dicalite e a solução resultante é evaporada para fornecer o composto do título (13 mg) que é usado assim.UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,73 min MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
[00434] Exemplo 22e
Figure img0225
[00435] Cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (1 mL, 4 mmol) é adicionado ao exemplo 21g (40 mg, 0,12 mmol) e a mistura é agitada por 1 hora. O solvente é evaporado e o resíduo é usado sem purificação (30 mg, 99%). UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,571 min MS (ESI pos): m/z = 199 (M-NH2)+
[00436] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 22e:
Figure img0226
Figure img0227
Figure img0228
Figure img0229
Figure img0230
Figure img0231
Figure img0232
[00437] Exemplo 22ac
Figure img0233
[00438] O exemplo 21aj (99 mg, 0,30 mmol) é suspenso em etanol, paládio sobre carbono ativado 10% (15 mg) é adicionado e a mistura hidrogenada a 3,5 bar de um dia para o outro. A mistura é filtrada em celite e o solvente removido para fornecer composto do título bruto. HPLC-MS (Método 2): Rt = 0,72 min MS (ESI pos): m/z = 180 (M+H)+
[00439] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 22e:
Figure img0234
[00440] Exemplo 23a
Figure img0235
[00441] Ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (215 mg, 0,946 mmol), TEA (600 μL, 4.300 mmol), HATU (360 mg, 0,946 mmol) são adicionados em sequência ao exemplo 22a (182 mg, 0,817 mmol) dissolvido em THF (10 mL). Agitação é continuada por 72 h em rt. A reação é lavada com solução de HCl 1N, então com solução de NaOH 1N e salmoura. A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc/ciclo-hexano 15:85) para fornecer o composto do título (255 mg, 81%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,94 min MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
[00442] Exemplo 23b
Figure img0236
[00443] O exemplo 23b é preparado em analogia ao exemplo 23a a partir do exemplo 22b (41 mg, teor 90%, 0,132 mmol) como material de partida. Após agitar a reação de um dia para o outro, os voláteis são removidos e o resíduo resultante é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-60%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (41 mg, teor 95%, 69%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,20 min MS (ESI pos): m/z = 453 (M+H)+
[00444] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 23b:
Figure img0237
Figure img0238
[00445] Exemplo 23d
Figure img0239
[00446] Ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (66 mg, 0,290 mmol), TEA (167 μL, 1,20 mmol), HATU (110 mg, 0,290 mmol) são adicionados em sequência ao exemplo 22d (51 mg) dissolvido em DCM seco (7 mL). Agitação é continuada por 20h em rt. A reação é lavada primeiro com água, então com solução de NaOH 1N e salmoura. A camada aquosa é diluída com salmoura novamente e extraída com uma mistura de EtOAc/MeOH 9:1. A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc/MeOH 9:2) para fornecer o composto do título (25 mg). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,74 min MS (ESI pos): m/z = 386 (M+H)+
[00447] Exemplo 23e
Figure img0240
[00448] 3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (33 mg, 0,140 mmol), Et3N (53 μL, 0,38 mmol) e HATU (54 mg, 0,140 mmol) são suspensos em THF seco (5 mL) e a mistura agitada durante um final de semana. O DCM, lavado com camada orgânica é para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-10% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (rendimento 35 mg). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,11 min MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
[00449] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 23e:
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
Figure img0244
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
[00450] Exemplo 23ad
Figure img0248
[00451] O exemplo 23l (420 mg, 1,05 mmol) é suspenso em diclorometano (8 mL) a 0 oC e N-iodossuccinimida (236 mg, 1,05 mmol) é adicionada. A mistura é agitada por 10 minutos, então agitada com solução de tiossulfato de sódio 5%, as fases separadas, a fase orgânica seca e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (Eluente; EtOAc 50% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (409 mg, 70%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,22 min MS (ESI pos): m/z = 525 (M+H)+
[00452] Exemplo 23ae
Figure img0249
[00453] O exemplo 23ad (100 mg, 0,18 mmol), ciclopropiltrifluorborato de potássio (266 mg, 1,80 mmol), trifosfato de potássio (670 mg, 3,15 mmol), triciclo-hexilfosfina (56 mg, 0,20 mmol) e acetato de paládio (II) (22 mg, 0,10 mmol) são suspensos em uma mistura de tolueno (15 mL) e água (0,6 mL) e desgaseificados por 5 minutos com um fluxo de gás nitrogênio. A mistura é aquecida a 90° C por 24 horas, então deixada esfriar e diluída com diclorometano e água. As fases são separadas, a orgânica seca, filtrada e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (Eluente: acetato de etila 40% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (28 mg).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,26 min MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)+
[00454] Exemplo 23af
Figure img0250
[00455] O exemplo 23ad (200 mg, 0,36 mmol), 2,2-difluor-2- (fluorsulfonil)acetato (219 mg, 3,13 mmol) e iodeto de cobre (I) (108 mg, 1,56 mmol) são dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidinona seca (4 mL) e a reação é agitada a 110 °C por 60 minutos. A mistura é esfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (Eluente: EtOAc 0-50% em ciclo- hexano) seguido por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título (43 mg, 25%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,24 min MS (ESI pos): m/z = 467 (M+H)+
[00456] Exemplo 23ag
Figure img0251
[00457] O exemplo 23q (140 mg, teor 50%, 0,17 mmol), ciclopropiltrifluorborato de potássio (50 mg, 0,33 mmol), trifosfato de potássio (124 mg, 0,58 mmol), triciclo-hexilfosfina (9 mg, 0,03 mmol) e acetato de paládio (II) (4 mg, 0,02 mmol) são suspensos em uma mistura de tolueno (0,7 mL) e água (0,2 mL) e desgaseificados por 5 minutos com um fluxo de gás nitrogênio. A mistura é aquecida sob irradiação de micro-ondas a 120 °C por 2 horas. Um equivalente adicional de ciclopropiltrifluorborato de potássio, trifosfato de potássio, triciclo-hexilfosfina e acetato de paládio (II) é então adicionado e a mistura aquecida sob irradiação de micro-ondas a 140 °C por 5 horas, então deixada esfriar e diluída com acetato de etila e água. As fases são separadas, a fase orgânica seca, filtrada e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (Eluente: metanol 5% em diclorometano) para fornecer o composto do título (20 mg). UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
[00458] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 23e:
Figure img0252
Figure img0253
[00459] Exemplo 24a
Figure img0254
[00460] 3-Aminopiridazina (1 g, 10,5 mmol) é dissolvida em tolueno (7 mL) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,8 mL, 13,67 mmol) é adicionada. A mistura é aquecida a 65° C e agitação é continuada de um dia para o outro. Mais N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,8 mL, 13,67 mmol) é adicionada e agitação é continuada em rt por 3 dias. Mais N,N-dimetilformamida dimetil acetal (3,6 mL, 27,34 mmol) é adicionada e a reação é aquecida a 85° C por 5 h. Voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo resultante é triturado com n-hexano para fornecer o composto do título (1,4 g, 91%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,40 min MS (ESI pos): m/z = 151 (M+H)+
[00461] Exemplo 25a
Figure img0255
[00462] 3-Bromo-2-formilpiridina (5 g, 26,88 mmol) e metilidrazina (1,70 mL, 32,25 mmol) são dissolvidas em etanol (10 mL) e aquecidas a 80° C por 2 h. Voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é re-evaporado várias vezes para fornecer N-[1-(3-bromo- piridin-2-il)-metilideno]-N’-metil-hidrazina (5,70 g, 99%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,77 min MS (ESI pos): m/z = 215 (M+H)+
[00463] N-[1-(3-Bromo-piridin-2-il)-metilideno]-N’-metil-hidrazina (5,7 g, 26,63 mmol), iodeto de cobre (I) (507 mg, 2,66 mmol), trans-N,N’- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (76 mg, 0,533 mmol) e carbonato de potássio (7,36 g, 53,25 mmol) são suspensos em 1-metil-2- pirrolidinona (20 mL) e aquecidos a 120° C por 3 h. A mistura é diluída com solução de cloreto de amônio saturada e acetato de etila. A emulsão resultante é filtrada, as fases separadas e a fase orgânica lavada com salmoura, seca e voláteis evaporados sob pressão reduzida. O resíduo é redissolvido em éter de etila, lavado com salmoura e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (EtOAc 0-60% em ciclo-hexano) para fornecer 1- metil-1H-pirazol[4,3-b]piridina (580 mg, teor 85%, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,08 (s, 3H), 7,40 (dd, J = 4,60, 8,60 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 1,10, 8,40 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 1,40, 4,40 Hz, 1H). Bromo (2,37 g, 14,810 mmol) em solução de NaOH (2M em água, 10 mL, 20 mmol) é adicionado em gotas a 1- metil-1H-pirazol[4,3-b]piridina (580 mg, teor 85%, 3,70 mmol) em dioxano (20 mL) esfriada para 0 oC. A mistura é deixada atingir rt e então agitada por 6 horas. Mais bromo (2,17 g, 13,570 mmol) é adicionado em gotas e a mistura agitada por 30 minutos. A mistura é diluída com 100 mL de solução de tiossulfato de sódio 10% e extraída com EtOAc.
[00464] Os extratos orgânicos combinados são secos em sulfato de sódio e voláteis evaporados sob pressão reduzida. O resíduo resultante é suspenso em DCM, os sólidos removidos através de filtragem e o resíduo evaporado para fornecer o composto do título (630 mg, 80%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,09 (s, 3H), 7,52 (dd, J = 4,3, 8,6 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,3, 4,3 Hz, 1H)
[00465] Exemplo 26a
Figure img0256
[00466] O exemplo 24a (1,4 g, 9,59 mmol) é dissolvido em DMF seco (80 mL) e iodeto de sódio (1,4 g, 9,59 mmol) e cloroacetona (1,6 g, 17,26 mmol) são adicionados. A mistura é aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação é dividida entre água e acetato de etila e filtrada em uma almofada de dicalite. A camada orgânica é lavada com NaOH 1N, água e então seca em Na2SO4. Voláteis são evaporados e o resíduo resultante é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 70-100%/ciclo-hexanona) para fornecer o composto do título (132 mg, 9%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,51 min MS (ESI pos): m/z = 162 (M+H)+
[00467] Exemplo 26b
Figure img0257
[00468] 3-Bromo-1-metil-pirazol[3,4-b]piridina (100 mg, 0,472 mmol) é dissolvida em tolueno (5 mL) e tributil(1-etoxivinil)estanho (187 mg, 0,519 mmol) e tetracis(trifenilfosfino) paládio(0) (54 mg, 0,047 mmol) são adicionados à solução e a reação é refluxada por 2 h. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante é suspenso em THF/HCl aquoso 2M 1:1 e agitação é continuada por 1 h. A mistura de reação é basificada com solução saturada de Na2CO3 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é seca, evaporada e o resíduo resultante é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-100%/Ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (70 mg, 85%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,78 min MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
[00469] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 26b:
Figure img0258
[00470] Exemplo 26d
Figure img0259
[00471] 4-Cloro-8-metilquinazolina (5,10 g, 25,13 mmol) é dissolvida em tolueno (50 mL) e tributil(1-etoxivinil)estanho (9,98 g, 27,64 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (1,45 g, 1,26 mmol) são adicionados à solução e a reação é refluxada por 3 h. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida e a mistura resultante é diluída com salmoura e acetato de etila. As fases separadas e a fase orgânica lavada com salmoura, seca e voláteis evaporados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (EtOAc 0-30% em ciclo- hexano) para fornecer 4-(1-etoxi-vinil)-8-metil-quinazolina (4,80 g, 89%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,15 min MS (ESI pos): m/z = 215 (M+H)+
[00472] 4-(1-Etoxi-vinil)-8-metil-quinazolina (4,80 g, 22,40 mmol) é suspensa em HCl 1M aquoso (100 mL) e agitação é continuada por 3 h. A mistura de reação é basificada com solução saturada de Na2CO3 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é seca, evaporada para fornecer o composto do título (4,02 g, 96%) que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,07 min MS (ESI pos): m/z = 187 (M+H)+
[00473] Exemplo 27a
Figure img0260
[00474] Brometo de metilmagnésio (1,4M em THF, 1 mL, 1,4 mmol) é adicionado ao exemplo 26a (132 mg, 0,819 mmol) em THF (10 mL) a 0 oC. A mistura é agitada a 0 oC por 30 min e em rt por 60 min. NH4Cl saturado é adicionado à mistura de reação esfriada para 0 oC seguido por EtOAc. A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 100%) para fornecer o composto do título (94 mg, 65%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,60 min MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)+
[00475] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 27a:
Figure img0261
[00476] Exemplo 27c
Figure img0262
[00477] O exemplo 27c é preparado a partir do exemplo 26b (70 mg, 0,400 mmol) em analogia ao exemplo 27a sem purificação através de cromatografia flash. O composto do título (68 mg, 89%) é usado assim.UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,64 min MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+
[00478] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 27a:
Figure img0263
[00479] Exemplo 28a
Figure img0264
[00480] Azida de sódio (172 mg, 2,65 mmol) é adicionada ao exemplo 27a (94 mg, 0,531 mmol) em TFA (1,5 mL, 19,56 mmol) a 0 oC. A reação é deixada atingir rt e agitação é continuada de um dia para o outro. A mistura de reação é diluída com água, basificada com K2CO3 saturado e absorvida com EtOAc. A camada orgânica é seca e filtrada para fornecer 3-(1-azido-1-metil-etil)-imidazo[1,2-b]piridazina (como uma solução em EtOAc).UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,88 min MS (ESI pos): m/z = 203 (M+H)+
[00481] 3-(1-Azido-1-metil-etil)-imidazo[1,2-b]piridazina (solução em acetato de etila) é hidrogenada (1 bar) na presença de paládio (5% sobre carbono, 15 mg, 0,007 mmol) por 1 h.
[00482] Os sólidos são removidos através de filtragem em uma almofada de dicalite e a solução resultante é evaporada para fornecer o composto do título (100 mg) que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,34 min MS (ESI pos): m/z = 177 (M+H)+
[00483] Exemplo 28b
Figure img0265
[00484] Azida de sódio (116 mg, 1,78 mmol) é adicionada em porções ao exemplo 27c (68 mg, 0,356 mmol) em TFA (1 mL, 13,04 mmol) a 0 oC. A reação é deixada atingir rt e agitação é continuada de um dia para o outro. A reação é esfriada para 0 oC, diluída com água e basificada com Na2CO3 saturado. EtOAc é adicionado, a camada orgânica é seca e filtrada para fornecer 3-(1-azido-1-metil-etil)-1-metil- 1H-pirazol[3,4-b]piridina (como uma solução em acetato de etila). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,06 min MS (ESI pos): m/z = 217 (M+H)+
[00485] 3-(1-Azido-1-metil-etil)-1-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina (solução em acetato de etila) é hidrogenada (1 bar) na presença de paládio (5% sobre carbono, 50 mg, 0,023 mmol) por 45 min.
[00486] Os sólidos são removidos através de filtragem em uma almofada de dicalite e a solução resultante é evaporada para fornecer o composto do título (56 mg) que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,55 min MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
[00487] Exemplo 28c
Figure img0266
[00488] Azida de sódio (175 mg, 2,69 mmol) é adicionada ao exemplo 27b (103 mg, 0,54 mmol) em TFA (2 mL) a 0 oC. A reação é deixada atingir rt e agitação é continuada por 2 h. Então mais TFA (2 mL) é adicionado e agitação é continuada por 2 h. A mistura de reação é esfriada para 0 oC, diluída com água, basificada com Na2CO3 saturado e absorvida em EtOAc. A camada orgânica é seca e filtrada para fornecer 3-(1-azido-1-metil-etil)-1-metil-1H-pirazol[4,3-b]piridina (como uma solução em EtOAc). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,97 min MS (ESI pos): m/z = 217 (M+H)+
[00489] 3-(1-Azido-1-metil-etil)-1-metil-1H-pirazol[4,3-b]piridina (solução em EtOAc) é hidrogenada (1 bar) na presença de paládio (5% sobre carbono, 15 mg, 0,007 mmol) por 45 min. Os sólidos são removidos através de filtragem em uma almofada de celite e a solução resultante é evaporada para fornecer o composto do título (101 mg, 99%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,55 min MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
[00490] Exemplo 28d
Figure img0267
[00491] Cloreto de metanossulfonila (0,61 mL, 7,91 mmol) é adicionado em gotas a 27d (500 mg, teor 80%, 1,98 mmol) e trietilamina (1,4 mL, 7,9 mmol) em THF (20 mL) a -78° C. Agitação é continuada por 1,5 h em rt. A mistura de reação é diluída com água e acetato de etila. As fases são separadas e a fase orgânica é seca e voláteis são evaporados para fornecer 1-metil-1-(8-metil-quinazolin-4- il)-etil éster do ácido metanossulfônico (680 mg, teor 78%, 96%) que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,08 min MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+
[00492] Azida de sódio (492 mg, 7,57 mmol) é adicionada a 1-metil- 1-(8-metil-quinazolin-4-il)-etil éster do ácido metanossulfônico (680 mg, teor 78%, 1,89 mmol) em DMF (1,5 mL, 19,56 mmol) e agitação é continuada por 4 d. A mistura de reação é diluída com Na2CO3 saturado e EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca e filtrada para fornecer 4-(1-azido-1-metil-etil)-8-metil-quinazolina (como uma solução em EtOAc).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,39 min MS (ESI pos): m/z = 228 (M+H)+
[00493] 4-(1-Azido-1-metil-etil)-8-metil-quinazolina (solução em acetato de etila) é hidrogenada (1,5 bar) na presença de paládio (10% sobre carbono, 14 mg, 0,013 mmol) por 2 h.
[00494] Os sólidos são removidos através de filtragem em uma almofada de celite e a solução resultante é evaporada para fornecer o composto do título (250 mg, teor 80%) que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,87 min MS (ESI pos): m/z = 202 (M+H)+
[00495] Exemplo 29a
Figure img0268
[00496] HATU (205 mg, 0,540 mmol) é adicionado a ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (123 mg, 0,540 mmol), exemplo 28a (100 mg) e TEA (301 μl, 2,160 mmol) em DCM seco (1 mL) e agitação é continuada por 1 h. A mistura é lavada com NaOH 1N e salmoura. A fase orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia flash (eluente MeOH 0-5%/EtOAc) para fornecer o composto do título (118 mg). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,90 min MS (ESI pos): m/z = 386 (M+H)+
[00497] Exemplo 29b
Figure img0269
[00498] HATU (134 mg, 0,353 mmol) é adicionado a ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (80 mg, 0,353 mmol), exemplo 28b (56 mg, 0,294 mmol) e TEA (90 μl, 0,648 mmol) em THF seco (5 mL) e agitação é continuada por 2 h. Solvente é removido e o resíduo resultante é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-100%/Ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (107 mg, 91%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,96 min MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+
[00499] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 29b:
Figure img0270
[00500] Exemplo 29d
Figure img0271
[00501] HATU (295 mg, 0,775 mmol) é adicionado a ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (136 mg, 0,596 mmol), exemplo 28d (150 mg, teor 80%, 0,596 mmol) e DIPEA (312 μl, 179 mmol) em DMF (2 mL) e agitação é continuada de um dia para o outro. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é diluído com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. As camada orgânica é separada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-50%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (150 mg, 61%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,17 min MS (ESI pos): m/z = 411 (M+H)+
[00502] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 29d:
Figure img0272
[00503] Exemplo 30a
Figure img0273
[00504] Cloridrato de hidroxilamina (7,5 g, 107,93 mmol) é adicionado a uma solução de hidroxi cumarina (5 g, 30,84 mmol) em MeOH (50 mL) em rt. Acetato de sódio (8,8 g, 107,93 mmol) é adicionado em porções em 1,5 h. A reação é agitada por 1,5 h em rt e então é aquecida em refluxo de um dia para o outro. Voláteis são evaporados, água é adicionada e a mistura é esfriada com banho de água gelada. A camada aquosa é acidificada para pH=3 com HCl 4N. Um precipitado é filtrado e lavado várias vezes com água. O precipitado é seco sob pressão reduzida a 50° C para fornecer ácido benzo[d]isoxazol-3-il-acético (4,3 g, 78%).HPLC-MS (Método 11): Rt= 0,32 min MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)+
[00505] Trimetilsilildiazometano (9,7 mL, 19,40 mmol) é adicionado em gotas a ácido benzo[d]isoxazol-3-il-acético (3,3 g, 17,64 mmol) em DCM/MeOH 11:1 (22 mL/2 mL) a 0 oC e agitação é continuada por 1 h a 0 oC. Voláteis são evaporados para fornecer o composto do título (3,3 g, 99%). HPLC-MS (Método 2): Rt = 0,88 min MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+
[00506] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 30a:
Figure img0274
[00507] Exemplo 31a
Figure img0275
[00508] O exemplo 30a (1,5 g, 7,85 mmol) é dissolvido em THF seco (30 mL) e a mistura é esfriada a 0 oC. Bis(trimetilsilil)amida de lítio 1M em THF (29 mL, 29 mmol) é adicionada em gotas, a reação é deixada atingir rt e agitada por 2 h. Iodometano (1,8 mL, 29 mmol) adicionado em gotas e a reação é agitada em rt de um dia para outro.
[00509] Solução saturada de NH4Cl é adicionada e a reação extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca evaporada para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-10%/Ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (870 mg, 51%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,09 min MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)+
[00510] Exemplo 31b
Figure img0276
[00511] Hidreto de sódio (suspensão 60% em óleo mineral, 973 mg, 24,32 mmol) é adicionado em porções ao exemplo 30b (1,42 g, teor 95%, 6,57 mmol) em DMF (12 mL) a 0 oC. A reação é deixada atingir rt e agitada por 30 min. Iodometano (2,1 mL, 33,20 mmol) é adicionado em gotas à mistura de reação esfriada a 0 oC e a reação é agitada em rt de um dia para o outro.
[00512] Água é adicionada e a reação é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca e evaporada para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-40%/Ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (1,47 g, 96%). GC-MS (Método 13): Rt = 10,32 min MS (EI pos): m/z = 233 [M]+
[00513] Exemplo 32a
Figure img0277
[00514] Monoidrato de hidróxido de lítio (500 mg, 11,90 mmol) é adicionado ao exemplo 31a (870 mg, 3,97 mmol) em água/THF 1:1 (9 mL) e a reação é agitada em rt por 2 h.
[00515] THF é evaporado, a mistura é esfriada com banho de água gelada. A camada aquosa é acidificada para pH=4-5 com HCl 1N e extraída com DCM. A camada orgânica é seca em um cartucho separador de fase e evaporada para fornecer o composto do título (810 mg, teor 98%, 97%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,53 min MS (EI pos): m/z = 206 [M]+
[00516] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 32a:
Figure img0278
[00517] Exemplo 33a
Figure img0279
[00518] Difenilfosforil azida (0,450 mL, 2,112 mmol) é adicionada ao exemplo 32a (402 mg, teor 98%, 1,92 mmol) e TEA (0,320 mL, 2,304 mmol) em tolueno (3 mL) e a mistura é agitada em rt por 1 h. A mistura é adicionada a tolueno aquecido a 90 °C (3 mL) e aquecimento é continuado por 2 h nesta temperatura. Então a reação é deixada atingir rt e agitada de um dia para o outro. A mistura é despejada em HCl 4N, as fases são separadas, a camada aquosa é basificada com solução saturada de NaHCO3 para pH=10 e extraída com DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca e evaporada para fornecer um resíduo que é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + CF3COOH 0,05%). As frações são combinadas, basificadas com solução saturada de NaHCO3 e ACN é evaporado. A camada aquosa é extraída com DCM, seca e evaporada para fornecer o composto do título (70 mg, teor 80%, 18%). UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,59 min MS (EI pos): m/z = 177 [M]+
[00519] Exemplo 33b
Figure img0280
[00520] Difenilfosforil azida (0,596 mL, 2,773 mmol) é adicionada ao exemplo 32b (640 mg, 2,919 mmol) e TEA (0,386 mL, 2,773 mmol) em tolueno (5,4 mL) e a mistura é agitada em rt por 1 h e a 80 °C por 2 h. Álcool de 4-metoxibenzila (0,364 mL, 2,919 mmol) e TEA (0,386 mL, 2,773 mmol) são adicionados e agitação é continuada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura é diluída com EtOAc, lavada com ácido cítrico 10%, lavada com salmoura, seca e evaporada para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-20%/ciclo-hexano) para fornecer 4-metoxi-benzil éster do ácido [1- metil-1-(7-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-etil]-carbâmico (794 mg, 77%). UPLC-MS (Método 12): Rt = 3,73 min MS (EI pos): m/z = 377 [M+Na]+
[00521] THF (4,3 mL) é adicionado a 4-metoxi-benzil éster do ácido [1-metil-1-(7-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-etil]-carbâmico (350 mg, 0,988 mmol) em DCM (4,4 mL) a 0 oC. Após agitar por 30 min em rt, voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (300 mg, teor 98%, 98%) que é usado assim.HPLC-MS (Método 2): Rt = 0,66 min MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
[00522] Exemplo 34a
Figure img0281
[00523] HATU é adicionado a ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc- butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (84 mg, 0,371 mmol), exemplo 33a (77 mg, teor 85%, 0,371 mmol) e DIPEA (194 μl, 1,114 mmol) em DMF seco (1 mL) e agitação é continuada por 2 h. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o produto bruto é absorvido com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica é separada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-40%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (60 mg, teor 98%, 41%). HPLC-MS (Método 12): Rt = 3,43 min MS (EI pos): m/z = 408 [M]+
[00524] Exemplo 34b
Figure img0282
[00525] HATU (378 mg, 1,26 mmol) é adicionado a ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (220 mg, 0,966 mmol), exemplo 33b (300 mg, teor 98%, 0,966 mmol) e DIPEA (505 μl, 2,90 mmol) em DMF seco (2 mL) e agitação é continuada por 2 h. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o produto bruto é absorvido com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica é separada, seca em um cartucho de separação de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-40%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (276 mg, 72%).HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,97 min MS (EI pos): m/z = 400 [M]+
[00526] Exemplo 35a
Figure img0283
[00527] O exemplo 35a é preparado a partir de ácido 7-metil-1H- indazol-3-carboxílico (13,1 mmol) em analogia ao exemplo 6a para fornecer o composto do título (730 mg, teor 77%, 25%). HPLC-MS (Método 2): Rt = 0,69 min MS (EI pos): m/z = 176 ([M+H)+
[00528] Exemplo 36a
Figure img0284
[00529] O exemplo 36a é preparado a partir do exemplo 35a (650 mg, teor 77%, 2,86 mmol) em analogia ao exemplo 7e para fornecer o composto do título (109 mg, teor 91%, 22%). HPLC-MS (Método 2): Rt = 0,96 min MS (EI pos): m/z = 158 [M]+
[00530] Exemplo 37a
Figure img0285
[00531] Hidreto de sódio (suspensão 60% em óleo mineral, 31 mg, 0,76 mmol) é adicionado a uma solução de 36a (109 mg, teor 91%, 0,63 mmol) em DMF (1 mL) a 0 oC. Após 20 min, cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (157 μl, 0,88 mmol) é adicionado em gotas à mistura de reação. Após agitar por 1 h em rt, a reação é diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-10%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (182 mg). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,61 min MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)+
[00532] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 39c:
Figure img0286
[00533] Exemplo 38a
Figure img0287
[00534] Sob atmosfera de nitrogênio, THF seco (7,6 mL) é adicionado a Cloreto de cério anidro (III) (410 mg, 1,66 mmol) a 0 oC. A reação é deixada atingir RT e agitada por 2 h. A -78° C metillítio como um complexo com Iodeto de Lítio (1,6 M em éter de etila, 1,1 mL, 1,7 mmol) é adicionado e agitação é continuada por 30 minutos a -78° C. Uma solução de 37a (160 mg, 0,56 mmol) em THF seco (3 mL) é adicionada à mistura e agitação é continuada por 30 minutos a -78° C e então de um dia para o outro em RT. NH4Cl e NaOH saturado (32% em água) são adicionados à mistura a -30° C até que um precipitado se forme. Material não dissolvido é filtrado em uma almofada de celite. O filtrado é lavado com DCM, separado e seco com um cartucho separador de fase. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto que é usado assim. HATU (263 mg, 0,692 mmol) é adicionado a ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (121 mg, 0,379 mmol), o produto bruto da etapa anterior e DIPEA (278 μl, 1,60 mmol) em DMF seco (1 mL) e agitação é continuada de um dia para o outro. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é diluído com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica é separada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 10-40%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (160 mg, 54% em 2 etapas).UPLC-MS (Método 7a): Rt = 6,32-6,62 min MS (ESI pos): m/z = 529 (M+H)+
[00535] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 38a:
Figure img0288
[00536] Exemplo 39a
Figure img0289
[00537] Exemplo 38a (160 mg, 0,303 mmol), fluoreto de tetrabutilamônio (1,0M em THF, 3,9 mL, 3,9 mmol) e etilenodiamina (121 μl, 1,82 mmol) são refluxados de um dia para o outro. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica é separada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo purificado através de cromatografia flash (eluente 0-80% DCM:MeOH:NH3 95:5:0,5/DCM) para fornecer o composto do título (62 mg, 51%). UPLC-MS (Método 7a): Rt = 4,39 min MS (APCI): m/z = 399 (M+H)+
[00538] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 39a:
Figure img0290
[00539] Exemplo 39c
Figure img0291
[00540] Carbonato de césio (149 mg, 0,46 mmol) é adicionado a uma solução do exemplo 39b (156 mg, teor 94%, 0,38 mmol) em DMF (5 mL). Após 15 min, iodoetano (31 μ, 0,38 mmol) é adicionado em gotas à mistura de reação. Após agitar durante o final de semana, voláteis são evaporados sob pressão reduzida, a reação é diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente 10-60% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (147 mg, 93%). UPLC-MS (Método 11): Rt = 3,01 MS (ESI neg): m/z = 411 (M-H)-
[00541] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 37a:
Figure img0292
Figure img0293
[00542] Exemplo 40a
Figure img0294
[00543] Periodinana Dess-Martin (54,7 g, 129,0 mmol) é adicionada em porções ao exemplo 4a (35,0 g, 117,3 mmol) em DCM (240 mL) esfriado para 0 oC e agitação é continuada em RT de um dia para o outro. Solução de tiossulfato de sódio 10% (200 mL) é adicionada e agitação é continuada por 30 min. A camada orgânica é separada, lavada com solução de NaHCO3 saturada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (34,7 g, 100%), que é usado assim. UPLC-MS (Método 7a): Rt = 3,63 MS (APCl): m/z = 297 (M+H)+
[00544] Exemplo 41a
Figure img0295
[00545] n-Butillítio (2,0M em ciclo-hexano, 67,5 mL, 135 mmol) é adicionado a 1,2-difluorbenzeno (12,3 g, 108 mmol) em THF (250 mL) a -78° C. Agitação é continuada por 1 h. O exemplo 40a (16,0 g, 54,0 mmol) em THF (5 mL) é adicionado à mistura de reação a -78° C e agitação é continuada por 3 h nesta temperatura. NH4Cl saturado (15 mL) é adicionado à mistura de reação a -78° C. A mistura de reação é aquecida para RT. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente 20-40% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (11,2 g, 50%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 3H), 1,24 (s amplo, 3H), 1,33-1,42 (m, 10H), 1,83 (d, J=2,7 Hz, 2H), 3,29 (s amplo, 2H), 3,46 (d, J=10,9 Hz, 2H), 5,23 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,117,39 (m, 3H), 7,62 (s amplo, 1H).
[00546] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia com a preparação do exemplo 41a:
Figure img0296
[00547] Exemplo 41d
Figure img0297
[00548] n-Butillítio (2,0 M em ciclo-hexano, 19,4 mL, 38,9 mmol) é adicionado a 2-fluortolueno (3,4 mL, 31 mmol) em THF (65 mL) a -78° C. Agitação é continuada por 1 hora. O exemplo 40a (4,70 g, teor 98%, 15,54 mmol) em THF (5 mL) é adicionado à mistura de reação a -78° C e agitação é continuada por 1 h nesta temperatura. N-Butillítio (2,0 M em ciclo-hexano, 15,5 mL, 31,1 mmol) é adicionado a terc-butóxido de potássio (3,49 g, 31,08 mmol) em THF (15 mL) a -78° C e a mistura resultante adicionada à mistura de reação contendo exemplo 40 a -78° C. Após 1 hora NH4Cl saturado (50 mL) é adicionado à mistura de reação a -78° C. A mistura de reação é aquecida para RT. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente 0-40% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (1,70 g, teor 97%, 26%). UPLC-MS (Método 7a): Rt = 4,95 min MS (APCl): m/z = 407 (M+H)+
[00549] Exemplo 42a
Figure img0298
[00550] Periodinana Dess-Martin (12,7 g, 29,9 mmol) é adicionada em porções ao exemplo 41a (11,2 g, 27,2 mmol) em DCM (200 mL) esfriada para 0 oC e agitação é continuada em RT de um dia para o outro. Solução de tiossulfato de sódio 10% é adicionada e agitação é continuada por 30 min. A camada orgânica é separada, lavada com solução de NaHCO3 saturada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (10,4 g, 94%), que é usado assim. UPLC-MS (Método 7a): Rt = 4,72 min MS (APCl): m/z = 409 (M+H)+
[00551] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 42a:
Figure img0299
[00552] Exemplo 43a
Figure img0300
[00553] Cloridrato de hidroxilamina (3,93 g, 56,62 mmol) é adicionado ao exemplo 42a (9,25 g, 22,65 mmol) em piridina (30 mL) e agitação é continuada a 50° C durante o final de semana. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida, DCM e água são adicionados. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (8,85 g, 92%), que é usado assim. UPLC-MS (Método 7a): Rt = 4,52 MS (APCl): m/z = 424 (M+H)+
[00554] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 43a:
Figure img0301
[00555] Exemplo 43c
Figure img0302
[00556] Cloridrato de hidroxilamina (429 mg, 6,18 mmol) é adicionado ao exemplo 42c (1,05 g, 2,47 mmol) em piridina (20 mL) e agitação é continuada em RT por 2 h e a 50 °C durante o final de semana. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo é triturado com DCM em RT primeiro e então com AcOEt/acetona fervente para fornecer o composto do título (550 mg, 51%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,13-1,43 (m, 13H), 1,57 (s amplo, 3H), 1,79 (s amplo, 2H), 3,30 (s amplo, 4H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,52-7,66 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
[00557] Exemplo 44a
Figure img0303
[00558] terc-Butóxido de potássio (175 mg, 1,56 mmol) é adicionado ao exemplo 43a (600 mg, 1,42 mmol) em THF (30 mL) e a mistura de reação é refluxada por 2 h. A reação é diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente 0-30% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (340 mg, 60%). UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,22 min MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+
[00559] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 44a:
Figure img0304
[00560] Exemplo 44d
Figure img0305
[00561] Ciclopentil metil éter (2 mL) e água (0,2 mL) são adicionados ao exemplo 44c (140 mg, 0,32 mmol), ciclopropiltrifluorborato de potássio (47 mg, 0,32 mmol), acetato de paládio (II) (2 mg, 0,01 mmol), X-Phos (9 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (13 mg, 0,10 mmol) e a mistura de reação é aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A reação é diluída com EtOAc/salmoura. A camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente 0-30% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (105 mg, 78%). UPLC-MS (Método 7a): Rt = 5,37 MS (APCl): m/z = 426 (M+H)+
[00562] Exemplo 45a
Figure img0306
[00563] O exemplo 42a (1,00 g, 2,45 mmol) e metilidrazina (645 μl, 12,2 mmol) em EtOH (2 mL) são aquecidos sob irradiação de micro- ondas (160° C) por 20 min. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-40% /ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (630 mg, 62%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,20 min MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+
[00564] Exemplo 45b
Figure img0307
[00565] O exemplo 42c (350 mg, 0,82 mmol) e metilidrazina (217 μl, 4,12 mmol) em EtOH (3 mL) são aquecidos sob irradiação de microondas (150° C) por 60 min. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-40%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (220 mg, 62%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,31 min MS (ESI pos): m/z = 433 (M+H)+
[00566] Exemplo 45c
Figure img0308
[00567] Exemplo 45b (1,50 g, teor 98%, 3,40 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (157 mg, 0,136 mmol) e tetrametilestanho (1,3 mL, 9,5 mmol) são dissolvidos em DMF (12 mL), separados em 2 bateladas iguais e aquecidos sob irradiação de micro- ondas (175° C) por 35 min. A reação é diluída com EtOAc/salmoura. A camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-40%/ciclo-hexano) para fornecer um resíduo que é por sua vez purificado através de cromatografia C18 (eluente 25-90% ACN/H2O) para fornecer o composto do título 1,16 g, 83%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,22 MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
[00568] Exemplo 45d
Figure img0309
[00569] O exemplo 42d (1,10 g, 2,72 mmol), óxido de cobre (II) (11 mg, 0,14 mmol), carbonato de potássio (564 mg, 4,08 mmol) e metilidrazina (917 μl, 17,41 mmol) são aquecidos a 110 °C por 3 d. A reação é filtrada em uma almofada de celite, que é lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e então seco. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-100%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (95 mg, 9%). O exemplo 45 tambem é obtido como subproduto. UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,11 min MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
[00570] Exemplo 45e
Figure img0310
[00571] O exemplo 42a (1,50 g, 3,67 mmol) e hidrato de hidrazina (3 mL, 60 mmol) em EtOH (2 mL) são aquecidos sob irradiação de micro-ondas (120° C) por 8 h. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e liofilizadas para fornecer o composto do título (40 mg, 3%).UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,05 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
[00572] Exemplo 45f
Figure img0311
[00573] O exemplo 42b (150 mg, 0,327 mmol) e hidrato de hidrazina (56 μl, 1,15 mmol) em EtOH (2 mL) são aquecidos sob irradiação de micro-ondas (140 °C) por 15 min. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é dissolvido com EtOAc/água. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (132 mg, 89%) que é usado assim. UPLC-MS (Método 7a): Rt = 4,73 MS (APCl): m/z = 453 (M+H)+
[00574] Exemplo 46a
Figure img0312
[00575] 1-(1-Metil-1H-indazol-3-il)etanona (800 mg, 4,59 mmol), cloridrato de hidroxilamina (479 mg, 6,89 mmol) e TEA (958 μl, 6,89 mmol) em EtOH (4 mL) são aquecidos sob irradiação de micro-ondas (120 °C) por 20 min. A mistura de reação é diluída com EtOAc/água. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (800 mg, 92%), que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 190 (M+H)+
[00576] Exemplo 47a (mistura racêmica)
Figure img0313
[00577] Níquel Raney (100 mg, 1,17 mmol) é adicionado ao exemplo 46a (200 mg, 1,06 mmol) e hidróxido de amônio (300 μl, 2,31 mmol) em EtOH (10 mL) e a mistura é hidrogenada a 3,5 bar por 3 h. O catalisador é removido através de filtragem em uma almofada de celite lavado com EtOH e água. EtOH é evaporado sob pressão reduzida e DCM é adicionado. A camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (140 mg, 76%) que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,62 min MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
[00578] Exemplo 48a (mistura de estereoisômeros)
Figure img0314
[00579] HATU (414 mg, 1,09 mmol) é adicionado a ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (165 mg, 0,726 mmol), exemplo 47a (140 mg, 0,799 mmol) e DIPEA (379 μl, 2,18 mmol) em DMF seco (5 mL) e agitação é continuada de um dia para o outro. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica é separada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (250 mg, 90%) que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,09 min MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
[00580] Os estereoisômeros do composto do título são separados através de HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[00581] Método para separação:
[00582] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600, Autoamostrador 2767, Detector de UV 2489; coluna: Daicel chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 90:10; taxa de vazão: 12 mL/min, temperatura: 21-22° C; Detecção UV: 220 nm
Figure img0315
[00583] Exemplo 49a (mistura racêmica)
Figure img0316
[00584] Periodinana Dess-Martin (12,3 g, 29,1 mmol) é adicionada em porções a N-BOC-2-amino-1-propanol (5,00 g, 28,5 mmol) em DCM (75 mL) esfriada para 0 oC e agitação é continuada em RT de um dia para o outro. Solução de tiossulfato de sódio 10% é adicionada e agitação é continuada por 30 min. A camada orgânica é separada, lavada com solução de NaHCO3 saturada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer composto do título (4,68 g, 95%), que é usado assim. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (d, J=7,3Hz, 3H), 1,39 (s amplo, 9H), 3,86 (m, 1H), 7,31 (amplo, d, J=6,4 Hz, 1H), 9,42 (d, J=0,7, 1H)
[00585] Exemplo 50a (mistura de estereoisômeros)
Figure img0317
[00586] n-Butillítio (2,5 M em hexanos, 16,2 mL, 40,4 mmol) é adicionado a 1-cloro-2-fluorbenzeno (3,6 mL, 34,6 mmol) em THF (76 mL) a -78° C. Agitação é continuada por 1 h. O exemplo 49a (2,00 g, 11,6 mmol) em THF (15 mL) é adicionado à mistura de reação a -78° C e agitação é continuada por 1 h nesta temperatura. NH4Cl saturado (100 mL) é adicionado à mistura de reação a -78° C. A mistura de reação é aquecida para RT. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-30%/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (1,65 g, 47%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,15 min MS (ESI pos): m/z = 304 (M+H)+
[00587] Exemplo 51a (mistura racêmica)
Figure img0318
[00588] Periodinana Dess-Martin (2,46 g, 5,79 mmol) é adicionada em porções ao exemplo 50a (1,60, 5,27 mmol) em DCM (10 mL) esfriada para 0 oC e agitação é continuada em RT por 2 h. Solução de tiossulfato de sódio 10% é adicionada e agitação é continuada por 30 min. A camada orgânica é separada, lavada com solução de NaHCO3 saturada, seca em um cartucho separador de fase e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,50 g, teor 89%, 84%), que é usado assim. UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,25 min MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+
[00589] Exemplo 52a (mistura racêmica)
Figure img0319
[00590] O exemplo 51a (1,50 g, teor 89%, 4,42 mmol) e metilidrazina (2,8 mL, 53 mmol) em EtOH (7 mL) são aquecidas a 75 °C de um dia para o outro seguido por 4 h a 80 °C. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-30%/ciclo- hexano para fornecer o composto do título (620 mg, 45%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,37 (amplo, s, 9H), 1,48 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 4,26 (s, 3H), 5,06 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 8,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 0,9, 8,0 Hz, 1H).
[00591] Exemplo 52b (mistura racêmica)
Figure img0320
[00592] Trimetilboroxina (542 μl, 3,87 mmol) é adicionada ao exemplo 52a (400 mg, 1,291 mmol), carbonato de potássio (892 mg, 6,46 mmol) e complexo de bicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) diclorometano (105 mg, 0,129 mmol) em DMF (6 mL) e a mistura de reação é aquecida a 100° C de um dia para o outro. Trimetilboroxina (542 μl, 3,87 mmol), carbonato de potássio (892 mg, 6,46 mmol) e complexo de bicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) diclorometano (105 mg, 0,129 mmol) são adicionados à mistura de reação esfriada para RT e a mistura de reação é aquecida a 100 °C por 1 d. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido com EtOAc/água. A camada orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente 0-20% EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (175 mg, teor 95%, 45%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,21 min MS (ESI pos): m/z = 290 (M+H)+
[00593] Exemplo 53a (mistura racêmica)
Figure img0321
[00594] O exemplo 52a (220 mg, 0,710 mmol) é suspenso em MeOH/Água 1:1 (1 mL/1 mL) e aquecido sob irradiação de microondas (140 °C) por 50 min. A mistura de reação é purificada em um cartucho SCX, que é lavado com MeOH e DCM e então eluída com NH3 em MeOH para fornecer o composto do título (145 mg, 97%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,71 min MS (ESI pos): m/z = 193 (M-NH2)+
[00595] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 53a:
Figure img0322
[00596] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 34b:
Figure img0323
[00597] Os estereoisômeros do exemplo 54a são separados através de HPLC usando uma fase estacionária quiral.Método para preparação: Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600, Autoamostrador 2767, Detector de UV 2489; coluna: Daicel chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 85:15; taxa de vazão: 10 mL/min, temperatura: 25° C; Detecção UV: 230 nm
Figure img0324
[00598] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 34b:
Figure img0325
[00599] Os estereoisômeros do exemplo 54d são separados através de HPLC usando uma fase estacionária quiral.Método para separação: Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600, Autoamostrador 2767, Detector de UV 2489; coluna: Daicel chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 85:15; taxa de vazão: 15 mL/min, temperatura: 25° C; Detecção UV: 230 nm
Figure img0326
[00600] Exemplo 55a
Figure img0327
[00601] 2-Bromoacetanilida (1,68 g, teor 90%, 7,06 mmol) é dissolvida em THF seco (15 mL) e esfriada para -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. N-Butillítio (solução 2,5 M em hexano, 5,93 mL, 14,8 mmol) é adicionado em gotas e a mistura agitada a -78° C por 30 minutos. 2-Formilpropan-2-ilcarbamato de terc-butila (1,39 g, 7,42 mmol) em THF seco (10 mL) é adicionado em gotas e a mistura agitada por 30 minutos a -78° C, então deixada aquecer para -50° C durante 1 hora. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada (20 mL) é adicionada, a mistura deixada aquecer para a temperatura ambiente e as fases separadas. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente MeOH 0-2% em DCM) para fornecer o produto título (370 mg, 16%). LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 minMS (ESI pos): m:z = 323 (M+H)+
[00602] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 55a:
Figure img0328
Figure img0329
Figure img0330
[00603] Exemplo 56a
Figure img0331
[00604] O exemplo 55a (210 mg, 0,65 mmol) é suspenso em DCM e periodinana Dess-Martin (304 mg, 0,72 mmol) é adicionada. A mistura é agitada por 10 minutos e então agitada com solução de tiossulfato de sódio aquosa 10% e as fases separadas. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, seca e o solvente removido para fornecer o produto título (208 mg, 100%). LC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min MS (ESI pos): m:z = 321 (M+H)+
[00605] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 56a:
Figure img0332
Figure img0333
Figure img0334
[00606] Exemplo 56i
Figure img0335
[00607] O composto do título é isolado como um subproduto na preparação do Exemplo 57b etapa 1. (vide depois) (157 mg, teor 85%) LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min MS (ESI pos): m:z = 279 (M+H)+
[00608] Exemplo 56j
Figure img0336
[00609] O exemplo 56i (157 mg, teor 85%, 0,48 mmol) é suspenso em DCM (5 mL) e cloreto de ciclopropilcarbamoíla (65 μL, 0,71 mmol) e trietilamina (200 μL, 1,44 mmol) são adicionados. A mistura é agitada de um dia para o outro, então diluída com DCM, lavada com HCl aquoso 0,2 M, NaOH 0,2 M e salmoura, seca e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente: EtOAc 10% em ciclo-hexano) para fornecer o produto título (166 mg, 92%). LC-MS (Método 1): Rt = 1,28 min MS (ESI pos): m:z = 347 (M+H)+
[00610] Exemplo 57a
Figure img0337
[00611] O exemplo 56a (205 mg, 0,64 mmol) e cloreto de amônio (300 mg, 5,58 mmol) são suspensos em amônia 7 M em metanol (4 mL) e aquecidos sob irradiação de micro-ondas a 140 °C por 16 horas. O solvente é removido, o resíduo suspenso em metanol e filtrado para remover cloreto de amônio em excesso, então carregado em um cartucho SCX pré-lavado, lavado com água e metanol e eluído com amino a 7 M em metanol. O solvente é removido sob vácuo para fornecer o produto título bruto (106 mg).LC-MS (Método 1): Rt = 0,58 min MS (ESI pos): m:z = 202 (M+H)+
[00612] Exemplo 57b
Figure img0338
[00613] Etapa 1:
[00614] O exemplo 56b (1,25 g, 3,34 mmol) e cloreto de amônio (0,9 g, 16,5 mmol) são suspensos em amônia 7 M em metanol (30 mL) e aquecidos sob irradiação de micro-ondas a 120° C por 40 minutos. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada com água, a fase orgânica é seca e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente DCM) para fornecer o produto protegido por Boc, 112 mg). LC-MS (Método 1): Rt = 1,38 min MS (ESI pos): m:z = 356 (M+H)+
[00615] Etapa 2:
[00616] O intermediário da etapa 1 é suspenso em HCl 4M em dioxano e agitado por 30 minutos. O solvente é evaporado e o resíduo seco sob vácuo para fornecer o produto título (90 mg). LC-MS (Método 1): Rt = 0,69 min MS (ESI pos): m:z = 256 (M+H)+
[00617] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 57a:
Figure img0339
[00618] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 57b:
Figure img0340
[00619] Exemplo 58a
Figure img0341
[00620] O Exemplo 57a (80 mg, 0,40 mmol), ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (108 mg, 0,48 mmol), Et3N (138 μL, 0,99 mmol) e HATU (181 mg, 0,48 mmol) são suspensos em DCM (5 mL) e a mistura agitada de um dia para o outro. A mistura é diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente MeOH 0-3% em DCM) para fornecer o composto do título (Rendimento 140 mg, 86%). LC-MS (Método 1): Rt = 0,92 min MS (ESI pos): m:z = 411 (M+H)+
[00621] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 58a:
Figure img0342
Figure img0343
Figure img0344
[00622] Os estereoisômeros do exemplo 58h são separados através de HPLC usando uma fase estacionária quiral. Método para separação: Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600, Autoamostrador 2767, Detector de UV 2489; coluna: Daicel chiralpack OJ-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/etanol 93:7; taxa de vazão: 15 mL/min, temperatura: 25° C; Detecção UV: 230 nm
Figure img0345
[00623] Os estereoisômeros do exemplo 58i são separados através de HPLC usando uma fase estacionária quiral.Método para separação: Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600, Autoamostrador 2767, Detector de UV 2489; coluna: Daicel chiralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/etanol 95:5; taxa de vazão: 8 mL/min, temperatura: 25° C; Detecção UV: 230 nm
Figure img0346
[00624] Exemplo 59a
Figure img0347
[00625] Etapa 1:
[00626] Boc-AlB-OH (0,50 g, 2,44 mmol), 2-hidrazino-3-metilpiridina (1,0 g, 8,24 mmol), HATU (3,70 g, 9,73 mmol) e trietilamina (2,48 mL, 17,8 mmol) são suspensos em DCM e a mistura agitada de um dia para o outro. A mistura é filtrada, o solvente removido e o resíduo purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila 0- 100% em ciclo-hexano) para fornecer intermediário hidrazida impuro (800 mg) que é usado diretamente na etapa seguinte.Etapa 2:
[00627] O material da etapa 1 é suspenso em DCM seca (20 mL) e trifenilfosfina apoiada em polímero (3 mmol/g, 1,3 g, 3,9 mmol), trimetilsililazida (520 μL, 3,9 mmol) e dietilazodicarboxilato (2,03 mL, 4,7 mmol) são adicionados. A mistura é agitada de um dia para o outro, filtrada e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente 0-100% acetato de etila em ciclo-hexano) para fornecer o produto título (Rendimento 180 mg).UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,76 min MS (ESI pos): m/z = 291 (M+H)+
[00628] Exemplo 60a
Figure img0348
[00629] O exemplo 59a (180 mg, 0,62 mmol) é suspenso em HCl 4M em dioxano (4 mL) e agitado por 3 horas. O solvente é removido sob vácuo para fornecer o produto título (150 mg, teor 90%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,49 min MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
[00630] Exemplo 61a
Figure img0349
[00631] O produto título é sintetizado a partir do Exemplo 60a (100 mg, 0,44 mmol) em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 58a (Rendimento 150 mg, 85). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,84 min MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+
[00632] Exemplo 62a
Figure img0350
[00633] 5-Cloro-7-metil-[1,6]naftiridina (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 705-709, 340 mg, 1,9 mmol), cianida de zinco (246 mg, 2,09 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (95 mg, 0,17 mmol) e tris(dibenzilfosfino)ferroceno (95 mg, 0,17 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (70 mg, 0,08 mmol) são suspensos em DMF seco (5 mL) e aquecidos de um dia para o outro a 100 °C. A mistura é esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são lavados com salmoura, secos e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 20% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (Rendimento 240 mg). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,78 min MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
[00634] Exemplo 62b
Figure img0351
[00635] O produto título é sintetizado a partir de 1-cloro-3-metil- [2,6]naftiridina (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 705-709, 726 mg, 4,06 mmol), em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 62a usando EtOAc 0-50% em ciclo-hexano como eluente para a purificação (Rendimento 380 mg). LC-MS (Método 12): Rt = 2,52 min MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
[00636] Exemplo 63a
Figure img0352
[00637] Cloreto de cério(III) (1,05 g, 4,26 mmol) é aquecido sob vácuo a 140 °C por 10 minutos, então esfriado para 0 oC sob atmosfera de nitrogênio e THF seco (12 mL) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então esfriada para -78° C. Complexo de metil lítio LiCl (1,6 M em éter de dietila, 2,66 mL, 4,26 mmol) é adicionado e a mistura agitada a -78° C por 30 minutos. O exemplo 62a (240 mg, 1,42 mmol) dissolvido em THF seco (3 mL) é adicionado em gotas, a mistura agitada por 40 minutos a -78° C, então deixada aquecer lentamente para -20° C e solução de cloreto de amônio saturada é adicionada em gotas até que um precipitado é formado. A mistura é filtrada em celite, lavagem com DCM abundante. A fase orgânica é lavada com água, seca e o solvente removido para prover uma mistura bruta contendo o composto do título (Rendimento 230 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 0,59 min MS (ESI pos): m/z = 216 (M+H)+
[00638] Exemplo 63b
Figure img0353
[00639] O produto título é sintetizado a partir do Exemplo 62b (380 mg, 2,25 mmol), em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 63a (rendimento bruto 560 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 0,56 min MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
[00640] Exemplo 64a
Figure img0354
[00641] O produto título é sintetizado a partir do Exemplo 63a (230 mg), em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 58a (rendimento 21 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 1,15 min MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
[00642] Exemplo 64b
Figure img0355
[00643] O produto título é sintetizado a partir do Exemplo 63b (200 mg), em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 58a (rendimento 51 mg). LC-MS (Método 1): Rt = 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
[00644] Exemplo 65a
Figure img0356
[00645] 2-Metilimidazol[1,2-a]piridino-3-carboxilato de etila (3,30 g, 16,1 mmol) é suspenso em THF seco e esfriado para -20º C sob atmosfera de nitrogênio. Brometo de metilmagnésio (1,4 M em THF/tolueno, 35 mL, 48,5 mmol) é adicionado em gotas, a mistura deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada é adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-100% em ciclo- hexano) para fornecer o produto título (rendimento 1,20 g, 39%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,64 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 5,40 (s, 1H),6,82 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,84 (dd, 1H).
[00646] Exemplo 66a
Figure img0357
[00647] O exemplo 65a (1,2 g, 6,31 mmol) é suspenso em cloroacetonitrila (15 mL) e TFA (15 mL) e a mistura agitada de um dia para o outro. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente MeOH 0-10% em DCM) para fornecer o produto título (rendimento 0,5 g, 30%).LC-MS (Método 1): Rt = 0,60 min MS (ESI pos): m/z = 266/268 (M+H)+
[00648] Exemplo 67a
Figure img0358
[00649] O exemplo 66a (100 mg, 0,38 mmol) é suspenso em HCl aquoso 6M (2 mL) e aquecido a 80° C de um dia para o outro. A mistura é carregada em um cartucho SCX pré-lavado, lavada com água e metanol e eluída com NH3 7M em metanol. O solvente é removido para fornecer o produto título (rendimento 70 g, 98%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,57 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 6,74 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 9,15 (dd, 1H). NH2 não observado.
[00650] Exemplo 68a
Figure img0359
[00651] O produto título é sintetizado a partir do Exemplo 67a (70 mg), em analogia com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 58a (rendimento 40 mg). LC-MS (Método 1): Rt = 0,80 min MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
[00652] Exemplo 69a
Figure img0360
[00653] O produto título é sintetizado a partir de 8-metilimidazo[1,2- a]piridino-3-carboxilato (1,0 g, preparado em analogia ao procedimento descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 1870-1873), em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 65a ao Exemplo 68a (rendimento 68 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 1,02 min MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
[00654] Exemplo 70a
Figure img0361
[00655] O produto título é sintetizado a partir de 2-bromopiridina em analogia ao procedimento descrito para síntese do Exemplo 55a ao Exemplo 56a (rendimento 218 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 1,14 min MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+
[00656] Exemplo 71a
Figure img0362
[00657] O exemplo 70a (218 mg, 0,82 mmol), acetato de amônio (326 mg, 8,25 mmol) e cianoboroidreto de sódio (62 mg, 0,99 mmol) são combinados em metanol seco (5 mL) e a mistura agitada de um dia para o outro, então aquecida em um tubo vedado a 90° C por 6 horas. O solvente é removido, o resíduo dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco e o solvente removido para fornecer produto título bruto (rendimento 220 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 0,97 min MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)+
[00658] Exemplo 72a
Figure img0363
[00659] O exemplo 71a (220 mg), cloreto de acetila (89 μL, 1,24 mmol) e trietilamina (345 μL, 2,49 mmol) são combinados em DCM seco (5 mL) e a mistura agitada por 2 horas. A mistura é diluída com DCM, lavada com água, seca e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-100%em ciclo-hexano) para fornecer o produto título (rendimento 77 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 0,97 min MS (ESI pos): m/z = 308 (M+H)+
[00660] Exemplo 73a
Figure img0364
[00661] O exemplo 72a (77 mg, 0,25 mmol) e reagente Burgess (90 mg, 0,38 mmol) são combinados em DCM seco (5 mL) e a mistura agitada de um dia para o outro. A mistura é diluída com DCM, lavada com água, seca e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 0-50%em ciclo-hexano) para fornecer o produto título (rendimento 54 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 1,06 min MS (ESI pos): m/z = 290 (M+H)+
[00662] Exemplo 74a
Figure img0365
[00663] O exemplo 73a (54 mg) é suspenso em HCl 2M em éter de dietila e a mistura agitada de um dia para o outro. O solvente é removido sob vácuo para fornecer o produto título (rendimento 42 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 0,75 min MS (ESI pos): m/z = 173 (M-NH2)+
[00664] Exemplo 75a
Figure img0366
[00665] O produto título é sintetizado a partir do Exemplo 74a (42 mg) em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 58a usando MeOH 0-5% em DCM como eluente para a purificação (rendimento 37 mg).LC-MS (Método 2): Rt = 1,05 min MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
[00666] Exemplo 76a
Figure img0367
[00667] Cloreto de cério(III) (18,12 g, 74 mmol) é aquecido sob vácuo a 140° C por 3 horas, então esfriado para temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e THF seco (200 mL) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então esfriada para -78 °C. Complexo de metil lítio LiCl (1,6M em éter de dietila, 46 mL, 74 mmol) é adicionado e a mistura agitada a -78° C por 2 horas. Pirazol[1,5-a]piridino-3-carbonitrila (1,05 g) em THF seco (25 mL) é adicionada em gotas, a mistura agitada por 2 horas a -78° C, então solução de cloreto de amônio saturada é adicionada seguido por amônia aquosa concentrada. A mistura é aquecida para temperatura ambiente, filtrada em celite, lavagem com DCM abundante. A fase orgânica é lavada com água, seca e o solvente removido para fornecer uma mistura bruta contendo o composto do título (rendimento 1,27 g). LC-MS (Método 2): Rt = 0,55 min MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
[00668] Exemplo 77a
Figure img0368
[00669] O produto título é sintetizado a partir do Exemplo 76a (154 mg), em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 58a usando EtOAc 50-70% em ciclo-hexano como eluente para a purificação (rendimento 246 mg). LC-MS (Método 2): Rt = 1,00 min MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
[00670] Exemplo 78a
Figure img0369
[00671] 3-Picolina (5,0 g, 53,7 mmol) é suspensa em acetonitrila e cloroacetonitrila (6,76 mL, 107,4 mmol) é adicionada. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 4 horas e o precipitado é coletado através de filtragem e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (7,0 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,53 (s, 3H), δ 6,04 (s, 2H), 8,16 (dd, J=6,0, 8,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,0, 1H), 9,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).
[00672] Exemplo 79a
Figure img0370
[00673] O exemplo 78a (2,0 g, 11,9 mmol), 1-nitro-2,2-bis-metil- mercapto-etileno (1,96 g, 11,9 mmol) e trietilamina (3,30 mL, 23,7 __) são suspensos em etanol (30 mL) e refluxados por 6 horas. O solvente é evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila 0-10% em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (0,75 g).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,69 (2, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
[00674] Exemplo 80a
Figure img0371
[00675] O exemplo 79a (0,5 g, 2,47 mmol) e níquel Raney em excesso (aprox. 2 g) são suspensos em etanol e agitados por 6 horas. O solvente é evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia flash (eluente acetato de etila 0-10%em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (88 mg).LC-MS (Método 2): Rt = 1,15 min MS (ESI pos): m/z = 157 (M+H)+
[00676] Exemplo 81a
Figure img0372
[00677] Cloreto de cério(III) (1,39 g, 5,63 mmol) é aquecido sob vácuo a 140 °C por 3 horas, então esfriado para temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e THF seco (10 mL) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então esfriada para -78 °C. Complexo de metil lítio LiCl (1,6M em éter de dietila, 3,52 mL, 5,63 mmol) é adicionado e a mistura agitada a -78 °C por 2 horas. O exemplo 80a (88 mg, 0,56 mmol) em THF seco (5 mL) é adicionado em gotas, a mistura agitada por 2 horas a -78° C, então solução de cloreto de amônio saturada é adicionada seguido por amônia aquosa ambiente, filtrada orgânica é lavada uma mistura bruta contendo o composto do título (88 mg).LC-MS (Método 2): Rt = 1,12 min MS (ESI pos): m/z = 172 (M-NH2)+
[00678] Exemplo 82a
Figure img0373
[00679] O produto título é sintetizado a partir do Exemplo 81a (88 mg), em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 58a usando EtOAc 0-50% em ciclo-hexano como eluente para a purificação (rendimento 60 mg).LC-MS (Método 2): Rt = 1,30 min MS (ESI pos): m/z = 398 (M+H)+
Modalidades exemplares
[00680] Exemplo 1
Figure img0374
[00681] HATU (8 mg, 0,022 mmol) é adicionado a ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (4,5 mg, 0,020 mmol), 1-(4-iodo-2-metil-fenoximetil)- ciclopropilamina (3 mg, 0,010 mmol; preparado conforme descrito no WO 2012/028676) e DIPEA (6 μl, 0,035 mmol) em DMF (0,200 mL) e agitação é continuada por 18h em rt. A reação é filtrada em uma almofada de óxido de alumínio básica, lavada com DMF/MeOH 9:1 (600 μl) e então seca. O resíduo é diluído com dioxano 0,500 ml e 0,220 mL de solução de HCl 4N em dioxano e agitação é continuada de um dia para o outro. Solvente é evaporado para fornecer o composto do título (4,8 mg, 100%). LC-MS (Método 3): Rt = 1,36 MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
[00682] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 1:
Figure img0375
[00683] Exemplo 5
Figure img0376
[00684] HATU (84 mg, 0,220 mmol) é adicionado a ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxíilico (45 mg, 0,200 mmol), 2-metil-1-(naftalen-1-il)propano-2- amina (47 mg, 0,200 mmol e DIPEA (120 μl, 0,700 mmol) em DMF (3 mL) e agitação é continuada de um dia para o outro em rt. A reação é purificada através de HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μg 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e liofilizadas. O resíduo em MeOH (3 mL) é tratado com HCl em éter de etila (2M, 1,2 mL, 25,610 mmol). Após agitar por 3 h, voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante redissolvido em ACN/H2O 1:1 e liofilizado para fornecer o composto do título (44,7 mg, 65%). UPLC-MS (Método 4): Rt = 1,25 MS (ESI pos): m/z = 309 (M+H)+
[00685] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 5:
Figure img0377
[00686] Exemplo 9
Figure img0378
[00687] O exemplo 9 é preparado a partir de cloridrato de 1- fenilciclo-hexan-1-amina (42 mg, 0,200 mmol) conforme descrito para o exemplo 5, mas após a primeira purificação, o composto é purificado novamente primeiro através de HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM) e então em um cartucho Water CX 0,4 g para fornecer o composto do título (22,9 mg, 40%). LC-MS (Método 4): Rt = 1,23 MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
[00688] Exemplo 10
Figure img0379
[00689] HATU (125 mg, 0,330 mmol) é adicionado a ácido meso- (1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico (68 mg, 0,300 mmol), (S) 1-(1-naftil)etilamina (56 mg, 0,330 mmol) e DIPEA (78 μl, 0,450 mmol) em DMF (3 mL) e agitação é continuada por 18 h em rt. A reação é filtrada em uma almofada de óxido de alumínio básica, lavada com DMF/MeOH 9:1 (6 ml) e então seca. O resíduo é diluído com DMF (1 mL) e carregado em um cartucho Waters RP 2 g, lavado com H2O/MeOH 95:5 (20 mL) e eluído com MeOH (10 mL). O produto bruto é evaporado e dissolvido em DCM (2 mL), então TFA (100 μL, 13 mmol) é adicionado e agitação é continuada por 4 h em rt. O solvente é evaporado e o resíduo é diluído com H2O/ACN 1:1, então purificado em um cartucho Waters CX 2 g, lavado com MeOH/H2O 95:5 (40 mL), eluído com solução de NH4OH 5% em MeOH (10 mL). Solventes são evaporados e o produto bruto é redissolvido em ACN/H2O 1:1 (4 mL) e secos por congelamento para fornecer o composto do título (84 mg, 100%). LC-MS (Método 3): Rt = 1,19 MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+
[00690] Exemplo 11
Figure img0380
[00691] TEA (6 mL, 44,985 mmol) seguido por TBTU (5,3 g, 16,511 mmol) é adicionado a 4-cloro-o-fenilenodiamina (2,1 g, 15,001 mmol) e ácido a-(Boc-amino)isobutírico, Boc-α-metilalanina (3,3 g, 16,247 mmol) em THF (50 mL). Após agitar por 3 d em rt, voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em EtOAc, lavado com ácido cítrico 5%, NaOH 2M, seco em Na2SO4, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOAc 50%/ciclo- hexano) para fornecer uma mistura de adutos (4,2 g, 85%). Tal mistura é aquecida a 60 °C de um dia para o outro em ácido acético (35 mL). Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é absorvido em EtOAc, lavado com NaOH 2M, seco em MgSO4, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. Tal resíduo é suspenso em DCM (25 mL) e tratado com TFA (10 mL). Agitação é continuada por 2 h. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante absorvido com terc-butil éter de metila, lavado com HCl 0,5 M e evaporado sob pressão reduzida. A mistura resultante é absorvida e evaporada duas vezes com EtOH para fornecer um resíduo (3,4 g). 57 mg de tal resíduo (0,2 mmol) e DIPEA (65 μl, 0,4 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados a HATU (84 mg, 0,220 mmol), ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (45 mg, 0,200 mmol) e DIPEA (113 μl, 0,700 mmol) em DMF (2 mL) e agitação é continuada de um dia para o outro em rt e a mistura de reação purificada através de HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e liofilizadas. O resíduo em MeOH (3 mL) é tratado com HCl em éter de etila (2M, 1,2 mL, 25,610 mmol). Após agitar por 3 h, voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante redissolvido em ACN/H2O 1:1 e liofilizado para fornecer o composto do título (86 mg, 100%).UPLC-MS (Método 4): Rt = 0,83 min MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+
[00692] Exemplo 12
Figure img0381
[00693] O exemplo 3b (84 mg, 0,19 mmol) é dissolvido em éter de dietila (1 mL), esfriado para 0 oC e então cloreto de hidrogênio 2M em éter de dietila (1 mL, 2 mmol) é adicionado em gotas. Agitação é continuada de um dia para o outro em rt. Solventes são removidos e o produto bruto é absorvido em éter de dietila duas vezes e então evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (60 mg, 84%). HPLC-MS (Método 7): Rt = 6,32 MS (APCI): m/z = 343 (M+H)+
[00694] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 12:
Figure img0382
Figure img0383
Figure img0384
Figure img0385
Figure img0386
Figure img0387
[00695] Exemplo 32
Figure img0388
[00696] O exemplo 32 é preparado a partir do exemplo 29b (107 mg, 0,268 mmol) em analogia ao exemplo 12 usando purificação em cartucho SCX do resíduo resultante da reação. Frações obtidas quando da eluição com amônia metanólica são evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (59 mg, 74%). HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,40 min MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)+
[00697] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 32:
Figure img0389
[00698] Exemplo 36
Figure img0390
[00699] O exemplo 36 é preparado a partir do exemplo 5c (75 mg, 0,169 mmol) em analogia ao exemplo 12 usando purificação por HPLC preparativa do resíduo (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com DCM, separada e DCM é evaporado. O resíduo é dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho SCX. Frações obtidas quando da eluição com amônia metanólica são evaporadas para fornecer o composto do título (15 mg, 26%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 2,17 min MS (APCI): m/z = 344 (M+H)+
[00700] Exemplo 37
Figure img0391
[00701] O exemplo 37 é preparado a partir do exemplo 5k (42 mg, 0,108 mmol) em analogia ao exemplo 12 usando MeOH como solvente. Então a mistura de reação é basificada com NH3 em MeOH e purificada com HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com DCM, separada e a camada orgânica é evaporada para fornecer o composto do título (5,5 mg, 18%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 1,89 min MS (APCI): m/z = 291 (M+H)+
[00702] Exemplo 38
Figure img0392
[00703] O exemplo 38 é preparado a partir do exemplo 3d (109 mg, teor 98%, 0,274 mmol) em analogia ao exemplo 12. O resíduo é dissolvido em HCl em MeOH e purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e evaporadas, redissolvidas em MeOH, purificadas em cartucho SCX e eluídas com amônia metanólica para fornecer o composto do título (26 mg, 33%). HPLC-MS (Método 7): Rt = 5,45 min MS (APCI): m/z = 290 (M+H)+
[00704] Exemplo 39
Figure img0393
[00705] O exemplo 3i (85 mg, teor 81%, 0,17 mmol) é dissolvido em metanol (4 mL) e então cloreto de hidrogênio 2M em éter de etila (0,86 mL, 1,71 mmol) é adicionado. Agitação é continuada de um dia para o outro em rt. Solventes são removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + CF3COOH 0,05%). Frações contendo o composto do título são combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é absorvido com HCl em éter de dietila (1 mL), então evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (28 mg, 48%). HPLC-MS (Método 7): Rt = 5,91 MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
[00706] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 39:
Figure img0394
[00707] Exemplo 42
Figure img0395
[00708] O exemplo 42 é preparado a partir do exemplo 3t (65 mg, 0,159 mmol) em analogia ao exemplo 39 usando purificação em cartucho SCX do resíduo obtido a partir de HPLC preparativa. Frações obtidas quando da eluição com amônia metanólica são evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo é absorvido com MeOH e cloreto de hidrogênio 2M em éter de dietila é adicionado. O resíduo é evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (47 mg, 86%). HPLC-MS (Método 7): Rt = 5,47 MS (APCI): m/z = 309 (M+H)+
[00709] Exemplo 43
Figure img0396
[00710] O exemplo 43 é preparado a partir do exemplo 3n (85 mg, teor 87%, 0,190 mmol) em analogia ao exemplo 39 purificando em cartucho SCX o resíduo obtido a partir de purificação por HPLC preparativa. Frações obtidas quando da eluição com amônia metanólica são evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (27 mg, 49%). HPLC-MS (Método 6): Rt = 6,55 min MS (ESI pos): m/z = 289 (M+H)+
[00711] Exemplo 44
Figure img0397
[00712] O exemplo 44 é preparado a partir do exemplo 3p (92 mg, 0,210 mmol) em analogia ao exemplo 12 usando MeOH como solvente. A solução é decantada, o precipitado restante é dissolvido em MeOH e reprecipitado com éter de etila. O precipitado é filtrado e seco para fornecer o composto do título (61 mg, 89%).HPLC-MS (Método 7): Rt = 4,45 min MS (APCI): m/z = 290 (M+H)+
[00713] Exemplo 45
Figure img0398
[00714] O exemplo 45 é preparado a partir do exemplo 23c (220 mg, 0,552 mmol) em analogia ao exemplo 39 usando com MeOH (1 mL) e éter de etila (8 mL) como solventes. A mistura é evaporada e o resíduo é dividido entre água e DCM. A camada aquosa é evaporada para fornecer o composto do título (50 mg, 27%).HPLC-MS (Método 11): Rt = 1,48 MS (ESI pos): m/z = 297 (M+H)+
[00715] Exemplo 46
Figure img0399
[00716] O exemplo 46 é preparado a partir do exemplo 29a (115 mg, 0,298 mmol) em analogia ao exemplo 39 usando com MeOH (1 mL) e éter de etila (8 mL) como solventes. A mistura é evaporada e o resíduo é dividido entre água e DCM. A camada aquosa é evaporada, o resíduo resultante redissolvido em MeOH e purificado em cartucho SCX e eluído com amônia metanólica para fornecer o composto do título (33 mg, 82%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 1,82 min MS (APCI): m/z = 286 (M+H)+
[00717] Exemplo 47
Figure img0400
[00718] O exemplo 3v (13 g, 33,37 mmol) é suspenso em MeOH/água 1:1 (35 mL/35 mL), separado em 7 bateladas iguais e aquecido sob irradiação de micro-ondas (150° C) por 70 min. Solventes são removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente 100% DCM para DCM/MeOH/NH3 93:7:0,7 para fornecer o composto do título (7 g, 72%). UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,68 min MS (ESI): m/z = 290 (M+H)+
[00719] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 47:
Figure img0401
[00720] Exemplo 50
Figure img0402
[00721] O exemplo 50 é preparado a partir do exemplo 9c (30 mg, 0,062 mmol) conforme descrito para o exemplo 47 purificando o resíduo de reação em um cartucho SCX, que é lavado com MeOH e DCM, e então eluído com NH3 em MeOH para fornecer o composto do título (22 mg, 95%). HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,63 min MS (ESI pos): m/z = 375 (M+H)+
[00722] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0403
[00723] Exemplo 52
Figure img0404
[00724] O exemplo 5h (200 mg, 0,451 mmol) é suspenso em MeOH (1 mL) e água (1,5 mL) e a mistura é aquecida sob irradiação de micro-ondas (150 °C) por 50 min e então por mais uma hora. Voláteis são removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + CF3COOH 0,05%). Frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa é basificada e extraída com DCM. A camada orgânica separada é evaporada para fornecer o composto do título (95 mg, 61%). HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,33 min MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
[00725] Exemplo 53
Figure img0405
[00726] O exemplo 3c (95 mg, 0,208 mmol) é dissolvido em DCM seco (1 mL), esfriado para 0 oC e então cloreto de hidrogênio 2M em éter de etila (1 mL, 2 mmol) é adicionado. Agitação é continuada por 5 h em rt resultando em formação de um precipitado. A solução é decantada e o precipitado restante é dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho SCX. Frações obtidas quando da eluição com amônia metanólica são evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (64 mg, 86%). HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,51 min MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)+
[00727] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 53:
Figure img0406
[00728] Exemplo 56
Figure img0407
[00729] O exemplo 56 é preparado a partir do exemplo 5f (158 mg, 0,371 mmol) em analogia ao exemplo 53. A mistura de reação é basificada com NH3 em MeOH e purificada através de HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + CF3COOH 0,05%). Frações contendo o composto do título são combinadas e basificadas com solução saturada de NaHCO3. Solventes são removidos e o resíduo é carregado em um cartucho SCX. Frações obtidas quando da eluição com amônia metanólica são evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (38 mg, 31%).HPLC-MS (Método 8): Rt = 2,80 min MS (APCI): m/z = 326 (M+H)+
[00730] Exemplo 57
Figure img0408
[00731] teor 83%, reação é basificada com NH4 em MeOH e purificada através de HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e basificadas com NH3 em MeOH, então purificadas através de cromatografia flash (eluente 95:5:05 DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer o composto do título (15 mg, 24%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 2,19 min MS (APCI): m/z = 316 (M+H)+
[00732] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 57:
Figure img0409
[00733] Exemplo 59
Figure img0410
[00734] Cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (3 mL, 12 mmol) é adicionado ao exemplo 3r (30 mg, 0,080 mmol) e agitação é continuada por 3 h. Solventes são evaporados e o resíduo é seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (10 mg, 40%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 2,50 min MS (APCI): m/z = 275 (M+H)+
[00735] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 59:
Figure img0411
Figure img0412
[00736] Exemplo 63
Figure img0413
[00737] O exemplo 3w (25,9 g, 58,4 mmol) é separado em 4 partes iguais e cada um deles é dissolvido em MeOH (6,5 mL), esfriado para 0 oC e tratado com cloreto de hidrogênio 2M em éter (37 mL, 73 mmol). Agitação é continuada de um dia para o outro. Voláteis são removidos sob pressão reduzida e os resíduos dissolvidos em MeOH, purificados em cartuchos SCX, lavados com DCM/MeOH 1:1 e eluídos com amônia metanólica 2N e combinados para fornecer o composto do título (20,05 g, 100%). HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,09 min MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
[00738] Exemplo 64
Figure img0414
[00739] O exemplo 64 é preparado a partir do exemplo 5l (90 mg, 0,195 mmol) em analogia ao exemplo 59. Seguindo evaporação de voláteis, o resíduo é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + CF3COOH 0,05%). Frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa é basificada e extraída com DCM. A camada orgânica separada é evaporada para fornecer o composto do título (35 mg, 57%). HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,28 min MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+
[00740] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 64:
Figure img0415
[00741] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 47:
Figure img0416
[00742] Exemplo 67
Figure img0417
[00743] O exemplo 5d (20 mg, teor 98%, 0,05 mmol) é dissolvido em MeOH (0,5 mL), esfriado para 0 oC e então cloreto de hidrogênio 2M em éter de etila (1 mL, 2 mmol) é adicionado em gotas. Agitação é continuada por 1 h em rt. Cloreto de hidrogênio 2M em éter de etila (1 mL, 2 mmol) é adicionado em gotas e agitação é continuada mais por 2 h em rt. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (16 mg, 97%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 1,78 min MS (APCI): m/z = 291 (M+H)+
[00744] Exemplo 68
Figure img0418
[00745] O exemplo 68 é preparado a partir do exemplo 23a (105 mg, 0,273 mmol) conforme descrito para o exemplo 67 usando éter de etila como solvente. O precipitado formado durante a reação é filtrado e lavado com éter de etila e seco. Então o resíduo é dissolvido em água e lavado com DCM. A camada aquosa é liofilizada para fornecer o composto do título (55 mg, 63%). HPLC-MS (Método 12): Rt = 0,27 min MS (pos): m/z = 285 (M+H)+
[00746] Exemplo 69
Figure img0419
[00747] O exemplo 69 é preparado a partir do exemplo 23d (25 mg, 0,065 mmol) conforme descrito para o exemplo 67 usando MeOH como solvente (1 mL). Voláteis são evaporados, então o resíduo é dissolvido em água e lavado com DCM. A camada aquosa é liofilizada para fornecer o composto do título (16 mg, 78%). HPLC-MS (Método 12): Rt = 0,25 min MS (ESI pos): m/z = 286 (M+H)+
[00748] Exemplo 70
Figure img0420
[00749] O exemplo 15a (105 mg, 0,253 mmol) é dissolvido em DCM (2 mL) e cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (1,2 mL, 0,506 mmol) é adicionado e agitação é continuada de um dia para o outro. Voláteis são removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + CF3COOH 0,05%). Frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa é basificada com NaOH 10% e extraída com DMC. A camada orgânica separada é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em EtOH e cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (0,200 mL) é adicionado. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (53 mg, 59%). HPLC-MS (Método 8): Rt = 3,27 min MS (APCI): m/z = 315 (M+H)+
[00750] Exemplo 71
Figure img0421
[00751] TEA (0,144 mL, 1,041 mmol) e iodometano (0,032 mL, 0,521 mmol) são adicionado ao exemplo 40 (110 mg, 0,347 mmol) dissolvidos em DMF e agitação é continuada por 2 dias.
[00752] A mistura de reação é diluída com água e éter de etila. A camada orgânica separada é seca e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente 98:2:0,2 a 80:20:2 DCM/MeOH/NH4OH). O resíduo resultante é dissolvido em EtOH e tratado com HCl 4M em dioxano. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (23 mg, 22%). HPLC-MS (Método 7): Rt = 6,04 min MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
[00753] Exemplo 72
Figure img0422
[00754] Ácido acético (104 μL, 1,734 mmol) e acetona (51 μL, 0,694 mmol) são adicionados ao exemplo 40 (100 mg, 0,347 __) dissolvido em DMF (2 mL). Após 1 h, triacetoxiboroidreto de sódio (147 mg, 0,694 mmol) é adicionado à mistura e agitado de um dia para o outro. A mistura de reação é diluída com água e extraída com éter de etila. Voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + CF3COOH 0,05%), então através de HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 10 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em DCM e lavado com água. Voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente 98:2:0,2 para 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH). O resíduo é dissolvido em MeOH e tratado com HCl 4M em dioxano. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (22 mg, 17%). HPLC-MS (Método 7): Rt = 5,97 min MS (APCI): m/z = 331 (M+H)+
[00755] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 47:
Figure img0423
[00756] Exemplo 74
Figure img0424
[00757] Cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (2 mL, 8,0 mmol) é adicionado ao exemplo 9n (80 mg, teor 22%, 0,042 mmol) e agitação é continuada por 5 h. A mistura de reação é basificada através da adição de amônia metanólica, água e DCM são adicionados, a camada orgânica é separada, seca através de cartucho separador de fase e solvente evaporado fornecendo um resíduo que é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária XTerra C18 OBD 5 μm 30 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com DCM, separada e o DCM é evaporado para fornecer o composto do título (12 mg, 90%).HPLC-MS (Método 7a): Rt = 2,75 min MS (APCI): m/z = 317 (M+H)+
[00758] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 74:
Figure img0425
[00759] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0426
[00760] Exemplo 78
Figure img0427
[00761] O exemplo 78 é preparado a partir do exemplo 9r (120 mg, teor 98%, 0,29 mmol) como descrito no exemplo 50 purificando o resíduo do cartucho SCX através de cromatografia flash (eluente 95:5:0,5 DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer o composto do título (81 mg, 91%). HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,19 min MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
[00762] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0428
[00763] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 32:
Figure img0429
[00764] Exemplo 82
Figure img0430
[00765] O exemplo 9v (65 mg, teor 98%, 0,148 mmol) é dissolvido em MeOH e paládio (16 mg, 0,015 mmol) é adicionado. A mistura é hidrogenada em 1 bar por 2 h. O catalisador é removido através de filtragem e lavado com MeOH. A solução resultante é evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente MeOH0-4%+1%NH4OH/DCM) para fornecer o composto do título (28 mg, 64%). HPLC-MS (Método 12): Rt = 2,16 min MS (ESI pos): m/z = 298 (M+H)+
[00766] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0431
[00767] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 47:
Figure img0432
[00768] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0433
[00769] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 32:
Figure img0434
[00770] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 12:
Figure img0435
[00771] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0436
[00772] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 47:
Figure img0437
[00773] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 32:
Figure img0438
[00774] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0439
Figure img0440
[00775] Exemplo 100
Figure img0441
[00776] Trifluormetanossulfonato de terc-butildimetilsilila (162 μL, 0,71 mmol) é adicionado ao exemplo 9ab (92 mg, 0,23 mmol) e 2,6- lutidina (108 μL, 0,92 mmol) em DCM (2,8 mL). Depois de 2 h a mistura de reação é lavada com cloreto de amônio saturado e salmoura. A camada orgânica é separada e seca com um cartucho separador de fase e evaporada sob vácuo para obter um resíduo que é dissolvido em THF (1 mL) a -30° C e tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1,0M em THF, 87 μL, 0,087 mmol). Após agitar 30 min a -30° C, voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado através de cromatografia flash (eluente MeOH0-10%+NH4OH1%/DCM). Frações contendo o composto do título são combinadas e purificadas adicionalmente em cartucho SCX, lavadas com MeOH e eluídas com amônia metanólica. Voláteis são removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (21 mg, 30%). UPLC-MS (Método 11): Rt = 1,67 MS (ESI pos): m/z = 299 (M+H)+
[00777] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 47:
Figure img0442
[00778] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0443
[00779] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 78:
Figure img0444
[00780] Exemplo 105
Figure img0445
[00781] Cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (15 mL, 60 mmol) é adicionado ao exemplo 45a (2,45 g, 5,88 mmol) em MeOH (5 mL) e agitação é continuada por 5 h. A mistura de reação é basificada através da adição de amônia metanólica (7N). Sólidos são removidos através de filtragem e lavados com DCM. Voláteis são evaporados fornecendo um resíduo que é triturado com éter de etila para fornecer o composto do título (1,60 g, 86%). HPLC-MS (Método 7a): Rt = 3,06 MS (APCI): m/z = 317 (M+H)+
[00782] Exemplo 106
Figure img0446
[00783] Cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (3 mL, 12 mmol) é adicionado ao exemplo 45b (220 mg, 0,51 mmol) em MeOH (5 mL) e agitação é continuada por 4 h. A mistura de reação é basificada através da adição de amônia metanólica (7N). Sólidos são removidos através de filtragem e lavados com DCM. Voláteis são evaporados fornecendo um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (10/1/90 MeOH/NH4OH/DCM) seguido por HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4HCO3 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com DCM, separada e o DCM é evaporado para fornecer o composto do título (30 mg, 18%). HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,38 min MS (ESI pos): m/z = 333 (M+H)+
[00784] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0447
[00785] Exemplo 109
Figure img0448
[00786] Cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (2 mL, 8 mmol) é adicionado ao exemplo 45e (40 mg, 0,10 mmol) e agitação é continuada por 4 h. A mistura de reação é basificada através da adição de hidróxido de amônio. A mistura de reação é diluída com DCM. A camada orgânica é separada, voláteis são evaporados sob pressão reduzida fornecendo um resíduo que é purificado através de HPLC preparativa (fase estacionária Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mM). Frações contendo o composto do título são combinadas e ACN é evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com DCM, separada e DCM é evaporada para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (10/1/90 MeOH/NH4OH/DCM) para fornecer o composto do título (10 mg, 33%). HPLC-MS (Método 7a): Rt = 2,41 min MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
[00787] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 47:
Figure img0449
[00788] Exemplo 111 (mistura de estereoisômeros)
Figure img0450
[00789] Cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (3 mL, 12 mmol) é adicionado ao exemplo 48a (220 mg, 0,51 mmol) em DCM (2 mL) e agitação é continuada por 4 h. A mistura de reação é basificada através da adição de NH4OH (30%). A mistura de reação é diluída com DCM. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, voláteis são evaporados sob pressão reduzida fornecendo um resíduo que é triturado com éter de etila para fornecer o composto do título (100 mg, 56%). HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,88 min MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
[00790] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 111:
Figure img0451
Figure img0452
[00791] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0453
Figure img0454
Figure img0455
[00792] Exemplo 120
Figure img0456
[00793] O exemplo 23e (35 mg, 0,08 mmol) é suspenso em HCl 4M em dioxano (2 mL) e agitado por 1 hora. O solvente é removido, o resíduo redissolvido em água, lavado com DCM e a fase aquosa evaporada para fornecer o composto do título (29 mg, 98%). HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,04 min MS (ESI neg): m/z = 323 (M-H)-
[00794] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 120:
Figure img0457
Figure img0458
Figure img0459
Figure img0460
[00795] Exemplo 132
Figure img0461
[00796] O exemplo 23j (26 mg, 0,06 mmol) é suspenso em HCl 2M em éter de dietila (1 mL) e agitado por 1 hora. O solvente é removido sob vácuo para fornecer o composto do título (22 mg, 100%). HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,63 min MS (ESI pos): m/z = 310 (M+H)+
[00797] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 132:
Figure img0462
Figure img0463
[00798] Exemplo 138
Figure img0464
[00799] O exemplo 58a (100 mg, 0,24 mmol) é suspenso em DCM (5 mL) e TFA (0,5 mL) é adicionado. A mistura é agitada por 30 minutos e o solvente removido sob vácuo. O resíduo é carregado em um cartucho SCX, lavado com metanol e eluído com amônia 7M em metanol. O solvente é removido sob vácuo para fornecer o composto do título 72 mg, 95%). HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,05 min MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
[00800] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 138:
Figure img0465
Figure img0466
Figure img0467
Figure img0468
Figure img0469
Figure img0470
Figure img0471
Figure img0472
[00801] Exemplo 167
Figure img0473
[00802] 2,6-Lutidina (212 mg, 1,98 mmol) e terc- butildimetilsililtrifluormetanossulfonato (290 mg, 1,1 mmol) são adicionados ao exemplo 77a (85 mg) suspenso em DCM seco (7 mL) e a mistura é agitada por 15 minutos. A solução é lavada com água, seca e o solvente removido. O resíduo é suspenso em THF seco (5 mL) e fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF, 220 μL, 0,22 mmol) é adicionado e a mistura agitada por 15 minutos. O solvente é evaporado, a mistura dividida entre água e DCM, as fases separadas, a fase orgânica seca e o solvente removido. O produto é purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (28 mg). HPLC-MS (Método 7a): Rt = 2,70 min MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
[00803] Exemplo 168
Figure img0474
[00804] O exemplo 167 (148 mg) é suspenso em etanol (25 mL) e hidrogenado a 3,5 bar de um dia para o outro usando paládio 10% sobre carbono ativado como o catalisador. A mistura é filtrada em celite e o solvente removido. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (eluente DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1) para fornecer o composto do título (88 mg). HPLC-MS (Método 11): Rt = 1,71 min MS (ESI pos): m/z = 289 (M+H)+
[00805] Exemplo 169
Figure img0475
[00806] N,N’-Diciclo-hexilcarbodiimida (1,75 g, 8,5 mmol) é adicionada em porções a 0o C a 4-cloro-o-fenilenodiamina (1,21 g, 8,5 mmol) e ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-tetra-hidro-furan-3- carboxílico (1,97 g, 8,5 mmol) em THF (50 mL). Após agitar de um dia para o outro em rt, a mistura de reação foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente EtOH 0-5%/DCM) para fornecer terc-butil éster do ácido [3-(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tetra-hidro-furan-3-il]- carbâmico (2,35 g, 78%). terc-Butil éster do ácido [3-(5-cloro-1H- benzoimidazol-2-il)-tetra-hidro-furan-3-il]-carbâmico (2,09 g, 6,19 mmol) é dissolvido em DCM (100 mL) e tratado com TFA (10 mL). Agitação é continuada por 2 h. Voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante absorvido duas vezes com éter de etila e evaporado sob pressão reduzida para fornecer 3-(5-cloro-1H- benzoimidazol-2-il)-tetra-hidro-furan-3-ilamina como sal trifluoracético bruto (2,2 g). Ácido meso-(1R,5S,6r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (43 mg, 0,19 mmol) é dissolvido em DMF (1 mL) e HATU (143 mg, 0,38 mmol) e DIPEA (146 μl, 0,85 mmol) são adicionados. Após agitar 15 minutos, 3-(5-cloro-1H- benzoimidazol-2-il)-tetra-hidro-furan-3-ilamina como sal trifluoracético bruto (60 mg, 0,17 mmol) é adicionado e continuado a ser agitado de um dia para o outro em rt. A mistura de reação é purificada através de HPLC preparativa (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4HCO3 5 mM). Frações contendo terc-butil éster do ácido meso-(1R,5S,6r)-6-[3-(6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)- tetra-hidro-furan-3-ilcarbamoil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico são combinadas e liofilizadas. O resíduo em dioxano (1 mL) é tratado com HCl em dioxano (4M, 0,43 mL, 1,71 mmol). Após agitar de um dia para o outro em rt, voláteis são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante é dissolvido em ACN/H2O 1:1 e liofilizados para fornecer o composto do título (40 mg, 61%). UPLC-MS (Método 3): Rt = 0,77 MS (ESI pos): m/z = 347 (M+H)+
[00807] O exemplo que segue é sintetizado em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0476
Figure img0477
[00808] O exemplo que segue e sintetizado em analogia à preparação do exemplo 100:
Figure img0478
[00809] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0479
Figure img0480
Figure img0481
[00810] Exemplo 176
Figure img0482
[00811] O exemplo 49 (61 mg, teor 93%, 0,19 mmol) é dissolvido em ácido acético (3 mL) e hidrato de óxido de platina(IV) (25 mg, 0,10 mmol) é adicionado. A mistura é hidrogenada em 3 bar por 3 h. A mistura de reação é purificada em cartucho SCX, lavada com MeOH e eluída com amônia metanólica. Voláteis são removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado através de cromatografia flash (eluente MeOH 0-10%/+NH4OH1%/DCM) para fornecer o composto do título (44 mg, 77%). HPLC-MS (Método 11): Rt = 1,73 min MS (ESI pos): m/z = 303 (M+H)+
[00812] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 50:
Figure img0483
Figure img0484
[00813] Os exemplos que seguem são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 138:
Figure img0485
Figure img0486
ENSAIO de cAMP
[00814] Descrição de método para ensaio de cAMP com receptor de Somatostatina 4 humano
[00815] A ativação do receptor de SSTR4 (acoplado a Gi) causa uma inibição de cAMP intracelular após estimulação com Forscolina, que pode ser quantificável através do uso de um estojo de ensaio adequado e uma leitora de placa adequada. Esta técnica é usada para caracterizar efeitos farmacológicos dos agonistas de receptor de SSTR4 através do uso de células H4 expressando hSSTR4.
Descrição:
[00816] Os compostos são dissolvidos e diluídos em DMSO. A solução de teste final contém DMSO 1%. O padrão de cAMP (Lance cAMP 384 Kit; PerkinElmer, No. Cat. AD0264) é preparado em tampão de ensaio (HBSS com BSA 0,1%, HEPES 5 mM, IBMX 0,5 M, pH 7,4) contendo DMSO 1% e a curva padrão de cAMP é incluída pelo menos em uma placa. As células são centrifugadas e suspensas em tampão de ensaio (incl. Anticorpos Alexa diluído 1:100).
[00817] Para o ensaio, 5 μl de uma suspensão celular (aproximadamente 5000 células/cavidade) - incl. anticorpo Alexan (diluído 1:100) são adicionados a uma placa de microtitulação MTP de 384 cavidades com exceção de uma fileira ou coluna (dependendo do layout da placa), que é reservada para a curva padrão. Então 2 μl de amostra de composto são adicionados como concentração de curva de resposta (por exemplo, 1e-5M a 6e-10M), geralmente em triplicatas. Cada ensaio contém incubações com controles veículo ao invés de composto como controles para geração de cAMP não inibido (CTL 100%/; ‘valores altos’) e incubações com 1 μM de somatostatina como controles para inibição integral e background (CTL 0%; ‘valores baixos’). Após aproximadamente 10-15 min de tempo de incubação, 3 μl de Forscolina (dissolvida em DMSO, conc. final 15 μM) são adicionados. Então as placas são agitadas rapidamente e incubadas por 60 min em temperatura ambiente. Após 60 min 10 μl da mistura de detecção são adicionados a todas as cavidades seguido por um período de incubação adicional de 1 h. As placas são lidas em uma leitora de placa adequada.
[00818] A análise dos dados é baseada na “razão” das medições de fluorescência resolvida no tempo de fluoróforos doador e aceitador (Ex: 320 nm; Em1: 665 nm; Em2: 615 nm; razão 665/615). A partir desta razão, concentrações de cAMP são calculadas a partir da curva padrão e a EC50 é estimada através do programa de ajuste de curva dos quadrados mínimos.
ENSAIOS DE LIGAÇÃO DE RADIOLIGANTE
[00819] Descrição do método para ensaios de ligação com receptores de Somatostatina humanos através do uso de membranas de célula CHO expressando SSTR1 humano ou SSTR2 humano ou SSTR3 humano ou SSTR4 humano ou SSSTR5 humano recombinantes.
[00820] Ensaios de ligação de receptor se refere a uma técnica onde ligantes de receptor marcados são usados para detectar ligação a um receptor. Em experimentos de competição compostos de teste, que não são marcados, competem com o lado de ligação de um ligante marcado. O deslocamento do ligante marcado pelo composto de teste leva a um sinal diminuído.
Procedimento:
[00821] Para os experimentos de ligação 200 μL de homogenato de membrana de uma das quantidades de proteina que seguem são usados: hSSTR1 (40 μg/cavidade); hSSTR2 (25 μg/cavidade); hSSTR3 (1,5 μg/cavidade); hSSTR4 (0,5 μg/cavidade); hSSTR5 (25 μg/cavidade). O homogenato é incubado com 0,05 nM de radioligante ([3-125I-Tyr]-Somatostatina-(1-14)) em adição às concentrações altas de um composto de teste ou veículo (ligação 100%) em um volume total de 250 μL usando um tampão Hepes (10 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7,6, BSA 0,5%, Bacitracina 0,003%, DMSO 1%) por 180 min em temperatura ambiente. A incubação é terminada através de filtragem com NaCl gelado 0,9% em filtros de fibra de vidro GF/B (0,3%) tratada com polietilenoimina usando um coletor de célula. A radioatividade ligada à proteína é medida em uma leitora adequada. A ligação não específica é definida como radioatividade ligada na presença de 1 μM de Somatostatina-14 durante o período de incubação.
[00822] A análise das curvas de concentração-ligação é realizada através do método de ajuste de curva dos quadrados mínimos não linear auxiliado por computador usando o modelo de um sítio de ligação de receptor.
Estabilidade metabólica
[00823] A estabilidade metabólica dos compostos de acordo com a invenção pode ser investigada como segue:
[00824] A degradação metabólica do composto de teste é ensaiada a 37° C com microssomos de fígado humano agrupados. O volume de incubação final de 100 μl por ponto de tempo contém tampão TRIS pH 7,6 em temperatura ambiente (0,1M), cloreto de magnésio (5 mM), proteína microssomal (1 mg/mL) e o composto de teste em uma concentração final de 1 μM. Seguindo um período de pré-incubação curto a 37 °C, as reações são iniciadas pela adição de fosfato de dinucleotídeo de beta-nicotinamida adenina, forma reduzida (NADPH, 1 mM), e terminadas através da transferência de uma alíquota em solvente após pontos de tempo diferentes. Após centrifugação (10000 g, 5 min), uma alíquota do sobrenadante é ensaiada através de LC- MS/MS para a quantidade de composto de origem. A meia-vida é determinada pela inclinação do gráfico semilogarítmico do perfil concentração-tempo.
Atividade biológica
[00825] A atividade agonística dos exemplos descritos acima é demonstrada pelos dados na Tabela 2. Os valores de EC50 foram obtidos com o auxílio do ENSAIO de cAMP descrito acima.Tabela 2: Atividade agonística de compostos da presente invenção
Figure img0487
Figure img0488
Figure img0489
Figure img0490
Figure img0491
Figure img0492
Figure img0493
Seletividade
[00826] Dados de seletividade foram obtidos com o auxílio dos ensaios de ligação de radioligante descritos acima. Tabela 3: Seletividade de compostos da presente invenção para SSTR4 com relação a outros SSTRs.
Figure img0494
Estabilidade
[00827] Dados de estabilidade foram obtidos com o procedimento experimental descrito acima.Tabela 4: Estabilidade de compostos da presente invenção em microssomos de fígado humano
Figure img0495
Figure img0496

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0497
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0498
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável de
Figure img0499
4. Composto caracterizado pelo fato de que é
Figure img0500
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto é como definido na reivindicação 1.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto é como definido na reivindicação 4.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de dor.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de dor neuropática.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de dor crônica.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de dor causada por neuropatia diabética.
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