TW201307298A - 新化合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種式I化合物，□其作為微粒體前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)之抑制劑的用途，含有其之醫藥組合物，及其作為治療及/或預防發炎疾病及相關病狀之藥劑的用途。A、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rb具有本說明書中給出之含義。

Description

新化合物

本發明係關於新化合物，其為微粒體前列腺素E₂合成酶-1(mPGES-1)之抑制劑；含有其之醫藥組合物；及其作為治療及/或預防發炎疾病及相關病狀(諸如發炎性疼痛/傷害感受性疼痛)之藥劑的用途。

存在許多性質為發炎之急性及慢性疾病/病症，包括(但不限於)類風濕性疾病，例如類風濕性關節炎；骨關節炎；內臟系統疾病，例如發炎性腸症候群；自體免疫疾病，例如紅斑狼瘡；肺病，如哮喘及COPD。當前非類固醇消炎藥(NSAID)及環加氧酶(COX)-2抑制劑治療為有效的，但顯示普遍具有胃腸及心血管副作用。非常需要顯示等效功效且副作用概況改良的新穎治療選擇。

mPGES抑制劑可顯示此類改良之副作用概況，因為其以如下所述更具特異性之方式阻斷PGE₂產生。

NSAID及COX-2抑制劑經由抑制COX酶之一或兩種同功異型物來減輕發炎及疼痛。環加氧酶(COX)以兩種形式存在，一種形式於許多細胞及組織中組成性表現(COX-1)，且一種形式於大多數細胞及組織中由發炎反應期間的促炎性刺激物(諸如細胞激素)誘導(COX-2)。COX使二十碳四烯酸代謝成不穩定中間物前列腺素H₂(PGH₂)。PGH₂進一步代謝成其他前列腺素，包括PGE₂、PGF_2α、PGD₂、前列環素(prostacyclin)及血栓素A₂(thromboxane A₂)。已知此等 二十碳四烯酸代謝物具有顯著生理學及病理生理學活性，包括促炎性作用。尤其已知PGE₂為一種強促炎性介體且亦已知其誘發發燒、發炎及疼痛。因此，開發出眾多藥物旨在抑制PGE₂形成，包括「NSAID」(非類固醇消炎藥)及「昔布類(coxibs)」(選擇性COX-2抑制劑)。此等藥物主要藉由抑制COX-1及/或COX-2來起作用，進而減少PGE₂形成。

然而，抑制COX具有如下缺點：其會減少PGH₂下游之所有代謝物形成，已知其中一些代謝物具有有益特性。鑒於此，由此已知/懷疑藉由抑制COX起作用之藥物會產生不良生物作用。

舉例而言，NSAID對COX的非選擇性抑制可能產生胃腸副作用且影響血小板及腎功能。甚至，昔布類對COX-2的選擇性抑制，儘管減少此等胃腸副作用，但咸信仍會造成心血管問題。

因此，不會造成上述副作用之替代性發炎疾病治療將在臨床中具有實際效益。詳言之，可預期較佳選擇性抑制PGH₂轉化為促炎性介體PGE₂之藥物會減少發炎反應，而不會相應減少其他有利二十碳四烯酸代謝物的形成。因此，預期此抑制會緩解上述不合需要之副作用。

PGH₂可藉由前列腺素E合成酶(PGES)而轉化為PGE₂。已描述兩種微粒體前列腺素E合成酶(mPGES-1及mPGES-2)，及一種胞溶質前列腺素E合成酶(cPGES)。提出mPGES-1與COX-2緊密相關且在例如發炎期間兩種酶均上調。因此， 能夠抑制mPGES-1作用且藉此減少PGE₂形成之藥劑可能有利於炎症及較一般急性及慢性疼痛病狀之治療。

具有mPGES-1抑制活性之苯并咪唑及咪唑并吡啶衍生物揭示於WO 2010/034796、WO 2010/034797、WO 2010/034798、WO 2010/034799中。

WO 2010/100249描述廣泛類別之不同2-芳基胺基苯并咪唑，其中芳基帶有特定側鏈。

本發明之化合物與WO 2010/100249之化合物的區別在於在基於細胞之分析法中生物活性增強。

如在酶分析法中量測對mPGES-1酶具有類似親和力之化合物可能在基於細胞之分析法中具有不同效能。

當與來自酶分析法之資料相比時，來自基於細胞之藥理學分析法的資料經視為允許得到治療有效濃度/劑量之較好可預測性及評估。本發明之化合物在兩種分析法中均顯示高效能。因此，其可能較適於活體內用途。

本發明提供一種式I化合物， 其中：R ¹ 表示鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、C_2-6炔基、 OC_1-3烷基，該後三個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ² 表示鹵基、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ³ 及R ⁴ 獨立地表示氫、鹵基、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ^a 、R ^b 獨立地表示氫、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基，或兩者與其所結合之碳原子一起形成C_3-7伸環烷基環或4-6員伸雜環烷基環，該後兩個環視情況經一或多個氟原子取代；W表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)NR^d-，該等基團經由碳原子或硫原子結合於-NH-部分之氮；R ^d 表示氫、C_1-3烷基；M表示C_1-8烷基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基-C_0-4烷基、4-10員雜環烷基-C_0-4烷基-，該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、=O、-CN、-NH₂、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、氮雜環丁烷 基、吡咯啶基、哌啶基、-OC_1-3烷基[該後七個烷基可經一或多個選自以下之取代基取代：氟、OH、-CN、OC_1-2烷基(該後一烷基視情況經一或多個氟原子取代)]、芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]、或芳基、雜芳基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH₂、芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]、C_1-7烷基、C_2-7炔基、C_3-7環烷基、4-7員雜環烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基、-O-C_0-2烷基-芳基、-SC_1-3烷基(該等後述烷基、炔基、雜環烷基、芳基或環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OH、-OC_1-3烷基)；R ⁶ 表示氫、C_1-5烷基、C_3-6炔基、4-7員雜環烷基- C_0-2烷基或C_3-7環烷基-C_0-2烷基[該後四個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-3烷基)、-C(O)-N(C_1-3烷基)₂、視情況經OH或氟取代之C_1-3烷基、-OH、-NH₂、-OC_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂]；R ⁷ 及R ⁹ 獨立地表示氫、鹵基、-CN、C_1-5烷基、C_3-5環烷基-C_0-2烷基-、C_1-5烷基-O-、C_3-5環烷基-C_0-2烷基-O-(在該後四個基團中，烷基及環烷基片段視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OC_1-3烷基或一或多個視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基)；L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或4-10員雜環烷基，其經由氮原子結合於苯并咪唑且可視情況與苯基或5或6員雜芳基環并環且視情況經一或多個取代基R¹²取代；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-7烷基、C_3-6炔基、C_3-7環烷基-C_0-4烷基-或C_4-7雜環烷基-C_0-4烷基-[該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、NH₂、-C(O)NH₂、-CN、=O、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-5烷基、-OC_3-6環烷基、-OC_4-6雜環烷基、-SC_1-3烷基、-S(O)C_1-3烷基、-S(O)₂C_1-3烷基(該後九個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取 代：氟、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₃)]，或芳基-C_0-4烷基-、雜芳基-C_0-4烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-NH₂、-CN、C_1-3烷基、C_3-5環烷基、C_1-3烷基-O-、C_3-5環烷基-O-(該後四個基團視情況經一或多個氟原子取代)]；各R ¹² 獨立地表示鹵基、-OH、-NH₂、=O、-CN、-C(=O)-NH₂、C_1-4烷基、C_3-5環烷基-C_0-2烷基-、C_4-5雜環烷基-C_0-2烷基-、C_1-4烷基-O-、C_1-3烷基-C(=O)-、-C(=O)-NH(C_1-3烷基)、-C(=O)-N(C_1-3烷基)₂[該後七個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、側氧基、-NH₂、-CN、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基、-OC_3-5環烷基(該後五個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F)]，或芳基-C_0-4烷基-、雜芳基-C_0-4烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、C_1-3烷基、C_3-5環烷基、C_1-3烷基-O-、C_3-5環烷基-O-(該後四個基團視情況經一或多個氟原子取代)]；A表示C_1-8烷基、C_3-8炔基、芳基-C_0-3烷基-、C_3-8 環烷基-C_0-3烷基-、4-7員雜環烷基-C_0-3烷基-、雜芳基-C_0-3烷基-，在該後六個基團中，烷基-、炔基-、環烷基-及雜環烷基-片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代，且芳基及雜芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、-OH、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-6烷基、C_1-6烷基[在該後四個基團中，烷基片段視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、-OH、-OC_1-3烷基]或芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]；各R ¹⁵ 獨立地表示鹵基、-OH、-CN、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基[在該後三個基團中，烷基片段視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、-OH、-OC_1-3烷基]或芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情 況經一或多個氟原子取代)]或C_1-7烷基、C_2-7炔基、C_3-7環烷基、4-7員雜環烷基[該等後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、-OH、OC_1-3烷基]；或其鹽，特別是其生理學上可接受之鹽。

或者，本發明提供式I化合物，其中R ¹ 表示鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、C_2-6炔基、OC_1-3烷基，該後三個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ² 表示鹵基、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ³ 及R ⁴ 獨立地表示氫、鹵基、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ^a 、R ^b 獨立地表示氫、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基，或兩者與其所結合之碳原子一起形成C_3-7伸環烷基環或4-6員伸雜環烷基環，該後兩個環視情況經一或多個氟原子取代； W表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)NR^d-該等基團經由碳原子或硫原子結合於-NH-部分之氮；R ^d 表示氫、C_1-3烷基；M表示C_1-8烷基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基-C_0-4烷基、4-10員雜環烷基-C_0-4烷基-，該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、=O、-CN、-NH₂、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、-OC_1-3烷基[該後七個烷基可經一或多個選自以下之取代基取代：氟、OH、-CN、OC_1-2烷基(該後一烷基視情況經一或多個氟原子取代)]、芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]，或芳基、雜芳基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH₂、芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個 氟原子取代)]、C_1-7烷基、C_2-7炔基、C_3-7環烷基、4-7員雜環烷基、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基、-O-C_0-2烷基-芳基、-SC_1-3烷基(該等後述烷基、炔基、雜環烷基、芳基或環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OH、-OC_1-3烷基)；R ⁶ 表示氫、C_1-5烷基、C_3-6炔基、4-7員雜環烷基-C_0-2烷基或C_3-7環烷基-C_0-2烷基(該後四個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、C_1-3烷基、-OH、-NH₂、-OC_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂)；R ⁷ 及R ⁹ 獨立地表示氫、鹵基、-CN、C_1-5烷基、C_3-5環烷基-C_0-2烷基-、C_1-5烷基-O-、C_3-5環烷基-C_0-2烷基-O-(在該後四個基團中，烷基及環烷基片段視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OC_1-3烷基或一或多個視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基)；L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或4-10員雜環烷基，其經由氮原子結合於苯并咪唑，且其視情況經一或多個取代基R¹²取代；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-7烷基、C_3-7環烷基-C_0-4烷基-或C_4-7雜環烷基-C_0-4烷基-[該後三個基團視情況 經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、NH₂、-CN、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-5烷基、-OC_3-6環烷基、-OC_4-6雜環烷基(該後六個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₃)]，或芳基-C_0-4烷基-、雜芳基-C_0-4烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、C_1-3烷基、C_3-5環烷基、C_1-3烷基-O-、C_3-5環烷基-O-(該後四個基團視情況經一或多個氟原子取代)]；各R ¹² 獨立地表示鹵基、-OH、-NH₂、=O、-CN、C_1-4烷基、C_3-5環烷基-C_0-2烷基-、C_4-5雜環烷基-C_0-2烷基-、C_1-4烷基-O-、C_1-3烷基-C(=O)-、-C(=O)-NH(C_1-3烷基)、-C(=O)-N(C_1-3烷基)₂[該後六個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、側氧基、-NH₂、-CN、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基、-OC_3-5環烷基[該後五個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F]，或芳基-C_0-4烷基-、雜芳基-C_0-4烷基-[該後兩個基 團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、C_1-3烷基、C_3-5環烷基、C_1-3烷基-O-、C_3-5環烷基-O-(該後四個基團視情況經一或多個氟原子取代)]；A表示C_1-8烷基、C_3-8炔基、芳基-C_0-3烷基-、C_3-8環烷基-C_0-3烷基-、4-7員雜環烷基-C_0-3烷基-、雜芳基-C_0-3烷基-，在該後六個基團中，烷基-、炔基-、環烷基-及雜環烷基-片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代，且芳基及雜芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、-OH、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-6烷基、C_1-6烷基(在該後四個基團中，烷基片段視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、-OH、-OC_1-3烷基)或芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]；各R ¹⁵ 獨立地表示鹵基、-OH、-CN、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基、芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以 下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]、C_1-7烷基、C_2-7炔基、C_3-7環烷基、4-7員雜環烷基(該等後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、-OH、OC_1-3烷基)；或其鹽，特別是其生理學上可接受之鹽。

在第二實施例中，在通式I中，A、L、M、W、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且R ¹ 表示鹵基、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、M、W、R ¹ 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且R ² 表示鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、M、W、R ¹ 、R ² 、R ⁶ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且R ³ 、R ⁴ 、R ⁷ 及R ⁹ 獨立地表示氫、氟、氯、甲基。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、M、W、R ¹ 、 R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且R ^a 及R ^b 表示氫。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、M、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且W表示-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-，該等基團經由碳原子或硫原子結合於-NH-部分之氮。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且M表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基-C_0-1烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、視情況經-OH或一或多個氟原子取代之C_1-3烷基]；或苯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或 所有該等基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH₂、C_1-3烷 基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基(該等後述烷基視情況經一或多個選自氟或-OH之取代基取代)。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且M表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基-C_0-1烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基]。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且R ⁶ 表示氫、C_1-5烷基或C_3-7環烷基-C_0-2烷基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-OH、視情況經OH取代之C_1-3烷基、-OC_1-3烷基或-C(O)-NH₂]。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且R ⁶ 表示氫、C_1-5烷基或C_3-7環烷基-C_0-2烷基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基]。

在另一實施例中，在通式I中，L、M、W、R ¹ 、R ² 、 R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且A表示C_1-6烷基、芳基-C_0-3烷基-、C_3-8環烷基-C_0-3烷基-、4-7員雜環烷基-C_0-3烷基-、雜芳基-C_0-3烷基-，在該等後述基團中，烷基-、環烷基-及雜環烷基-片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代，且芳基及雜芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之苯基；各R ¹⁵ 獨立地表示鹵基、-OC_1-3烷基、C_1-5烷基[該後兩個基團視情況經一或多個-OH或一或多個氟原子取代]。

在另一實施例中，在通式I中，L、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且A表示C_1-6烷基、芳基-C_0-3烷基-、C_3-8環烷基-C_0-3烷基-，在該等基團中，烷基-或環烷基-片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代且芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基； 各R ¹⁵ 獨立地表示鹵基、-OC_1-3烷基、C_1-3烷基[該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代]。

在另一實施例中，在通式I中，A、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或氮雜環丁烷基-、吡咯啶基-、噻唑啶基-、哌啶基-、嗎啉基-、硫代嗎啉基-、哌嗪基-或 所有該等雜環基視情況經一或多個取代基R¹²取代，而上述基團經由氮原子鍵結於苯并咪唑核；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-5烷基、C_3-5炔基、C_3-6環烷基-C_0-1烷基-或C_4-6雜環烷基-C_0-1烷基-[該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、-CN、=O、C_1-3烷基、-OC_1-3烷 基、-C(O)-NH₂、-SC_1-3烷基、-S(O)C_1-3烷基、-S(O)₂C_1-3烷基(該後五個基團視情況經一或多個氟原子取代)]，或苯基-C_0-1烷基-、咪唑基-C_0-1烷基-、三唑基-C_0-1烷基-[該後三個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃]；各R ¹² 獨立地表示氟、-OH、=O、-C(=O)NH₂、C_1-4烷基、C_3-5環烷基、C_1-4烷基-O-[該後三個基團視情況經一或多個選自氟或-OH之基團取代]，或視情況經一或多個選自以下之取代基取代的苯基：鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基。

在另一實施例中，在通式I中，A、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或氮雜環丁烷基-、吡咯啶基-、哌啶基-、嗎啉基-、哌嗪基-或 所有該等雜環基視情況經一或多個取代基R¹²取代且視情況與苯基或5或6員雜芳基環并環，而上述基團經由氮原子鍵結於苯并咪唑核；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-5烷基、C_3-6環烷基-C_0-1烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基]，或芳基-C_0-1烷基-，視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、C_1-3烷基、C_1-3烷基-O-[該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代]；各R ¹² 獨立地表示氟、=O、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-4烷基，或視情況經一或多個選自以下之取代基取代的苯基：鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基。

本發明之另一實施例包含式Ia化合物 其中：R ¹ 表示鹵基、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代；R ² 表示鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基；R ⁶ 表示氫、C_1-5烷基或C_3-7環烷基-C_0-2烷基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-OH、視情況經OH取代之C_1-3烷基、-OC_1-3烷基或-C(O)-NH₂]；W表示-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-，該等基團經由碳原子或硫原子結合於-NH-部分之氮；M表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基-C_0-1烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、視情況經-OH或一或多個氟原子取代之C_1-3烷基]；或苯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或 所有該等基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH₂、C_1-3烷 基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基(該等後述烷基視情況經一或多個選自氟或-OH之取代基取代)；A表示C_1-6烷基、芳基-C_0-3烷基-、C_3-8環烷基-C_0-3烷基-、4-7員雜環烷基-C_0-3烷基-、雜芳基-C_0-3烷基-，在該等後述基團中，烷基-、環烷基-及雜環烷基-片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代，且芳基及雜芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之苯基；各R ¹⁵ 獨立地表示鹵基、-OC_1-3烷基、C_1-5烷基[該後兩個基團視情況經一或多個-OH或一或多個氟原子取代]；L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或氮雜環丁烷基-、吡咯啶基-、噻唑啶基-、哌啶基-、嗎啉基-、硫代嗎啉基-、哌嗪基-或 所有該等雜環基視情況經一或多個取代基R¹²取代，而上述基團經由氮原子鍵結於苯并咪唑核；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-5烷基、C_3-5炔基、C_3-6環烷基-C_0-1烷基-或C_4-6雜環烷基-C_0-1烷基-[該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、-CN、=O、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基、-C(O)-NH₂、-SC_1-3烷基、-S(O)C_1-3烷基、-S(O)₂C_1-3烷基(該後五個基團視情況經一或多個氟原子取代)]，或苯基-C_0-1烷基-、咪唑基-C_0-1烷基-、三唑基-C_0-1烷基-[該後三個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃]；各R ¹² 獨立地表示氟、-OH、=O、-C(=O)NH₂、C_1-4烷基、C_3-5環烷基、C_1-4烷基-O-[該後三個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟或-OH]， 或視情況經一或多個選自以下之取代基取代的苯基：鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基。

本發明之另一實施例包含式Ia化合物其中：R ¹ 表示鹵基、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代；R ² 表示氫、鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基；R ⁶ 表示氫、C_1-5烷基、C_3-7環烷基-C_0-2烷基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基]；W表示-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-，該等基團經由碳原子或硫原子結合於-NH-部分之氮；M表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基-C_0-1烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基]；A表示C_1-6烷基、芳基-C_0-3烷基-、C_3-8環烷基-C_0-3烷基，在該後三個基團中，烷基-或環烷基-片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代且芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代； 各R ¹⁴ 獨立地表示氟、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基；各R ¹⁵ 獨立地表示鹵基、-OC_1-3烷基、C_1-3烷基[該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代]；L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或氮雜環丁烷基-、吡咯啶基-、哌啶基-、嗎啉基-、哌嗪基-或 所有該等雜環基均可視情況經一或多個取代基R¹²取代且視情況與苯基或5或6員雜芳基環并環，而上述基團經由氮原子鍵結於苯并咪唑核；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-5烷基、C_3-6環烷基-C_0-1烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基]，或芳基-C_0-1烷基-，視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、C_1-3烷基、C_1-3烷基-O-[該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代]；各R ¹² 獨立地表示氟、=O、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-4烷基， 或視情況經一或多個選自以下之取代基取代的苯基：鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基。

在另一實施例中，在通式I或Ia中，L、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且A表示苯基-C_0-2烷基-、吡啶基-C_0-1烷基-、嘧啶基-C_0-1烷基-、噻吩基-C_0-1烷基-、噻唑基-C_0-1烷基-、噻二唑基-C_0-1烷基-、異噁唑基-C_0-1烷基-、C_1-6烷基、C_3-6環烷基-C_0-1烷基-、哌啶-4-基[在該等基團中，烷基-或環烷基-及哌啶-4-基片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代且苯基或雜芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代]；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、視情況經一或多個氟原子取代之乙基、視情況經一或多個氟原子或氯原子取代之苯基；各R ¹⁵ 獨立地表示氟、氯、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、視情況經-OH或一或多個氟原子取代之C_2-4烷基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃。

在另一實施例中，在通式I中，A、L、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中 所定義相同之含義，且R ⁶ 表示氫、CH₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、第三丁基、

在另一實施例中，在通式I中，A、L、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且M表示選自以下之基團：

在另一實施例中，在通式I中，L、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中所定義相同之含義，且A表示選自以下之基團：

在另一實施例中，在通式I中，A、M、W、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ^a 、R ^b 具有與任一前述實施例中 所定義相同之含義，且L表示選自以下之基團：

本發明之另一實施例包含式Ib化合物 其中：R ¹ 表示氟、氯；R ² 表示氟、氯；R ⁶ 表示氫、CH₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、第三丁基、 M表示選自以下之基團： A表示選自以下之基團： L表示選自以下之基團：

本發明之另一實施例包含式Ib化合物其中：R ¹ 表示氟、氯；R ² 表示氫、氟、氯；R ⁶ 表示氫、CH₃；M表示選自以下之基團： A表示選自以下之基團： L表示選自以下之基團：

所用術語及定義

一般定義：

在本文中未特定定義之術語應由熟習此項技術者根據本發明及上下文來賦予其應具有之含義。然而，如本說明書中所用，除非相反規定，否則以下術語具有指定含義且將遵守以下慣例。

在下文定義之基團或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如C_1-6烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或兩個以上子基團之基團，最後列出之子基團為基團連接點，例如取代基「芳基-C_1-3烷基-」意謂芳基結合於C_1-3烷基，其中後者結合於核心或該取代 基所連接之基團。

在本發明化合物以化學名稱及化學式形式描繪的情況下，在有任何分歧的情況下，應以化學式為準。

子式中可能使用星號以指示連接至如定義之核心分子的鍵，例如環丙基甲基將由以下圖式表示：

互變異構體/立體化學/溶劑合物/水合物：

除非特定指示，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋其互變異構體(例如可將1H-苯并咪唑視為與含有3H-苯并咪唑之相應化合物相同)及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及外消旋體，以及不同比例之各別對映異構體的混合物、非對映異構體混合物或任何前述形式之混合物(當此等異構體及對映異構體存在時)，以及其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，諸如水合物，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽的溶劑合物。

鹽：

片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理效益/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合 物之衍生物，其中母體化合物藉由製造其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。舉例而言，此等鹽包括由以下而得之鹽：氨、L-精胺酸、甜菜鹼(betaine)、苄苯乙胺(benethamine)、苄星(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亞胺基雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))、緩血酸胺(tromethamine)、氫氧化鋅、乙酸、2,2-二氯-乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸(cyclamic acid)、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、乙二胺基四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸(galacaric acid)、龍膽酸(gentisic acid)、D-葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、葛坦酸(glutantic acid)、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸(lactobionic acid)、月桂酸、離胺酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸(galactaric acid)、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸(orotic acid)、乙二酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸(tannic acid)、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸。可用來自金屬(如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物)之陽離子形成其他醫藥學上可接受之鹽。(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。

本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物中反應來製備此等鹽。

除上文所提及者外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。

鹵素：

術語鹵素一般表示氟、氯、溴及碘。

烷基：

單獨或與另一基團組合之術語「C_1-n烷基」(其中n為2至n之整數)表示具有1至n個C原子的非環狀、飽和、分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C_1-5烷基涵蓋基團H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂- CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

炔基：

若基團之彼等碳原子中至少兩者藉由參鍵彼此鍵結，則將術語「C_2-n炔基」(其中n為3至n之整數)用於具有至少兩個碳原子之「C_1-n烷基」之定義中所定義的基團。

環烷基：

單獨或與另一基團組合之術語「C_3-n環烷基」(其中n為>3之整數)表示具有3至n個C原子的單環、雙環、三環或四環飽和烴基。舉例而言，術語C_3-7環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。

術語「環烷基」涵蓋稠合系統、橋聯系統及螺環系統。環烷基可進一步與以下稠合：苯環或5-6員雜芳基環，例如噻吩基環、吡咯基環、噻唑基環、噁唑基環、異噁唑基環、咪唑基環、吡唑基環、三唑基環、四唑基環、吡啶基環、嘧啶基環、吡嗪基環或噠嗪基環。

此外，術語「環烷基」包括以下例示性結構，未將其描繪成基團，此係因為其可經由共價鍵連接至環烷基環片段之任何原子，而非連接至芳基或雜芳基片段之原子：

雜環烷基：

術語「4-n員雜環烷基」(其中n為>4之整數)意謂含有一或多個選自N、O或S(O)_r(其中r=0、1或2)之雜原子的由4至n個環原子組成之飽和或部分不飽和單環或多環系統。雜環烷基環系統可進一步與以下稠合：苯基環或5-6員雜芳基環，諸如噻吩基環、吡咯基環、噻唑基環、噁唑基環、異噁唑基環、咪唑基環、吡唑基環、三唑基環、四唑基環、吡啶基環、嘧啶基環、吡嗪基環或噠嗪基環。術語「雜環烷基」意欲包括所有可能之異構形式。

術語「雜環烷基」包括以下例示性結構，未將其描繪成基團，此係因為其可經由共價鍵連接至雜環烷基或環烷基環片段之任何原子，而非連接至芳基或雜芳基片段之原子：

芳基：

如本文所用，單獨或與另一基團組合之術語「芳基」表示含有6個碳原子之碳環芳族單環基，其可進一步與第二5或6員芳族飽和或不飽和碳環基稠合。

術語「芳基」包括苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基，其可經由共價鍵連接至芳族片段之任何原子。

雜芳基：

術語「雜芳基」意謂含有一或多個選自N、O或S(O)_r(其中r=0、1或2)之雜原子的由5至14個環原子組成之單環或多環系統，其中至少一個雜原子為芳環之一部分，芳環可進一步與第二個5或7員芳族飽和或不飽和環烷基或雜環烷基稠合。術語「雜芳基」欲包括所有可能之異構形式。

術語「雜芳基」包括以下例示性結構，未將其描繪成基團，此係因為其可經由共價鍵連接至雜芳基環之任何原子，而非連接至環烷基或雜環烷基片段之原子：

製備方法

本發明之化合物可根據熟習此項技術者所熟知之例如下文及實驗章節中所描述或類似於WO2010/034796、WO2010/034797及WO2010/100249中所述之方法的技術來製備。根據本發明之另一態樣，提供一種製備式I化合物之方法，該方法可例如根據以下流程A-C來進行。

流程A (所有可變基團皆如技術方案1中所定義)：

苯二胺X與硫異氰酸酯XI之間的反應(步驟a)可在熟習此項技術者已知之標準條件下(例如類似於WO2010/034796或WO2010/100249中所述之方法)，在適合溶劑(諸如乙醚(Et₂O)、二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)及/或四氫呋喃(THF))存在下進行。該反應較佳在增強環化步驟之適合試劑(例如CH₃-I或基於碳化二亞胺之化合物，諸如N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI，或其鹽，例如鹽酸鹽)或N,N'-二異丙基碳化二亞胺(DIC))存在下或在胺鹼(例如三乙胺(TEA)或二異丙基乙胺(DIPEA))存在下進行。反 應可在0℃至200℃之間，較佳在室溫與100℃之間的任何適合溫度下進行。步驟a可在逐步反應中在分離硫脲中間物XIIa及/或XIIb下或在一鍋(one-pot)程序中進行。

或者，式I化合物可根據流程B合成。

流程B (所有可變基團皆如技術方案1中所定義，且PG^酸為羧酸官能基之保護基)：

保護基PG^酸為熟習此項技術者所熟知且例如「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，T.W.Greene及P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所述的羧酸之文獻已知保護基，例如為C_1-5烷基、烯丙基或苯甲基。

步驟a)可如流程A中所述來進行，但亦可在添加劑(諸如2,2,2-三氟-N,O-雙(三甲基矽烷基)-乙醯胺)存在下，當XIII中存在不受保護之羧酸部分時進行。

步驟b)可在已知皂化條件下，例如用含水LiOH、NaOH 或KOH之乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、DMF、MeCN、THF或二噁烷溶液或用MeOH中之Pd/C進行。

在步驟c)中形成醯胺可用另一原位活化劑(如1-丙基膦酸環酐(PPA)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲-六氟磷酸鹽(HATU)、DCC、EDCI、羰基二咪唑(CDI)、羰基二三唑(CDT)、1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺、乙二醯氯)或目前先進技術之其他活化劑來進行。

偶合反應較佳在鹼存在下進行，該鹼諸如為NaOH、KOH、NaHCO₃、三乙胺(TEA)、N-乙基二異丙胺(DIPEA)、吡啶、N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)或目前先進技術之其他適當鹼及例如以下文獻中所述之其他適當鹼：Houben-Weyl，「Methods in Organic Synthesis」，第E22a卷，第425頁及其後內容。在例如DCM、二噁烷、THF、MeCN、DMF、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)之適當溶劑中或在上述溶劑之混合物中，在0℃至100℃之間的任何適合溫度下進行偶合反應。

當PG^酸為甲基或乙基時，XIV轉化為I亦可在一鍋程序中，例如在20-80℃下於己烷、二噁烷、THF中用三甲基鋁或三乙基鋁進行。

或者，式I化合物可根據流程C合成。

流程C (所有可變基團皆如技術方案1中所定義，且PG^胺基為苯甲基胺基之保護基)：

XV中之保護基PG^胺基為熟習此項技術者所熟知且例如「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，T.W.Greene及P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所述的胺基之文獻已知保護基，例如為第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧基羰基或三氟甲基羰基。

步驟a)可如流程1中所述來進行。

步驟d)XVI中之PG^胺基可根據熟習此項技術者所熟知且下文例示之技術移除。舉例而言，XVI可使用適當試劑(視保護基而定)，諸如三氟乙酸、HCl或H₂SO₄溶液、KOH；Ba(OH)₂、Pd/碳(Pd/C)、三甲基矽烷基碘或如「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，T.W.Greene及P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所述之其他條件來脫除保護基。此步驟之適當共溶劑為例如DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP或上述溶劑之混合物，處於0℃ 至100℃之間的任何適合溫度下。

在步驟e)形成醯胺可用酸HO-W-M及另一原位活化劑(如PPA、TBTU、HBTU、HATU、DCC、EDCI、CDI、CTI、1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺、乙二醯氯)或目前先進技術之其他活化劑，與流程B步驟c類似地進行；或用相應酸氯化物Cl-W-M在類似條件下在無另一原位活化劑之情況下直接進行。

偶合反應較佳在鹼存在下進行，該鹼諸如為NaOH、KOH、NaHCO₃、TEA、DIPEA、吡啶、DMAP或目前先進技術之其他適當鹼及例如以下文獻中所述之其他適當鹼：Houben-Weyl，「Methods in Organic Synthesis」，第E22a卷，第425頁及其後內容。在例如DCM、二噁烷、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP之適當溶劑中或在上述溶劑之混合物中進行偶合反應。

構築嵌段XI及XV(其中所有可變基團皆如技術方案1中所定義且PG^胺基為苯甲基胺基之保護基)之合成採用熟習此項技術者已知之流程D之標準反應條件，其詳細例示於實驗部分中或例示於WO 2010/100249中。

流程D (所有可變基團皆如技術方案1中所定義，且PG^胺基為 苯甲基胺基之保護基)：

步驟f)可根據標準文獻程序，例如用諸如1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮、硫碳酸O,O'-二-2-吡啶酯、1,1'-硫羰基二咪唑之試劑或用硫光氣，於例如DCM、二噁烷或DMF之溶劑中，在0-150℃之間的溫度下且視情況添加鹼(如DMAP或TEA)來進行。

構築嵌段XVII及XVIII可根據流程E製備：

流程E (所有可變基團皆如技術方案1中所定義，且PG^胺基為苯甲基胺基之保護基)：

在步驟g)中形成醯胺可類似於步驟c)或步驟e)進行以合成化合物XVII或藉由使用常用於胺基保護之試劑(例如二 碳酸二第三丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯或氯甲酸烯丙酯)在如以下文獻中所述之標準反應條件下進行：「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，T.W.Greene及P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)以合成化合物XVIII。

前驅體XVIIa或XVIIIa中之硝基可在步驟h)中在文獻已知還原條件下，例如經由在Pd/C、Pt/C或RaNi存在下，於MeOH、EtOH或THF中，視情況在HCl存在下之酸性條件下氫化(較佳在1-5巴下)，或藉由使用SnCl₂/HCl、Na₂S₂O₄、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉/NH₄Cl水溶液或根據例如以下文獻中所述之程序還原為胺基：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989)。此步驟之適當溶劑為例如DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH或上述溶劑之混合物，處於0℃至100℃之間的任何適合溫度下。

構築嵌段XIX及XX可根據流程F-H製備：

流程F (R^a及R^b為氫原子，所有其他可變基團均如技術方案1中所定義)：

步驟i)可經由在0-60℃之間的溫度下，在適合溶劑(如MeOH或EtOH)中，視情況使用HCl或NH₃作為添加劑，利用催化劑(如Pd/C、PtO₂或RaNi)氫化(1-5巴)；或經由在文獻已知條件下，在適合溶劑(如THF、MeOH或EtOH)中，用含LiAlH₄或BH₃之試劑還原來進行。

步驟j)可在對於步驟e)所述之醯胺偶合條件下且使用NH₃作為偶合搭配物來進行，例如1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺之THF溶液可用作活化劑。

步驟k)可使用含LiAlH₄或BH₃之試劑，在文獻已知條件(例如R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,1989，第432-433頁中彙編之條件)下，較佳用LiAlH₄之THF溶液在0-80℃下進行。

或者，化合物XIX及XX可如WO2010/100249中所述或根據流程G來製備。

流程G (所有可變基團皆如技術方案1中所定義)：

步驟k)可藉由在0-150℃、較佳20-80℃之溫度下，在濃 H₂SO₄或F₃C-SO₃H中混合XXIV與試劑XXV來進行。

步驟l)可使用相應氮保護基之文獻已知脫除保護基程序，例如用肼處理鄰苯二甲醯亞胺或在20-80℃之間的溫度下於MeOH或EtOH中使用如NaOH之鹼裂解醯胺鍵或在20-80℃之間的溫度下在使用HCl水溶液或HCl之二噁烷溶液的酸性條件下裂解醯胺鍵來進行。

或者，化合物XIX及XX可根據流程H製備。

流程H (R^b=H，所有可變基團皆如技術方案1中所定義)：

步驟m)可藉由在0-60℃之間的溫度下，視情況使用HCl作為添加劑，在適當溶劑(例如MeCN、DCM、THF)中混合XXX與HO-NH₂來進行。

步驟n)可藉由應用文獻已知還原條件，例如經由在MeOH、EtOH或THF中，在Pd/C或Ra-Ni存在下，視情況使用HCl或HOAc作為催化劑，較佳在1-5巴H₂壓力下氫化；或藉由使用SnCl₂/HCl、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉/NH₄Cl水溶液；或根據例如以下之文獻中所述之程序來進行：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989)。

步驟o)可應用文獻已知還原條件，例如在緩衝條件下，較佳在5-9之間的pH值下，使用氨或銨鹽(例如乙酸銨)及硼烷試劑(例如NaBH₃CN、BH₃-THF複合物或BH₃-SMe₂複合物)於水、MeOH、EtOH、THF或其混合物中之溶液；或採用在MeOH、EtOH或THF中，使用Pd/C或Ra-Ni作為催化劑，視情況使用HCl或HOAc作為共催化劑進行氫化；或根據例如以下文獻中所述之程序來進行：WO2010/100249或R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989)。

構築嵌段X及XIII之合成可如在實驗部分或流程I中所述來進行，其中A、L、R ⁶ 、R ⁷ 及R ⁹ 具有如技術方案1中所定義之含義且PG ^酸 為如上所述之文獻已知羧酸保護基且LG為芳環上之脫離基(例如氟、氯、溴、碘或三氟甲基磺醯基)。個別步驟亦可與熟習此項技術者所熟知之標準文獻程序(例如類似於WO2010/034796、WO2010/034797或WO2010/100249中所述之方法)類似地進行。

流程I [所有可變基團皆如技術方案1中所定義且LG為脫離基，例如氟、氯、溴、碘或CF₃(SO₃)]

步驟p可藉由構築嵌段XXXII或XXXIII與胺L-H或其適當鹽進行芳族取代反應且使用文獻已知反應條件來進行。舉例而言，該反應可採用構築嵌段XXXII或XXXIII(其中LG較佳為氟或氯取代基)，在適合鹼(如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、TEA、DIPEA)存在下，在適當溶劑(例如DMF、DMSO、DMA、NMP或上述溶劑之混合物)中，在0℃至180℃之間的任何適合溫度下進行。反應亦可在微波爐中較佳在80-170℃之間的溫度下進行。

或者，反應亦可在Pd催化劑存在下進行，在此情況下，在XXXII或XXXIII中，較佳基團LG為溴、碘或三氟甲基磺醯基。舉例而言，Pd(PPh₃)₄可在適合鹼(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、TEA、DIPEA)存在下，在適當溶劑(例如THF、MeCN、DMF或所述溶劑之混合物)中，較佳在0℃至120℃之間的溫度下使用。

XXXIV或XXXV中之硝基可在步驟q)中在文獻已知還原條件下，例如經由在Pd/C、Pt/C或阮尼鎳(Raney-Nickel)(Ra/Ni)存在下，於MeOH、EtOH或THF或其混合物中，視情況在HCl存在下之酸性條件下氫化(較佳在1-5巴 下)；或藉由使用SnCl₂/HCl、Na₂S₂O₄、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉/NH₄Cl水溶液；或根據例如以下文獻中所述之程序還原為胺基：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989)。此步驟之適當溶劑為例如DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH或上述溶劑之混合物，處於0℃至100℃之間的任何適合溫度下。

生物學分析

mPGES蛋白產生

可如下所述得到來自表現重組型人類mPGES-1之Rosetta大腸桿菌(E.coli)細菌之微粒體：以來自冷凍培養物之細菌接種5 ml含胺苄青黴素(Ampicilin)(50 μg/ml)及氯黴素(Chloramphenicol)(34 μg/ml)之LB。在37℃下以200 rpm培育8小時。此後，以5 ml培養物接種500-1000 ml含有胺苄青黴素(Amp)及氯黴素(Chloro)之LB，且生長至0.8-1.0之OD640。將培養物冷卻至+4℃，隨後誘導。以最終濃度為400 μM之IPTG誘導培養物。在室溫18-23℃下在200 rpm下震盪隔夜來表現蛋白質。

可在次日進行以下步驟：1.在250 ml離心燒瓶中在7000 rpm下(Beckmann Coulte Avanti J-E離心機)短暫離心該等細胞15分鐘；2.將來自250 ml培養物之集結塊溶解於12.5 ml均質化緩衝液中； 3.(15 mM Tris-HCl(pH 8)、1 mM EDTA(pH 8)、0.25 mM蔗糖、2.5 mM GSH、1錠劑蛋白酶抑制劑/50 ml緩衝液)；4.藉由音波處理，在750 W音波儀(sonifier)之48%波幅下使該等細胞崩解5×10秒；5.添加2.5 ml MgCl₂(100 mM)及12.5 μl(0.8 mg/ml)DNase且在冰上培育30分鐘；6.短暫離心(7000轉/分鐘)細菌碎片15分鐘且儲存上清液；7.藉由在4℃下超速離心(120000×g)(Sorvall T880轉子)2小時來分離上清液中含有蛋白質之膜；8.棄置上清液且藉由音波處理(5×10秒，50 W音波儀之30%)將集結塊溶解於20 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)(KH₂PO₄及K₂HPO₄緩衝液)中，且等分該酶且在-80℃下儲存等分試樣。

在進行各實驗之前，將酶等分試樣解凍且接著可將其溶解於含有2.5 mM GSH之0.1 M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)(KH₂PO₄及K₂HPO₄緩衝液)中。

mPGES-1酶分析法

此分析法之目標在於測定測試化合物對於mPGES-1酶之親和力。

將47 μl於含GSH緩衝液(2.5 mmol/L還原L-麩胱甘肽，溶解於0.1 mol/L磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中)中含有重組型人類mPGES-1(約0.5 μg蛋白質/孔)之微粒體懸浮液分配於384孔盤中，此後添加1 μl測試化合物且在室溫下培育25分鐘。 藉由添加2 μl溶解於無水二乙二醇二甲醚(Diglyme)中之PGH₂(最終濃度2 μM)來開始酶反應。60秒之後，藉由添加含有FeCl₂(10 μL 0.074 mol/l FeCl₂)之停止溶液來終止反應。將樣本於1：25之間稀釋於PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水)中。將10 μl稀釋樣本轉移至384孔低體積盤中。為定量已形成之PGE₂之量，已使用來自Cisbio之市售套組，根據製造商建議進行PGE₂之均相時間解析螢光(homogenous time resolved fluorescent；HTRF)偵測。已詳述此基於HTRF之分析法(參見：Goedken等人，J Biomol Screen,2008,13(7),619-625)。簡言之，將稀釋樣本與5 μl PGE₂-d2結合物及5 μl抗PGE₂穴狀化合物結合物混合。在盤隔夜培育期之後，藉由使用適當微板讀取器來量測螢光。

量測銪穴狀化合物之螢光(maxex=307 nm，maxem=620 nm)及d2-PGE₂(maxex=620 nm，maxem=665 nm)。

特異性HTRF之程度量測為在665 nm下之發射強度相對於在620 nm下之發射強度(在320 nm激發脈衝下)的比率。定量盤亦含有含不同濃度PGE₂(作為自HTRF比值計算PGE₂濃度之校正曲線)之孔。

自所有mPGES酶分析法減去背景且用習知軟體進行非線性回歸來計算IC₅₀。

基於A549細胞之分析法

儘管酶促分析法為高產量分析法，但缺點在於其使用不 在其天然環境中之重組蛋白。因此，建立一種細胞分析法，其中使用表現mPGES-1蛋白之人類來源細胞株(A549)。另外，為模擬人類中化合物可結合於血漿蛋白之情況，在分析法中添加50%人類血清。藉由具有在細胞環境中測試mPGES-1與存在50%人類血清之組合，較之純酶分析法，此分析法具有較高相關性來判斷mPGES抑制劑之治療潛能。

使A549細胞(ATCC：CCL-185)在含濕氣培育箱中在37℃及5% CO₂下，在含有10% FBS之F-12K營養物混合物(Kaighn's Mod.Gibco)中生長至約90%匯合度。使用胰蛋白酶-EDTA分離細胞。在384孔膠原蛋白盤中於含有1%青黴素-鏈黴素及50%人類血清之F-12培養基中以7000個細胞/孔(50 μl)之密度接種A549細胞。使細胞附著3-4小時。之後，在補充有50%人類血清、1%青黴素-鏈黴素且含有最終濃度為5 ng/ml之IL-1β以及10 nM二十碳四烯酸的F-12k培養基中在媒劑或測試化合物存在下培育細胞20-24小時。總體積為100 μl。

使用來自Cisbio之市售HTRF套組(如上所述)來量測無細胞培養基(10 μl)中之PGE₂濃度。將在無測試化合物存在下之PGE₂形成視作100%。

使用習知軟體自6-8點滴定得到IC₅₀值。

表B中所列之化合物一般有效阻斷PGE₂產生。因此可預期式I化合物具有治療發炎疾病及相關病狀(諸如發炎性疼痛/傷害感受性疼痛)之治療潛能。

表A、表B及表C顯示如在酶分析法中所量測對mPGES-1酶具有類似親和力之化合物可能在基於細胞之分析法中具有不同效能。

當與來自酶分析法之資料相比時，來自基於細胞之藥理學分析法的資料經視為允許得到治療有效濃度/劑量之較好可預測性及評估。本發明之化合物在兩種分析法中均顯示高效能。因此，其可能較適於活體內用途。

治療方法

本發明係關於式I化合物，其適用於預防及/或治療抑制前列腺素E合成酶，詳言之抑制微粒體前列腺素E₂合成酶-1(mPGES-1)具有治療益處之疾病及/或病狀，包括(但不限於)治療及/或預防發炎疾病及/或相關病狀。

術語「炎症(inflammation)」應理解為包括任何發炎疾病、病症或病狀本身、具有與其相關之發炎組分之任何病狀，及/或特徵在於以發炎作為症狀之任何病狀，尤其包括急性、慢性、潰瘍性、特異性、過敏性及壞死性炎症，及熟習此項技術者已知之其他形式炎症。就本發明而言，該術語因此亦包括發炎性疼痛、一般疼痛及/或發燒。

當病狀具有與其相關之發炎組分，或病狀之特徵在於以 發炎作為症狀時，熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物可適用於治療發炎症狀及/或與該病狀相關之炎症。

本發明化合物亦可具有不與發炎機制有關之作用，諸如在減少個體骨質流失中。此等病狀包括骨質疏鬆症、骨關節炎、佩吉特氏病(Paget's disease)及/或牙周病。

本發明之另一態樣係關於作為藥劑之式I化合物。

本發明之另一態樣為式I化合物用於治療及/或預防抑制mPGES-1具有治療益處之疾病及/或病狀的用途。

本發明之另一態樣為式I化合物用於治療及/或預防發炎疾病及/或相關病狀之用途。

本發明亦關於式I化合物用於治療及/或預防以下疾病及病狀之用途：

1.風濕性疾病或自體免疫疾病或肌肉骨骼疾病：所有形式之風濕性疾病，包括例如軟組織風濕病、類風濕性關節炎、風濕性多肌痛、反應性關節炎、腱鞘炎、痛風或代謝性關節炎、滑囊炎、肌腱炎、青少年關節炎、脊椎關節病，例如脊椎炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節病；肉狀瘤病、肌肉纖維疼痛、肌炎、多發性肌炎、骨關節炎、創傷性關節炎、任何來源之膠原病，例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、斯蒂爾氏病(Still's Disease)、修格蘭症候群(Sjögren syndrome)、費爾蒂症候群(Felty syndrome)；風濕熱及風濕性心臟病、血管疾病，如血管炎、結節性多動脈炎、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、巨細胞關節炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、亨諾-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schönlein purpura)；牛皮癬性關節炎、真菌性關節炎，詳言之包括與任何上述病狀相關之疼痛；2.頭痛，諸如有先兆或無先兆之偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛及不同來源之頭痛；3.交感神經性維持型疼痛，如I型及II型複雜區域性疼痛症候群；4.神經性疼痛，諸如下背痛、臀部疼痛、腿痛、非疱疹神經痛、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、神經損傷誘發性疼痛、後天性免疫缺乏症候群(AIDS)相關神經性疼痛、頭部創傷、毒素及化學療法造成之神經損傷、幻肢痛、多發性硬化症、神經根撕裂、疼痛性創傷性單神經病、疼痛性多發性神經病、丘腦性疼痛症候群、中風後疼痛、中樞神經系統損傷、手術後疼痛、腕管症候群、三叉神經痛、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、殘端痛、反覆性運動痛、神經性疼痛相關痛覺過敏及異常疼痛、酒精中毒及其他藥物誘發性疼痛；5.由腫瘤誘發或與腫瘤相關之癌痛，腫瘤諸如為骨腫瘤、淋巴性白血病；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫；淋巴肉瘤；實體惡性腫瘤；廣泛性癌轉移(extensive metastases)；6.內臟病症，諸如慢性骨盤痛、胰腺炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎絞痛、絞痛、痛經、月經、婦科疼痛、腸激躁病(IBS)、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、腎炎、前列腺炎、外陰疼痛、非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛、心肌缺血；7.耳、鼻、口及喉之炎症相關疾病，如流行性感冒及病毒/細菌感染，諸如普通感冒、過敏性鼻炎(季節性及常年性)、咽炎、扁桃腺炎、齒齦炎、喉炎、竇炎及血管舒縮性鼻炎、發燒、花粉熱、甲狀腺炎、耳炎、牙科病狀(如牙痛)、圍手術期及術後病狀、三叉神經痛、葡萄膜炎；虹膜炎、過敏性角膜炎、結膜炎、瞼炎、視神經炎(neuritis nervi optici)、脈絡膜炎、青光眼及交感神經眼炎以及其疼痛；8.神經疾病，諸如腦水腫及血管性水腫、大腦癡呆，例如帕金森氏症(Parkinson's disease)及阿茲海默氏症(Alzheimers disease)、老年癡呆症；多發性硬化症、癲癇症、抗藥性癲癇症、中風、重症肌無力、腦及腦膜感染，如腦脊髓炎、腦膜炎，包括HIV以及精神分裂症、妄想症、自閉症、情感障礙及痙攣病症；9.工作相關疾病，如肺塵埃沈著病(pneumoconiosis)，包括礬土沈著病(aluminosis)、炭末沈著病(anthracosis)、石綿沈著病(asbestosis)、石硝沈著病(chalicosis)、睫毛脫落(ptilosis)、鐵質沈著病(siderosis)、矽粉沈著病(silicosis)、菸末沈著病(tabacosis)及棉屑沈著病(byssinosis)。

10.肺病，諸如哮喘，包括過敏性哮喘(異位性或非異位性)以及運動誘發性支氣管收縮、職業性哮喘、哮喘之病 毒或細菌性惡化、其他非過敏性哮喘及「嬰兒氣喘症候群(wheezy-infant syndrome)」、慢性阻塞性肺病(COPD)，包括肺氣腫、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺炎、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、好鴿者病(pigeon fancier's disease)、農民肺(farmers lung)；11.皮膚病，諸如牛皮癬及濕疹、皮炎、曬傷、灼傷以及捩傷(aprain)及扭傷(strain)及組織損傷；12.發炎相關之血管及心臟疾病，如動脈粥樣硬化(包括心臟移植物動脈粥樣硬化)、結節性全動脈炎、結節性動脈周圍炎、顳動脈炎(arteritis temporalis)、韋格納氏肉芽腫(Wegner granulomatosis)、巨細胞關節炎、再灌注損傷及結節性紅斑、血栓形成(例如深靜脈血栓形成、腎臟、肝臟、門靜脈血栓形成)；冠狀動脈病、動脈瘤、血管排斥反應、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成(包括靜脈血栓形成)、絞痛(包括不穩定型絞痛)、冠狀動脈斑塊發炎、細菌誘發性發炎(包括披衣菌(Chlamydia)誘發性發炎)、病毒誘發性發炎，及與手術程序(諸如血管移植術(包括冠狀動脈繞道手術)、血管再形成程序(包括血管成形術、血管內支架置放、動脈內膜切除術)或涉及動脈、靜脈及微血管之其他侵入程序、動脈再狹窄)相關之發炎；13.糖尿病相關症狀，諸如糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、微血管後阻力(post capillary resistance)或與胰島炎相關之糖尿病症狀(例如高血糖、多尿、蛋白尿，及亞硝酸鹽及胰舒血管素 (kallikrein)尿排量增加)；14.良性及惡性腫瘤及贅瘤，包括癌症，諸如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、源自上皮細胞之贅瘤(上皮癌)(諸如基底細胞癌)、腺癌、胃腸癌(諸如唇癌、口癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌)、肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌(諸如鱗狀細胞癌及基底細胞癌)、前列腺癌、腎細胞癌及影響整個身體之上皮細胞的其他已知癌症；贅瘤，如胃腸癌、巴瑞特氏食道症(Barrett's esophagus)、肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌；腺瘤性息肉，包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)，以及預防處於FAP風險之患者形成息肉。

15.各種其他疾病病況及病狀，如癲癇症、敗血性休克(例如抗低血容量劑及/或抗低血壓劑)、敗血症、骨質疏鬆症、良性前列腺肥大及尿頻、腎炎、瘙癢症、白斑症、呼吸、泌尿生殖、胃腸或血管區域之內臟運動紊亂、創傷、過敏性皮膚反應、混合型血管與非血管症候群、與細菌感染或創傷相關之敗血性休克、中樞神經系統損傷、組織損傷及術後發燒、與瘙癢相關之症候群。

根據本發明，較佳使用式I化合物來治療及/或預防疼痛；特別是與任一種上文所列疾病或病狀相關之疼痛。

本發明之另一態樣為一種治療及/或預防上述疾病及病狀之方法，該方法包含向人類投與有效量之式I化合物。

劑量

可每日施用之式I化合物之劑量範圍通常為0.01 mg至5000 mg，較佳為1 mg至2000 mg，更佳為5 mg至500 mg，最佳為10 mg至250 mg。各劑量單位宜可含有2 mg至500 mg、較佳5 mg至250 mg。

實際醫藥有效量或治療劑量當然將視熟習此項技術者已知之因素而定，諸如患者之年齡及體重、投藥途徑及疾病嚴重程度。在任何情形中，將以允許基於患者之獨特情況傳遞醫藥有效量之劑量及方式投與組合。

醫藥調配物

適於投與式I化合物之製劑將為一般技術者顯而易知，且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥活性化合物之含量應在組合物整體之1重量%至99重量%、較佳10重量%至90重量%、更佳20重量%至70重量%之範圍內。

適合錠劑可例如藉由混合一或多種式I化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)來獲得。錠劑亦可由若干層組成。

本發明之另一態樣為一種醫藥調配物，其包括式I化合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。

組合療法

本發明化合物可與在此項技術中已知與治療為本發明所關注之任何適應症之治療相結合使用的其他治療選擇組 合。

視為適於與本發明之治療組合的此等治療選擇包括：- 非類固醇消炎藥(NSAID)，包括COX-2抑制劑；- 鴉片受體促效劑；- 類大麻酚(cannabionoid)促效劑或內源性類大麻酚(endocannabinoid)路徑抑制劑；- 鈉離子通道阻斷劑；- N型鈣離子通道阻斷劑；- 血清素激導性及去甲腎上腺素激導性調節劑；- 皮質類固醇；- 組織胺H1受體拮抗劑；- 組織胺H2受體拮抗劑；- 質子泵抑制劑；- 白三烯拮抗劑及5-脂肪加氧酶抑制劑；- 局部麻醉劑；- VR1促效劑及拮抗劑；- 菸鹼型乙醯膽鹼受體促效劑；- P2X3受體拮抗劑；- NGF促效劑及拮抗劑或抗NGF抗體；- NK1及NK2拮抗劑；- 緩激肽B1拮抗劑；- CCR2拮抗劑；- iNOS或nNOS或eNOS抑制劑；- NMDA拮抗劑； - 鉀離子通道調節劑；- GABA調節劑；- 血清素激導性及去甲腎上腺素激導性調節劑；- 抗偏頭痛藥；- 神經性疼痛藥，諸如普瑞巴林(pregabaline)或度洛西汀(duloxetine)。

該清單不被視為具有限制性。

在以下代表性實例中，將給出此等治療選擇。

‧非類固醇消炎藥(NSAID)，包括COX-2抑制劑：丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬護芬(fenhufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡丙芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、噁平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸 (zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯-羧酸衍生物、昔康類(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽類(乙醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))及吡唑酮類(pyrazolones)(阿紮丙宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非潑拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone))以及昔布類(塞內昔布(celecoxib)、伐力昔布(valecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及依託昔布(etoricoxib))及其類似物；‧抗病毒藥，如阿昔洛韋(acyclovir)、替諾福韋(tenovir)、普來可那利(pleconaril)、帕拉米韋(peramivir)、甘蔗原素(pocosanol)及其類似物；‧抗生素藥，如慶大黴素(gentamicin)、鏈黴素(streptomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、多利培南(doripenem)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、塞夫他嗪(ceftazichine)、頭孢吡肟(cefepime)、紅黴素(erythromycin)、萬古黴素(vancomycin)、胺曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)、枯草菌素(bacitracin)、依諾沙星(enoxacin)、磺胺米隆(mafenide)、多西環素(doxycycline)、氯黴素及其類似物； ‧鴉片受體促效劑：嗎啡鹼(morphine)、丙氧芬(propoxyphene)(達而豐(Darvon))、曲馬多(tramadol)、丁丙諾啡(buprenorphin)及其類似物；‧糖皮類固醇，諸如倍他米松(bethamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)及地夫可特(deflazacort)；免疫抑制藥、免疫調節藥或細胞生長抑制藥，包括(但不限於)羥氯喹(hydroxychlorquine)、D-青黴胺(D-penicillamine)、柳氮磺吡啶(sulfasalizine)、金諾芬(auranofin)、金、巰基嘌呤(mercaptopurine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、環孢靈(cyclosporine)、來氟米特(leflunomide)、甲胺喋呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及乙酸格拉替美(glatiramer acetate)及諾凡特龍(novantrone)、芬戈莫德(fingolimod)(FTY720)、二甲胺四環素(minocycline)及沙力度胺(thalidomide)及其類似物；‧抗TNF抗體或TNF受體拮抗劑，諸如(但不限於)依那西普(Etanercept)；英利昔單抗(Infliximab)；阿達木單抗(Adalimumab)(D2E7)；CDP 571；及Ro 45-2081(來那西普(Lenercept))；或針對諸如(但不限於)CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5之標靶的生物藥劑；及 那他珠單抗(Natalizumab)；及其類似物；‧IL-1受體拮抗劑，諸如(但不限於)肯內列(Kineret)；‧鈉離子通道阻斷劑：卡馬西平(carbamazepine)、美西律(mexiletine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、特丁質(tectin)、拉庫醯胺(lacosamide)及其類似物。

‧N型鈣離子通道阻斷劑：齊考諾肽(Ziconotide)及其類似物；‧血清素激導性及去甲腎上腺素激導性調節劑：帕羅西汀(paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、可樂定(clonidine)、阿米替林(amitriptyline)、西酞普蘭(citalopram)；‧組織胺H1受體拮抗劑：溴非尼拉敏(bromophtniramint)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、右氯芬尼拉明(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那明(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲地拉嗪(methdiJazine)、普敏太定(promethazine)、阿利馬嗪(trimeprazine)、阿紮他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、芬尼拉明(pheniramine)、吡拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、洛拉他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、去氯雷他定(deslo-ratadine)、非索非那定(fexofenadine)及左西替利嗪(levocetirizine)及其類似 物；‧組織胺H2受體拮抗劑：西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)及雷尼替丁(ranitidine)及其類似物；‧質子泵抑制劑：奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)及埃索美拉唑(esomeprazole)及其類似物；‧白三烯拮抗劑及5-脂肪加氧酶抑制劑：紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(mon-telukast)、普魯司特(pranlukast)及齊留通(zileuton)及其類似物；‧局部麻醉劑，諸如胺溴素(ambroxol)、利多卡因(lidocaine)及其類似物；‧鉀離子通道調節劑：如瑞替加濱(retigabine)；‧GABA調節劑：拉庫醯胺(lacosamide)、普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)及其類似物；‧抗偏頭痛藥：舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、特塞潘特(telcegepant)及其類似物；‧NGF抗體，諸如RI-724及其類似物。

組合療法亦有可能與新穎成分一起用於治療疼痛，新穎成分例如為P2X3拮抗劑、VR1拮抗劑、NK1及NK2拮抗劑、NMDA拮抗劑、mGluR拮抗劑及其類似物。

化合物之組合較佳為協同組合。當化合物組合投與時之作用大於化合物作為單一藥劑單獨投與時之相加效應時，發生例如由Chou及Talalay,Adv.Enzyme Regul.22：27-55 (1984)所揭示之協同作用。一般而言，在化合物之次最佳濃度下，協同作用最為明顯。協同作用可體現在組合相較於個別組分之細胞毒性較低、藥理學作用增強或一些其他有益作用方面。

實驗章節 製備通式I化合物之實例

除非另作說明，否則下文所述實例之化合物的一或多種互變異構形式可就地製備及/或分離。應將下文所述實例之化合物的所有互變異構形式視為經揭示。

藉由以下實例說明本發明，其中可採用以下縮寫：

縮寫：

分析方法

下文實例中指定之所有化合物均給出匹配理論同位素模式之正確質譜。出於實用原因，僅給出一種主要同位素峰作為質譜之代表性資料。

藉由使用以下tlc板獲得TLC資料：a)矽膠板60 F254 Merck第1.05714.0001號，在實驗部分中縮寫為「矽膠」b)逆相板：RP-8 F 254s Merck第1.15684.0001號，在實驗部分中縮寫為「RP-8」c)氧化鋁板60 F254 Merck 1.05713.0001，在實驗部分中縮寫為「Alox」所給出之R_f值係在無腔室飽和之情況下測定。

使用Biotage Initiator微波爐及Biotage微波反應套組進行微波輻射。

使用來自Millipore之矽膠(MATREX^TM,35 bis 70 μm)或Alox(E.Merck,Darmstadt,Aluminiumoxid 90 standardisiert,63 bis 200 μm,Artikel-Nr：1.01097.9050)進行急驟層析純化。

HPLC/MS資料當列舉時係在以下條件下獲得：

CE 1：

具有二元泵、Agilent MS 6140、HiPALS1367C之Agilent

HP 1200

二極體陣列偵測係在190-400 nm之波長範圍內量測。

質譜偵測之範圍：m/z 100至m/z 1000。

CE 2：

Agilent HP 1100、Agilent MS G6140

二極體陣列偵測係在210-400 nm之波長範圍內量測。

CE3

具有DA及MS偵測器之Waters Acquity。

CE4

具有DA及MS偵測器之Agilent 1200。

CE5

具有DA及Waters MS偵測器之Agilent1100。

使用以下方法(若未另外陳述，則管柱溫度為25℃)：

方法A(CE 2)：

固定相(管柱溫度：恆定在60℃)：XBridge C18，4.6×30 mm，3.5 μm

移動相：E1：含0.1% TFA之水，E2：含0.1% TFA之MeOH

溶離劑梯度：

方法B(CE 1)：

固定相：Zorbax Stable Bond C18，1.8 μm，3.0×30 mm

移動相：E1：含0.15% HCOOH之水，E2：MeCN

溶離劑梯度：

方法C(CE 1)：

固定相：如方法B中所述。

移動相：E1：含0.15% HCOOH之水，E2：MeCN

溶離劑梯度：

方法E(CE 1)：

固定相(管柱溫度：恆定在40℃)：Waters XBridge C18，2.5 μm，3.0×30 mm

移動相及溶離劑梯度如在方法C中所述。

方法F(CE3)

固定相(管柱溫度：恆定在60℃)：Ascentis Express C18_2.1×50 mm，2.7 μm。

移動相：E1：含0.1% TFA之水，E2：含0.08% TFA之 MeCN

溶離劑梯度：

方法G(CE5)

固定相(管柱溫度：恆定在60℃)：Sunfire C18_4.6×50 mm，3.5 μm。

移動相：E1：含0.1% TFA之水，E2：MeOH

溶離劑梯度：

方法H(CE2)

固定相(管柱溫度：恆定在60℃)：Sunfire C18_4.6×30 mm，3.5 μm。

移動相：E1：含0.1% TFA之水，E2：MeOH

溶離劑梯度：

方法I(CE2)

固定相(管柱溫度：恆定在60℃)：XBridgeC18_4.6×30 mm，3.5 μm。

移動相：E1：含0.1% NH₄OH之水，E2：MeOH

溶離劑梯度：

方法J(CE1)

固定相(管柱溫度：恆定在60℃)：SunfireC18_3×30 mm，2.5 μm。

移動相：E1：含0.1% HCOOH之水，E2：MeOH

溶離劑梯度：

方法K(CE2)

固定相(管柱溫度：恆定在60℃)：XBridgeC18_4.6×30 mm，3.5 μm。

移動相：E1：含0.1% NH₄OH之水，E2：MeOH

溶離劑梯度：

方法L(CE4)

固定相(管柱溫度：恆定在60℃)：HaloC18_2.1×30 mm，2.7 μm。

移動相：E1：含0.1% TFA之水，E2：MeCN

溶離劑梯度：

合成2,3,4-三取代苯甲胺型之構築嵌段：

構築嵌段A：

N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

(a)3-乙醯胺基-2,4-二氯-苯甲酸

將水(110 mL)添加至N-(2,6-二氯-3-甲基-苯基)-乙醯胺(13 g，59 mmol)之吡啶(30 mL)溶液中。將混合物加熱至70℃且謹慎地逐份添加KMnO₄(47 g，298 mmol)。在回流6小時之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且以熱水洗滌。將濾液冷卻至室溫，濃縮且用6 M HCl水溶液緩慢酸化。在冰浴中冷卻混合物，過濾且以冷水洗滌濾餅並乾燥，得到副標題化合物。

產量：11.6 g(78%)。R_f=0.1(矽膠，DCM：EtOH 9：1)。MS m/z：248[M+H]⁺。

(b)3-胺基-2,4-二氯-苯甲酸

在回流下將3-乙醯胺基-2,4-二氯-苯甲酸(21.0 g，84.6 mmol)攪拌添加於6 M HCl水溶液(120 mL)及乙酸(250 mL)中持續24小時。冷卻反應混合物，濃縮，以水稀釋且再次濃縮。以水稀釋殘餘物，在冷卻下攪拌，且過濾。洗滌濾餅且乾燥，得到副標題化合物。

產量：16.8 g(96%)。MS m/z：204[M-H]^-。HPLC方法C：R_t=1.46分鐘。

(c)3-胺基-2,4-二氯-苯甲醯胺

將(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(16.1 mL，116 mmol)添加至3-胺基-2,4-二氯-苯甲酸(20.0 g，97.1 mmol)之THF(320 mL)溶液中。在室溫下4小時之後，將混合物逐滴添加至濃NH₃(320 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，冷卻且過濾。乾燥濾餅，得到副標題化合物。

產量：17.4 g(87%)。MS m/z：205[M+H]⁺。HPLC方法C： R_t=1.19分鐘。

(d)3-胺基-2,4-二氯-苯甲胺

將3-胺基-2,4-二氯-苯甲醯胺(2.00 g，9.8 mmol)之THF(45 mL)溶液逐滴添加至LiAlH₄(1 M於THF中，24.4 mL)之THF(45 mL)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時且在回流下攪拌10小時。如L.F.Fieser及M.Fieser，第1卷，第584頁，Wiley 1967所述在冷卻下破壞過量LiAlH₄。30分鐘之後，過濾混合物且濃縮濾液，得到副標題化合物。

產量：1.85 g(99%)。R_f=0.12(矽膠，DCM：EtOH 95：5)。MS m/z：191[M+H]⁺。

(e)N-(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

將3-胺基-2,4-二氯-苯甲胺(2.28 g，11.9 mmol)添加至2,2-二甲基-丙醯氯(1.47 mL，11.9 mmol)及TEA(4.14 mL，29.8 mmol)於THF(90 mL)中之混合物中且將其攪拌3小時。濃縮反應混合物，以EtOAc稀釋，以5% NaHCO₃水溶液及水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到副標題化合物。

產量：3.1 g(94%)。R_f=0.61(矽膠，DCM：EtOH 95：5)。

(f)N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

將1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮(4.87 g，21 mmol)添加至N-(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(5.50 g，20 mmol)與二噁烷(200 mL)之混合物中，且在室溫下攪拌2小時且在回流下攪拌8小時。濃縮混合物，以DCM稀釋且經 矽膠過濾。濃縮濾液，得到副標題化合物。

產量：6.00 g(95%)。HPLC方法B：R_t=1.58分鐘。MS m/z：318[M+H]⁺。

或者，構築嵌段A亦可根據以下流程製備：

(g)N-(3-硝基-2,4-二氯-苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺

在75℃下將N-(羥甲基)三氟乙醯胺(6.6 mmol；0.946 g)添加至2,6-二氯-硝基苯(0.899 mL；6.6 mmol)與濃H₂SO₄(15 mL)之混合物中。在75℃下攪拌混合物隔夜，傾入冰水中且攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱物且乾燥。產量0.32 g(15%)。MS[M-H]^-=315,HPLC方法B：R_t=1.43分鐘。

(h)3-硝基-2,4-二氯-苯甲胺

將N-(3-硝基-2,4-二氯-苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.66 g，不純，含量約50%)、4 M NaOH溶液(1.3 mL，5.2 mmol)及MeOH(15 mL)之混合物回流4小時。接著濃縮混合物，以水稀釋，用4 M HCl酸化，過濾，添加4 M NaOH溶液且以EtOAc萃取。用Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且濃縮。

產量0.17 g。

MS m/z：221[M+H]⁺。HPLC方法B：R_t=1.02分鐘。

(i)N-(3-硝基-2,4-二氯-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

將2,2-二甲基-丙醯氯(0.124 mL，1.01 mmol)添加至3-硝基-2,4-二氯-苯甲胺(0.28 g，1.01 mmol)及TEA(0.35 mL，2.52 mmol)於THF(10 mL)中之混合物中且將其攪拌隔夜。濃縮反應混合物，以EtOAc稀釋，依次以5% NaHCO₃水溶液及鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。

產量：0.29 g。MS m/z：306[M+H]⁺。HPLC方法B：R_t=1.42分鐘。

(g)N-(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

在氫氣氛圍(50 psi)下攪拌3-硝基-2,4-二氯-苯甲胺(290 mg，0.95 mmol)、Ra-Ni(50 mg)及THF(15 mL)之混合物持續7小時。藉由過濾移除催化劑且濃縮濾液。

產量：0.26 g。MS m/z：276[M+H]⁺。HPLC方法B：R_t=1.32分鐘。

(h)N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

將N-(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(0.95 g，3.4 mmol)於4.0 mL二噁烷中之混合物添加至硫光氣(0.45 mL，5.8 mmol)之2.5 mL水溶液中。攪拌混合物隔夜，以DCM萃取且以5% NaHCO₃水溶液及水洗滌有機相， 且用Na₂SO₄乾燥。過濾及濃縮之後，以DCM稀釋粗產物，經由矽膠墊過濾且濃縮。

構築嵌段B：

(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯

(a)(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯

在0℃下將Boc₂O(1.48 g，6.68 mmol)之3.3 mL DCM溶液添加至3-胺基-2,4-二氯-苯甲胺(1.16 g，6.07 mmol)、6.7 mL DCM及12.1 mL 1 N NaOH溶液之混合物中。劇烈攪拌混合物2天且以5% NH₃水溶液稀釋。分離有機相且用DCM洗滌水相2次。以鹽水洗滌經合併之有機相，用Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到副標題化合物。

產量：1.71 g(97%)。R_f=0.65(矽膠，DCM：EtOH 95：5)。

MS m/z：291[M+H]⁺。

(b)(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯

將1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮(0.42 g，1.8 mmol)添加至(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(0.50 g，1.7 mmol)與二噁烷(25 mL)之混合物中且在室溫下攪拌2小時且在回流下攪拌2天。濃縮混合物，以DCM稀釋且經矽膠過濾。濃縮濾液，得到標題化合物。

產量：0.49 g(86%)。R_f=0.83(矽膠，DCM：EtOH 95：5)。

構築嵌段C：

N-(2,4-二氟-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

(a)3-胺基-2,4-二氟-苯甲胺

在氫氣氛圍(3巴)下在室溫下攪拌3-硝基-2,4-二氟-苯甲腈(500 mg，2.72 mmol)、Pd/C(200 mg)、濃HCl(1.50 mL)及MeOH(25 mL)之混合物隔夜。藉由過濾移除催化劑，濃縮濾液且自EtOH蒸發兩次，得到呈鹽酸鹽形式之副標題化合物。

產量：580 mg。MS m/z：159[M+H]⁺。

(b)N-(3-胺基-2,4-二氟-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

依次將TEA(400 μL，2.86 mmol)、特戊醯氯(60 μL，0.52 mmol)添加至3-胺基-2,4-二氟-苯甲胺(120 mg，呈鹽酸鹽形式)之THF(10 mL)溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。以EtOAc及飽和NaHCO₃溶液稀釋反應混合物，以水及鹽水洗滌有機層，乾燥且濃縮，得到副標題化合物。

產量：110 mg。HPLC方法B：R_t=1.19分鐘。MS m/z：243[M+H]⁺。R_f=0.45(矽膠，DCM：EtOH 95：5)。

(c)N-(2,4-二氟-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

在回流下攪拌N-(3-胺基-2,4-二氟-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(570 mg，2.35 mmol)、1,1'-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(550 mg，2.35 mmol)及二噁烷(20 mL)之混合物隔夜。濃縮反應混合物，以DCM稀釋，經由矽膠墊過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。

產量：440 mg(65%)。R_f=0.80(矽膠，DCM：EtOH 95：5)。

構築嵌段D：

N-(4-氯-氟-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

(a)N-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-乙醯胺

將乙醯氯(2.56 mL，36.0 mmol)添加至6-氯-2-氟-3-甲基-苯胺(5.00 g，31.3 mmol)及甲苯(200 mL)之混合物中，再添加甲苯(50 mL)且將混合物加熱至回流持續3小時。接著將其以冰浴冷卻且濾出所形成之沈澱物，以冷甲苯洗滌且乾燥。

產量：4.75 g(75%)。HPLC方法B：R_t=1.12分鐘。MS m/z：202[M+H]⁺。

(b)3-乙醯胺基-4-氯-2-氟-苯甲酸

與步驟Aa類似地自N-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-乙醯胺及KMnO₄之吡啶溶液製備副標題化合物。

產率：49%。R_f=0.2(矽膠，DCM/EtOH 4：1)。HPLC R_t=0.93分鐘(方法B)。MS m/z：232[M+H]⁺。

(c)3-胺基-4-氯-2-氟-苯甲酸

與步驟Ab類似地自3-乙醯胺基-4-氯-2-氟-苯甲酸及6 M HCl溶液製備副標題化合物。

產率：96%。HPLC R_t=1.10分鐘(方法B)。MS m/z：190[M+H]⁺。

(d)3-胺基-4-氯-2-氟-苯甲醯胺

與步驟Ac類似地自3-胺基-4-氯-2-氟-苯甲酸、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺及濃NH₃製備副標題化合物。

產率：69%。R_f=0.3(矽膠，PE：EtOAc 4：6)。HPLC方法B：R_t=0.97分鐘。MS m/z：189[M+H]⁺。

(e)3-胺基-4-氯-2-氟-苯甲胺

與步驟Ad類似地自3-胺基-4-氯-2-氟-苯甲醯胺及LiAlH₄製備粗副標題化合物。

HPLC方法B：R_t=0.37分鐘。MS m/z：175[M+H]⁺。

(f)N-(3-胺基-4-氯-2-氟-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

與實例Ae類似地自粗3-胺基-4-氯-2-氟-苯甲胺、2,2-二甲基-丙醯氯及TEA製備副標題化合物。

產率：36%(29%副產物：N-(3-胺基-4-氯-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺)。

R_f=0.6(矽膠，PE：EtOAc 6：4)。HPLC方法B：R_t=1.27分鐘。MS m/z：259[M+H]⁺。

(g)N-(4-氯-2-氟-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺

與步驟Af類似地自N-(3-胺基-4-氯-2-氟-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺、1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮製備標題化合物。

產率：65%。R_f=0.9(矽膠，DCM：EtOH 95：5)。

構築嵌段E：

N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2-甲基-2-氟-丙醯胺

(a)N-(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-2-甲基-2-氟-丙醯胺

在室溫下攪拌2-氟異丁酸(555 mg，5.2 mmol)、3-胺基-2,4-二氯-苯甲胺(1.00 g，5.2 mmol)、TBTU(1.85 g，5.8 mmol)、TEA(1.82 mL，13 mmol)及THF之混合物隔夜。濃縮混合物，與飽和NaHCO₃水溶液一起攪拌且藉由過濾收集所得沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：1.32 g(90%)。HPLC R_t=1.23分鐘(方法A)。MS m/z：281[M+H]⁺。

(b)N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2-甲基-2-氟-丙醯胺

將1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮(1.21 g，5.2 mmol)添加至N-(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-2-甲基-2-氟-丙醯胺(1.32 g，4.7 mmol)與二噁烷(25 mL)之混合物中且在回流下攪拌2天。 以水稀釋混合物，在減壓下移除大部分二噁烷且藉由過濾收集所得沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：1.46 g(96%)。HPLC R_t=1.60分鐘(方法A)。MS m/z：321[M+H]⁺。

構築嵌段F：

N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2-甲基-2-三氟甲基-丙醯胺

(a)N-(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-2-甲基-2-三氟甲基-丙醯胺

在45℃下攪拌2-三氟甲基-異丁酸(2.85 mg，18 mmol)、3-胺基-2,4-二氯-苯甲胺(3.49 g，18 mmol)、TBTU(5.98 g，19 mmol)、TEA(7.7 mL，55 mmol)及65 mL THF之混合物隔夜。以飽和NaHCO₃水溶液及水洗滌混合物，且用Na₂SO₄乾燥有機相，過濾，濃縮且藉由層析(矽膠，環己烷：EtOAc 11：1->7：3)純化。

產量：3.9 g(65%)。HPLC R_t=1.42分鐘(方法I)。MS m/z：329[M+H]⁺。

(b)N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2-甲基-2-三氟甲基-丙醯胺

將1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮(3.12 g，13 mmol)添加至N-(3-胺基-2,4-二氯-苯甲基)-2-甲基-2-三氟甲基-丙醯胺(3.90 g，11.8 mmol)與二噁烷(135 mL)之混合物中且在回流下攪拌隔夜。以水稀釋混合物，在減壓下移除大部分二噁烷且過濾所得沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：4.26 g(92%)。HPLC R_t=1.71分鐘(方法I)。MS m/z：371[M+H]⁺。

實例1

N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-(4-氟-哌啶基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸

將甲胺(13.5 mL，40%水溶液)添加至2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(10.0 g，49 mmol)於水(100 mL)中之冰冷混合物中且 將其在室溫下攪拌30分鐘。用6 N HCl水溶液酸化混合物且過濾沈澱物，以水洗滌且在60℃下乾燥。使粗物質自MeOH再結晶。最終產物稍微混雜有其區位異構體4-氟-2-甲胺基-5-硝基-苯甲酸。

(b)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

將2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(0.500 g，2.34 mmol)、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(0.371 mL，2.80 mmol)及DCM(50 mL)之混合物攪拌30分鐘，接著添加4-氟-3-氯-苯胺(0.340 g，2.34 mmol)及DIPEA(0.549 mL，3.15 mmol)且攪拌2小時。濃縮混合物，添加水且過濾沈澱物，以水洗滌且乾燥，得到副標題化合物。

產量：0.510 g(64%)。HPLC R_t=1.47分鐘(方法B)。MS m/z：342[M+H]⁺。

(c)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-(4-氟-哌啶基)-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

在回流下攪拌4-氟哌啶鹽酸鹽(67 mg，0.48 mmol)、DIPEA(0.64 mL，3.73 mmol)、N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(150 mg，0.44 mmol)及MeCN(5 mL)之混合物持續6小時。接著濃縮混合物，以EtOAc稀釋，以水洗滌且濃縮。

產量：180 mg。HPLC R_t=1.56分鐘(方法B)。MS m/z：425[M+H]⁺。

(d)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-(4-氟-哌啶基)-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在50 psi H₂氛圍下攪拌N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-(4-氟-哌啶基)-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(90 mg，0.21 mmol)、Ra-Ni(30 mg)及THF(10 mL)之混合物持續4小時。過濾混合物，且濃縮濾液。

HPLC R_t=1.31分鐘(方法B)。MS m/z：395[M+H]⁺。

(e)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-(4-氟-哌啶基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-(4-氟-哌啶基)-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(90 mg，0.21 mmol)、N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(67 mg，0.21 mmol)及DMF(5.0 mL)之混合物持續4小時。接著添加EtOAc且以水洗滌有機相，用Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將DMF(5.0 ml)及DIC(38 μl，0.24 mmol)添加至殘餘物中且將其在80℃下攪拌3小時。濃縮粗混合物，以EtOAc稀釋，以水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾且藉由急驟層析(矽膠；DCM->DCM/EtOH 97：3)純化。

產量：70 mg(49%)。R_f=0.38(DCM/EtOH 95：5)。MS m/z：677[M+H]⁺。

實例2

N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-(2,2-二氟乙基)-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-[N-甲基-N-(2,2-二氟乙基)-胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

在回流下攪拌N-(2,2-二氟乙基)-N-甲胺鹽酸鹽(64 mg，0.48 mmol)、DIPEA(0.64 ml，3.73 mmol)、N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(150 mg，0.44 mmol)及MeCN(5 mL)之混合物持續兩週。接著濃縮混合物，以EtOAc稀釋，以水洗滌，用Na₂SO₄乾燥且濃縮且直接用於下一步驟。

(b)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-[N-甲基-N-(2,2-二氟乙基)-胺基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在50 psi H₂氛圍下攪拌N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-(4-氟-哌啶基)-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(來自上述反應之粗物質)、Ra-Ni(100 mg)及THF(10 mL)之混合物持續4小時。過濾混合物，且濃縮濾液。

HPLC R_t=1.40分鐘(方法B)。MS m/z：387[M+H]⁺。

(c)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-(2,2-二氟乙基)-胺基]- 1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌來自上述反應之粗混合物，即N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(139 mg，0.44 mmol)與DMF(5.0 mL)隔夜。接著添加EtOAc且以水洗滌有機相，用Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將DMF(20 ml)及DIC(69 μl，0.44 mmol)添加至殘餘物中且將其在80℃下攪拌4小時。濃縮混合物，以EtOAc稀釋，以水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾且藉由急驟層析(矽膠；DCM->DCM/EtOH 97：3)純化。

產量：84 mg。R_f=0.29(DCM/EtOH 95：5)。MS m/z：669[M+H]⁺。

實例4

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-環丁胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3,3-二氟-環丁胺基]-4-甲 胺基-5-硝基-苯甲醯胺

在回流下攪拌3,3-二氟-環丁胺鹽酸鹽(49 mg，0.34 mmol)、DIPEA(0.26 ml，1.5 mmol)、N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(125 mg，0.34 mmol，根據WO2010/100249製備)及MeCN(5 mL)之混合物持續16小時。接著濃縮混合物，以EtOAc稀釋，以水洗滌，濃縮，乾燥且直接用於下一步驟。

HPLC R_t=1.62分鐘(方法A)。MS m/z：451[M+H]⁺。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3,3-二氟-環丁胺基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在3巴H₂氛圍下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3,3-二氟-環丁胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(來自上述反應之粗產物)、Pd/C(50 mg)及MeOH(10 ml)之混合物持續6小時。過濾混合物，且濃縮濾液且直接用於下一步驟。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-環丁胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與2c類似地自上述反應之粗物質(100 mg)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(75 mg，0.24 mmol)、DIC(43 μL)及DMF(5.0 mL)製備標題化合物。

產量：112 mg。R_f=0.28(DCM/EtOH 95：5)。MS m/z：703[M+H]⁺。

實例5

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氟-3-[(2,2-二甲基-丙 醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-氟-哌啶基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-氟-4-胺基-5-硝基-苯甲酸

將氨(6.0 mL，32%水溶液)添加至2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(6.0 g，30 mmol)於THF(80 mL)中之混合物中且在室溫下將其攪拌整個週末。用6 N HCl水溶液酸化混合物且過濾沈澱物，以水洗滌且在55℃下乾燥，且直接用於下一步驟。

(b)2-(4-氟-哌啶基)-4-胺基-5-硝基-苯甲酸

在50℃下攪拌4-氟哌啶鹽酸鹽(691 mg，4.9 mmol)、TEA(2.2 ml，16 mmol)、2-氟-4-胺基-5-硝基-苯甲酸(900 mg，4.5 mmol)及DMF(15 mL)之混合物持續4.5小時。接著 濃縮混合物，以水稀釋且過濾沈澱物且乾燥。

產量：1.2 g。HPLC R_t=1.26分鐘(方法E)。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-(4-氟-哌啶基)-4-胺基-5-硝基-苯甲醯胺

攪拌2-(4-氟-哌啶基)-4-胺基-5-硝基-苯甲酸(0.100 g，0.35 mmol)、TBTU(119 mg，0.37 mmol)、TEA(0.15 mL，1.1 mmol)及THF(5 mL)持續5分鐘，接著添加4-反-三氟甲基-環己胺鹽酸鹽(72 mg，0.35 mmol)，且將其攪拌2.5小時。以EtOAc稀釋混合物，以飽和NaHCO₃水溶液、水及鹽水洗滌，且用Na₂SO₄乾燥有機相且濃縮。

產量：0.150 g(98%)。HPLC R_t=1.42分鐘(方法B)。MS m/z：433[M+H]⁺。

(d)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-(4-氟-哌啶基)-4,5-二胺基-苯甲醯胺

在50 psi H₂氛圍下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-(4-氟-哌啶基)-4-胺基-5-硝基-苯甲醯胺(150 mg，0.35 mmol)、Ra-Ni(15 mg)、MeOH(2 mL)及THF(10 mL)之混合物持續1小時。過濾混合物且濃縮。

HPLC R_t=1.21分鐘(方法B)。MS m/z：403[M+H]⁺。

(e)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氟-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-氟-哌啶基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與2c類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-(4-氟-哌啶基)-4,5-二胺基-苯甲醯胺(50 mg，0.12 mmol)及N-(2,4-二 氟-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(70 mg，0.24 mmol)、DIC(30 μL)及DMF(2.0 mL)製備標題化合物。

產量：50 mg。R_f=0.2(DCM/EtOH 95：5)。HPLC R_t=1.42分鐘(方法B)。MS m/z：653[M+H]⁺。

實例6

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{6-氯-2-氟-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-三氟甲基-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-三氟甲基-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

在回流下攪拌3-三氟甲基-吡咯啶鹽酸鹽(53 mg，0.30 mmol)、DIPEA(0.40 ml，2.4 mmol)、N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(100 mg，0.28 mmol)及MeCN(2 mL)之混合物持續4.5小時。接著以水稀釋混合物且過濾所形成之沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：110 mg(82%)；R_t=1.52分鐘(方法B)。MS m/z：483 [M+H]⁺。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-三氟甲基-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在3巴H₂氛圍下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-三氟甲基-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(110 mg，0.23 mmol)、Pd/C(10 mg)、THF(5 mL)及MeOH(10 mL)之混合物持續2天。過濾混合物，且濃縮濾液且直接用於下一步驟。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{6-氯-2-氟-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-三氟甲基-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-三氟甲基-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(80 mg，0.18 mmol)、N-(4-氯-2-氟-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(53 mg，0.18 mmol)及DMF(2.0 mL)之混合物持續3.5小時。接著添加DIC(28 μL，0.18 mmol)且將其在80℃下攪拌隔夜。藉由急驟層析(矽膠，DCM：EtOH 99：1->98：2)純化粗混合物。

產量：52 mg。R_f=0.4(DCM/EtOH 95：5)。R_t=1.54分鐘(方法A)。MS m/z：719[M+H]⁺。

實例20

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸

將甲胺(40%水溶液，8.25 mL)添加至2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸(7.00 g，31 mmol)及70 mL水之冰冷混合物中。2小時之後，再添加0.5 mL甲胺溶液且將其再攪拌3小時。接著添加200 mL水及47 mL 1 N HCl水溶液且濾出所得沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：6.4 g(88%)；R_t=1.20分鐘(方法B)。MS m/z：231[M+H]⁺。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與程序5c類似地自2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(2.00 g，8.6 mmol)、4-反-三氟甲基-環己胺鹽酸鹽(1.76 g，8.6 mmol)、TBTU(3.06 g，9.5 mmol)、DIPEA(4.4 mL，20 mmol)及THF(30 mL)製備副標題化合物。

產量：3.3 g。HPLC R_t=2.08分鐘(方法E)。MS m/z：380 [M+H]⁺。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3,3-二氟-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與程序6a類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(190 mg，0.50 mmol)、3,3-二氟-吡咯啶鹽酸鹽(143 mg，1.00 mmol)、DIPEA(0.34 mL，2.0 mmol)及二噁烷(10 mL)製備副標題化合物。

產量：160 mg。MS m/z：451[M+H]⁺。

(d)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3,3-二氟-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在3巴H₂氛圍下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3,3-二氟-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(160 mg，0.35 mmol)、Ra-Ni(80 mg)、THF(5 mL)之混合物隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。

產量：140 mg。HPLC R_t=1.41分鐘(方法A)。MS m/z：421[M+H]⁺。

(e)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與6c類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3,3-二氟-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(140 mg，0.33 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(93 mg，0.29 mmol)、DIC(63 μL)及MeCN(3.0 mL)製備標題化合物。

產量：75 mg。HPLC R_t=1.51分鐘(方法A)。MS m/z：704[M+H]⁺。

實例26

N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-[3,3-二氟-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯

與程序6a類似地自2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.00 g，4.09 mmol)、3,3-二氟-吡咯啶鹽酸鹽(880 mg，6.13 mmol)、DIPEA(2.8 mL，16 mmol)及二噁烷(10 mL)製備副標題化合物。

產量：1.32 g。HPLC R_t=1.37分鐘(方法A)。MS m/z：316[M+H]⁺。

(b)2-[3,3-二氟-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲酸甲酯

在3巴H₂氛圍下攪拌2-[3,3-二氟-吡咯啶基]-4-甲胺基-5- 硝基-苯甲酸甲酯(1.32 g，4.19 mmol)、Pd/C(100 mg)及MeOH(25 mL)之混合物持續5小時。過濾混合物，且濃縮濾液。

產量：1.19 g。HPLC R_t=1.01分鐘(方法A)。MS m/z：286[M+H]⁺。

(c)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

與6c類似地自2-[3,3-二氟-吡咯啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲酸甲酯(1.19 g，4.17 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(1.32 g，4.17 mmol)、DIC(0.65 mL，4.2 mmol)及DMF(20 mL)製備標題化合物。

產量：2.37 g。HPLC R_t=1.38分鐘(方法A)。MS m/z：568[M+H]⁺。

(d)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸

在室溫下攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.37 g，4.17 mmol)、2 N NaOH溶液(9.8 ml)及EtOH(20 ml)之混合物持續1小時且在50℃下攪拌2小時，且濃縮。添加水且過濾。用4 N HCl(約pH 5)酸化濾液且過濾沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：1.98 g。HPLC R_t=1.26分鐘(方法A)。MS m/z：554[M+H]⁺。

(e)N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50 mg，0.090 mmol)、TBTU(30 mg，0.095 mmol)、TEA(54 μL，0.39 mmol)及THF(3 mL)之混合物持續10分鐘，接著添加2,2,2-三氟乙胺(8.5 μL，0.11 mmol)且將其攪拌2小時。以水及2 N NaOH溶液(2 mL)稀釋混合物且過濾所得沈澱物，以二噁烷稀釋且凍乾。

產量：30 mg。R_f=0.4(DCM/EtOH 95：5)。HPLC R_t=1.37分鐘(方法B)。MS m/z：635[M+H]⁺。

實例29

N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

攪拌4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶(24 mg，0.17 mmol)、NaH懸浮液(50%於礦物油中，8 mg，約0.17 mmol)及THF(1 mL)之混合物持續10分鐘。接著，添加N-(2,2,2-三氟-乙基)-2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺且將其攪拌1.5小時。以EtOAc稀釋混合物，以水洗滌，濃縮，乾燥且直接用於下一步驟。

HPLC R_t=1.34分鐘(方法A)。MS m/z：419[M+H]⁺。

(b)N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在3巴H₂氛圍下攪拌N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(來自上述反應之粗產物)、Pd/C(10 mg)、THF(5 ml)及MeOH(5 ml)之混合物持續7小時。過濾混合物且濃縮濾液且直接用於下一步驟。

(c)N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與6c類似地自上述反應之粗物質(65 mg)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(53 mg，0.17 mmol)、DIC(26 μL)及DMF(2.0 mL)製備標題化合物。

產量：60 mg。R_f=0.25(DCM/EtOH 95：5)。HPLC R_t=1.39分鐘(方法A)。MS m/z：671[M+H]⁺。

實例35

N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3,3-二氟-吡咯啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50 mg，0.090 mmol)、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(0.026 mL，0.20 mmol)及DCM(2 mL)之混合物持續30分鐘。將此混合物添加至4-三氟甲氧基苯胺(0.100 mmol)及吡啶(25 μL，0.32 mmol)之MeCN(1 mL)溶液中且在40℃下攪拌2小時且在60℃下攪拌隔夜。濃縮混合物且以19/1 DMF/水(2 mL)稀釋殘餘物且經由逆相HPLC純化。

產量：32 mg。HPLC R_t=0.61分鐘(方法F)。MS m/z：713[M+H]⁺。

實例52

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯

在80℃下加熱2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯(1.00 g，4.13 mmol)、4-三氟-哌啶鹽酸鹽(940 mg，4.96 mmol)、TEA(1.6 mL，12 mmol)、Cs₂CO₃(3.2 g，10 mmol)及DMF(25 mL)之混合物持續16小時。將混合物傾入水中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，濃縮且藉由急驟層析(矽膠；PE->PE/EtOAc 4：1)純化。

產量：400 mg。

(b)2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲酸乙酯

在10巴H₂氛圍下攪拌2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯(380 mg，1.01 mmol)、Ra-Ni(500 mg)及THF(20 mL)之混合物隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。

產量：定量。

(c)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯

與6c類似地自2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基- 苯甲酸甲酯(349 mg，1.01 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(336 mg，1.06 mmol)、DIC(0.19 mL，1.2 mmol)及THF(20 mL)製備標題化合物。

產量：550 mg。

(d)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸

在100℃下攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(550 mg，0.86 mmol)、1 N NaOH溶液(10 ml)及二噁烷(20 ml)之混合物持續24小時且用1 N HCl酸化(至約pH 5)。以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌有機層，用Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。

產量：470 mg。

(e)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(230 mg，0.38 mmol)、TBTU(134 mg，0.42 mmol)、TEA(174 μL，1.25 mmol)及DMF(5 mL)之混合物持續4小時，接著添加反-4-三氟甲基-環己胺鹽酸鹽(78 mg，0.38 mmol)且將其攪拌隔夜。以水稀釋混合物且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層，用Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮且經由急驟層析(矽膠；PE/EtOAc 1：1)純化。

產量：125 mg。R_f=0.35(PE/EtOAc 1：1)。MS m/z：749[M+H]⁺。

實例54

N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(72 mg，0.120 mmol)、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(33 mg，0.25 mmol)及MeCN(2 mL)之混合物持續20分鐘。將此混合物添加至3-氯-4-氟-苯胺(36 mg，0.25 mmol)及DIPEA(129 μL，0.75 mmol)之MeCN(3 mL)溶液中且將其攪拌隔夜。濃縮混合物且將殘餘物溶解於DMF(2 mL)中且藉由逆相HPLC純化。

產量：40 mg。HPLC R_t=1.82分鐘(方法G)。MS m/z：727[M+H]⁺。

實例71

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[嗎啉-1-基]-1-(2,2-二氟乙基)-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-氟-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲酸乙酯

在0℃下將2,2-二氟-乙胺(2.4 g，29.8 mmol)之THF溶液添加至2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸乙酯(4.6 g，20 mmol)中且在室溫下攪拌隔夜。將水添加至混合物中且濃縮混合物。過濾沈澱物，以水洗滌且在真空中用P₂O₅乾燥。產量：3.8 g(66%)。

(b)2-(嗎啉-1-基)-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲酸乙酯

在80℃下攪拌嗎啉(5 ml)、2-氟-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲酸乙酯(1.0 g，3.4 mmol)及二噁烷(15 mL)之混合物持續16小時。接著將混合物傾入水中，以EtOAc萃取且以鹽水洗滌經合併之有機萃取物，用Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。產量：620 mg(52%)。

(c)2-(嗎啉-1-基)-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-胺基-苯甲酸乙酯

在10 atm H₂氛圍下攪拌2-(嗎啉-1-基)-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲酸乙酯(600 mg，1.67 mmol)、Ra-Ni(600 mg)及THF(30 mL)之混合物持續16小時。過濾混合物且濃縮且直接用於下一步驟。

(d)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[嗎啉-1-基]-1-(2,2-二氟-乙基)-苯并咪唑-5-甲酸乙酯

與2c類似地自2-(嗎啉-1-基)-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-胺基-苯甲酸乙酯(550 mg，1.67 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(556 mg，1.75 mmol)、DIC(308 μL)及THF製備標題化合物。

產量：1.0 g。R_f=0.11(EtOAc/PE 4：10)。

(e)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[嗎啉-1-基]-1-(2,2-二氟-乙基)-苯并咪唑-5-甲酸

在100℃下攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[嗎啉-1-基]-1-(2,2-二氟-乙基)-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(1.0 g，1.63 mmol)、2 N NaOH溶液(3 ml)及二噁烷(10 ml)之混合物持續24小時且用1 N HCl酸化(至約pH 5)。以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌有機層，用Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。

產量：880 mg。

(f)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[嗎啉-1-基]-1-(2,2-二氟乙基)-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基 胺基}-6-[嗎啉-1-基]-1-(2,2-二氟-乙基)-苯并咪唑-5-甲酸(0.300 g，0.51 mmol)、TBTU(180 mg，0.56 mmol)、TEA(0.23 mL，1.7 mmol)及DMF(5 mL)之混合物持續4小時，接著添加4-反-三氟甲基-環己胺鹽酸鹽(104 mg，0.51 mmol)且將其攪拌隔夜。以水稀釋混合物且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌經合併之有機相，用Na₂SO₄乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/PE 1：1)純化標題化合物。

產量：0.180 g(48%)。R_f=0.15(EtOAc/PE 1：1)。MS m/z：734[M+H]⁺。

實例77

(R)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氟-吡咯啶基]-1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-氯-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲酸

將2,2-二氟乙胺(1.65 mL，23 mmol)與THF(50 mL)之混合物添加至2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸(5.00 g，22 mmol)、TEA(6.33 mL，45 mmol)及50 mL THF之混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜且在60℃下攪拌30小時，濃縮且以水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱物，以水洗滌且乾燥。產量：3.3 g(61%)；HPLC R_t=1.14分鐘(方法A)。MS m/z：281[M+H]⁺。

(b)N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氯-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲醯胺

與1b類似地自2-氯-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲酸(2.00 g，7.1 mmol)、4-三氟甲氧基苯胺(0.96 mL，7.1 mmol)、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(1.13 mL，8.5 mmol)、DIPEA(2.85 mL，16 mmol)及DCM(40 mL)製備副標題化合物。

產量：3.1 g(98%)。HPLC R_t=1.53分鐘(方法A)。MS m/z：440[M+H]⁺。

(c)(R)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[3-氟-吡咯啶基]-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲醯胺

與6a類似地自N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氯-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲醯胺(177 mg，0.40 mmol)、(R)-3-氟-吡咯啶鹽酸鹽(56 mg，0.44 mmol)、DIPEA(0.55 mL，3.2 mmol)及MeCN(5 mL)製備副標題化合物。產量：198 mg。HPLC R_t=1.51分鐘(方法A)。MS m/z：493[M+H]⁺。

(d)(R)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[3-氟-吡咯啶基]-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-胺基-苯甲醯胺

在3巴H₂氛圍下攪拌(R)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[3-氟-吡咯啶基]-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-硝基-苯甲醯胺(100 mg，0.20 mmol)、Ra-Ni(40 mg)及THF(10 mL)之混合物隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。產量：94 mg。HPLC R_t=1.41分鐘(方法A)。MS m/z：463[M+H]⁺。

(e)(R)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氟-吡咯啶基]-1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與6c類似地自(R)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[3-氟-吡咯啶基]-4-(2,2-二氟-乙胺基)-5-胺基-苯甲醯胺(94 mg，0.20 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(64 mg，0.20 mmol)、DIC(62 μL，0.40 mmol)及THF(10 mL)製備標題化合物。

產量：110 mg。HPLC R_t=1.59分鐘(方法A)。MS m/z：746[M+H]⁺。

實例81

N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與5c類似地自2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(900 mg，3.9 mmol)、3,3,3-三氟-丙胺(0.58 g，3.9 mmol)、TBTU(1.38 g，4.2 mmol)、DIPEA(2.0 mL，11.7 mmol)及THF(20 mL)製備副標題化合物。

產量：1.26 g。HPLC R_t=1.20分鐘(方法A)。MS m/z：326[M+H]⁺。

(b)N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-[3-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與6a類似地自N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(80 mg，0.246 mmol)、3-三氟甲基-哌啶(150 mg，0.98 mmol)、DIPEA(0.34 mL，2.0 mmol)及二噁烷(5 mL)製備副標題化合物。

產量：100 mg。HPLC R_t=1.49分鐘(方法A)。MS m/z：443 [M+H]⁺。

(c)N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-[3-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在3巴H₂氛圍下攪拌N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-[3-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(100 mg，0.22 mmol)、Pd/C(10 mg)、THF(5 mL)及MeOH(15 mL)之混合物隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。

產量：93 mg。HPLC R_t=1.30分鐘(方法A)。MS m/z：413[M+H]⁺。

(d)N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與6c類似地自N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-[3-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(93 mg，0.22 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(71 mg，0.22 mmol)、DIC(35 μL)及MeCN(2.0 mL)製備標題化合物。

產量：80 mg。HPLC R_t=1.50分鐘(方法A)。MS m/z：695[M+H]⁺。

實例103

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-炔丙基胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-炔丙基胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

在微波爐中在160℃下輻射N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(60 mg，0.158 mmol)、N-甲基-炔丙胺(79 μL，0.95 mmol)及MeCN(10 mL)之混合物持續45分鐘，且在冷卻後以水稀釋。以EtOAc萃取混合物，用Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。

產量：60 mg。HPLC R_t=1.44分鐘(方法A)。MS m/z：413[M+H]⁺。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-炔丙基胺基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在55℃下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-炔丙基胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(60 mg，0.145 mmol)、Na₂S₂O₄(127 mg及在8小時後添加之第二份150 mg)、1 mL水及5 mL EtOH之混合物持續24小時。以飽和NaHCO₃水溶液稀釋混合物且以EtOAc萃取。用Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。

產量：50 mg。HPLC R_t=1.27分鐘(方法A)。MS m/z：383[M+H]⁺。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-炔丙基-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與6c類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-炔丙基胺基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(50 mg，0.13 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(41 mg，0.13 mmol)、DIC(20 μL)及DMF(2.0 mL)製備標題化合物。

產量：20 mg。HPLC R_t=1.66分鐘(方法I)。MS m/z：665[M+H]⁺。

實例110

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-(4-氟苯甲基)胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-(4-氟苯甲基)胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

在微波爐中在160℃下輻射N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(60 mg，0.158 mmol)、N-甲基-N-(4-氟苯甲基)胺(24 μL，0.18 mmol)及MeCN(1 mL)之混合物持續45分鐘，且在冷卻後以水稀釋。以EtOAc萃取混合物，用Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮且直接用於下一步驟。產量：80 mg。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-(4-氟苯甲基)胺基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在回流下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-(4-氟苯甲基)胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(80 mg，0.166 mmol)、SnCl₂(183 mg，0.81 mmol)及5 mL EtOAc之混合物持續1小時。經由矽藻土墊過濾混合物且以EtOAc洗滌矽藻土墊。用Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。產量：68 mg。HPLC R_t=1.35分鐘(方法A)。MS m/z：453[M+H]⁺。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-(4-氟苯甲基)胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與1e類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-(4-氟苯甲基)胺基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(68 mg，0.15 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(48 mg，0.15 mmol)、DIC(23 μL)及DMF(2.0 mL)製 備標題化合物。

產量：75 mg。HPLC R_t=1.53分鐘(方法A)。MS m/z：735[M+H]⁺。

實例112

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-氰基甲基-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-氰基甲基-胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

在室溫下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-胺基羰基甲基-胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(化合物111a，45 mg，0.104 mmol)、伯吉斯試劑(Burgess reagent)(27 mg，0.11 mmol+0.5小時後20 mg+2.5小時後15 mg+16小時後20 mg)、DCM(2 mL)及THF(2 mL)之混合物持續2.5小時，接著在40℃下攪拌13.5小時，接著在回流下攪拌2小時。以飽和NaHCO₃水溶液稀釋混合物，以EtOAc萃取且用 Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮且直接用於下一步驟。產量：80 mg。HPLC R_t=1.36分鐘(方法A)。MS m/z：414[M+H]⁺。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-氰基甲基-胺基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在回流下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-氰基甲基-胺基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(50 mg，0.12 mmol)、SnCl₂(134 mg，0.59 mmol)及5 mL EtOAc之混合物持續4小時。以EtOAc稀釋混合物，以飽和NaHCO₃水溶液洗滌，經由矽藻土墊過濾且以EtOAc洗滌矽藻土墊。用Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。

產量：48 mg。HPLC R_t=1.22分鐘(方法A)。MS m/z：384[M+H]⁺。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-氰基甲基-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與1e類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[N-甲基-N-氰基甲基-胺基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(48 mg，0.125 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(40 mg，0.125 mmol)、DIC(19 μL)及DMF(2.0 mL)製備標題化合物。

產量：30 mg。HPLC R_t=1.60分鐘(方法A)。MS m/z：666[M+H]⁺。

實例118

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-(1-側氧基-四氫-噻吩-3-基)-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

在室溫下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-(四氫-噻吩-3-基)-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺(化合物117，70 mg，0.098 mmol)、mCPBA(23 mg，約0.10 mmol)、DCM(5 mL)及冰乙酸(0.5 mL)之混合物持續2.5小時。以飽和NaHCO₃水溶液稀釋混合物，以EtOAc萃取，用Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。

產量：70 mg。HPLC R_t=1.41分鐘(方法A)。MS m/z：729[M+H]⁺。

實例119

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-(1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基)-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

在室溫下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[N-甲基-N-(四氫-噻吩-3-基)-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺(化合物117，70 mg，0.098 mmol)、mCPBA(112 mg，約0.55 mmol，分四份添加)、DCM(5 mL)及冰乙酸(0.5 mL)之混合物持續7.5小時。以飽和NaHCO₃水溶液稀釋混合物，以EtOAc萃取，用Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾，濃縮且經由製備型HPLC純化。產量：10 mg。HPLC R_t=1.59分鐘(方法I)。MS m/z：745[M+H]⁺。

實例144

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基]-1,7-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-氯-3-甲基-4-氟-5-硝基-苯甲酸

在0℃下將HNO₃水溶液(65%，0.39 mL)添加至2-氯-3-甲基-4-氟-苯甲酸(880 mg，4.7 mmol)與8 mL濃H₂SO₄之混合物中且在未進一步冷卻之情況下將其攪拌2小時。將混合物傾入冰水中且藉由過濾收集沈澱物並乾燥。

產量：1.1 g(100%)；MS m/z：232[M-H]^-。

(b)2-氯-3-甲基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸

在室溫下攪拌甲胺(2 M THF溶液，8.56 mL，17 mmol)、2-氯-3-甲基-4-氟-5-硝基-苯甲酸(1.00 g，4.2 mmol)及20 mL THF之混合物整個週末。接著用4 M HCl水溶液酸化混合物且濃縮，且以水洗滌殘餘物且乾燥。

產量：1.0 g(96%)；MS m/z：245[M+H]⁺。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氯-3-甲基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與5c類似地自2-氯-3-甲基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(1.00 g，4.1 mmol)、4-反-三氟甲基-環己胺鹽酸鹽(0.92 g，4.4 mmol)、TBTU(1.6 g，4.9 mmol)、TEA(1.44 mL，10 mmol)及THF(30 mL)製備副標題化合物。產量：1.5 g。MS m/z：394[M+H]⁺。

(d)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與6a類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氯-3-甲基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(250 mg，0.64 mmol)、3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷(151 mg，1.27 mmol)、DIPEA(0.44 mL，2.5 mmol)及二噁烷(8 mL)製備副標題化合物。產量：130 mg。HPLC R_t=1.62分鐘(方法H)。MS m/z：441[M+H]⁺。

(e)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

與6b類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(130 mg，0.295 mmol)、Pd/C(50 mg)、MeOH(40 mL)及3巴H₂氛圍製備副標題化合物。產量：85 mg。HPLC R_t=1.31分鐘(方法A)。MS m/z：411[M+H]⁺。

(f)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基]-1,7-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與6c類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(80 mg，0.195 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(62 mg，0.19 mmol)、DIC(36 μL)及二噁烷(5.0 mL)製備標題化合物。

產量：14 mg。HPLC R_t=1.51分鐘(方法A)。MS m/z：693[M+H]⁺。

實例145

(R)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氟-吡咯啶基]-1-甲基-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2,3-二氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸

在冰浴中攪拌甲胺(40%水溶液，0.68 mL，6.7 mmol)、2,3,4-三氟-5-硝基-苯甲酸(0.50 g，2.3 mmol)及5 mL水之混合物持續3小時。接著用6 M HCl水溶液酸化混合物且藉由過濾收集所得沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：0.45 g(86%)；HPLC R_t=1.13分鐘(方法A)。MS m/z：233[M+H]⁺。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2,3-二氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與5c類似地自2,3-二氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(0.45 g，1.9 mmol)、4-反-三氟甲基-環己胺鹽酸鹽(0.39 g，1.9 mmol)、TBTU(0.68 g，2.1 mmol)、DIPEA(0.99 mL，5.8 mmol)及THF(15 mL)製備副標題化合物。產量：0.75 g。HPLC R_t=1.55分鐘(方法A)。MS m/z：382[M+H]⁺。

(c)(R)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-氟-吡咯啶基]-3-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與程序6a類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2,3-二氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(200 mg，0.52 mmol)、(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(72 mg，0.57 mmol)、DIPEA(0.76 mL，4.4 mmol)及MeCN(5 mL)製備副標題化合物。產量：230 mg。HPLC R_t=1.52分鐘(方法A)。MS m/z：451[M+H]⁺。

(d)(R)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-氟-吡咯啶基]-3-氟-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

與程序6b類似地自(R)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-氟-吡咯啶基]-3-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(230 mg，0.51 mmol)、Pd/C(20 mg)、MeOH(15 mL)、THF(5 mL)及在3巴H₂氛圍下製備副標題化合物。產量：215 mg。

(e)(R)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氟-吡咯啶基]-1-甲基-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與1e類似地自(R)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-[3-氟-吡咯啶基]-3-氟-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(215 mg，0.51 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(162 mg，0.51 mmol)、DIC(80 μL)及DMF(4.0 mL)製備標題化合物。

產量：210 mg。HPLC R_t=1.58分鐘(方法A)。MS m/z：703[M+H]⁺。

實例157

N-(3-第三丁基-異噁唑-5-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯

在室溫下將亞硫醯氯(3.87 g，32 mmol)逐滴添加至2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(5.00 g，22 mmol)及45 mL MeOH之混合物中且在回流下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且藉由過濾收集沈澱物並乾燥。產量：5.01 g。MS m/z：245[M+H]⁺。

(b)2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯

與26a類似地自2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.37 g，5.6 mmol)、4-三氟甲基哌啶鹽酸鹽(1.27 g，6.7 mmol)、DIPEA(3.8 mL，22 mmol)及二噁烷(50 mL)製備副標題化合物。

產量：1.80 g。HPLC R_t=1.51分鐘(方法A)。MS m/z：362 [M+H]⁺。

(c)2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲酸甲酯

在3巴H₂氛圍下攪拌2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.80 g，4.19 mmol)、Ra-Ni(200 mg)及MeOH(100 mL)之混合物持續5小時。過濾混合物，且濃縮濾液。

產量：1.65 g。HPLC R_t=0.96分鐘(方法A)。MS m/z：332[M+H]⁺。

(d)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

與6c類似地自2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲酸甲酯(1.60 g，4.82 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(1.53 g，4.82 mmol)、DIC(0.82 mL，5.3 mmol)及DMF(20 mL)製備副標題化合物。產量：2.54 g。HPLC R_t=1.42分鐘(方法A)。MS m/z：614[M+H]⁺。

(e)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸

在室溫下攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.54 g，4.17 mmol)、50% NaOH水溶液(10.3 ml)及MeOH(41 ml)之混合物持續2.5小時且濃縮。用4 N HCl酸化濃縮物(至約pH 6)且過濾沈澱物，以水洗滌且 乾燥。

產量：2.47 g。HPLC R_t=1.24分鐘(方法A)。MS m/z：600[M+H]⁺。

(f)N-(3-第三丁基-異噁唑-5-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與1b類似地自2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg，0.16 mmol)、5-胺基-3-第三丁基-異噁唑(23 mg，0.16 mmol)、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(0.026 mL，0.20 mmol)、TEA(0.114 mL，0.81 mmol)及THF製備標題化合物。

產量：197 mg。HPLC R_t=1.59分鐘(方法A)。MS m/z：722[M+H]⁺。

實例166

N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[嗎啉基]-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲醯胺

在回流下攪拌3-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(2.5 g，11 mmol)、4.3 mL亞硫醯氯(59 mmol)、50 mL DCM及三滴DMF之混合物。2小時之後，添加1 mL亞硫醯氯且將其再攪拌1小時。濃縮混合物且直接用於下一步驟。

將4-三氟甲氧基-苯胺(0.82 mL，5.9 mmol)、TEA(2.07 mL，15 mmol)及THF(20 mL)之混合物緩慢滴至粗2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲醯氯(1.40 g，5.9 mmol)之30 mL THF溶液中。攪拌混合物1小時，傾入冰水中且用KHSO₄酸化至pH 3。濃縮混合物且藉由過濾收集所得沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：2.1 g(92%)；HPLC R_t=1.59分鐘(方法H)。MS m/z：379[M+H]⁺。

(b)N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氯-4-(2-羥基-2-甲基-丙胺 基)-5-硝基-苯甲醯胺

在50℃下攪拌1-胺基-2-甲基-丙-2-醇(184 mg，2.06 mmol)、N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲醯胺(650 mg，1.7 mmol)、Cs₂CO₃(839 mg，2.6 mmol)及10 mL DMF之混合物持續1小時，傾入冰水中，濃縮且藉由過濾收集所得沈澱物，以水洗滌且乾燥。

產量：742 mg(97%)；MS m/z：448[M+H]⁺。

(c)N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(嗎啉基)-4-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-5-硝基-苯甲醯胺

在微波爐中在150℃下(45分鐘)，與103a類似地自N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氯-4-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-5-硝基-苯甲醯胺(300 mg，0.67 mmol)、嗎啉(233 μL，2.7 mmol)、DIPEA(1.1 mL，6.7 mmol)及MeCN(3 mL)製備副標題化合物。產量：324 mg。HPLC R_t=1.58分鐘(方法H)。MS m/z：499[M+H]⁺。

(d)N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(嗎啉基)-4-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-5-胺基-苯甲醯胺

在4巴H₂氛圍下攪拌N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(嗎啉基)-4-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-5-硝基-苯甲醯胺(100 mg，0.20 mmol)、Pd/C(50 mg)、MeOH(3.5 mL)及THF(10 mL)之混合物隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。產量：94 mg。HPLC R_t=1.36分鐘(方法H)。MS m/z：468[M+H]⁺。

(e)N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[嗎啉基]-1-(2-羥基-2-甲基-丙 基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與6c類似地自N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(嗎啉基)-4-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-5-胺基-苯甲醯胺(94 mg，0.20 mmol)及N-(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-2,2-二甲基-丙醯胺(64 mg，0.20 mmol)、DIC(31 μL，0.20 mmol)及MeCN(5 mL)製備標題化合物。

產量：104 mg。HPLC R_t=1.50分鐘(方法H)。MS m/z：751[M+H]⁺。

實例172

N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[(第三丁氧羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

在耐壓燒瓶中在80℃下，與6a類似地自N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(化合物81a；2.0 g， 6.5 mmol)、4-三氟甲基-哌啶鹽酸鹽(2.45 g，13 mmol)、DIPEA(4.9 mL，29 mmol)及MeCN(25 mL)製備副標題化合物。

產量：2.78 g。HPLC R_t=1.47分鐘(方法A)。MS m/z：443[M+H]⁺。

(b)N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在3巴H₂氛圍下攪拌N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(2.5 g，5.7 mmol)、Pd/C(200 mg)、THF(10 mL)及MeOH(100 mL)之混合物持續2小時。過濾混合物，且濃縮濾液。產量：2.3 g。HPLC R_t=1.25分鐘(方法A)。MS m/z：413[M+H]⁺。

(c)N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[(第三丁氧羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與1e類似地自N-(3,3,3-三氟-丙基)-2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(2.3 g，5.6 mmol)、(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(化合物B；1.85 g，5.6 mmol)、DIC(1.0 mL)及DMF(10 mL)製備標題化合物。

產量：3.2 g。R_f=0.26(DCM/EtOAc 95：5)。MS m/z：712[M+H]⁺。

實例173

N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[(2-氟-4-羥基-苯基)-羰 基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[(第三丁氧羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺(2.73 g，3.8 mmol)、15 mL 6 M HCl水溶液及15 mL THF之混合物持續2小時，濃縮且藉由層析(矽膠，DCM->DCM/10% EtOH+幾滴NH₄OH)純化副標題化合物。產量：2.3 g。R_f=0.27(DCM/EtOH/NH₄OH 90：10：1)。MS m/z：712[M+H]⁺。

(b)N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[(2-氟-4-羥基-苯基)-羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌2-氟-4-羥基苯甲酸(26 mg，0.16 mmol)、HATU(68 mg，0.18 mmol)、TEA(68 μL，0.49 mmol)及THF之混合物持續10分鐘，接著添加N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺(100 mg，0.16 mmol)且將其攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由層析(矽膠，DCM->DCM/EtOH 96：4)純化標題化合物，產量：84 mg。R_f=0.25(DCM/EtOH 95：5)。MS m/z：749[M+H]⁺。

實例174

N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[(N-側氧基-吡啶-2-基)羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

在室溫下攪拌吡啶甲酸-N-氧化物(16 mg，0.11 mmol)、N-(3,3,3-三氟丙基)-2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺(70 mg，0.11 mmol)、N-甲基嗎啉(0.13 mL，1.14 mmol)、PPA(0.20 mL，0.34 mmol)及DCM之混合物持續1小時。以飽和NaHCO₃水溶液稀釋混合物，以EtOAc萃取且用Na₂SO₄乾燥經合併之有機層，濃縮且藉由製備型HPLC純 化。

產量：50 mg。HPLC R_t=1.40分鐘(方法A)。MS m/z：732[M+H]⁺。

實例185

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(第三丁氧羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺

與程序6a類似地，在回流下(隔夜)自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-氯-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺(化合物20b；1.6 g，4.2 mmol)、3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷(1.00 g，5.3 mmol)、DIPEA(3.0 mL，17 mmol)及二噁烷(40 mL)製備副標題化合物。

產量：1.80 g。HPLC R_t=1.46分鐘(方法A)。MS m/z：427[M+H]⁺。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺

在3巴H₂氛圍下攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(1.8 g，4.2 mmol)、Ra-Ni(500 mg)及THF(50 mL)之混合物持續24小時。過濾混合物，且濃縮濾液。

產量：1.7 g。HPLC R_t=1.31分鐘(方法A)。MS m/z：397[M+H]⁺。

(c)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(第三丁氧羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

與1e類似地自N-(反-4-三氟甲基-環己基)-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲醯胺(3.2 g，8.0 mmol)、(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(化合物B；2.69 g，8.0 mmol)、DIC(1.25 mL)及MeCN(30 mL)製備標題化合物。

產量：3.3 g。HPLC R_t=1.47分鐘(方法H)。MS m/z：695[M+H]⁺。

實例186

N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(1-甲基-環丁基)-羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(第三丁氧羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺(化合物185，3.3 g，4.7 mmol)、6 mL 4 M HCl之二噁烷溶液、10 mL二噁烷及5 mL 2-丙醇之混合物隔夜。藉由過濾收集所得沈澱物，以EtOAc稀釋且以1 N NaOH水溶液洗滌。用Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且濃縮。

產量：2.4 g。HPLC R_t=1.22分鐘(方法H)。MS m/z：595[M+H]⁺。

(b)N-(反-4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[(1-甲基-環丁基)-羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌1-甲基-環丁基甲酸(7.5 mg，0.066 mmol)、TBTU(20 mg，0.063 mmol)、DIPEA(40 μL，0.23 mmol)、N-(反- 4-三氟甲基-環己基)-2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[3-氮雜-雙環[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺(36 mg，0.060 mmol)及2 mL DMF之混合物隔夜，且藉由層析(矽膠，DCM->DCM/EtOH 96：4)直接純化。

產量：27 mg。HPLC R_t=0.275分鐘(方法L)。MS m/z：691[M+H]⁺。

實例231

N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2-氟-2-甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

(a)2-{2,6-二氯-3-[(第三丁氧羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯

與1e類似地自2-[4-三氟甲基-哌啶基]-4-甲胺基-5-胺基-苯甲酸乙酯(化合物52b，4.31 g，12.5 mmol)、(2,4-二氯-3-異硫氰基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(化合物B；4.16 g，12.5 mmol)、DIC(2.17 mL，15.4 mmol)及DMF(50 mL) 製備標題化合物。產量：6.9 g。HPLC R_t=1.49分鐘(方法A)。MS m/z：644[M+H]⁺。

(b)2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯

攪拌2-{2,6-二氯-3-[(第三丁氧羰基胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(6.95 g，11 mmol)及26 mL 4 M HCl於二噁烷中之混合物隔夜。接著濃縮有機相且將粗副標題化合物直接用於下一步驟。

產量：6.4 g。HPLC R_t=1.17分鐘(方法A)。MS m/z：544[M+H]⁺。

(c)2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸

在室溫下攪拌2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(5.83 g，10 mmol)、50% NaOH水溶液(25 ml)及MeOH(100 ml)之混合物持續2.5小時。濃縮混合物且緩慢添加至冰冷12 M HCl水溶液(39.5 mL)中。接著添加NaHCO₃水溶液(至pH 8)且藉由過濾收集所得沈澱物並乾燥。

產量：4.08 g。HPLC R_t=0.995分鐘(方法A)。MS m/z：516[M+H]⁺。

(d)2-{2,6-二氯-3-[(2-氟-2-甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸

攪拌2-氟異丁酸(191 mg，1.80 mmol)、TBTU(578 mg， 1.80 mmol)、DIPEA(1.00 mL，5.7 mmol)及10 mL DMF之混合物持續10分鐘，接著將混合物添加至2-{2,6-二氯-3-[胺基甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(929 mg，1.80 mmol)之10 mL DMF溶液中且攪拌隔夜。接著濃縮混合物且經由製備型HPLC純化。

產量：945 mg。MS m/z：604[M+H]⁺。

(e)N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2-氟-2-甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺

攪拌2-{2,6-二氯-3-[(2-氟-2-甲基-丙醯胺基)-甲基]-苯基胺基}-6-[4-三氟甲基-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(60 mg，0.100 mmol)、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(33 mg，0.25 mmol)、DIPEA(86 μL，0.50 mmol)及MeCN(2 mL)之混合物持續20分鐘。將此混合物添加至3-氯-4-氟-苯胺(0.200 mmol)中且將其在室溫下攪拌隔夜。經由逆相HPLC直接純化混合物。產量：39 mg。HPLC R_t=0.607分鐘(方法F)。MS m/z：731[M+H]⁺。

表I中之以下中間物為表II中相應實例之前驅體(例如化合物10c為實例10之前驅體)。以與上述程序類似之反應序次製備中間物(例如按照1b、1c及6b中所述之程序，自10b製備化合物10c，10b又自10a製備)。

與上述方法類似地製備表II中之以下實例。

Claims (15)

1. 一種式I化合物， 其中：R ¹ 表示鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、C_2-6炔基、OC_1-3烷基，該後三個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ² 表示鹵基、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ³ 及R ⁴ 獨立地表示氫、鹵基、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OCH₃、-OCF₃；R ^a 、R ^b 獨立地表示氫、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基，或兩者與其所結合之碳原子一起形成C_3-7伸環烷基環或4-6員伸雜環烷基環，該後兩個 環視情況經一或多個氟原子取代；W表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)NR^d-，該等基團經由碳原子或硫原子結合於-NH-部分之氮；R ^d 表示氫、C_1-3烷基；M表示C_1-8烷基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基-C_0-4烷基、4-10員雜環烷基-C_0-4烷基-，該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、=O、-CN、-NH₂、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、-OC_1-3烷基[該後七個烷基可經一或多個選自以下之取代基取代：氟、OH、-CN、OC_1-2烷基(該後述烷基視情況經一或多個氟原子取代)]、芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]，或芳基、雜芳基，該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH₂、芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3 烷基、-OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]、C_1-7烷基、C_2-7炔基、C_3-7環烷基、4-7員雜環烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基、-O-C_0-2烷基-芳基、-SC_1-3烷基(該等後述烷基、炔基、雜環烷基、芳基或環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OH、-OC_1-3烷基)；R ⁶ 表示氫、C_1-5烷基、C_3-6炔基、4-7員雜環烷基-C_0-2烷基或C_3-7環烷基-C_0-2烷基[該後四個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-3烷基)、-C(O)-N(C_1-3烷基)₂、視情況經OH或氟取代之C_1-3烷基、-OH、-NH₂、-OC_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂]；R ⁷ 及R ⁹ 獨立地表示氫、鹵基、-CN、C_1-5烷基、C_3-5環烷基-C_0-2烷基-、C_1-5烷基-O-、C_3-5環烷基-C_0-2烷基-O-(在該後四個基團中，該等烷基及環烷基片段視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、OH、-OC_1-3烷基或一或多個視情況經一或多個氟原子取 代之C_1-3烷基)；L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或4-10員雜環烷基，其經由氮原子結合於苯并咪唑且其可視情況與苯基或5員或6雜芳基環并環，且其視情況經一或多個取代基R¹²取代；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-7烷基、C_3-6炔基、C_3-7環烷基-C_0-4烷基-或C_4-7雜環烷基-C_0-4烷基-[該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、NH₂、-C(O)NH₂、-CN、=O、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-5烷基、-OC_3-6環烷基、-OC_4-6雜環烷基、-SC_1-3烷基、-S(O)C_1-3烷基、-S(O)₂C_1-3烷基(該後九個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₃)]，或芳基-C_0-4烷基-、雜芳基-C_0-4烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-NH₂、-CN、C_1-3烷基、C_3-5環烷基、C_1-3烷基-O-、C_3-5環烷基-O-(該後四個基團視情況經一或多個氟原子取代)]；各R ¹² 獨立地表示鹵基、-OH、-NH₂、=O、-CN、-C(=O)-NH₂、C_1-4烷基、C_3-5環烷基-C_0-2烷 基-、C_4-5雜環烷基-C_0-2烷基-、C_1-4烷基-O-、C_1-3烷基-C(=O)-、-C(=O)-NH(C_1-3烷基)、-C(=O)-N(C_1-3烷基)₂[該後七個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、側氧基、-NH₂、-CN、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基、-OC_3-5環烷基[該後五個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F]，或芳基-C_0-4烷基-、雜芳基-C_0-4烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、C_1-3烷基、C_3-5環烷基、C_1-3烷基-O-、C_3-5環烷基-O-(該後四個基團視情況經一或多個氟原子取代)]；A表示C_1-8烷基、C_3-8炔基、芳基-C_0-3烷基-、C_3-8環烷基-C_0-3烷基-、4-7員雜環烷基-C_0-3烷基-、雜芳基-C_0-3烷基-，在該後六個基團中，該等烷基-、炔基-、環烷基-及雜環烷基-片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代，且該等芳基及雜芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、-OH、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-6烷 基、C_1-6烷基[在該後四個基團中，該等烷基片段視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、-OH、-OC_1-3烷基]或芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]；各R ¹⁵ 獨立地表示鹵基、-OH、-CN、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基[在該後三個基團中，該等烷基片段視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、-OH、-OC_1-3烷基]或芳基、雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、-CN、C_1-3烷基、OC_1-3烷基(該後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)]或C_1-7烷基、C_2-7炔基、C_3-7環烷基、4-7員雜環烷基[該等後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-CN、=O、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、-OH、OC_1-3烷基]；或其鹽，特別是其生理學上可接受之鹽。
2. 如請求項1之化合物，其中R ¹ 表示鹵基、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代。
3. 如請求項1或2之化合物，其中R ² 表示鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基。
4. 如請求項1或2之化合物，其中R ³ 、R ⁴ 、R ⁷ 及R ⁹ 獨立地表示氫、氟、氯、甲基。
5. 如請求項1或2之化合物，其中M表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基-C_0-1烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、視情況經-OH或一或多個氟原子取代之C_1-3烷基]；或苯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或 所有該等基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH₂、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基(該等後述烷基視情況經一或多個選自 氟或-OH之取代基取代)。
6. 如請求項1或2之化合物，其中L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或氮雜環丁烷基-、吡咯啶基-、噻唑啶基-、哌啶基-、嗎啉基-、硫代嗎啉基-、哌嗪基-或 所有該等雜環基視情況經一或多個取代基R¹²取代，而上述基團經由氮原子鍵結於苯并咪唑核；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-5烷基、C_3-5炔基、C_3-6環烷基-C_0-1烷基-或C_4-6雜環烷基-C_0-1烷基-[該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、-CN、=O、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基、-C(O)-NH₂、-SC_1-3烷基、-S(O)C_1-3烷基、-S(O)₂C_1-3烷基(該後五個基團視情況經一或多個氟原子取代)]， 或苯基-C_0-1烷基-、咪唑基-C_0-1烷基-、三唑基-C_0-1烷基-[該後三個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃]；各R ¹² 獨立地表示氟、-OH、=O、-C(=O)NH₂、C_1-4烷基、C_3-5環烷基、C_1-4烷基-O-[該後三個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟或-OH]，或視情況經一或多個選自以下之取代基取代的苯基：鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基。
7. 如請求項1或2之化合物，亦即式Ia化合物， 其中：R ¹ 表示鹵基、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基，該後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代； R ² 表示鹵基、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基；R ⁶ 表示氫、C_1-5烷基或C_3-7環烷基-C_0-2烷基[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、-OH、視情況經OH取代之C_1-3烷基、-OC_1-3烷基或-C(O)-NH₂]；W表示-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-，該等基團經由碳原子或硫原子結合於-NH-部分之氮；M表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基-C_0-1烷基-[該後兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、視情況經-OH或一或多個氟原子取代之C_1-3烷基]；或苯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或 所有該等基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH₂、C_1-3烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-OC_1-3烷基(該等後述烷基視情況經一或多個選自氟或-OH之取代基取代)； A表示C_1-6烷基、芳基-C_0-3烷基-、C_3-8環烷基-C_0-3烷基-、4-7員雜環烷基-C_0-3烷基-、雜芳基-C_0-3烷基-，在該等後述基團中，該等烷基-、環烷基-及雜環烷基-片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代，且該等芳基及雜芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、視情況經一或多個氟原子取代之C_1-3烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之苯基；各R ¹⁵ 獨立地表示鹵基、-OC_1-3烷基、C_1-5烷基[該後兩個基團視情況經一或多個-OH或一或多個氟原子取代]；L表示-NH₂、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹，或氮雜環丁烷基-、吡咯啶基-、噻唑啶基-、哌啶基-、嗎啉基-、硫代嗎啉基-、哌嗪基-或 所有該等雜環基視情況經一或多個取代基R¹²取代，而上述基團經由氮原子鍵結於苯并咪唑核；R ¹⁰ 及R ¹¹ 獨立地表示C_1-5烷基、C_3-5炔基、C_3-6環烷基-C_0-1烷基-或C_4-6雜環烷基-C_0-1烷基-[該後四個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟、-OH、-CN、=O、C_1-3烷基、-OC_1-3烷基、-C(O)-NH₂、-SC_1-3烷基、-S(O)C_1-3烷基、-S(O)₂C_1-3烷基(該後五個基團視情況經一或多個氟原子取代)]，或苯基-C_0-1烷基-、咪唑基-C_0-1烷基-、三唑基-C_0-1烷基-[該後三個基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃]；各R ¹² 獨立地表示氟、-OH、=O、-C(=O)NH₂、C_1-4烷基、C_3-5環烷基、C_1-4烷基-O-[該後三個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟或-OH]，或視情況經一或多個選自以下之取代基取代的苯基：鹵基、視情況經一或多個氟原子取代 之C_1-3烷基。
8. 如請求項1或2之化合物，其中A表示苯基-C_0-2烷基-、吡啶基-C_0-1烷基-、嘧啶基-C_0-1烷基-、噻吩基-C_0-1烷基-、噻唑基-C_0-1烷基-、噻二唑基-C_0-1烷基-、異噁唑基-C_0-1烷基-、C_1-6烷基、C_3-6環烷基-C_0-1烷基-、哌啶-4-基[在該等基團中，該等烷基-或環烷基-及哌啶-4-基片段視情況經一或多個選自R¹⁴之取代基取代且該等苯基或雜芳基片段視情況經一或多個選自R¹⁵之取代基取代]；各R ¹⁴ 獨立地表示氟、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、視情況經一或多個氟原子取代之乙基、視情況經一或多個氟原子或氯原子取代之苯基；各R ¹⁵ 獨立地表示氟、氯、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、視情況經-OH或一或多個氟原子取代之C_2-4烷基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃。
9. 如請求項1或2之化合物，其中M表示選自以下之基團：
10. 如請求項1或2之化合物，其中L表示選自以下之基團：
11. 如請求項1或2之化合物，亦即式Ib化合物， 其中：R ¹ 表示氟、氯；R ² 表示氟、氯；R ⁶ 表示氫、CH₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、第三丁基、 M表示選自以下之基團： A表示選自以下之基團： L表示選自以下之基團：
12. 如請求項1或2之化合物，其選自包含以下之群：
13. 如請求項1或2之化合物，其適用作藥劑。
14. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。
15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療及/或預防發炎疾病及/或相關病狀、特別是疼痛的藥劑。