UA116247C2 - Агоністи соматостатинових рецепторів підтипу 4 (sstr4) - Google Patents

Агоністи соматостатинових рецепторів підтипу 4 (sstr4) Download PDF

Info

Publication number
UA116247C2
UA116247C2 UAA201512356A UAA201512356A UA116247C2 UA 116247 C2 UA116247 C2 UA 116247C2 UA A201512356 A UAA201512356 A UA A201512356A UA A201512356 A UAA201512356 A UA A201512356A UA 116247 C2 UA116247 C2 UA 116247C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
pain
group
shk
hplc
Prior art date
Application number
UAA201512356A
Other languages
English (en)
Inventor
Ріккардо Джованніні
Юньхай Гуй
Генрі Додс
Марко Феррара
Штефан Юст
Раймунд Кюльцер
Іен Лінгард
Рокко Маццаферро
Клаус Рудольф
Original Assignee
Сентрекшн Терап'Ютикс Корпорейшон
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сентрекшн Терап'Ютикс Корпорейшон filed Critical Сентрекшн Терап'Ютикс Корпорейшон
Publication of UA116247C2 publication Critical patent/UA116247C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується амідних похідних 3-азабіцикло[3.1.0]гексан-6-карбонової кислоти загальної формули (І), які є агоністами соматостатинових рецепторів підтипу 4 (SSTR4), які застосовують для запобігання або лікування захворювань, пов'язаних з SSTR4. Крім того, винахід стосується способів приготування фармацевтичних композицій, а також способів одержання сполук згідно з винаходом.

Description

Галузь техніки винаходу
Винахід відноситься до амідних похідних 3-аза-біциклої/3.1.0|гексан-б-карбонової кислоти загальної формули (І), які є агоністами соматостатинового рецептора підтипу 4 (5517К4), придатними для запобігання або лікування захворювань, пов'язаних з 5514. Крім того, винахід відноситься до способів приготування фармацевтичних композицій, а також до способів одержання сполук згідно з винаходом.
Й ві о крах
М
2
Нн Нн
Ї й ()
Передумови створення винаходу
Соматостатин, або фактор, що інгібує виділення соматотропіну (ЗКІР), являє собою циклічний пептид, виявлений в людині. Він продукується значною мірою в людському організмі і діє як системно, так і локально, для інгібування секреції різноманітних гормонів, факторів росту і нейротрансмітерів. Дія соматостатину опосередкована сімейством спряжених з С-білком рецепторів, п'ять підтипів із яких є добре відомими. Ці підтипи розділені на два підсімейства, перше з яких включає 55ТК2, 5З5ТЕЗ і 55ТК5, а друге включає З5ТК1 і 5514.
Соматостатин задіяний в регуляції процесів, таких як, наприклад, проліферація клітин, гомеостаз глюкози, запалення і біль.
В цьому аспекті, вважається, що соматостатин або інші члени сімейства соматостатинових пептидів інгібують ноцицептивні і запальні процеси за допомогою шляху 5514.
Ряд додаткових терапевтичних областей у відношенні агоністів З5ТКА було уже розглянуто, наприклад, в Стідег, А; Міпі Кем. Мед. Спет. 2002, 7, 213 (і включені в нього посилання); МО 2010/059922 (і включені в нього посилання).
Селективні агоністи 55ТК4 були описані, наприклад, в У. Ат. Спет. бос. 1998, 120, 1368 - 1373.
МО 2010/059922 забезпечує піролідинкарбоксамідні агоністи 551 К4.
Проте, існує додаткова необхідність в селективних агоністах 5514, особливо в непептидних агоністах, які демонструють високу стабільність і інші корисні властивості, такі як ефективність при пероральному прийомі і метаболічна стабільність.
Заміщені 3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексанові похідні було розглянуто у відношенні їх використання як інгібіторів транспортера гліцину 1 типу (МО 2005/037216), використання як антагоністів ССК2 (хемокіновий рецептор 2) (МО 2012/125661) або для лікування ушкоджень нирок і гіпертонії (СМ 102675290).
Завдання винаходу
На даний час було виявлено, що сполуки згідно з даним винаходом загальної формули (І) є ефективними агоністами соматостатинового рецептора 4 (5571К4).
Крім агоністичної властивості у відношенні соматостатинового рецептора 4, сполуки згідно з даним винаходом забезпечують корисні фармакокінетичні властивості. Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом демонструють високу метаболічну стабільність.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом демонструють високу селективність відносно рецептора 551К4 з урахуванням інших підтипів одного і того ж підсімейства, включаючи рецептор З5ТК1. Внаслідок чого, зменшена ймовірність побічних ефектів.
Відповідно, один із аспектів заявленого винаходу відноситься до сполук згідно з формулою (І) ії їх солей, гідратів або сольватів як агоністів соматостатинового рецептора 4.
Інший аспект винаходу відноситься до сполук згідно з формулой (І) і їх солей, гідратів або сольватів як селективних агоністів 551К4 з урахуванням інших підтипів одного й того ж підсімейства, включаючи селективність у порівнянні з іншим підтипом того ж підсімейства (551781).
Ще один аспект винаходу відноситься до фізіологічно прийнятним солей сполук загальної формули (І) згідно з заявленим винаходом з неорганічними або органічними кислотами.
В ще одному аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку згідно з формулою (І) або її фізіологічно прийнятну сіль, гідрат або сольват, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами.
В ще одному аспекті, даний винахід відноситься до сполук згідно з формулою (І) або їх фізіологічно прийнятної солі або фармацевтичних композицій, що містять сполуки згідно з формулою (І) або їх фізіологічно прийнятні солі, для застосування для запобігання і/або лікування порушень, пов'язаних з 5514.
Інший аспект винаходу відноситься до способів одержання сполук згідно з даним винаходом.
В ще одному аспекті, даний винахід відноситься до сполук згідно з формулою (І) або їх фізіологічно прийнятної солі або фармацевтичних композицій, що містять сполуки згідно з формулою (І) або їх фізіологічно прийнятні солі, для застосування для запобігання і/або лікування захворювань або станів, на які може здійснювати вплив активація 5514. В цьому аспекті даний винахід відноситься до сполук згідно з формулою (І) або їх фізіологічно прийнятної солі для лікування болю різного походження і/або запалення.
Інші завдання даного винаходу стануть очевидними спеціалісту в даній галузі безпосереньо із подальших і наведених нижче зауважень.
Докладний опис
В першому аспекті даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І)
Й ві о крах
М
2
Нн Нн
Ї й () де
А вибраний із групи А", яка складається із Н і С. -в-алкілу;
В'ЇК:2 незалежно вибрані із групи Ка, |Д2а, яка складається із
Н, С:-в-алкілу і Сзє-циклоалкілу, де щонайменше один із КЕ" або К? являє собою С-6- алкіл або Сз.є-циклоалкіл, де Сі-в-алкіл або Сз-є-циклоалкіл необов'язково заміщений галогенами або Меос-, або де К! і 22 разом утворюють 2- - 5-ч-ленний алкіленовий місток, необов'язково заміщений галогенами, який включає від 0 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка складається із М, О або 5;
М вибраний із групи М/, яка складається із моно- або біциклічного арилу, моно- або біциклічного гетероарилу, моно- або біциклічного гетероциклілу і моно- або біциклічного циклоалкілу, де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома КЗ, і де гетероарил містить аж до 4 гетероатомів і одне або два 5- або б--ленних кільця; в незалежно вибраний із групи ВЗ, яка складається із
Сі-в-алкілу, Сз---циклоалкілу, Сі-в-алкіл-О-, бензилу, галогену, НО-, МС-, моно- або біциклічного гетероарилу, і 5- або б6--ленного моноциклічного гетероциклілу, який містить один гетероатом, вибраний із групи, яка складається із М, О або 5(0);, де гетероарил містить аж до 4 гетероатомів і одне або два 5- або 6б-членних кільця, і г являє собою 0, 1 або 2, де Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, С:-в-алкіл-О-, бензил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені галогенами, НО-, ацетилом, Сі-в-алкіл-О-, оксо, К--5(О)2-, де Є являє собою арил, Сз-є-циклоалкіл і/або С.і-в-алкіл;
У вибраний із групи У", яка складається із зв'язку, -СНе-, -СНаСНе-, і -СНгО-; або до солі будь-якої із вищезазначених сполук.
Якщо не зазначено інакше, групи, залишки, і замісники, особливо ЕК", Вг, ВЗ, В, А, М і У мають значення, зазначені вище і нижче. Якщо залишки, замісники, або групи зустрічаються декілька разів в сполуці, вони можуть мати однакові або різні значення. Деякі кращі значення груп і замісників сполук згідно з винаходом будуть наведені далі.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
А вибраний із групи Аг, яка складається із Н або С.і-з-алкілу.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
А вибраний із групи АЗ, яка складається із Н або НзС-.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
А вибраний із групи А", яка складається із Н.
В'ї 2 незалежно вибрані із групи К!-, В", яка складається із
Н і С:.в-алкілу, де щонайменше один із КЕ! або Р? являє собою Сі-в-алкіл, або де КЕ" і В? разом утворюють 2- - 5-членний алкіленовий місток, який включає від 0 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка складається із М, О або 5;
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
Вів незалежно вибрані із групи 2, ІН2-2, яка складається із Н і С:-з-алкілу, необов'язково заміщеного галогенами, де щонайменше один із К' або Кг? являє собою незалежно
С. -з-алкіл, необов'язково заміщений галогенами, або де ЕЕ" і К? разом утворюють 2- -
Б-членний алкіленовий місток, необов'язково заміщений галогенами, який включає від 0 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка складається із М, О або 5.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вВ'ї Кг вибрані із групи КЗ і К23, яка складається із Сі-з-алкілу або, де ЕК і Кг разом з С- атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- або 6- членне кільце, яке включає від 0 до 2 гетероатомів, вибраних із групи, яка складається із М, О і 5.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
В'ї в2 вибрані із групи КК! і К2-, яка складається із НзС- або де К! і В? разом утворюють 2- або 3-ч-ленний алкіленовий місток.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вВ'ї Кг вибрані із групи К!5 і К2», яка складається із НзО-.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
М вибраний із групи М/г, яка складається із моно- або біциклічного арилу, моно- або біциклічного гетероарилу і моно- або біциклічного гетероциклілу, де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома КУ, і де гетероарил містить аж до 4 гетероатомів і одне або два 5- або б-членних кільця.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
М вибраний із групи МУ, яка складається із моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу і моноциклічного гетероциклілу, де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома КЗ, і де гетероарил містить аж до 4 гетероатомів і одно 5- або б-членне кільце.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
М вибраний із групи М/, яка складається із біциклічного арилу, біциклічного гетероарилу і біциклічного гетероциклілу, де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома РУ, і де гетероарил містить аж до 4 гетероатомів і два 5- або б-членних кільця.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи М», яка складається із
М М
4 ї М в) Сх й
Нн Н Н - М (в) З З М
Мт пе
М-о «А «/ю «у 55)
Н
Ф) од о. З М 5 ІФ) Зх хи 47 5757 17 (Я (Я, Х / М--М М--М М--М МА
М я ху У Х й дм
М
- - М М ХУ и
Н Н
СО С СО
М - о
Ф) М в) й
М: М" М с) Ц о) йо йо до
М ех хх 6 ех М
СОС СоСсОСсо ско о саке саке в) 5
М
Х вх зум м час
Кл | | ру | | Й є) с: т кан Ки чим
Н Н Н Н
Днях аа пай Х Дн М дВ 22 М
МАЙ М и ший Й М 2 Ми
М ее 5 хх -М о -7
М М
ХУ М" г їх ж Мм' се - ЦІ - у . - М -
М' со М' со й Зо Ве о
М о М
Мм' 7 / /й /
М | Му | М | М. х Х х Х йо 07 то о М то о
Н
М М 9) ММ М / М со «с со
М А М М" ме ох
Со со СО 3 СО
Мем ММ М
Н Нн Нн М
М М. М -М шк г Й
Фі 3 ц у що Х | т
М М Ма що М-/ -:иьфФ, Н Н н- М М М МА -М ях - і | | її я ваш ль лк ш пт- М щшщ-
М--- М--- Мі у -М ї чечзЗзчаеще і
ХМ
( зр
М
(6) Моз й ЩО М Мах щш-- ра М М щ- М- Мт
Мем / х / х ЩІ І м М М хх ЗМ й Х / Х їх: | | -,
І Мох хх М
М. 22М м
М й | М й | М аа ие до й м ні ХМ М Фе т. | ХМ й
Н ме - У Міс М-М нм
М М й що щу ех В ху в о де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома 3.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
М вибраний із групи МЄ, яка складається із
М є) АМ вдОсвОюО - М (Ф) хх - о Н
М. М о 5 5 М
Мт Зх 1747475; 357 57474757 (Ф) 5 М 5 (в) 5 (Ф) од ж - їм
М М М дол;
ОСС о де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома 3.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи М/", яка складається із
М я хо У Х до - М
Н Н отв водеФ
Ф) Ми в) й о
М ех Мм' вх 9) 4 є) -4 о) -4 є) й Ух мех
Ов;
Мото НИ то о ко о 8 їх й: й Сх я
Ше
С? ССС Ссо ) 2 шт Кан Ки чим
Н Н Н Н ес лежить От -2М ча
Фото фвІдфо;
М а З М
М М ово р - М
М/о Мото о иа йо м о М
М" / / /й /
М | МА | М, | МА йо ото о М то о
Н
М М о) М М М
МУ со єр с сю Со
М о о) (Ф) Н й
ЯМ
А М 5-7 М" Мм'
Ст с сю СО
Н Нн Н ра Н Н
М- -М н, М м--М мА
М М І | М с ше - М що
Мт Му Мету її х - М
М в « « ї - кт ї | ї й т | М о Ма Є «фІ Маю Ше:
Ч М
М М- - - мм г Й щі Я І р хи | ХХ
МТМ М М ій Х М риЗзнеУшноених -
М. ляМ Ох М ав а У / Хі и
М - М М
М М М -х Х
ОО чу Со
М М щі - х- М
ММ М Мих щі
М М фо " в Без В (в); де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома КЗ.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
М вибраний із групи М/8, яка складається із
М Жим З сек
Н де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома 3.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи МУ, яка складається із
М М их ех У
М о 4 4 Н
М
-х Ух
М ша ча | тм | тм ча Щ, у М у-йб М ро М
Н фІ «фі її М її їх сах й - М і; Си о Мах и МИ ми де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома 3.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи МУча, яка складається із
СО СО СОС й
М М ї М ху Що зу клич,
М
М КУ М р М М "й о Мах и М ми Й
Н Н
; а феод;
І М
А-М в в кафе М-й м
М М де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома КЗ.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
М вибраний із групи М/О, яка складається із
М
Фі р Фф ФІ іа р р їх Х Для ДМ й 7 й Ал
М о МИ «І у з С Ти
Я де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома КЗ.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи М/!", яка складається із
М сли м М : М
М | М р д Мо жи М-ї дй д
Н де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома 3.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи М/112, яка складається із
Ге ФІ; шт / М д и о,
М
М у, / / чі М
М о Хо Мед М хх «« де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома ВЗ.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
М вибраний із групи М/2, яка складається із
ЗИ чи очи: й
М я ЦІ ї - МО Жим д зи Мт
Н
М оч Ех М ас уні М Й реч «фі -д щ
М
М М 2 - й ; М о де кожна із цих кільцевих систем краще приєднанийа так, як показано пунктирной линией, і необов'язково заміщена одним або декількома 3.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
ВЗ незалежно вибраний із групи КЗ, яка складається із
Сі-в-алкілу, Сз---циклоалкілу, Сі-в-алкіл-О-, бензилу, галогену, НО-, і МС-, де замісники Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, С:-в-алкіл-О-, і бензил необов'язково заміщені галогенами і/або НО-;
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу в незалежно вибраний із групи КЗЗ, яка складається із
Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, С:-з-алкіл-О-, галогену, МС-, де, у випадку, якщо КЗ приєднаний до М-атомів МУ, то ЕЗ вибраний із групи, яка складається із С.-з-алкілу і Сз-6- циклоалкілу, де замісники С-з-алкіл, Сз.є-циклоалкіл і Сі-з-алкіл-О- необов'язково заміщені галогенами.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
ВЗ незалежно вибраний із групи КЗ, яка складається із
Нзо-, циклопропілу, НзСО-, Б-, СіІ-, МО- і ЕзС-, де М-атоми УМ необов'язково заміщені групами, вибраними із НзС- і циклопропілу.
ВЗ незалежно вибраний із групи 3-42, яка складається із
Нзс-, циклопропілу, НзСО-, Е-, СіІ-, МО- і ЕзС-, де, у випадку, якщо ЕЗ приєднаний до М- атомів М/, то ЕЗ являє собою Нзо-.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
ВЗ незалежно вибраний із групи Б3-Б, яка складається із НзС-, ЕзС- і Е-, де, у випадку, якщо БЕЗ приєднаний до М-атомів М/, КЗ являє собою Нзо-.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу вз вибраний із групи 235, яка складається із НзС- і ЕзС-.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
У вибраний із групи У, яка складається із зв'язку, -СНаСНе-, і -СНгО-.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
У вибраний із групи УЗ, яка складається із -СН2СНе- і -СНгО-.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
У вибраний із групи Уа, яка складається із зв'язку і -СН2гО-.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
У вибраний із групи У", яка являє собою зв'язок.
В ще одному варіанті здійснення даного винаходу
У вибраний із групи У", яка являє собою -СНгО-.
В ще одному варіанті здійснення винаходу, якщо М/ являє собою моноциклічне кільце, то щонайменше один із БЕЗ краще приєднаний в орто-положенні або в сусідньому положенні відносно точки приєднання МУ до У.
В ще одному варіанті здійснення винаходу, якщо МУ являє собою біциклічне кільце, то У краще вибраний із У".
В ще одному варіанті здійснення винаходу, якщо МУ являє собою моноциклічне кільце, У краще вибраний із УЗ, більш краще із У».
В ще одному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів, особливо до фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів для застосування як лікарського засобу.
В ще одному аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку згідно з описом вище або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями.
В ще одному аспекті, даний винахід відноситься до сполук згідно 3 описом вище для застосування для лікування або запобігання захворювань або станів, на які може здійснювати вплив модуляція 551К4, наприклад, для лікування болю, наприклад, гострого болю, невропатичного периферичного болю, хронічного болю або остеоартрита.
В ще одному аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтично прийнятной соли, гідрату або сольвату сполук згідно з описом вище для застосування для лікування або запобігання захворювань або станів, на які може здійснювати вплив модуляція ЗЗТНК4, наприклад, для лікування болю, наприклад, гострого болю, невропатичного периферичного болю, хронічного болю або остеоартриту.
В ще одному аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку згідно з описом вище або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями для застосування для лікування або запобігання захворювань або станів, на які може здійснювати вплив модуляція 5514, наприклад для лікування болю, наприклад, гострого болю, невропатичного периферичного болю, хронічного болю або остеоартриту.
В ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІЇ) й ві
М г
Нн Нн
Й які є проміжними сполуками для одержання сполук загальної формули (І), де В", 82, М, УМ і
ВЗ мають значення, зазначені для загальної формули (І), Ро означає захисну групу для аміно- функції, як це описано в: Реїег (3.М. Ууші5, Тпеодога МУ. Сгеепе, Сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс бупіпевів, М/ПІеу-Іпіегсієпсе; 4" веайіоп (Осіобег 30, 2006), спаріє" 7.
Кращими захисними групами є трет-бутоксикарбоніл-, бензилоксикарбоніл-, 9- флуоренілметоксикарбоніл-, бензил- і 2,4-диметоксибензил-, найкращим є трет- бутоксикарбоніл.
В ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І)
ВІ
НМ У
2 -- ту рег (І) які є проміжними сполуками для одержання сполук загальної формули (І), де ЕК", 82, М, УМ і
ВЗ мають значення, зазначені для загальної формули (І),
Кожний із К'х, ех, Вех, Ах, Мух, ії Ух представляє характерний, індивідуальний варіант здійснення для відповідного замісника, як описано вище. Таким чином надані вище визначення, замісники К"', В-, ВУ, А, УМ, ії М повністю охарактеризовані терміном (Кх, ех, ВУ, Ах, мух, і У, де для кожного індексу х надано індивідуальне число в діапазоні від "1" до найвищого числа, вказаного вище. Всі індивідуальні варіанти здійснення, описані терміном в круглих дужках з повною перестановкою індексу х, посилаючись на визначення вище, будуть охоплені даним винаходом.
Наступна Таблиця 1 показує, як приклад і загалом, у порядку наростання кращі варіанти від першого рядка до останнього, ті варіанти здійснення Е-1-Е-53 винаходу, які вважаються кращими. Це означає, що, наприклад, варіанти здійснення Е-19-Е-28 є більш кращими, ніж попередні, такі як Е-1-Е-7.
Таблиця 1:
Кращі варіанти здійснення Е-1-Е-53 винаходу.
ГАМ ЇВ Її т | хх їх таутомери, стереоізомери, їх суміші, солі, гідрати і сольвати.
Відповідно, наприклад Е-28 охоплює сполуки формули (І), де
А являє собою Н, в'їв? вибрані із групи, яка складається із НзС- або де КЕ" і 22 разом утворюють 2- або 3- членний алкіленовий місток, вибраний із групи, яка складається із
М овен віІфя
Й о й - сх Ме
М М м М ху АЙ зручну,
М
М М
СОС с / / 4 у щу, 2 М М М (в) Мах и МУ ми /
Н Н й; штанах: ІН
Ї М
М в хх «Че М-и сем
М М де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома ВЗ, незалежно вибраний із групи, яка складається із в НзС-, циклопропілу, НзСО-, Е-, СіІ-, МО- і ЕзС-, де, у випадку, якщо ЕКЗ приєднаний до
М-атомів М/, то ЕЗ являє собою Нзо-,
Відповідно, наприклад, Е-29 охоплює сполуки формули (І), де
А являє собою Н,
в'їв? вибрані із групи, яка складається із НзС- або де К" і ЕК? разом утворюють 2- або 3- членний алкіленовий місток, вибраний із групи, яка складається із
М АМ З
СКК
М р ща не Я ; М
Н де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома КУ, незалежно вибраний із групи, яка складається із НзС-, циклопропілу, НзаСО-, БЕ-, С1-,
ВЗ МО- і ЕзС-, де, у випадку, якщо КЗ приєднаний до М-атомів МУ, то ЕЗ являє собою
Нзо-, являє собою -СН2гО-.
Даний винахід краще відноситься до наступних сполук:
Структура (6)
ПЕ:
ХХ щ,
М ф-т (в)
Н
Н сі н-м
Й н ко о!
Н т
М н" Н нн о Фі,
М
М ет
Н
М Н
Й
МІ М
Н
ІФ) ц СІ нм о
МІ! СІ у; нн
НН
М Н
Її
ІХ М
Н о с х т н
М
Н о нН х
М й СІ
Х! М
Н М І у о Н
Е н й (в) Ше
ХІ у
М
І нН й о ех.
Е
ХІ у
М
І
Н
Вг її (Ф) у 9 (в)
М
І
Н
СІ й зн (в)
М
І
Н ще
М н що н
ХМ м н Й - о
Н АК,
ХМ й -5ЗА-М о
ХМ Н о Е
Є я-о та
Н ГФ)
ХІХ в--Б
Е
Но
М нон М, ! і шк (в) нН "М НН як
ХХІ М. Мк
Н в) ном Н
ХХІ М і
Н Н Маю о
НМ
М Н н м -ьк
ХХІ М
Н о Е щи
Но
М Н н М
ХХІ М. и ж
Н
(в)
Н
ХХМ фе
Н є)
М
Ех
Н
М -Щ ж
ХМ ще ц. ( У
Ф)
Н
Н
У
ХХМІ рак
Н о
Н
М Н
Ш
М
Н і) н (в) --
М Е
ХХІХ ноу є
Е м і; нН (в) -0-4
М
ХХХ Но
М В;
Н (6) Е
М пу
ХХХІ М "МИ вк нн нн хи /
СНИ й в) мен,
ХХХІЇ | Ех
Н Н
М
І
Н
Ну
М Н Н п
ХХХІЇ По н і)
т ц
М й і х
ХХХМ і Нм о /
ДІ щ
ХХХ Мет
Н Н
М
І
Н я-о --
Н К. й
ХХХМІ Н о я / х -М но п
ХХХМІ Н о ш
ФО, в о 3 (що
ХХХ у М її
Н но
ХХХІХ КВ ї й н --
Н но
ХІ Н-М -4 (в)
Н и
Н
М
М
Н що хи Н Щі но
Н во
Е но н-- о
Н СІ ле
М
Н о
Н
ХП Ж
Н о. :
Но
Н о
Н
ХМ й о що й
М
Н ІФ) оч
М /
ХУ цем у о
М
М о Є ї
М
Н М, І щі но
Н й
Н
М
М
Н ще
ХІМІ Н
М
Н Хо м "З
ХА
НН о н Ко
ХІМІЇ й 9
Е
/
Н о
Й ном Но омщим о
Н
ІФ)
Ну Нономжо й и
Н г) о 7-4
ШІ Н (о) гл нН (6)
Ко
ШІ й вн о / -
СІ
Н
(Ф) -К.
ПМ Но о ге - М н (Ф)
Ко
ІМ НН (в) і В, г я-о як
Н о
ІМІ
! У я-о 7-4
І МІ! Н ІФ); 5-7
Її МАМ
Ох М й
НА н
І МП Е
Е Е й
Н
АС
(в) М у те их Н Н
Й
Н
Й о) про
ІХ Н Н
М
Н
Й
(6) ру (6)
ІХІ н "и саес с Й
М нН
Їй в) ре о
ІХІЇ Нн Н тло о т
Н но 74
І ХП Н (о; 5-2
Е М
Р як
І о ро со
І ХІМ Н Н ї
Н ща (6) их
ГФ)
Ії ХМ н н
М
І
Н
Н о мас
М М
І ХМІ ук ва
М
І
Н но пк
І ХМ! Н о м--
М
М
Н М,
І ХМ! но ж
Н
М
Н
М т) М і
ІХІх зн с
Н
Й
Н
А (в) хх НАМ »-й (в; у нн о
Н о
І ХХІ Н
ЯМ шо
Но
М
І ХХІ з- С - Я,
Н м--
Н
Е
-МЩ і 7
М
І ХХ Чо ну Й ан
М нН що
Х
(о) МН М
Ії ХХМ
Н Н
М нН
Е
ІХХУ ГФ) МН М -
Н Н
М нН
Е
Е
Х Е
(о) МН М
І ХХМІ
Н Н
М нН
Шк
ЯМ
І/ХХМІ ще на Й ,Н
М
Н о с им
М
(Ф)
ХХ - н н
М н
М М (6) ід
І ХХІХ м/н ц
М н ст ща
ІххХ мі ло тк А ан
М ше о
М---2 о | Н
І ХХХІ М , ,
СІ
М нН
М и се - НИ (Ф)
І ХХХІ н н
М нН
М
Ф
І ХХХ НМ. зо на Й ян
М нН ві
М т
І ХХХІМ т о на Й ан
М нН
ГІ
М ч 1
І ХХХМУ НМ (в) на Й ян
М нН чі
С
І ХХХІ ями н н
М н у ней
І ХХХМІ НМ. ло на Й ан
М нН
Ох
Хеді
ІЇ ХХХМПІ НМ. ло не Й ан
М нН
М
6) М ХУ А
Ї ХХХІХ М н н
М н й о
МІ хо НМ (о) на Й ан
М нН
М хе (6)
Хі -Ь-- н н
М нН од у 7
М
ХО НМ. ло не Й ан
М нН но
НМ -
ХО що
М х
М нН н
Му
М у; ці що
ХОМ Н н н
М нН
М й
М -й
ХМ НМ (в) ну Й ан
М нН
ГЕ
КО я
М
ХОМІ НМ. ко не Й ан
М н - й, 4
М
ХОМ НМ о т Й ан
М нН уо у -
М
ХОМ НМ. ло ну Й ан
М нН об (в) М
ХСІХ НМ. шо
Н Н
М нН хх
М
Чо с НМ (9) -А »Н
М нН но
НМ -4
СІ Що щ хх
ІФ)
Е но
НМ -ї но й
СІ щ х
ГФ)
Е
Е Е о
НМ з-4
СІ Що й хх
ІФ)
СІ о нм х-4 но й
СІМ М х
ГФ)
Е
-Щ 2
М
СМ НМ (9) не Й ан
М нН но
НМ »-
М
СМ пн
М.
М СІ
М
- у 7
М
СМ НМ. ло на Й ан
М н і
М
СУПІ Ї нм шо на Й ан
М нН но
НМ »-
М
СсМІМ нн
ЦІ
М Е но
НМ з-4
Н М нН сх |; -
Но
Е
-М. є
М
СХІ НМ (Ф) на Й ан
М
Н
(в) М со м
Н Н
М нН (в) М
ОО м
Н Н
М нН
СІ
-Кк
М
СХІМ НМ. ло ну Й аН
М н -жф
СХМІ! НМ о ну Й ян
М нН
М о У- сХх м я
Н хх н
М нН
Ко)
М о У-
М т
СХХІ й зни
Н Е
М ЕОТЕ нН
М о У-
М т) М
СХХІЇ Н ху Е
Е н Е
М
Н
М
7
М
СХХ м ща н
М нН
М Е но
М Е т) М | є
СХХІМ м хх н /М н 16)
ДК
СсХХМ їх У м М
Н ХУ н
М нН
М
М
Н М
СХХМІ м Ж н
Й), н
Е
Е
Е
М
СХХМІ мч хе н
М н
М
З
СХХМІ ве п но н м н
Е
М Е
5 УК
СХХМІМ ве "|і н
ХУ н
До н
М чн
М сХХХ во чу н
Ді), н
М
Ух в) М т
СХХХІ Я шу н / н ра
М
СХХХІЇ м "
Н ХУ н
М нН
М о У- ) Е
М т
СХХХІЇ Е нок
Н
М
Н г тх р (о)
СХХХІМ м н
М); н о 7-6 І н М і
СХХХУ її вх
М н н
М щу
М
Н М
СХХХМІ м хх н Е
МЛ н
М
Те 9; М
М
СХХХМІ н й н
М
'/ нН ще
Н
ГФ) М і
СХХХМЇ а
Н н
М н фу й
ММ
Н
ГФ) М К
СХХХММ на н н
М нН
Н Її Х о- (в) ак Їх
СХ. ц ц
М нН ре
Ге) М ж сХИ
Н н
М нН о м
Мр
СХ! - ц Н
Н ц Ії їх СІ
Го) ак Х
СХ , | ц
М н
М
Н
; ч н н дм
М н о н
СХІМ М. є
М н
Н й
М
ГФ) и Х
СХІМІ | пох
Н н
М нН
М о А А 1
СХІМІ ц ц ко
М н
А, о. МА
СХІ МІ
Н н
М нН
ЗА
М о ОМ є
СХІ ММ М
Н Н ХУ
М
Н хх с ц ц
М н
М з, (в) МН і си З н н
М нН
М о у ов
Й | "Че
СП на ) ц х Е
М нН -
Н М
СИ п
Н Нн
М
Н мм (в) усу
СИМ ц ц
М нН
М
5-7
М
Сім Н Бі о ц
М н'
мм сім у і
М н є, о. МА Е
СІМІ н н
М нН
М о А
ССП н п
Е
М нН по
СІ ММ НИМ Н М
І - сао ЧИХ
Н рий
СІХ НМ ц шо
Ж
А
Н о М сх то н н
М нН
А
Н о. В
СІ Хі ту н н
М нН
5-5
Х
М
Н ХУ
СІ ХМІІ Н н
М
/ н -- М
Х о М.М
Мо
СІ ХУ Н н
МЛ н
Но
СІ М
ОО,
М А
СІ ХМІМ Н
Н Н
М
І
Н й я
З І
СІ ХХ ї до на А «Н
М нН
Ох що шт
МН о
СІ ХХІ н н
М
Н о
Н
СІ ХХІЇ | 5 М
М Н МН о
Н
М
СІ ХХІ! й
Н МН
Ге)
-Щ / 7
М
СІ ХХМІ НМ. ло ну Й ан
М нН
М й ох. АЙ що
СІ ХХМІ
Н Н
М
Н о
Н
М
СІ ХХМІЇ ї
Н МН о
М
У-ї о) М
М
Н
СІ ХХХІ Н
Н
М
/
Н о)
М лф не а)
СІ ХХХІ Н "З
Н Н й
М
Н х
Н
СІ ХХХІ Н Н 5
М
Н о. МАЛ І
М мо
СІ ХХХІМ Н Н
М
Н
ВИКОРИСТОВУВАНІ ТЕРМІНИ І ВИЗНАЧЕННЯ
Загальні поняття:
Терміни, не визначені в даному документі, мають значення, які їм зазвичай надає спеціаліст в даній галузі техніки у світлі розкриття і контексту. Проте, в описі, якщо не зазначено інакше, наступні терміни мають зазначені значення і дотримуються наступні умови.
В групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, С:-в-алкіл означає алкільну групу або радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Загалом, для груп, що складаються із двох або більше підгруп, остання вказана підгрупа є точкою приєднання радикала, наприклад, замісник "арил-С:-з-алкіл-" означає арильну групу, яка зв'язана з Сі-з-алкільною групою, яка зв'язана з ядром або групою, до якої приєднаний замісник.
Кількість замісників КЗ в УМ краще становить від 0 до 3; більш краще від 0 до 2, найкраще 1 або 2.
У випадках, коли М є -СН2О-, це можна інтерпретувати так, що атом кисню -СНгО- приєднаний до МУ.
Стереохімія/сольвати/гідрати:
Якщо не зазначено особливо, в описі і формулі винаходу дана хімічна формула або назва буде охоплювати таутомери і всі стерео-, оптичні і геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/27 ізомери, тощо) і їх рацемати, а також суміші в різних пропорціях окремих енантіомерів, суміші діастереомерів, або суміші будь-яких (із вищезазначених форм, де такі ізомери і енантіомери існують, а також солі, включаючи їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Префікс "мезо" вказує на наявність елемента симетрії другого роду (плоскість симетрії, центр інверсії, вісь обертання-відображення) в хімічних сполуках.
Солі:
Вираз "фармацевтично прийнятна" використовується тут для позначення тих сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які є, в межах похибки медичної оцінки, придатними для використання в контакті з тканинами людини і тварин без надлишкової токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, і порівнянні з розумним співвідношенням користі і ризику.
В даному документі термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних розкритих сполук, де вихідну сполуку модифікують шляхом одержання їх кислих або базових солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються наступними, мінеральні або органічні кислі солі основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і тому подібне. Наприклад, такі соли включають солі аміаку, І-аргініну, бетаїну, бенетаміну, бензатину, гідроксиду кальцію, холіну, динолу, діетаноламін (2,2 імінобіс (етанолу)), діетиламін 2-(діетиламіно)етанолу, 2- аміноетанолу, етилендіаміну, М-етил-глюкаміну, гідрабаміну, 1Н-імідазолу, лізину, гідроксиду магнію, 4-(2-гідроксіетилуморфоліну, піперазину, гідроксиду калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідину, гідроксиду натрію, триетаноламін(2,2,2"-нітрилотрис (етанолу)), трометаміну, гідроксиду цинку, оцтової кислоти, 2,2-дихлор-оцтової кислоти, адипінової кислоти, альгінової кислоти, аскорбінової кислоти, І -аспарагінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, 2,5-дигідроксибензойної кислоти, 4-ацетамідо-бензойної кислоти, (ж)-камфорної кислоти, (ж)- камфора-10-сульфонової кислоти, вугільної кислоти, коричної кислоти, лимонної кислоти, цикламінової кислоти, деканової кислоти, додецилсульфурної кислоти, етан-1, 2-дисульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, 2-гідроксі-етансульфонової кислоти, етилендіамінтетраоцтової кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, галактарової кислоти, гентизинової кислоти, Ю-глюкогептонової кислоти, Ю-глюконової кислоти, Ю- глюкуронової кислоти, глутамінової кислоти, глутарової кислоти, 2-оксо-глутарової кислоти, гліцерофосфорної кислоти, гліцину, гліколевої кислоти, капронової кислоти, гіпурової кислоти,
бромистоводневої кислоти, хлористоводневої кислоти, ізомасляної кислоти, Оі-молочної кислоти, лактобіонової кислоти, лауринової кислоти, лізину, малеїнової кислоти, (-)-Ї -яблучної кислоти, малонової кислоти, ОіІ -мигдалевої кислоти, метансульфонової кислоти, слизової кислоти, нафталін-1, 5З-дисульфонової кислоти, нафталін-2-сульфонової кислоти, 1-гідрокси-2- нафтойної кислоти, нікотинової кислоти, азотної кислоти, октанової кислоти, олеїнової кислоти, оротової кислоти, щавлевої кислоти, пальмітинової кислоти, памової кислоти (ембонової кислоти), фосфорної кислоти, пропіонової кислоти, (-)-І -піроглутамінової кислоти, саліцилової кислоти, 4-аміно-саліцилової кислоти, себацинової кислоти, стеаринової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти, дубильної кислоти, (ж)-І-винної кислоти, тіоціанової кислоти, п- толуолсульфонової кислоти і ундециленової кислоти. Надалі фармацевтично прийнятні солі можуть біти утворені з катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і тому подібне (див. також Рпагтасеціїса! занє, Вегде, 5.М. еї аї., У. Рпапт. 5сі., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані із вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну групи, звичайними хімічними способами. Як правило, такі солі можуть бути одержані взаємодією вільних кислотних або основних форм вказаних сполук з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти в воді або в органічному розріджувачі, такому як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або їх суміші.
Солі інших кислот, окрім перерахованих вище, які, наприклад, корисні для очищення або виділення сполук згідно з даним винаходом (наприклад, трифтористі ацетатні солі) також становлять частину даного винаходу.
Галоген:
Терміном "галоген" як правило позначають фтор, хлор, бром і йод.
Алкіл:
Термін " С:-п-алкіл", де п є цілим числом в діапазоні від 2 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ациклічний, насичений, розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал з атомами вуглецю в діапазоні від 1 до п. Наприклад, термін С1-5-алкіл охоплює радикали Нзб-, Нзб-СНе-, Нзаб-СНе-СНе-, Наб-СН(СНз)-, Нзаб-СнНо-СНо-СНе-, Нзб-СН-СН(СНЗ)-, зо Наб-СН(СНз)-СНе-, Нзб-б(СНз)»-, | Наб-СНо-СНо-СНо-СНео-, | Наб-СНо-СНо-СН(СНз)-, | Нзаб-СНе-
СНн(СНз)-СНе-, | Наб-СН(СНз)-СНо-СНе-, | Нзаб-СНо-б(СНз)2г-, Нзаб-С(СНз)2-СНе-, | Наб-СН(СНз)-
СН(СнНЗ)- і Нас-СнН--СН(СНеСН)-.
Алкілен:
Термін "С:і-н--алкілен", де п є цілим числом від 2 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ациклічний, нерозгалужений або розгалужений двохатомний алкільний радикал, що містить від 1 до п атомів вуглецю. Наприклад, термін С.1-4--алкілен включає -СНе-, -
Сно-сСнНе-, -СН(СН»з)-, -«СН»АСНе-СНье-, -С(СНз)2-, -«СН(СНоСН»з)-, -«СН(СНз)-СНе-, -СН.-СН(СНЗ)-, -
Сн.-сно-Сно-СнНе-, -СН-А-СНо-СН(СНз)-, -«СН(СНз)-СН»-СНе-, -«СНА-СН(СНз)-СНе-, -СНо-С(СНЗ) 2, -
С(СНз)2-СНео-, -СН(СНз)-СН(СНз)-, -СН--СН(СНеСН»з)-, -СН(СНаСН»з)-СНе-, -СН(ІСНаСНеСНЗ)-,.- - СснН(СН(СНЗ))2- і -«Ч(СНзуСНесН:)-.
Алкеніл:
Термін "Сг--алкеніл" використовується для групи, як визначено для терміна "С:-н-алкіл" з щонайменше двома атомами вуглецю, якщо щонайменше два із цих атомів вуглецю вказаної групи зв'язані один з одним подвійним зв'язком.
Алкініл:
Термін "С2-п--алкініл" використовується для групи, як визначено для терміна "Сі-п-алкіл" з щонайменше двома атомами вуглецю, якщо щонайменше два із цих атомів вуглецю вказаної групи зв'язані один з одним потрійним зв'язком.
Циклоалкіл:
Термін "Сз-и-циклоалкіл", де п є цілим числом в діапазоні від 4 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає циклічний, насичений, нерозгалужений вуглеводневий радикал з атомами вуглецю в діапазоні від З до п. Наприклад, термін Сз--циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Гетероцикліл:
Термін "гетероцикліл" означає моно- або поли циклічні системи з насиченими або ненасиченими зв'язками, включаючи ароматичну циклічну систему, що містять один або більше гетероатомів, вибраних із М, О або 5(О)Гг, де г-0, 1 або 2, що складаються із 5-11 атомів, і в яких жоден з гетероатомів не є частиною ароматичного ядра. Термін "гетероцикл" включає всі можливі ізометричні форми. (610) Таким чином, термін "гетероцикліл" включає в себе наступні зразкові структури, які не зображені як радикали, оскільки кожна форма може бути прикріплена за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому, за умови збереження відповідних валентностей: о М в І 5550 т г і ш сі 6)
І В, 2» Щ ша нН
Н Н
Н Н о М М М
М
У ск о ОО
К М 8 З 5-0
Н Н о о о т) т) о, 5 ої й
ОО о Ос о 5 5, 2-о в Ф ої /го в) в)
Н ІФ) о о Н Н ошеошонононОонео
С С С ї оо
Н Н о (6) (6)
М М М З С Фо р
С З С С 5 оо З С їх Щі (в) ото
Н З І о, ро, 39005005 в) З С (6)
Н 16)
В З З і в о З
ОО 35303
М
М Н М 9) (в)
Н Н Н М
(в) о о о, ро) . ів) 5 зо пссвдобовОо, ооо о,
МзбОобовВвОо 9999909 со сососо со,со
Н Н н М Н
М М М М М (в) ї у ) ) і 5 в) Мі в) З М ук с)
Н о во о Н о о о 5 Тв М
Со бо о бо 09 05 8 х Й З З Й З М
У ТБ Ге) «Я Ге) І
Н Н Н со со СО сОо СОС СО й 5 в св о 8 її о за оо Ф) о л, Н в) З 51 М М
С СО СОС
5 оо охо
Н Н о о о; М М
ФО вОобОосо
Ф) Ф) о
Що оф нН
Арил:
Термін "арил", використовуваний тут, окремо або в комбінаці з іншим радикалом, означає карбоциклічну ароматичну групу, що містить б атомів вуглецю, яка може бути додатково 5 конденсована в другу 5 - або б-членну карбоциклічну групу, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою. Арил включає в себе, але не обмежується наступними, феніл, інданіл, інденіл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил і дигідронафтил.
Гетероарил:
Термін "гетероцикліл" означає моно- або біциклічні системи, що містять один або більше гетероатомів, вибраних із М, О або 5(О);, де г-0, 1 або 2, що складаються із 5-10 атомів, і в яких жоден з гетероатомів не є частиною ароматичного кільця. Термін "гетероарил" включає всі можливі ізометричні форми. Кращі гетероарили для даного винаходу включають до 4 гетероатомів і щонайменше одне 5- або б-ч-ленне кільце, більш краще - щонайменше одне 6- членне кільце.
Таким чином, термін "гетероарил" включає в себе наступні зразкові структури, які не зображені як радикали, оскільки кожна форма може бути прикріплена за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому, за умови збереження відповідних валентностей:
М о 5 ї пе ЧИ: М «5/7 57477 7 7 о, о. од мо» 5 М. М
М М М
Вк ХНА ЗВ: ЧО ж ЧО Ж МК
Н ред 5 (Ф) од 5 А М ки 0; їй ЖК ї. о:
М Ма М М й М М зоОбовбос
М ям Ме р ща р
М
Н ів) 5 у, хо
М со с со с со й о 5 ї о
М
ОО У Се» С Со
З їй мі теді р ї в; М 2 ї це ї ще у М. у веж зх т ся Оу
Се У соб со СУ
Н Н щи мий 7 зу Машин 0 щи 5-7 тр дх М хх хх со» со ст оз с
ДОМ жид хо МИ М 2 її МОТО
М й йо о йо с ОО щи Ге)
М Хе ще о - (в) лк ще кА ль
Н м/с г 7 з М як Деу - МН М. мно М МН
Н Н
М З М в ес ко) і яко саке
М М о Со бо б Су дк-б д- М дак как ДМ
Н Н Н Н
М
0-3 Об с со
Ї
Мо Мо о ММ хо о
М М
МО М | с 7 л це х М М | Му о нако. о) М то о
Н
М М (в) 03 03 сг
Мм7то ото М" то
М М
Ме Мм' її з ---
М - і-ї ЛН й р хх М М
М М М М М
І щ щі чі М р
М
М
Н
М- М -М Н М
ХМ М І Ї | М М М лі ши Х 7 х з и М Мох М о сх
М
М МУ
Ї | м
М хх Мк Х щ з Б д
Ма М | М й: М.М
М
МАО ше са ДИ шо ж и ж и М чшщтщ | фа м й
М АМ шо ше Мм' са хі я М чі ч--і 4 М Сх
Н ях яко кт я (Ф)
М--
НМА
Х еф ьо ще
М
Багато з термінів, наведених вище, можуть використоватися багаторазово в визначенні формули або групи і в кожному випадку мають одне зі значень, наведених вище, незалежно один від одного.
СПОСОБИ ПРИГОТУВАННЯ
Сполуки згідно з винаходом можна одержати загальновідомим методом синтезу. Сполуки краще одержувати наступними методами згідно з винаходом, які більш детально описані нижче.
Наступні схеми ілюструють в цілому одержання сполук згідно з загальною формулою (Ї) і відповідних проміжних сполук на прикладі. Скорочені назви замісників відповідають тому, як визначено вище, якщо не вказано інакше в контексті схем. Перелік скорочень див. нижче.
Схема 1
А1
НМ
? З чо 2 М на!" (в)
ВІ Її М
О.М /5 но ВІ ВІ ох --шх омоих М жНнМ МІ (в) ) 2 7 2 (в) 2 до
Н
9) (6) дм о (Фін!
Н
Н дві
Нові о. М М о рих ХМ о (в) 2 2
Н Н
Н Н ----
М
М
А і Ж
В схемі 1 На)! - галоген.
Схема 1: На першій стадії похідну 2-нітро-етилового ефіру толуол-4-сульфонової кислоти вводять в реакцію зі спиртом в присутності відповідної основи, такої як карбонат цезію, в відповідному розчиннику, такому як М, М-диметилацетамід при підвищених температурах.
Нітрогрупу одержаного продукту перетворюють в відповідний первинний амін шляхом гідрування в присутності підходящого каталізатора, такого як нікель Ренея, в підходящому розчиннику, такому як метанол, або обробкой цинку в підходящому розчиннику, такому як метанол, в присутності НСІ, або шляхом обробки хлоридом оловації) в відповідному розчиннику, такому як етанол, при підвищених температурах. Як альтернатива, аміноефір одержують шляхом реакції аміноспирту з галогенідом в присутності підходящої основи, такої як гідрид натрію, в підходящому розчиннику, такому як діоксан. Аміноефір в сполученні з мезо-(18, 55, 6А)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-карбоновою кислотою (комерційно доступно від АВСЕ або УмихХі АрртТес, "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1.24 (Її, 93.2, 1Н), 1.38 (5, 9Н), 1.97 (Її, 9-2.5 Гц, 2Н), 3.34 (й, 2Н), 3.48 (й, 9-11.0 Гц, 2Н), 12.21 (Бг, 1Н)), в відповідному розчиннику, такому як ДМФА, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТО або ТВТИ) і основи (наприклад ТЕА або ОІРЕА). З Вос-захисної групи знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 2
Ох. /ОН ВІ о і ( ви нон З он о то Нв 2 М во наб нг о Мо" й НО --жя Н Кн Но --я во
Н Н оо Ж А. М оо І ра ра ра і
В схемі 2 На)! - галоген.
Схема 2: На першій стадії аміноспирт сполучають з мезо-(18, 55, бг)-3-(трет- бутоксикарбоніл)-3-азабіциклоЇ3.1.О0|гексан-бЄ-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ДМФА, в присутності агента сполучення (наприклад, НАТ)У), ії основи (наприклад,
ПБІРЕА). Одержаний спирт піддають реакції з галогенідом в присутності підходящої основи, такої як гідрид натрію, в підходящому розчиннику, такому як діоксан. З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема З
У
На му
У у У ЩІ нот оту - нНМОСТ ТМ Мо ТМ НН ню дг
Н в)
Раа-М он
Н
Нові
Н ві о ікра ) М У - ту во
Но Н Н
Н Н
- М їх Ра
Н
В схемі З Наї - галоген, РО - захисна група для амінофункції, як описано в: Реїег .М. Ууцїв,
ТНнеодога Му. Стеєпе, Стеепе"5 Ргоївесіїме СтоиМирз іп Огдапіс Зупіпевів, УМІеу-Іпіегвсієпсе; 4 едйіоп (Осіорег 30, 2006).
Кращими захисними групами є трет-бутоксикарбоніл і бензилоксикарбоніл.
Схема 3: На першій стадії карбонову кислоту сполучають з гідроксидом амонію в присутності 1,1"-карбонілдіінідазолу в відповідному розчиннику, такому як ТГФ. Первинну амідну функціональну групу перетворюють в нітрильну функціональну групу з використанням реагенту
Бургеса в відповідному розчиннику, такому як ДХМ, або з використанням ангідриду трифтороцтової кислоти і піридину в підходящому розчиннику, такому як ДХМ. Як альтернатива, галоген-заміщену похідну перетворюють в нітрил шляхом обробки ціанідом цинку в присутності джерела паладію (наприклад, трис(дибензиліденацетон)дипаладій(о) або 1,1- бісідифенілфосфіно) ферронцендихлор-паладійцІІ)), фосфіну (наприклад, 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен), необов'язково цинку, в відповідних розчинниках, таких як ДМФ або М, М-диметил-ацетамід, при підвищених температурах. Нітрили піддають реакції з трихлоридом церію і алкіллітієм (см. ). Огд. Спет. 1992, 57, 4521-452) в відповідному розчиннику, такому як ТГФ або, як альтернатива, з реактивами Гриньяра в підходящому розчиннику, такому як толуол, при підвищених температурах. Одержаний амін сполучають з захищеною мезо-(18, 55, б6г)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-6-карбоновою кислотою (мезо-(18, 55, 6/)-3-(бензилоксикарбоніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б6-карбонова кислота комерційно доступна від Маїгіх Зсіепійіс) в відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФ, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТИ або ТВТИ) і основи (наприклад, ТЕА або ОІРЕА). У випадку, коли
ММ заміщається КЗ - галоген, така група может бути заміщена при обробці стананом або бороновою кислотою, або трихлорборатом або бороксином в присутності джерела паладію (наприклад, комплекс дихлорид 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(ІІ) -дихлорметан) в придатних розчинниках, таких як ДМФ, при підвищених температурах.
С захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода. Як альтернатива, видалення Вос здійснюють шляхом обробки силілюючим агентом (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл трифторметансульфонатом) в присутності основи (наприклад, 2,6-лутидину) в придатних розчинниках, таких як ДХМ, з наступною реакцією з джерелом фтору (наприклад, фторидом тетрабутиламонію) в придатних розчинниках, таких як ТГФ. Бензилоксикарбоніл-захисну групу видаляють шляхом гідрування в присутності каталізатора (наприклад, паладієвого каталізатора на вуглецевому носії) в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Часткове насичення УМ досягається гідруванням в присутності каталізатора на основі металу (наприклад, гідрату оксиду платини(ІМ)) в підходящому розчиннику, такому як оцтова кислота.
Схема 4 у У щ Но ді
НОЮ тм -- МОЮ ТМ -- но.) и -- 3 о ікра 2 Хе о ОН Ног сі Н Н н Ві «А н ву (6) дим М о ікра | во А
М в) 6) до Н Н ра ВІ
А - М ра нау
АХ в т ото і ра
Схема 4: На першій стадії карбонову кислоту етерифікують триметилсилілдіазометаном в придатних розчинниках, таких як ДХМ і МеонН. Ефір вводять в реакцію з відповідним металоорганічним реагентом, таким як реактив Гриньяра, в підходящому розчиннику, такому як
ТГФ, з одержанням спирту, який в свою чергу обробляють ацетонітрилом або хлорацетонітрилом в відповідних кислотах, таких як сірчана кислота, оцтова кислота або трифтороцтова кислота. Розщеплення ацетаміду проводять в присутності основи (наприклад, гідроксид калію) в придатних розчинниках, таких як 1,2 метоксіетанол і етиленгліколь, або в концентрованій водній кислоті (наприклад, ЄМ НС). Одержаний амін сполучають з мезо-(1Н, 55, 6і)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-6-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФА, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТИ або
ТВТІО) і основи (наприклад, ТЕА або ОІРЕА). З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 5
Н о) що На! пови Н ву - -Ж () М У ВЗ до МІ - ЗМ о Мр ВЗ во щ М
Н Н Нн Нн з ж Н Нн
М
АХ Х Ї
Ж ща і
В схемі 5 Наї - галоген, ВЗ - замісник, як визначено для МУ.
Схема 5: Галоген-заміщену похідну функціоналізують за допомогою КЗ після обробки бороновою кислотою або трифторборатом в присутності джерела паладію (наприклад, тетракис (трифенілфосфін)паладію(0) або ацетату паладію(Ії) і трициклогексифосфіну), основою (наприклад, карбонатом калію або три-фосфатом калію) в придатних розчинниках, таких як 1,2- диметоксіетан, толуол і вода, при підвищених температурах. Як альтернатива, галоген- заміщену похідну гідрують в присутності паладію в відповідному розчиннику, такому як ЕЮН. З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 6 її Ви - р Н дві М
О.М 2 Наї | 2 зо -ИЗ52х шк о 02 ОВ () он
Но ві о ори Н Н
М ві вг М о) моди Н Н ра до (в) (в) ц
М ра ро
Нн Нн - ОД (в) (в)
Й ра ій
Н
В схемі 6 На)! - галоген.
Схема 6: На першій стадії похідну бензилового ефіру проп-2-ініл-карбамінової кислоти заміщають при обробці галогенідом в присутності джерела міді (наприклад, йодиду міді(І)), джерела паладію (наприклад, дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладію(Ії)) і основи (наприклад, триетиламіну) в підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил. Одержаний продукт гідрують в присутності паладію в відповідному розчиннику, такому як МеонН. Одержаний амін сполучають з мезо-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ДМФА, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТО або ТВТУ) ії основи (наприклад, ТЕА або ОІРЕА). З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 7 5О0
ВЗ
МУ Н ві й: пани й ех о
М ві Ед 2Е Ра о ВЗ
АМ кА ЕЕ нг М ра Сон Н нг д-м
Е М
Бак о. ОН Е
Н ві З ваше в 7 / н н де во нг М Е
Но ді З во (в) ран де у ЗЕ й Н ЗЕ7 ра ві З т на ий
Ж 2 - Х
М Е
(в); (в); х Н ві З Нг І ЩІ)
Ж о рад бери / во КТ
Н Н Езр-Е її
Н
В схемі 7, КЗ - замісник, як визначено для ММ; Е - С або М, незалежно; РО - захисна група для аміногрупи, як описано в: Реїег 5.М. УуУші5, Тпеодога МУ. Сгеепе, Сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоиреь іп Огдапіс З5упіпевів, М Пеу-Іпіегзсіепсе; 4 едйоп (Осіорег 30, 2006).
Кращими захисними групами є трет-бутоксикарбоніл-, бензилоксикарбоніл- і 9- флуоренілметилхлороформіат-.
Схема 7: На першій стадії карбонову кислоту сполучають з 2-(амінометил)-заміщеним гетероциклом в відповідному розчиннику, такому як ТГФ або ДХМ, і в присутності зв'язувального агента (наприклад, ТВТО або НАТІ), і основи (наприклад, ТЕА). Конденсація досягається за допомогою реагенту Бургеса в відповідному розчиннику, такому як ДХМ, або з використанням оксихлориду фосфору і диметилформаміду при підвищених температурах. Трет- бутоксикарбоніл- захисну групу видаляють за допомогою хлористоводневої кислоти в підходящому розчиннику, такому як етиловий ефір, а бензилоксикарбоніл видаляють шляхом гідрування в присутності каталізатора (наприклад, паладієвого каталізатора на вуглецевому носії) в придатних розчинниках, таких як метанол і вода. Одержаний амін сполучають з мезо- (ІВ, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ТГФ або ДХМ, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТО) і основи (наприклад, ТЕА). З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 8 ех ех сан: й й- й о Мн, зд ж
М
У.
ІМ - | м
М м о) ВІ
М
2 т в це.) (в) он 2 1 -т
Мох) Ам
Н ві н н
І 2 (в) М М
Н ві
М ох ій А во Нн нн осо н- Мн р.
М ВІ
- -- 6 -
А. и нама
М
І оо во ; Ж
В схемі 8 Наї - галоген; ГО - сульфоновий складний ефір або галоген.
Схема 8: На першій стадії кетон одержують шляхом сполучення галогеніду з відповідним реагентом олова (наприклад, трибутил(1-етоксивініл)л олова) в присутності джерела паладію (наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладію(0)) в відповідному розчиннику, такому як толуол, при високих температурах з наступною обробкою кислотою (наприклад, водною НСІ в ТГФ). Як альтернатива, кетон синтезують із аміну шляхом обробки М.М- диметилформаміддиметилацеталем в відповідному розчиннику, такому як толуол, при підвищених температурах з наступною реакцією з хлорацетоном і йодидом натрію в підходящому розчиннику, такому як ДМФ, при підвищених температурах. Одержаний кетон піддають реакції з відповідним металоорганічним реагентом, таким як реактив Гриньяра, в підходящому розчиннику, такому як ТГФ, з одержанням спирту, який в свою чергу обробляють азидом натрію в придатній кислоті, такій як ТФО. Як альтернатива, спирт перетворюють в заміщувану групу, таку як сульфоновий ефір, шляхом обробки сульфонілхлоридом (наприклад, метансульфонілхлоридом), основою (наприклад, триетиламіном) в підходящому розчиннику, такому як ТГФ. Заміщувану групу заміщають азидом натрію в ДМФА з одержанням азиду.
Відновлення азиду здійснюють гідруванням в присутності паладію в відповідному розчиннику, такому як ЕЮАс. Одержаний амін сполучають з мезо-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.0гексан-6-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ТГФ або ДМФ, або ДХМ, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТО або ТВТ) ї основи (наприклад, ТЕА або ОІРЕА). З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 9
АВ
Но. У 000 Меоюу Ж НИ меохс.) ху нг о он
Н Нові Н ц но В! ви "ор ра; Ох о. М У - М Ра кт
М 2 М 2 ій Н й АХ о н Н осо ві
М ра ВІ -- нос У.
М А ри нич 14000Но; - зу
Н ого М во
Ж й
В схемі 9 РО - захисна група для амінофункції, як описано в: Реїег 5.М. Уумшї5, Тпеодога МУ.
Стеепе, Стгеєпе"5 Ргоїєсіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, ММ Пеу-Іпіегзсіепсе; 4 еайіоп (Осіюбег 30, 2006).
Кращою захисною групою є 4-метокси-бензилоксикарбонілч-.
Схема 9: На першій стадії карбонову кислоту перетворюють в відповідний ефір (наприклад, триметилсилілдіазометаном в ДХМ / МеонН). Ефір біс-алкілують обробкою основою (наприклад,
Біс(триметилсиліл)амід) в відповідному розчиннику, такому як ТГФ з наступною обробкою алкілувальним агентом(ами) (наприклад, йодметан). Бвс-алкілований ефір гідролізують до карбонової кислоти основою (наприклад, гідроксид літію) в відповідному розчиннику, такому як
ТГФ і вода. Карбонову кислоту обробляють дифенілфосфорилазидом і основою (наприклад,
ТЕА) в відповідному розчиннику, такому як толуол при високих температурах з наступною обробкою кислотою (наприклад, 4М водна НС). Крім того, карбонову кислоту обробляють дифенілфосфорилазидом, основою (наприклад, ТЕА) і спиромт (наприклад, 4- метоксибензиловий спирт) в відповідному розчиннику, такому як толуол при високих температурах. З 4-метокси-бензилоксикарбонільної захисної групи знімають захист за допомогою ТФО, в підходящому розчиннику, такому як ДХМ. Амін сполучають з мезо- (18, 55, 6і)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-6-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФА і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТи або
ТВТУ) і основи (наприклад ТЕА або ОІРЕА). З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 10
Мові Нв
ОК им де Ох М У
МІ ту
Не д-Наї нг
Н Н - кн Н Н або
М альдегід/кетон М
Н Мавн(одс)» А
В схемі 10 Наї - галоген.
Схема 10: вторинний амін сполучають з галогенідом в присутності підходящої основи, такої як триетиламін, в підходящому розчиннику, такому як ДМФА. Як альтернатива, відновне амінування здійснюють шляхом взаємодії з відповідним альдегідом або кетоном, відновлювальним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію і оцтовою кислотою в підходящому розчиннику, такому як ДМФА.
Схема 11
У нот тм у У оРО ЩІ нос му 0-х Мо ту -060750-02 МС тут ни дите 2
Н
ІФ) Ів) й жо ОН
Н
Но ді Но ді
Нв о мит дивз в) крам о) Моди дийа во во до щі щі щі щі
Н Н - т М --- 5-т- М ті обо обо н ра ра
В схемі 11 РО - захисна група для гетероарильного або гетероциклічного азоту, як описано в: Ребег .М. М/ці5, Тпеодога МУ. Сгеепе, Сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоимирз іп Огдапіс Зупіпезі5, УМіІеу-
Іптегвсієпсе; 4 едійоп (Осіорег 30, 2006).
Кращою захисною групою є триметилсилілетоксиметил-, ВЗ - замісник, як визначено для МУ.
Схема 11: на першій стадії карбонову кислоту сполучають з гідроксидом амонію в присутності 1,1"-карбонілдіїмідазол в відповідному розчиннику, такому як ТГФ. Функціональну групу первинного аміду перетворюють в нітрил за допомогою функціональної групи реагенту
Бургеса в відповідному розчиннику, такому як ДХМ. Триметилсилілетоксиметил- захисну групу встановлюють за реакцією з 2-(триметилсиліл)уетоксиметилхлоридом, основою (наприклад, гідрид натрію), в відповідному розчиннику, такому як ДМФА. Захищені нітрили піддають реакції з хлоридом церію (ІІ), і алкіллітієм (см у. Огд. Спет. 1992, 57, 4521-452), в відповідному розчиннику, такому як ТГФ або, альтернативно, з реактивами Гриньяра в підходящому розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі. Одержаний амін сполучають з мезо- (ІВ, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФА, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТО або ТВТ) і основи (наприклад, ТЕА або ПІРЕА). Триметилсилілетоксиметил- захисну групу видаляють з фторидом тетрабутиламонію і етилендіаміну. БУ, який не являє собою Н, вводиться шляхом обробки галогенідом в присутності основи (наприклад карбонат цезію) в придатних розчинниках, таких як ДМФ або М, М-диметил-ацетамід. З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 12
Н На!
Нв їв Н Ві і) о чо о м) тео о. в в во н н н н н Н --з -- в Ж Ж он -о На! ГФ) На!
Нв Н ві М Ві ! / ! | Ох М
ОХ М ОХ М
Ммнгон во . во - нг
Н Н Н Н Н Н
М М АХ у у Ж чно
З
/З мА-М ДАМ
М--М Но Ві / Но Ві х
М в у ох М Ох М -
М о в в ве -- 0 Н Н - Н Н
Н Н
М М
М і х г б ДАМ
Но Ві х
Ох М хо в
Н Н її
Н
В схемі 12 Наї - галоген; КЗ - замісник, як визначено для МУ.
Схема 12: на першій стадії спирт окисляють до альдегіду з періодинаном Дес-Мартіна в
ДХМ. Альдегід піддають реакції з орто-металованим галогенідом в відповідному розчиннику, такому як ТГФ, при низькій температурі з одержанням спирту, який в свою чергу окиснюється до кетону періодинаном Дес-Мартіна в ДХМ. Кетон перетворюють в оксим після обробки гідрохлоридом гідроксиламіну в підходящому розчиннику, такому як піридин. Реакція з основою (наприклад, третбутоксид калію) в відповідному розчиннику, такому як ТГФ, призводить до бензоізоазолу, необов'язково заміщеного одним або декількома Р. У випадку ЕЗ - галоген, така група може бути заміщена при обробці станнаном або бороновою кислотою або трифторборатом в присутності джерела паладію (наприклад, тетракис(трифенілфосфін) паладій(0)), в відповідних розчинниках, таких як ДХМ або ДМФА, при підвищених температурах.
Із захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Як альтернатива, кетон перетворюють в 1Н-індазол, необов'язково заміщений одним або більше КЗ після обробки необов'язково заміщеним гідразином в підходящому розчиннику, такому як етанол, при підвищених температурах. 2Н-індазол, необов'язково заміщений одним або більше КЗ одержують при обробці необов'язково заміщеним гідразином, основою (наприклад, карбонат калію) і каталітичними кількостями оксиду міді (ІІ). У випадку КЗ - галоген, така група може бути заміщена при обробці стананом або бороновою кислотою або трифторборатом в присутності джерела паладію (наприклад, ацетат паладію(ІІ)), фосфіну (наприклад Х-Рпо5), основою (наприклад, карбонат калію) в придатних розчинниках, таких як циклопентилметилового ефіру і води при підвищених температурах.
Із захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 13 о но. ра шини по и
Наї ВІ й т
ВІ Я 05 он ще
Н М
! оо ля в
Ох им М ВІ ра ва - - НН Нн
ВІ
Нн Нн М : о ; р
В схемі 13 Наї - галоген.
Схема 13: На першій стадії кетон одержують шляхом сполучення галогеніду з відповідним реагентом (наприклад, трибутил(1-етоксивініл) олова) в присутності джерела паладію (наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладій(0)) в підходящому розчиннику, такому як толуол при високих температурах, після чого необов'язково може здійснюватися кислотна обробка (наприклад, водна НСІ в ТГФ). Кетон перетворюють в оксим при обробці гідро хлоридом гідроксиламіном і основою (наприклад ТЕА) в відповідному розчиннику, такому як ЕН при підвищених температурах. Оксим перетворюють в відповідний первинний амін шляхом гідрування в присутності підходящого каталізатора, такого як нікель Ренея і гідроксиду амонію в відповідному розчиннику, такому як ЕН. Одержаний амін сполучають з мезо-(18, 55, 6г)-3- (трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіциклоЇ3.1.О|гексан-б-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФА, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТО або
ТВТІО) і основи (наприклад, ТЕА або ОІРЕА). З захисної групи Вос знімають захист за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. як альтернатива, розщеплення Вос здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 14
Н ві нові но Ме ня р «фу
РО (в) РО Ро 2 д2 2 2
ОХ Йон
Н Н мнагмназ
ВЗ М
/ нев ех оо б /З они Ж пи зер
Н Н во во
М ВЗ
А / о М Н ві ЛЕ
Ж о н н
М
Н
В схемі 14 Ро - захисна група для амінофункції, як описано в: Ребег .М. Ууші5, Тпеодога МУ.
Стеепе, Стгеєпе"5 Ргоїєсіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, ММ Пеу-Іпіегзсіепсе; 4 еайіоп (Осіюбег 30, 2006). Кращою захисною групою є трет-бутоксикарбоніл-.
На! - галоген; З - замісник, як визначено для МУ.
Схема 14: на першій стадії спирт окисляют до альдегіду з періодинаном Дес-Мартіна в ДХМ.
Альдегід піддають реакції з орто-металованим галогенідом в відповідному розчиннику, такому як ТГФ, при низькій температурі з одержанням спирту, який в свою чергу окиснюють до кетону з періодинаном Дес-Мартіна в ДХМ. Кетон перетворюють в 1Н-індазол, необов'язково заміщений одним або більше КЗ, після обробки необов'язково заміщеного гідразину в підходящому розчиннику, такому як етанол, при підвищених температурах. У випадку КЗ - галоген, така група может бути заміщена при обробці стананом або бороновою кислотою або трифторборатом в присутності джерела паладію (наприклад, комплекс дихлорид 1, 1- бісідифенілфосфіно)ферроцин-паладію(Ії) - дихлорметан), основою (наприклад, карбонат калію) в придатних розчинниках, таких як ДМФ при підвищених температурах. Коли одержаний продукт є Вос-захищеним, видалення захисної групи здійснюють за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір. Як альтернатива, Вос-розщеплення здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода. Одержаний амін сполучають з мезо-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФА і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТО або ТВТИ) і основи (наприклад, ТЕА або ОІРЕА). Видалення Вос-захисної групи здійснюють за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір або трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива, Вос-розщеплення здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
Схема 15
(9) (9)
Хв Хв
Кові Цов нові он 7 наб ра?) тон--я ра775)-7о -ОИ32иИКх пря) щи пряна) нг во во во
Ох ОН
МН
Н Н МНАСІ ша а УШ а Х
Ох хх ра м хо | М ві 7 ЇЇ
Не - в -- ше н н во в
Ї А оо о Нв с ї
Ж о, о н н її н
В схемі 15 РО - захисна група для амінофункції, як описано в: Реїег 5.М. УуУші5, Тпеодога УУ.
Стеепе, Стгеєпе"5 Ргоїєсіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, ММ Пеу-Іпіегзсіепсе; 4 еайіоп (Осіюбег 30, 2006).
Кращою захисною групою є трет-бутоксикарбоніл-.
Вз замісник, як визначено для МУ.
Схема 15: на першій стадії спирт окиснюють до альдегіда з періодинаном Дес-Мартіна в
ДХМ. Альдегід піддають реакції з орто-металованим ацетанілідом, одержаним із відповідного 2- гало ацетаніліду, за допомогою заміни галоген- метал в підходящому розчиннику, такому як
ТІФ, при низькій температурі з одержанням спирту, який в свою чергу окиснюється до кетону з періодинаном Дес-Мартіна в ДХМ. Кетон перетворюють в хіназолін, необов'язково заміщений одним або більше ЕЗ після обробки аміаком і хлористим амонієм в відповідному розчиннику, такому як метанол при високих температурах. Коли одержаний продукт є Вос-защищеним, видалення захисної групи здійснюють за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір. Як альтернатива, Вос-розщеплення здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода. Одержаний амін сполучають з мезо-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-6-карбоновою кислотою в відповідному розчиннику, такому як ДХМ або
ДМФА, і в присутності агента сполучення (наприклад, НАТО або ТВТИ) їі основи (наприклад,
ТЕА або ПІРЕА). Захист захисної групи Вос знімають за допомогою хлористоводневої кислоти в відповідному розчиннику, такому як діоксан, метанол або етиловий ефір, або за допомогою трифтороцтової кислоти в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Як альтернатива,
Вос-розщеплення здійснюється при нагріванні при підвищених температурах в придатних розчинниках, таких як метанол і вода.
СПОСІБ ЛІКУВАННЯ
Показання до застосування
Даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) для лікування і/або профілактики захворювання або медичного стану.
Даний винахід відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, які корисні в профілактиці і/або лікуванні захворювання і/або стану, в якому активація 5514 рецепторів має терапевтичне значення, в тому числі послаблення симптомів, в тому числі, але не обмежуючись наступним, лікування і/або профілактика болю будь-якого типу і/або запальних захворювань і/або пов'язаних з ними станів.
В додатковому аспекті даний винахід охоплює сполуки вищезазначеної загальної формули () або їх фармацевтично прийнятні солі, згідно з даним винаходом для використання як лікарських засобів.
З огляду фармакологічної дії, речовини придатні для лікування (1) гострих болів, таких як, наприклад, зубний біль, інтра- і післяопераційний біль,
травматичний біль, м'язовий біль, біль, викликаний опіками, сонячним опіком, невралгією трійчастого нерва, болі, викликані колькою, а також спазми шлунково-кишкового тракту або матки; розтягнень. (2) вісцерального болю, такого як, наприклад, хронічний тазовий біль, гінекологічний біль, біль перед і під час менструації, біль, викликаний панкреатитом, пептичною виразкою, інтерстиціальним циститом, нирковими кольками, холециститом, простатитом, стенокардією, біль, викликаний подразненим кишечником, невиразковою диспепсією і гастритом, простатитом, несерцевий грудний біль і болі, викликані ішемією міокарду і інфарктом міокарду; (3) невропатичного болю, такого як попереково-крижова радикулопатія, болі в попереку, болі в тазостегновому суглобі, біль в ногах, безгерпетична невралгія, після герпетичної невралгії, діабетичної нейропатві, травми нерву, викликаного біллю, невропатичний біль, пов'язана з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД), травма голови, викликані токсинами і хіміотерапією нервові травми, фантомні болі кінцівок, розсіяний склероз, кореневі розриви, болюча травматична мононевропатія, болюча полінейропатія, синдром таламічного болю, біль після інсульту, ушкодження центральної нервової системи, післяхірургічний біль, кистьовий тунельний синдром, невралгія трійчастого нерва, синдром постмастектомії, синдром постторакотомії, біль в культі, біль, що повторюється при русі, пов'язані з невропатичним болем гіпералгезія і алодинію, алкоголізм і інші болю, викликані наркотиками; (4) запального болю / рецептор-опосредкованого болю в зв'язку з такими захворюваннями, як, наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, запальна артропатія, ревматизм, тендовагініт, бурсит, тендиніт, подагра і подагровий артрит, травматичний артрит, вульводинія, ушкодження і захворювання м'язів і фасції, ювенільний артрит, спондиліт, псоріаз артрит, запалення м'язів, стоматологічні захворювання, грип і інші вірусні інфекції, такі як застуда, системний червоний вовчак або болі, викликані опіками; (5) болю, пов'язаного зі злоякісними новоутвореннями, такими як, наприклад, лімфатична або мієлоїдна лейкемія, хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, лімфогранулематоз, лімфосаркоми, солідні злоякісні пухлини і численні метастази; (6) головного болю різного походження, такого як, наприклад, головних болів, мігрені (з аурою або без) і головного болю напруження; (7) симпатичних болів, таких як комплекс регіонального больового синдрому типу | і ІІ; (8) хворобливих станів змішаного походження, таких як, наприклад, хронічні болі в спині, в тому числі люмбаго, або фіброміалгія, ішіас, ендометріоз, камені в нирках.
Сполуки також придатні для лікування (9) запальних і/або набрякових захворювань шкіри і слизових оболонок, таких як, наприклад, алергічний і не алергічний дерматит, атопічний дерматит, псоріаз, опіки, сонячні опіки, бактеріальні запалення, подразнення і запалення, викликані хімічними або фізичними речовинами (рослини, комахи, укуси комах), свербіж; запалення ясен, набряк після травми, викликаних опіками, ангіонабряк або увеїт; (10) Судинних і серцевих захворювань, пов'язаних з запаленням, таких як атеросклероз, включаючи кардіологічний трансплантаційний атеросклероз, вузликовий панартеріїт, вузликовий періартеріїт, висковий артеріїт, гранулематоз Вегнера, гігантский артрит клітин, реперфузійне ушкодження і вузликова еритема, тромбоз (наприклад, тромбоз глибоких вен, нирок, печінки, вен); ішемічна хвороба серця, аневризма, судинне відторгнення, інфаркт міокарда, емболія, інсульт, тромбоз, включаючи тромбоз, стенокардію, включаючи нестабільну стенокардію, ішемічне запалення бляшок, бактеріально викликане запалення, включаючи запалення, викликані хламідіями, викликані вірусом запалення і запалення, пов'язані з хірургічним втручанням, таким як васкулярні щеплення, в тому числі аортокоронарні операції, процедури реваскуляризації, включаючи ангіопластику, розміщення стенту, ендартеректомія або інші інвазивні процедури щодо артерій, вен і капілярів, артеріальний рестеноз; (11) запальних змін, пов'язаних з захворюваннями дихальних шляхів і легень, таких як бронхіальная астма, в тому числі алергічна астма (атопічна і неатопічна), а також бронхоспазм при фізичному навантаженні, професійно індукована астма, вірусні або бактеріальні загострення існуючої астми і інші не викликані алергією астматичні захворювання; хронічний бронхіт і хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), включаючи емфіземи легень, вірусні або бактеріальні загострення хронічного бронхіту або хронічного обструктивного бронхіту, гострий респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД), бронхіт, запалення легень, алергічний риніт (сезонний і цілорічний) вазомоторний риніт і захворювання, викликані пилом в легенях, такі як алюміноз, антракозом, асбестоз, халікоз, сидероза, силікоз, табакоз і бісиноз екзогенного алергічного альвеоліту, легеневий фіброз, бронхоектазія, легеневі захворювання (610) при недостатності альфа1-антитрипсину і кашель;
(12) запальних захворювань шлунково-кишкового тракту, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт, синдром подразненого кишечнику, панкреатит;
(13) запалення, пов'язаного з захворюваннями вуха, носа, рота і горла, такого як грип і вірусні / бактеріальні інфекції, такі як застуда, алергічний риніт (сезонний і цілорічний), фарингіт,
тонзиліт, гінгівіт, ларингіт, синусит, і вазомоторний риніт, пропасниця, сінна пропасниця, тиреоїдит, отит, зубні захворювання, такі як зубний біль, періопераційні і післяопераційні стани, невралгії трійчастого нерва, увеїт; ірит, алергічний кератит, кон'юнктивіт, блефарит, неврит зорового нерва, хоріоїдит, глаукома і симпатична оптальмія, а також їх супровідний біль;
(14) цукрового діабету і його наслідків (наприклад, таких як діабетична васкулопатія,
діабетична невропатія, діабетична ретинопатія, діабетична нефропатія) і діабетичних симптомів інсуліту (наприклад, гиперглікемії, діурезу протеїнурії і збільшення ниркової екскреції нітритів і калікреїну); синдрому Дауна і ортостатичної гіпотензії;
(15) сепсису і септичного шоку після бактеріальних інфекцій або після травми;
(16) запальних захворювань суглобів і сполучної тканини, таких як судинні захворювання сполучної тканини, вивихи і переломи, і захворювань опорно-рухового апарату з запальними симптомами, такими як гостра ревматична пропасниця, ревматична поліміалгія, реактивний артрит, ревматоїдний артрит, спондилоартрит, а також остеоартрит і запалення сполучної тканини інших джерел, і колагенози будь-якого походження, такі як системний червоний вовчак, склеродермія, поліміозит, дерматоміозит, синдром Шегрена, хвороба Стіла, або синдром Фелті;
а також судинні захворювання, такі як вузликовий поліартрит, вузликовий періартрит, висковий артрит, гранулематоз Вегнера, вузликовий періартеріїт, атеросклероз і вузликова еритема;
(17) захворювань і ушкоджень центральної нервової системи, таких як, наприклад, набряк мозку і лікування і профілактики психічних захворювань, таких як депресія, наприклад, і для лікування і профілактики епілепсії;
(18) порушень рухливості або спазми дихальних шляхів, сечостатевої системи, шлунково- кишкового тракту, включаючи жовчні або судинні структури і органи;
(19) післяопераційної пропасниці;
(20) для лікування і профілактики атеросклерозу і супровідних скарг;
(21) для лікування і профілактики захворювань сечостатевого тракту, таких як, наприклад,
нетримання сечі і скарг, пов'язаних з доброякісною гіперплазією передміхурової залози і гіперактивного сечового міхура, нефрит, цистит (інтерстиціальний цистит);
(22) для лікування і профілактики патологічного ожиріння і пов'язаних з ним скарг;
(23) неврологічних захворювань, таких як набряк головного мозку і набряк Квінке, мозкової деменції, як, наприклад, хвороби Паркінсона і Альцгеймера, старече слабоумство; розсіяний склероз, епілепсія, вискова епілепсія, епілепсія, пов'язана з лікарською стійкістю, інсульт, міастенія, мозкові і менінгеальні інфекції, такі як енцефаломієліт, менінгіт, ВІЛ, а також шизофренії, марення, аутизму, афективних розладів і тикових розладів;
(24) когнітивних порушень, пов'язаних з шизофренією, хворобою Альцгеймера і іншими неврологічними і психіатричними розладами.
Щодо хвороби Альцгеймера, сполуки загальної формули (І) можуть бути також корисні як агенти, що модифікують хворобу;
(25) захворювань, пов'язаних з роботою, таких як пневмоконіоз, в тому числі алюміноз, антракозом, асбестоз, халікоз, птилоз, сидероз, силікоз, табакоз і бісиноз;
(26) доброякісні і злоякісні пухлини і новоутворення, включаючи рак, такі як колоректальний рак, рак мозку, рак кістки, новоутворення, що походять із епітеліальних клітин (епітеліальний раю), наприклад, базально-клітинна карцинома, аденокарцинома, рак кишкового тракту, такий як рак губи, рак порожнини рота, рак стравоходу, рак товстої кишки, дрібноклітинний рак товстої кишки, рак шлунку, рак товстої кишки, пухлини шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози, шлункові карциноми, рак печінки, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак шийки матки, рак легень, рак молочної залози, рак шкіри, такий як плоскоклітинний рак і рак базальних клітин, рак передміхурової залози, нирково-клітинна карцинома і інші відомі ракові захворювання, що впливають на епітеліальні клітини по всьому тілу; неоплазії, такі як шлунково-кишковий рак, рак стравоходу Барета, рак печінки, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак легенів, рак молочної залози і рак шкіри; проліферація аденоми клітин, рак щитовидної залози, пухлини шлунково-кишкового тракта, холангіокарцинома, рак печінки, рак сечового міхура, хондросаркома, злоякісні феохромоцитоми, нейробластоми, тимоми, парагангліоми, феохромоцитоми, епендимоми, лейкоз, наприклад, лейкоз лейкемії базофільної, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, хвороба Ходжкіна і неходжкінскої лімфоми; аденоматозних поліпів, в тому числі сімейний аденоматозний поліпоз (САП), запобігання
(610) утворенню поліпів у пацієнтів з ризиком САП.
Придатні застосування можуть включати в себе бо використання в лікуванні акромегалії, раку, артриту, карциноїдних пухлин і вазоактивних кишкових пептидних пухлин; (27) Різних хворобливих станів і захворювань, таких як епілепсія, септичний шок, наприклад, антигіповолемічні і/або антигіпотензивні агенти, сепсис, остеопороз, доброякісна гіперплазія передміхурової залози і гіперактивний сечовий міхур, нефрит, свербіж, вітиліго, порушення вісцеральної рухливості в дихальній, сечостатевій, шлунково-кишкових або судинних областях, рани, шкірні алергічні реакції, змішані судинні і несудинні синдроми, септичний шок, пов'язаний з бактеріальними інфекціями або з травмою, ушкодження центральної нервової системи, ушкодження тканин і післяопераційна пропасниця, синдроми, пов'язані зі свербіжом; (28) тривоги, депресії, шизофренії, епілепсії, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності розладів і нейродегенеративних захворювань, таких як деменція, хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона. Лікування афективних розладів включає в себя біполярні розлади, наприклад маніакально-депресивні психози, екстремальні психотичні стани, наприклад, манія і надмірні коливання настрою, для яких потрібна стабілізація поведінки. Лікування тривожних станів включає в себе загальну тривогу, а також соціальну тривожність, агорафобію і ті стани поведінки, які характеризуються соціальною ізоляцією, наприклад, негативні симптоми; (29) захворювань, які супроводжуються патологічною проліферацією судин, наприклад, ангіогенез, рестеноз, проліферація гладком'язових, проліферація ендотеліальних клітин і нових кровоносних судин проростання або умови, що потребують активації неоваскуляризації.
Ангіогенне захворювання може бути, наприклад, пов'язано з віковою дегенерацією жовтої плями або проліферацією судин, пов'язаною з хірургічним втручанням, наприклад ангіопластикою і АМ-шунтами. Інші можливі варіанти застосування полягають в лікуванні атеросклерозу, неоваскуляризації бляшок, гіпертрофічної кардіоміопатії, міокардіального ангіогенезу, клапанних пороків, інфаркту міокарда, коронарних колатералей, ангіогенезу церебральних колатералів і ішемізованих кінцівок; (30) патологічних станів сітківки і/або райдужної оболонки ока-циліарного тіла ссавців.
Такими умовами можуть бути високий внутрішньоочний тиск (ВОТ) і/або глибокі інфекції ока.
Хворобами, що піддаються лікуванню, наприклад, можуть биути глаукома, стромальний кератит, ірит, ретиніт, катаракта і кон'юнктивіт. Інші захворювання, пов'язані з оком, можуть бути ангіогенні стани ока и рогівки, наприклад, відторгнення трансплантата рогівки, ретролентальна фіброплазія, синдром Осьєр-Уеббера або почервоніння райдужної оболонки. (31) Сполуки за даним винаходом, після введения мітки (наприклад, 35-5, 123-Ї, 125-І, 111-
Іп, 11-С і т.д.) або безпосередньо в сполуці або через підходящого спейсер, також можуть бути використані для візуалізації здорових або хворих тканей і/або органів, таких як передміхурова залоза, легені, головний мозок, кровоносні судини або пухлини, що мають рецептори 551т1І і/або
ЗОНА.
Кращим згідно з даним винаходом є застосування сполуки формули (І) для лікування і/або профілактики болю; зокрема болю, який пов'язаний з будь-яким із захворювань або станів, перерахованих вище.
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб лікування і/(або профілактики вказаних вище захворювань і станів, причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) людині.
Дозування:
Для лікування вищезазначених захворювань і станів, терапевтично ефективна доза зазвичай буде в діапазоні від приблизно 0,01 мг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на дозу сполуки згідно з винаходом; краще, від приблизно 0,1 мг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на дозу. Наприклад, для введення людині з масою тіла 70 кг діапазон доз може бути від приблизно 0,7 мг до приблизно 7000 мг на дозу сполуки згідно з винаходом, краще, від приблизно 7,0 мг до приблизно 1400 мг на дозу. Для визначення оптимального рівня і характеру дозування може бути необхідна деяка рутинна оптимізація доз. Активний інгредієнт можна вводити від 1 до 6 разів на добу.
Фактична фармацевтично ефективна кількість або терапевтична доза звичайно залежить від факторів, відомих спеціалістам в даній галузі техніки, таких як вік і вага пацієнта, способу введення і ступеня важкості захворювання. В будь-якому випадку комбінацію слід вводити в дозах і в формі, яка передбачає введення її фармацевтично ефективної кількості залежно від стану пацієнта.
Лікарські препарати:
Придатні препарати для введення сполук формули (І) будуть очевидні для спеціаліста в даній галузі і включають, наприклад, таблетки, пігулки, капсули, супозиторії, коржики, пастилки, (610) розчини, сиропи, еликсири, саше, ін'єкції, інгаляції і порошки, тощо. Вміст фармацевтично активної сполуки(ук) повинен бути в межах від 1 до 99 мас.-95, краще від 10 до 90 мас.-95, більш краще від 20 до 70 мас.-9о, в перерахунку на композицію в цілому.
Придатні таблетки можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування однієї або декількох сполук згідно з формулою (І) з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертні розріджувачі, носії, розпушувачі, поверхнево-активні речовини ад'юванти, зв'язувальні речовини, і/або змащувальні речовини. Таблетки можуть також складатися із декількох шарів.
Ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) в суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ
Сполуки згідно з даним винаходом можуть поєднуватися з іншими варіантами лікування, які застосовують в даній галузі техніки, для лікування будь-яких випадків, вказаних в показаннях до застосування і на лікування яких направлений даний винахід.
До таких варіантів лікування, що поєднуються з лікуванням згідно 3 даним винаходом, відносяться: - нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи інгібітори ЦОГ-2; - агоністи опіатних рецепторів; - агоністи або інгібітори канабіноїдних рецепторів ендоканабіноїдного шляху; - блокатори натрієвих каналів; - блокатори кальцієвих каналів М-типу; - серотонінергічні і норадренергічні модулятори; - кортикостероїди; - антагоністи гістамінових рецепторів НІ, Н2, НЗ і Н4; - інгібітори протонного насосу; - антагоністи рецепторів лейкотрієну і 5-ліпоксигеназні інгібітори; - місцеві анестетики; - агоністи і антагоністи МАК1; - агоністи нікотинових холінорецепторів; - антагоністи рецепторів Ра х 3; - агоністи ФРН і анти-ФРН антагоністи або антитіла; - антагоністи МК і МК2; - антагоністи брадикініну В1; - антагоністи ССО; - інгібітори ІМО5 або пМоО5, або еМмо5; - антагоністи ММОА; - модулятори калієвого каналу; - модулятори ГАМК; - серотонінергічні і норадренергічні модулятори; - протимігренозні препарати; - препарати проти неврологічних болів, такі як прегабалін або дулоксетин.
Вищенаведений список не обмежується вказаними в ньому препаратами.
В наступних прикладах наводяться варіанти такого лікування: - Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи інгібітори ЦОгГ-2: похідні пропіонової кислоти (алмінопрофен, беноксапрофен, буклокова кислота, карпрофен, фенуфен, фенопрофен, флубіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота і тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (індометацин, ацеметацин, альклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозична кислота, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, цидометацин і зомепірак), похідні фенамової кислоти (меклофенамова кислота, мефенамова кислота і толфенамова кислота), біфенілові похідні карбонових кислот, оксиками (ізоксикам, мелоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикан), саліцилати (ацетилсаліцилова кислота, сульфасалазин) і піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон), і коксибами (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиб (і еторикоксиб) і тому подібне; - Антивірусні препарати, такі як ацикловір, теновір, плецонарил, перамівіром, покосанол і тому подібне. - антибіотики, такі як гентаміцин, стрептоміцин, гельданаміцин, дорипенема, цефалексин, цефаклор, цефтазицин, цефепім, еритроміцин, ванкоміцин, азтреонам, амоксицилін, бацитрацин, еноксацин, мафенід, доксициклін, хлорамфенікол і тому подібне; - агоністи опиатних рецепторів: морфина, пропоксифен (дарвон), трамадол, бупренорфин і 10) тому подібне;
- Глюкокортикостероїди, такі як будесонід, бетаметазон, дексаметазон, гідрокортизон, метилпреднізолон, преднізолон, преднізон, триамцінолон і дефлазакорт; імунодепресивні, імуномодулюючі, або цитостатичні препарати, включаючи, але не обмежуючись наступними, гідроксихлоркін, О-пеніциламін, сульфасазин, ауранофін, золото меркаптопурин, такролімус, сиролімус, мікофенолат мофетилу, циклоспорин, лефлуномід, метотрексат, азатвоприн, циклофосфамід і ацетат глатирамера і новантрон, фінголімод (ЕТУ720), міноциклін і талідомід і тому подібне; - анти-ФНО антителі або антагоністи ФНО-рецепторів, такі як, але не обмежуючись наступними, етанерцепт інфліксимаб, адалімумаб (02Е7), СОР 571, і Ко 45-2081 (ленерцепт), або біологічні агенти, направлені проти мішеней, таких як, але не обмежуючись наступними,
СО-4, СТІ А-4, І ЕА-1, ИЛ-б, ІСАМ-1, С5 і Наталізумаб і тому подібне; - антагоністи рецепторів 1-1, такі як, але не обмежуючись наступними, кінерет; - блокатори натрієвих каналів: карбамазепін, мексилетин, ламотриджин, тектин, лакозамід і тому подібне. - Блокатори кальцієвих каналів М-типу: зиконотид і тому подібні; - Серотонінергічні і норадренергічні модулятори: пароксетин, дулоксетин, донідин, амітриптилін, циталопрам; - антагоністи НІ1-гістамінових рецепторів: бромофтнирамінт, хлорфенірамін, дексхлорфенірамін, трипролідин, клемастин, димедрол, дифенілпіралін, трипеленнамін, гідроксизин, метижазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолін, фенірамін піриламін, астемізол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, десло-радин, фексофенадин і левоцетиризин і тому подібне; - антагоністи Н2-гістамінових рецепторів: циметидин, фамотидин і ранітидин і тому подібне; - антагоністи НЗ-гістамінових рецепторів: ципроксифан і т.п. - антагоністи Н4а-гістамінових рецепторів: тіоперамід і т.п. - Інгібітори протонного насосу: омепразол, пантопразол і езомепразол і тому подібне; - антагоністи лейкотрієнів і інгібітори 5-ліпоксигенази: зафірлукаст, мон-текулас, пранлукаст і зилеутон і тому подібне; - місцеві анестетики, такі як лідокаїн, амброксол і тому подібне; - модулятори калієвих каналів, такі як ретигабін; - ГАМК-модулятори: лакозамід, прегабалін, габапентин і тому подібне; - Лікарські засоби від мігрені: суматриптан, золмітриптан, наратриптан, елетриптан, тельцегептан і тому подібне; - Ма -антитіла, такі як КІ-724 і тому подібне.
Комбінована терапія є також можливою з новими принципами для лікування болю, наприклад, антагоністи Р2 х 3, антагоністи МК1, антагоністи МКІ ї МК2, антагоністи ММОА, антагоністи тон і тому подібне.
Комбінація сполук краще являє собою синергічнукомбінацію. Синергізм, як описано, наприклад, Спои їі Таіаіау, Адм. Еплуте Кеди! 22:27-55 (1984), відбувається, коли ефект сполук при введенні в комбінації вище, ніж адитивний ефект сполук при введенні окремо як єдиного агента. Загалом, синергічний ефект найбільш чітко продемонстровано при субоптимальних концентраціях сполук. Синергізм може бути в межах більш низької цитотоксичності, підвищеного фармакологічного ефекту, або будь-якого іншого позитивного ефекту комбінації у порівнянні з окремими компонентами.
Одержання хімічних сполук
Скорочення:
Ас Ацетил
АСМ ацетонітрил
АРСІ Хімічна іонізація при атмосферному тиску
Вос трет-бутилоксикарбоніл реагент Бургеса: внутрішня сіль метоксикарбонілсульфамоїл-гідроксид триетиламонію
СІ 1,1--карбонілдіїмідазол д. день дра дибензиліденацетон
ДХМ дихлорметан
ПІРЕА діїзопропілетиламін
ОМЕ 1,2-диметоксіетан
ДМФА диметилформамід
ДМСО диметил сульфоксид (610) Е5І іонізація електророзпиленням (в МС)
ЕКОАс етилацетат
ЕЮН етанол
Прикл. приклад год. годинаси)
НАТИ О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'.М'-тетраметилуронію- гексафторфосфат
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ВЕРХ-МС сполучена високоефективна рідинна хроматографія -мас-спектрометрія
РХ рідинна хроматографія
РХ-МС сполучена рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
М молярний (моль/л)
Меон метанол хв хвилина(и)
МС мас-спектрометрія
ММР 1-метил-2-піролідинон
ОФ обернена фаза
КТ кімнатна температура
Ві час утримання (в ВЕРХ / РХ)
ТВТИи О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М'.М'-тетраметилуронію тетрафторборат
ТЕА триетиламін
ТФО трифтороцтова кислота
ТГФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
НВЕРХ- МС НВЕРХвисокоефективна рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
Методи:
Методи НВЕРХ-МС і ВЕРХ-МС:
Метод 1
Пристрій: ГС/М5 Умаїег5 Асдийу ОРІ С Зузіет ОА, 5ОЮ віпдіє диаагироїе; колонка: НЗ5
С18 1,8 мкм 2,1 х 50 мм, Темп. 35 "С; рухома фаза: АНгО 90 95 -- 10 95 СНзСМАСЕЗСООН 0,1 96, В-СНзЗСМ 90 95 -- Н2О 10 96; градієнт: 0.0 хв 0 б5 В -» 1.20 хв 100 95 В -» 1.45 хв 100 95 В -1.55 хв 095 В -» 1.75 хв 095 В; швидкість потоку: 0.70 мл/хв; детектування: УФ 254 нм; детектування: 500, одноквадрупольний; джерело іонів: Еб/ Е5-; діапазон сканування: 90-900 а.о.м.
Метод 2
Пристрій: ГС/М5 Умаїег5 Асдийу ОРІ С Зузіет ОА, 5ОЮ віпдіє диадгироїе; колонка: ВЕН
С18 1,7мкм 2,1 х 50 мм, Темп. 35 "С; рухома фаза: А-НгО 90 95 - 10 95 СНзаСМ-АМНАСООН 5 ммоль, ВАСНЗСМ 90 965 - Нг2О 10 95; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 1.20 хв 100 95 В -» 1.45 хв 100 95 В -1.55 хв 095 В -» 1.75 хв 095 В; швидкість потоку: 0.70 мл/хв; детектування: УФ 254 нм; детектування: 500, одноквадрупольний; джерело іонів: Еб/ Е5-; діапазон сканування: 90-900 а.о.м.
Метод З
Пристрій: І С/М5 Умаїегз Асдийу ОРІ С бЗузіет РАЮ, ЕІ! 50 адеїесюг, 500 зіпаіє диоадгироїе; колонка: НЗ5 С18 1,8 мкм 2,1 х 50 мм, Темп. 35 "С; рухома фаза: А-Н2О 90 95 4 10 95
СНз3СМАСЕзСООН 0,1 95, ВАСНзСМ 90 95 я- НО 10 95; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 2.40 хв 100 95 В -2.70 хв 100 95 В -» 2.80 хв 0 95 В -» 3.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 0.70 мл/хв; детектування:
УФ 254 нм; детектування: ЕІ! 5О аеїесіог; детектування: 500, одноквадрупольний; джерело іонів: Е5-/ Е5-; діапазон сканування: 90-900 а.о.м.
Метод 4
Пристрій: І С/М5 Умаїег5 Асдийу ОРІ С бЗузіеєт РАЮ, ЕІ 50 аеїестог, 500 5іпаіе доадгироїе; колонка:ВЕН С18 1.7 мкм 2.1 х 50 мм; рухома фаза: А-Н2гО 90 95 4 СНЗІСМ 10 95 - МНАСООН 5
ММ, В-СНзСМ 90 95 - Н2О 10 95; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 2.40 хв 100 95 В -» 2.70 хв 100 95 В -» 2.80 хв 095 В -» 3.00 хв 095 В; швидкість потоку: 0.70 мл/хв; детектування: УФ 254 нм; детектування: ЕЇ! 50 аегесіог; детектування: 500, одноквадрупольний; джерело іонів: Е5/ Е5-; діапазон сканування: 90-900 а.о.м.
Метод 5
Пристрій: І С/М5 Умаїег5 Асдийу ОРІ С бБузієт АЮ, ЕЇ 50 аеїтесіог, 500 5іпдіє доадгирої!е; колонка: НО5 С18 1,8 мкм 2,1 х 50 мм, Темп. 35 "С; рухома фаза: АН2гО 90 95 4 СНіІСМ 10 95 чт
СЕЗСООН 0.1 95, ВАСНзІСМ 90 95 - Н2О 10 96; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 2.40 хв 100 95 В -» 2.70 хв 10095 В -» 2.80 хв 0 95 В -» 3.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 0.70 мл/хв; детектування: УФ 254 10) нм; детектування: ЕЇ 5О аеїесіог; детектування: БОЮ, одноквадрупольний; джерело іонів: Евж/
Е5-; діапазон сканування: 90-900 а.о.м.
Метод 6
Пристрій: ГС/М5 ТпептоРіппідап НРІ С Зигмеуог САБО, І СО РіІеєєї Іоп Тгар; колонка: бБіттеїгу пісі КР8, 5мкм, 4,6 х 150 мм; елюент А: 90 95 вода - 10 95 АСМАНСООН 0.1 95; елюент
В-АСМ 90 95--10 965 НгО-НСООН 0.1 95; градієнт: 0.0 хв 5 95 В -» 1.5 хв 5 95 В -» 11.5 хв 95 95 В - 13.0 хв 9595 В -» 13.3 хв 595 В -з 15.0 хв 595 В; швидкість потоку: 1.0 мл/хв; УФ- детектування: 254 нм; детектування: Ріппідап РіІееї, оп Тгар; джерело іонів: ЕбБж; діапазон сканування: 100-900 а.о.м.
Метод 7
Пристрій: ГС/М5 ТпегтоРіппідап НРІ С Зигиеуог ОАО, МБО Опмаагироїе; колонка: Бупегаді
Нуаго КРІТООА, 2.5 мкм, З х 50 мм; елюент А: 90 95 вода ж 10 956 АСМ ж форміат амонію 10 мм; елюент В-АСМ 90 95-10 9у5 НгО-МНАСООН 10 мм; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 1.50 хв 0 95 В -» 8.00 хв 100 95 В -» 10.00 хв 100 95 В -» 11.00 хв 0 95 В -» 12.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 0.7 мл/хв;
Уф-детектування: 254 нм; джерело іонів: АРСІ--/АРСІ-.
Метод 7а
Пристрій: І С/М5 ТегптоРіппідап. НР С Зигеуогї ОАО, МБО Опмаагироїе; колонка: 5упегді
Нуаго КРІТООА, 2.5 мкм, З х 50 мм; елюент А: 90 95 вода ж 10 956 АСМ ж форміат амонію 10 мм; елюент В-АСМ 90 95-10 9у5 НгО-МНАСООН 10 мм; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 0.50 хв 0 95 В -» 6.50 хв 100 95 В -» 7.50 хв 100 95 В -» 8.00 хв 0 95 В -» 9.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 1.2 мл/хв; УФ- детектування: 254 нм; джерело іонів: АРСІч-/АРСІ-.
Метод 70
Пристрій: І С/М5 ТегптоРіппідап. НР С Зигеуогї ОАО, МБО Опмаайгироїе; колонка: 5упегаді
Нуаго КР1ООА, 2.5 мкм, З х 50 мм; елюент А: 90 95 вода ї- 10 95 АСМ ж форміат амонію 5 мм; елюент ВААСМ 90 95--10 95 НгО; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 4.00 хв 100 95 В -» 5.30 хв 100 95 В -» 5.50 хв 0 95 В -» 6.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 1.2 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: АРСІ-/АРСІ-.
Метод 8
Пристрій: І С/М5 ТегптоРіппідап. НР С Зигеуогї ОАО, МБО Опмаагироїе; колонка: 5упегді
Нуаго КРІТООА, 2.5 мкм, З х 50 мм; елюент А: 90 95 вода ж 10 956 АСМ ж форміат амонію 10 мм; елюент В-АСМ 90 95-10 95 НгО-МНАСООН 10 мм; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 4.00 хв 100 95 В -» 5.30 хв 100 95 В -» 5.50 хв 0 95 В -» 6.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 1.2 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: АРСІ-/АРСІ-.
Метод 9
Пристрій: І С/М5 У/аїег5 АПШапсе 2695 НРІ С бубзієт БА, Оцайгто Місто Тіріе диоадгироїе; колонка: 5ипРіге С18 3.5 мкм 4,6 х 50 мм; елюент А: Н2О 90 95 -- 10 956 СНзаСМаАСЕзСООН 0,05 95; елюент ВАСНзЗСМ 90 95 -- 10 о НгО; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 4.50 хв 100 95 В -» 5.80 хв 100 95 В -6.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 1.3 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: Ев ж.
Метод 10
Пристрій: І С/М5 У/аїег5 АПШапсе 2695 НРІ С бузіет БСАЮО, Оцайго Місто Тгіріє диадгироїе; колонка: Айапії5 аС18 5 мкм 4,6 х 50 мм; елюент А: Н2О 90 95 -- 10 965 СНз3СМаАСЕзЗСООН 0,05 95; елюент ВАСНІСМ 90 95 -- 10 95 НгО; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 0.70 хв 0 95 В -» 4.50 хв 100 95 В -» 5.80 хв 10095 В -» 6.00 хв 095 В; швидкість потоку: 1.3 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: Еб ж.
Метод 11
Пристрій: І С/М5 У/аїег5 АПШапсе 2695 НРІ С бузіет ВАО, Оцацто Місго Тіріе диоадгироїе; колонка: ХВгідде Феніл 3.5 мкм З х 30 мм; елюент А: Н2О 90 95 4-10 96 СНз3СМАМНАНСО:» 5 мМ; елюент ВАСНзЗСМ 90 95 -- 10 о НгО; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 4.50 хв 100 95 В -» 5.80 хв 100 95 В -6.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 1.3 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; Джерело іонів: Ебж/-
Метод 12
Пристрій: І С/М5 ТнептоРіппідап НРІ С 5Зигуєуог ВАО, І СОНРеєї Іоп Тгар; колонка: Хзеїесі
СЗН, 2.5 мкм, 4,6 х 50 мм; елюент А: НгО 90 95 -- 10 95 СНзаСМеАНСООН 0.1 95; елюент ВАСНЗСМ 90 до - НгО 10 95 4 НСООН 0.1 95; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 4.00 хв 100 95 В -» 5.30 хв 100 95 В -» 5.50 хв 0 95 В -» 6.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 1.4 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: Ебж/-
Метод 12а
Пристрій: І С/М5 У/аїег5 АПШапсе 2695 НРІ С бузіет САО, Оцайго Місто Тгіріє диаадгиро!е; колонка: 2оїбах Есіїірхе ХОВ-С18 3.5 мкм 4,6 х 50 мм, Темп. 35 "С; елюент А: Н2О 90 9о -- 10 95
СНі3СМАМНАСООН 5 мМ; елюент ВАСНзІСМ 90 95 -- 10 95 НегО; градієнт: 0.0 хв 0 95 В -» 4.50 хв 100 95 В -» 5.80 хв 100 95 В -» 6.00 хв 0 95 В; швидкість потоку: 1.3 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: Ебж/-
ГХ-МС методи:
Метод 13
Пристрій: ОС/М5 Тпегто 5сіепійс ТКАСЕ С ОЇ ТКА, 050 ІІ М5 5іпдіє диаагироїе; колонка:
Адіієпї ОВ-5М5, 25м х 0.2 5 ммоль х 0.25 мкм; газ-носій: гелий, безперервний потік 1 мл/хв; програма печі: 50 "С, до 100 "С в 10 "С/хв, до 200 "С в 20 "С/хв, до 320 "С в 30 "С/хв (тримати хв); детектування: О50О ІІ М5 одноквадрупольний; джерело іонів: Е!; діапазон сканування: 50- 450 а.о.м.
Методи хіральної ВЕРХ: 10 Метод 14
Тип приладу ВЕРХ: Адіепі 1100; колонка: Оаїсе! СпігаІраск АО-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 4.6 мм; метод: елюент гексан/РА 70:30; швидкість потоку: 1 мл/хв, Температура: 25"С; УФ- детектування: 230 нм
Метод 15
Тип приладу ВЕРХ: Адіепі 1100; колонка: Оаїсе! СпігаІраск АО-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 4.6 мм; метод: елюент гексан/РА 85:15; швидкість потоку: 1 мл/хв, Температура: 25"С; УФ- детектування: 230 нм
Метод 16
Тип приладу ВЕРХ: Адіепі 1100; колонка: Оаїсе! СпігаІраск АО-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 4.6 мм; метод: елюент гексан/РА 75:25; швидкість потоку: 1 мл/хв, Температура: 25"С; УФф- детектування: 230 нм
Метод 17
Тип приладу ВЕРХ: Адіїепі 1100; колонка: Оаїсе! СпігаІраск 0-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 4.6 мм; метод: елюент гексан/«етанол 93:7; швидкість потоку: 1 мл/хв, Температура: 25"С; УФ- детектування: 230 нм
Метод 18
Тип приладу ВЕРХ: Адіепі 1100; колонка: Оаїсе! СпігаІраск А5-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 4.6 мм; метод: елюент гексан/«етанол 95:55; швидкість потоку: 1 мл/хв, Температура: 25"С; УФ- детектування: 230 нм
Мікрохвильове нагрівання:
Пристрої Оізсомег СЕМ, оснащені 10 і 35 мл посудинами
Обладнання ЯМР:
ІН ЯМР спектри записували на пристрої ВгиКег Амапсе ПІ (500 МГц) або Магіап 400 (400 МГц) з використанням дейтерованого диметилсульфоксиду (ДМСО-46) як розчинника з тетраметилсиланом (ТМС) як внутрішнього стандарту. Хімічні зсуви представлені в значеннях б (м.ч.) відносно ТМС.
Експериментальна частина:
Приклад Та
О. .
УМ ес
І! (в)
Е
2-Метил-2-нітропропіл-п-толуолсульфонат (250 мг, 0.915 ммоль), 4-фтор-2-метилфенол (115 мг, 0.915 ммоль) і карбонат цезію (358 мг, 1.098 ммоль) нагрівають в сухому М, М- диметилацетаміді (5 мл) при 80 "С протягом ночі. Додають карбонат цезію (596 мг, 1.830 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 150 "С протягом 2 год. Реакційну суміш обробляють водою (5 мл) і 4М НС (5 мл) і екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають соляним розчином, сушать над Маг5О4 і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-30905 Еф(ОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (155 мг, 75 б).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1.66 (5, 6Н), 2.07 (5, ЗН), 4.31 (5, 2Н), 6.94-7.03 (т, ЗН)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ :- 1.31 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-:228 (МАН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом Та:
ГХ-МС або "Н-ЯМР 16 ГГ ТНЯМР (300 МГу, ДМСО-ов); б
Е Е |гідроксибензотрифториді 1.66 (5, 6Н); 4.5 (в, 2Н), 7.14
Е | (148 мг, 0.915 ммоль) (аа, 9у-7.0, 7.6 Гц, 1), 7.29 (а, ооо у-8.2 Гц, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н)
І
(в) метод: 1 - Й Й Вухві: 1.40 1с ооо о Бо мисль (78 мкл)Мс (ЕБі-позитив. або АРСІ,
В І т/г) (6) (МАН): 224
Ш метод: 2 в) Вухві: 1.31
М 2-метил-фенол (1,3 г/МС (Ебі-позитив. або АРСІ, 1а х о МУ 012.07 ммоль) т/г) (МАН) 210
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-абв),: б 1е Ве о о- 4-бром-2-метилфенол |1.66 (5, 6Н), 2.06 (в, ЗН), 4.33
М (1.3 г, 7.32 ммоль) (5, 2Н), 6.93 (0, 9У-8.5 Гц, 1Н), їх 7.31-7.33 (т, 2Н)
Гой ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 1: Р 4-хлор-2-метил-фенол /1.66 (в5, 6Н), 2.06 (5, ЗН), 4.33
СІ о) М (574 мг, 4.02 ммоль) (5, 2Н), 6.97 (й, 9-8.4 Гц 1Н), 7.18-7.22 (т, 2Н) метод: 8 о о: 1-хлор-4-гідроксі- Вехві: 3.50 19 У М ізохінолін МС (Ебі-позитив. або АРСІ, що Мо (394 мг,2л9 ммоль) | т/2 сим о (Ману: 281
СІ метод: 1 о, о Й Й Вухві: 1.29 1 УМ я 2-хпор-фенол МС (ЕвВі-позитив. або АРСІ,
ІЇ (0.13 мл, 1.207 ммоль) т/г) о (МеАН): 230 метод: 7 од, Ге) Й ще а. Вухві: 5.73 іі "М Сх асметил-піридин-Яоло До (ЕбІ-позитив. або -АРСІ,
І! | (100 мг, 0.915 ммоль) о ру т/г)
М (МАН): 211
Щ Ві вхаЕ ! з р Й Й «Іхві: 1.
Ії о7 ло с фовол, ольу МС (ЕВіпозитив. або АРСІ, шк т/г) (МАН): 275 сх о ще метод: 13 їк Ц М 4-гідроксихінолін Вехві: 12.33 о (223 мг, 1.537 ммоль) М5 (Е5І позитив., т/2)
ІМІ": 246
Год метод: 2
М Б-гідрокси-1-метил-1Н- |Віхві: 0.90 1 Її У о о піразол МС (Ебі-позитив. або АРСІ,
М ді (718 мг, 7.31 ммоль) т/г)
Х (МН): 200 метод: 1 - Вухві: 1.33 од шо ІФ) - - у іт М Хо З-метил-фенол МС (ЕвВі-позитив. або АРСІ,
ІЇ (71 мг, 0.659 ммоль) т/г) (в)
М.Н) 210 о І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б чи Го) . сті ср. 11.70 (5, 6Н), 4.59 (5, 2Н), 6.71 то -щ- м пидазогі й аІпіридин-8- | (ду, уе-11, 7.7 Гц, 1Н), 6.80 (49, оч а 3-66, 7.4 Гц, 1Н), 7.47 (а, 9-12
Щ, (191 мг, Зб ммоль) ру ЯН), 7.92 (а, 9-12 ГЦ, МН), жи М 8.19 (ай, 9У-1.0, 6.7 Гц, 1Н) ло І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б ці о Бензо|дЧ|ізоксазол-3-ол 172 (5, ВН), 4.82 (5, 28), 7-38 10 ів) (494 мг, 3.66 ммоль) (ада, 9-1.4, 6.5, 8.0 Гц, 1Н), / що 7.64-7.78 (т, 2Н), 7.72 (ааа, й У-1.2, 2.0, 8.0 Гц, 1Н) метод: 1 о. о З-гідрокси-2- Вехві: 0.64
Ір М | "М | метилпіридин МС (Ебі-позитив. або АРСІ, (72 мг, 0.659 ммоль) т/г) о шЖ (Ман) 211
Приклад Та
Е
Б
П
(в)
Приклад 714 одержують способом, описаним для прикладу ї7а, з використанням 2- фторфенолу (148 мг, 1.317 ммоль) як вихідної речовини і реакційну суміш нагрівають протягом 90 хвилин при 130 "С. Реакційну суміш обробляють водою і екстрагують етиловим ефіром.
Органічний шар промивають соляним розчином і 5 95 К2СОз, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (170 мг, 62 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.24 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-:214 (МАН)
Приклад 1г
І! (6) -дй
Е
2-хлор-5-фтор-3-метилпіридин (1г, 6.870 ммоль) розчиняють в соляній кислоті (37 90, 20 мл) і реакційну суміш нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання при 150 "С протягом 15 год. Суміш розводять водою і промивають ДХМ. Водний шар підлуговують Маон і повторно екстрагують ДХМ декілька разів. Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють з одержанням 5-фтор-3-метил-піридин-2-олу (140 мг, вміст 74 Фо, 12 Убв).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.50 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-128 (МН). 5-Фтор-3-метил-піридин-2-ол (139 МГ, 1.098 ммоль), 2-метил-2-нітропропіл-п- толуолсульфонат (300 мг, 1.098 ммоль і карбонат цезію (429 мг, 1.317 ммоль) нагрівають в сухому М, М-диметилацетаміді (5 мл) при 150 "С протягом 7 год. Реакційну суміш обробляють водою (10 мл) і екстрагують етилацетатом (20 мл). Органічний шар сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-25 96 ЕІОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (70 мг, 25 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.20 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-229 (МН):
Приклад 2а
Н
Е
Нікель Ренея (28 мг, 0.330 ммоль) додають до прикладу та (150 мг, 0.660 ммоль), розчиненого в Месон (10 мл) і суміш гідрують при З бар протягом ночі. Каталізатор видаляють шляхом фільтрації і реакційну суміш упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (96 мг, 74 95) яку використовують без подальшого очищення.
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 4.82 хв
МС (АРСІ): т/2-198 (МАН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 2а:
ВЕРХ-МС або НВЕРХ-МС або "Н-
Приклад Структура Реагент(и) ЯМР
Й й І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): б 1.11 , -Д6),. . зЬ Н о Р обо о 760 (в, 6Н), 1.51 (в, БГ, 2Н), 3.76 (з, 2Н),
М ММОЛЬ) 7.07 (аа, 9-7.7, 8.4 Гц, 1Н), 7.19 (а, 3-8.8 Гц, 1Н), 7.58-7.64 (т, 2Н)
Н метод: 1
Приклад 1с ,
Н (ФІ . с/ | НЇхві: 0.76 2с и ово ммолю). 90 Зв) МС (ЕВІ-позитив. або АРСІ, т/г) ц ' (Ману: 194
Н метод: 2 в М с п вміст 96 95, МИхвІ: 0.73 2а о Ме 9 63 ММОЛЬ) "7 МС (Е5І-позитив. або АРСІ, т/з)
І (МАН): 180 й метод: 7
НМ Аоо Приклад 1ї в ,
М хх «Іхві. 4.37 ге / є й Моль) мб;о000-714 МО (ЕБІ-позитив. або АРСІ, т/г)
Н М (МАН): 181
Хо Приклад 1К метод: 8
НМ Ф) Вухві: 1.82 21 М | моль) мб; 000703 МС (ЕВі-позитив. або АРСІ, т/г)
Н ря (МАН): 217
Й ' метод:
М Приклад 1т і 7 ) | Нухві: 0.74
Н о 29 в отв ммоль) вміст) МС (ЕВІ-позитив. або АРСІ, т/г)
І (МАН): 180 ді о . т Приклад Тп Вихв 053 гп ДМ моль) мб; 000978 МС (ЕВІ-позитив. або АРСІ, т/г) х 7 (М-еН)»: 206
Н
М метод: 1 і Н" (Ф) с Приклад Тр Вухві: 0.27
М (128 мг 0.572 ммоль) | МС (Е5бІ-позитив. або АРСІ, т/з2) ро (МАН) 181
Н
Е . етод: 1
М Приклад 14 М й - : Н (6) Вухві: 0.66 гі в моль) мб; 000678 МС (ЕБІ-позитив. або АРСІ, т/г) (МАН): 184
Приклад 2К
Н
М
НН" су -
Е
Приклад 2К одержують із прикладу 1г (70 мг, 0.273 ммоль) за аналогією з прикладом 2а.
Виделений залишок очищають на картриджі 5БСХ, промивають МеонН і елююють метанольним аміаком. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (17 мг, 28 Ов)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.66 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-199 (МН)
Приклад 21 і приклад 2т о о
Р Е є у
Е Е Е Е є) ух о ух
І і і 5-5 Ме - Ме
СІ М М
Нікель Ренея (50 мг, 0.584 ммоль) додають до прикладу 19 (200 мг, 0.712 ммоль), розчиненого в Меон (10 мл) і суміш гідрують при З бар протягом 2 год. Каталізатор видаляють шляхом фільтрації і реакційну суміш упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зипіїге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ Н2гО--СЕзЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і упарюють з одержанням прикладу 21 (90 мг, 35 905) і приклад 2т (152 мг, 65 9б).
Приклад 2І: ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 3.22 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-234 (Ман):
Приклад 2т: ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 1.07 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-200 (МН).
Приклад 2п
«(а у
М х
Н
Приклад 1е (1.4 г, 4.86 ммоль) розчиняють в сухому Мен (30 мл), потім додають НСІ 4М в діоксані (18 мл, 73 ммоль) і суміш охолоджують при 0 "С. Порціями додають цинк (1.9 г, 29.15 ммоль) і реакційній суміші дають досягнути КТ і перемішують протягом ночі.
Суміш фільтрують через целитну подушку, потім розчин підлуговують Маон 1М і тверді речовини видаляють шляхом фільтрації. Додають ДХМ і реакційну суміш промивають водою.
Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (380 мг, 30 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.00 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-:259 (МАН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 2п:
НВЕРХ-МС МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) Вухві, позитив., т/7) метод МАН). уд
М Приклад 11 20 «(о у (800 мг, 3.28 ммоль) 058 214
М
М Приклад 1п "7 гр Н Чо (260 мг, вміст 90 95, що 2 200 1.019 ммоль)
СІ
Н
Ї Ве
М . га Н Жоло Приклад 1) 0.76 245 (5 г, 18.24 ммоль) 1
Н
/ іх М п 1. 0.45 риклад . 2 ГУ о Н (580 мг, 2.91 ммоль) 1 170
З
Приклад 25
Н /
М о
Приклад 70 (110 мг, 0.466 ммоль) і хлорид олова (ІІ) дигідрат (420 мг, 1.86 ммоль) розчиняють в сухому абсолютному етанолі (20 мл) і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 8 год.
Реакційну суміш охолоджують і додають насичений розчин МагСОз. Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації крізь целітну подушку і до одержаної в результаті суміші додають
ЕЮОАс.
Органічний шар промивають водою, потім соляним розчином, потім відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (100 мг, 94 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 0.68 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-207 (Ман):
Приклад 2І
Н
/
М х
Н
(в)
ТМ хх 2-Аміно-2-метил-пропан-1-ол (11 мл, 118.8 ммоль) розчиняють в діоксані (20 мл) і порціями додають гідрид натрію (60 95 суспензія в мінеральному маслі, 5.0 г, 124.7 ммоль) при 0 С і через 15 хвилин додають 2-фтор-3-метил-піридин (3 мл, 29.7 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівають при 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розводять ДХМ і промивають водою. Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5.1 г, 95 95), яку використовують без подальшого очищення.
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 1.78 хв
МС (АРСІ): т/2-181 (МАН).
Приклад 21! и: о. й щу цН
М
Приклад 2и!и одержують за аналогією з прикладом 21 з використанням 3-фтор-4- (трифторметил)піридину (8 г, 48.46 ммоль) як вихідної речовини за виключенням того, що кінцевий залишок розчиняють в Меон і промивають н-гептаном. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9.5 г, 84 95)
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 1.97 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-235 (МН).
Приклад За
М о но
Н Н Е
Х Ж о о
НАТИ (95 мг, 0.251 ммоль) додають до мезо-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (52 мг, 0,228 ммоль, яка є комерційно доступною від АВСЕ або УмихХі АррТес, "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1.24 (І, У-3.2, 1Н), 1.38 (в, 9Н), 1.97 (ї, 9-2.5 Гц, 2Н), 3.34 (й, 2Н), 3.48 (а, 9-11.0 Гц, 2Н), 12.21 (рг, 1Н)), прикладу га (45 мг, 0.228 ммоль) і ОІРЕА (118 мкл, 0.684 ммоль) в ДМФА (1 мл) і перемішування продовжують протягом ночі. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-40 96 ЕТОАс/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (72 мг, 78 95).
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 7.37 хв
МС (АРСІ): т/2-407 (МН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом За:
ВЕРХ-МС або МС (Е5І-
Прикла Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив. або ше РУТ В хві, АРСІ, т/з) метод М.Н):
Е
Н ЕЕ о но я 7.55
Приклад 26
Зо у (55 мг, 0.236 ммоль) 7 443
М ук оо
СІ
М
Я
(о) М. Приклад 21 3.86
Зс Н (90 мг, 0.246 8 460
Н Н ммоль)
М
Н о но й:
М н Н М Приклад 2е 6.28 за (59 мг, вміст 88 95, 7 390 0.288 ммоль)
М ук оо в ї
М-Н зе о Приклад 24 1 й БА
Н Н (161 мг, 0.66 ммоль)
М оо
М о7 Ж | Приклад 21 (147 мг, 0.682 ммоль)
Зк З використанням
Ох А, очищення за 3.42/4.06
Зі й допомогою 8 426
Н Н препаративної ВЕРХ після очищення за
М допомогою флеш-
А хроматографії (в) -ї
М
3.43
З о МН Приклад 2т 8 426 9 (152 мг, 0.460 ммоль)
Н Н
М шк
Е
Ше
М. (в)
Зп її Приклад 2К 3.55
М (17 мг, вміст 89 95, 8 408 о тн 0.076 ммоль) в) Н
М р бо
Приклад Зі
Н о Ко
Н Н
АХ
(в) (в)
ТВТИО (70 мг, 0.218 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-6-карбонової кислоти (45 мг, 0,198 ммоль), прикладу 2с (46 мг, 91 95 вміст, 0.218 ммоль) і ТЕА (80 мкл, 0.594 ммоль) в сухому ДМФА (1,5 мл) і перемішування продовжують протягом З год. Реакційну суміш розводять водою і промивають етиловим ефіром.
Органічний шар промивають насиченим розчином МанНсСоОз і водою, потім відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (85 мг, 86 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 1.46 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-403 (МАН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом Зі:
НВЕРХ-МС МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) Вухві, позитив., Тт/2) метод МАН): 6)
Приклад 2а 1.34
Зі (в) м-н (79 мг, 0.440 2 389 ммоль) в! Ї Н
М оо
Вг
Й в) я 9, (в)
Н Н Приклад 2п 1.47
ЗК (370 мг, 1.43 2 468
М ммоль)
СІ й
ІФ) ша у (в)
Н Н Приклад 20 1.50
ЗІ (580 мг, 2.71 2 423
М ммоль) й ) й про ц ц | 0 |приклад гг 1.01
Зт (100 мг, 0.591 2 379
М ммоль) о7то-4- 6)
Приклад 29 1.42
Зп (в) МН (43 мг, вміст 83 Об, 1 349 0.198 ммоль)
Н | Н
М
Пї (6) Шк са (о)
Н Н У Приклад 25 1.27
Зо "о (100 мг, вміст 90 95, 2 416
М 0.436 ммоль) о7то-4- в - (9)
Приклад 2і 0.82 зр (в) МН (61 мг, 0.242 1 390 ммоль, вміст 71 9о) в) | Н
М ук бо
( о)
Приклад 2) 1.31 за (в) МН (40 мг, 0.218 1 393 ммоль)
Н | Н
М ок с АСА (в) М тро 1-Метил-2-о- 1.36
З Н Н толілоксі-етиламін 2 375 (300 мг, вміст 50 95,
М 0.908 ммоль) о7то-4-
Приклад 35 (в); о
Н
(в,
Н
М
Приклад 35 одержують способом, описаним для прикладу Зі з використанням 1-(2,6- диметилфенокси)-2-метил-пропан-2-аміну (68 мг, 0.352 ммоль) як вихідної речовини. Реакційну суміш перемішують протягом 2 днів. Після звичайного виділення продукту реакції, залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зи!ипіїге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-СЕзСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (95 мг, 62 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 1.45 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-403 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 35:
НВЕРХ-МС МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) Вухві, позитив., т/7) метод МАН).
(в) ри вмісті 2.17
М '
З о н 93 95, 0.218 З 103
Н Н ммоль)
М око ї
ІФ) рих 6)
Н Н со Приклад 2п 1.03
Л/ 420 мг, 0.585 2 415
Зи ит ммоль)
М
7то-4-
Приклад Зм о вч
Н о ща
М
ИЙ Жоо М хх
ХА
Приклад 21 (5.1 г, 28.29 ммоль), НАТИ (10.8 г, 28.295 ммоль) і ОІРЕА (15.5 г, 56,589 ммоль) додають до мезо-(1Н, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло(/3.1.0)гексан-6-карбонової кислоти (6.4 г, 28.295 ммоль) в ДМФА (10 мл) і перемішування продовжують протягом З год.
Леткі речовини упарюють при зниженому тиску. Додають ЕАс і реакційну суміш промивають насиченим розчином МансСоО»з і потім соляним розчином. Органічний шар відокремлюють за допомогою картриджа для розділення фаз і розчинник упарюють, одержуючи залишок, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 20-50905 Е(ОАс/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8.4 г, 76 Убв).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 3.30 хв
МС (АРСІ): т/2-390 (МАН):
Приклад Зм/ о) й 5 / " о Н Ко
К- Нн (о)
Е іх 5-3
Е З
Приклад 2и (З г, 12.80 ммоль), НАТИи (4.87 г, 12.809 ммоль) і ОІРЕА (4.46 мл, 25.617 ммоль) додають до мезо-(1Н, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло(/3.1.0)гексан-6-карбонової кислоти (2.62 г, 11.528 ммоль) в ДМФА (15 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год.
Леткі речовини упарюють при зниженому тиску, сирий продукт вносять в ЕОАс і органічний шар промивають насиченим розчином МансСОз і соляним розчином. Органічний шар сушать і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 40-70 96 ЕоАс/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4 г, 98 95 вміст, 69 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.12 хв
МС (Е5І позитив.): пт/27-444 (Ман):
Приклад 4а є) в 5 ї й о но л
К- н о
Н
НАТИ (12 г, 31.682 ммоль), ПІРЕА (6 мл, 34.322 ммоль) і 2-аміно-2-метил-1-пропанол (2.5 г, 271.122 ммоль) додають до мезо-(1В, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіциклої3.1.О|гексан- б-карбонової кислоти (6 г, 26.402 ммоль) в сухому ДМФА (40 мл) і перемішування продовжують протягом ночі. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який вносять в ЕОАс, промивають 1095 лимонною кислотою, насич. МанНСОз і сушать з використанням картриджа для розділення фаз. Одержаний в результаті розчин упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 50-90 96 ЕІОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6.2 г, 79 Об). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав),: б 1.15 (5, 6Н), 1.38 (5, 9Н), 1.43 (ї, 9-3.3 Гц, 1Н), 1.77 (т, 2Н), 3.27-3.31 (т, 2Н), 3.35 (0, 9-5.3 Гц, 2Н), 3.45-3.48 (т, 2Н), 4.82 (І, 9-5.68 Гу, 1Н), 7.54 (5, 1Н)
Приклад 5а о; но
М - о но /л
КО іа -5ЗА-АМ
В атмосфері азоту, гідрид натрію (60 95 суспензія в мінеральному маслі, 32 мг, 0.804 ммоль) додають до прикладу 4а (120 мг, 0.402 ммоль) і 4-фтор-3-метилбензонітрилу (109 мг, 0.804 ммоль) в сухому 1,4-діоксані (2 мл), охолодженому до 0 "С, і перемішування продовжують протягом З год. при КТ. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: З!ипіїге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ Н2ОЖСЕЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують, ацетонітрил упарюють при зниженому тиску, водний шар підлуговують насич. МансСоОз і екстрагують ДХМ. Органічний шар сушать з використанням картриджа для розділення фаз і одержаний в результаті розчин упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (105 мг, 63 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.28 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-414 (МН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом за:
ВЕРХ-МСабо МСЕ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС АРСІ т/г)
Вузхві, метод Ману
(в) Но нов З-фтор-2-(триф о Н Кк Е Е -фтор-2-(трифтор- зо КХ- Н (в) Е | метил)піридин то ДА
ЇХ, (111 мг, 0.670 ммоль) о но 4-хлор-3- ід; Ко Е трифторметил-
Б Ну піридин гідрохлорид 3.15
Е
Кх- й З в (146 мг, 0.670 ммоль) 8 444 / х я ТЕА (70 мкл, 0.503 -м ммоль) в) но
Ум 5-й о Н Кк. З-хлор-4-метил- за К- Н (9) піридазин що 391 (86 мг, 0.670 ммоль) їх
М м- (в) но
Ук 2-й о н Ко 4-фтор-3-
Бе Кх- й З метилбензотрифторид ше 457 (119 мг, 0.670 ммоль)
Е Е
Е
Приклад 51 о й 5 4 й о НН Л х- Нн (Ф)
М
/ х
Приклад 5ї одержують способом, описаним для прикладу Б5Ба з використанням 1- 5 хлорізохіноліну (164 мг, 1 ммоль) як вихідної речовини за виключенням того, що суміш перемішують протягом 2 год. при КТ і потім нагрівають при 60" С протягом З год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент 20-50 96 Е(ОАс/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (159 мг, 74 95).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 3.57
МС (АРСІ): т/2-426 (МН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 5.
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Ву хві, метод
МАН нН
Мам 4,6-дихлор-5-
Н Н --ї , 59 метилпіримідин ! Я 425 (273 мг, 1.676 ммоль)
М Ж бо
Приклад 5пП о 7 У у й о но Лл
К- Н (в;
Е М
Е ше
В атмосфері азоту, гідрид натрію (60 9о суспензія в мінеральному маслі, 62 мг, 1.54 ммоль) 5 додають до прикладу 4а (200 мг, 0.670 ммоль) і 2-фтор-3-«трифтор-метил)піридину (221 мг, 1.34 ммоль) в сухому 1,4-діоксані (4 мл), охолодженому до 0 "С. Реакційній суміші дають досягнути
КТ і потім нагрівають при 110 "С в умовах мікрохвильового випромінювання протягом 50 хвилин.
Реакційну суміш розводять ДХМ і промивають водою, і потім насиченим МНАе:СІ, сушать і концентрують при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-40 96 Е(Ас/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (200 мг, 64 б).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.26 хв
МС (Е5І позитив.): пт/27-444 (Ман):
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 5п:
ВЕРХ-МС або МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вухві, метод МАН).
М є г
Ак І
Бі о М З-фтор-4-йодпіридин 3.20 БО? (299 мг, 1.34 ммоль) 12 в! | н
М р оо
Й Мам о вро чу З-хлор-4-
Н Н (трифторметил)піридазин 5 Е (синтезований як 1.09 445
ЕЕ описано в 2
М МО2009/086130, 305.8
А. Ж мг, 1.87 ммоль) (в) (в)
Приклад 5К о; но й ; -Е Ко
Н (в;
М
/ У
М-
Приклад 5К одержують способом, описаним для прикладу 5а з використанням 2-хлор-3- метилпіразину (86 мг, 0.67 ммоль) як вихідної речовини за виключенням того, що суміш перемішують протягом 2 год. при КТ і потім нагрівають при 60" С протягом ночі. Після очищення за допомогою препаративної ВЕРХ, одержану в результаті речовину очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 20-50 96 ЕАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (42 мг, 32 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.90
МС (АРСІ): т/2-391 (МН).
Приклад 51
Н й ох В хх то М
Н Н
М
2-Фтор-З-йодпіридин (300 мг, 1.34 ммоль), циклопропілтрифторборат калію (498 мг, 3.36 ммоль), ацетат паладію (І) (30 мг, 0.135 ммоль) розчиняють в толуолі (4 мл) в потоці азоту.
Додають трициклогексилфосфін (75 мг, 0.27 ммоль), фосфат трикалію (1.1 г, 5.38 ммоль) і воду (0.4 мл) і реакційну суміш нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (130 С) протягом 2 год. При КТ додають воду і водний шар екстрагують ДХМ. Потім органічний шар промивають водою і соляним розчином, відокремлюють і сушать з одержанням З-циклопропіл- 2-фтор-піридину (200 мг, 97 У).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.94 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-138 (МАН)
Приклад 5І одержують способом, описаним для прикладу 5пП з використанням 3- циклопропіл-2-фтор-піридину як вихідної речовини (184 мг, 1.34 ммоль).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.28 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-416 (МН).
Приклад ба бо
М
Н іх
М
7
М
Х
До розчину 1-метиліндазол-З-карбонової кислоти (1 г, 5.67 ммоль) в сухому ТГФ (15 мл), додають СО (1 г, 6.24 ммоль). Суміш перемішують при КТ протягом 1.5 год., потім додають гідроксид амонію (13 мл 3095 розчину в воді) і суміш перемішують ще 15 хв. Розчинники упарюють, сирий продукт розчиняють в ЕОАс, промивають 0.1н. соляною кислотою, насич.
Мансо:з і соляним розчином. Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють в вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (840 мг, 83 95), яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): б 4.12 (5, ЗН), 7.26 (ада, 9У-1.0, 6.7, 7.6 Гц, 1Н), 7.33 (бг, 5, 1Н), 7.46 (даа, 9-1.0, 6.8, 8.0 Гц, 1Н), 7.65 (бг, 5, 1Н), 7.71 (да, У-8.2 Гц, 1Н), 8.16 (аа, 9У-8.2 Гц, 1Н)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом ба:
Структура "НЯМР о
М, І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 5.73 н . 5, 2Н), 7.23-7.35 (т, 6Н), 7.39 (в, Бг,
Бе з енвал ндазол тво 739 (чад, лІх о в. гц,
М а й 96 ммоль) 1Н), 7.70 (5, Б, 1Н), 7.76 (ааа, шк 9-1.0, 1.6, 8.7 Гц, їн), 8.19 (ааа, у-1.1,2.0,8.1 Гц, 1Н)
ВЕРХ-МС
Приклад Структура Реагент(и) Ме ТАБСІ ти
МАН): й (в); М вс Н 2-метилхінолін-4- 1.35 карбонова кислота 8 ох (1.2 г, 6.410 ммоль) 187 р
М
Структура "НЯМР о;
М х 5-Фтор-1-метил-1Н-. |, й
Е НО: а. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 4.13
Ба індазолеЗ карбонова //3Н, в), 7.33-7.42 (2Н, т), 7.69 (1Н, ща (1 г, 5,15 ммоль) 5), 7.77-7.82 (2Н, т)
Х
ВЕРХ-МС
Ву їхвВі, метод,
Приклад Структура Реагент(и) Ме (Еві-позитив, або АРСІ т/г)
М--Н)-
Н
(в, /
Е М,
Н ТА-фтор-1нН-індазол-3- 0.62 х карбонова кислота 2
М (1.1 г, 5,80 ммоль) 180
М
М
Н
Н
(6) /
М,
НІ в-фтор-1Н-індазол-3- 0.69 бі х карбонова кислота 1 й (3.0 г, 16,65 ммоль) 180
М
Е Х
Н
7-Метил-піразоло|1,5- а|піридин-3-
Ух о карбонова кислота 059 м (синтезований як 2
І м-н фописано в У. Сотр. 176
М / Спет., 2005, 7, 309-
Н 316; 160 мг, 0.91 ммоль)
Н
(Ф) /
М,
Н
7-к«трифторметил)-1 Н- 077 вн х М індазол-З-карбонова 2 / кислота 2350
М (2.0 г, 6.08 ммоль)
Н
Е Е
Е
Приклад бі
Н
(в; /
М,
Н
Мх
М
/
Х
Е Е
Е
Карбонат цезію (1.37 г, 4,19 ммоль) додають до розчину прикладу 6 (800 мг, 3,49 ммоль) в
ДМФА (10 мл). Через 15 хв, до реакційної суміші по краплях додають йодметан (215 мкл, 3.49 ммоль). Через 5 хв реакційну суміш розводять ЕІОАс, промивають насиченим хлоридом амонію і водою. Органічний шар відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (800 мг, 85 95 вміст, 80 9в), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0,93
МС (Е5І позитив.): т/2-244 (МАН):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом ба:
ВЕРХ-МС
Вухві, метод,
Приклад Структура Реагент(и) МС (АРСІ, т/т)
МАН):
Вг (в) . й
А б-броміндолізин-2- 3.20 бі хо Ж ще карбонова кислота 7а
Н (975 мг, 4.0 ммоль) 239
Приклад 7а й
М с 7
М
Х
Реагент Бургесса (1.7 г, 7.19 ммоль) додають до розчину прикладу ба (840 мг, 4.79 ммоль) в
ДХМ (15 мл), і суміш нагрівають протягом З год. при 35 "С. Реакційну суміш розводять ДХМ, промивають 0.2н. соляною кислотою і соляним розчином. Органічний шар відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (єелюент 0-20 95
ЕОАс/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (680 мг, 90 Уб).
ГХ-МС (Метод 13): КТ - 9.74 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-157 (МІ
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 7а:
ВЕРХ-МС або МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вухві, метод МАН).
М й 7в М Приклад 65 1.24 284
М (979 мг, 3.81 ммоль) 2
М
- 9.49
Приклад бс 7с - 13 168 ІМ (935 мг, 5.021 ммоль) (ГХ-Мс) -
М у
Е
Приклад ба 2.33 іх та ох (640 мг, 3,31 ммоль) 11 176
М
Х
Приклад 7е
М
Е мл
М
М
7
М х
Н
Ангідрид трифтороцтової кислоти (1.16 мл, 8,37 ммоль) додають до розчину прикладу бе (600 мг, 3,35 ммоль) в піридині (б мл) і ДХМ (15 мл). Через 30 хв реакційну суміш розводять
ЕТОАс, промивають насиченим МанНсСоОз, насиченим МНаАСІ, водою і соляним розчином.
Органічний шар відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (500 мг, 93 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0,91
МС (ЕІ позитив.): т/2-162 (М.--Н)-
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 7е:
ВЕРХ-МС або МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вухві, метод МАН).
М їх Приклад 61 0.85
Ці МО (2ог,6,70 ммоль) 2 162
М
Е х
Н
М й й 79 що По ое? ммоль) з й 158
ММ є ' з
М
Структура "НЯМР у . ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 4.26- щ Ме (вом бо ор вміст 228 (ЗН, т), 7.59 (1Н, 9, -7.8, 7.8 / 596 ММОЛЬ) о " Гу), 8.08 (1Н, ад, 9-7.5 Гц), 8.28 (ІН,
М ' а, 94-8.2 ГЦ)
Е Й
Е Е
Приклад 7і
М
Е й
М
М
/
М
Х
Карбонат цезію (1.31 г, 4,03 ммоль) додають до розчину прикладу 7е (500 мг, 3,10 ммоль) в
ДМФА (10 мл). Через 15 хв, до реакційної суміші по краплях додають йодметан (192 мкл, 3,10 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розводять ЕІАс, промивають насиченим розчином хлориду амонію і водою. Органічний шар відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-20 95 ЕАс/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (340 мг, 63 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0,99
МС (Е5І позитив.): пт/27-176 (Ман):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 71:
ВЕРХ-МС або МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вухві, метод МАН).
М
74 . Приклад 71 1.09 іх 7 МО | (во мг, 3.72 ммоль) 1 176
Е М
Х
Приклад 7К
Що
М
М
1-Хлор-4-метилфталазин (5.00 г, 28.00 ммоль), ціанід цинку (3.62 г, 30,79 ммоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (1.40 г, 2,52 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (1.03 г, 1,12 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагрівають при 100 "С протягом З год. Реакційну суміш розводять сумішшю ЕАс/вода. Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент 0-60 96 ЕІОАс/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4.17 г, 88 95).
ГХ-МС (Метод 13): КТ - 10.85 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-169 |МІ"
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 7кК:
ВЕРХ-МС або МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вухві, метод МАН). сх сх д 22 8-Хлор-6-метил-1,7- 3 26 7 М нафтиридин (700 мг, 10 170 3,92 ммоль)
М
Приклад 7т
М ше сх
МОХ М й і-/
Аміак в метанолі (7/М, 3,5 мл, 24 ммоль) додають до 8-бром-5-метилімідазо|1,2- а|піридингідрохлориду (3.00 г, 12,1 ммоль) в ДХМ (5 мл). Леткі речовини упарюють, додають
ДХМ і воду, органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку (2.55 г). Частину такої речовини (1.00 г, 4,74 ммоль), ціанід цинку (601 мг, 5,12 ммоль), цинк (31 мг, 0,47 ммоль), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І) (347 МГ, 0,47 ммоль), 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен (263 мг, 0,47 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (10 мл) нагрівають при 150"7С протягом 1 год. в умовах мікрохвильового випромінювання. Реакційну суміш розводять сумішшю ЕтОАс/вода. Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який промивають
ДХМ і одержану в результаті тверду речовину збирають шляхом фільтрації з одержанням вказаної в заголовку сполуки (650 мг, вміст 98 Фо, 86 Уб).
ВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 2.43 хв
МС (АРСІ): т/2-158 (МАН).
Приклад 7п мух р М
М -
ЦЇ
М н-Бутиллітій (2.5 М в гексанах, 29 мл, 72 ммоль) додають по краплях до М-трет-бутил-4- хлорпіридин-2-карбоксаміду (7.00 г, 32.9 ммоль) в ТГФ (70 мл) при -78 "С. Через 1 год. при - 787С додають йодметан (6.8 мл, 109 ммоль) і перемішування продовжують протягом 1 год.
Додають насичений МНАСІ (10 мл) і органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-20 95 ЕОАс/циклогексан), з одержанням М-трет-бутил-4-хлор-3-метил-піридин-2- карбоксаміду (5.7 г, 76 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.08
МС (ЕІ позитив.): т/2-:227 (МАН) н-Бутиллітій (2.5 М в гексанах, 28 мл, 70 ммоль) додають по краплях до діїзопропіламіну (10 мл, 70 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78 "С. Через 1 год. при -78 "С і 15 хв при 0 "С реакційну суміш охолоджують до -50 С і по краплях додають М-трет-бутил-4-хлор-3-метил-піридин-2- карбоксамід (5.7 г, 25 ммоль) в ТГФ (50 мл), і перемішування продовжують протягом 30 хв при - 40 "С. Додають метилацетат (2.2 мл, 28 ммоль) і перемішування продовжують протягом 30 хв при -40 "С. Додають насичений МНАСІ (2 мл), воду (б мл) і етилацетат, і органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-10 96 ЕЮАс/циклогексан) з одержанням трет- бутиламіду 4-хлор-3-(2-оксо-пропіл)-піридин-2-карбонової кислоти (3.7 г, 55 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.05
МС (Е5І позитив.): т/27-269 (МН)
Триметилбороксин (5.7 мл, 41 ммоль) додають до трет-бутиламіду 4-хлор-3-(2-оксо-пропіл)- піридин-2-карбонової кислоти (3.63 г, 13.5 ммоль), карбонату калію (9.33 г, 67.5 ммоль) і комплексу дихлорид 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(Ії) - дихлорметан (1.10 г, 1.35 ммоль) в ДМФА (60 мл), і реакційну суміш нагрівають при 100 "С протягом ночі. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і залишок розчиняють сумішшю ЕАс/вода. Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-30 96 ЕАс/циклогексан) з одержанням трет- бутиламіду 4-метил-3-(2-оксо-пропіл)-піридин-2-карбонової кислоти (2.61 г, 78 9).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.96 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-249 (МН).
Ацетат амонію (10.0 г, 130 ммоль), з наступним трет-бутиламідом 4-метил-3-(2-оксо-пропіл)- піридин-2-карбонової кислоти (1.61 г, 6.48 ммоль) додають до оцтової кислоти (20 мл), |і реакційну суміш нагрівають при 110 "С протягом З год. Реакційну суміш охолоджують ДО КІ і додають 20 95 Маон до досягнення значення рН 6-7. Водний шар екстрагують ДХМ (3 рази) і об'єднані органічні шари промивають соляним розчином, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням 4,6-диметил-|1,7|Інафтиридин-8-олу (1.12 г, 99 95), який використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.62 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-175 (МАН) 4,6-Диметил-|(1,7|нафтиридин-8-ол (1.26 г, 7.23 ммоль) і оксихлорид фосфору (6.7 мл, 72 ммоль) в толуолі (18 мл) нагрівають при 100 "С протягом ночі. Додають оксихлорид фосфору (20 мл, 215 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 104 "С протягом 1 д. Реакційну суміш охолоджують до КТ і виливають в суміш льоду і води при перемішуванні. Через 30 хв додають 20 95 Маон до досягнення значення рН 6-7. Водний шар екстрагують ДХМ і об'єднані органічні шари промивають соляним розчином, сушать і упларюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-50 95
ЕОАс/циклогексан), з одержанням 8-хлор-4,6б-диметил-|/1,7|Інафтиридину (920 мг, 66 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.96 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-193 (МАН) 8-Хлор-4,6-диметил-|1,7|нафтиридин (1.34 г, 6,96 ммоль), ціанід цинку (898 мг, 7,65 ммоль), 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен (347 мг, 0,63 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)
(255 мг, 0.28 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагрівають при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш розводять сумішшю ЕтОАс/вода. Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-50 96 ЕТОАс/циклогексан), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.02 г, 80 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.88 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-184 (МН):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 7а:
ВЕРХ-МС або МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вухві, метод МАН):
Вг й 70 их -км Приклад 6) 14115 294 хо що (806 мг, 3.37 ммоль) 2
Приклад ва м-н
Мн
М
7
М
Х
В атмосфері азоту сухий ТГФ (22 мл) додають до безводного хлориду церію (ІІІ) (3.2 г, 13 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші дають досягнути КТ і потім перемішують протягом 2 год. При -78 "С додають метиллітій у вигляді комплексу з йодидом літію (1.6М в етиловому ефірі, 8,1 мл, 13.1 ммоль) і перемішування продовжують протягом 30 хвилин при -78 "С. Розчин прикладу 7а (680 мг, 4.32 ммоль) в сухому ТГФ (3 мл) додають до суміші і перемішування продовжують протягом 30 хвилин при -78 "С, і потім протягом ночі при КТ. Насичений МНАСІ і Маон (50 95 в воде) додають до суміші доки не утвориться осад. Нерозчинену речовину відфільтровують крізь целітну подушку. Фільтрат промивають водою, відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз. Розчинник упарюють при зниженому тиску з одержанням сирого продукту (350 мг, 30 95), який використовують на наступній стадії без додаткового очищення.
ГХ-МС (Метод 13): КТ - 9,85 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-189 (МІ
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 8а:
НВЕРХ-МС МО (ЕІ
Приклад Структура Реагент(и) позитив., т/7)
Вузхві, метод М ян): нН х
Мен їх Приклад 75 0.84 о (900 мг, 3.78 ммоль) 2 249
Н
/ м-н
Приклад 7с 0.58
Вс с (370 мг, 2.20 ммоль) 2 201 -
М
ОО
Н Імідазо|1,2-а|піридин-
НІ Х М. 2-2 З-карбонітрил 055 176
М (350 мг, 2.44 ммоль) 4-ціанохінолін 0.62 а МОМ | аоомг, 2,595 ммоль) 2 187
Ми НН
Приклад 81 ще
М
МН,
Приклад 8ї одержують способом, описаним для прикладу 8а, з використанням 3- метилізохінолін-1-карбонітрилу (350 мг, 2.08 ммоль) як вихідної речовини. Після виділення продукту реакції одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент 100 95 ДХМ - 95:5:0.5 ДХМ/МеоОН/МНАОН), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (162 мг, 39 95).
ГХ-МС (Метод 13): КТ - 10.28
МС (ЕІ позитив.): т/2-200 |МІ"
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 8.
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Веузхві, метод
МАН):
Е
Е
7 | й З-трифторметил- 064 -- піридин-2-карбонітрил 2 205
М (300 мг, 1.74 ммоль) ней
Н
Приклад 8Пп щі
М й
Н
Приклад 8йпй одержують способом, описаним для прикладу 8а з використанням 1- ціаноіїзохіноліну (400 мг, 2.6 ммоль) як вихідної речовини. Після завершення реакції до суміші додають З-пропанол (3 мл). Реакційну суміш розділяють між ДХМ і водою. Органічну фазу відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз. Розчинник упарюють при зниженому тиску з одержанням сирого продукту (350 мг, 30 90), який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 100 96 ДХМ - 95:5:0.5 ДХМ/Меон/МНАОнН) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (37 мг, 6 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0,65
МС (Е5І позитив.): т/27-187 (Ман).
Приклад 8і й «АН хо М
М тн
Бромід метилмагнію в 2-метилтетрагідрофурані (3.2М, 6.3 мл, 20.10 ммоль) додають по краплях до 2-ціано-З-метил-піридину (1 г, 8.04 ммоль) в сухому толуолі (7 мл) при 0 "с.
Реакційній суміші дають досягнути КТ і нагрівання продовжують протягом 72 год. при 90 с.
Додають 2н. НОСІ і водний шар відокремлюють, а потім підлуговують за допомогою 4н. МНАОН.
Додають етилацетат і органічний шар відокремлюють, сушать з використанням картриджа для розділення фаз і одержаний в результаті розчин упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який використовують без подальшого очищення (840 мг, 30 95)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.55
МС (ЕІ позитив.): т/27-151 (МН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом в8і:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Веузхві, метод
М--Н)- ві й й Ізохінолінкарбонітрил 0.60 187 ! | М. (500 мг, 3.243 ммоль) 2 щ- Н
М як ДОМ Н 2-хінолінкарбонітрил 0.63 187 ! М. (500 мг, 3.243 ммоль) 2 щш- Н
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 8а:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Веузхві, метод
МАН):
Ан й ї Приклад 7а 0.62 їх і -МНг)-
МН (350 мг, 2.00 ммоль) 2 191 (МАМН»)
М
Х
Е тн
Приклад 7і 0.64 хх - ж
Вт МН (300 мг, 1,71 ммоль) 2 191 (МАМН»)
М
Х м
І Приклад 7) 0.68 іх - я
Вп МН (300 мг, 1,71 ммоль) і 191 (МАМН»)
Е М
Х ми
І іх
МН Приклад 7п 0.77 Й й ще (400 мг, 1.78 ммоль) 2 241 (МАМН»)
Е Й
ЕОТЕ
М
22 Приклад 7К 0.57 202 (2.80 г, 16.6 ммоль) 2
Що
Н ул ас Приклад 71 0.62 202
Н (300 мг, 1.77 ммоль) 2
М
І
Н ух ж М, Приклад 7т 029
Ве | Н (300 мг, вміст 98 95, 2 190
Цу; 1.87 ммоль)
М
1-Метил-4-Ізохінолін- ово 85 - карбонітрил 2 201
Н (500 мг, 2.97 ммоль)
М
І
Н й 6-Хлорімідазо|2,1-51/1
М -Хлорімідазої|2,1-51(1,
ВІ тм у З|гіазол-5-карбонітрил ово 216 5- с (500 мг, 2.72 ммоль)
Н З-Метиліндолізин-1- -М т карбонітрил
Н
Ви ХМ (одержано як описано 056 172 (М-МНг)" в м/О 2003/000688, з 600 мг, 3.84 ммоль) хх 8-Метилімідазо|1,2-а) 053 ву ММ піридин-5-карбонітрил 2 190 мо -/ (400 мг, 2.55 ммоль) нн
Маши Же ! ! же Імідазо|1,2-а|піридин- 0.43
ВМ як Хм 2-карбонітрил (800 мг, 2 176
У 5.59 ммоль)
М х . й їх Імідазо|/1,2-а| піридин- 027
ВХ М 7-карбонітрил (400 мг, 2 176 - л-Н 2.19 ммоль)
Н
Фо,
Імідазо|1,2-а|піридин- ву зи Й б-карбонітрил (400 мг, 059 176
М 2.19 ммоль) нон
МТ | Індолізин-о- 063 82 щі д- М 7 |карбонітрил (400 мг, 2 158 (М-МН»)» ме 2.81 ммоль)
З
Приклад 79 (97 мг, 0.61 Й й ваа М вх м-н 0.62. ммоль) 2 173 (М-МН»)
Мет /
Н чула
А М Приклад 7п (300 мг, 0.74
Вар М 1.64 ммоль) 2 216
Ну
То
Н
Вг
Ми Приклад 70 (400 мг 0.78
Вас х 1.81 ммоль) 2 236 (М-МН»)"
АМ нн
Ан 2,6-Диметил- вай | й: у, нікотинонітрил (200 о5г Ов 165 - Н мг, 1.51 ммоль)
М ває ;н 2,3-Дигідробензо- (рацемічна М фуран-3-карбонітрил 0.63 178 суміш) Н (рацемічна суміш) 2
У о (220 мг, 1.52 ммоль)
Я 3,4-Дигідро-2Н-1- ваг н7 бензопіран-4- 065 (рацемічна карбонітрил 2 192 суміш) (рацемічна суміш) о (500 мг, 3.14 ммоль)
Ін 4,6-Диметил- Й вад | й: М нікотинонітрил (355 0.54-0.61 165
І 2 - Н мг, 2.69 ммоль)
М
Приклад 9а хх
М ци (в)
Не / | ан
АХ ото
НАТИ (326 мг, 0.858 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.0)гексан-6-карбонової кислоти (150 мг, 0.660 ммоль), прикладу 8і (397 мг, вміст 30956, 0.92 ммоль) і СІРЕА (345 мкл, 1,98 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який розводять етилацетатом і промивають насиченим Мансо»з і соляним розчином.
Органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент ДХМ 100 95 - ДХМІМЕеЕОНІМНАОН 9550.5), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (104 мг, 95 95).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1.39 (5, 9Н), 1.49 (ї, У-3.5 Гц, 1Н), 1.54 (5, 6Н), 1.69 (Бг1, 2Н), 2.35 (5, ЗН), 3.26-3.30 (рг а, 9У-11.7, Гц 2Н), 3.45-3.49 (рг а, 9-11.7, Гц 2Н), 7.08 (да, 9-4.7, 7.5 Гц, 1Н), 7.39 (ад, 9У-1.5, 7.6 Гц, 1Н), 8.25 (аа, У-1.6, 5 Гц, 1Н), 8.35 (5, 1Н)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 8а:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС АРСІ т /в)
Веузхві, метод Ману -М р
М
ЯМ (в) Приклад ва
Н (1,060 г, 70 95 вміст, ши 399
Н Н 3,921 ммоль)
М обо у й 4
М ре) Приклад 86 132
Ос й (972 мг, 30 95 вміст, 2 475
Н Н 1.099 моль)
М оо 7
М
Н м----о
Приклад 8 3 81 (161 мг, 0.804 8 10
Н Н ммоль)
М обо
КЕ й Е си де
М ци () Приклад 89 311 (70 мг, 60 95 вміст, 8 414
Н Н 0.206 моль)
М очок : що
М
М (Ф) Приклад 8п 114 ої Н (37 мг, 0165 2 396 ммоль) н Н
М я
Приклад 94
З
М
/
Ак ц" (в);
Не / | ян
А. очок
Приклад 99 одержують способом, описаним для прикладу 9а з використанням прикладу ва (130 мг, вміст 60 95, 0.445 ммоль) як вихідної речовини. Після виділення продукту реакції, залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зипіїте С18 О0ОВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-СЕзЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують, ацетонітрил упарюють при зниженому тиску, водний шар підлуговують за допомогою насич. Мансоз і екстрагують ДХМ. Органічний шар відокремлюють і сушать з використанням картриджа для розділення фаз і одержаний в результаті розчин упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (142 мг, 83 95).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.62 хв
МС (АРСІ): т/2-385 (МН).
Приклад 9п
М й ц" (в);
Не / | ан
А. очок
Приклад 9п одержують способом, описаним для прикладу 9а з використанням прикладу ве (100 мг, вміст 90 95, 0.483 ммоль) як вихідної речовини. Після виділення продукту реакції, залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 60-100 95 ЕАс/циклогексан).
Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують, розчинник упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (144 мг, 76 95).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.85
МС (АРСІ): т/2-396 (МН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 9:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив. або
Веузхві, метод АРСІ, т/лг)
МАН).
М с
М (0); н7 Приклад вс (454 мг, 3395 вміст, 7 (Мен)
Н Н 0.748 ммоль)
М о а
М їй Приклад 8К ів) ві М (300 мг, 7595 вміст, 309 396 1.208 ммоль)
Н Н
М вч
З ши ж
М цим () 2-(4-метил-1,3- ок тіазол-2-іл)упропан-2- 2.80 з66
Н Н амін (69 мг, 0.440 8 ммоль)
М вч
Приклад 9І і
Мах
Н м---2о
Не | | ян
АХ очок
Приклад 9І одержують способом, описаним для прикладу 9а з використанням 81 (620 мг, 3095 вміст, 0.964 ммоль) як вихідної речовини. Після виділення продукту реакції, залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 30-100 96 ЕАс/циклогексан). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують, розчинник упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який повторно очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВіідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-ДМНАСООН 5мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують ДХМ, відокремлюють і ДХМ упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (62 мг, 16 Ов)
ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 2.84
МС (Е5І позитив.): т/27-396 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 9п:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив. або
Ву хві, метод АРСІ, ті/з)
МАН):
Е
-МКМ / 4
М цих (в) Приклад 81 111 дт (358 мг, вміст 65 95, , 417 2
Н Н 1.12 ммоль)
М очок
А
Х
ОХ М, ми,
Н Приклад вт 113 9п Н н (70 мг, вміст 40 95, 2 417 0.14 ммоль)
М
7-4
Е що, ох М м,
Н Приклад 8п 169
Н Н (90 мг, вміст 40 95, 4 417 0.17 ммоль)
М о7то-4-
Е
Е х Е ох М М,
Н Приклад 80 129
Н Н (200 мг, вміст 72 96, 2 467 0.56 ммоль)
М бе
Приклад 9а
ЩО;
М
М- 2-2 /
Н
Н Н
А. (в) Ус
Приклад 94 одержують способом, описаним для прикладу 9а з використанням др (1.70 г, вміст 13 956, 1.10 ммоль) як вихідної речовини. Після виділення продукту реакції, залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент Е(ОАсС, потім 5 96 МеоОнН в ДХМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують, розчинник упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку який додатково очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза ХТеїта С18 ОВО 5 мкм 30 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують ДХМ, відокремлюють і ДХМ упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (110 мг, вміст 98 95, 24 Об)
ВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 4.05
МС (АРСІ): т/2-411 (МАН).
Приклад 9г ас хо М
М
М-е29 /
Н
Н Н
АХ бок
Приклад 9г одержують способом, описаним для прикладу 9а з використанням 84 (190 мг, вміст 80 95, 0.76 ммоль) як вихідної речовини. Після виділення продукту реакції, залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза ХТеїгта С18 ОВО 5 мкм 30 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують ДХМ, відокремлюють і ДХМ упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (240 мг, вміст 98 95, 76 9)
ВЕРХ-МС (Метод 4): КТ - 2.00
МС (Е5І позитив.): т/2-411 (Ман).
Приклад 95
М М (в)
Їх х "24 що У нН -- Н Н
А. обо
Приклад 95 одержують способом, описаним для прикладу 9а з використанням 8г (390 мг, вміст 695, 0.12 ммоль) як вихідної речовини. Після виділення продукту реакції, залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза ХТеїта С18 ОВО 5 мкм 30 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують ДХМ, відокремлюють і ДХМ упарюють з одержанням залишок, який додатково очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-10 о Меон/дхМм). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують, леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, 41 Об).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО- ав): 1.39 (ОН, 5), 1.48 (1Н, аа, 9-3.2, 3.2 Гц), 1.64 (6Н, 5), 1.67-1.70 (2Н, т), 2.68 (ЗН, 5), 3.25 (2Н, аа, 9У-9.5, 9.5 Гц), 3.46 (2Н, аа, У-10.6, 10.6 Гу), 7.32 (1Н, а, 9-9.7
Гу), 7.40 (1Н, а, 9У-9.4 Гц), 7.59 (1Н, а, 9У-1.2 Гу), 7.79 (ІН, 1, 9-1.2 Гц), 8.52 (1Н, 5).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 9п:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив. або
Веузхві, метод АРСІ, т/лг) мМаАН)
ТМ ко л о Приклад 85 3 БО 9 Н (540 мг, вміст 90 95, 10 410
Н Н 2.43 ммоль)
М що
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 9а:
МС (ЕБІ-
Прикла Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив. або риклад руктур Вехві, метод АРСІ, т/г)
МАН).
У о
З М о
М Н Но |Приклад 81 823 ди щі (850 мг, вміст 33 95, : 425 12
М 1.30 ммоль) оо
Приклад Ум
М. - ц АМ (в)
В | | ан
А.
НАТО (223 мг, 0.587 ммоль) додають до мезо-(18, 55, 6г)-3-(бензилоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (комерційно доступна від Маїгіх 5сіепійіс, 118 мг, 0,451 ммоль), прикладу 8и (100 мг, вміст 85 95, 0.451 ммоль) і ОІРЕА (236 мкл, 1,35 ммоль) в сухому ДМФА (5 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який розводять етилацетатом і промивають насиченим Мансо»з і соляним розчином. Органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-25 95 ЕІАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (135 мг, вміст 98 95, 68 У).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.26 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-432 (МН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 9:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., т/7)
Ву хві, метод
МАН):
М
8 во
М (о) Приклад вм
Ом т (200 мг, вміст 83 95, 0-93 399 0.88 ммоль) 2
Н Н І
М обо шиннІІІІнШІІШІШВВІШІЛЛЛЛЬЬЛООВОВОВОВИ ВШШІ-ЕІІІІІІІООВОЛЛОВЛОЛОЛООЛООЯ ві «М ло Приклад 8мж/ дх й (300 мг, вміст 70 95, 05 385
Н Н 1.20 ммоль)
М оо
Гі
М х дао Приклад вх 0 во ду (530 мг, вміст 50 95, 2 385
Нн Н 1,51 ммоль)
М ос їі «І іа 2М (6)
Н Приклад 8у 087 97 Н Н (480 мг, вміст 34 965, 2 385 0.93 ммоль)
М оС о н'ї о Приклад 87 122 (600 мг, вміст 32 бо, 2 384
Н Н 1.10 ммоль)
М оч
Ох
М
Ма нн о Приклад ваа 1.08 (100 мг, вміст 50 обо, 2 399
Н Н 0.26 ммоль)
М очок ас в хм ИМ у) що Приклад вар 140
Здас Н (290 мг, вміст 49 95, 2 425
Н Н 0.66 ммоль)
М вв Я
Ве (З хх н-М о Приклад вас 1,37
Н (458 мг, вміст 20 95, 2 462 0.36 ммоль)
Н
М о- 51- й и
Ма (в) й
Н Приклад вай 0.96 н Н (203 мг, вміст 70 95, 2 374 0.87 ммоль)
М очок
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 9п:
МС (Е5І позитив., ' МАН):
(в) даг (суміш М в) Приклад ває
У , (275 мг, вміст 1.25 стерео- Н 65 у 1.01 2 387 ізомерів) Н Н ММОЛЬ)
Х
(в) с
Стереоїзомери прикладу Заї розділялють за допомогою ВЕРХ з використанням хіральної нерухомої фази.
Метод розділення:
Тип приладу ВЕРХ: УМаїег5 600 Ритр, 2767 Ашозатріег, ОМ Оеїесіог 2489; колонка: Оаїсе
СНігаІраск АО-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 20 мм; метод: елюент гексан/ІРА 80:20; швидкість потоку: 15 мл/хв, температура: 25 "С; УФ-детектування: 230 нм.
Приклад З9ад: стереоізомер 1 Приклад За: стереоізомер 2
Невідома абсолютна стереохімія при ОСНС Невідома абсолютна стереохімія при ОСНО позначена зірочкою позначена зірочкою (в, (в, (6; (6; ', М , М
Н Н
Н Н н Н
А А. о с о с
Хіральна ВЕРХ ,
Приклад (Метод 16) ВЕРХ-МС (Метод 7а): МС (АРСІ): т/»
В іхві
А. (хві шими Тс п т: т я ПО ПО ПОТУ ДО
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 9:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., т/7)
Веузхві, метод
МАН):
М
"гі (в) М с
Н Н Приклад вад 0.96 (180 мг, вміст 60 95, 2 374
Х 0.66 ммоль) ра й
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 9:
МС (Е5БІ позитив.
ВЕРХ-МС '
Приклад Структура Реагент(и) Вихві, метод т/г)
МАН): м (в) й й М--2 Приклад ваї
За) (суміш / (520 мг, вміст 317 стерео- Н Ав о, 1,25 14 401 ізомерів) Н Н й І ммоль)
М очок
Стереоїзомери прикладу За) розділяють за допомогою ВЕРХ з використанням хіральної нерухомої фази.
Метод розділення:
Тип приладу ВЕРХ: УМаїег5 600 Ритр, 2767 Ашозатріег, ОМ Оеїесіог 2489; колонка: Оаїсе
СНігаІраск АО-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 20 мм; метод: елюент гексан/ІРА 75:25; швидкість потоку: 15 мл/хв, температура: 25 "С; УФ-детектування: 230 нм.
Приклад Зак: стереоізомер 1 Приклад Заї!: стереоізомер 2
Невідома абсолютна стереохімія при СНЕСНгС | Невідома абсолютна стереохімія при СНЯСНС позначена зірочкою позначена зірочкою (в, (в, ! до ву ре; / /
Н Н
Н Н Н Н
А. А. обо обо
Приклад Хіральна ВЕРХ ВЕРХ-МС (Метод 11): | МС (ЕІ позитив. т/7) (Метод 17) Веихві (Ману
А. (хві пита Поет М ДО ПОЗ С: ПО От НО
Приклад 1ба (в, (в, о.
Триметилсилілдіазометан (1095 в етиловому ефірі, 10.5 мл, 6.17 ммоль) додають по краплях до 2-хроманкарбонової кислоти (1 г, 5.61 ммоль) в сухому ДХМ (8 мл) і Меон (0.8 мл), охолодженому до 0 "С. Перемішування продовжують протягом 60 хв, потім розчинники упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1 г, 95 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.06 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-193 (МН)
Приклад 11а (в) 5 он
В потоці азоту, бромід метилмагнію в 2-метилтетрагідрофурані (3.2М, З мл, 9.74 ммоль) додають по краплях до прикладу 10а (1 г, 4.82 ммоль), розчиненого в сухому ТГФ (20 мл), охолодженому до 0 "С. Перемішування продовжують при 0 "С протягом 5 хв, а потім 2 год. при
КТ. Реакційну суміш охолоджують до 0 С і по краплях додають насичений розчин МНасСІ.
Додають ЕЇОАс, органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать над
Ма?5О» і концентрують при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (915 мг, 89 Фо).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.72 хв
МС (АРСІ): т/2-193 (МАН).
Приклад 12а й
М сг (в)
Сірчану кислоту (0.27 мл, 4.71 ммоль) додають по краплях до прикладу 11а (1 г, 4.82 ммоль), розчиненого в сухому АСМ (0.900 мл) і оцтовій кислоті (0.51 мл, 8.56 ммоль), охолодженій до 0 "С. Перемішування продовжують при 0 "С протягом 5 хв, а потім протягом ночі при КТ. До реакційної суміші додають 5М МНАОН, а потім ЕАс. Органічний шар промивають соляним розчином, сушать над картриджем для розділення фаз і концентрують при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 30-60 96 ЕІОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (215 мг, 21 б).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.82 хв
МС (АРСІ): т/2-234 (МН).
Приклад 1За ;н
Гідроксид калію (289 мг, 5.14 ммоль) додають до прикладу 12а (150 мг, 0.643 ммоль), розчиненого в 1,2 метоксіетанолі (1 мл) і етиленгліколі (1 мл). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. До реакційної суміші, охолодженої до КТ, додають воду і ЕЮАс, і органічний шар відокремлюють і сушать з використанням картриджа для розділення фаз. Розчинники видаляють при зниженому тиску з одержанням залишку, очищеного за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зипіїге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-СЕЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують, ацетонітрил упарюють при зниженому тиску, водний шар підлуговують насич. Мансоз і екстрагують ДХМ. Органічний шар відокремлюють і сушать з використанням картриджа для розділення фаз і одержаний в результаті розчин упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (40 мг, 32 95).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.20 хв
МС (АРСІ): т/2-192 (МАН).
Приклад 14а у
Н АМ (в);
Не / | ян
А. обо
НАТИ (103 мг, 0.272 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.0|гексан-б6-карбонової кислоти (48 мг, 0.21 ммоль), приклад 1З3а (40 мг, 0.21 ммоль) і СІРЕА (109 мкл, 0.627 ммоль) в сухому ДМФА (1 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год. при КТ. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який розводять етилацетатом і промивають насиченим Мансоз і соляним розчином. Органічний шар відокремлюють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, очищеного за допомогою флеш-хроматографії (елюент 30-50 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (48 мг, 56 б).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 3.73 хв
МС (АРСІ): т/2-401 (МН)
Приклад 15а ї (в) м-н ді і аН
А
(в, (в,
Приклад Зе (150 мг, 0.330 ммоль), циклопропілтрифторборат калію (122 мг, 0.827 ммоль), ацетат паладію (Ії) (22 мг, 0.099 ммоль), трициклогексилфосфін (56 мг, 0.199 ммоль) і фосфат трикалію (246 мг, 1.16 ммоль) розчиняють в толуолі (2 мл) і воді (0.200 мл), і реакційну суміш нагрівають при 120 "С протягом 2 год. в умовах мікрохвильового випромінювання. Реакційну суміш розводять сумішшю ДХМ/вода. Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ).
Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують, упарюють при зниженому тиску і ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (105 мг, 77 9Убв).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.42 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-415 (МН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 15а:
НВЕРХ-МС МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) Вухві, позитив., Тт/2) метод МАН): й
ІФ) р (в)
Приклад ЗК 1,52 155 н н (300 мг, 0.629 2 423 ммоль)
М по
Приклад 15с
М
«і
Ж бо (в); м-н н | Н
А
(в); (в,
Приклад 5і (85 мг, 0.17 ммоль) і циклопропілборонову кислоту (22 мг, 0.254 ммоль) в сухому 1,2-диметоксіетані (1 мл) дегазують потоком азоту протягом 5 хвилин. Додають карбонат калію (0.25 мл, 0.51 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (20 мг, 0.017 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 90 "С протягом ночі. Додають циклопропілборонову кислоту (43 мг, 0.50 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (39 мг, 0.034 ммоль) і реакційну суміш нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання при 120 "С протягом 40 хв. Розчинники видаляють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: З!ипіге С18 ОВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ Н2О-СЕЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (48 мг, вміст 83 95, 57 Уо).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.12 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-416 (Ман):
Приклад 154
КА х (в) ол 7
МАМ
Н | Н ва
М Ж оо
Приклад 59 (140 мг, 0.283 ммоль) розчиняють в ЕН (15 мл) і додають паладій (30 мг, 0.028 ммоль). Суміш гідрують при 2 бар протягом З год. Каталізатор видаляють шляхом фільтрації і промивають МеоОН. Одержаний в результаті розчин упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 60-90 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (60 мг, 54 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.83 хв
МС (АРСІ): т/2-391 (МН).
Приклад 1ба й пото
М-(Бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (5.2 г, 20.90 ммоль) додають до розчину 1,1- диметилпропаргіламін (2 мл, 19 ммоль) і ТЕА (3 мл, 20.90 ммоль) в сухому ТГФ (60 мл) при 0 "С. Суміші дають досягнути КТ і перемішування продовжують протягом ночі. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок вносять в ЕІОАс і промивають водою і соляним розчином. Органічний шар сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-20 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2.7 г, 65 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.87 хв
МС (АРСІ): т/2-218 (МАН).
Приклад 17а
Й о
М МУ и
Е Е
Е
2-Бром-3-(трифторметил)упіридин (1.5 г, 6.63 ммоль) додають до розчину прикладу 1ба (500 мг, 2.21 ммоль) в ТЕА (3.5 мл, 25.25 ммоль) і сухому АСМ (14 мл) при КТ. Потім додають йодид міді (І) (84 мг, 0.442 ммоль) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) (155 мг, 0.221 ммоль) і перемішування продовжують протягом ночі. Розчинник упарюють при зниженому тиску, і сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-40 906 ЕТОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (800 мг, 99 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.23 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-363 (Ман).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 17а:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС що уро
Веузхві, метод
МАН):
Ь 2-Бром-3- 115 175 - метилпіридин (0.74 2 309
М о МАН мл, 6,628 ммоль)
СА
Приклад 1в8а
Н
"м-н
М
/ х
Е Е
Е
Приклад 17а (800 мг, 2.075 ммоль) розчиняють в Меон (30 мл) і додають паладій (50 мг, 0.470 ммоль). Суміш гідрують при 1 бар протягом ночі і потім при З бар протягом 72 год.
Каталізатор видаляють шляхом фільтрації і промивають Меон. Одержаний в результаті розчин упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (432 мг, 90 95).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 1.93 хв
МС (АРСІ): т/2-233 (МН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 18а:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС що уро
Веузхві, метод
МАН):
Н
"МН
М Приклад 17р ово 186 / х (540 мг, 1.751 2 179 -- ммоль)
Приклад 19а
Н
9) 6) ум -ї у Е
НН Е у, Е
Ка
НАТИ (184 мг, 0.484 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (100 мг, 0.440 ммоль), прикладу 18а (102 мг, 0.440 ммоль) і СІРЕА (228 мкл, 1.32 ммоль) в сухому ДМФА (6 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і сирий продукт вносять в етилацетат і промивають насиченим Мансо»з і соляним розчином. Органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-70 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (142 мг, 73 б).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.24 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-442 (МН):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 19а:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л)
Ше
М
Н Н Приклад 18р 3.03 19р (78 мг, 0.440 8 388
Н. ммоль) шк є)
М хх са
Приклад 20а
Ше
Мі М ху (в); 2-(амінометил)піридин (532 мг, 4.920 ммоль), ТЕА (2 мл, 14.760 ммоль) і ТВТИ (1.6 г, 4.920 ммоль) послідовно додають до 2-трет-бутоксикарбоніламіно-2-метилпропионової кислоти (1 г, 4.920 ммоль), розчиненої в сухому ТГФ (10 мл). Перемішування продовжують протягом ночі при
КТ. Розчинник упарюють, залишок розводять етилацетатом і промивають 1н. розчином Маон і соляним розчином. Органічний шар сушать, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 50-100 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (835 мг, 58 9б).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.79 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-294 (МН):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 2ба:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС "о уро
Ву хві, метод
МАН): --
Мі М 1-Піридин-2-іл- 20Ь н, етиламін ов 38
Нм (285 мі)
ОМ му (в)
Приклад 20с
СХ ою шко
АХ ЗН
(в) 4-Амінометилпіримідин (1 г, 9.16 ммоль) розчиняють в сухому ДХМ (20 мл), ТЕА (3.8 мл, 27.849 ммоль), НАТИи (3.5 г, 9.16 ммоль), додають М-карбобензилокси-2-метилаланін (2.1 г, 9.16 ммоль) і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Реакційну суміш розводять водою, органічний шар промивають ін. Маон і соляним розчином, сушать, фільтрують і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент Е(ОАс 100 Об) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.6 г)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.76 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-329 (МАН)
Приклад 2ба нН
М
«Р (в) моб, ра - й
Е б-(4-Трифторметил-піридин-2-ілу-метиламін дигідрохлорид (0.5 г, 2.01 ммоль), 2-трет- бутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонову кислоту (0.45 г, 2.21 ммоль), ТВТИ (0.71г, 2.21 ммоль) і триетиламін (1.15 мл, 8.23 ммоль) об'єднують в дихлорметані (10 мл) і суміш перемішують протягом 1 години. Суміш промивають 0.2М водним розчином Маон, сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-100 95 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (703 мг, 97 б).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.00 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-362 (МН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 204 (з використанням, де зазначено, НАТИ як агента сполучення):
РХ-МС МС (ЕБІ-позитивВ.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з2)
Ву хві, метод мМаАН) на
НМ Е б-(З-трифторметил- 20е А о піридин-2-іл)уметиламін мето ? 362 ото я 7 Св | гідрохлорид (300 мг) д ра 4
Н
М а
А о! б-(5-трифторметил- 104 201 оди піридин-2-іл)уметиламін ' 362 й Метод 2 ра - гідрохлорид (500 мг)
Е
Е Е
Н
- й 1-(З-фторпіридин-2- 0.82 209 о . ! 312 оо й щи 0 | іл)уметанамін (1 г) Метод 2 ра Ж
М б-(3-Метокси-піридин-2-
НМ іл)у-метиламін 0.68 20п дигідрохлорид (1 г) й 324 о оо Мб о. НАТИ реакція протягом Метод 1 ра | ро ночі
Н
НМ М 1-(З-метил-2- од піридиніл)етан-амін (1 г) 0.98 322 оо о М НАТИ реакція протягом Метод 2 4 днів ра ш
Н
НМ М (З-хлорпіридин-2- ! іл)уметанамін (1 г) 0.91 20) о . З28/330 обо М СІ НАТИ реакція протягом Метод 1 ночі ра 4
Н
М . «РУ дигідрохлорид (5- ре б фторпіридин-2- 0.85 20К о о ех іл)уметанамін (1 г) Метод ? 312 ра | НАТИи реакція протягом - 4 днів
Е
Н
- й (6-фторпіридин-2- 29 ! . 05 310
А в) іл)уметанамін (1 г) оо ї5 реакція протягом ночі Метод 11 (253) (МАНІ: - в
Н гідрохлорид 1-(4-
Нм М Метокси-піридин-2-іл)- етиламін одержаний як гот Ж о ч описано в ОЕ2415063 ме ? 338 оо (317 мг) А - - Я |НАТИи реакція протягом і; ночі
Н
«Ре
С-(3-Метил-піридин-2- 20п А в) хх іл)у-метиламін (509 мг) Мета ЗОВ і) о Ії реакція протягом ночі д -ї р
Н С-(3-Метил-піридин-2-
НМ М іл)у-метиламін (500 мг) 200 ре Вос-1-аміно-1- 0.90 320 оо о М» циклобутан-карбонова Метод 2 кислота (880 мг) реакція ї ш протягом ночі
М С-(3-Метил-піридин-2-
НМ ілууметиламін (500 мг)
Вос-1-аміно-1- 0.66 306 гор обо о М циклопропан-карбонова Метод 1 р кислота (823 мг) реакція протягом ночі
Н ни С-(Б-фтор-3-метил- піридин-2-іл)-метиламін 209 обо О у (202 мг) 1.04 326 й Метод 2
НАТИ реакція протягом - ночі
Е н т; б-(З-трифторметокси- піридин-2-іл)-метиламін 1.09 378 20г обо що зи ОО (860 мг реакція Метод 2 4 р протягом ночі нН т; С-(3-Метил-піридин-2- іл)у-метиламін (1.94. г) 0.93 294 205 обо О дз Вос-ДІа-ОН (300 г) Метод2 м | р реакція протягом ночі
ЕН ну С-(3-Метил-піридин-2-
А о іл)у-метиламін (1.61 г) 0.93 294
Го) Го) М" Вос-О-Аіа-ОН (2.50. г) Метод 2 м | р реакція протягом ночі
М
Х зв 2-Амінометил піразин 6) (1.00 г) СБ7-АЇр-ОН 0.78 323
Сх гби от (217. г) реакція Метод? су С ам протягом ночі
(в)
Н С-(3-Метил-піридин-2-
М іл)у-метиламін (470 мг) 4-
НМ М-Вос-аміно-4- 0.86 350 20 А о карбокситетра- Метод 2 ого МО гідропіран (945 міг) р реакція протягом З днів
С-(3-Метил-піридин-2-
М іл)у-метиламін (530 мг) 2-
НМ (Ктрет- 1.02 334 20м Ж бутокси)карбоніл|аміно)- Й о 2. по Метод 2 о о) Ме циклопропіл пропанова кислота (1.0 -ї - г) реакція протягом ночі
Приклад 21а
М
У
(в) М іш
Н й ке
Приклад 20а (685 мг, 2.335 ммоль) розчиняють в ДХМ (10 мл) охолоджують до 0 "С, потім додають реагент Бургеса (610 мг, 2.560 ммоль). Суміші дають досягнути КТ і перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну суміш промивають водою і соляним розчином.
Органічний шар сушать, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент ЕфАс/циклогексан 30:70) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (258 мг, 40 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.91 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-276 (МН):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 21а:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС "о уро
Веузхві, метод
МАН):
М
У- | п 206 риклад 216 МД то мб 153 що 290
У- "Н хо ммоль) й
Приклад 21с
І
М о 4 ек
М о 00 нохжх
Приклад 21а (400 мг, 1.453 ммоль), М-йодсукцинімід (654 мг, 2.905 ммоль) і п- толуолсульфонат піридинію (36 мг, 0.15 ммоль) розчиняють в ДХМ (5 мл) і реакційну суміш перемішують протягом 1 год.
Суміш вносять в 10 95 розчин тіосульфату натрію, фази розділяють, органічную фазу сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-100 95 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (260 мг, вміст 90 95, 45 90)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ : 1.17 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-402 (МН)
Приклад 214
Е
Е
ДЕ
5
М
Ха М в) Н хх
Приклад 21с (260 мг, вміст 90 95, 0.583 ммоль), 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (0.370 мл, 2.916 ммоль) і йодид міді (І) (133 мг, 0.700 ммоль) розчиняють в 1-метил-2-піролідиноні (4 мл) і реакційну суміш перемішують при 1107" протягом 90 хвилин. Суміш охолоджують, розводять водою і екстрагують етилацетатом. органічні екстракти сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-5095 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (51 мг, вміст 90 Фо, 23 Уо)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ : 1.21 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-344 (Ман):
Приклад 21е
Ф) її М о М о
М
Приклад 20с (841 мг) суспендують в оксихлориді фосфору (17 мл, 177.39 ммоль) і додають 8 крапель сухого ДМФА. Суміш нагрівають при 100 "С протягом З год. Суміш охолоджують і розчинник упарюють. Залишок розділяють на частини в суміші тн. Маон і ЕІЮАс. Органічний шар промивають соляним розчином, сушать фільтрують і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (перший елюент ЕТОАс 100 95, другий елюент Меон 100 95) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (70 мг)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.73 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-311 (Ман).
Приклад 21ї
Вг
М чу
М ух Хм (в) зн хх
Приклад 21а (998 мг, 3.62 ммоль) розчиняють в дихлорметані (10 мл) і охолоджують до 0 "с.
Додають М-бромсукцинімід (677 мг, 3.81 ммоль) і суміш перемішують протягом однієї години.
Додають насичений водний розчин тіосульфату натрію, суміш струшують, фази розділяють, органічную фазу сушать і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-50 96 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (785 мг, 61 б).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ :- 1.13 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-354/356 (МН)
Приклад 2149
М
М
Хм
О но
Приклад 2171 (200 мг, 0.56 ммоль), циклопропілтрифторборат калію (167 мг, 1.13 ммоль), фосфат трикалію (419 мг, 1.98 ммоль), трициклогексилфосфін (32 мг, 0.11 ммоль) і ацетат паладію (Ії) (13 мг, 0.06 ммоль) суспендують в суміші толуолу (5 мл) і води (0.2 мл) в пробірці для мікрохвильової печі і дегазують протягом 5 хвилин потоком азоту. Суміш нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання протягом 5 годин при 120 "С, потім дають охолонути і розводять етилацетатом і водою. Фази розділяють, органічную фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-2 95 метанол в дихлорметані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (40 мг, 23 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ :- 1.16 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-316 (Ман):
Приклад 21п ()
М Е
М
Ж к
О оно жх
Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді нечистого побічного продукту при одержанні Прикладу 214.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.03 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-322 (МН):
Приклад 21Ї (Ф)
М МН,
М
Лк о ножах
Приклад 21пП (52 мг, сира речовина) суспендують в 0.5 М розчині аміаку в сухому діоксані і суміш перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють в вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді сирої речовини, яке використовують без додаткового очищення (52 мг, вміст 50 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.86 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-319 (МАН)
Приклад 21)
Й
М
М
Мк
Осно жхх
Приклад 211 (51 мг, вміст 50 95) і реагент Бургеса (38 мг, 0.16 ммоль) суспендують в сухому дихлорметані (5 мл) і суміш перемішують протягом ночі. Додають воду, фази розділяють, органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-50 90 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (22 мг, 91 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.00 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-301 (Ман).
Приклад 21К о
М
У
М
Х к
Оу жх
Приклад 211 (229 мг, 0.65 ммоль), 3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл(трифтор)борон калію (184 мг, 0.97 ммоль), фосфат трикалію (412 мг, 1.94 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (75 мг, 0.06 ммоль) суспендують в суміші діоксану (5 мл) і води (0.5 мл) в пробірці з загвинчуваним ковпачком і дегазують протягом 5 хвилин потоком газу. Суміш нагрівають 4 години при 100 "С, потім дають охолонути і розводять етилацетатом і водою. Фази розділяють, органічну фазу промивають соляним розчином і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-100 96 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (41 мг).
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 0.81 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-358 (МН).
Приклад 211
І
(в) З шк у хх
Ме
Приклад 20 (1.51 г, 4.67 ммоль) суспендують в ДХМ (40 мл) і додають реагент Бургеса (1.22 г, 5.14 ммоль). Суміш дають перемішатися протягом ночі, потім промивають 0.2М водним розчином Маон. Органічний шар сушать, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-100 95 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (751 мг, 53 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 0.77 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-306 (МАН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 211:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з)
Ву хві, метод
МАН):
М ше (в) М
М, | Приклад 201 0.97 г1т їй но (630 мг, 1.74 ммоль) Метод 1 44
Е
ЕОТЕ
Приклад 20а / ) (703 мг, 1.95 ммоль) о У 2.3 еквівалентів 1.08
М . 21п У- що | є |реагенту Бургеса. Метод? 344 уко Протягом З днів при
Ре кімнатній температурі, потім 8 год. при 70 С
М Е
Гу Приклад 20е о М РЕ |(495 мг, 1.37 ммоль) 1.11
М Е ' 21о й л'ножх реакція протягом З Метод 2 44 ук днів
М
Геу Приклад 20п о М (1.20 г, 3.55 ммоль) 4.02
М , 21р ї- зЗ'ножжх реакція протягом 4 Метод 7а 290 ук днів
М
У бу Приклад 209 о М (1.0 г, 3.21 ммоль) 0.97
М ' 214 У- "зно | реакція протягом 3 Метод 2 294 уко днів
Ж. (в) З Приклад 20Ї 1.05 21 шк чу (2.04 г, 8.33 ммоль) Метод 2 Зо у
СІ
(в У й 215 у-к су Приклад 20) 0.84 8101312 ко пе (2.30 г, 7.02 ммоль) Метод 1
М
У |. Приклад 20К 211 о М М | (0.55 г, 1.78 ммоль) 0.93 294 й по ж реакція протягом 28 Метод 2 ук Е днів шу
Приклад 200 21и о М 112
М
СЯ - бу (1.16 г, 3.63 ммоль) Метод 2 зЗ02
М ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): /щк (ротамери) 6 1.18 (Бг, т, 2Н), 1.23 21у о М Приклад 20р (бг, т, 2Н), 1.30 (бБг, 5, 9Н), 2.34 (5, ач | (0.77 г, 2.52 ММОЛЬ) ЗН), 68.56 (ад, 9-11, 2.0, 6.5 Гу, до 1н), 6.63 (49, 9-6.7 Гц, 1Н), 7.22 (4,
У-0.6 Гц, 1Н), 7.90 (Бг, 5, 1Н), 8.48 (г, 4, 9-4.7 Гц, 1Н)
М
У-6 | Приклад 201 21х ом М Ї 260 мг, 0.84 ммоль) 0.75 294
У-й с реакція протягом З Метод 1 уко Р днів
І
24 о З ОСЕз |Приклад 20г 119 у вд щ | (130 мг, 0.61 ммоль) Метод ? 360 (в є Х Приклад 20т 217 (в) М (260 мг, 0.77 ммоль) 1.05 320
У-ї - реакція протягом 4 Метод2 уко о днів
І
Ге) У | Приклад 204 114
М . 21аа С ко (102 мг, 0.31 ммоль) Метод 2 308
Е
І о ге Приклад 205 114
М . 21а5 г і (3.60 г, 12.3 ммоль) Метод 2 276
ОО о перу Приклад 20Ї 107
М . 21ас г і (3.50 г, 11.9 ммоль) Метод 2 276
Приклад 21ай
М
(в) М у хх ре
Приклад 214 (200 мг, 0.68 ммоль) суспендують в ДХМ (4 мл) і охолоджують до 0 "с.
Додають М-йодсукцинімід (153 мг, 0.68 ммоль) і суміш перемішують при 0 "С протягом 30 хвилин. Додають 10 95 водний розчин тіосульфату натрію, суміш струшують і фази розділяють.
Органічний шар упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-50 95 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (200 мг, 70 Фо).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.17 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-420 (МН).
Приклад 21ає
Е
Е і Е (в; М у ж
Ме
Приклад 21ай (200 мг, 0.48 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (182 мкл, 1.43 ммоль) і йодид міді(І) (136 мг, 0.72 ммоль) суспендують в М-метилпіролідиноні (4 мл) і нагрівають при 110 "С протягом 50 хвилин. Суміш охолоджують в льоді, розводять водою і екстрагують етилацетатом. Органічний шар упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-50 95 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (150 мг, 78 б).
НВЕРХ-МС (Метод 12): КТ - 3.68 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-462 (МН)
Приклад 21аї
Вг
М
(в) М
У-й
Н Щх й
Приклад 214 (1.3 г, 4.43 ммоль) суспендують в ДХМ (12 мл) і охолоджують до 0 "С. Додають
М-бромсукцинімід (0.83 г, 4.65 ммоль) і суміш перемішують при 0 С протягом 60 хвилин.
Додають насичений водний розчин тіосульфату натрію, суміш перемішують протягом 30 хвилин і фази розділяють. Органічний шар упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-50 90 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (600 мг, 36 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.22 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-372/374 (МН);
Приклад 21а9
М ще (в) М ну
Н сх й
Приклад 21аї (600 мг, 1.61 ммоль), циклопропілтрифторборат калію (477 мг, 3.22 ммоль), фосфат трикалію (1.20 г, 5.64 ммоль), трициклогексилфосфін (90 мг, 0.32 ммоль) і ацетат паладію (ІІ) (36 мг, 0.16 ммоль) суспендують в суміші толуолу (17 мл) і води (0.2 мл) в пробірці для мікрохвильової печі і дегазують протягом 5 хвилин потоком азоту. Суміш нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання протягом 2 х 5 годин при 120 "С, потім дають охолонути і розводять етилацетатом і водою. Фази розділяють, органічну фазу фільтрують через дикаліт і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (0-20 906 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (170 мг, 30 об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.34 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-334 (Ман):
Приклад 21ап у по ан н с й
Приклад 21аї (270 мг, 0.73 ммоль), триметилбороксин (274 мг, 2.18 ммоль), карбонат калію (1.20 г, 5.64 ммоль), і комплекс дихлорид паладію (ІІ) (аррі) -дихлорметан (59 мг, 0.07 ммоль) суспендують в ДМФА (З мл) і дегазують протягом 5 хвилин потоком азоту. Суміш нагрівають в запаяній пробірці протягом 2 годин при 100 С, потім дають охолонути і розводять етилацетатом і водою. Фази розділяють і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-20 96 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (110 мг, 42 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.11 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-308 (МАН)
Приклад 21аї
М
У
Ба 5-й
Н шо й о
Приклад 20и1и (220 мг, 0.67 ммоль) суспендують в оксихлориді фосфору (З мл) і нагрівають при 100 "С протягом 2 год. Суміш охолоджують і розчинник упарюють. Залишок розділяють на частини в суміші тн. Маон ї ЕІЮАс. органічний шар промивають соляним розчином, сушать, фільтрують і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент етилацетат/циклогексан 8:3) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (38 мг)
ВЕРХ-МС (Метод 9): КТ - 2.12 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-311 (МАН)
Приклад 21аї
М
Сн
У-ї н щкх (в)
Вказану в заголовку сполуку одержують за аналогією з методикою, описаною для синтезу
Прикладу 20а і Прикладу 21а виходячи із СЬ27-АЇр-ОН на місці Вос-АЇр-ОН
ВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.04 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-310 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 211:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитивВ.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з2)
Ву хві, метод
МАН в)
М
См )
Ге) М Приклад 20м 0.94 21ак УМ 10) 2, 3.69 ммоль) Метод 2 332
І
М шк. 6) М Приклад 20м/ 1.09 21аї УК смог, 3.95 ммоль) Метод 2 316 їжа
Приклад 22а
СІ нн М
У-
М "
І М
А
2М Хлороводень в етиловому ефірі (З мл, 6 ммоль) додають до прикладу 21а (258 мг, 0.937 ммоль), розчиненого в сухому етиловому ефірі (7 мл). Перемішування продовжують при КТ протягом 5 год. Розчинник упарюють і залишок використовують без очищення (187 мг, 90 б).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.57 хв
МС (Е5І позитив.): птп/27-176 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 22а:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС "о уро
Ву хві, метод
МАН):
Н Е ст Е Приклад 214
М Е (51 мг, 9095 вміст, 1.00 22Ь У- | 0.134 ммоль) 2 244
М З використанням НОСІ
Ну і | АМ в діоксані
М ще
М Приклад 21р 0.62 г2с | н-М | (280 мг, 0.968 ммоль) 2 226
Н ХУ
Асі
Н
Приклад 22а
Н
М
ЩІ и
ГІ с
М
Приклад 21е (70 мг) розчиняють в Меон (30 мл) і воді (2 мл) і розчин гідрують (З бар) в присутності паладію (10 95 на вугіллі, 46 мг) протягом 1 год.
Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації крізь дикалітну подушку і одержаний в результаті розчин упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (53 мг), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.28 хв
МС (Е5І позитив.): пт/2-177 (Ман).
Приклад 22да
Н
М нм / "і іш м
Приклад 21аї (34 мг) розчиняють в етилацетаті (2 мл) і розчин гідрують (1.6 бар) в присутності паладію (10 95 на вугіллі, 24 мг) протягом 2 год.
Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації крізь дикалітну подушку і одержаний в результаті розчин упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (13 мг), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 0.73 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-:159 (М-МН2)"
Приклад 22е
М що
М на «НОЇ Як:
АМ Хлороводень в 1,4-діоксані (1 мл, 4 ммоль) додають до прикладу 219 (40 мг, 0.12 ммоль) і суміш перемішують протягом 1 години. Розчинник упарюють і залишок використовують без очищення (30 мг, 99 б).
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 0.571 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-:199 (М-МН2)"
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 226:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з)
Веузхві, метод
МАН):
М о нм й | Приклад 21т 0.73 и Ки (40 мг, 0.10 ммоль) Метод 1 гет (МАМНАу
Е
Е Е
М
У
М Приклад 21п 0.71 229 й хо | Е |(60 мг, 0.16 ммоль) Метод 1 284
Ще
Вг у
Приклад 211 0.73 Й , 22п Ва | (50 мг, 0.14 ммоль) Метод 2 237/239 (М-МН2) 2
Неї з
М Е
У- | п 21 0.80 і риклад 210 , І й що НА т Е й (61 мг, 0.18 ммоль) Метод 2 227 (МАМНг)
Й хх «НС
М й
М
/ З Приклад 21) 0.79 мне ще У (22 мг, 0.07 ммоль) Метод 2 184 (МАМНг) нм "не Ха (в)
М Приклад 21К 0.69 й гак У- | (41 мг, 0.11 ммоль) Метод 1 2А1 (МАМНг)
М ном "НС з
М Приклад 21р
У- | (585 мг, 2.02 ммоль) 067 22 М 2М НСЇ в діетиловом Метод ? 173 (МА-МН2г)
Н.М щі | ефірі (10 мл), метанол д «НОЇ (З мл)
Е
Е
М Е Приклад 21ає 097 22т 3-5 | Е (150 мг, 0.42 ммоль) Метод ? 245 (М-МН2)-
М Реакція протягом ночі д нм не й
М у-5 М п 21 0.59 риклад 214 І І й дтп НМ М (60 мг, 0.20 ммоль) Метод 2 177 (МАМН2) й хх «НОЇ
М у- М о. п г 062 - риклад . І , 2то ни т | (150 мг, 0.49 ммоль) Метод 1 189 (МАМН2) не Же
Приклад 21г 7 ї (300 мг, 0.99 ммоль) 2М НОСІ в діетиловом 0.73 й ггр М ефірі (5 мл), метанол Метод 2 187 (МАМН2)
НОМ що | (2 мл) «НОЇ Реакція протягом ночі у 22 У- СІ Приклад 215 0.67 2140/2412 9 НМ (448 мг, 1.45 ммоль) Метод 1 , хх «НОСІ / х Приклад 21ї
М (44 мг, 0.15 ммоль) 2М НОСІ в діетиловом 0.57 221 ном ко | ефірі (0.75 мл) Метод? 194 ної метанол (2 мл)
Е Реакція протягом ночі
М Приклад 21и 1- Х (588 мг, 1.95 ммоль) 2М НОСІ в діетиловом 0.89 й воїн ефірі (9.75 мл)) Метод? 185 (М-МНг)
Не щК метанол (З мл)
І Реакція протягом ночі
М Приклад 21м
Х (570 мг, 1.98 ммоль) 2М НОСІ в діетиловом 0.49 221 нм ефірі (9.75 мл)) Метод 188
Неї Кк метанол (З мл)
І Реакція протягом ночі
М Приклад 21х -- М (40 мг, 0.14 ммоль) 2М НОСІ в діетиловом 0.59 й он ефірі (0.5 мл)) Метод 177 (МАМН2)
НС ЕЕ о метанол (0.5 мл)
М Приклад 2129
Л (170 мг, 0.51 ммоль) 1.14 Й й 2гх -- | Е 2М НСІ в дієтиловом Метод 2 218 (М-МНг)
НА | ефірі (10 мл) не й: 4 х Приклад 21а2ап
Е (110 мг, 0.30 ммоль) 0.93 Й й 22мі М 2М НОСІ в діетиловом Метод 2 192 (МАМНг)
Нм ща | ефірі (10 мл) «НОЇ
М
-- Х Приклад 21у
ОСРЕ, | (30 мг, 0.08 ммоль) 1.03 Й 2ех НА М | 2М НОЇ в діетиловом Метод 2 243 (МеМНа)
Не Кк ефірі (2 мл)
Приклад 217 шик ї (98 мг, 0.3 ммоль) 2М НОСІ в діетиловом 0.86 й 2гу т ефірі (1.5 мл) Метод? 203 (МАМНг) 2 хо дл метанол (2 мл) «НОЇ о) Реакція протягом ночі / Її Приклад 21аа
М (24 мг, 0.08 ммоль) 2М НОСІ в діетиловом 0.94 й 227 ни щ | ефірі (2 мл). Метод 2 191 (М-МН2) -НОЇ реакція протягом 4
Е год.
М Приклад 21аб
У- | (2.4 г, 8.7 ммоль) 077 г2гаа М 2М НОЇ в діетиловом Мето ? 159 (МАМН2)"
Нм ко | ефірі (44 мл), метанол д «НС реакція протягом ночі
Приклад 21ас , М (2.0 г, 7.3 ммоль) - | 2М НСІ в діетиловом 061 22ар М ефірі (36 МЛ), Й 159 (МАМН2г):
Нм хо | дихлорметан Метод 2 «НС Реакція протягом вихідних
Приклад 22ас
М що
М
НМ
Приклад 2тТа| (99 мг, 0.30 ммоль) суспендують в етанолі, додають 1095 паладію на активованому вугіллі (15 мг) і суміш гідрують при 3.5 бар протягом ночі. Суміш фільтрують крізь целіт і розчинник видаляють з одержанням сирої вказаної в заголовку сполуки (59 мг)
ВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.72тіп
МС (ЕІ позитив.): т/27-180 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 22е:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з)
Ву хві, метод
МАН): (в)
Ол Х
Приклад 21ак 0.76 Й й 2гай щк бу (300 мг, 0.01 ммоль) | Метод 1 215(М-МНг) 2
НС Ох і ї
Приклад 21аї 0.68 Й . 2гав М (1.0 г, 3.17 ммоль) Метод 2 199 (М-МН2) ном
НС ж
Приклад 2За
М
М
Н М,
Н хх
Н ос х
Мезо-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-б-карбонову кислоту (215 мг, 0.946 ммоль), ТЕА (600 мкл, 4.300 ммоль), НАТО (360 мг, 0.946 ммоль) додають послідовно до прикладу 22а (182 мг, 0.817 ммоль), розчиненого в ТГФ (10 мл).
Перемішування продовжують протягом 72 год. при КТ. Реакційну суміш промивають Ін. розчином НСЇ, потім їн. розчином МаоОН і соляним розчином. Органічний шар сушать, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент ЕАс/циклогексан 15:85) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (255 мг, 81 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.94 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-385 (МН).
Приклад 236
Е
Е
І Е
М
Н М, нН ж нН ос х
Приклад 236 одержують за аналогією з прикладом 23а із прикладу 225 (41 мг, вміст 90 Об, 0.132 ммоль) як вихідної речовини. Після перемішування реакційної суміші протягом ночі, леткі речовини видаляють і одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент 0-60 906 Е(Ас/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (41 мг, вміст 95 95, 69 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.20 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-453 (МАН)
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 23р:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС о уро
Ву хві, метод
МАН):
М
М
Н М,
Н сх Приклад 22с 1.00 23с Н (191 мг, 0.846 2 399 - ммоль) о) х
Приклад 23а
М
Н М " х
Нн сх
Н о х
Мезо-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-6-карбонову кислоту (66 мг, 0.290 ммоль), ТЕА (167 мкл, 1.20 ммоль), НАТИ (110 мг, 0.290 ммоль) додають послідовно до прикладу 224 (51 мг), розчиненого в сухому ДХМ (7 мл). Перемішування продовжують протягом 20 год. при КТ. Реакційну суміш промивають спочатку водою, потім Ін. розчином
Маон ії соляним розчином. Водний шар знову розводять соляним розчином і екстрагують сумішшю ЕТАсС/Меон 9:1. Органічний шар сушать, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент
ЕОАСсС/Меон 9:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (25 мг)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.74 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-386 (Ман).
Приклад 2Зе
М
М т
Нн ї к
Н о х
Приклад 22е (30 мг, 0.12 ммоль), мезо-(18А, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіциклоїЇ3.1.0Ігексан-б6-карбонову кислоту (33 мг, 0.140 ммоль), ЕЇЗМ (53 мкл, 0.38 ммоль) і
НАТИ (54 мг, 0.140 ммоль) суспендують в сухому ТГФ (5 мл) і суміш перемішують протягом вихідних. Розчинник видаляють, залишок повторно розчиняють в ДХМ, промивають 0.2М водним розчином Маон і соляним розчином. Органічний шар сушать, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-100 96 ЕІАс в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (Вихід - 35 мг)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.11 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-425 (МН):
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 23е:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитивВ.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з2)
Ву хві, метод
МАН):
М ої А А (|і
Н Н хх Приклад 221
Е (30 мг, 0.10 ммоль) 1.11 23 М Е Е реакція протягом 3 Метод 2 453
А год. в) --
М о у Х
М щи жк Е Приклад 229
Е (45 мг, 0.14 ммоль) 0.97 239 М й реакція протягом З Метод 1 453 год. шк
Ве
М ої МА
Гі овн Н Н с: Приклад 22п 112 (40 мг, 0.18 ммоль) Й 463/465 : й Метод 2
М реакція протягом ночі
М Е о ер
М Е є
Н Н сх Приклад 221 23 (50 мг, 0.18 ммоль) 110 453
М реакція протягом З Метод 2
А год. (в) -ї у
М в) чу,
М
Ї п риклад 221 23) Н Н й: (19 мг, 0.07 ммоль) 1.02 410
ДХМ як розчинник Метод 2
М реакція протягом ночі т 6)
М о. А
М | Приклад 22К 2ЗК Н Н хх (35 мг, 0.12 ммоль) 0.90 467
ДХМ як розчинник Метод 1
М реакція протягом ночі пу
М о. М
М
Н Н І | Приклад 221 23 (456 мг, 2.02 ммоль) 0.98
ДХМ як розчинник М Й 399
М . етод 2
Х реакція протягом З о на год.
Е
Е
Н 7 ї Е (в) М Е на і Приклад 22т
Н І (70 мг, 0.24 ммоль) 23т й ДХМ як розчинник мето 2 471 реакція протягом З д
Ж год. (в) її
М
ІФ) М / Х Е щ
Н Н хо Приклад 22п 23п (55 мг, 0.21 ммоль) 0.97
ДХМ як розчинник М Й 403
М . етод 2
Х реакція протягом З о на год.
М
Н
"З в) М усу» н Н Ж Приклад 220 230 (73 мг, 0.24 ммоль) 0.86 415
М ДХМ як розчинник Метод 1
А реакція протягом ночі (6) --
М о у
М
Приклад 22р 23 Н Н З (100 мг, 0.42 ммоль) 106
Р ДХМ як розчинник й 413 . Метод 2
М реакція протягом З
А днів в) --
М ох. сі щу н н хх Приклад 224 2з3а (120 мг, 0.46 ммоль) 0.90
М ДХМ як розчинник Метод 1 а19/421
А реакція протягом ночі (6) --
М о ка
М
Н Н хо | Приклад 22г 23 (За мо 1.06
Е ДХМ як розчинник М Й 403
М . етод 2
Х реакція протягом З о Ка днів
М ої М. і н Н Ж Приклад 225 235 (100 мг, 0.42 ммоль) 1.12 дл
М ДХМ як розчинник Метод 2
А реакція протягом ночі (6) її
М ої М.
Гі н н сх Приклад 221 23 (100 мг, 0.45) 0.84 397
М ДХМ як розчинник Метод 1 ре реакція протягом ночі (6) --
М
Н о А А і н Н в Приклад 221 23и (35 мг, 0.15 ммоль) 0.83 403
М ДХМ як розчинник Метод 1
А реакція протягом ночі (6) ща
М о у М в ї | Приклад 22м 23 Н н а (60 мг, 0.22 ммоль) 1.29 443
ДХМ як розчинник Метод 2
М реакція протягом ночі шк
М
М
Н Н ху Приклад 22 23 (50 мг, 0.17 ммоль) 112 417
М ДХМ як розчинник Метод 2
Я. реакція протягом ночі в) --
М
Н о ер
Н Н хх | Приклад 22х 23х (22 мг, 0.07 ммоль) 1.08 469
М ДХМ як розчинник Метод 2
А реакція протягом ночі (в) її
М о ух
М
Н Н ж | Приклад 22у 23у т (78 му) 1.04 429
ДХМ як розчинник Метод 2
А реакція протягом ночі (6) --
М ої МА
Гі н Н Жх Приклад 227 237 Е (19 мг, 0.08 ммоль) 1.12 417
М ДХМ як розчинник Метод 2
А реакція протягом ночі (6) --
Н М о М. и бу
Н М
:
Н Н Ж Приклад 22аа 2Заа (100 мг 0.47) 1.09 385
М ДХМ як розчинник Метод 2
А реакція протягом ночі (6) --
М ої М. щу
Н Н Ж Приклад 22ар 2зар (100 мг, 0.47 ммоль) 1.02 385
М ДХМ як розчинник Метод 2
А реакція протягом ночі (6) --
М о МА
М | Приклад 22да ц цу (12 мг) зас ДХМ як розчинник 0.81
М релкція протягом 4 Метод 2 386 оо ЕЮАС/МеОН 9:0.3 як -- елюент для очищення
Приклад 2Зай
М ої МА
Гі
Н Н Сх
М кої
Приклад 231 (420 мг, 1.05 ммоль) суспендують в дихлорметані (8 мл) при 0 "С і додають М- йодсукцинімід (236 мг, 1.05 ммоль). Суміш перемішують протягом 10 хвилин, потім струшують з 596 розчину тіосульфату натрію, фази розділяють, органічную фазу сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (Елюент; 50 95 ЕАсС в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (409 мг, 70 о)
РХ-МС (Метод 2): КТ - 1.22 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-525 (МАН)
Приклад 2Зає
М о А
Гі
Н Н жк
М п
Приклад 23Зай (100 мг, 0.18 ммоль), циклопропілтрифторборат калію (266 мг, 1.80 ммоль), фосфат трикалію (670 мг, 3.15 ммоль), трициклогексилфосфін (56 мг, 0.20 ммоль) і ацетат паладію (ІІ) (22 мг, 0.10 ммоль) суспендують в суміші толуолу (15 мл) і води (0.6 мл) і дегазують протягом 5 хвилин потоком азоту. Суміш нагрівають при 90 "С протягом 24 годин, потім дають охолонути і розводять дихлорметаном і водою. Фази розділяють, органічний шар сушать, фільтрують і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (Елюент: 40 956 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (28 мг).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ :- 1.26 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-439 (МН).
Приклад 2Заї
Е
Е і Е ої МА
Гі
Н Н Же
М шко
Приклад 23Зай (200 мг, 0.36 ммоль), 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (219 мг, 3.13 ммоль) і йодид міді (І) (108 мг, 1.56 ммоль) розчиняють в сухому 1-метил-2-піролідиноні (4 мл) і реакційну суміш перемішують при 1107 протягом 60 хвилин. Суміш охолоджують, розводять водою і екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (Елюент: 0-50905 ЕОАс в циклогексані), з наступною препаративною ВЕРХ з оберненими фазами з одержанням вказаної в заголовку сполуки (43 мг, 25 Ов)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.24 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-467 (МАН)
Приклад 23ад
Н М ої А А щу
Н Н й
М шко
Приклад 234 (140 мг, вміст 50 95, 0.17 ммоль), циклопропілтрифторборат калію (50 мг, 0.33 ммоль), фосфат трикалію (124 мг, 0.58 ммоль), трициклогексилфосфін (9 мг, 0.03 ммоль) і ацетат паладію (Ії) (4 мг, 0.02 ммоль) суспендують в суміші толуолу (0.7 мл) і води (0.2 мл) і дегазують протягом 5 хвилин потоком азоту. Суміш нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання при 120"С протягом 2 годин. Потім додають додатковий еквівалент циклопропілтрифторборат калію, фосфат трикалію, трициклогексилфосфін і ацетат паладію (ІЇ) і суміш нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання при 140 "С протягом 5 годин, потім дають охолонути і розводять етилацетатом і водою. Фази розділяють, органічну фазу сушать, фільтрують і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (Елюент: 5 96 метанолу в дихлорметані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (20 мг).
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 0.91 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-425 (МН):
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 236:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з)
Ву хві, метод
МАН).
М ої МА А
М н Н
Приклад 22ас 0.85 2зап М (59 мг, 0.30 ммоль) Метод 2 389 (в)
М о
Н М і
Н Н хо Приклад 22ай 0.99 2Заї (242 мг, 0.30 ммоль) Метод 2 441
М шко
М ої МІ і
Н Н Жх Приклад 22ає 128 2Заї м (150 мг, 0.60 ммоль) Метод 2 425 шко
Приклад 24а
Ще
Маєтки
ТММ ї
З-амінопіридазин (1 г, 10.5 ммоль) розчиняють в толуолі (7 мл) і додають диметилацеталь М,
М-диметилформаміду (1.8 мл, 13.67 ммоль). Суміш нагрівають при 65 "С і перемішування продовжують протягом ночі. Додають додатковий диметилацеталь М, М-диметилформаміду (1.8 мл, 13.67 ммоль) і перемішування продовжують при КТ протягом З днів. Додають додатковий диметилацеталь М, М-диметилформамід (3.6 мл, 27.34 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 85 "С протягом 5 год. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок розтирають в порошок з н-гексаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.4 г, 91 У)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.40 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-151 (МН).
Приклад 25а / зи
ШИ ЩО
М
Вг
З-бром-2-формілпіридин (5 г, 26.88 ммоль) і метилгідразин (1.70 мл, 32.25 ммоль) розчиняють в етанолі (10 мл) і нагрівають при 80 "С протягом 2 год. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску і залишок повторно упарюють декілька разів з одержанням М-І1-(3-Бром- піридин-2-іл)-метиліден|-М'-метил-гідразину (5.70 г, 99 Фо)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.77 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-:215 (МАН)
М-П1-(3-Бром-піридин-2-іл)-метиліден|-М'-метил-гідразин (5.7 г, 26.63 ммоль), йодид міді (І) (507 мг, 2.66 ммоль), трансо-М, М'-диметилциклогексан-1,2-діамін (76 мг, 0.533 ммоль) і карбонат калію (7.36 г, 53.25 ммоль) суспендують в 1-метил-2-піролідиноні (20 мл) і нагрівають при 1207 протягом З год. Суміш розводять насиченим розчином хлориду амонію і етилацетату. Одержану в результаті емульсію фільтрують, фази розділяють і органічну фазу промивають соляним розчином, сушать і леткі речовини упарюють при зниженому тиску. Залишок повторно розчиняють в етиловому ефірі, промивають соляним розчином і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-60 90 ЕЮАсС в циклогексані) з одержанням 1- метил-1Н-піразоло|4,3-б|піридину (580 мг, вміст 85 95, 14 о)
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 4.08 (5, ЗН), 7.40 (ад, 9У-4.60, 8.60 Гц, 1Н), 8.14 (ай, У-1.10, 8.40 Гу, 1Н), 8.25 (й, 9-1.0 Гц, 1Н), 8.53 (аа, У-1.40, 4.40 Гц, 1Н)
Бромін (2.37 г, 14,810 ммоль) в розчині Маон (2М в воді, 10 мл, 20 ммоль) додають по краплях до 1-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину (580 мг, вміст 85 95, 3.70 ммоль) в діоксані (20 мл), охолодженому до 0 "С. Суміші дають досягнути КТ і потім перемішують протягом 6 годин.
Додатково додають по краплях бромін (2.17 г, 13.570 ммоль) і суміш перемішують протягом 30 хвилин. Суміш розводять 100 мл 10 95 розчину тіосульфату натрію і екстрагують ЕАсС.
Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом натрію і леткі речовини упарюють при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок суспендують в ДХМ, тверді речовини видаляють шляхом фільтрації і залишок упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (630 мг, 80 95)
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б 4.09 (5, ЗН), 7.52 (да, У-4.3, 8.6 Гц, 1Н), 8.23 (да, 9У-1.3, 8.6 Гц, 1Н), 8.59 (аа, 9У-1.3, 4.3 Гц, 1Н)
Приклад 26ба
М
І Й т
М
Приклад 24а (1.4 г, 9.59 ммоль) розчиняють в сухому ДМФА (80 мл) і додають йодид натрію (1.4 г, 9.59 ммоль) і хлорацетон (1.6 г, 17.26 ммоль). Суміш нагрівають при 80 "С протягом ночі.
Реакційну суміш розподіляють між водою і етилацетатом і фільтрують крізь дикалітну подушку.
Органічний шар промивають ін. МаонН, водою і потім сушать над Маг25О4. Леткі речовини упарюють і одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 70-100 96 ЕАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (132 мг, 9 9Уо)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.51 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-162 (МН)
Приклад 265 м о /
Ся д- Й й (6)
З-бром-1-метил-піразоло|3,4-б|Іпіридин (100 мг, 0.472 ммоль) розчиняють в толуолі (5 мл) і до розчину додають трибутил(1-етоксивініл)тин (187 мг, 0.519 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін) паладій(0) (54 мг, 0.047 ммоль) і реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок суспендують в ТГФ/водн. 2М НСЇ 1:11 і перемішування продовжують протягом 1 год. Реакційну суміш підлуговують насиченим розчином МагСО», і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать, упарюють і одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-100 96 ЕАс/Циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (70 мг, 85 Уо)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.78 хв
МС (Е5І позитив.): пт/27-176 (Ман):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 26р:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС що уро
Вузхві, метод
МАН): щі
М Приклад 25а 0.61 во М (400 мг, 1.89 ммоль) 2 116 (6)
Приклад 26ба (в);
М щ
М
4-Хлор-8-метилхіназолін (5.10 г, 25,13 ммоль) розчиняють в толуолі (50 мл) і до розчину додають трибутил(1-етоксивініл)тин (9.98 г, 27,64 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін) паладійс(о) (1.45 г, 1,26 ммоль) і реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом З год.
Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержану в результаті суміш розводять соляним розчином і етилацетатом. Фази розділяють і органічну фазу промивають соляним розчином, сушать і леткі речовини упарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (0-30 96 ЕОАс в циклогексані) з одержанням 4-(1-етокси-вініл)- 8-метил-хіназоліну (4.80 г, 89 Убв).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.15 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-215 (МН). 4-(1-Етокси-вініл)-8-метил-хіназолін (4.80 г, 22,40 ммоль) суспендують в водній 1М НСІ (100 мл) і перемішування продовжують протягом З год. Реакційну суміш підлуговують насиченим розчином МагСбО»з, і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать, упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4.02 г, 96 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.07 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-187 (Ман):
Приклад 27а
М
І Йон т 2-2 М
Бромід метилмагнію (1.4М в ТГФ, 1 мл, 1.4 ммоль) додають до прикладу 26ба (132 мг, 0.819 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 "С. Суміш перемішують при 0 "С протягом 30 хв і при КТ протягом 60 хв. Насичений МНАСІ додають до реакційної суміші, охолодженої до 0 "С, з наступним додаванням ЕЇАс. Органічний шар сушать, фільтрують і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент ЕОАс 10095) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (94 мг, 65 Об)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.60 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-178 (МН)
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 27а:
Прикла Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС "о був р д руктур Веузхві, метод
МАН).
Ся
М Приклад 26бс 276 са (180 мг, що 192 1.03 ммоль) (о, х
Н
Приклад 27с
М / щі де- й " (в) х
Н
Приклад 27с одержують із прикладу 266 (70 мг, 0.400 ммоль) за аналогією з прикладом 27а без очищення за допомогою флеш-хроматографії. Вказану в заголовку сполуку (68 мг, 89 95) використовують без очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.64 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-192 (МН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 27а:
Структура "Н-ЯМР
Н
5
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): 6 1.66 (5,
Приклад 26а 6Н), 6 2.67 (5, ЗН), 5.80 (5, 1Н), 7.55 (да, 27а М (4.02 г, 3-6.9, 8.7 Гц, 1Н), 7.78 (ада, 9-11, 2.2, 21,59 ммоль) 7.1 Гу, 1Н), 8.93 (аа, 9У-1.1, 8.7 Гц, 1Н),
А 9.19 (5, 1Н)
М
Приклад 2ва
М и
Т М
М ц' Н
Азид натрію (172 мг, 2.65 ммоль) додають до прикладу 27а (94 мг, 0.531 ммоль) в ТФО (1.5 мл, 19.56 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші дають досягнути КТ і перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну суміш розводять водою, підлуговують насиченим КгСОз і об'єднують з
ЕОАс. Органічний шар сушать і фільтрують з одержанням 3-(1-азидо-1-метил-етил)-імідазо|1,2-
Б|Іпіридазину (як розчин в ЕОАС).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.88 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-203 (МН) 3-(1-Азидо-1-метил-етил)-імідазо|(1,2-5|піридазин (розчин в етилацетаті) гідрують (1 бар) в присутності паладію (5 95 на вугіллі, 15 мг, 0.007 ммоль) протягом 1 год.
Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації крізь дикалітну подушку і одержаний в результаті розчин упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (100 мг), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.34 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-177 (МАН)
Приклад 286 / ог дей " ;АНн
М х
Н
Азид натрію (116 мг, 1.78 ммоль) порціями додають до прикладу 27с (68 мг, 0.356 ммоль) в
ТФО (1 мл, 13.04 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші дають досягнути КТ і перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до 0 "С, розводять водою і підлуговують насиченим Ма»2бОз. Додають ЕАс, органічний шар сушать і фільтрують з одержанням // 3-(1-азидо-1-метил-етил)-1-метил-1 Н-піразоло|3,4-Б|Іпіридину (як розчин в етилацетаті).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.06 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-:217 (МАН) 3-(1-Азидо-1-метил-етил)-1-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин (розчин в етилацетаті) гідрують (1 бар) в присутності паладію (5 95 на вугіллі, 50 мг, 0.023 ммоль), протягом 45 хв.
Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації крізь дикалітну подушку і одержаний в результаті розчин упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (56 мгГг), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.55 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-191 (Ман).
Приклад 28с /
М
АК Й М
М хн
М у
Н
Азид натрію (175 мг, 2.69 ммоль) додають до прикладу 2756 (103 мг, 0.54 ммоль) в ФО (2 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дають досягнути КТ і перемішування продовжують протягом 2 год. Потім додатково додають ТФО (2 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджують при 0 "С, розводять водою, підлуговують насиченим МагСОз і об'єднують з ЕТОАс. Органічний шар сушать і фільтрують з одержанням 3-(1-азидо-1-метил- етил)-1-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридину (як розчин в ЕОАС).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.97 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-217 (МН). 3-(1-Азидо-1-метил-етил)-1-метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин (розчин в ЕАс) гідрують (1 бар) в присутності паладію (5 95 на вугіллі, 15 мг, 0.007 ммоль) протягом 45 хв. Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації крізь целітну подушку і одержаний в результаті розчин упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (101 мг, 99 95)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.55 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-191 (Ман).
Приклад 28а
Н
Нм
М с ї А
М
Метансульфонілхлорид (0.61 мл, 7,91 ммоль) додають по краплях до 27а (500 мг, вміст 80 905, 1,98 ммоль) і триетиламіну (1.4 мл, 7.9 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78 "С. Перемішування продовжують протягом 1.5 год. при КТ. Реакційну суміш розводять водою і етилацетатом. Фази розділяють і органічну фазу сушать і леткі речовини упарюють з одержанням 1-метил-1-(8- метил-хіназолін-4-іл)у-етилового ефіру метансульфонової кислоти (680 мг, вміст 78 95, 96 95), який використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.08 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-281 (МН):
Азид натрію (492 мг, 7.57 ммоль) додають до 1-метил-1-(8-метил-хіназолін-4-іл)у-етилового ефіру метансульфонової кислоти (680 мг, вміст 78 905, 1.89 ммоль) в ДМФА (1.5 мл, 19.56 ммоль) і перемішування продовжують протягом 4 д. Реакційну суміш розводять насиченим МагСОз і
ЕОАс. Органічний шар промивають соляним розчином, сушать і фільтрують з одержанням 4-(1- азидо-1-метил-етил)-8-метил-хіназоліну (як розчин в ЕОАС).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.39 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-:228 (МАН) 4-(1-Азидо-1-метил-етил)-8-метил-хіназолін (розчин в етилацетаті) гідрують (1.5 бар) в присутності паладію (10 95 на вугіллі, 14 мг, 0.013 ммоль) протягом 2 год.
Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації крізь целітну подушку і одержаний в результаті розчин упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (250 мг, вміст 80 9б), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.87 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-202 (МН).
Приклад 29а / М о У
Н М їх з М ща
Н
М
Ок х
НАТИ (205 мг, 0.540 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (123 мг, 0.540 ммоль), прикладу 28а (100 мг) і ТЕА (301 мкл, 2.160 ммоль) в сухому ДХМ (1 мл) і перемішування продовжують протягом 1 год.
Суміш промивають їн. Маон і соляним розчином. Органічну фазу відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску.Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-5 96 МеОнН/ЕОАс) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (118 мг).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.90 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-386 (Ман):
Приклад 296 /
МАМ о /
ОМ н М
Н хх
Н
М
Ок хх
НАТИ (134 мг, 0.353 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (80 мг, 0.353 ммоль), приклад 2856 (56 мг, 0.294 ммоль) і ТЕА (90 мкл, 0.648 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год. Розчинник видаляють і одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент 0-100 96 ЕТАс/Циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (107 мг, 91 об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.96 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-400 (Ман)
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 29р:
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС о уро
Ву хві, метод
МАН):
МА о / т но Ме Приклад 28с 0.95 29с Н (101 мг, 0.53 2 400 - ммоль)
Ф) х
Приклад 294
; ї
Хі ци (в,
Нь / | ан
А. очок
НАТИ (295 мг, 0.775 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (136 мг, 0.596 ммоль), приклад 284 (150 мг, вміст 80 95, 0.596 ммоль) і ОІРЕА (312 мкл, 1,79 ммоль) в ДМФА (2 мл) і перемішування продовжують протягом ночі. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який розводять етилацетатом і промивають насиченим Мансоз і соляним розчином. Органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-50 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (150 мг, 61 9р).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.17 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-411 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 29а:
МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС або АРСІ, т/з)
Вузхві, метод М ян) н М ! | АЛ . .
Ох М ве 2-Хіназолін-4- ілпропан-2-амін 2.50 23 |н Н (0.854 12 397 ммоль)
М очок а
Х.
Ма що 2-ізохінолін-4-
НТ ілпропан-2-амін 2.93 29 (0.899 7Ь 396 н н ммоль)
М що
М с
М о 2-(Ізохінолін-5- / ілупропан-2-амін 2.83 299 Н ц (0.359 7Ь 396 ммоль)
М оч
Приклад Зба (в; о- іх ;/М (в);
Гідрохлорид гідроксиламіну (7.5 г, 107.93 ммоль) додають до розчину гідроксикумарину (5 г, 30.84 ммоль) в МеонН (50 мл) при КТ. Порціями додають ацетат натрію (8.8 г, 107.93 ммоль) через 1.5 год. Реакційну суміш перемішують протягом 1.5 год. при КТ і потім нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Леткі речовини упарюють, додають воду і суміш охолоджують за допомогою водяної бані з льодом. Водний шар підкисляють до значення рнНеЗ за допомогою 4н. НС. Осад відфільтровують і промивають декілька разів водою. Осад сушать при зниженому тиску при 50 С з одержанням бензо|д|ізоксазол-З-іл-оцтової кислоти (4.3 г, 78 9)
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 0.32 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-178 (МН).
Триметилсилілдіазометан (9.7 мл, 19.40 ммоль) додають по краплях до бензо|д|ізоксазол-3- іл-оцтової кислоти (3.3 г, 17.64 ммоль) в ДХМ/МеонН 11.1 (22 мл/2 мл) при 0 "С і перемішування продовжують протягом 1 год. при 0 "С. Леткі речовини упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3.3 г, 99 Фо)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.88 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-192 (МН):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом Зба: р д руктур ВХВІ, метод т/:
Я 4-Гідрокси-8- метил-2Н-1-
Зо 9 бензопіран-2-он зв 146 (М-СОзНУ ;М (3.15 г, 17,88 і) ммоль)
Приклад З1а (в; о- іх ;/М (в);
Приклад Зоа (1.5 г, 7.85 ммоль) розчиняють в сухому ТГФ (30 мл) і суміш охолоджують при
О "С. Додають по краплях біс(триметилсиліл)амід літію 1М в ТГФ (29 мл, 29 ммоль), реакційній суміші дають досягнути КТ і перемішують протягом 2 год. ИЙИодметан (1.8 мл, 29 ммоль) додають по краплях і реакційну суміш перемішують при КТ протягом ночі.
Додають насичений розчин МНАСІ і реакційну суміш екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-10 96 ЕТАс/Циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (870 мг, 51 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.09 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-220 (МН):
Приклад 316 (в); о- іх ;/М (в);
Гідрид натрію (60 95 суспензія в мінеральному маслі, 973 мг, 24,32 ммоль) порціями додають до прикладу 305 (1.42 г, вміст 95 95, 6,57 ммоль) в ДМФА (12 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дають досягнути КТ і перемішують протягом 30 хв. Иодметан (2.1 мл, 33.20 ммоль) додають по краплях до реакційної суміші, охолодженої при 0 "С і реакційну суміш перемішують при КТ протягом ночі.
Додають воду і реакційну суміш екстрагують ЕЮАбс. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент 0-40 96 ЕАс/Циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.47 г, 96 95).
ГХ-МС (Метод 13): КТ - 10.32 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-233 (МІ
Приклад 32а (в;
Х о
МН
(в);
Моногідрат гідроксиду літію (500 мг, 11.90 ммоль) додають до прикладу З1а (870 мг, 3.97 ммоль) в суміші вода/ТГФф 1:1 (9 мл) і реакційну суміш перемішують при КТ протягом 2 год.
ТГФ упарюють, суміш охолоджують за допомогою водної бані з льодом. Водний шар підкисляють до значення рН-4-5 за допомогою ін. НСІ ії екстрагують ДХМ. Органічний шар сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (810 мг, вміст 98 95, 97 95)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.53 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-206 (МН):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 32а:
НВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л) (Ф) р Приклад З15
Згь М, о (147 г, 630 їле 220 о ммоль) зо
Приклад ЗЗа
Н
/
М, х Н ;М (в)
Дифенілфосфорилазид (0.450 мл, 2.112 ммоль) додають до прикладу 32а (402 мг, вміст 98 95, 1.92 ммоль) і ТЕА (0.320 мл, 2.304 ммоль) в толуолі (З мл) і суміш перемішують при КТ протягом 1 год. Суміш додають до толуолу, нагрівають при 90 "С (3 мл) і нагрівання продовжують протягом 2 год. при цій температурі. Потім реакційній суміші дають досягнути КТ і перемішують протягом ночі. Суміш виливають в 4н. НСІЇ, фази розділяють, водний шар підлуговують насиченим розчином Мансо»з до значення рн-10 і екстрагують ДХМ. Органічний шар промивають соляним розчином, сушать і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зипіге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм.
Рухома фаза: АСМ/ Н?2О-СЕЗСООН 0.05 95). Фракції об'єднують, підлуговують насиченим розчином МаНСОз і АСМ упарюють. Водний шар екстрагують ДХМ, сушать і упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (70 мг, 80 9о вміст, 18 Фо).
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 0.59 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-177 (МАН)
Приклад 335 й (6) "Мн но й (6) Е Е
Дифенілфосфорилазид (0.596 мл, 2,773 ммоль) додають до прикладу 3260 (640 мг, 2,919 ммоль) і ТЕА (0.386 мл, 2,773 ммоль) в толуолі (5.4 мл) і суміш перемішують при КТ протягом 1 год. і при 80 "С протягом 2 год. Додають 4-метоксибензиловий спирт (0.364 мл, 2,919 ммоль) і
ТЕА (0.386 мл, 2,773 ммоль) і перемішування продовжують протягом ночі при 80 "С.Суміш розводять ЕІОАсС, промивають 10 95 лимонної кислоти, промивають соляним розчином, сушать і упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-20 95 ЕІОАс/циклогексан) з одержанням 4-метокси-бензилового ефіру |1-метил-1-(7-метил- бензо|Ч|ізоксазол-З3-іл)-етил|-карбамінової кислоти (794 мг, 77 95).
НВЕРХ-МС (Метод 12): КТ - 3.73 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-377 (МаеМа)"
ТФО (4.3 мл) додають до 4-метокси-бензилового ефіру (1-метил-1-(7-метил- бензо|Ч|ізоксазол-З3-іл)-етил|-карбамінової кислоти (350 мг, 0,988 ммоль) в ДХМ (4.4 мл) при 0 С. Після перемішування протягом 30 хв при КТ, леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (300 мг, вміст 98 95, 98 95) яку використовують без подальшого очищення.
ВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.66 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-191 (Ман).
Приклад З4а о, у 7
М
ЯМ о
Н нь Й ан
М вч
НАТИ (184 мг, 0.484 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-6-карбонової кислоти (84 мг, 0.371 ммоль), приклад ЗЗа (77 мг, вміст 85 965, 0.371 ммоль) і ОСІРЕА (194 мкл, 1.114 ммоль) в сухому ДМФА (1 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і сирий продукт об'єднують з етилацетатом і промивають насиченим МансСоз і соляним розчином. Органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-40 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (60 мг, вміст 98 Фо, 41 Урв).
ВЕРХ-МС (Метод 12): КТ - 3.43 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-408 (МаеМа)"
Приклад 345 о, 2
М
-М о
Н не Ї аН
М шк
НАТО (378 мг, 1,26 ммоль) додають до мезо-(18, 55, бг)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (220 мг, 0.966 ммоль), прикладу 3356 (300 мг, вміст 9895, 0.966 ммоль) і СІРЕА (505 мкл, 2.90 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) і перемішування продовжують протягом 2 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і сирий продукт об'єднують з етилацетатом і промивають насиченим МансСоОз і соляним розчином. органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-40 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (276 мг, 72 б).
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 2.97 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-400 (Ман).
Приклад З5а
Н
/
М
"М
Й
;н ж:
Н
Приклад З5а одержують із 7-метил-1Н-індазол-З-карбонової кислоти (13,1 ммоль) за аналогією з прикладом ба з одержанням вказаної в заголовку сполуки (730 мг, вміст 77 Уо, 25 Уо)
ВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.69 хв
МС (Е5І позитив.): птп/27-176 (Ман).
Приклад Зба /Ї іх
М
/
М
М
Н
Приклад Зба одержують із прикладу З5а (650 мг, вміст 77 95, 2,86 ммоль) за аналогією з прикладом 7е з одержанням вказаної в заголовку сполуки (109 мг, вміст 91 95, 22 9Уо)
ВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.96 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-158 (МН).
Приклад 37а
/ї їх
М
, х. і -
Гідрид натрію (60 95 суспензія в мінеральному маслі, 31 мг, 0,76 ммоль) додають до розчину
Зба (109 мг, вміст 9195, 0,3 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0"С. Через 20 хв, 2- (триметилсиліл)уетоксиметилхлорид (157 мкл, 0,88 ммоль) додають по краплях до реакційної суміші. Після перемішування протягом 1 год. при КТ, реакційну суміш розводять Е(ОАСс, промивають насиченим розчином Мансо»з і соляним розчином. Органічний шар відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-10 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (182 мг).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.61
МС (Е5І позитив.): т/27-288 (МН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 39с:
МС (ЕЇ
Гх-Ме дм
Ї 1Н-Індазол-3- Й 376 Фо! карбонітрил (1.90. г, пато 273
С в! 13,3 ммоль) ол ле
Приклад Зва о)
М а Н ги
НН у. М
Ж
В атмосфері азоту, додають сухий ТГФ (7.6 мл) до безводного хлориду церію (ІІ) (410 мг, 1.66 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші дають досягнути КТ і перемішують протягом 2 год. При - 787С додають метиллітій як комплекс з йодидом літію (1.6 М в етиловому ефірі, 1.1 мл, 1.7 ммоль) і перемішування продовжують протягом 30 хвилин при -78 "С. Розчин 37а (160 мг, 0.56 ммоль) в сухому ТГФ (З мл) додають до суміші і перемішування продовжують протягом 30 хвилин при -78 "С і потім протягом ночі при КТ. Насичений МНАСІ ії Маон (32 95 в воде) додають до суміші при -30 "С до утворення осаду. Нерозчинену речовину відфільтровують на целітній подушці. Фільтрат промивають ДХМ, розділяють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз. Розчинник упарюють при зниженому тиску з одержанням сирого продукту, який використовують без подальшого очищення.
НАТИ (263 мг, 0.692 ммоль) додають до мезо-(18А, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-
азабіцикло/3.1.0|гексан-б6-карбонової кислоти (121 мг, 0.379 ммоль), сирий продукт з попередньої стадії і СІРЕА (278 мкл, 1,60 ммоль) в сухому ДМФА (1 мл) і перемішування продовжують протягом ночі. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який розводять етилацетатом і промивають насиченим Мансо»з і соляним розчином.
Органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 10- 40 96 ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (160 мг, 54 95 за 2 стадії).
НВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 6.32-6.62 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-529 (МН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом Зва:
НВЕРХ-МС МО (ЕІ
Приклад Структура Реагент(и) позитив., т/7)
Веузхві, метод
М--Ма):
М ще о йо /
М
Приклад 37р 4.31
ЗВ н-М оо (3.73 г, 13.6 ммоль) 12 537
Н
З.
М
Он хх
Приклад З9а 6); не р Н
М М
НН
М дк
Ж
Приклад Зва (160 мг, 0,303 ммоль), фторид тетрабутиламонію (1.0 М в ТГФ, 3.9 мл, 3.9 ммоль) і етилендіамін (121 мкл, 1,82 ммоль) нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який розводять етилацетатом і промивають водою. Органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-80 96 ДХМ:МеОоН:МН»з 95:5:0.5 / ДХМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (62 мг, 51 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 4.39 хв
МС (АРСІ): т/2-399 (МН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом З9а:
НВЕРХ-МС МО (ЕІ
Приклад Структура Реагент(и) позитив., т/7)
Веузхві, метод
МАН).
н х йо /
Му неяо Приклад 386 2.58 н . 39 Бей (1.60 г, 3,11 ммоль) 11 385 н
М о х
Приклад 39с
М м--5229 /
Н
Н Н
А. ото
Карбонат цезію (149 мг, 0.46 ммоль) додають до розчину прикладу 395 (156 мг, вміст 94 9, 0.38 ммоль) в ДМФА (5 мл). Через 15 хв, йодетан (31 мкл, 0,38 ммоль) додають по краплях до реакційної суміші. Після перемішування протягом вихідних, леткі речовини упарюють при зниженому тиску, реакційну суміш розводять ЕІОАс, промивають насиченим розчином Мансоз і соляним розчином. Органічний шар відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 10-60 96 ЕЮАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (147 мг, 93 Уб).
НВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 3.01
МС (Е5І негатив.): т/2-411 (М-Н):
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 37а:
МС (ЕБІ
НВЕРХ-МС
ЕЕ
Ся о Приклад 3965 (156 мг, вміст о 9495, 0.38 ммоль), 2,2,2- 3.09 з9а ій трифторетил йодид (113 : 465
Нн 11
Н Нн мкл, 1.14 ммоль), карбонат цезію (447 мг, 1.37 ммоль)
М оо
Мом
Приклад 3965 (150 мг, вміст
Ж 9495, 0.37 ммоль), 3.20 439 (ЕІ
З9е / : . позитив., Іт/2)
Н циклопропілметил бромід 11 (Ман): й й (36 мкл, 0.37 ммоль)
М оче
Приклад 3965 (152 мг, вміст м---о 9495, 0.37 ммоль), 2- 3.32
Зої Н бромпропан (246 мкл, 0.74 14 425 й й ммоль), карбонат цезію
М (290 мг, 0.89 ммоль) очок о Приклад 395 (156 мг, вміст
С 94 95, 0.38 ммоль), 4-бром-
М. тетрагідропіран (215 мкл, в 1.91 ммоль), карбонат (в) цезію (746 мг, 2.29 ммоль); 3.01 399 г після додавання 4-бром- 11 467
Н Н тетрагідропірану, м перемішування продовжують протягом 4 д а при 40 С
Приклад 4ба о, й 5 ї
М о) но
Ач Нн -о0
Періодинан Дес-Мартіна (54.7 г, 129.0 ммоль) порціями додають до прикладу 4а (35.0 г, 117.3 ммоль) в ДХМ (240 мл), охолодженому до 0 "С і перемішування продовжують при КТ протягом ночі. Додають 10 95 розчин тіосульфату натрію (200 мл) і перемішування продовжують протягом 30 хв. Органічні шари розділяють, промивають насиченим розчином Мансоз, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (34.7 г, 100 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 3.63 хв
МС (АРСІ): т/2-297 (МЕН).
Приклад АТа о Но нов о Но Л
Н х н-о
Е Е
Н-Бутиллітій (2.0 М в циклогексані, 67.5 мл, 135 ммоль) додають до 1,2-дифторбензолу (12.3 г, 108 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -78 "С. Перемішування продовжують протягом 1 год. Приклад 40ба (16.0 г, 54.0 ммоль) в ТГФ (5 мл) додають до реакційної суміші при -78 "С і перемішування продовжують протягом З год. при цій температурі. Насичений МНАСІ (15 мл) додають до реакційної суміші при -78 "С. Реакційну суміш нагрівають до КТ. Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 20-40 96 ЕАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11.2 г, 50 Об). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): 6 1.13 (5, ЗН), 1.24 (рі 5, ЗН), 1.33-1.42 (т, 1ОН), 1.83 (й, 9-2.7 Гц, 2Н), 3.29 (рг 5, 2Н), 3.46 (а, У-10.9 Гц, 2Н), 5.23 (а, 95.6 Гц, 1Н), 5.99 (а, 9У-5.6 Гц, 1Н), 7.11-7.39 (т, ЗН), 7.62 (ріг 5, 1Н).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 41а:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вузхві, метод
МАН):
Е я
Е о Приклад 4ба ! (2.49 г, 8,40 ммоль); 2- 3.33
ГФ) М ' ' з т" зни фторбензо-трифторид 11 461
Н Н (2.76 г, 16,8 ммоль)
М
Ко
Го
Е
Ф Приклад 4ба ох МН (1.98 г, 6,68 ммоль); 1- 3.22 я ц ц й хлор-2-фторбензол 11 427 (1.74 г, 13,4 ммоль)
М оо
Приклад 4Ата о Но нов о НА
Н и х н-о
Е
Н-Бутиллітій (2.0 М в циклогексані, 19.4 мл, 38.9 ммоль) додають до 2-фтортолуолу (3.4 мл, 31 ммоль) в ТГФ (65 мл) при -78 "С. Перемішування продовжують протягом 1 год. Приклад 4ба (4.70 г, вміст 9895, 15,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) додають до реакційної суміші при -78 С і перемішування продовжують протягом 1 год. при цій температурі. Н-Бутиллітій (2.0 М в циклогексані, 15.5 мл, 31.1 ммоль) додають до трет-бутоксиду калію (3.49 г, 31,08 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78 "С і одержану в результаті суміш додають до реакційної суміші, що містить приклад 40 при -78 "С. Через 1 год. до реакційної суміші додають насичений МНАСІ (50 мл) при - 7876. Реакційну суміш нагрівають до КТ. Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-40 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.70 г, вміст 97 Фо, 26 Убв).
НВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 4.95 хв
МС (АРСІ): т/2-407 (МАН).
Приклад 42а о но нов о но А
КО о)
Е Е
Періодинан Дес-Мартіна (12.7 г, 29,9 ммоль) порціями додають до прикладу 41а (11.2 г, 27,2 ммоль) в ДХМ (200 мл), охолодженого до 0 "С і перемішування продовжують при КТ протягом ночі. Додають 10 95 розчин тіосульфату натрію і перемішування продовжують протягом 30 хв.
Органічні шари розділяють, промивають насиченим розчином Мансо»з, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10.4 г, 94 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 4.72 хв
МС (АРСІ): т/2-409 (МАН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 42а:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС позитив. або
Веузхві, метод АРСІ, т/лг)
МАН):
Е я
Е о Приклад 41р 5.40 о . 42 Мен (2.06 г, 4,47 ммоль) 7а 459 п) н
М о
Го
Е
(в) ох М Приклад 41с 3.25 ме | щі (1.07 г, 2,51 ммоль) 11 425
М оо
Е й п щма ох М риклад 19. 4.89 42а Н (1.70 г, вміст 97 95, 7а 405
Н Н 4.06 ммоль)
М оо
Приклад 4За о Но о Но /
Н
Ж /
М
/
НО Сг Е
Гідрохлорид гідроксиламіну (3.93 г, 56,62 ммоль) додають до прикладу 42а (9.25 г, 22,65 ммоль) в піридині (30 мл) і перемішування продовжують при 50 "С протягом вихідних. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску, додають ДХМ і воду. Органічні шари розділяють, промивають соляним розчином, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8.85 г, 92 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 4.52 хв
МС (АРСІ): т/2-424 (МН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 43а:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРЖ-МС позитив. або
Веузхві, метод АРСІ, т/лг)
МАН):
Е
Е
Е
Е
Я
"он
Приклад 4265 4.88 (в) М 43 ен (1.00 г, 2,18 ммоль) 7а 474
І) Н
М ре оо
Приклад 43с о в 5. є й о но
Н
Ж / у
НО Б (СІ
Гідрохлорид гідроксиламіну (429 мг, 6,18 ммоль) додають до прикладу 42с (1.05 г, 2,47 ммоль) в піридині (20 мл) і перемішування продовжують при КТ протягом 2 год. і при 50 протягом вихідних. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і залишок розтирають в порошок з ДХМ при КТ спочатку, і потім киплячою сумішшю АсОБЕМацетон з одержанням вказаної в заголовку сполуки (550 мг, 51 Об).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1.13-1.43 (т, 1З3Н), 1.57 (Бг 5, ЗН), 1.79 (ріг 5, 2Н), 3.30 (Бі 5,
АН), 7.00 (ї, У-7.9 Гц, 1Н), 7.26 (І, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.52-7.66 (т, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 10.95 (5, 1Н).
Приклад 44а о; й 5 ї
М о но А
Н
7 и х М х о)
Е
Калію трет-бутоксид (175 мг, 1,56 ммоль) додають до прикладу 43За (600 мг, 1,42 ммоль) в
ТГФ (30 мл) і реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш розводять ЕОАс, промивають водою і соляним розчином. Органічний шар відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-30 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (340 мг, 60 9б).
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 1.22 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-404 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 44а:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) НВЕРХ-МС позитив. або
Вузхві, метод АРСІ, т/лг)
МАН
Е
ЕЕ ви
ОМ Приклад 435 5.21
Н р д . 446 у | ц (900 мг, 1,90 ммоль) 7а 454
М с оо
Ж ще;
М
ОМ. Приклад 4Зс 1.22
Н .- ши | , (100 мг, 0,23 ммоль) 2 420
М ук обо
Приклад 44а х У ,;0
М о МН
Н Н
Х ра о о
Циклопентилметиловий ефір (2 мл) і воду (0.2 мл) додають до прикладу 44с (140 мг, 0.32 ммоль), циклопропілтрифторборату калію (47 мг, 0.32 ммоль), ацетату паладію (Ії) (2 мг, 0.01 ммоль), Х-Рпо5 (9 мг, 0.02 ммоль) і карбонату калію (13 мг, 0.10 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 100 С протягом ночі. Реакційну суміш розводять сумішшю ЕфАс/соляний розчин. Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-30 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (105 мг, 78 б).
НВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 5.37 хв
МС (АРСІ): т/2-426 (МАН):
Приклад 45а о Но
МК - о Но /
Н
Ж /
М х їй
Е
Приклад 42а (1.00 г, 2.45 ммоль) і метилгідразин (645 мкл, 12.2 ммоль) в ЕЮН (2 мл) нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (160 "С) протягом 20 хв. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент 0-40 96 Е(Ас/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (630 мг, 62 9).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.20 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-417 (Ман).
Приклад 456 є) й 5 ї
М о Но /
Н
Ж /
М х їй
СІ
Приклад 42с (350 мг, 0.82 ммоль) і метилгідразин (217 мкл, 4.12 ммоль) в ЕЮН (3 мл) нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (150 "С) протягом 60 хв. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-
хроматографії (елюент 0-40 96 Е(Ас/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (220 мг, 62 9б).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.31 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-433 (Ман)
Приклад 45с о; Но о Но
Н х /
М х /
Приклад 455 (1.50 г, вміст 98 95, 3,40 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (157 мг, 0,136 ммоль) і тетраметилтин (1.3 мл, 9,5 ммоль) розчиняють в ДМФА (12 мл), розбивають на 2 рівні партії і нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (175 С) протягом 35 хв.
Реакційну суміш розводять сумішшю ЕФ(Ас/соляний розчин. Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-40 96 ЕОАс/циклогексан) з одержанням залишку, який в свою чергу очищають за допомогою С18 хроматографії (елюент 25-90 95 АСМ/ НгО) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.16 г, 83 Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.22 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-413 (МН)
Приклад 454
Н о) о) ч-
М о) хін -е- Н -ько -
М
Приклад 42а (1.10 г, 2,72 ммоль), оксид міді (1І) (11 мг, 0.14 ммоль), карбонат калію (564 мг, 4,08 ммоль) і метилгідразин (917 мкл, 17,41 ммоль) нагрівають при 110 "С протягом З д.
Реакційну суміш фільтрують крізь целітну подушку, яку промивають ЕАбс. фільтрат промивають водою і потім сушать. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-100 95
ЕКОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (95 мг, 9 95). Приклад 45с також одержують як побічний продукт.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.11 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-413 (МН)
Приклад 45е о в 5. й
М о нм
Н
Ж /
М х
М
/
Н Е
Приклад 42а (1.50 г, 3.67 ммоль) і гідразингідрат (З мл, 60 ммоль) в ЕН (2 мл) нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (120 "С) протягом 8 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ).
Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (40 мг, З Об).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.05 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-403 (Ман)
Приклад 451 о й 5 Я
М о но
Н
Ж /
М х
М
/
Нє
КОСТЕ
Приклад 4256 (150 мг, 0.327 ммоль) і гідразингідрат (56 мкл, 1.15 ммоль) в ЕЮН (2 мл) нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (140 "С) протягом 15 хв. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який розчиняють сумішшю ЕЮАс/вода.
Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (132 мг, 89 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 4.73 хв
МС (АРСІ): т/2-453 (МАН).
Приклад 4ба
М
М. х
Ж
М-ОН 1-(1-Метил-1Н-індазол-3-іл)етанон (800 мг, 4,59 ммоль), гідрохлорид гідроксиламіну (479 мг, 6,89 ммоль) і ТЕА (958 мкл, 6,89 ммоль) в ЕН (4 мл) нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (120 7С) протягом 20 хв. Реакційну суміш розводять сумішшю ЕюАс/вода.
Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (800 мг, 92 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.91 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-190 (МН)
Приклад 47а (рацемічна суміш)
М
М. хх м-н /
Н
Нікель Ренея (100 мг, 1.17 ммоль) додають до прикладу 4ба (200 мг, 1,06 ммоль) і гідроксиду амонію (300 мкл, 2,31 ммоль) в ЕН (10 мл) і суміш гідрують при 3.5 бар протягом З год. Каталізатор видаляють шляхом фільтрації крізь целітну подушку, промиваючи ЕН і водою. ЕН упарюють при зниженому тиску і додають ДХМ. Органічний шар відокремлюють,
сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (140 мг, 76 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.62 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-159 (М-МН»г)"
Приклад 48а (суміш стереоізомерів) х о Н 1
М
Я
(в, /й
М х /
НАТО (414 мг, 1,09 ммоль) додають до мезо-(18, 55, бг)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (165 мг, 0,726 ммоль), прикладу 47а (140 мг, 0,799 ммоль) і ОСІРЕА (379 мкл, 2,18 ммоль) в сухому ДМФА (5 мл) і перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну суміш розводять етилацетатом і промивають водою і соляним розчином. Органічні шари розділяють, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (250 мг, 90 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.09 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-385 (МАН)
Стереоїзомери вказаної в заголовку сполуки розділяють за допомогою ВЕРХ з використанням хіральної нерухомої фази.
Метод розділення:
Тип приладу ВЕРХ: УМаїег5 600 Ритр, 2767 Ашозатріег, ОМ Оеїесіог 2489; колонка: Оаїсе
СНігаІраск АО-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 20 мм; метод: елюент гексан/ІРА 90:10; швидкість потоку: 12 мл/хв, температура: 21-22 "С; УФ-детектування: 220 нм
Приклад 48р: стереоізомер 1 Приклад 48с: стереоізомер 2
Невідома абсолютна стереохімія при МН-С Невідома абсолютна стереохімія при МН-С позначена зірочкою позначена зірочкою
Н Ж Н Ж х х в) В, о в,
Мк Мк
Х Х
Н н Нн нн
М М
Хіральна ВЕРХ й
Приклад (Метод 14) ВЕРХ-МС (Метод 12): | мс (ЕІ позитив): т/7
В іхві
А. (хві
Приклад 49а (рацемічна суміш)
р Ї Х, р в) з; 4
Н
Періодинан Дес-Мартіна (12.3 г, 29,1 ммоль) порціями додають до М-ВОС-2-аміно-1- пропанолу (5.00 г, 28,5 ммоль) в ДХМ (75 мл), охолодженого до 0 "С і перемішування продовжують при КТ протягом ночі. Додають 10 95 розчин тіосульфату натрію і перемішування продовжують протягом 30 хв. Органічні шари розділяють, промивають насиченим розчином
МансСоО»з, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4.68 г, 95 95), яку використовують без подальшого очищення.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1.12 (а, 9-7.3Гц, ЗН), 1.39 (бг, 5, 9Н), 3.86 (т, 1Н), 7.31 (бг, й, 9-6.4 Гу, 1Н), 9.42 (а, У-0.7, 1Н)
Приклад 50а (суміш стереоізомерів) о ло-4
М
/
Н н-о
Е СІ н-Бутиллітій (2.5 М в гексанах, 16.2 мл, 40.4 ммоль) додають до 1-хлор-2-фторбензолу (3.6 мл, 34.6 ммоль) в ТГФ (76 мл) при -78 "С. Перемішування продовжують протягом 1 год. До реакційної суміші додають Приклад 49а (2.00 г, 11,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -787С і перемішування продовжують протягом 1 год. при цій температурі. Насичений МНАСІ (100 мл) додають до реакційної суміші при -78 "С. Реакційну суміш нагрівають до КТ. Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-30 96 ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.65 г, 47 У).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.15 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-304 (Ман):
Приклад 51а (рацемічна суміш) що о-4
М
/
Н
(в)
Е СІ
Періодинан Дес-Мартіна (2.46 г, 5.79 ммоль) порціями додають до прикладу 50а (1.60, 5.27 ммоль) в ДХМ (10 мл), охолодженого до 0 "С і перемішування продовжують при КТ протягом 2 год. Додають 10 95 розчин тіосульфату натрію і перемішування продовжують протягом 30 хв.
Органічні шари розділяють, промивають насиченим розчином Мансо»з, сушать на картриджі для розділення фаз і упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.50 г, 89 95 вміст, 84 95), яку використовують без подальшого очищення.
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.25 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-302 (МН):
Приклад 52а (рацемічна суміш)
-- о о-4
М
Ц у
Кк СІ
Приклад 51а (1.50 г, вміст 89 95, 4.42 ммоль) і метилгідразин (2.8 мл, 53 ммоль) в ЕЮН (7 мл) нагрівають при 75 "С протягом ночі, а потім 4 год. при 80 "С. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-30 96 ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (620 мг, 45 б).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1.37 (бг, 5, 9Н), 1.48 (а, 9-7.0 Гц, ЗН), 4.26 (5, ЗН), 5.06 (т, 1Н), 7.08 (ай, 9У-7.6, 8.2 Гу, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.83 (аа, У-0.9, 8.0 Гц, 1Н).
Приклад 5256 (рацемічна суміш) -- о о-4
М т
М й
Триметилбороксин (542 мкл, 3.87 ммоль) додають до прикладу 52а (400 мг, 1.291 ммоль), карбонату калію (892 мг, 6.46 ммоль) і комплексу дихлорид 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладію) - дихлорметан (105 мг, 0.129 ммоль) в ДМФА (6 мл) і реакційну суміш нагрівають при 100 "С протягом ночі. Триметилбороксин (542 мкл, 3.87 ммоль), карбонат калію (892 мг, 6.46 ммоль) і комплекс дихлорид 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(іІ) - дихлорметан (105 мг, 0.129 ммоль) додають до реакційної суміші, охолодженої до КТ і реакційну суміш нагрівають при 100 "С протягом 1 д. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і залишок розчиняють сумішшю ЕІОАс/вода. Органічний шар відокремлюють, сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-20 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (175 мг, вміст 95 95, 45 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ : 1.21 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-290 (МН)
Приклад 53а (рацемічна суміш)
Н хх
М
У
Ці
Кк Сі
Приклад 52а (220 мг, 0.710 ммоль) суспендують в МеОН/вода 1:1 (1 мл/1 мл), і нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (140 "С) протягом 50 хв. Реакційну суміш очищають на картриджі 5СХ, який промивають Меон і ДХМ, і потім елююють МНз в Меон з одержанням вказаної в заголовку сполуки (145 мг, 97 Об)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.71 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-193 (М-МН»г)"
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 53а:
МС (Е5І позитив.,
Приклад Структура Реагент(и) Вихві, мето т/г) піхві, Метод М-МНг):
Н х л Приклад 52р 53Б (раце- | Н (175 мг, 9595 0.66 173 мічна суміш) І вміст, 0.575 2
М. М ммоль)
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 34р:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, ті/з)
СІ
-,
М
54а (суміш ци о Приклад 5За 4.85 стерео- (145 мг, 0,692 7а 419 ізомерів) ммоль)
Н Н
А. очок
Стереоїзомери прикладу 54а розділяють за допомогою ВЕРХ з використанням хіральної нерухомої фази.
Метод розділення:
Тип приладу ВЕРХ: УМаїег5 600 Ритр, 2767 Ашозатріег, ОМ Оеїесіог 2489; колонка: Оаїсе
СНігаІраск АО-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 20 мм; метод: елюент гексан/ІРА 85:15; швидкість потоку: 10 мл/хв, температура: 25 "С; УФ-детектування: 230 нм
Приклад 54р: стереоізомер 1 Приклад 54с: стереоізомер 2
Невідома абсолютна стереохімія при МН-С Невідома абсолютна стереохімія при МН-С позначена зірочкою позначена зірочкою
Н х Н х х х в) М | в) М
ММ СІ Мк СІ
Н Н Н Н
А. А. о) о-- о) о--
Хіральна ВЕРХ й
Приклад (Метод 15) ВЕРХ-МС (Метод 11): ) мс (ЕВІ позитив): т/»
В іхві
А. (хві
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 346:
М5 (Е5І позитив.
ВЕРХ-МС '
Приклад Структура Реагент(и) Ви хві, метод т/г)
МАН): -»х«а 2
М
5да (суміш ци" о Приклад 536 з 05 стерео- (114 мг, 0.602 14 399 ізомерів) ммоль)
Н Н
А. очок
Стереоіїзомери прикладу 544 розділяють за допомогою ВЕРХ з використанням хіральної нерухомої фази.
Метод розділення:
Тип приладу ВЕРХ: УМаїег5 600 Ритр, 2767 Ашозатріег, ОМ Оеїесіог 2489; колонка: Оаїсе
СНігаІраск АО-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 20 мм; метод: елюент гексан/ІРА 85:15; швидкість потоку: 15 мл/хв, температура: 25 "С; УФ-детектування: 230 нм
Приклад 54є: стереоізомер 1 Приклад 54: стереоізомер 2
Невідома абсолютна стереохімія при МН-С Невідома абсолютна стереохімія при МН-С позначена зірочкою позначена зірочкою н і. н х х в) М | в) М
Н н Н Н
А. А. о) о-4- о) о-4-
Хіральна ВЕРХ й
Приклад (Метод 15) ВЕРХ-МС (Метод 11): ) мс (ЕВІ позитив): т/»
В іхві
А. (хві ши т п ж о ПО: Я ПОТ С ПО
Приклад 55а
(в) он а нН нако (в) 2-Бромацетанілід (1.68 г, вміст 90 95, 7.06 ммоль) розчиняють в сухому ТГФ (15 мл) і охолоджують до -78 "С в атмосфері азоту. Додають по краплях н-бутиллітій (2.5 М розчин в гексані, 5.93 мл, 14.8 ммоль) і суміш перемішують при -78 "С протягом 30 хвилин. Додають по краплях трет-бутил 2-формілпропан-2-ілкарбамат (1.39 г, 7.42 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) і суміш перемішують протягом 30 хвилин при -78 "С, потім дають нагрітися до -50 "С протягом 1 години. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл), суміші дають нагрітися до кімнатної температури і фази розділяють. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (Елюент 0-2 У9о МеОН в ДХМ) з одержанням вказаного в заголовку продукту (370 мг, 16 95).
РХ-МС (Метод 1): КТ - 1.02 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-323 (МН):
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 55а:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитивВ.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з2) в «Іхві, метод Ману (в;
Е он и М-(2-бромфеніл)-2,2,2-
Ее трифторацетамід (3.63 г, 13.5 ммоль) 1.33 9950 о) МН Елюент для очищення Метод 1 377 ж 1096 ЕОАсС в р. циклогексані (в)
ОН що М-(г-бром-6- метилфеніл)- ацетамід (3.70 г, 50 95 0.96 55с вміст, 8.11 ммоль) Мето 1 337 до Елюент для очищення д 0-100 Фо ЕОАс в р циклогексані
Х он НМ Но | М-(2-бром-6- фторфеніл)-
ЕР |формамід (1.81 г, 8.30 101
Ба ммоль) Мето 2 327 но Елюент для очищення д 0-40 90 ЕЮАсС в р циклогексані
(в)
ОН ще М-(2-бром-6-
Хлорфеніл)-
СІ | формамід (2.67 г, 9.11 т оз
ББе ммоль) Мето 2 343, 345 но Елюент для очищення д 0-40 90 ЕЮАсС в г циклогексані
С
ОН нм М-(2-бром-6-
Е |фторфеніл)- ацетамід
БІ (6.0 г, 20.7 ммоль) 0.96 заз о МН Елюент для очищення Метод 2 ж 0-40965 БЕОАС в р циклогексані
Х
Он НМ 2-Бромацетанілід (3.09 г, 14.4 ммоль) і трет-бутил (1- 0.83 0.91 559 о МН оксопропан-2- Метод 2 309 ж іл)карбамат (1.25. г, р. 7.22 ммоль (в)
ОН що М-(2-бром-6- метилфеніл)- ацетамід (1.97 г, 8.64 .
ББп ммоль) і трет-бутил (1- план 323 до оксопропан-2- д іл)укарбамат (1.25 г, р 7.22 ммоль
Приклад 5ба (6) (в) ща нН нако в)
Приклад 55а (210 мг, 0.65 ммоль) суспендують в ДХМ їі додають Періодинан Дес-Мартіна (304 мг, 0.72 ммоль). Суміш перемішують протягом 10 хвилин і потім струшують з 10 96 водним розчином тіосульфату натрію і фази розділяють. Органічную фазу промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушать і розчинник видаляють з одержанням вказаного в заголовку продукту (208 мг, 100 Об).
РХ-МС (Метод 1): КТ - 1.13 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-321 (МАН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 5б6а:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з)
Ву хві, метод Ману о)
Е о и Приклад 555 (1.65 г,
Ее 8595 вміст, 3.73 ммоль) 1.39 5бЬ (в) МН Елюент для очищення Метод 1 375 щ 5; БЮОАС в р. циклогексані (в)
А" Приклад 55с (356 мг, о нм 8595 вміст, 0.90 ммоль), реакція протягом 4 1.05 обо о МН год. Метод 1 335 ж Елюент для очищення о 0-50 Фо ЕЮоАСс в
Ж циклогексані
Х
О НМ НО Приклад 5549 (724 мг),
Е Іреакція протягом 4 год. 1.06 оба о МН Елюент для очищення Метод 2 325 ж 0-5095 ЕОАС в р циклогексані (в) о ще Приклад 55е (600 мг, 1.75 ммоль),
С реакція протягом 4 1.09
Ббе год. Мето 2 341, 343 о Елюент для очищення д 0-50 Фо ЕЮоАСс в г циклогексані
ХК о нм Приклад 551 (350 мг),
Е реакція протягом 4 год. 1.17 обі о МН Елюент для очищення Метод 2 339 ж 0-5095 ЕОАС в р циклогексані
(в) (в) ні»
Приклад 559 (450 мг, 1.46 ммоль), 1.03 569 охите реакція протягом 2 Метод 2 307 без очищення р (в) є) ач
Приклад 55П (580 мг, 1.80 ммоль), 0.96 5бп о МН роакчя протягом 1 Метод 2 321 ж без очищення р
Приклад 56і
Н (в) МН, на (в)
Вказану в заголовку сполуку виділяють як побічний продукт при одержанні Прикладу 576, на стадії 1. (див. пізніше) (157 мг, вміст 85 Об).
РХ-МС (Метод 1): КТ - 1.09 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-279 (МН).
Приклад 56) (в) о ним
Н нако (в)
Приклад 56бі (157 мг, 85905 вміст, 0.48 ммоль) суспендують в ДХМ (5 мл) і додають циклопропілкарбамоїлхлорид (65 мкл, 0.71 ммоль) і триетиламін (200 мкл 1.44 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі, потім розводять ДХМ, промивають водним 0.2 М НС, 0.2 М Маон і соляним розчином, сушать і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (Елюент: 10 95 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням вказаного в заголовку продукту (166 мг, 92 Об).
РХ-МС (Метод 1): КТ - 1.28 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-347 (Ман):
Приклад 57а
А
"бо
Приклад 56ба (205 мг, 0.64 ммоль) і хлорид амонію (300 мг, 5.58 ммоль) суспендують в 7М аміаці в метанолі (4 мл) і нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання при 1407 протягом 16 годин. Розчинник видаляють, залишок суспендують в метанолі і фільтрують для видалення надлишку хлориду амонію, потім завантажують на попередньо промитий картридж
ЗСХ, промивають водою і метанолом і елююють 7М аміаком в метанолі. Розчинник видаляють в вакуумі з одержанням сирого вказаного в заголовку продукту (106 мг).
РХ-МС (Метод 1): КТ - 0.58 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-202 (МН):
Приклад 576
КЕ ш
Її
НОМ
Неї
Стадія 1:
Приклад 566 (1.25 г, 3.34 ммоль) і хлорид амонію (0.9 г, 16.5 ммоль) суспендують в 7М аміаці в метанолі (30 мл) і нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання при 1207 протягом 40 хвилин. Суміш розводять етилацетатом, промивають водою, органічну фазу сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент
ДХМ) з одержанням Вос-захищеного продукту, 112 мг).
РХ-МС (Метод 1): КТ - 1.38 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-356 (Ман):
Стадія 2:
Проміжну сполуку зі стадії 1 суспендують в 4М НСЇІ в діоксані і перемішують протягом 30 хвилин. Розчинник упарюють і залишок сушать в вакуумі з одержанням вказаного в заголовку продукту (90 мг)
РХ-МС (Метод 1): КТ - 0.69 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-256 (МН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 57а:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з)
Вухві, метод Ману т М Приклад 56с (265 мг, 0.70
Б7с "ру 0.79 ммоль), Метод 216
Мт п 5ба (580 риклад мг,
Н.М Е 0.75 57а 2 усу 1.79 ммоль), Метод 2 206
Іф
БТ7е НАМ СІ |Приклад 56бе (320 мг) 0.61 222, 224
Метод 2 не Приклад 561 (230 мг) 0.55 і "усу Метод 2 220
БТ М'СМ Приклад 56) (166 мг) 0.64 228 нм | Метод 1 2
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 57р:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з)
Ву хві, метод М ян): вч Приклад 569д (440 мг, 1.36 ммоль), 0.52 з/п Н.М НСІ2М в діеєтиловому Метод 2 188 ефірі
НОЇ вч Приклад 56П (575 мг,
Бі | 1.79 ммоль), 0.90 202
Н.М НСІ2М в діетиловому Метод 2 ефірі
НОЇ
Приклад 5ва
А
Н ЇЇ
В ан
Х
--
Приклад 57а (80 мг, 0.40 ммоль), мезо-(18А, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|/3.1.0)гексан-6-карбонову кислоту (108 мг, 0.48 ммоль), ЕВМ (138 мкл, 0.99 ммоль) і
НАТИ (181 мг, 0.48 ммоль) суспендують в ДХМ (5 мл) і суміш перемішують протягом ночі. Суміш розводять ДХМ, і промивають водою, органічний шар сушать, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-3 96 МеОнН в ДХМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (Вихід 140 мг, 86 9о)
НВЕРХ-МС (Метод 1): КТ - 0.92 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-411 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 58а:
РХ-МС МС (ЕБІ-позитивВ.
Приклад Структура Реагент(и) Умови або АРСІ, т/з2)
Ву хві, метод
МАН).
Е Е
Де й нн.
ОХ М хо
Приклад 57р (90 мг) 58; Н Н Елюент для очищення Ме 1 465 0-3096 ЕОАС в А
М циклогексані і
Х на
ОХ М хх
Приклад 57с
Н Н (70 мг) 114 5вс Елюент для очищення Мето 1 425 0-5096 ЕЮАС в А
А циклогексані в) -
Шу нн. о М хх Е су Приклад 57
Н Н (70 мг) без очищення, 1.02 зва М використовується Метод 2 415 вигляді сирої обо речовини р ну м отим ж СІ
Приклад 57е
Н Н (60 мг) без очищення, 1.12 зве М використовується Метод 2 431/433 вигляді сирої оо речовини
Х о. ДК
Жх й Приклад 571 (50 мг)
Н Н без очищення, 110
ЗВ використовується Метод 2 423
М вигляді сирої
Ж речовини в) --
М рай : ! (в) М хо
Приклад 5749 (56 мг) 1.06
Бва Н н Елюент для очищення Мето 1 437 0-3096 ЕОАС в А циклогексані
М т
Х ні в) М хо
Приклад 57п
Н Н (125 мг) 1.02 58 Елюент для очищення Мето ? 397 0-10095 ЕЮАС в А
Я циклогексані в) --
Х нд 6) М х
Приклад 57і
Н Н (200 мг) 129
БВІ Елюент для очищення Мето 2 А 0-10095 ЕЮАС в А
А циклогексані в) -
Стереоїзомери прикладу 58П розділяють за допомогою ВЕРХ з використанням хіральної нерухомої фази.
Метод розділення:
Тип приладу ВЕРХ: УМаїег5 600 Ритр, 2767 Ашозатріег, ОМ Оеїесіог 2489; колонка: Оаїсе
СНігаІраск 0-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 20 мм; метод: елюент гексан/етанол 93:7; швидкість потоку: 15 мл/хв, температура: 25 "С; УФ-детектування: 230 нм
Приклад 58): стереоізомер 1 Приклад 58К: стереоізомер 2
Невідома абсолютна стереохімія при МН-С Невідома абсолютна стереохімія при МН-С позначена зірочкою позначена зірочкою
Х Х но но (в) о о о на і ан на і ан
М М т т
Хіральна ВЕРХ й
Приклад (Метод 17) ВЕРХ-МС (Метод 2): | МС (ЕІ позитив): т/г
В іхві
А. (хві
Стереоїзомери прикладу 58і розділяють за допомогою ВЕРХ з використанням хіральної нерухомої фази.
Метод розділення:
Тип приладу ВЕРХ: УМаїег5 600 Ритр, 2767 Ашозатріег, ОМ Оеїесіог 2489; колонка: Оаїсе
СпНігаІраск А5-Н, 5.0 мкм, 250 мм х 20 мм; метод: елюент гексан/етанол 95:5; швидкість потоку: 8 мл/хв, температура: 25 "С; УФ-детектування: 230 нм
Приклад 581: стереоізомер 1 Приклад 58т: стереоізомер 2
Невідома абсолютна стереохімія при МН-С Невідома абсолютна стереохімія при МН-С позначена зірочкою позначена зірочкою
Х Х ном ном на Ї ан на І ан
М М з з
Хіральна ВЕРХ й
Приклад (Метод 18) ВЕРХ-МСО (Метод 2): ) МС (ЕВІ позитив): Т/л
В іхві
А. (хві
Приклад 59а
Зо, дня вд) в) М
ХХ
Стадія 1:
Вос-АІВ-ОН (0.50 г, 2.44 ммоль), 2-гідразино-3-метилпіридин (1.0 г, 8.24 ммоль), НАТИ (3.70 г, 9.73 ммоль) і триетиламін (2.48 мл, 17.8 ммоль) суспендують в ДХМ і суміш перемішують протягом ночі, суміш фільтрують, розчинник видаляють і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-100 906 етилацетат в циклогексані) з одержанням нечистої гідразидної проміжної сполуки (800 мг) яку безпосередньо використовують на наступній стадії.
Стадія 2:
Речовину зі стадії 1 суспендують в сухому ДХМ (20 мл) і додають трифенілфосфін на полімерній підкладці (3 ммоль/г, 1.3 г. 3.9 ммоль), триметилсилілазид (520 мкл, 3.9 ммоль) і діетилазодикарбоксилат (2.03 мл, 4.7 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі, фільтрують і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-100 Фо етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаного в заголовку продукту (Вихід 180 мг).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.76 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-291 (МН).
Приклад бба
М-М
Нм /Е неї М хх
Приклад 59а (180 мг, 0.62 ммоль) суспендують в 4М НСЇІ в діоксані (4 мл) і перемішують протягом З год. Розчинник видаляють в вакуумі з одержанням вказаного в заголовку продукту (150 мг, вміст 90 95)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.49 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-191 (МАН)
Приклад 61а
- о. я |) н Н
М а
Вказаний в заголовку продукт синтезують із Прикладу бба (100 мг, 0.44 ммоль) за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 58а (Вихід 150 мг, 85 Об)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.84 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-400 (МАН)
Приклад 62а
М й чу 5 М
МУ хх
Б-Хлор-7-метил-/1,б|Інафтиридин (9У.Спет. 5ос. Регкіп 1, 1972, 705-709, 340 мг, 1.9 ммоль), ціанід цинку (246 мг, 2.09 ммоль), 1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен (95 мг, 0.17 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (70 мг, 0.08 ммоль) суспендують в сухому ДМФА (5 мл) і нагрівають протягом ночі при 100 "С. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять водою і екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти промивають соляним розчином, сушать і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 20 95 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (Вихід 240 мг)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.78 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-170 (Ман).
Приклад 62р6 ше З
М фі
Вказаний в заголовку продукт синтезують із 1-Хлор-3-метил-І(2,б|Інафтиридину (9У.Спет. Боб.
Реїкіп 1, 1972, 705-709, 726 мг, 4.06 ммоль), за аналогією з методикою, описаною для синтезу
Прикладу 62а з використанням 0-50 96 ЕАсС в циклогексані як елюента для очищення (Вихід 380 мг).
РХ-МС (Метод 12): КТ - 2.52 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-170 (Ман).
Приклад бЗа
М й
Нм х
Ї. хх
Хлорид церію!) (1.05 г, 4.26 ммоль) нагрівають в вакуумі при 140 "С протягом 10 хвилин потім охолоджують до 0 "С в атмосфері азоту і додають сухий ТГФ (12 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин потім охолоджують до -78 "С. Додають комплекс метиллітій -Г ІСІ (1.6 М в діетиловому ефірі, 2.66 мл, 4.26 ммоль) і суміш перемішують при -78 70 протягом 30 хвилин. Додають по краплях Приклад 62а (240 мг, 1.42 ммоль), розчинений в сухому ТГФ (3 мл), суміш перемішують протягом 40 хвилин при -78 "С, потім повільно дають нагрітися до -20 "С і по краплях додають насичений розчин хлориду амонію до утворення осаду.
Суміш фільтрують крізь целіт, який промивають великою кількістю ДХМ. Органічну фазу промивають водою, сушать і розчинник видаляють з одержанням сирої суміші, що містить вказану в заголовку сполуку (Вихід 230 мг)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.59 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-:216 (МАН)
Приклад 635
М й
НМ хо
Ї.
Кх
Вказаний в заголовку продукт синтезують із Прикладу 625 (380 мг, 2.25 ммоль), за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 63За (сирий продукт, Вихід 560 мгГг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 0.56 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-170 (Ман)
Приклад б4а
М й ох
К
Її
Н Н хх
АХ
(в) щі
Вказаний в заголовку продукт синтезують із Прикладу бЗа (230 мг), за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 58а (Вихід 21 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 1.15 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-425 (МН):
Приклад 646
М У
М о) М Ж
Ко т
М
Вказаний в заголовку продукт синтезують із Прикладу 630 (200 мг), за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 58а (Вихід 51 мгГг).
РХ-МС (Метод 1): КТ - 0.91 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-425 (МАН)
Приклад б5а ноу и їі
Кк
Етил 2-метилімідазо(1,2-а|піридин-3-карбоксилат (3.30 г, 16.1 ммоль) суспендують в сухому
ТГФ і охолоджують до -20 "С в атмосфері азоту. По краплях додають бромід метилмагнію (1.4 М в ТГФ/голуол, 35 мл, 48.5 ммоль), суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Додають насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-10095 ЕфОАс в циклогексані) з одержанням вказаного в заголовку продукту (Вихід 1.20 г, 39 о)
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): б 1.64 (5, 6Н), 2.44 (5, ЗН), 5.40 (5, 1Н), 6.82 (да, 1Н), 7.16 (аа, 1Н), 7.43 (а, 1Н), 8.84 (да, 1Н).
Приклад бба
СІ М М
М / х о) М хх
Приклад бб5а (1.2 г, 6.31 ммоль) суспендують в хлорацетонітрилі (15 мл) і ТФО (15 мл) і суміш перемішують протягом ночі, розчинник упарюють і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-1090 МеОН в ДХМ) з одержанням вказаного в заголовку продукту (Вихід 0.5 г, 30 Фо
РХ-МС (Метод 1): КТ - 0.60 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-266/268 (Ма-Н)
Приклад 67а
М
НАМ / Х їі
А
Приклад бба (100 мг, 0.38 ммоль) суспендують в водному 6М НСЇІ (2 мл) і нагрівають при 80 "С протягом ночі, суміш завантажують на попередньо промитий картридж ЗСХ, промивають водою і метанолом і елююють 7/М МНЗ в метанолі. Розчинник видаляють з одержанням вказаного в заголовку продукту (Вихід 70 г, 98 б).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1.57 (5, 6Н), 2.44 (5, ЗН), 6.74 (да, 1н), 7.08 (ад, 1н), 7.34 (а, 1Н), 9.15 (аа, 1Н). МН2 не виявлено.
Приклад бва
М фе
М и У н н
М
Вказаний в заголовку продукт синтезують із Прикладу 67а (70 мг), за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 58а (Вихід 40 мг).
РХ-МС (Метод 1): КТ - 0.80 хв
МС (Е5І позитив.): т/7-399 (МН)
Приклад 6бЗа
М о... мо ше н н
М я те
Вказаний в заголовку продукт синтезують із етил 8-метилімідазо|1,2-а|піридин-3- карбоксилату (1.0 г, одержаний за аналогією з методикою, описаною в Віоогд. Мед. Спет. І ей, 2012, 1870-1873), за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу б5а аж до
Прикладу бва (Вихід 68 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 1.02 хв
МС (Е5І позитив.): т/7-399 (МН).
Приклад 7ба в)
Н у М М
З | сх в) -дй
Вказаний в заголовку продукт синтезують із 2-бромпіридину за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 55а аж до Прикладу 56ба (Вихід 218 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 1.14 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-265 (МАН)
Приклад 7/їа
МН
Н 2 зу М М й | ХУ о ря
Приклад 70а (218 мг, 0.82 ммоль), ацетат амонію (326 мг, 8.25 ммоль) і ціаноборогідрид натрію (62 мг, 0.99 ммоль) об'єднують в сухому метанолі (5 мл) і суміш перемішують протягом ночі потім нагрівають в запаяній пробірці при 90 "С протягом б год. Розчинник видаляють, залишок розчиняють в етилацетаті, промивають водою і соляним розчином, сушать і розчинник видаляють з одержанням сирого вказаного в заголовку продукту (Вихід 220 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 0.97 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-266 (МН):
Приклад 72а 6) що
Н з М М
З | сх о) -
Приклад 71а (220 мг), ацетилхлорид (89 мкл, 1.24 ммоль) і триетиламін (345 мкл, 2.49 ммоль) об'єднують в сухому ДХМ (5 мл) і суміш перемішують протягом 2 год., суміш розводять
ДХМ, промивають водою, сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-100 95 ЕОАс в циклогексані) з одержанням вказаного в заголовку продукту (Вихід 77 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 0.97 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-308 (МАН)
Приклад 7За
Н - новив ш-н- о
Приклад 72а (77 мг, 0.25 ммоль), і реагент Бургеса (90 мг, 0.38 ммоль) об'єднують в сухому
ДХМ (5 мл) і суміш перемішують протягом ночі. Суміш розводять ДХМ, промивають водою, сушать і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-50 96 Ес в циклогексані) з одержанням вказаного в заголовку продукту (Вихід 54 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 1.06 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-290 (МН).
Приклад 74а
Неї ч-
Н.М ший х ше
Приклад 7За (54 мг), суспендують в 2М НСЇІ в дієтиловому ефірі і суміш перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють в вакуумі з одержанням сирого вказаного в заголовку продукту (Вихід 42 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 0.75 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-173 (М-МН2)
Приклад 75а че
М М
(Ф) М й Х шен н н
Х і --
Вказаний в заголовку продукт синтезують із Прикладу 74а (42 мг), за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 58а з використанням 0-5 96 МеоОН в ДХМ як елюента для очищення (Вихід 37 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 1.05 хв
МС (Е5І позитив.): т/7-399 (МН).
Приклад 7ба -М х
НАМ. щи х ше
Хлорид церію!) (18.12 г, 74 ммоль) нагрівають в вакуумі при 140 "С протягом З год., потім охолоджують до кімнатної температури в атмосфері азоту і додають сухий ТГФ (200 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім охолоджують до -78 "С. Додають комплекс метиллплітій - І ІСІ (1.6 М в діетиловому ефірі, 46 мл, 74 ммоль) і суміш перемішують при -78 "С протягом 2 год. Додають по краплях піразоло|1,5-а|Іпіридин-З3-карбонітрил (1.05 г) в сухому ТГФ (25 мл), суміш перемішують протягом 2 годин при -78 "С, потім додають насичений розчин хлориду амонію, а потім концентрований водний розчин аміаку. Суміш нагрівають до кімнатної температури, фільтрують через целіт, який промивають великою кількістю ДХМ.
Органічну фазу промивають водою, сушать і розчинник видаляють з одержанням сирої суміші, що містить вказану в заголовку сполуку (Вихід 1.27 г)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.55 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-:159 (М-МН2)"
Приклад 77а
-М
Н в) М фі Х
НН н н
М
Вказаний в заголовку продукт синтезують із Прикладу 7ба (154 мг), за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 58а з використанням 50-70 96 ЕТОАС в циклогексані як елюента для очищення (Вихід 246 мг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 1.00 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-385 (Ман):
Приклад 7ва
М
7 ще - в
З-Піколін (5.0 г, 53.7 ммоль) суспендують в ацетонітрилі і додають хлорацетонітрил (6.76 мл, 107.4 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і осад збирають шляхом фільтрації і сушать в вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7.0 г)
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 2.53 (5, ЗН), 6 6.04 (5, 2Н), 8.16 (да, У-6.0, 8.0 Гц, 1Н), 8.58 (а, 3-8.0, 1Н), 9.09 (а, 9У-6.0 Гц, 1Н), 9.17 (5, 1Н).
Приклад 7За / М 5 й
М ні
Приклад 7в8а (2.0 г, 11.9 ммоль), 1-нітро-2,2-біс-метил-меркапто-етилен (1.96 г, 11.9 ммоль) і триетиламін (3.30 мл, 23.7) суспендують в етанолі (30 мл) і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 6 год. Розчинник упарюють і залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (елюент 0-10 до етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0.75 г)
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 2.42 (5, ЗН), 2.62 (5, ЗН), 6.69 (2, 1Н), 6.90 (да, 1Нн), 7.00 (а, 1Н), 8.24 (а, тн).
Приклад 8ба
М й еф но
Приклад 79а (0.5 г, 2.47 ммоль і надлишковий нікель Ренея (прибл. 2 г) суспендують в етанолі і перемішують протягом 6 год. Розчинник упарюють і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-10 95 етилацетат в циклогексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (88 мг)
РХ-МС (Метод 2): КТ :- 1.15 хв
МС (ЕІ позитив.): т/27-157 (Ман):
Приклад 81а
МН,
АМ
Ж
Хлорид церіюцій) (1.39 г, 5.63 ммоль) нагрівають в вакуумі при 140 "С протягом З год., потім охолоджують до кімнатної температури в атмосфері азоту і додають сухий ТГФ (10 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім охолоджують до -78 "С. Додають комплекс метиллітій - ГЇСІ (1.6 М в діетиловому ефірі, 3.52 мл, 5.63 ммоль) і суміш перемішують при -78 "С протягом 2 год. Приклад 80а (88 мг, 0.56 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) додають по краплях, суміш перемішують протягом 2 годин при -78 "С, потім додають насичений розчин хлориду амонію, а потім 3295 водний розчин аміаку. Суміш нагрівають до кімнатної температури, фільтрують крізь целіт, який промивають великою кількістю ДХМ. Органічну фазу промивають водою, сушать і розчинник видаляють з одержанням сирої суміші, що містить вказану в заголовку сполуку (88 мг)
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 1.12 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-172 (М-МН2г)"
Приклад 82а о... мох ше н н
Х
(в); -ї
Вказаний в заголовку продукт синтезують із Прикладу 81а (88 мг), за аналогією з методикою, описаною для синтезу Прикладу 58а з використанням 0-50 96 ЕІОАсС в циклогексані як елюента для очищення (Вихід 60 мГг).
РХ-МС (Метод 2): КТ - 1.30 хв
МС (Е5І позитив.): т/7-398 (МН)
Приклади варіантів здійснення
Приклад 1 в)
Кт ї
М
Н Н
Н
СІН
М
Н
НАТО (8 мг, 0.022 ммоль) додають до мезо-(18, 55, бг)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.0|гексан-б6-карбонової кислоти (4.5 мг, 0.020 ммоль), 1-(4-йод2-метил- феноксиметил)-циклопропіламіну (З мг, 0.010 ммоль; одержано як описано в МО 2012/028676) і
ПІРЕА (6 мкл, 0.035 ммоль) в ДМФА (0.200 мл) і перемішування продовжують протягом 18 год. при КТ. Реакційну суміш фільтрують крізь основну алюмінієво-оксидну подушку, промивають сумішшю ДМФА/МеойнН 9:1 (600 мкл) і потім сушать. Залишок розводять діоксаном (0.500 мл) і 0.200 мл 4н. розчину НОСІ в діоксані і перемішування продовжують протягом ночі. Розчинник упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4.8 мг, 100 Фо).
НВЕРХ-МС (Метод 3): КТ - 1.36
МС (Е5І позитив.): т/2-413 (МН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 1:
Прикла Структура Реагент(и) НВЕРЖ-ме /79 уро р д руктур Ви(хві, метод
МАН):
Е
Е
Е
1-(2--рифторметил- бензил)- циклопропіламін
НМ (43 мг, 0.200 ммоль; 1.06 2 їй 324
Ге) одержаний як описано в 4
Н МО 2007/134862)
Н з використанням 1 екв. карбонової кислоти м СІН
Н м-н 1-метил-1-феніл- 092
З о СІН етиламін З 245 (1.35 мг, 0.010 ммоль) н н 7
Н о -- тн 2г-метил-4-феніл-бутан- 124 4 Н 2-амін З 273
Нн (1.63 мг, 0.010 ммоль)
СІН
М
/
Н
Приклад 5 м-н о СІН
Н Н
Й
Н
НАТО (84 мг, 0.220 ммоль) додають до мезо-(18, 55, бг)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.0|гексан-б6-карбонової кислоти (45 мг, 0.200 ммоль), 2-метил-1-(нафталін-1- іл)упропан-2-аміну (47 мг, 0.200 ммоль і БСІРЕА (120 мкл, 0.700 ммоль) в ДМФА (3 мл) і перемішування продовжують протягом ночі при КТ. Реакційну суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/
НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і ліофілізують. Залишок в Меон (3 мл) обробляють НСІ в етиловому ефірі (2М, 1.2 мл, 25.610 ммоль). Після перемішування протягом З год., леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок повторно розчиняють в АСМ/Н2гО 1:1 і ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (44.7 мг, 65 95)
НВЕРХ-МС (Метод 4): КТ - 1.25
МС (Е5І позитив.): т/2-:309 (МАН):
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 5:
Прикла Структура Реагент(и) НВЕРЖ-ме | уро р д руктур Веузхві, метод
МАН).
СІН
2-метил-1-(о-
М. о толіл)упропан-2-амін 1.22 273 нт гідрохлорид З ц (40 мг, 0.200 ммоль) нН
М
/ нН
СІН с
Ж о 2-циклогексил-
Н пропан-2-амін 1.21 7 - 251 гідрохлорид З
Н у (36 мг, 0.200 ммоль)
М
/
Н
Н мл
СІН Н
М Н 2-(3,4-дихлор- 181 о феніл)пропан-2-амін З 313 (41 мг, 0.200 ммоль)
СІ
(о
Приклад 9 ци є)
Н
Н
М
/
Н
Приклад 9 одержують із гідрохлориду 1-фенілциклогексан-1-аміну (42 мг, 0.200 ммоль) як описано для Прикладу 5, але після першого очищення, сполуку очищають знову спочатку за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза:
АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ), а потім за допомогою картриджа Умаїег СХ 0.4г з одержанням вказаної в заголовку сполуки.(22.9 мг, 40 95)
НВЕРХ-МС (Метод 4): КТ - 1.23
МС (ЕІ позитив.): т/2-:285 (МАН)
Приклад 10 о
Н
Н Н
7
Н
НАТИ (125 мг, 0.330 ммоль) додають до мезо-(18, 55, б6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло/3.1.0|гексан-6-карбонової кислоти (68 мг, 0.300 ммоль), (5) 1-(1-нафтил)етиламіну (56 мг, 0.330 ммоль і ПІРЕА (78 мкл, 0.450 ммоль) в ДМФА (З мл) і перемішування продовжують протягом 18 год. при КТ. Реакційну суміш фільтрують крізь основну алюмінієво-оксидну подушку, промивають ДМФА/МеойнН 9:1 (6 мл) і потім сушать. Залишок розводять ДМФА (1 мл) і завантажують на картридж Умаїег5 КР 2г, промивають НгО/Меон 95:5 (20 мл) і елююють МеОоНн (10 мл). Сирий продукт упарюють і розчиняють в ДХМ (2 мл), потім додають ТФО (100 мкл, 13 ммоль) і перемішування продовжують протягом 4 год. при КТ. Розчинник упарюють і залишок розводять НгО/АСМ 1:1, потім очищають за допомогою картриджа Умаїег5 СХ 2г, промивають
Меон/нго 95:5 (40 мл), елююють 5 95 розчином МНАОН в Меон (10 мл). Розчинники упарюють і сирий продукт повторно розчиняють в АСМ/НгО 1.1 (4 мл) і ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (84 мг, 100 95)
НВЕРХ-МС (Метод 3): КТ - 1.19
МС (ЕІ позитив.): т/2-:281 (МАН)
Приклад 11 /
СІ М
ТК в
М М
Н
Н Н н-сї м
Н
ТЕА (б мл, 44.985 ммоль), а потім ТВТИО (5.3 г, 16.5611 ммоль) додають до 4-хлор-о- фенілендіаміну (2.1 г, 15.001 ммоль) і а-(Вос-аміно) ізомасляної кислоти, Вос-а-метилаланіну (3.3 г, 16.247 ммоль) в ТГФ (50 мл). Після перемішування протягом З д. при КТ, леткі речовини упарюють при зниженому тиску, залишок вносять в ЕОАс, промивають 595 лимонною кислотою, 2М МаонН, сушать над Ма»5Ої, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 50 95
ЕОАс/циклогексан) з одержанням суміші адуктів (4.2 г, 85 95). Таку суміш нагрівають при 60 С протягом ночі в оцтовій кислоті (35 мл). Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який вносять в ЕТОАс, промивають 2М Маон, сушать над Ма5ох, фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку. Цей залишок суспендують в ДХМ (25 мл) і обробляють ТФО (10 мл). Перемішування продовжують протягом 2 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок об'єднують з метил- трет-бутиловим ефіром, промивають 0.5 М НС ії упарюють при зниженому тиску. Одержану в результаті суміш об'єднують і упарюють двічі з ЕН з одержанням залишку (3.4 г). 57 мг такого залишку (0.2 ммоль) і ОІРЕА (65 мкл, 0.4 ммоль) в ДМФА (1 мл) додають до НАТИ (84 мг, 0.220 ммоль), мезо-(1А, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло(/3.1.0)гексан-6-карбонової кислоти (45 мг, 0.200 ммоль) і ОСІРЕА (113 мкл, 0.700 ммоль) в ДМФА (2 мл) і перемішування продовжують протягом ночі при КТ і реакційну суміш очищають за допомогою препаративної
ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5
ММ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і ліофілізують. Залишок в
Меон (3 мл) обробляють НСІ в етиловому ефірі (2М, 1.2 мл, 25.610 ммоль). Після перемішування протягом З год., леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок повторно розчиняють в АСМ/Н2О 1.1 і ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (86 мг, 100 95)
НВЕРХ-МС (Метод 4): КТ - 0.83 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-319 (МН).
Приклад 12
Е
Н й Е о но
Н Н нН-СЇ
Й
Н
Приклад ЗБ (84 мг, 0.19 ммоль) розчиняють в етиловому ефірі (1 мл), охолодженому до 07 і потім додають по краплях хлороводень 2М в етиловому ефірі (1 мл, 2 ммоль). Перемішування продовжують протягом ночі при КТ. Розчинники видаляють і сирий продукт двічі об'єднують з етиловим ефіром і потім сушать і упварюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (60 мг, 84 95).
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 6.32 хв
МС (АРСІ): т/2-343 (МАН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 12:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив. або
Ви(хві, метод АРСІ, ті/з)
МАН).
Й
(в) 0. 13 н Н й Приклад За 6.91 307 н--сї (72 мг, 0.177 ммоль) (в
М
!
Н
Ве й о піт Приклад Зк (80 мг, 0.17 ммоль); з 3.20 14 Н Н використанням В 367 діоксану я розчинника і; СІН
Н
СІ
Й і (6) М то Приклад ЗІ (150 мг. 0.355 ммоль); 2.31
Н Н КІ використанням 12 323
СІН діоксану як розчинник
М
І
Н ро
Н
Нм
Н Приклад 35 16 в) (95 мг, 0.219 ммоль); з 5.71 302
Н використанням Меон 7
Ко | як розчинника
М
І) 6)
З Приклад 5а 5.98 17 ох у (60 мг. 0.145 ммоль) 7 314
Н | Н СІН
Й
Н
Е
Е во
Е 4 о хх че Приклад 5р 5.47 18 ох (110 мг. 0.248 ммоль) 7 За
Н | Н СІН
М
І
Н
Е лу
Е
6) зе Приклад 5е 3.09 19 ох. (13.5 мг. 0.03 ммоль) 8 357 : і 4 сін
М
Н
ОХ
І; СІН
М оо
Приклад 94
ЯМ ів) (142 мг, 0.370 ммоль); 0.76-0.92 й З використанням 10 285
Н Н Меон як розчинника
М
І
Н
СІН
М й: Приклад 9пП 24 нт (в) (144 мг, 0.365 ммоль); 1.48 296
З використанням 11
Н Н Меон як розчинника їм
Н
- ф
Н
/ ро Приклад 94 22 М (299 мг, 0.730 ммоль); 2.40 810 з використанням ДХМ 11 н-сСі Н Н як розчинника
М
Н
КЕ й Е СІН ьо
М о Приклад 9е 7 М (48 мг, 0.113 ммоль); з 2.70 23 й використанням Меон 10 За
Н Н як розчинника їм
Н й СІН що
М Приклад 9
АМ о (40 мг, 0.095 ммоль); з 2.10 24 Н використанням Меон 8 296 як розчинника на Й аН
М
І
Н т | СІН
М СІН се, Приклад 9а
Н - (104 мг, 0.275 ммоль); 1.54 260 ц ц З використанням 8
Меон як розчинника
М
І
Н т н-сї
Мах
Н Приклад 91 26 М- о (60 мг, вміст 9895, Те 296 0.149 ммоль) н Н
М
! нН
З у -
М ре, Приклад УК щі (161 мг, вміст 97 95, 165 27 0.427 ммоль) 10 266 си Н Н Кк! використанням
Меон як розчинника
Т
Н зо
Хе; Приклад 14а 28 Н (48 мг, 0.117 ммоль); з 2.58 301
Н Н використанням Меон 9
СІН як розчинника
М
!
Н
Н
(в) -О-4
М Е Приклад 19а 2.48 7 29 нн «| (142 мг, 0.322 ммоль) 8 342 н-сІ шх нН (Ф) н-к С х Приклад 195
Но. (130 мг, 0.335 ммоль); 2.06
Зо Н З використанням 8 288
М М |Меон як розчинника н-сї т5в-
Е
М се
М М | Приклад 23р н (41 мг, вміст 9595 2.13 х , з
З но 0.086 ммоль) ТЕ 353
Н
М
Н
Н ат
Приклад 32 /
Ж
Х
Н Н м
Н
Приклад 32 одержують із прикладу 296 (107 мг, 0.268 ммоль) за аналогією з прикладом 12 з використанням очищення одержаного в результаті реакції залишку за допомогою картриджа
ЗСХ. Фракції, одержані при елююванні метанольним аміаком, упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (59 мг, 74 Об)
ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 2.40 хв
МС (Е5І позитив.): т/7-300 (Ман)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 32:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив. або
Виїхві, метод АРСІ, т/лг)
МАН).
М
- Приклад 9і (240 мг, вміст 97 95, 33 ни 2 0.568 ммоль) ри 310
З використанням МеОон
Н Н як розчинника)
М
!
Н і «І
Н Приклад 9) / о (126 мг, 0.319 ммоль) 2.02
ЗА М-х З використанням ДХМ 11 296 як розчинника на А ан
Й
Н
/
А
(в) М | й Х Приклад 29с (184 мг, 0.461 ммоль) 187 35 МЕ З використанням 8 300
Н Н МеонН/етилового ефіру як розчинників
М
Н
Приклад 36
НН о
Н Ко Р
Н о, Е
Е ух -М
Приклад 36 одержують із прикладу 5с (75 мг, 0.169 ммоль) за аналогією з прикладом 12 з застосуванням очищення залишку за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгіаде
С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують
ДХМ, відокремлюють і ДХМ упарюють. Залишок розчиняють в МеоН і завантажують на картридж ЗСХ. Фракції одержані при елююванні метанольним аміаком, упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15 мг, 26 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.17 хв
МС (АРСІ): т/2-344 (МАН).
Приклад 37 но нн
Н (в;
М
/ У
М-
Приклад 37 одержують із прикладу 5К (42 мг, 0.108 ммоль) за аналогією з прикладом 12 з використанням МеоОонН як розчинника. Потім реакційну суміш підлуговують МНз в Меон і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм.
Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують ДХМ, відокремлюють і органічний шар упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5.5 мг, 18 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 1.89 хв
МС (АРСІ): т/2-291 (МН).
Приклад 38
Н
М у М
Й
Н
Приклад 38 одержують із прикладу За (109 мг, вміст 98 95, 0.274 ммоль) за аналогією з прикладом 12. Залишок розчиняють в НСІ в Меон їі очищають за допомогою препаративної
ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5
ММ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і упарюють, повторно розчиняють в МеонН, очищають за допомогою картриджа ЗСХ і елююють метанольним аміаком з одержанням вказаної в заголовку сполуки (26 мг, 33 95)
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 5.45 хв
МС (АРСІ): т/2-290 (МАН).
Приклад 39
СІ
Н. н
М
Н
(6)
Я
М нн ре
Приклад Зі (85 мг, вміст 81 95, 0.17 ммоль) розчиняють в метанолі (4 мл) і потім додають хлороводень 2М в етиловому ефірі (0.86 мл, 1.71 ммоль). Перемішування продовжують протягом ночі при КТ. Розчинники видаляють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зи!ипіїге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-СЕзСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і упарюють при зниженому тиску. Залишок об'єднують з НСІ в етиловому ефірі (1 мл), потім упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки зо (28 мг, 48 95)
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 5.91 хв
МС (АРСІ): т/2-303 (МАН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 39:
МС (ЕБІ-позитивВ.
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС або АРСІ, т/з2)
Веузхві, метод
МАН):
М
М о о ко) Приклад 3)
Н
40 нт (130 мг, вміст 95 95, шин 289 ни Жло ! 0.318 ммоль)
М
М й Н я ат Приклад Зд4 Б 33 ді п (ВО мб 0167 ія 293 нн ж 7 ммоль)
Е
Приклад 42
Ну
Н
(6)
Н
М н Ж
Н
СІ
Приклад 42 одержують із прикладу ЗІ (65 мг, 0.159 ммоль) за аналогією з прикладом 39 з використанням очищення залишку, одержаного із препаративної ВЕРХ, за допомогою картриджа 5СХ. Фракції, одержані при елююванні метанольним аміаком, упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок об'єднують з МеонН і додають хлороводень 2М в етиловому ефірі. Залишок упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (47 мг, 86 95).
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 5.47 хв
МС (АРСІ): т/2-309 (МАН).
Приклад 43
Нм
Н і)
Н
АМ
Н о. :
Приклад 43 одержують із прикладу Зп (85 мг, вміст 87 95, 0.190 ммоль) за аналогією з прикладом 39, очищаючи залишок, одержаний в результаті препаративної ВЕРХ на картриджі
ЗСХ. Фракції, одержані при елююванні метанольним аміаком, упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (27 мг, 49 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 6): КТ - 6.55 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-289 (МН)
Приклад 44
Ну
Н
М
Й о -
М
Приклад 44 одержують із прикладу Зр (92 мг, 0.210 ммоль) за аналогією з прикладом 12 з використанням Меон як розчинника. Розчин декантують, решту осаду розчиняють в Меон і повторно осаджають етиловим ефіром. Осад фільтрують і сушать з одержанням вказаної в заголовку сполуки (61 мг, 89 95)
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 4.45 хв
МС (АРСІ): т/2-290 (МАН).
Приклад 45
М о У-
М
Н М,
Н хх
Н
"М
Н ня
Приклад 45 одержують із прикладу 23с (220 мг, 0.552 ммоль) за аналогією з прикладом 39 з використанням Меон (1 мл) і етилового ефіру (8 мл) як розчинників. Суміш упарюють і залишок розподіляють між водою і ДХМ. Водний шар упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (50 мг, 27 Ов)
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 1.48 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-297 (МН).
Приклад 46 / М о
М І
Н х ноз
Н
/М
Н
Приклад 46 одержують із прикладу 29а (115 мг, 0.298 ммоль) за аналогією з прикладом 39 з використанням Мео9н (1 мл) і етилового ефіру (8 мл) як розчинників. Суміш упарюють і залишок розподіляють між водою і ДХМ. Водний шар упарюють, одержаний в результаті залишок повторно розчиняють в Мен і очищають на картриджі ЗСХ і елююють метанольним аміаком з одержанням вказаної в заголовку сполуки (33 мг, 82 о)
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 1.82 хв
МС (АРСІ): т/2-:286 (МН):
Приклад 47
Ну
Н
(в)
Н
М н Ж ло М хе
ХА
Приклад Зм (13 г, 33.37 ммоль) суспендують в МеОнН/вода 1:1 (35 мл/35 мл), розділяють на 7 рівних партій і нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (150 "С) протягом 70 хв.
Розчинники видаляють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 100 95 ДХМ - 93:7:0.7 ДХМ/Меон/тНз) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7 г, 72 95).
НВЕРХ-МС (Метод 2): КТ - 0.68 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-290 (МН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 47:
МС (Е5І позитив.
ВЕРХ-МС '
Приклад Структура Реагент(и) Вихві, метод т/г)
МАН). но н Ко Приклад Зп 48 Н З у 1025 м 0061 т 308 -7 ммоль)
Е
-К р.
М -
М о Приклад 95 41.81 43 ну (730 мг, 1,832 14 299 ммоль) н н
Й
Н
Приклад 50
МАМ
М ци" (в)
Не / | ян
Й
Н
Приклад 50 одержують із прикладу 9с (30 мг, 0.062 ммоль) як описано для Прикладу 47,
очищаючи залишок реакції на картриджі ЗСХ, який промивають Меон і ДХМ, і потім елююють
МНз в МеОнН з одержанням вказаної в заголовку сполуки (22 мг, 95 95)
ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 3.63 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-375 (МН)
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 50:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., т/7)
Ву хві, метод
МАН): о, 2 й п 34
М о риклад З4а
БІ Н (60 мг, вміст 98 965, 0.153 "ов 286 ммоль)
Н Н
М
І
Н
Приклад 52
Н о ща
КО
Н (6)
Е М
Е шо
Приклад 5пП (200 мг, 0.451 ммоль) суспендують в Меон (1 мл) і воді (1.5 мл) і суміш нагрівають в умовах мікрохвильового випромінювання (150 "С) протягом 50 хв і потім ще одну додаткову годину. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: З!ипіїге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ Н2гОЖ-СЕЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар підлуговують і екстрагують ДХМ. Відокремлений органічний шар упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (95 мг, 61 Об)
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 2.33 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-344 (Ман).
Приклад 53
Н
(6) н-М -4 ко нн о с ч-
СІ
Приклад Зс (95 мг, 0.208 ммоль) розчиняють в сухому ДХМ (1 мл), охолодженому до 0 "С, і потім додають хлороводень 2М в етиловому ефірі (1 мл, 2 ммоль). Перемішування продовжують протягом 5 год. при КТ, призводячи в результаті до утворення осаду. Розчин декантують і решту осаду розчиняють в МеоОН і завантажують на картридж 5СХ. Фракції, одержані при елююванні метанольним аміаком, упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (64 мг, 86 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 3.51 хв
МС (Е5І позитив.): т/7-360 (Ман)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 53:
ВЕРХ-МС |МС (АРСІ, т/з) ї (в) н-м 5-й
Ко Приклад З 2 48 54 НК о (156 мг, вміст 95 95, 8 326 0.341 ммоль) / -КМ нН (в) н-м -й
Ко Приклад За 2.81 55 НК о (108 мг, вміст 96 95, 8 326 0.244 ммоль) /
М-
Приклад 56 но но
Н (6)
М
/ х
Приклад 56 одержують із прикладу 51 (158 мг, 0.371 ммоль) за аналогією з прикладом 53.
Реакційну суміш підлуговують МНз в МеонН і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: З!ипіге С18 ОВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ Н2ОСЕЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і підлуговують насиченим розчином МансСоОз. Розчинники видаляють і залишок загружают на картридж 5СХ. Фракції, одержані при елююванні метанольним аміаком, упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (38 мг, 31 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.80 хв
МС (АРСІ): т/2-326 (МН).
Приклад 57 но нн л
Н (6)
Х
5-х
Приклад 57 одержують із прикладу 15с (94 мг, вміст 83 9о, 0.197 ммоль) за аналогією з прикладом 53. Реакційну суміш підлуговують МНз в МеонН і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/
НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і підлуговують МНз в Меон, потім очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 95:5:0.5
ДХМ/Меон/лмнон) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15 мг, 24 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.19 хв
МС (АРСІ): т/2-316 (МАН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 57:
МС (Е5І позитив.
ВЕРХ-МС '
Приклад Структура Реагент(и) Ви хві, метод т/г) мМаАН)
Я -
Ох М о мМ хи !
Н Н Приклад 5) 297 58 Е (280 мг, 0.630 10 345
ЕЕ ммоль)
М
І
Н
Приклад 59 й (Ф) М роз
Н Н
СІН й
Н
Хлороводень 4М в діоксані (З мл, 12 ммоль) додають до прикладу Зг (30 мг, 0.080 ммоль) і перемішування продовжують протягом З год. Розчинники упарюють і залишок сушать при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10 мг, 40 95)
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 2.50 хв
МС (АРСІ): т/2-:275 (МАН):
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 59:
МС (ЕБІ-позитив.
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС або АРСІ, т/з)
Ву хві, метод
МАН):
Й
М
Приклад Зт 1.70
Н Н (170 мг, 8 2139
СІН 0.418 ммоль)
М
Н
Н СІН
(в) М ще о й , риклад Зи в1 Н Нота (110 мг, й 315 х. и 0.265 ммоль)
І
Но сін
Й о ро
Приклад Зо во Н Н М (200 мг, вмісті 3.34 316
Ше 75 9, 10 0.361 ммоль)
МК сін
Н
Приклад 63 но но
Н (6)
Е іх
Е ше
Приклад Зму (25.9 г, 58.4 ммоль) розділяють на 4 рівні частини їі кожну із них розчиняють в мМеон (6.5 мл), охолодженому до 0 "С і обробляють хлороводнем 2М в ефірі (37 мл, 73 ммоль).
Перемішування продовжують протягом ночі. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску і залишки повторно розчиняють в МеоОнН, очищають на картриджі 5СХ5, промивають сумішшю
ДХМ/Меон 1:11 і елююють 2н. метанольним аміаком і об'єднують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (20.05 г, 100 б).
ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 3.09 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-344 (Ман).
Приклад 64 й ве
Ї
(в); М У то М н Н
Й
Н
Приклад 64 одержують із прикладу 5І (90 мг, 0.195 ммоль) за аналогією з прикладом 59.
Після упарювання летких речовин, залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зипіге С18 О0ОВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-СЕЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар підлуговують і екстрагують ДХМ. Відокремлений органічний шар упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (35 мг, 57 9о)
ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 3.28 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-316 (Ман):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 64:
МС (Е5БІ позитив.
ВЕРХ-МС '
Приклад Структура Реагент(и) Ви хв, метод т/г)
МАН):
Й
М о что Приклад 155 232 65 (60 мг, 0.140 у 323
Н Н 12 ммоль)
М
!
Н
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 47:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, ті/з) и 6); ох вх
М. 2 М |Приклад 154 -
А (58 мг, 159 291 0.149 ммоль)
М
Н
Приклад 67 но ес нн л
Н (в,
СІН у
М х пня
М
Приклад 54 (20 мг, вміст 98 95, 0.05 ммоль) розчиняють в Мен (0.5 мл), охолодженому до
ОС ої потім додають по краплях хлороводень 2М в етиловому ефірі (1 мл, 2 ммоль).
Перемішування продовжують протягом 1 год. при КТ. Додають по краплях хлороводень 2М в етиловому ефірі (1 мл, 2 ммоль) і перемішування продовжують ще протягом 2 год. при КТ. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16 мг, 97 б).
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 1.78 хв
МС (АРСІ): т/2-291 (МАН).
Приклад 68
М о уУ-ї
М
Н М,
Н ж
Н
/
Н цд7Я
Приклад 68 одержують із прикладу 23За (105 мг, 0.273 ммоль) як описано для Прикладу 67 з використанням етилового ефіру як розчинника. Осад, утворений під час реакції, фільтрують і промивають етиловим ефіром і сушать. Потім залишок розчиняють в воді і промивають ДХМ.
Водний шар ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (55 мг, 63 95)
ВЕРХ-МС (Метод 12): КТ - 0.27 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-285 (МН):
Приклад 69
М
9-0
М
Н М, і. хо
Н М
Н
/М
Н цу!
Приклад 69 одержують із прикладу 23а (25 мг, 0.065 ммоль) як описано для Прикладу 67 з використанням МеоОнН як розчинника (1 мл). Леткі речовини упарюють, потім залишок розчиняють в воді і промивають ДХМ. Водний шар ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16 мг, 78 95)
ВЕРХ-МС (Метод 12): КТ - 0.25 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-286 (МАН)
Приклад 70
Н
(6) н-Мм -- (в)
Н т й
Приклад 15а (105 мг, 0.253 ммоль) розчиняють в ДХМ (2 мл) і додають хлороводень 4М в діоксані (1.2 мл, 0.506 ммоль) і перемішування продовжують протягом ночі. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зипіїге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/
НгОЗСЕЗСООН 0.05 95). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар підлуговують 10956 Маон і екстрагують ДХМ.
Відокремлений органічний шар упарюють при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок розчиняють в ЕН і додають хлороводень 4М в діоксані (0.200 мл). Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (53 мг, 59 95)
ВЕРХ-МС (Метод 8): КТ - 3.27 хв
МС (АРСІ): т/2-315 (МАН).
Приклад 71 м
Н а нн
Н
М
- о
ТЕА (0.144 мл, 1.041 ммоль) і йодметан (0.032 мл, 0.521 ммоль) додають до прикладу 40 (110 мг, 0.347 ммоль), розчиненого в ДМФА і перемішування продовжують протягом 2 днів.
Реакційну суміш розводять водою і етиловим ефіром. Відокремлений органічний шар сушать і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 98:2:0.2-80:20:2 ДХМ/Меон/МмнН.АОн). Одержаний в результаті залишок розчиняють в ЕН і обробляють НСІ 4М в діоксані. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (23 мг, 22 95).
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 6.04 хв
МС (АРСІ): т/2-303 (МАН).
Приклад 72
А, Н Н ст в) не
М
Н7 жо
Оцтову кислоту (104 мкл, 1.734 ммоль) і ацетон (51 мкл, 0.694 ммоль) додають до прикладу 40 (100 мг, 0.347), розчиненого в ДМФА (2 мл). Через 1 год., до суміші додають триацетоксиборогідрид натрію (147 мг, 0.694 ммоль) і перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну суміш розводять водою і екстрагують етиловим ефіром. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: Зипіге С18 О0ОВ 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-СЕЗСООН 0.05 95), а потім за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і упарюють при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок розчиняють в
ДХМ і промивають водою. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 98:2:0.2-90:10:11 ДХМ/Меон/Мн.Аон). Залишок розчиняють в Меон і обробляють НСІ 4М в діоксані. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (22 мг, 17 95).
ВЕРХ-МС (Метод 7): КТ - 5.97 хв
МС (АРСІ): т/2-331 (МН)
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 47:
МС (Е5І негатив.
ВЕРХ-МС '
Е
-КМ. й
М Приклад Ут 1 81 73 ди шо (225 мг, вміст 14 315 ІМ-НІ- 97 95, 0.52 ммоль) н н
М
І н
Приклад 74 т
Хх окфі ШИ ех
Н
Н Н
Т
Н
Хлороводень 4М в діоксані (2 мл, 8.0 ммоль) додають до прикладу 9Уп (80 мг, вміст 22 95, 0,042 ммоль) і перемішування продовжують протягом 5 год. Реакційну суміш підлуговують шляхом додавання метанольного аміаку, додають воду і ДХМ, органічний шар відокремлюють, сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і розчинник упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза ХТеїта С18 ОВО 5 мкм 30 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують
ДХМ, відокремлюють і ДХМ упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12 мг, 90 Ов)
ВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 2.75 хв
МС (АРСІ): т/2-317 (МАН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 74:
МС (ЕБІ-позитивВ.
Приклад Структура Реагент(и) доме або АРСІ, т/з2) «Іхві, метод Ману
Е т Приклад 90 75 о де т (100 мг, вміст 2.83 317 50 до та
Н Н 0.12 ммоль)
М
Н
Е
Е о М м Й Приклад У9р 76 "Н (360 мг, вмісті 3.43 367 69 95 7а
Н Н 0.53 ммоль)
М
! нН
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 50:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, ті/з)
М
І
-М
Приклад 9а 77 М-229 | (170 мг, вміст 99 95, 0.41 1-30 811 та
Н ммоль)
Н Н т нН
Приклад 78 ас хо М
М
М-29 /
Н
Н Н
І
Н
Приклад 78 одержують із прикладу 9г (120 мг, вміст 98 95, 0.29 ммоль) як описано для
Прикладу 50, очищаючи залишок із картриджа 5СХ за допомогою флеш-хроматографії (елюент 95:5:0.5 ДХМ/МеОНн/МН.АОН) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (81 мг, 91 Об).
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 2.19 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-311 (Ман).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 50:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вузхві, метод Ману ово
М УНН
М Приклад 95 1.48 79 - М НО (20 мг, 0.05 ммоль) 11 293
М
І
Н
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 32:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив. або
Виїхві, метод АРСІ, ті/з)
МАН).
ТМ ща
Приклад 9І
М- ко (300 мг, 0.733 ммоль), 0.26 810
Н з використанням ДХМ 12
Н Н як розчинника
М
І
Н
Со о Ї ИМ-яю Приклад 9и
Х Н (39 мг, вміст 98 95, 0.09 1 БВ 81 М сін Н ммоль), ях 325 з використанням ДХМ як розчинника
Й
Н
Приклад 82
М. - ц АМ (Ф)
Н Н й
Н
Приклад Ум (65 мг, вміст 98 95, 0.148 ммоль) розчиняють в Меон і додають паладій (16 мг, 0.015 ммоль). Суміш гідрують при 1 бар протягом 2 год. Каталізатор видаляють шляхом фільтрації і промивають Меон. Одержаний в результаті розчин упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-4 965
Меон-і1 95МнНаОНн/ДХМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (28 мг, 64 9б).
ВЕРХ-МС (Метод 12): КТ - 2.16 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-298 (МАН)
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 50:
МС (ЕБІ-позитивВ.
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС або АРСІ, т/л)
Ву хві, метод
МАН):
М
8 / м
М (в) Приклад У 1.63 83 нн (127 мг, 0,319 ммоль) 10 299
Н Н
І
Н сх що
М о Приклад Ух 2.40 ва Н (190 мг, 0,494 ммоль) 7а 285
Н Н
І
Н
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 47:
МС (Е5І позитив., ' МАН
М г
М х
Приклад 9у в5 ци М 2о (95 мг, вміст 70 95, Тло 285 0,17 ммоль)
Н Н
М
!
Н ме
СА я ро Приклад 97 н (95 мг, вміст 87 95, о 285
Н Н 0,22 ммоль) м
І н ней
Приклад У9аа 87 но (ВО мг, вміст 98 95, 22 284 0,20 ммоль)
Н Н
М
!
Н і; К ;
М й о Приклад 294 181 88 НТ (150 мг, 0,365 14 311 ммоль) н н м ! н
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 50:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., ІТт/7)
Веузхві, метод
МАН):
М о М к у Приклад 29е 2 42
М (250 мг, вміст 95 95, 0,599 12 297 ммоль) н н
М
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 32:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л)
Щ
Маю Приклад 291 (160 мг, вміст 98 об, ни о 0,396 ммоль) бл 296 з використанням МеОон н н як розчинника)
М
!
Н
Наступні приклади синтезують за аналогією з одержанням прикладу 12:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., т/7)
Ву хві, метод
МАН):
МУ хх о Приклад 294 91 -к (126 мг, 0,319 ммоль) з 1.65 296
Н використанням ДХМ я 11
Н Н розчинника
Н-СЇІ і, нН
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 50:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., т/7)
Веузхві, метод мМаАН) о,
М
-МЩМ 25 Приклад 345 2.58
З2 Н (180 мг, 0,451 ммоль) 1га 300 н н
М
Н
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 47:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л)
Но н л Приклад Зба 2 68 93 Н ; (60 мг, 0.15 й 2993
М 7а х ммоль)
М
/
Н
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 32:
МС (Е5І позитив.
ВЕРХ-МС '
Приклад Структура Реагент(и) Вихві, метод т/г)
МАН
Но н л Приклад 39р6 129 94 Н (62 мг, вміст 94 95, 11 285
М, 0.15 ммоль) їй
Н
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 50:
ВЕРХ-МС -М, / 4
М
Приклад 39с 95 нн в) (в4 Ме, 020 1.95 311 (Е5І негатив.) 11 (М-Н) ммоль)
Н Н
М
!
Н
ГЕ
КО р
М ооо Приклад З9а 2.24 367 (ЕБІ позитив.)
Н (60 мг, 0.13 11 (МАН ммоль)
Н Н
М
!
Н
А й -
Приклад З9е 97 ний (в) (90 Ме, 021 т 339 Ям ммоль)
Н Н
М
!
Н ух - оро Приклад 397 2.39 325 (ЕІ негатив)
Н (70 мг, 0.16 й 11 (М-Н) ммоль)
Н Н
М
!
Н
М є щі й Приклад 394 «М но 1.97 369 (ЕБ5І позитив.)
Н (60 мг, 0.13 11 (МАН ммоль)
Н Н
М
!
Н
Приклад 100
М
- ц7" (Ф)
Н Н й
Н трет-Бутилдиметилсиліл трифторметансульфонат (162 мкл, 0.71 ммоль) додають до прикладу аб (92 мг, 0.23 ммоль) і 2,6-лутидину (108 мкл, 0,92 ммоль) в ДХМ (2.8 мл). Через 2 год. реакційну суміш промивають насиченим розчином хлориду амонію і соляним розчином.
Органічний шар відокремлюють і сушать за допомогою картриджа для розділення фаз і упарюють в вакуумі з одержанням залишку, який розчиняють в ТГФ (1 мл) при -30 С і обробляють фторидом тетрабутиламонію (1.0 М в ТГФ, 87 мкл, 0.087 ммоль). Після перемішування протягом 30 хв при -30 "С, леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-10 95
Меон-1 926МнНаОНн/ДХМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і далі очищають на картриджі 5СХ, промивають МеОН і елююють метанольним аміаком. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (21 мг,
ЗО Об).
НВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 1.67
МС (Е5І позитив.): т/27-299 (МН).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 47:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л)
Но н-М 5-5 м Де 44а | 304
Н . г, вміст .
То тд 96 96, 11.73 7а За (є) ммоль)
Е но но Приклад 445
Н 3.35 102 М (800 мг, 1.76 7а 354
Ме; ммоль)
Е.
Е Е
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 50:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л)
Но но /л Приклад 44с 319 103 Н (290 мг, вміст 7а 320 я 95 96, 0.66 ммоль)
СІ
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 78:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л)
Но но М
Н Приклад 44а 350 104 М (105 мг, 0.25 7а 326 ке ммоль)
Приклад 105
Е
--йаь и
М ци (в,
Не / | ян
Й
Н
Хлороводень 4М в діоксані (15 мл, 60 ммоль) додають до прикладу 45а (2.45 г, 5.88 ммоль) в Меон (5 мл) і перемішування продовжують протягом 5 год. Реакційну суміш підлуговують шляхом додавання метанольного аміаку (7н.). Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації і промивають ДХМ. Леткі речовини упарюють з одержанням залишку, який розтирають в порошок з етиловим ефіром з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.60 г, 86 Фо)
ВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 3.06 хв
МС (АРСІ): т/2-317 (МН).
Приклад 106
СІ
-жажМ и
М ц7ї (в)
Нь / | ан
Й
Н
Хлороводень 4М в діоксані (З мл, 12 ммоль) додають до прикладу 4556 (220 мг, 0.51 ммоль) в
Меон (5 мл) і перемішування продовжують протягом 4 год. Реакційну суміш підлуговують шляхом додавання метанольного аміаку (7н.). Тверді речовини видаляють шляхом фільтрації і промивають ДХМ. Леткі речовини упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (10/1/90 Меон/лчНаОн/ДХМ), а потім за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/
НгО-МНАНСО»з 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують ДХМ, відокремлюють і ДХМ упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (30 мг, 18 95)
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 2.38 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-333 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 50:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л)
Но но л Приклад 45с 321 107 Н (1.16 Г, 2.81 й 313
М та х ммоль)
М
/
М
-ч Ше
Н щ- Приклад 454 3.02 108 Но х (140 мг, 0.34 313
М та ммоль) н-М - (в)
Н
Приклад 109
Е
НМ є "М ци" (в,
Нь | | АН
Й
Н
Хлороводень 4М в діоксані (2 мл, 8 ммоль) додають до прикладу 45е (40 мг, 0.10 ммоль) і перемішування продовжують протягом 4 год. Реакційну суміш підлуговують шляхом додавання гідроксиду амонію. Реакційну суміш розводять ДХМ. Органічний шар відокремлюють, леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/
НгО-МНАСООН 5 мМ). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднують і АСМ упарюють при зниженому тиску. Водний шар екстрагують ДХМ, відокремлюють і ДХМ упарюють з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (10/1/90
Меон/кМноон/ДХмМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10 мг, 33 95)
ВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 2.41 хв
МС (АРСІ): т/2-303 (МАН).
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 47:
ВЕРХ-МС МС (АРСІ, т/л)
Нм ц (в) й М п АБ
Й риклад 110 й (171 м 038 ВВ 353
М ммоль) і
М
/
Нє
ЕОТЕ
Приклад 111 (суміш стереоізомерів))
-хк 2
М ци" (6)
Не / | ян й
Н
Хлороводень 4М в діоксані (З мл, 12 ммоль) додають до прикладу 48а (220 мг, 0.51 ммоль) в
ДХМ (2 мл) і перемішування продовжують протягом 4 год. Реакційну суміш підлуговують шляхом додавання МНАОН (3095). Реакційну суміш розводять ДХМ. Органічний шар відокремлюють, промивають соляним розчином, леткі речовини упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який розтирають в порошок з етиловим ефіром з одержанням вказаної в заголовку сполуки (100 мг, 56 95)
ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 2.88 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-:285 (МАН):
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 111: 112 (окремий м А, стереоіїзомер, невідома - т абсолютна стереохімія ЯМ шо Приклад 485 3.09
Н (70 мг, 0.18 285 при МНн-С позначена та ! ммоль) зірочкою) Н Н
М
!
Н
113 (окремий В. Ї хя стереоізомер, невідома М абсолютна стереохімія «М 2 Приклад 48с 3.00 н (70 мг, 0.18 285 при МНн-С позначена та ! ммоль) зірочкою) Н Н
М
!
Н
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 50:
МС (ЕБІ- позитив. або
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС АРСІ, т/)
МАН).
СІ
-М8 и й Мо Приклад 54а 3.90 114 (суміш стереоізомерів) нн (50 мг, 012 7а 319 ммоль)
Н Н
М
!
Н
СІ
115 (окремий -3Ж 25 . . М стереоізомер, невідома Мо Приклад 54р 219 абсолютна стереохімія при НУ (82 мг, 020 11 319
МН-С позначена зірочкою) ц ц ммоль)
М
!
Н
СІ
116 (окремий у х стереоізомер, невідома Мо Приклад 54с 229 абсолютна стереохімія при НУ (86 мг, 0.21 11 319
МН-С позначена зірочкою) ц ц ммоль)
М
!
Н
- р ; Т Приклад 54 й й й ре) (40 мг, вміс 2.02 117 (суміш стереоізомерів) Н 93 9, 0.09 14 2993
Н Н ммоль)
М
!
Н
118 (окремий ро стереоізомер, невідома М о Приклад 54е 2.03 абсолютна стереохімія при н (414 мг, 010 1 299
МН-С позначена зірочкою) ммоль)
Н Н
М
!
Н
119 (окремий Я. стереоізомер, невідома М о Приклад 541 2 05 абсолютна стереохімія при н (42 мг, 011 11 299
МН-С позначена зірочкою) ммоль)
Н Н
М
!
Н
Приклад 120
М о У )
Н М І н хх
Н
М
НС
Приклад 23Зе (35 мг, 0.08 ммоль) суспендують в 4М НСІ в діоксані (2 мл) і перемішують протягом 1 год. Розчинник видаляють, залишок повторно розчиняють в воді, промивають ДХМ і водну фазу упарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (29 мг, 98 9б).
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 2.04 хв
МС (ЕІ негатив.): пп/2-:323 |М-НІ-
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 120:
МС (ЕБІ- позитив. або
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МО | Арсі, т/х
МАН):
М
У
Н М | Приклад 23 121 НО (29. мг, 0.06 Ме ть 353
Н Е ммоль) д
М Е Е
Неї
М и
Н М | Приклад 239 122 НО ЕО(Б5 мг, 012,25 353
Метод 10
Н ЕЕ ммоль)
М
НС
Вг
М у У п 23п 123 Н М | риклад 2.32 м, ши (8 м 008 Методть 363/365 ммоль)
Н
М
НОЇ
М Е
(6) Ге
Н М | Б |Приклад 23і 124 Нв (76. м 07 272 353
Метод 11
Н ммоль)
М
Неї (6) п Приклад 23К / ! (25 мг, 0.05 125 9 У ммоль) 167
Н ї | 2М НС в Метод 11 365 М-НІ- с діетиловому ц ефірі (2 мл),
М Месм (1 мл)
А ної
М Приклад 231 о У- х (261 мг, 0.65
М ммоль) 126 Н сі 2М НС ово о/0/2.91 299 діетиловому Метод 7а ,, Н ефірі (3.25 мл),
Н на Меон (5 мл)
Протягом ночі
Е
М Е х Е Приклад 23т о Е (67 мг, 0.14 127 н п ммоль) 2-3 369 (М-НІ-
Н хо : Метод 11 реакція протягом
Н З год. ї неї
М Приклад 2Зає о У- | (28 мг) 128 М М | Меон як спів- 2.23 339
Н Н - розчинник (1 мл)| Метод 11
Реакція і, Н протягом ночі
А енсі
Е
М що Приклад 2Заї о У- | (43 мі) 129 М М | Меон як спів- 3.40 367
Н Н - розчинник (2 мл)| Метод 11
Реакція х Н протягом ночі й ної
/ у Приклад 2Зр о У (141 мг) 130 7) М | МеонН як спів- 2.39 313 й Ж розчинник (2 мл)| Метод 10
Н Реакція й протягом ночі
НОЇ
/ х Приклад 2Зас 9 м (11 мо) 131 Н М Меон як спів- 0.58
Н со розчинник (1 мл)| Метод 12а 286 н Очищення за
І допомогою 5СХ
Приклад 132
М в
М о у- )
Н мот н У
Н
Ї
НС
Приклад 23) (26 мг, 0.06 ммоль) суспендують в 2М НСЇ в діетиловому ефірі (1 мл) і перемішують протягом 1 год. Розчинник видаляють в вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (22 мг, 100 95).
ВЕРХ-МС (Метод 10): КТ - 2.63 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-310 (МАНІ.
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 132:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС Дона
МАН): у їх У-Є Е |Приклад 23п 133 Н М щ | (76. мг, 0.19 193 ммоль) Метод 12а 303
Н Ам НС в
М діоксані
Ще хх о. А ЖК х М ко | Приклад 6б4а 134 Н Н (21 мг) 2.58 825
Меон як спів- Метод 7а
М розчинник (2 мл)
М
З
(Ф) М Приклад 2Зи 8 МГ 0.02 135 Н М ро 144 чи Е хх ммоль) Й Метод 11 303 очищений за
М Н допомогою ЗСХ нН
М
З
(Ф) М Приклад 23г
Н М (12 мг, 0.04 136 "ку ммоль) метяя | в01 ІМ-НІ очищений за д
М Н Е допомогою 5СХ нН
М
"З
Приклад 235 ої МН | (160 мг, 0.34 хо ммоль) 137 МеОН якоспіві его та 811
Н Н розчинник (2 мл) д очищений за
М допомогою ЗСХ
Н
Приклад 138
МОМ
Н
(в) М
На | | ан
М
Н
Приклад 58а (100 мг, 0.24 ммоль) суспендують в ДХМ (5 мл) і додають ТФО (0.5 мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок завантажують на картридж ЗСХ, промивають метанолом і елююють 7М аміаком в метанолі. Розчинник видаляють в вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (72 мг, 95 9б).
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 2.05 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-311 (МАНІ
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 138:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС Асі тів,
МАН):
Е Е г
МОМ
Н | Приклад 586 139 Ох М (81 му 0417 2.49 365 ммоль) Метод 11
Н Н
М
Н н ії Х 0- о ак Х Приклад 230 140 пох (88 МГ, 0.21 1.48 315
Н Н ммоль) Метод 11
М
Н
МОМ
Н | Приклад 589 141 (Ф) М (75 МГ, 0.17 2.24 337 ммоль) Метод 11
Н Н
М
Н
-М
КУ о в Х Приклад 61а 142 пох (150 мг, 0.38 1.48 300
Н Н ммоль) Метод 7а
М
Н
Н й їх СІ
М о М Х Приклад 234 143 ех (131 м 03 1.74
Н Н ммоль) Метод 11 ЗИМІ
М
Н ме» о М | Приклад 64р 144 й (51 мг, 0.12 1.96 325
М ммоль) Метод 11
Н Н -4
М
Н
М з
М ге) МН | Приклад 23 145 з моль 7 2во 297
Н Метод 7а
Н Чиста ТФО (2 мл)
М
Н
М
-- о МН М | Приклад 23ад ж (20 мг, 0.05 146 ммоль) Мета 325
Н Н Чиста тФО ( д мл)
М
Н
М
/ х
М Приклад бва (в) МН 40 мг, 010 147 Ж моль) Мет о 299
Н ц Чиста тФО (2 д мл)
М
Н
А,
Н | Приклад 58с (в) М
Н Н Чиста ТтФО (2 А мл)
М
Н
М
-ї- | Е Приклад 23м
М (64 мг 0.14
ІФ) , 149 МН -щ ммоль) Метод 343
Чиста тФО (2 А
Н Н мл)
М
Н
М
З
М
ОХ МН | Приклад в9а 150 а (68. м, 017 2.30 299
Н Н ммоль) Метод 7а
М
Н
М
3, ох МН М | Приклад 23м/ 151 ж (55 мг, 0.12 2.80 317 ммоль) Метод 7а
Н Н
М
Н
ЕЕ под
М о Приклад 23х іо ох АМН чу 23 М 004 339 ммоль) Мето 7а 369
Н Н Чиста ТФО (2 д мл)
М
Н ме
ХМ о МН | Приклад 75а 153 с (37 мг, 0.09 2.77 299 ммоль) Метод 7а
Н Н
М
Н ху
Н т М Приклад 58 о М Е (60 мг, 0.14 ммоль) 154 Очищений за Мет та 315
Н Н допомогою д препаратив-ної
М ВЕРХ
Н
М
--- | Приклад 23у (в) МН м | (76 мг) 155 с Очищений за 1.77 ? допомогою Метод 11 329
Н Н препаратив-ної
ВЕРХ
М
Н
-ху
Н і М Приклад 58е в) М СІ10100 мг, 0.23 ммоль) 156 Очищений за 2.15 331
Н Н Метод 10 допомогою препаратив-ної
М ВЕРХ
Н вч Приклад 581
Н | Е (60 мг, 0.14
ОХ М
157 Очищений за 00282 329 щ Метод 7а
Н Н допомогою препаратив-ної
ТШХ
М
Н
М
-ї-
М
ОХ МН | Приклад 237 158 хх (22 м, 0.05 2.70 317
Н Н Е ммоль) Метод 7а
М
Н
М и
М
ОХ МН | Приклад 23аа 159 Сх (150. мг, 0.39 2.98 285
Н Н ммоль) Метод 7а
М
Н
М
М ої МН | Приклад 23аб 160 З (167 мг, 043 3.27 285
Н Н ммоль) Метод 7а
М
Н н ак 161 (суміш Ох М о мо 131 2.95 стереоізомерів) | | 2937 ммоль) Метод 7а
Н Нн
М
Н
Н --е
І Приклад 58ві 162 (суміш Ох М Кі й МГ 3.55 стереоізомерів) 0.12ммоль) Метод 7а З
Н Нн
М
Н
163 А
Окремий стереоізомер о М «АЛ Приклад 58) 3.03 невідомої (55 мб 014 методта 297 абсолютної ммоль) А конфігурації при СНІ Н Н позначений зірочкою М
Н
164 А
Окремий стереоізомер о М «АЛ Приклад 58К 2.98 невідомої (55 мб 014 методта 297 абсолютної ммоль) А конфігурації при СНІ Н Н позначений зірочкою М
Н
165 вч
Окремий стереоізомер о М «А Приклад 581 2.26 невідомої (70 мо 017 метод11 З11 абсолютної ммоль) А конфігурації при СНІ Н Н позначений зірочкою М
Н й л.
Окремий ц М М стереоізомер є) М. х | Приклад 5в8т 2.28 невідомої (70 МГ, 0.17 ї Метод 11 311 абсолютної ммоль) конфігурації при СНІ Н н позначений зірочкою М
Н
Приклад 167 -к о М
Н М нн і
Н
М
Н
2,6-Лутидин (212 мг, 1.98 ммоль) і трет-бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (290 мг, 1.11 ммоль) додають до прикладу 77а (85 мг) суспендують в сухому ДХМ (7 мл) і суміш перемішують протягом 15 хвилин. Розчин промивають водою, сушать і розчинник видаляють.
Залишок суспендують в сухому ТГФ (5 мл) і додають фторид тетрабутиламонію (1М в ТГФ, 220 мкл, 0.22 ммоль) і суміш перемішують протягом 15 хвилин. Розчинник упарюють, суміш розподіляють між водою і ДХМ, фази розділяють, органічну фазу сушать і розчинник видаляють.
Продукт очищають за допомогою ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки (28 мг).
ВЕРХ-МС (Метод 7а): КТ - 2.70 хв
МС (Е5І позитив.): т/2-285 (МАНІ.
Приклад 168 -к о М
Н М
Н
Н
М
Н
Приклад 167 (148 мг) суспендують в етанолі (25 мл) і гідрують при 3.5 бар протягом ночі з використанням 10 95 паладію на активованому вугіллі як каталізатора. Суміш фільтрують через целіт і розчинник видаляють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент дхХхм/МмМеон/Ммн.аон 90:10:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (88 мг).
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 1.71 хв
МС (ЕІ позитив.): т/2-:289 |МАНІ:
Приклад 169
Н
/ о)
СІ М й о
М М
/
Н
Н Н н-сї
Й
Н
М, М'-Дициклогексилкарбодіїмід (1.75 г, 8.5 ммоль) порціями додають при 0 "С до 4-хлор-о- фенілендіаміну (1.21 г, 8.5 ммоль) і З-трет-Бутоксикарбоніламіно-тетрагідро-фуран-З-карбонової кислоти (1.97 г, 8.5 ммоль) в ТГФ (50 мл). Після перемішування протягом ночі при КТ, реакційну суміш фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-595 ЕЮН/ДХМ) з одержанням трет-бутилового ефіру І3-(5-Хлор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-тетрагідро-фуран-3-іл|-ккарбамінової кислоти (2.35 г, 78 б).
Трет-бутиловий ефір (|3-(5-Хлор-1Н-бензоїімідазо!1-2-іл)-тетрагідро-фуран-З3-іл|-карбамінової кислоти (2.09 г, 6.19 ммоль) розчиняють в ДХМ (100 мл) і обробляють ТФО (10 мл).
Перемішування продовжують протягом 2 год. Леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок двічі об'єднують з етиловим ефіром і упарюють при зниженому тиску з одержанням 3-(5-Хлор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-тетрагідро-фуран-З3-іламіну у вигляді сирої солі трифтороцтової кислоти (2.2 Г).
Мезо-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-6-карбонову кислоту (43 мг, 0.19 ммоль) розчиняють в ДМФА (1 мл) і додають НАТИ (143 мг, 0.38 ммоль) і СІРЕА (146 мкл, 0.85 ммоль) Після перемішування протягом 15 хвилин, додають 3-(5-Хлор-1Н- бензоіїмідазол-2-іл)-тетрагідро-фуран-3-іламін у вигляді сирої солі трифтороцтової кислоти (60 мг, 0.17 ммоль) і продовжують перемішування протягом ночі при КТ. Реакційну суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (нерухома фаза: ХВгідде С18 5 мкм 19 х 100 мм. Рухома фаза: АСМ/ Н2гО-МНАНСО: 5 мм). Фракції, які містять трет-бутиловий ефір мезо-(1Н, 55, 6г)-6-|3- (6-Хлор-1Н-бензоімідазо!-2-іл)-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл|-3-аза-біцикло|3.1.0)гексан-3- карбонової кислоти, об'єднують і ліофілізують. Залишок в діоксані (1 мл) обробляють НСІ в діоксані (4М, 0.43 мл, 1.71 ммоль). Після перемішування протягом ночі при КТ, леткі речовини упарюють при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок розчиняють в АСМ/НгО 1:1 і ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (40 мг, 61 Фо)
НВЕРХ-МС (Метод 3): КТ - 0.77 хв
МС (Е5І позитив.): т/27-347 (Ман):
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 50: зо
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., т/7)
Вузхві, метод
МАН): ес і
М
Б хе о Приклад Зас 2.А7
М-й 170 и (170 мг, 0,400 ммоль) 11 325
Н Н
Й
Н
Наступний приклад синтезують за аналогією з прикладом 100:
МС (ЕБІ ' МАН -
Хм х 1
Приклад У9аай 2.56
Тл нем (72 мг, 0,18 ммоль) 11 298 ка і ;М й нН
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 50:
МС (ЕБІ ' МАН й
Ма
М Ів) , Приклад 9аєе 172 Н (350 мг, вміст Те 274
Н Н 180 95, 0,750 ммоль)
Й
Н о 173 (суміш А, о Приклад 9аї 2 08 стереоізомерів) нн (50 мг, 0.13 4 4 287
Н Н ммоль) їм
Н
174 (окремий Ї є / стереоізомер, невідома о абсолютна стереохімія М Приклад Зад 2.00 7 (71 мг, 0.18 287 при МН-С позначена Нн ММОЛЬ) 11 зірочкою) Н Н
Й
Н
175 (окремий Ї і / стереоізомер, невідома о абсолютна стереохімія М Приклад Зап 2.03 7 (77 мг, 0.20 287 при МН-С позначена Нн 11 . ммоль) зірочкою) Н Н їм
Н
Приклад 176 --к й
М ди" (в)
Не / | ян
Й
Н
Приклад 49 (61 мг, вміст 93 95, 0.19 ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (З мл) і додають гідрат оксиду платини (ІМ) (25 мг, 0.10 ммоль). Суміш гідрують при З бар протягом З год.
Реакційну суміш очищають на картриджі 5СХ, промивають МеонН і елююють метанольним аміаком. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент 0-1095 Меон--1 96МНаОнН/ДХМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (44 мг, 77 У).
ВЕРХ-МС (Метод 11): КТ - 1.73 хв
МС (Е5І позитив.): т/7-303 (Ман).
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 50:
МС (ЕБІ
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС позитив., т/7)
Ву хві, метод
МАН
М
/й у Х
М щш-- о М
Приклад Заї 1.28 177 (227. мг, 6095 11 214
Н вміст, 0.37 ммоль)
Н
М х
Н і 178 (суміш - / , О |Приклад 9а) 214 стереоізомерів) н' (50 мг, 013 4 4 301 ммоль)
Нн Н
М
Н
179 (окремий о / я стереоізомер, невідома о абсолютна стереохімія Йх пом вміст 2.14 301 при СНЯСНо-С Н , 11 й 97 905, 0.29 ммоль) позначена зірочкою) Н Н
М
Н
180 (окремий о / «4 стереоізомер, невідома о абсолютна стереохімія А пом вміст 2.17 301 при СНЯСНо-С Н ; 11 : 96 905, 0.27 ммоль) позначена зірочкою) Н Н
М
Н
Наступні приклади синтезують за аналогією з прикладом 138:
МС (ЕБІ-
Приклад Структура Реагент(и) ВЕРХ-МС ВСІ,
МАН):
М
Н
"фу
М Приклад 23Зай 181 (81 мг, 0.17 1.51
Н Н ммоль) Метод 11 289
М
Н
М о в. 182 Н М Приклад 23Заї 154 348 мг, Метод 11 ЗА
Н Н й
М
Н
М о ! КА п 23Заї 183 (суміш М риклад 2за) стереоізомерів) | (120 м ОЛЯ 1-80 325 р р Н Н хх ммоль) Метод 11
М
Н о
М і Приклад 82а 184 (60 мг, 0.15 2.42
Н Н і: ммоль) Метод 11 298
М
Н
АНАЛІЗ ЦАМФ
Опис методу ЦАМФ з людським рецептором Соматостатину 4
Активація рецептора 55Т1К4 (бі спряженого) викликає інгібування внутрішньоклітинного
ЦАМФ після стимуляції форсколіну, який може піддаватися кількісному визначенню з використанням підходящого набору для аналізу і відповідного планшет-рідера. Цей метод використовується для того, щоб охарактеризувати фармакологічні ефекти агоністів рецепторів
ЗЗТКА4 з використанням На-клітин, що експресують п55ТК4.
Опис:
Сполуки розчиняють і розводять в ДМСО. Кінцевий розчин для аналізу містить 1 96 ДМСО.
ЦАМФ стандарт (апсе сАМР 384 Кії; РегкіпЕІтег, Сай АБО264) одержують в буфері для аналізу (НВО з 0.195 БСА, 5 мМ НЕРЕЗ, 0.5 М ІВМХ, рН 7.4), що містить 1 95 ДМСО, і стандартна крива ЦАМФ включена щонайменше на одному планшеті.
Клітини центрифугують і суспендують в буфері для аналізу (включаючи 1: 100. розведене антитіло Аеха).
Для аналізу 5 мг клітинної суспензії (приблизно 5000 клітин / лунку) - вкл. антитіло АІеха (розведене 1:100) додають в 384-лунковий МТР-планшет для мікротитрування, за виключенням одного ряду або стовпчика (залежно від планування планшета), що призначений для стандартної кривої. Потім 2 мкл сполуки зразка додають як криву концентрація-ефект (наприклад, Те-5 М-бе-10 М), як правило, в трьох повтореннях. Кожний аналіз містить інкубації з контролями-носіями, замість сполуки як контролю для неінгібованих генерацій цАМФ (100 95
СТІ; "високі значення!) і інкубації з 1 мкМ соматосатину як контролі для повного інгібування і фону (0 95 СТІ "низькі значення"). Приблизно через 10-15 хв інкубації додають З мкл форсколіну (розчиненого в ДМСО, кінцева конц. 15 мкМ). Потім планшети трохи струшують і інкубують протягом 60 хв при кімнатній температурі. Через 60 хв додають 10 мкл із суміші для детектування у всі лунки з наступним додатковим інкубаційним періодом протягом 1 год.
Планшети зчитують в підходящому планшет-рідері.
Аналіз даних базується на "співвідношенні" флуоресцентних вимірювань з часовим розрізненням донора і акцептора флуорофору (Ех: 320 нм; Ет!: 665 нм; Ет2: 615 нм; співвідношення 665/615). Із цього співвідношення, концентрації цАМФ вираховується із стандартної кривої і ЕС5О оцінюється за допомогою середньоквадратичної програми підбору кривої.
АНАЛІЗИ ЗВ'ЯЗУВАННЯ РАДІОЛІГАНДІВ
Опис Методу аналізів зв'язування з рецепторами соматостатину людини з використанням клітинних мембран СНО, що експресують рекомбінантний людський 5511 або людський 5ОЗТЕ2 або людський 55ТК3 або людський 5514 або людський 55ТЕ5
Аналізи зв'язування рецепторів відносяться до методик, в яких мічені ліганди рецепторів використовуються для виявлення зв'язування з рецептором. В порівняльних експериментах досліджувані сполуки, які не мічені, порівнюють з ділянкою зв'язування міченого ліганду. Заміна міченого ліганду досліджуваною сполукою призводить до зниження сигналу.
Методика:
Для експериментів зв'язування використовується 200 мкл мембранного гомогенату одного із наступних кількостей білка: АЗОТ! (40 мкг/лунку); пЗЗТК2 (25 мкг/лунку); пЗЗТКЗ (1, 5 мг/лунку); пЗЗТК4 (0,5 мкг/лунку); пП5ЗТНК5 (25 мкг/лунку). Гомогенат інкубують з 0,05 нм радіоліганду «(3-125І-ТупП-соматостатин-(1-14)3) на додаток до збільшених концентрацій тестованої сполуки або носія (100 95 зв'язування) в загальному об'ємі 250 мкл, з використанням буфера Нерез (10 мМ, 1 мМ ЕОТА, Мосі» 5 мМ, рН 7,6, 0,5 95 ВБ5А, бацитрацин 0,003 95, 1 95
ДМСО) протягом 180 хв при кімнатній температурі. Інкубування закінчують фільтрацією з льодяною Масі 0,9 95 через оброблені поліетиленіміном (0,3 95) СР/В фільтри із скловолокна з використанням колектора клітин. Білок-зв'язану радіоактивність вимірюють відповідним прибором. Неспецифічне зв'язування визначають як межу радіоактивності в присутності 1 мкм соматостатину-14 протягом інкубаційного періоду.
Аналіз кривих концентрація-зв'язування здійснюється за допомогою компьютера нелінійним середньоеквадратичним методом підбору кривої з використанням моделі однієї ділянки зв'язування рецептора.
Метаболічна стабільність
Метаболічну стабільність сполук згідно з даним винаходом можна досліджувати наступним чином:
Метаболічний розпад тестової сполуки аналізують при 37 "С з об'єднаними мікросомами печінки людини. Кінцевий інкубаційний об'єм 100 мкл на момент часу містить ТКІ5-буфер з рн 7.6 при кімнатній температурі (0.1 М), хлорид магнію (5 мМ), мікросомальний білок (1 мг/мл) і аналізовану сполуку при кінцевій концентрації 1 мкМ. Після короткого періоду попередньої інкубації при 37 "С, реакції ініціюють додаванням бета-нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату, відновлена форма (МАОРН, 1 мМ), і припиняють шляхом переміщення аліквоти в розчинник через різні часові інтервали. Після центрифугування (10000 г, 5 хв.) аліквоту супернатанта аналізують методом РХ-МС/МС на предмет кількості вихідної сполуки. Період напіврозпаду визначають за нахилом графіка в напівлогарифмічному масштабі профілю концентрація-час.
Біологічна активність
Агоністична активність вищеописаних прикладів продемонстрована даними в Таблиці 2.
Значення ЕС5О одержували за допомогою вищеописаного аналізу цАМФ.
Таблиця 2:
Агоністична активність сполук даного винаходу.
ЕС50 (нМ 61111111117111111111111111111159611111111111 81128 81158601 ла 11111106
Таблиця 2:
Агоністична активність сполук даного винаходу.
ЕС5О (нМІ шини жяаяЮЄяйЬОІПГІШТЬХЬХТЬЮОЬ;ВНИЬСЬНИШХИ: СПИШ 698 51111666
ПП во111111768111111111 вва вв
Таблиця 2:
Агоністична активність сполук даного винаходу.
ЕС5О (нМІ
ПП вя111117490111111111111 вв шини нннннннІ"нШББИ ОБІІОВОВООВВВВВОВООВОВ НИ 86111198 шини: ннннннннннШСВЕ НІВ шини нн шин т шини "ШИ ВВ ШІ шини "ШИ ЛВ шини нн ОО СТ шини нн ГУ во 11106
Таблиця 2:
Агоністична активність сполук даного винаходу. риклад ЕС5О ІНМІ шини, нн ЛИ т пн Іа С: ПО пнІн"?шШІИ ЕТ ОО СХ: ПО июннІн"?НвиИ стшиїшшшшшшяяяяннн ни пл ЕТ Я, ОО ЖЕ: ОО п т я ПК: ПОД п С: В ПО: ПОД
Таблиця 2:
Агоністична активність сполук даного винаходу.
ЕС5О (нМІ вв 198
Селективність
Дані стосовно селективності одержували за допомогою вищезазначених аналізів зв'язування радіолігандів.
Таблиця 3:
Селективність сполук згідно з даним винаходом для 5511К4 у порівнянні з іншими 551 Нв. зв'язування ' зв'язування зв'язування зв'язування
Кі ІнмІ і їнМ) Кі (НМ Кі (НМ Кі Інмі 80 | ї2 | 508 ..Ю.ЮЙЮЙЮЙ| 59630 | 58710 | »9860ЙШ-:
Стабільність
Дані стосовно стабільності одержували за допомогою вищезазначеної експериментальної методики.
Таблиця 4:
Стабільність сполук даного винаходу в людських мікросомах печінки.
Період Період Період 11» (хв І» Їхв 11» (хв 78 | 5130 | 5 | 5130 | 108 | 513007 11175130, | 60171717» 130 | ло | 51300 18 | 5130 | 68 2 4 юЮюЮЦ|ррр7рс»130 | 119 | 513007 731. | 5130 | 80 4 4Ююжю "| 5130 | 138 | »51т19300Щ- 739 | 5130. | 89 2 4Юю юю 5130 | 142 | 513007 740 | 5130 | 90 юЮющ|(ЮЙЮрМ о »130 | 143 | 513007

Claims (49)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) й ді би | ная 1 /й ІЗ Кк й х Нертн че М ! А ; (І) де
А вибраний із групи, яка складається із Н і С:.-в-алкілу; В' Її В? незалежно вибрані із групи, яка складається із Н, С:-вє-алкілу і Сз-є-циклоалкілу, де щонайменше один із В! або В? являє собою Сі.-в-алкіл або Сз.є-циклоалкіл, де Сі-в-алкіл або Сз-є-циклоалкіл необов'язково заміщений галогенами або Меос-, або де В' ії В? разом утворюють 2-5-членний алкіленовий місток, необов'язково заміщений галогенами, який включає від 0 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка складається їі М, О і 5; М/ вибраний із групи, яка складається із моно- або біциклічного арилу, моно- або біциклічного гетероарилу, моно- або біциклічного гетероциклілу і моно- або біциклічного циклоалкілу, де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома НУ, |і де гетероарил містить аж до 4 гетероатомів і одне або два 5- або б-ч-ленних кільця; ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається із Сі-в-алкілу, Сз---циклоалкілу, Сі-в-алкіл-О-, бензилу, галогену, НО-, МО-, моно- або біциклічного гетероарилу і 5- або б-членного моноциклічного гетероциклілу, який містить один гетероатом, вибраний із групи, яка складається із М, О або 5(0);, де гетероарил містить аж до 4 гетероатомів і одне або два 5- або б-членних кільця і г являє собою 0, 1 або 2, де Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сі-є-алкіл-О-, бензил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені галогенами, НО-, ацетилом, Сі-в-алкіл-О-, оксо, Н?-5(0)2-, де В" являє собою арил, Сз- в-циклоалкіл і/або Сз-в-алкіл; У вибраний із групи, яка складається із зв'язку, -СНе-, -СНеСН»е- і -СНоО-; або сіль будь-якої із вищезазначених сполук.
2. Сполука за п. 1, де А являє собою Н.
3. Сполука за п. 1 або 2, де М вибраний із групи, яка складається із моно- або біциклічного арилу, моно- або біциклічного гетероарилу і моно- або біциклічного гетероциклілу, де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома Р", |і де гетероарил містить аж до 4 гетероатомів і одне або два 5- або 6б-членних кільця.
4. Сполука за п. 1 або 2, де МУ вибраний із групи, яка складається із: . Не ; ц; они Коя -й є С Ї р ка З мо т ня о й й М. ї що - В. іх ! вес: й Е; й щі : ; З ай з й : си , нн н Н м / у жо вок р - ак и аж ко нн нн ШИ А МИ ДН ВАК си, » 4 ; же щи В ; н Мо; Ж о нед Ко; не М, Б. о ЯК й чі. саше К в с 7 й у; кн: іч Й ми и ме и ме Дн и ин м в и У Мн ни НИ СКМ щем ММ МН сОСсОосо со со Пе | М й не ре , Її а шо , | й М , й ЕЕ М ; щ інн : М М о -й 1 й о М (Оу ' | і з 4 о, М ех ту, Зо ше єси, СОС ОО у до о Н 4 , Щ до о 1 до? Кс з шо о , ; М ! й: їх ; У Хол по ле о а до не сл Є ве в В М Ше а і со ССО СОС І - джен З если Ши М , г Ех З о: НИ 1 Я ак т й а сейеь и М чені Машин ше: -я і Бе гз ж Ме , с В, М М , ооо овіьоев Ко жи М. р М ле с ше ле нн дин иа тот, м | о я І ; М, | Му ї М ! і М з о | ; Мо уу й Го: з о 7 о 7 Не! 0 1 9). з «А тм, М ее о ще м -- М он М ; ух - : у М те пз со сю со У за , г: ат , і ЗУ , о М , вела "К , ть пон, С г : ве с ше шу » о, . р Модятеми ТК, в; об, ща а, Н Н н ит, М ре -н по рек г Й й Ї | Ї у сефнк скинну м" Су зн ; бу Я ; х і. , й " ; і АЙ ,
а Н н щи ст МОм щ- -М ШЕУ ем, | по М х у х ки що | Й Ме - ше Сл ії: А Я ! й щу з хи з ця , вий ї Мк з м ех й У С ї й а їй іч С с я ж Ї я Ж. Ко -й й тя В ле а в ав с М М Кия ї і І; і | ! | і |) і Ж гай с зх я М я Сл Ка ІФ з Мои І ве з щи: Н Н хх з н ана 1 ех ли М Гл М М ж щ- М й М, БЕ р й о и прак ча: пн не А ше п: понині ши ши п ) хм ! їх В. хо Я, ї- Ка во У ;
К. ок У Н и з ди 1 со Н М : мери М ни ше и и лес ле и В и а ! Ж и ї Ше си Н Жори е й ! Н і -й вм те сни М -щк с ОА го шов Оольаоа шк ' " шк Н Шк) з ше ' СЕ з де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома ВЗ.
5. Сполука за п. 1 або 2, де М/ вибраний із групи, яка складається із: С що 7 Ба фо я й ви , ще й і що я Є ; стр Щі ; тор ки М ЩІ і л : Бл й с С Ї й вело ШИ ска: » ШИ ен | и МУ , ре т пу МЕ колнтох ль я а ня я Же ек Бе зи ша й ши де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома ВНЗ.
6. Сполука за п. 1 або 2, де М/ вибраний із групи, яка складається із:
Ч ни хм, Вс ко о р З р и ит и і й др й | Її Тл ч де - | Ї и Що Й ел ши и не и п а с сло нави яд са сах Ух Мк М и хо Мн ї Н ій ' де кожна із цих кільцевих систем необов'язково заміщена одним або декількома ВЗ.
7. Сполука за одним із пп. 1-6, де ВЗ вибраний із групи, яка складається із Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, Сі-з-алкіл-О-, галогену і МС-, де, у випадку, якщо ВЗ приєднаний до М-атомів МУ, то ВУ вибраний із групи, яка складається із Сі-з-алкілу і Сзє-циклоалкілу, де замісники Сі-з-алкіл, Сзвє-циклоалкіл і Сі-з-алкіл-О- необов'язково заміщені галогенами.
8. Сполука за одним із пп. 1-6, де ВЗ вибраний із групи, яка складається із НзС-, Е- і Езб-, де у випадку, якщо ВЗ приєднаний до М-атомів МУ, то ВЗ являє собою Нзс-.
9. Сполука за одним або декількома із пп. 1-8, де В ї В? незалежно вибрані із групи, яка складається із Н і С:-з-алкілу, необов'язково заміщеного галогенами, де щонайменше один із В" або В? являє собою незалежно Сі-з-алкіл, необов'язково заміщений галогенами, або де В' і В? разом утворюють 2-5-ч-ленний алкіленовий місток, необов'язково заміщений галогенами, який включає від О до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка складається із М, О або 5.
10. Сполука за одним із пп. 1-8, де ВА ї 2? обидва являють собою Нзс-.
11. Сполука за одним або декількома із пп. 1-10, де У вибраний із групи, яка складається із зв'язку, -СНеСН»е- і -СНгО-.
12. Сполука за одним або декількома із пп. 1-10, де У вибраний із групи, яка складається із зв'язку і -СНгО-.
13. Сполука за п. 1, де сполука вибрана із групи, яка складається із:
о її, і конем, В : ве і з Р У - і - вх
А. ша й йо Джен дм, й мк Ї а АК рик нео но сне м ьо, я і Я МВ кА НЯ Й В М нн Ї Ех дитя Н їі на -Е же Ж. дет З кова хх Н Ка яку Ноя ж С чани чаш ау 4 режи М. іч | й ще. - ви ше дю ; а ЕК і: іі й 5 З ; М й 7. т З ж Я | сту са Н с з не м - о ок, оч щ Х н Й р. ши Я зу З ше я - е й но, й 5 З ! Ох ! сі м ЦІ ра ща із о е ко мк на МК, и й і ї: рем, ш-7 М Ме за Та Е ; 7 ит ваш й кон й НН вн А н ж ;
н н дети т ве і Її Що "Я шк ни к4 і і. ВІ р ре - й 5 й гі й а у Бе Я шу нн і 7 З ай й , Н Н 2» же вн ЇХ и х н ві й Вль ГОМ І: І і т ра я ко і по я ! с: І й щі Мак у - я , н щ- гм ре С рин ух ! ЙОж-нна п-и р й Кк й с ж я і с н й Ж Женя м; ЩО оно ШИ гар шия З : ц о -0 ? н ! й ра о; пуху
КЕ. я - ; а Ії / д і й я: сь р-н Що М о дечен ех нн 1, н- й, ка не и ША, і ї в ; і ч-в р ак х й м раз М ; «Кк дк ; н їх о. М й ве Ган ШУ бу пре З н-М Б- ; Н Йо ване я рн НААН НЕ Е й н ЖК Я ног-за ; а Й У- те й г У Н ! М вий Е ; Н шк ДЕ ше і іш. М о : Ж, я я рут Май Ех дж К ші в ше ши Най ху жн | ше ач: нак ч-- їі зе ми й і , ї Ка ля й 4 В ше лодки М 7 н '
Но. р па "і ва н С її. Но н й А и я Б пре кт Я іх дж ма В й Її ди , і й. 4 ди , З й пе Й кн оче я й ше й п, ЧИ они ЧК УС КК М Я н М т м я їі х. х в о Ї ик У- й , С В ру ке , М ши, гі ДК ню, в НИ М их | ще, Н з у ве о ь Ки й ї р В Я в | н-К нний я, 57 вив -- КЕ з нн ї У і У ддннннч, Н х / Нн рев ки сх шій 1 ув т хи н те і СЯ ! шоу ря дк і і Кі З і Е х М з а 0 Гж3 й іє / м І и ут» , у З й Е ни кн й й шк іх я з Ге Ж й Шк ж й А т нн Як і Ні г. т Мн ще і х ї -к ох З, х Ї х | Уштуй ни На их а М 7 шу; Ж ша неживе / -7х йо! В ; Н ц і І Й х
Н . і НН в ра Е зи ноту те он ет РА і І. Й Ма ца т М. и 5 пе я М н - М шк й Я и ік ЕВ рани Я ще мч в-- 0-7 УС НО н Й н Ми » | н А ще , Мей ; жі з ; Ек А В се, мя ще о. Му й Ж М в я 7 А Я в мч і Меси й Й їх мае я, Зв" З н : я рі їх з н-к ТУ-й роо- й д- в зичнов-н- . Я Ге, й н Й 7 сш; ЦІ оо ЧИН Сі х г 7 н 7 ет Мені КЕ т ; ною жк ЧИ м; буди ДИ: й в , Ка о га й М. ОК І | ! оно ща -х нй М м пенні р т х рих й
Н. ШУ : ся п, у. СКМ з ОО Мая пох іже. Ще у 2 ЖИ і й "М й й те з
/ в. ви І м н но бі, М жу 4 й Її В. Й рий в ау, ни и С х т сн й в- й. | 5 й а н М - шо; Й- БИ; ; ле х о -х Ж нн й
У. МО мно В-Ж Н М Кк і 7 Й Щі МИ -и нов, Кі ! м у бу КЕ ре роутн в-- М ; є Хай М 1 й С Ше ях, НК 5 Й Ще и й. чи о н-о ТК, іль -73 ; ри чн; АК, й Мнннннй У ; х і н А, ві г Мч, її о, ши ; в я- нен, Ге ШЕ / Хии в- що У КУ я щі х А 3 тк М нн і -а ул но-на ун -К й й й жх чи А у; ЖК Е К, й ж ян Ки сш; ПН си но ноя и ж Ще. з --е т ма М. и чх КА х й Гу де а Е дО , рек , ТУ, дн у й пи і ШИ, т й й ї х, ей ке й я Но й н г н й ТК уж «в Ак в м У я 7 мо ач ш- У н і ре как р, З ; г уки й ше , хе я й і ви ве в шк я й ри ар н- й, Шш шо, я У ен Е : й Я Ки й Уштт /4 н М ШЕ Ко о, мона р м,
м не: Шо ТЕ, о й ЩА шо Віти ши ше тя Ат ак ПИ нога Фо ко У в вен З -Я ж Знкй з М ; й З "ЗД ша ЧИ, зх, -н, рон УА при Мона оту нг - З М о , й їі оо, романс « / о НН дк: ям рак Р в- денний ; НАМ Ван 7 ее ранні Мерлен х г га М ТХ що нот я несе р о -е-о У х АК ї ре Оу Я хх Кк мо 7 хе ; Усний Й нні іч КЕ, , Я Кй ; р: ру ; Кк Шк ще - я Я ; Є Х ий мМ | Н на ї Кк Іі ї Ко Гі М і Як З ; ї до Ж я у роту ше їх 7 м цави АТ й н ра дн і й о І , рр , посі Ка н мя и ЦІ й - я и ЧК ек нки Й т п со М й й Н зн й о, ше т Кк Ж У я, ав еВ; -4Щ«Е ОХ ши ши У, р ЧИ в! 7 ; г у й ший і ще я ся щи ц я Бавеч М Ко СА жк МИ нем рн, Її ее и ке щ-ї н В А ди А 9 ; она о ТУ, У ДН
М , Е й ти Ш а -й у у х Її 3 я г Н у ЩІ й й | ТУ М ода ри Ще ї- ї Ян і Й НК. шкід нн | я НМ Її а ке » роя й в. ій х й й | дк М ян с м що - - вай зд й ї Н Ко ра я . де Ка Я, ; - й ро. і Я : Її її ді М я я ший У і: що В К і. М : З зу МН М щі Шик у й рані: ї / - А й а і М я ! рих я З й Шо й ї Ки в я Е І ; ви х где ей р ле Ф фе М | щу ї БК шия й я і 7 | й А м А й вже Іі ; | / зд нн
Мч ШЕ с Зо оте. чай СТ т ду м ско НВ в ще з. / . те НК мин Ї їх най он (в я ще шк н у Ж ої У Мей ве носа ака Че ше? - ув! М: Не лаин р а І М Мен че н М ї | х Ше й и и Її в К- ро о ї- От, Й т НМ шо
У. І Я рез В Я Н КЕ з й Не ії Ї Е і НАХ й І х я ти т Гу Н : я тя й Г дн ві -е м г н ри В З й М. ей зе т НА й
А. 7 тех ! у із; Уж не а й , У ши н 1 ок А шешеа Б ц М них ен ас Си н 1
СД - тт КВ ї й щи ту с. ра їй і . ояяо Ми, а Н й НК в ча А. Т вже Не ж 7 Хо ак Ми ТУ й , М М ; все Ж ла ей З чи рес р у пу я Й но
НВ. ША яму, ре Ї й х ц з. Га: нм Шик Неооли 7 ї У и я ГЕ й Я дення ди М - й У ще р. чи й с рам! ох гі ро т
М. че ЗЕ Те мері Те Ї шк те А, Неон КАХ живі т і чи: а Кк М В . я , бос пн й С он і Ми М де ся ще Ба я гу Ні Ії лін Ше 1 БУ во я ра А ЧИ н ! ее й І , КО чи Н 1 щі . А щ ЕЙ й Й тв т нки Х м А Ж Ге т
У а У іш й й с м ! и я чи ак, вбити Ше ЧИ М г ша те нин Неин г г що. в н н ГУ Е СУ -3 фу -ї мч й р Ме. - М і я те НМ шій НМ. о нн Ї Н М А н Її п о) що; 7 Но У «7-Х а шк мн м-ї сс с Чий р Оу 1 ; ЩЕ НК со ей і С я ІЗ. о М ща о. НМ шт, ке М рен р ше: й їх ан р бу-м ЩІ о и Мнй ве с / з щ Т- Е Е НИ, д н о ретносвий, гу н Х нн ни д-х , т ме нн ок с їкя й оз но рих н Щ КЕ; з и ще сі их реє я є У КЯ У де у й / ук / НН КК М, се Ні вд св, о М у й щу 4 з йш НК сно - НВ. -о гі ПЕ; Зфи Зк М й Егі ; є У -.35 й КО 4 У я р, нк МН Му е ич ль м М у ме як зи Те Но ще С А М , В , «М де ти я- М яд очки Ж М щі щу Но ве х а / ! й я ри : ' НА бе ЧИ ЩИХ етно ВК Н зе ве ни сх ту М ! 4 У М Її що У ше й т», я - в Де Я шко уч са Ной о н С ке ап р- Н ! НЯ В тА дних У. як о. не й ї йти г: Я нн о Н а КК, ГАЙ я р ні 0-Х ТЕ і, ? а ; Ї к ня я- Чия н - ре: . фени ож х тр ту ше ше н п, Є М ри Е- У М н х й У ушу Ку х Я я ВяТТУ, КМ Жди ре й М де Ех отр Ко,
НМ. шо ! н Г н й га їх
А х. що у; Її д ! о Й М ес - ий о НМ шо ОТ я, Наш ше у м ЧИ А у; С І А- з й джу я У М і В. і 1 7 сина я -йУ А МУ Усій б, М ї ший Я Ї Я -Ш «вний А Х ! « вже й ' Й - ! У а У В ВІ рн : М - Сх х 4 лей Н її х КА Б я я Ми ку й , Го ножю На і ж М :
шен а не ДН ем ех М вс ЕК 7 кі Її От Мо З НМ ший ше Ї ши Я н . Най | і г Н ї ДИ ш ї3 щк ї Н о ЩО ди шт Мн ря ди -3 Ся дошнй щен п й -- зе ї й те щ Как Шк а ни чо. чи й , Ко у я и - ка а и г я ро і КА Ми еще ак н рт ї пе й | ї ре ї я Б Собен ее Ме М 1 о
Н н.е Е ей М Ми х к і Же Коутн г. ш- 7 я чик ї ! ЗУ Її ве рання Ж в ї ро р: з ит Й о 1 г й кі ху шишка І- А ШИ АТО К- їз Ман Ка хі є ї У й й и і і І йо бот в де й Ме й щ - іх її о хі М у и ЩА а ща ; ХУ ща : Н Ех Й г -е чі й е І ре й се й ; й Т
Є З. Й в х Й г 1 ! - Ме гей іч й; й Не кіш В щ- Й щу. Н ба ГЯ 72 тк Кк "Я й Її
З М. Ас За
Х. Кояи Що С н н г мн роя ч, ІЙ бу З кін ці й і 7 с ? тк 7 о Й . Хі » Ж ев рай лий о ит й ща ' н ті н зи З -х х зрив М-к я ще не і І ше й т ря Н бе тА Кон Ки ! М Н БЕ Ж - Х О інь вч КЕ й н кл ши нн ш; че В Її. Ї зи 7 е ай йо й й Ї - н ях | 5 ! Най ж М і т я зр мпоии ще Я - ше ні, Ж Щи ще ЧИ ї фея а « кт сДШкх м ша е На - ій ; в- іа ва ! | Я 1
КУ х а а. К Як М "ю и ик в ши ша ! Ї узи Ко | нед де ей і І ; А ой ки
Нею. й М жі щи ти ; С в М , ном о я МК Ма й н А шк Ч Од пий шк ра; ЧИ. ! Ї щи ШК дб, 000 ЖКте в. и ве ЕЗЙ з ож й аж н т ож І; Х вн и В , и , Мт її ми АХ о КО і рак на н З у АК Ж у СО ще НА с М -а й й РИ ки КІ ! А з НІ ту и у дит ди пкт й М | ях Пе м не В; не й ШК а - К дей г Ше й а і х М й кі . "7 Не з о но їх ; й 7 т м У ме г Хх о х І ра «м й в. КА й- м Ї ! о МН В г М о се , У ке не я Мле ; С й їх ! м ря Й ! шк, 7 Ми , М-я х (Ах ь с 3 не І. реж В. 3 й р ї 7 сом ис о, и т і т М т Ки ше ; : і. КЕ ТЕ
Ж н. А що Жди КЕ Я , хе пу и Ко "м М Н
/ м, ї ій І Е Е К. ;
Ох. Я М т і ух / ОО ит А Не гЯ Й ї й З я Ше ' з в , учи ша з. Й Їх ' поь й з ни си в. и й Ї щ Ко яю Нм о Ст, 7 х ди: н , їй м Е і ся і й 7 З М Кк хо з ХУ
В. тую Т І ! р Ні Кк | Ной з че н Кк З і і о й щ А (Й рн в ЖМ-- М : , зи я сш; о А А ок ще Фе ЯМ я и А и Ши чй т ше а од й ру С М з щ Н | ї , Її лах й хі но н -ї м о. Най ве ся Н й Сей і Ї Оси АЖ я ч / Ву ів й НИ Хм я Йов п хі й і ще йо я ; М ' В , ев ром М їх їй ії де ЯК ї й З ин Гу пише і и Гай Е на ик Не А М н ди - Ї ма . Е уоутн Но ДЕ На) ї кі Н их с ша що: Ши й ша) Ах о Мч о ее М я. - ди -ї оте Я НК снй Нав У н т их і С вай є і і із : з І яти . і «ни ща «в я а ОМ ми о вон т н- А А і З Неря М М / б ЩО і -к ДИ н 1 "м к ! 7 рей М Й о п зи 1 в в ЕК а і ее кщ З ри Не -ж Н к-МН де. Й | чі. і; Щ З Н ее у -К ! / Н С М. гі ня ї Я н ОХ в що ре м Я в- ваше і яТещ нбУуанн, ой о о ще тю АК Ї ою 1 ч їх Е х ж -д Я и с ий й сій н М | М хи 7 -кн А щи о7 є, Не дон ще и М '
-Хх Ох нки дні їх у. Хот дин чо М н дні, Я о. М Ї З -ї ск Хі ту щ-х Н або сіль будь-якої із вищезазначених сполук.
14. Сполука за п. 1, де ЕК" і Б? являють собою Сі-в-алкіл; М/ являє собою моно- або біциклічний гетероарил, необов'язково заміщений одним РЕ, де гетероарил містить до 4 гетероатомів і одне або два 5- або б-членних кільця; і БЕЗ являє собою С:-залкіл, Сз-є-циклоалкіл, Сі-з-алкіл-О-, галоген або МС-, де у випадку, коли КЗ зв'язаний з М-атомом МУ, то ЕЗ вибраний з групи, яка складається з Сі-з-алкілу й Сз.є-циклоалкілу.
15. Сполука за п. 14, де А являє собою Н. га «М.
(о.
16. Сполука за п. 14 або 15, де М/ являє собою , необов'язково заміщений одним З. в;
17. Сполука за п. 14 або 15, де М/ являє собою Н ; необов'язково заміщений одним
ВЗ.
18. Сполука за будь-яким з пп. 14-17, де М являє собою -СНгО-.
19. Сполука за будь-яким з пп. 14-17, де М являє собою зв'язок.
20. Сполука за п. 1, де сполука являє собою х Мч й Мені в! щі ше йо кВ х! Ми вай Н ее. р з Я І Й ро або її фармацевтично прийнятну сіль.
21. Сполука за п. 1, де сполука являє собою кі; Шк Н у, дО Н КУ М я н рах ке; М. ХХ
22. Сполука за п. 1, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль Ж мів! -- | о Н 7
М. / ше ей р в ра ; тя нон що м х н Ж іч ! Ї; Ж к Ясний В Ху ще - ; аж Ме и
23. Сполука за п. 1, де сполука являє собою або її 5 фармацевтично прийнятну сіль.
24. Застосування сполуки за одним або декількома із пп. 1-23 як лікарського засобу.
25. Фармацевтична композиція, яка містять щонайменше одну сполуку за одним або декількома із пп. 1-23 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями.
26. Фармацевтична композиція за п. 25, де сполука являє собою ни річні А о н
М. й пе пу чия я або її фармацевтично прийнятну сіль.
27. фармацевтична композиція за п. 25, де сполука являє собою
Н. Кі і кт шо -3 но в Ж шк або її фармацевтично прийнятну сіль.
28. Застосування сполуки за одним або декількома із пп. 1-23 для лікування або запобігання захворюванням або станам, на які може здійснювати вплив активація 55ТК4.
29. Застосування сполуки за одним або декількома із пп. 1-23 для (ї) лікування болю, (ії) запобігання болю або (ії) лікування синдрому подразненого кишечнику, діабетичної нефропатії або остеоартриту.
30. Застосування за п. 29, де застосування являє собою лікування болю.
31. Застосування за п. 29, де застосування являє собою запобігання болю.
32. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою невропатичний біль.
33. Застосування за п. 32, де невропатичний біль являє собою біль після інсульту, біль внаслідок ушкодження центральної нервової системи або біль внаслідок розсіяного склерозу.
34. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою біль у спині.
35. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою хронічні болі в спині.
36. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою фіброміалгію.
37. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою комплексний регіональний больовий синдром типу І або типу ЇЇ.
38. Застосування за п. 30 або 31, де біль викликаний подразненням кишечнику або діабетичною нефропатією.
39. Застосування за п. 30 або 31, де біль викликаний остеоартритом.
40. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою хронічний біль.
41. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою запальний біль.
42. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою біль від пухлини.
43. Застосування за п. 30 або 31, де біль являє собою невралгію трійчастого нерву.
44. Застосування за п. 29, де застосування являє собою лікування синдрому подразненого кишечнику.
45. Застосування за п. 29, де застосування являє собою лікування діабетичної нефропатії.
46. Застосування за п. 29, де застосування являє собою лікування остеоартриту.
47. Застосування за будь-яким з пп. 28-46, де сполука являє собою НМ жен т о в НН |. Ми Ж о м. Щі р 4 або її фармацевтично прийнятну сіль.
48. Застосування за будь-яким з пп. 28-46, де сполука являє собою НМ Н о Н Ми й оо М , З ра рин
49. Застосування за будь-яким з пп. 28-46, де сполука являє собою
Н. Й ин Н т й ! АХ Ж і К не х Н Н Х хат о або її фармацевтично прийнятну сіль.
UAA201512356A 2013-05-17 2014-05-15 Агоністи соматостатинових рецепторів підтипу 4 (sstr4) UA116247C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13168224 2013-05-17
PCT/EP2014/059905 WO2014184275A1 (en) 2013-05-17 2014-05-15 New somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116247C2 true UA116247C2 (uk) 2018-02-26

Family

ID=48428384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201512356A UA116247C2 (uk) 2013-05-17 2014-05-15 Агоністи соматостатинових рецепторів підтипу 4 (sstr4)

Country Status (25)

Country Link
US (4) US9371282B2 (uk)
EP (1) EP2997021B1 (uk)
JP (1) JP6387086B2 (uk)
KR (1) KR102286196B1 (uk)
CN (1) CN105473574B (uk)
AR (1) AR096339A1 (uk)
AU (1) AU2014267328B2 (uk)
BR (1) BR112015028452B1 (uk)
CA (1) CA2912486C (uk)
CL (1) CL2015003290A1 (uk)
DK (1) DK2997021T3 (uk)
EA (1) EA032061B1 (uk)
ES (1) ES2658076T3 (uk)
HK (1) HK1222850A1 (uk)
IL (1) IL242313B (uk)
JO (1) JO3475B1 (uk)
MX (1) MX369358B (uk)
NO (1) NO2997021T3 (uk)
PH (1) PH12015502524B1 (uk)
PL (1) PL2997021T3 (uk)
PT (1) PT2997021T (uk)
TW (1) TWI636042B (uk)
UA (1) UA116247C2 (uk)
UY (1) UY35572A (uk)
WO (1) WO2014184275A1 (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20160126A1 (es) 2013-05-17 2016-02-24 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
US9371282B2 (en) * 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
WO2016044095A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions
EP3218371B1 (en) * 2014-11-14 2018-09-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
RU2696269C1 (ru) 2015-12-29 2019-08-01 Пфайзер Инк. Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы
US11912687B2 (en) 2017-05-12 2024-02-27 Board of Trustees of the Southern Illinois University 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
EP3634406B1 (en) 2017-05-12 2023-09-06 Board of Trustees of The Southern Illinois University on behalf of Southern Illinois University Edwardsville 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
US10865163B2 (en) 2017-12-20 2020-12-15 The University Of Toledo Carbon dioxide as a directing group for C—H functionalization reactions involving Lewis basic amines, alcohols, thiols, and phosphines for the synthesis of compounds
IL311485A (en) 2018-02-16 2024-05-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
TWI834637B (zh) 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
US11304949B2 (en) 2018-03-30 2022-04-19 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
US11668295B2 (en) 2018-12-28 2023-06-06 Avent, Inc. Pump head for a peristaltic pump
CN112979655A (zh) 2019-12-16 2021-06-18 上海赛默罗生物科技有限公司 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2021236518A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 IRR, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of sepsis and symptoms thereof
US20230192683A1 (en) 2020-05-21 2023-06-22 Guangzhou Fermion Technology Co., Ltd. Fused ring compounds, preparation method therefor, pharmaceutical compositions and use thereof
TW202146403A (zh) * 2020-05-21 2021-12-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 含氮飽和雜環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用
PE20231102A1 (es) 2020-06-02 2023-07-19 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1
TW202202508A (zh) * 2020-07-13 2022-01-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 含氮雜環化合物、藥物組合物和應用
US20230287322A1 (en) 2020-07-28 2023-09-14 Seagen Inc. Methods and systems for producing polypeptides
KR20230118118A (ko) 2020-12-08 2023-08-10 인사이트 코포레이션 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제
AR127055A1 (es) 2021-09-14 2023-12-13 Lilly Co Eli Sales agonistas de sstr4
US20240307349A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Eli Lilly And Company Methods for the preparation and dose regimens for use of sstr4 agonists and salts thereof
WO2024191675A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Eli Lilly And Company Methods for the preparation of sstr4 agonists and salts thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159941A (en) 1996-05-14 2000-12-12 Novo Nordisk A/S Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye
US6355613B1 (en) 1996-07-31 2002-03-12 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6063796A (en) 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
FI20031454A0 (fi) 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja
US20100004339A1 (en) 2003-10-06 2010-01-07 Oy Juvantia Pharma Ltd. Somatostatin Receptor 1 and/or 4 Selective Agonists and Antagonists
MXPA06004279A (es) * 2003-10-14 2006-06-28 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos [3.1.0] como inhibidores del transportador de glicina.
WO2008075172A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
WO2010059922A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
US8835472B2 (en) 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2685828A4 (en) 2011-03-17 2014-08-13 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 3-AZABICYCLO [3,1,0-] HEXAN DERIVATIVES AS CCR2 ANTAGONISTS
CN102675290B (zh) * 2011-03-18 2014-11-12 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的二氢吡唑类化合物
KR101556318B1 (ko) * 2013-05-15 2015-10-01 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 6-피라졸일아미도-3-치환된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체
US9371282B2 (en) * 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK2997021T3 (en) 2018-02-12
IL242313B (en) 2018-06-28
EA201501122A8 (ru) 2018-10-31
AU2014267328B2 (en) 2018-07-26
PH12015502524A1 (en) 2016-02-29
EA201501122A1 (ru) 2017-01-30
BR112015028452B1 (pt) 2023-04-11
US9371282B2 (en) 2016-06-21
PL2997021T3 (pl) 2018-05-30
US10166214B2 (en) 2019-01-01
KR102286196B1 (ko) 2021-08-06
JO3475B1 (ar) 2020-07-05
UY35572A (es) 2014-11-28
PT2997021T (pt) 2018-02-23
US20170014381A1 (en) 2017-01-19
EA032061B1 (ru) 2019-04-30
CL2015003290A1 (es) 2016-06-17
EP2997021A1 (en) 2016-03-23
MX2015015620A (es) 2016-03-07
BR112015028452A2 (pt) 2017-07-25
HK1222850A1 (zh) 2017-07-14
CN105473574A (zh) 2016-04-06
CA2912486C (en) 2023-08-22
US9789082B2 (en) 2017-10-17
EP2997021B1 (en) 2017-12-20
CA2912486A1 (en) 2014-11-20
KR20160013081A (ko) 2016-02-03
US20140343065A1 (en) 2014-11-20
MX369358B (es) 2019-11-06
TW201536741A (zh) 2015-10-01
JP2016518430A (ja) 2016-06-23
NO2997021T3 (uk) 2018-05-19
PH12015502524B1 (en) 2016-02-29
JP6387086B2 (ja) 2018-09-05
US20180092880A1 (en) 2018-04-05
US10675268B2 (en) 2020-06-09
WO2014184275A1 (en) 2014-11-20
AU2014267328A1 (en) 2015-11-12
CN105473574B (zh) 2018-02-13
NZ713665A (en) 2021-01-29
TWI636042B (zh) 2018-09-21
US20190269650A1 (en) 2019-09-05
ES2658076T3 (es) 2018-03-08
AR096339A1 (es) 2015-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116247C2 (uk) Агоністи соматостатинових рецепторів підтипу 4 (sstr4)
JP6641367B2 (ja) ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ｓｓｔｒ４）アゴニストとしてのモルホリンおよび１，４−オキサゼパンアミド
AU2014267197B2 (en) Novel (Cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
JP6590927B2 (ja) ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ｓｓｔｒ４）作動薬としてのアリール及びヘテロアリール縮合テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンアミド
NZ713665B2 (en) New somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists