EA032061B1 - Агонисты соматостатиновых рецепторов подтипа 4 (sstr4) - Google Patents

Агонисты соматостатиновых рецепторов подтипа 4 (sstr4) Download PDF

Info

Publication number
EA032061B1
EA032061B1 EA201501122A EA201501122A EA032061B1 EA 032061 B1 EA032061 B1 EA 032061B1 EA 201501122 A EA201501122 A EA 201501122A EA 201501122 A EA201501122 A EA 201501122A EA 032061 B1 EA032061 B1 EA 032061B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
pain
group
alkyl
Prior art date
Application number
EA201501122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201501122A8 (ru
EA201501122A1 (ru
Inventor
Риккардо Джованнини
Юньхай Куй
Хенри Додс
Марко Феррара
Штефан Йюст
Раймунд Кюльцер
Айан Лингард
Рокко Маццаферро
Клаус Рудольф
Original Assignee
Сентрекшн Терапьютикс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сентрекшн Терапьютикс Корпорейшн filed Critical Сентрекшн Терапьютикс Корпорейшн
Publication of EA201501122A1 publication Critical patent/EA201501122A1/ru
Publication of EA201501122A8 publication Critical patent/EA201501122A8/ru
Publication of EA032061B1 publication Critical patent/EA032061B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к амидным производным 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатиновых рецепторов подтипа 4 (SSTR4), которые применяют для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с SSTR4. Кроме того, изобретение относится к способам приготовления фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений в соответствии с изобретением.

Description

Изобретение относится к амидным производным 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатиновых рецепторов подтипа 4 (88ТЯ4). которые применяют для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с 88ТЯ4. Кроме того, изобретение относится к способам приготовления фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений в соответствии с изобретением.
Область техники изобретения
Изобретение относится к амидным производным 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатинового рецептора подтипа 4 (88ТК.4), пригодными для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с 88ТК.4. Кроме того, изобретение относится к способам приготовления фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений в соответствии с изобретением.
Предпосылки создания изобретения
Соматостатин, или фактор, ингибирующий выделение соматотропина (8ШЕ), представляет собой циклический пептид, обнаруженный в человеке. Он продуцируется в значительной степени в человеческом организме и действует как системно, так и локально для ингибирования секреции различных гормонов, факторов роста и нейротрансмиттеров. Действие соматостатина опосредовано семейством сопряженных с С-белком рецепторов, пять подтипов из которых являются хорошо известными. Эти подтипы разделены на два подсемейства, первое из которых включает 88ТК2, 88ТК.З и 88ТК.5, а второе включает 88ТК.1 и 88ТК.4.
Соматостатин задействован в регуляции процессов, таких как, например, пролиферация клеток, гомеостаз глюкозы, воспаление и боль.
В этом аспекте, считается, что соматостатин или другие члены семейства соматостатиновых пептидов ингибируют ноцицептивные и воспалительные процессы посредством пути 88ТК.4.
Ряд дополнительных терапевтических областей в отношении агонистов 88ТК4 был уже рассмотрен, например, в Спбсг. А.; Μίηί Κεν. Мей. Сйеш. 2002, 7, 213 (и включенные в него ссылки); XVО 2010/059922 (и включенные в него ссылки).
Селективные агонисты 88ТК.4 были описаны, например, в б. Аш. Сйеш. 8ос. 1998, 120, 1368-1373.
XVО 2010/059922 обеспечивает пирролидинкарбоксамидные агонисты 88ТК4.
Однако существует дополнительная необходимость в селективных агонистах 88ТК4, в особенности в непептидных агонистах, которые демонстрируют высокую стабильность и другие полезные свойства, такие как эффективность при пероральном приеме и метаболическая стабильность.
Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексановые производные рассматривались в отношении их использования в качестве ингибиторов транспортера глицина 1 типа (XVО 2005/037216), использования в качестве антагонистов ССК.2 (хемокиновый рецептор 2) (\νθ 2012/125661) или для лечения повреждений почек и гипертонии (ΟΝ 102675290).
Задача изобретения
В настоящее время было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) являются эффективными агонистами соматостатинового рецептора 4 (88ТК4).
Кроме агонистического свойства в отношении соматостатинового рецептора 4, соединения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают полезные фармакокинетические свойства. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют высокую метаболическую стабильность.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют высокую селективность относительно рецептора 88ТК4 с учетом других подтипов одного и того же подсемейства, включая рецептор 88ТК.1. Вследствие чего уменьшена вероятность побочных эффектов.
Соответственно один из аспектов заявленного изобретения относиться к соединениям в соответствии с формулой (I) и их солям, гидратам или сольватам в качестве агонистов соматостатинового рецептора 4.
Другой аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с формулой (I) и их солям, гидратам или сольватам в качестве селективных агонистов 88ТК.4 с учетом других подтипов одного и того же подсемейства, включая селективность по сравнению с другим подтипом того же подсемейства (88ТК.1).
Еще один аспект изобретения относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I) в соответствии с заявленным изобретением с неорганическими или органическими кислотами.
В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с формулой (I) или его физиологически приемлемую соль, гидрат или сольват, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
- 1 032061
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли или фармацевтическим композициям, содержащим соединения в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемые соли, для применения для предотвращения и/или лечения нарушений, связанных с 88ТВ4.
Другой аспект изобретения относится к способам получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли или фармацевтическим композициям, содержащим соединения в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемые соли для применения для предотвращения и/или лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация 88ТВ4. В этом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли для лечения боли различного происхождения и/или воспаления.
Другие задачи настоящего изобретения станут очевидными специалисту в данной области непосредственно из дальнейших и следующих ниже замечаний.
Подробное описание
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где А выбран из группы А1, которая состоит из Н и С1_6-алкила;
В1 и В2 независимо выбраны из группы В1Ла, В2Ла, которая состоит из Н, (ф.б-алкила и Сз_б-циклоалкила, где по меньшей мере один из В1 или В2 представляет собой (ф.б-алкил или Сз.б-циклоалкил, где С1_б-алкил или Сз.б-циклоалкил необязательно замещен галогенами или МеО-, или где В1 и В2 вместе образуют 2-, 5-членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из Ν, О или 8;
XV выбран из группы XV1. которая состоит из моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, моно- или бициклического гетероциклила и моно- или бициклического циклоалкила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими В3 и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца;
В3 независимо выбран из группы В’1, которая состоит из С1_6-алкила, С3.8-циклоалкила, С1_6-алкил0-, бензила, галогена, НО-, N0-, моно- или бициклического гетероарила, и 5- или 6-членного моноциклического гетероциклила, который содержит один гетероатом, выбранный из группы, которая состоит из Ν, О или 8(О)Г, где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца, и г представляет собой 0, 1 или 2, где С1.6-алкил, С3.8-циклоалкил, С1_б-алкил-О-, бензил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены галогенами, НО-, ацетилом, С1_б-алкил-О-, оксо, В4-8(О)2-, где В4 представляет собой арил, С3.б-циклоалкил и/или С1.6-алкил;
Υ выбран из группы Υ1, которая состоит из связи, -СН2-, -СН2СН2- и -СН2О-;
или к соли любого из вышеуказанных соединений.
Если не указано иначе, группы, остатки и заместители, в особенности В1, В2, В3, В4, А, XV и Υ, имеют значения, указанные выше и ниже. Если остатки, заместители или группы встречаются несколько раз в соединении, они могут иметь одинаковые или разные значения. Некоторые предпочтительные значения групп и заместителей соединений в соответствии с изобретением будут приведены в дальнейшем.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы А2, которая состоит из Н или С1_з-алкила.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы А3, которая состоит из Н или Н3С-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы А4, которая состоит из Н.
В1 и В2 независимо выбраны из группы В1 л, В2л, которая состоит из Н и С1_б-алкила, где по меньшей мере один из В1 или В2 представляет собой (ф.б-алкил или где В1 и В2 вместе образуют 2-, 5-членный алкиленовый мостик, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из Ν, О или 8.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения В1 и В2 независимо выбраны из группы В12, В22, которая состоит из Н и С1_3-алкила, необязательно замещенного галогенами, где по меньшей мере один из В1 или В2 представляет собой независимо С1_3-алкил, необязательно замещенный галогенами, или где В1 и В2 вместе образуют 2-, 5-членный алкиленовый мостик, необязательно заме
-2032061 щенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из Ν, О или 8.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К1 и К2 выбраны из группы К1’3 и К2’3, которая состоит из С1-3-алкила, или где К1 и К2 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6- членное кольцо, которое включает от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, которая состоит из Ν, О и 8.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К1 и К2 выбраны из группы К1’4 и К2’4, которая состоит из Н3С-, или где К1 и К2 вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К1 и К2 выбраны из группы К1’5 и К2’5, которая состоит из Н3С-’
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ψ выбран из группы Ψ2, которая состоит из моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила и моно- или бициклического гетероциклила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3 и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца’
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ψ выбран из группы ψ3, которая состоит из моноциклического арила, моноциклического гетероарила и моноциклического гетероциклила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3 и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно 5- или 6-членное кольцо’
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ψ выбран из группы Ψ4, которая состоит из бициклического арила, бициклического гетероарила и бициклического гетероциклила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3 и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и два 5- или 6-членных кольца’
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ψ выбран из группы ψ5, которая состоит из:
н
- 3 032061
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения выбран из группы ^6. которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения выбран из группы ^7, которая состоит из:
- 4 032061
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения выбран из группы ^8, которая состоит из:
н где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения выбран из группы ^9, которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения выбран из группы ^9а, которая состоит из
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими
К3.
- 5 032061
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Ψ выбран из группы ^10. которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Ψ выбран из группы Ψ11, которая состоит из где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Ψ выбран из группы ^11а. которая состоит из где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Ψ выбран из группы ^12. которая состоит из н
где каждая из этих кольцевых систем предпочтительно присоединена так. как показано пунктирной линией. и необязательно замещена одним или несколькими К3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К3 независимо выбран из группы К3'2. которая состоит из С1.6-алкила. С3_8-циклоалкила. С1.6-алкил-О-. бензила. галогена. НО-. и N0-. где заместители С1-6-алкил. С3-8-циклоалкил. С1-6-алкил-О- и бензил необязательно замещены галогенами и/или НО-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К3 независимо выбран из группы К3.3. которая состоит из С1-3-алкила. С3-6-циклоалкила. С1-3-алкил-О-. галогена. Ν^. где в случае если К3 присоединен к Ν-атомам Ψ. то К3 выбран из группы. которая состоит из С1-3-алкила и С3-6-циклоалкила. где заместители С1-3-алкил. С3-6-циклоалкил и С1-3-алкил-О- необязательно замещены галогенами.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К3 независимо выбран из группы К3.4. которая состоит из Н3С-. циклопропила. Н3СО-. Б-. С1-. Ν^ и Б3С-. где Ν-атомы Ψ необязательно замещены группами. выбранными из Н3С- и циклопропила.
К3 независимо выбран из группы К3.4а. которая состоит из Н3С-. циклопропила. Н3СО-. Б-. С1-. Ν^ и Б3С-. где в случае. если К3 присоединен к Ν-атомам Ψ. то К3 представляет собой Н3С-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К3 независимо выбран из группы К3.4Ь. которая состоит из Н3С-. Б3С- и Б-. где в случае. если К3 присоединен к Ν-атомам Ψ. то К3 представляет собой Н3С-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы К3.5. которая состоит из Н3С- и Б3С-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Υ выбран из группы Υ2. которая состоит из связи. -СН2СН2- и -СН2О-.
- 6 032061
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Υ выбран из группы Υ3, которая состоит из -СН2СН2- и -СН2О-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Υ выбран из группы Υ3α, которая состоит из связи и -СН2О-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Υ выбран из группы Υ4, которая представляет собой связь.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Υ выбран из группы Υ5, которая представляет собой -СН2О-.
В еще одном варианте осуществления изобретения, если представляет собой моноциклическое кольцо, то по меньшей мере один из К3 предпочтительно присоединен в орто-положении или в соседнем положении относительно точки присоединения к Υ.
В еще одном варианте осуществления изобретения, если представляет собой бициклическое кольцо, то Υ предпочтительно выбран из Υ4.
В еще одном варианте осуществления изобретения, если представляет собой моноциклическое кольцо, Υ предпочтительно выбран из Υ3, более предпочтительно из Υ5.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, в особенности к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с описанием выше или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с описанием выше для применения для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция 88ТК4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боль, хронической боли или остеоартрита.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату соединений в соответствии с описанием выше для применения для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция 88ТК4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение в соответствии с описанием выше или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для применения для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция 88ТК4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (II)
N
I которые являются промежуточными соединениями для получения соединений общей формулы (I), где К1, К2, Υ, и К3 имеют значения, указанные для общей формулы (I), РО означает защитную группу для аминофункции, как это описано в Ре1ег О.М. ^и!з, Тйеойога Огеепе, Огеепе'з Рго!ес11уе Огоирз т Огдатс 8уп1йе818, ^Пеу-Ийегиепсе: 41'1 еййюп (Ос1оЬег 30, 2006), с1эар!ег 7.
Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-, 9-флуоренилметоксикарбонил-, бензил- и 2,4-диметоксибензил-, наиболее предпочтительным является трет-бутоксикарбонил.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (III)
которые являются промежуточными соединениями для получения соединений общей формулы (I), где К1, К2, Υ, и К3 имеют значения, указанные для общей формулы (I).
Каждый из К1.х, К2.х, К3.х, Ах, ^х и Υχ представляет характерный, индивидуальный вариант осуществления для соответствующего заместителя, как описано выше. Таким образом предоставленные выше определения, заместители К1, К2, К3, А, и Υ полностью охарактеризованы термином (К1.х, К2'х, К3'х, Ах, ^х, и Υχ), где для каждого индекса х предоставлено индивидуальное число в диапазоне от 1 до наи
- 7 032061 высшего числа, указанного выше. Все индивидуальные варианты осуществления, описанные термином в круглых скобках с полной перестановкой индекса х, ссылаясь на определения выше, будут охвачены настоящим изобретением.
Следующая табл. 1 показывает в качестве примера и в общем, в порядке нарастания предпочтительности от первой строки до последней те варианты осуществления Е-1-Е-53 изобретения, которые считаются предпочтительными. Это означает, что, например, варианты осуществления Е-19-Е-28 являются более предпочтительными, чем предыдущие, такие как Е-1-Е-7.
Таблица 1
А χν κ1/»2 к3 Υ
Е-1 А1 χν2 Κ.1 ,3/κ2·13 к31 Υ1
Е-2 А1 χν2 Κ1 |3/κ213 к32 ¥'
Е-3 А1 XV1 к11а/к21а К31 Υ1
А XV κ’/κ2 к3 Υ
Е-4 А* XV3 κ113/κ213 К31 Υ1
Е-5 А1 XVй к32 Υ2
Е-6 А2 XV1 Κ*·2/Κ2·2 К31 Υ1
Е-7 А2 XV1 вЛ7к2·2 к32 Υ1
Е-8 А3 XV1 κΙ3/κ23 к32 Υ2
Е-9 А3 XV2 κ'7κ23 к32 Υ3
Е-10 А3 XV2 κι;3/κ2·3 к32 уЗа
Е-11 А4 XV2 кк3/к23 к32 Υ1
Е-12 А4 XV2 κ'·7κ2·4 к33 Υ1
Е-13 А4 XV2 кк4/к2·4 к.3·4 Υ2
Е-14 А4 XV3 Γ^4/??·4 к34 Υ3
Е-15 А4 XV4 κ,4/κ2·4 Υ4
Е-16 А4 XV3 кк4/к2·4 Υ3
Е-17 А4 XV5 Τ^/κ2·4 К.34 Υ2
Е-18 А4 XV3 κ14/κ2·4 к34 уЗа
Е-19 А4 XV5 Κ*·7κ2·4 к34 у4
Е-20 А4 XV3 кк4/к2·4 к34 у3
Е-21 А1 XV6 к,1а/к21а К3 1 Υ3
Е-22 А4 XV6 вЛ4/к2-4 к34 Υ3
Е-23 А1 XV7 к11а/к2|а К3 1 у4
Е-24 А4 XV7 к44/!!24 к34 у4
Е-25 А4 ΊΓ4/κ24 к34 Υ3
Е-26 А4 к14/к2-4 к.34а Υ3
Е-27 А4 XV9 к'7к2·4 к.з4а У4
Е-28 А4 XV93 ΊΓ 4/к2 4 ηρπα У4
Е-29 А4 χν8 ^•4/к2·4 Υ3
Е-30 А4 “χνΗΗ- к'7к2·4 Υ3
Е-31 А4 к'-7к2·4 Υ4
Е-32 А4 χν,υ к‘-7к2·4 Υ3
Е-33 А4 XV93 к' 7к2 5 К34 Υ4
Е-34 А4 XV8 кЛЭк2-5 К3·4” Υ3
Е-35 А4 XV9 кк3/к2·5 К3-4Ь Υ4
Е-36 А4 “XV8 к,3/к2·3 к33 Υ3
Е-37 А4 XV9 к'7к2·5 к33 У4
Е-38 А4 ХУ9а κ!·7κ2·5 к33 Υ4
Е-39 А4 “χν8 кк5/к2·5 К.33 Υ3
Е-40 А4 “χν8 к|5/к25 К3'46 Υ3
Е-41 А4 к.15/к25 У4
Е-42 А4 к17к25 т™ у5
Е 43 А4 к15/к2·5 уЗа
Е-44 А4 XVй к13/к.23 к34” Υ4
Е-45 А4 кк5/к2·5 Έ™’ Υ3
Е-46 А4 к’7к.25 к33 у4
Е-47 А4 к15/к25 к33 Υ3
Е-48 А4 XV113 к15/к2·5 уЗа
Е-49 А4 XV113 к* 5/к25 -^п,- у4
А XV к7к2 К3 Υ
Е-50 А4 XV113 к13/к25 к.3·4” Υ3
Е-51 А4 к‘ 5/к2 5 к33 у за
Е-52 А4 \νπ КГ5/К2·5 к33 у4
Е-53 А4 κ*·7κ2·5 к33 Υ5
их таутомеры, стереоизомеры, их смеси, соли, гидраты и сольваты.
- 8 032061
Соответственно, например, Е-28 охватывает соединения формулы (I), где А представляет собой Н, К1 и К2 выбраны из группы, которая состоит из Н3С-, или где К1 и К2 вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик, ψ выбран из группы, которая состоит из:
I,Ν ,ΝΗ где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3, К3 независимо выбран из группы, которая состоит из Н3С-, циклопропила, Н3СО-, Е-, С1-, Ν^ и Е3С-, где в случае, если К3 присоединен к Ν-атомам Ψ, то К3 представляет собой Н3С-, Υ представляет собой связь’
Соответственно, например, Е-29 охватывает соединения формулы (I), где А представляет собой Н, К1 и К2 выбраны из группы, которая состоит из Н3С-, или где К1 и К2 вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик, ψ выбран из группы, которая состоит из:
О О О О О О н
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3, К3 независимо выбран из группы, которая состоит из Н3С-, циклопропила, Н3СО-, Е-, С1-, Ν^ и Е3С-, где, в случае, если К3 присоединен к Ν-атомамы Ψ, то К3 представляет собой Н3С-, Υ представляет собой -СН2О-’
Настоящее изобретение предпочтительно относится к следующим соединениям’
- 10 032061
XXVIII Щ н ϋ ϋ N Н °у н 0
XXIX н н' Л \ Р \__/ р о
XXX “ 1э
XXXI у? \/ Ν Г о
XXXII / н н^/\^н 9 1 н
XXXIII
XXXIV ΗΐΓ Η
XXXV ч) гк ογΝΔ А^лЛ ну\^н Ν ' н
- 12 032061
- 13 032061
- 14 032061
- 15 032061
- 16 032061
- 17 032061
- 19 032061
- 20 032061
- 22 032061
- 23 032061
- 24 032061
- 25 032061
- 26 032061
- 28 032061
- 29 032061
- 30 032061
- 31 032061
- 32 032061
СЬХХУ1 ΗΝ^,Ο НкД>Н О н
СЬХХУП 0 τΥΥ нДн н
СЬХХУП I С'С.
СЬХХХ1 о ХХ < / Η
сьхххп Η
сьхххи I Η
СЬХХХ1 V Η , --/ γ V ΝΟ нуУн Η
Используемые термины и определения
Общие понятия.
Термины, не определенные в данном документе, имеют значения, которые им обычно присваивает специалист в данной области техники в свете раскрытия и контекста. Однако в описании, если не определено иначе, следующие термины имеют указанные значения и соблюдаются следующие условия.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например С1-6-алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. В целом, для групп, состоящих из двух или больше подгрупп, последняя указанная подгруппа является точкой присоединения радикала, например заместитель арил-С1-3-алкил- означает арильную группу, которая связана с С1-3-алкильной группой, которая связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.
Количество заместителей К3 в предпочтительно составляет от 0 до 3; более предпочтительно от 0 до 2, наиболее предпочтительно 1 или 2.
В случаях, когда Υ является -СН2О-, это можно интерпретировать так, что атом кислорода -СН2Оприсоединен к ^.
Стереохимия/сольваты/гидр аты.
Если не указано в особенности, в описании и формуле изобретения данная химическая формула или наименование будет охватывать таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, Ε/Ζ изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых из вышеуказанных форм, где такие изомеры и энантиомеры существуют, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.
Префикс мезо указывает на наличие элемента симметрии второго рода (плоскость симметрии,
- 33 032061 центр инверсии, ось вращения-отражения) в химических соединениях.
Соли.
Выражение фармацевтически приемлемая используется здесь для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые являются, в пределах погрешности медицинской оценки, пригодными для использования в контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, и соизмеримы с разумным соотношением пользы и риска.
В данном документе термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения их кислых или базовых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Например, такие соли включают соли аммиака, Ь-аргинина, бетаина, бенетамина, бензатина, гидроксида кальция, холина, динола, диэтаноламин (2,2' имино-бис-(этанола)), диэтиламин 2-(диэтиламино)этанола, 2-аминоэтанола, этилендиамина, Ν-этилглюкамина, гидрабамина, 1Н-имидазола, лизина, гидроксида магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, гидроксида калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, гидроксида натрия, триэтаноламин(2,2',2нитрилотрис (этанола)), трометамина, гидроксида цинка, уксусной кислоты, 2,2-дихлор-уксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, Ь-аспарагиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 4-ацетамидобензойной кислоты, (+)-камфорной кислоты, (+)-камфора-10-сульфоновой кислоты, угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламиновой кислоты, декановой кислоты, додецилсульфурной кислоты, этан-1, 2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидрокси-этансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, Ό-глюкогептоновой кислоты, Ό-глюконовой кислоты, Ό-глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, 2-оксо-глутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, глицина, гликолевой кислоты, капроновой кислоты, гиппуровой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, изомасляной кислоты, ОЬ-молочной кислоты, лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, лизина, малеиновой кислоты, (-)-Ь-яблочной кислоты, малоновой кислоты, ОЬ-миндальной кислоты, метансульфоновой кислотуы, слизевой кислоты, нафталин-1, 5дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, октановой кислоты, олеиновой кислоты, оротовой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты (эмбоновой кислоты), фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, (-)-Ь-пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, 4-амино-салициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, (+)-Ь-винной кислоты, тиоциановой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и ундециленовой кислоты. В дальнейшем фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также Рйагтасеийса1 за115. Вегде, 8.М. е1 а1., I. Рйагт. 8с1, (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группы, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или их смеси.
Соли других кислот, помимо перечисленных выше, которые, например, полезны для очистки или выделения соединений согласно настоящему изобретению (например, трифтористые ацетатные соли), также составляют часть настоящего изобретения.
Галоген.
Термином галоген, как правило, обозначают фтор, хлор, бром и йод.
Алкил.
Термин С1-п-алкил, где η является целым числом в диапазоне от 2 до п, отдельно или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с атомами углерода в диапазоне от 1 до п. Например, термин С1-5-алкил охватывает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН(СН3)-, Н3ССН(СН3)-СН2-, Н3С-С(СН3)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2-СЩСН3)-, Н3С-СН2-СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2СН(СН2СН3)-.
Алкилен.
Термин С1-п-алкилен, где п является целым числом от 2 до п, отдельно или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический, неразветвленный или разветвленный двухатомный алкильный радикал, содержащий от 1 до η атомов углерода. Например, термин С1-4-алкилен включает -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -С(СН3)2-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-СН2
- 34 032061
СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(СН3)-, -СН(СН3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -СН2-СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН3)-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3))2- и -С(СН3)(СН2СН3)-.
Алкенил.
Термин С2-п-алкенил используется для группы, как определено для термина С1-п-алкил по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью.
Алкинил.
Термин С2-п-алкинил используется для группы, как определено для термина С1-п-алкил по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом тройной связью.
Циклоалкил.
Термин С3-п-циклоалкил, где п является целым числом в диапазоне от 4 до п, отдельно или в комбинации с другим радикалом обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с атомами углерода в диапазоне от 3 до п. Например, термин С3-7-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Гетероциклил.
Термин гетероциклил означает моно- или полициклические системы с насыщенными или ненасыщенными связями, включая ароматическую циклическую систему, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8(О)Г, где г=0, 1 или 2, состоящие из 5-11 атомов, и в которых ни один гетероатом не является частью ароматического ядра. Термин гетероцикл включает все возможные изометрические формы.
Таким образом, термин гетероциклил включает в себя следующие примерные структуры, которые не изображены как радикалы, так как каждая форма может быть прикреплена посредством ковалентной связи к любому атому, при условии сохранения соответствующих валентностей:
□° О □ ,0 о8' Й ЕГ°
н О О о О II О ό
н н Н Н
ό о '—N О ' О 0
Н Н 0 у
ύ й О % О=о (
- 35 032061
Арил.
Термин арил, используемый здесь, отдельно или в комбинации с другим радикалом, означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно конденсирована во вторую 5- или 6-членную карбоциклическую группу, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает в себя, но не ограничивается, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.
Гетероарил.
Термин гетероарил означает моно- или бициклические системы, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8(О)Г, где г=0, 1 или 2, состоящие из 5-10 атомов, и в которых по меньшей мере один гетероатом является частью ароматического кольца. Термин гетероарил включает все возможные изометрические формы. Предпочтительные гетероарилы для настоящего изобретения включают до 4 гетероатомов и по крайней мере одно 5- или 6-членное кольцо, более предпочтительно по крайней мере одно 6-членное кольцо.
Таким образом, термин гетероарил включает в себя следующие примерные структуры, которые не изображены как радикалы, так как каждая форма может быть прикреплена посредством ковалентной связи к любому атому, при условии сохранения соответствующих валентностей:
н О II Р н н
о ύ о 0 с 1 С ί й лк А
ϋ О & о С А и н Л Ν-Ν
Ν ,Ν Ад/ Л Ν—N А Ν-Ν \Ϊ_Ν & О ^—N А (\ //Ν Ν-Ν
0 О А Ν^Ν А Ν^ N О 1 + ,Ν. О и О
- 36 032061
Многие из терминов, приведенных выше, могут использоваться многократно в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из значений, приведенных выше, независимо друг от друга.
- 37 032061
Способы приготовления
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены общеизвестным методом синтеза. Соединения предпочтительно получать следующими методами в соответствии с изобретением, которые более детально описаны ниже.
Следующие схемы иллюстрируют в целом производство соединений в соответствии с общей формулой (I) и соответствующих промежуточных соединений на примере. Сокращенные названия заместителей соответствуют тому, как определено выше, если не определено иначе в контексте схем. Список сокращений см. ниже.
В схеме 1 На1=галоген.
Схема 1: на первой стадии производное 2-нитроэтилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты вводят в реакцию со спиртом в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат цезия, в соответствующем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилацетамид при повышенных температурах. Нитрогруппу полученного продукта преобразуют в соответствующий первичный амин путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея, в подходящем растворителе, таком как метанол, или обработкой цинка в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии НС1, или путем обработки хлоридом олова(11) в соответствующем растворителе, таком как этанол, при повышенных температурах. В качестве альтернативы аминоэфир получают путем реакции аминоспирта с галогенидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как диоксан. Аминоэфир в сочетании с мезо-(1К,58,6К)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (коммерчески доступный от АВСК или ^ιιΧΐ АррТес, 1Н ΝΜΚ (500 МГц, ДМСО-бб): δ 1.24 (1, 1=3.2, 1Н), 1.38 (з, 9Н), 1.97 (1, 1=2.5 Гц, 2Н), 3.34 (б, 2Н), 3.48 (б, 1=11.0 Гц, 2Н), 12.21 (Ьг, 1Н)), в соответствующем растворителе, таком как ДМФА, и в присутствии агента сочетания (например, НАТи или ТВТи) и основания (например ТЭА или ΌΙΡΕΑ). С Восзащитной группы снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
В схеме 2 На1=галоген.
Схема 2: на первой стадии аминоспирт соединяют с мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии связывающего агента (например, НАТи) и основания (например, ΌΙΡΕΑ). Полученный спирт подвергают реакции с галогенидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как диоксан. С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных темпера
- 38 032061 турах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
В схеме 3 На1=галоген, РС=защитная группа для аминофункции, как описано в Ре!ег С.М. ШиК ТЕеобога Ш. Сгеепе, Сгеепе'з Рго!есбуе Сгоирз ΐπ Огдашс БупШезхз, Шйеу-1п1ег8С1епсе; 4 ебШоп (Ос!оЬег 30. 2006). Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил и бензилоксикарбонил.
Схема 3: на первой стадии карбоновую кислоту связывают с гидроксидом аммония в присутствии 1,1'-карбонилдииннидазола в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Первичную амидную функциональную группу преобразуют в нитрильную функциональную группу с использованием реагента Бургесса в соответствующем растворителе, таком как ДХМ, или с использованием ангидрида трифторуксусной кислоты и пиридина в подходящем растворителе, таком как ДХМ. Как вариант, галогензамещенное производное превращают в нитрил путем обработки цианидом цинка в присутствии источника палладия (например, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферронцендихлор-палладий(П)), фосфина (например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), необязательно цинка, в соответствующих растворителях, таких как ДМФ или Ν,Ν-диметилацетамид, при повышенных температурах. Нитрилы подвергают реакции с трихлоридом церия и алкиллитием (см. I. Огд. СБет. 1992, 57, 4521-452) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, или, как вариант, с реактивами Гриньяра в подходящем растворителе, таком как толуол, при повышенных температурах. Полученный амин соединяют с защищенной мезо-(1К,58,6г)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой (мезо(1К,58,6г)-3-(бензилоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбонова кислота коммерчески доступна от Майгх 8с1еп1тйс) в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ, и в присутствии связующего агента (например, НАТИ или ТВТИ) и основания (например, ТЭА или ΌΙΡΕΑ). В случае, когда Ш замещается К3=галоген, такая группа может быть замещена при обработке станнаном или бороновой кислотой, или трихлорборатом или бороксином в присутствии источника палладия (например, комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11)-дихлорметан) в подходящих растворителях, таких как ДМФ, при повышенных температурах. С защитной группы ВоС снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление ВоС осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Как вариант, удаление ВоС осуществляют путем обработки силилирующим агентом (например, трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонатом) в присутствии основания (например, 2,6-лутидина) в подходящих растворителях, таких как ДХМ, с последующей реакцией с источником фтора (например, фторидом тетрабутиламмония) в подходящих растворителях, таких как ТГФ. Бензилоксикарбонил-защитную группу удаляют путем гидрирования в присутствии катализатора (например, палладиевого катализатора на углеродном носителе) в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Частичное насыщение Ш достигается гидрированием в присутствии катализатора на основе металла (например, гидрата оксида платины(1У)) в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота.
- 39 032061
Схема 4: на первой стадии карбоновую кислоту этерифицируют триметилсилилдиазометаном в подходящих растворителях, таких как ДХМ и МеОН’ Эфир вводят в реакцию с соответствующим металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением спирта, который, в свою очередь, обрабатывают ацетонитрилом или хлорацетонитрилом в соответствующих кислотах, таких как серная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота’ Расщепление ацетамида проводят в присутствии основания (например, гидроксид калия) в подходящих растворителях, таких как 1,2 метоксиэтанол и этиленгликоль, или в концентрированной водной кислоте (например, 6 М НС1)’ Полученный амин связывают с мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3’1’0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТи или ΤΒΤϋ) и основания (например, ТЭА или ΌΙΡΕΑ)’ С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода’
В схеме 5 На1=галоген, К3=заместитель, как определено для
Схема 5: галоген-замещенную производную функционализируют с помощью К3 после обработки бороновой кислотой или трифторборатом в присутствии источника палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(П) и трициклогексифосфина), основанием (например, карбонатом калия или три-фосфатом калия) в подходящих растворителях, таких как 1,2диметоксиэтан, толуол и вода, при повышенных температурах’ Как вариант, галоген-замещенное производное гидрируют в присутствии палладия в соответствующем растворителе, таком как ЕЮН С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан’ Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода’
В схеме 6 На1=галоген’
Схема 6: на первой стадии производное бензилового эфира проп-2-инил-карбаминовой кислоты замещают при обработке галогенидом в присутствии источника меди (например, йодида меди(1)), источника палладия (например, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(11)) и основания (например, триэтиламина) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил’ Полученный продукт гидрируют в присутствии палладия в соответствующем растворителе, таком как МеОН’ Полученный амин связывают с мезо(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3’Е0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТи или ΤΒΤϋ) и основания (например, ТЭА или ΌΙΡΕΑ)’ С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан’ Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода’
Схема 7
- 40 032061
В схеме 7 К3=заместитель, как определено для Е=С или Ν, независимо; РС=защитная группа для аминогруппы, как описано в Ре!ег С.М. \\иК ТЬеобога ^. Сгеепе, Сгеепе'з Рго1есбуе Сгоирз ίη Ог§ап1с БупШезН, ^11еу-1п1ег8С1епсе; 4 ебМоп (Ос!оЬег 30, 2006).
Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонили 9-флуоренилметилхлороформиат-.
Схема 7: на первой стадии карбоновую кислоту связывают с 2-(аминометил)-замещенным гетероциклом в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, ТВТи или НАТИ) и основания (например, ТЭА). Конденсация достигается с помощью реагента Бургесса в соответствующем растворителе, таком как ДХМ, или с использованием оксихлорида фосфора и диметилформамида при повышенных температурах. трет-Бутоксикарбонил- защитную группу удаляют с помошью хлористоводородной кислоты в подходящем растворителе, таком как этиловый эфир, а бензилоксикарбонил удаляют путем гидрирования в присутствии катализатора (например, палладиевого катализатора на углеродном носителе) в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Полученный амин связывают с мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, НАТИ) и основания (например, ТЭА). С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Схема 8
Оч К1 __ноЛ^у/ Ρ1 К2 \
В схеме 8 На1=галоген; ЬС=сульфоновый сложный эфир или галоген.
Схема 8: на первой стадии кетон получают путем связывания галогенида с соответствующим реагентом олова (например, трибутил(1-этоксивинил)олова) в присутствии источника палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)) в соответствующем растворителе, таком как толуол, при высоких температурах с последующей обработкой кислотой (например, водной НС1 в ТГФ). Как вариант, кетон синтезируют из амина путем обработки Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталем в соответствующем растворителе, таком как толуол, при повышенных температурах с последующей реакцией с хлорацето
- 41 032061 ном и йодидом натрия в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при повышенных температурах. Полученный кетон подвергают реакции с соответствующим металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением спирта, который, в свою очередь, обрабатывают азидом натрия в подходящей кислоте, такой как ТФУ. Как вариант, спирт преобразуют в замещаемую группу, такую как сульфоновый эфир, путем обработки сульфонилхлоридом (например, метансульфонилхлоридом), основанием (например, триэтиламином) в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Замещаемую группу замещают азидом натрия в ДМФА с получением азида. Восстановление азида осуществляют гидрированием в присутствии палладия в соответствующем растворителе, таком как ЕЮ Ас. Полученный амин связывают с мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, или ДМФ, или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, НАТи или ТВТи) и основания (например, ТЭА или ЭГРЕА). С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 9
В схеме 9 РО=защитная группа для аминофункции, как описано в Ре!ег О.М. \Уи1з, ТЕеобога ^. Огеепе, Огеепе'з Рго1есйуе Огоирз т Огдатс 8упШез1з, ^ПеуПЩегзОепсе; 4 ебШоп (Ос!оЬег 30, 2006).
Предпочтительной защитной группой является 4-метоксибензилоксикарбонил-.
Схема 9: на первой стадии карбоновую кислоту превращают в соответствующий эфир (например, триметилсилилдиазометаном в ДХМ/МеОН). Эфир бис-алкилируют обработкой основанием (например, бис-(триметилсилил)амид) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой с алкилирующего агента(ов) (например, йодметана). бис-Алкилированный эфир гидролизуют до карбоновой кислоты с основанием (например, литий гидроокиси) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ и вода. Карбоновую кислоту обрабатывают дифенилфосфорилазидом и основанием (например, ТЭА) в соответствующем растворителе, таком как толуол, при высоких температурах с последующим кислотным лечения (например, 4 М водный НС1). Кроме того, карбоновую кислоту обрабатывают дифенилфосфорилазидом, основанием (например, ТЭА) и спиртом (например, 4-метоксибензил спирт) в соответствующем растворителе, таком как толуол, при высоких температурах. С 4-метоксибензилоксикарбонильной защитной группы снимают защиту с помощью ТФУ, в подходящем растворителе, таком как ДХМ. Полученный амин связывают с мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связывающего агента (например, НАТи или ТВТи) и основания (например, ТЭА или ПЕРЕА). С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при таких как метанол и вода.
нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях,
Схема 10
I н альдегид/кетон №1ВН(ОАс)3
В схеме 10 На1=галоген.
Схема 10: вторичный амин соединен с галогенидом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФА. В качестве альтернативы восстановительное аминирование осуществляют путем взаимодействия с соответствующим альдегидом или кетоном, восстанавливающий агент, такой как триацетоксиборгидрид натрия и уксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как ДМФА.
Схема 11
- 42 032061 но2с νν
ΝΟ^Υ>Λ/ ** ΝΟ-^Χ/ν^6 ---Η2Ν'ψ'Υ'^νν-χΡ6
Κ2
В схеме 11 РС=защитная группа для гетероарильного или гетероциклического азота. как описано в Ре!ег С.М. АиК ТЬеодога ^. Сгеепе. Сгеепе’з Рго!ее11уе Сгоирз ίη Огдаше БупФеыз. А11еу-1п1е1ъс1епсе; 4 Θάίΐίοη (Ое!оЬег 30. 2006).
Предпочтительной защитной группой является триметилсилилэтоксиметил-. К3=заместитель. как определено для ^.
Схема 11: на первой стадии карбоновую кислоту соединяют в сочетании с гидроксидом аммония в присутствии 1.1'-карбоинлдииннизадола в соответствующем растворителе. таком как ТГФ. Функциональную группу первичного амида превращают в нитрил с помощью функциональной группы реагента Бургеса в соответствующем растворителе. таком как ДХМ. Триметилсилилэтоксиметил-защитную группу установлен по реакции с 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом. основанием (например. гидрид натрия). в соответствующем растворителе. таком как ДМФА. Защищенные нитрилы соединения подвергают взаимодействию с хлоридом церия(Ш) и алкиллитием (см. I. Огд. СЬет. 1992. 57. 4521-452). в соответствующем растворителе. таком как ТГФ. или. альтернативно. с реактивами Гриньяра в подходящем растворителе. таком как толуол. при повышенной температуре. Полученный амин связывают с мезо(1К.58.6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе. таком как ДХМ или ДМФА. и в присутствии связующего агента (например. НАТи или ТВТи) и основания (например. ТЭА или ΏΙΡΕΑ). Триметилсилилэтоксиметил-защитную группу удаляют с фторидом тетрабутиламмония и этилендиамина. Такое К3 отлично от Н вводится путем обработки галогенидом в присутствии основания (например. карбонат цезия) в подходящих растворителях. таких как ДМФ или Ν.Ν-диметилацетамид. С защитной группы Вое снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе. таком как диоксан. метанол или этиловый эфир. или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе. таком как дихлорметан. Как вариант. расщепление Вое осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях. таких как метанол и вода.
- 43 032061
Схема 12
В схеме 12 На1=галоген; К3=заместитель, как определено для \\.
Схема 12: на первой стадии спирт окисляют до альдегида с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Альдегид подвергают взаимодействию с ортометаллированным галогенидом в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре с получением спирта, который, в свою очередь, окисляется до кетона с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Кетон превращают в оксим после обработки с гидрохлоридом гидроксиламина в подходящем растворителе, таком как пиридин. Реакция с основанием (например, калия трет-бутоксида) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, приводит к бензоизоазолу, необязательно замещенному одним или несколькими К3. В случае К3=галоген, такая группа может быть замещена при обработке с станнаном или бороновой кислотой или трифторборатом в присутствии источника палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), в соответствующих растворителях, таких как ДХМ или ДМФА, при повышенных температурах.
С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
В качестве альтернативы кетон превращают в 1Н-индазола, необязательно замещенного одним или более К3 после обработки, необязательно замещенного гидразином в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенных температурах. 2Н-индазол, необязательно замещенный одним или более К3, получается при обработке необязательно замещенного гидразина основанием (например, карбоната калия) и каталитических количеств меди(11) оксида. В случае К3=галоген, такая группа может быть замещена при обработке с станнаном или бороновой кислотой или трифторборатом в присутствии источника палладия (например, палладий(П) ацетат), фосфина (например, Χ-Рйоз), основанием (например, карбонат калия) в подходящих растворителях, таких как циклопентил метилового эфира и воды при повышенных температурах.
С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
- 44 032061
В схеме 13 На1=галогеИ’
Схема 13: на первой стадии кетон получают соединением муфты галогенида с соответствующим реагентом олова (например, трибутилолова(1-этоксивинил)олова) в присутствии источника палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как толуол, при высоких температурах может следовать кислотной обработке (например, водную НС1 в ТГФ)’ Кетон превращают в оксим при обработке гидрохлорида гидроксиламина и основания (например, ТЭА) в соответствующем растворителе, таком как ЕЮН, при повышенных температурах’ Оксим превращают в соответствующий первичный амин путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея и гидроксида аммония в соответствующем растворителе, таком как ЕЮН’ Полученный амин связывают с мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3’1 ’0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТИ или ТВТИ) и основания (например, ТЭА или ΏΙΡΕΑ)’ С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан’ Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода’
Схема 14
В схеме 14 РС=защитная группа для аминофункции, как описано в Ре!ег СшМ’ ψπΐδ, Тйеобога Сгеепе, Сгеепе'з Рго!ес!1уе Сгоирз ίη Огдатс 8упШе818, Ψ^1еу-Iηΐе^8с^еηсе; 4 едйюп (Ос!оЬег 30, 2006)’ Предпочтительной защитной группой является трет-бутоксикарбонил-’ На1=галоген; К3=заместитель, как определено для ψ’
Схема 14: на первой стадии спирт окисляют до альдегида с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ’ Альдегид подвергают взаимодействию с ортометаллированным галогенидом в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре с получением спирта, который, в свою очередь, окисляется до кетона с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ’ Кетон превращают в 1Н-индазола, необязательно замещенного одним или более К3 после обработки необязательно замещенного гидразина в подходящем 3 растворителе, таком как этанол, при повышенных температурах’ В случае К =галоген, такая группа может быть замещена при обработке с станнаном или бороновой кислотой или трифторборатом в присутствии источника палладия (например, 1,1' бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11) дихлорид дихлорметан комплекс), основанием (например, карбонат калия) в подходящих растворителях, таких как ДМФ при повышенных температурах’ С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир’ Как вариант, Вос-расщепление осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода’ Получен амин в сочетании с мезо-(1К,58,6г)-3-(третбутоксикарбонил)-3-азабицикло[3’1’0]гексан-6-карбоновой кислоты в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в наличие связующего агента (например, НАТИ или ТВТИ) и основания (например, ТЭА или Э1РЕА)’ С защитной группы Вос снимают защиту с хлористоводородной кислотой в
- 45 032061 соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или трифторуксусной кислотой в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, Вос-расщепление осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 15
н
В схеме 15 РС=защитная группа для аминофункции, как описано в Ре!ег С.М. Тйеобога ^.
Сгеепе, Сгеепе'з Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашс ЗупШеыз, ^йеу-1п1егзс1епсе; 4 ебйюп (Ос!оЬег 30, 2006).
Предпочтительной защитной группой является трет-бутоксикарбонил-. К3=заместитель, как определено для ^.
Схема 15: на первой стадии спирт окисляют до альдегида с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Альдегид подвергают взаимодействию с ортометаллированным ацетанилидом, подготовленным из соответствующего 2-гало ацетанилида галогеном-биржа металлов в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре с получением спирта, который, в свою очередь, окисляется до кетона с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Кетон превращают в хиназолин, необязательно замещенный одним или более К3 после обработки аммиаком и хлористым аммонием в соответствующем растворителе, таком как метанол, при высоких температурах. Когда получен продукт Вос-защищенного, удаление защитной группы осуществляют с хлористоводородной кислотой в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Полученный амин связывают с мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТи или ТВТИ) и основания (например, ТЭА или Э1РЕА). С защитной группы Вос снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Вос осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Способ лечения.
Показания к применению.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые полезны в профилактике и/или лечении заболевания и/или состояния, в котором активация 88ТК4 рецепторов имеет терапевтическое значение, в том числе улучшение симптомов, в том числе, но не ограничиваясь, лечения и/или профилактики боли любого вида и/или воспалительных заболеваний и/или связанных состояний.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение охватывает соединения вышеупомянутой общей формулой (I) или их фармацевтически приемлемые соли, в соответствии с настоящим изобретением для использования в качестве лекарственных средств.
Ввиду фармакологического действия вещества пригодны для лечения:
(1) острых болей, таких как, например, зубные боли, интра- и послеоперационные боли, травматические боли, мышечные боли, боли, вызванной ожогами, солнечным ожогом, невралгией тройничного нерва, боли, вызванной коликой, а также спазмов желудочно-кишечного тракта или матки; растяжений;
(2) висцеральной боли, такой как, например, хроническая тазовая боль, гинекологические боли, боли перед и во время менструации, боли, вызванной панкреатитом, пептической язвой, интерстициальным циститом, почечными коликами, холециститом, простатитом, стенокардией, боли, вызванной раздраженным кишечником, неязвенной диспепсией и гастритом, простатитом, несердечной грудной боли и боли, вызванной ишемией миокарда и инфаркта миокарда;
(3) невропатической боли, такой как пояснично-крестцовой радикулопатии, боли в пояснице, боли в тазобедренном суставе, боли в ногах, без герпетической невралгии, после герпетической невралгии, диа
- 46 032061 бетической нейропатии, травмы нерва, вызванного болью, невропатической боли, вызванной синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травмы головы, вызванной токсинами и химиотерапией, нервной травмы, фантомной боли конечностей, рассеянного склероза, корневых разрывов, болезненной травматической мононевропатии, болезненной полинейропатии, синдрома таламической боли, боли после инсульта, повреждения центральной нервной системы, послехирургической боли, кистевого туннельного синдрома, невралгии тройничного нерва, синдрома постмастэктомии, синдрома постторакотомии, боли культи, повторяющихся болей при движении, связанных с невропатической болью гипералгезии и аллодинии, алкоголизма и других болей, вызванных наркотиками;
(4) воспалительной боли/рецептор-опосредованной боли в связи с такими заболеваниями, как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, воспалительная артропатия, ревматизм, тендовагинит, бурсит, тендинит, подагра и подагровый артрит, травматический артрит, вульводиния, повреждение и заболеваний мышц и фасции, ювенильный артрит, спондилит, псориатический артрит, воспаления мышц, стоматологические заболевания, грипп и другие вирусные инфекции, такие как простуда, системная красная волчанка, или боли, вызнанной ожогами;
(5) боли, связанной со злокачественными новообразованиями, такими как, например, лимфатическая или миелоидная лейкемия, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, лимфосаркомы, солидные злокачественные опухоли и обширные метастазы;
(6) головной боли различного происхождения, такой как, например, головных болей, мигрени (с аурой или без) и головной боли напряжения;
(7) симпатических болей, таких как комплекс регионального болевого синдрома типа I и II;
(8) болезненных состояний смешанного происхождения, таких как, например, хронические боли в спине, в том числе люмбаго, или фибромиалгия, ишиас, эндометриоз, камни в почках.
Соединения также пригодны для лечения:
(9) воспалительных и/или отечных заболевания кожи и слизистых оболочек, таких как, например, аллергический и не аллергический дерматит, атопический дерматит, псориаз, ожоги, солнечные ожоги, бактериальные воспаления, раздражения и воспаления, вызванные химическими или физическими веществами (растения, насекомые, укусы насекомых), зуд; воспаление десен, отек после травмы, вызванный ожогами, ангиоотек или увеит;
(10) сосудистых и сердечных заболеваний, связанных с воспалением, таких как атеросклероз, включая кардиологический трансплантационный атеросклероз, узелковый панартериит, узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегнера, гигантский артрит клеток, реперфузионное повреждение и узловатая эритема, тромбоз (например, тромбоз глубоких вен, почек, печени, вен); ишемическая болезнь сердца, аневризма, сосудистое отторжение, инфаркт миокарда, эмболия, инсульт, тромбоз, включая тромбоз, стенокардию, включая нестабильную стенокардию, ишемическое воспаление бляшек, бактериально вызванное воспаление, включая воспаления, вызванные хламидиями, вызванные вирусом воспаления и воспаления, связанные с хирургическим вмешательством, таким как васкулярные прививки, в том числе аортокоронарные операции, процедуры реваскуляризации, включая ангиопластику, размещение стента, эндартерэктомия или другие инвазивные процедуры, вовлекающие артерии, вены и капилляры, артериальный рестеноз;
(11) воспалительных изменений, связанных с заболеваниями дыхательных путей и легких, таких как бронхиальная астма, в том числе аллергическая астма (атопическая и неатопическая), а также бронхоспазм при физической нагрузке, профессионально индуцированная астма, вирусные или бактериальные обострения существующей астмы и другие не вызванные аллергией астматические заболевания; хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая эмфиземы легких, вирусные или бактериальные обострения хронического бронхита или хронического обструктивного бронхита, острый респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), бронхит, воспаление легких, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), вазомоторной ринит и заболевания, вызванные пылью в легких, такие как алюминоз, антракозом, асбестоз, халикоз, сидероза, силикоз, табакоз и биссиноз экзогенного аллергического альвеолита, легочный фиброз, бронхоэктазия, легочные заболевания при недостаточности альфа1-антитрипсина и кашель;
(12) воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, панкреатит;
(13) воспаления, связанного с заболеваниями уха, носа, рта и горла, такого как грипп и вирусные/бактериальные инфекции, такие как простуда, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), фарингит, тонзиллит, гингивит, ларингит, синусит, и вазомоторный ринит, лихорадка, сенная лихорадка, тиреоидит, отит, зубные заболевания, такие как зубная боль, периоперационые и послеоперационные состояния, невралгии тройничного нерва, увеит; ирит, аллергический кератит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, глаукома и симпатическая оптальмия, а также их сопровождающая боль;
(14) сахарного диабета и его последствий (например, таких как диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия) и диабетических симптомов инсулита (например, гипергликемии, диуреза протеинурии и увеличения почечной экскреции нитри
- 47 032061 тов и калликреина); синдрома Дауна и ортостатической гипотензии;
(15) сепсиса и септического шока после бактериальных инфекций или после травмы;
(16) воспалительных заболеваний суставов и соединительной ткани, таких как сосудистые заболевания соединительной ткани, вывихи и переломы, и заболеваний опорно-двигательного аппарата с воспалительными симптомами, такими как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, ревматоидный артрит, спондилоартрит, а также остеоартрит и воспаление соединительной ткани других источников, и коллагенозы любого происхождения, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти; а также сосудистые заболевания, такие как узелковый полиартрит, узелковый периартрит, височный артрит, гранулематоз Вегнера, узелковый периартериит, атеросклероз и узелковая эритема;
(17) заболеваний и повреждений центральной нервной системы, таких как, например, отека мозга и лечения и профилактики психических заболеваний, таких как депрессия, например, и для лечения и профилактики эпилепсии;
(18) нарушений подвижности или спазмов дыхательных путей, мочеполовой системы, желудочнокишечного тракта, включая желчные или сосудистые структуры и органы;
(19) послеоперационной лихорадки;
(20) для лечения и профилактики атеросклероза и сопутствующих жалоб;
(21) для лечения и профилактики заболеваний мочеполового тракта, таких как, например, недержание мочи и жалоб, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и гиперактивного мочевого пузыря, нефрит, цистит (интерстициальный цистит);
(22) для лечения и профилактики патологического ожирения и связанных с ним жалоб;
(23) неврологических заболеваний, таких как отек головного мозга и отек Квинке, мозговой деменции, как, например, болезни Паркинсона и Альцгеймера, старческое слабоумие; рассеянный склероз, эпилепсия, височная эпилепсия, эпилепсия, связанная с лекарственной устойчивостью, инсульт, миастения, мозговые и менингеальные инфекции, такие как энцефаломиелит, менингит, ВИЧ, а также шизофрении, бредовых расстройств, аутизма, аффективных расстройств и тиковых расстройств;
(24) когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, болезнью Альцгеймера и другими неврологическими и психиатрическими расстройствами. В отношении болезни Альцгеймера, соединения общей формулы (Ι) могут быть также полезны в качестве агентов, модифицирующих болезнь;
(25) связанных с работой заболеваний, таких как пневмокониоз, в том числе алюминоз, антракозом, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз;
(26) доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований, включая рак, такой как колоректальный рак, рак мозга, рак кости, новообразования, происходящие из эпителиальных клеток (эпителиальный рак), например базально-клеточная карцинома, аденокарцинома, рак кишечного тракта, такой как рак губы, рак полости рта, рак пищевода, рака толстой кишки, мелкоклеточный рак толстой кишки, рак желудка, рак толстой кишки, опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, желудочные карциномы, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи, таких как плоскоклеточный рак и рак базальных клеток, рак предстательной железы, почечно-клеточная карцинома и другие известные раковые заболевания, влияющие на эпителиальные клетки по всему телу; неоплазии, такие как желудочнокишечный рак, рак пищевода Барретта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи; пролиферация аденомы клеток, рак щитовидной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта, холангиокарцинома, рак печени, мочевого пузыря рак, хондросаркома, злокачественные феохромоцитомы, нейробластомы, тимомы, параганглиомы, феохромоцитомы, эпендимомы, лейкоз, например лейкоз лейкемии базофильной, хронический лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинской лимфомы; аденоматозных полипов, в том числе семейный аденоматозный полипоз (САП), предотвращение образования полипов у пациентов с риском САП. Подходящие применения могут включать в себя использование в лечении акромегалии, рака, артрита, карциноидных опухолей и вазоактивных кишечных пептидных опухолей;
(27) разных болезненных состояний и заболеваний, таких как эпилепсия, септический шок, например антигиповолемические и/или антигипотензивные агенты, сепсис, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и гиперактивный мочевой пузырь, нефрит, зуд, витилиго, нарушения висцеральной подвижности в дыхательной, мочеполовой, желудочно-кишечной или сосудистой областях, раны, кожные аллергические реакции, смешанные сосудистые и не сосудистые синдромы, септический шок, связанный с бактериальными инфекциями или с травмой, повреждения центральной нервной системы, повреждение тканей и послеоперационная лихорадка, синдромы, связанные с зудом;
(28) тревоги, депрессии, шизофрении, эпилепсии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности расстройств и нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Лечение аффективных расстройств включает в себя биполярные расстройства, например маниакально-депрессивные психозы, экстремальные психотические состояния, например мания и чрезмерные колебания настроения, для которых нужна поведенческая стабилизация. Лечение тревожных
- 48 032061 состояний включает в себя обобщенную тревогу. а также социальную тревожность. агорафобию и те поведенческие состояния. которые характеризуется социальной изоляцией. например негативные симптомы;
(29) заболеваний. которые сопровождаются патологической пролиферацией сосудов. например ангиогенез. рестеноз. пролиферация гладкомышечных. пролиферация эндотелиальных клеток и новых кровеносных сосудов прорастания или условия. требующие активации неоваскуляризации. Ангиогенное заболевание может быть. например. связано с возрастной дегенерацией желтого пятна или пролиферацией сосудов. связанной с хирургическим вмешательством. например ангиопластикой и АУ-шунтами. Другие возможные применения лечение атеросклероза. неоваскуляризации бляшек. гипертрофической кардиомиопатии. миокардиального ангиогенеза. клапанных пороков. инфаркта миокарда. коронарных коллатералей. ангиогенеза церебрального колатерала и ишемизированных конечностей;
(30) патологических состояний сетчатки и/или радужной оболочки глаза-цилиарного тела млекопитающих. Такими условиями могут быть высокое внутриглазное давление (ВГД) и/или глубокие глазные инфекции. Болезнями. поддающимися лечению. например. могут быть глаукома. стромальный кератит. ирит. ретинит. катаракта и конъюнктивит. Другие заболевания. связанные с глазом. могут быть глазными и роговичными ангиогенными состояниями. например отторжение трансплантата роговицы. ретролентальная фиброплазия. синдром Осьер-Уэббера или покраснение радужки;
(31) соединения по настоящему изобретению после введения метки (например. 35-8. 123-Ι. 125-Ι. 111-1п. 11-С и т.д.) либо непосредственно в соединении или через подходящий спейсер. также могут быть использованы для визуализации здоровых или больных тканей и/или органов. таких как предстательная железа. легкие. головной мозг. кровеносные сосуды или опухоли. обладающие рецепторами 88Т1 и/или 88ТК4.
Предпочтительным в соответствии с настоящим изобретением является применение соединения формулы (Ι) для лечения и/или профилактики боли; в частности боли. которая связана с любым из заболеваний или состояний. перечисленных выше.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний и состояний. причем способ включает введение эффективного количества соединения формулы (Ι) к человеку.
Дозировка.
Для лечения вышеуказанных заболеваний и состояний терапевтически эффективная доза обычно будет в диапазоне от около 0.01 мг до около 100 мг/кг массы тела на дозу соединения согласно изобретению; предпочтительно от примерно 0.1 мг до примерно 20 мг/кг массы тела на дозу. Например. для введения человеку с массой тела 70 кг диапазон доз может быть от приблизительно 0.7 до приблизительно 7000 мг на дозу соединения согласно изобретению. предпочтительно от примерно 7.0 до примерно 1400 мг на дозу. Для определения оптимального уровня и характера дозировки может потребоваться некоторая рутинная оптимизации доз. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в день.
Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза естественно зависит от факторов. известных специалистам в данной области техники. таких как возраст и вес пациента. способа введения и степени тяжести заболевания. В любом случае сочетание следует вводить в дозах и в форме. которая предусматривает введение его фармацевтически эффективного количества в зависимости от состояния пациента.
Лекарственные препараты.
Подходящие препараты для введения соединений формулы (Ι) будут очевидны для тех. кто обладает обычной квалификацией в данной области. и включают. например. таблетки. пилюли. капсулы. суппозитории. лепешки. пастилки. растворов. сиропы. эликсиры. саше. инъекции. ингаляции и порошки. и т.д. Содержание фармацевтически активного соединения(ий) должно быть в пределах от 1 до 99 мас.%. предпочтительно от 10 до 90 мас.%. более предпочтительно от 20 до 70 мас.%. в перерасчете на композицию в целом.
Подходящие таблетки могут быть получены. например. путем смешивания одного или нескольких соединений в соответствии с формулой (Ι) с известными вспомогательными веществами. например инертные разбавители. носители. разрыхлители. поверхностно-активные вещества. адъюванты. связующие и/или смазочные вещества. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция. включающая соединение формулы (Ι) в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом. разбавителем или носителем.
Комбинированная терапия.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут сочетаться с другими вариантами лечения. применяемыми в данной области техники. для лечения любых случаев. указанных в показаниях к применению и на лечение которых направлено настоящее изобретение.
К таким вариантам лечения. сочетающимся с лечением в соответствии с настоящим изобретением. относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). включая ингибиторы ЦОГ-2;
- 49 032061 агонисты опиатных рецепторов;
агонисты или ингибиторы каннабиноидных рецепторов эндоканнабиноидного пути;
блокаторы натриевых каналов;
блокаторы кальциевых каналов Ν-типа;
серотонинергические и норадренергические модуляторы; кортикостероиды;
антагонисты гистаминовых рецепторов Н1, Н2, Н3 и Н4;
ингибиторы протонного насоса;
антагонисты рецепторов лейкотриена и 5-липоксигеназные ингибиторы;
местные анестетики;
агонисты и антагонисты УК1;
агонисты никотиновых холинорецепторов;
антагонисты рецепторов Р2Х3;
агонисты ФРН и анти-ФРН антагонисты или антитела;
антагонисты ΝΚ1 и ΝΚ2;
антагонисты брадикинина В1;
антагонисты ССК2;
ингибиторы ίΝΟδ или ηΝΟδ, или еNО8;
антагонисты ΝΜΌΑ;
модуляторы калиевого канала;
модуляторы ГАМК;
серотонинергические и норадренергические модуляторы;
противомигренозные препараты;
препараты против неврологических болей, такие как прегабалин или дулоксегин.
Вышеприведенный список не ограничивается указанными в нем препаратами.
В следующих примерах приводятся варианты такого лечения:
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2: производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклосик кислота, карпрофен, фенуфен, фенопрофен, флубипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен пранопрофен, супрофен, тиапрофенова кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозическая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, цидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты(меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота), бифенил производные карбоновых кислот, оксикамы (изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксинак), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон), и коксибами (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиба и эторикоксиб) и т.п.;
антивирусные препараты, такие как ацикловир, теновир, плецонарил, перамивиром, покосанол и т. п.;
антибиотики, такие как гентамицин, стрептомицин, гельданамицина, дорипенема, цефалексин, цефаклор, цефтазицин, цефепим, эритромицин, ванкомицин, азтреонам, амоксициллин, бацитрацин, эноксацин, мафеди, доксициклин, хлорамфеникол и им подобные;
агонисты опиатных рецепторов: морфин, пропоксифен (дарвон), трамадол, бупренорфин и т.п.;
глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон и дефлазакорта; иммунодепрессивные, иммуномодулирующие, или цитостатические препараты, включая, но не ограничиваясь следующими, гидроксихлоркин, Ό-пеницилламин, сульфасазин, ауранофина, золото меркаптопурин, такролимус, сиролимус, микофенолата мофетила, циклоспорина, лефлуномида, метотрексата, азатиоприна, циклофосфамида и ацетата глатирамера и новантрон, финголимод (РТУ720), минониклин и талидомид и т.п.;
анти-ФНО антитела или антагонисты ФНО-рецепторов, такие как, но не ограничиваясь следующими, этанерцепт инфликсимаб, адалимумаб (Ό2Ε7), СОР 571, и Ко 45-2081 (ленерцепт), или биологические агенты, направленные против мишеней, таких как, но не ограничиваясь следующими, СО-4, СТЬА4, ЬЕА-1, ИЛ-6, 1САМ-1, С5 и Натализумаб и т.п.;
антагонисты рецепторов 1Ь-1, такие как, но не ограничиваясь следующим, кинерет;
блокаторы натриевых каналов: карбамазепин, мексилетин, ламотриджин, тектин, лакозамид и т.п. блокаторы кальциевых каналов Ν-типа: зиконотид и т.п.;
серотонинергические и норадренергические модуляторы: пароксетин, дулоксетин, донидин, амитриптилин, циталопрам;
антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов: бромофтнираминт, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, димедрол, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метижазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, десло-радин, фексофенадин и левоцетиризина и т.п.;
- 50 032061 антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов: циметидин, фамотидин и ранитидин и т.п.;
антагонисты НЗ-гистаминовых рецепторов: ципроксифан и т.п.
антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов: тиоперамид и т.п. Гистамин антагонисты рецептора Н4: тиоперамид и т.п.;
ингибиторы протонного насоса: омепразол, пантопразол и эзомепразол и т.п.;
антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы: зафирлукаст, мон-текулас, пранлукаст и зилеутон и т.п.;
местные анестетики, такие как лидокаин, амброксола и т.п.;
модуляторы калиевых каналов, такие как ретигабин;
ГАМК-модуляторы: лакозамид, прегабалин, габапентин и т.п.;
лекарственные средства от мигрени: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, элетриптан, тельцегепант и т. п.;
ΝΟΡ-антитела, такие как Ш-724 и т.п.
Комбинированная терапия является также возможной с новыми принципами для лечения боли, например антагонисты Р2Х3, антагонисты УР1. антагонисты ΝΚ1 и ΝΚ2, антагонисты ΝΜΌΑ, антагонисты тС1иВ и т.п.
Комбинация соединений предпочтительно представляет собой синергическую комбинацию. Синергизм, как описано, например, С1юи и Та1а1ау, Αάν. Епхутс Веди1 22:27-55 (1984), происходит, когда эффект соединений при введении в комбинации выше, чем аддитивный эффект соединений при введении в одиночку в качестве единственного агента. В общем, синергический эффект наиболее четко продемонстрирован при субоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может быть в рамках более низкой цитотоксичности, повышенного фармакологического эффекта или какого-либо другого положительного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами.
- 51 032061
Изготовление химических соединений
Сокращения:
Ас - ацетил,
ΑСN - ацетонитрил,
АРС1 - химическая ионизация при атмосферном давлении,
Вос - трет-бутилоксикарбонил, реагент Бургесса - внутренняя соль метоксикарбонилсульфамоил-гидроксид триэтиламмония,
0ΌΙ - 1,1'-карбонилдиимидазол,
д. - день, бЬа - дибензилиденацетон,
ДХМ - дихлорметан,
И1РЕА - диизопропилэтиламин,
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан,
ДМФА - диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
Ε3Ι - ионизация электрораспылением (в МС),
Е1ОАс - этилацетат,
Е1ОН - этанол, прим. - пример, ч - час(ы),
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-т)-ННИ.И- тетраметилурония-гексафторфосфат,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ВЭЖХ-МС - сопряженная высокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,
ЖХ - жидкостная хроматография,
ЖХ-МС - сопряженная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,
М - молярный (моль/л),
МеОН - метанол, мин - минута(ы),
МС - масс-спектрометрия,
ΝΜΡ - 1-метил-2-пирролидинон,
ОФ - обращенная фаза,
КТ=комнатная температура,
К1 - время удержания (в ВЭЖХ/ЖХ),
ТВТи - О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония тетрафторборат,
ТЭА - триэтиламин,
ТФУ - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
СВЭЖХ-МС - сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,
Методы.
Методы СВЭЖХ-МС и ВЭЖХ-МС.
Метод 1.
Устройство: ЬС/Μδ \а1ег§ Асдийу ИРЬС Зуз1ет ИАЭ, ЗОЭ 81ид1е диабгиро1е; колонка: НЗЗ С18 1,8 мкм 2,1 х 50 мм, темп. 35°С; подвижная фаза: А=Н2О 90% + 10% СНзСN + СБ3СООН 0,1%, В=СН3СN 90% + Н2О 10%; градиент: 0.0 мин 0% В 1.20 мин 100% В 1.45 мин 100% В 1.55 мин 0% В 1.75 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: ЗОЭ, одноквадрупольный; источник ионов: ЕЗ+/ ЕЗ-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Метод 2.
Устройство: ЬС/Μδ \а1ег§ Асдийу ИРЬС Зуз1ет ИАЭ, ЗОЭ 81пд1е диабгиро1е; колонка: ВЕН С18 1,7мкм 2,1 х 50 мм, темп. 35°С; подвижная фаза: А=Н2О 90% + 10% СН3СЫ + NН4СООН 5 ммоль, В=СН3СN 90% + Н2О 10%; градиент: 0.0 мин 0% В 1.20 мин 100% В 1.45 мин 100% В 1.55 мин 0% В 1.75 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирювание: ЗОЭ, одноквадрупольный; источник ионов: Е8+/ Е8-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Метод 3.
Устройство: ЬС/Μδ \а1ег§ Асдийу ИРЬС Зуз1ет ИАЭ, ЕЬЗИ бе1ес1ог, ЗОЭ 5Йщ1е диабгиро1е; колонка: Н88 С18 1,8 мкм 2,1 х 50 мм, темп. 35°С; подвижная фаза: А=Н2О 90% + 10% СН3СЫ + СЕ3СООН 0,1%, В=СН3СЫ 90% + Н2О 10%; градиент: 0.0 мин 0% В 2.40 мин 100% В 2.70 мин 100% В 2.80 мин 0% В 3.00 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: ЕЬЗИ бе1ес1ог; детектирование: ЗОЭ, одноквадрупольный; источник ионов: ЕЗ+/ ЕЗ-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
- 52 032061
Метод 4.
Устройство: ЬС/М8 \Уа1сг8 ЛесцЩу ИРЬС 8у8кт ΌΆΌ, ΕΕ8Ό 4с1ссЮг. 8φΩ 81пд1с циаШирок; колонка:ВЕН С18 1.7 мкм 2.1 х 50 мм; подвижная фаза: А=Н2О 90% + СН3СЫ 10% + ЫН4СООН 5 мМ, В=СН3СЫ 90% + Н2О 10%; градиент: 0.0 мин 0% В 2.40 мин 100% В 2.70 мин 100% В 2.80 мин 0% В 3.00 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: ΕΕ8Ό 4с1сс1ог; детектирование: 80Ω, одноквадрупольный; источник ионов: Ε8+/ Ε8-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Метод 5.
Устройство: ЬС/М8 \Уа1сг8 Асцийу ИРЬС 8у81ст ΌΑΌ, ΕΕ8Ό бскскг, 8φΩ 81пд1с циаШирок; колонка: Н88 С18 1,8 мкм 2,1 х 50 мм, темп. 35°С; подвижная фаза: А=Н2О 90% + СН3СЫ 10% + СР3СООН 0.1%, В=СН3СЫ 90% + Н2О 10%; градиент: 0.0 мин 0% В 2.40 мин 100% В 2.70 мин 100% В 2.80 мин 0% В 3.00 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: ΕΕ8Ό 4с1сс1ог; детектирование: 80Ω, одвоквадрупольный; источник ионов: Ε8+/ Ε8-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Метод 6.
Устройство: ЬС/М8 ТЕсгтоШпшдап НРЬС 8игусуог ΌΑΌ, ЬСф Р1сс1 1оп Тгар; колонка: 8пптс1гу 81ис14 КР8, 5мкм, 4.6 х 150 мм; элюент А: 90% вода + 10% АСЫ + НСООН 0.1%; элюент В=АСЫ 90%+10% Н2О + НСООН 0.1%; градиент: 0.0 мин 5% В 1.5 мин 5% В 11.5 мин 95% В 13.0 мин 95% В 13.3 мин 5% В 15.0 мин 5% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; детектирование: Ршшдап Р1сс1, 1оп Тгар; источник ионов: Ε8+; диапазон сканирования: 100-900 а.е.м.
Метод 7.
Устройство: ЬС/М8 ТНсгтоРтшдап НРЬС 8игусуог ΌΑΌ, М80 Оиа4гиро1с; колонка: 8упсг§1 Нубго КР100А, 2.5 мкм, 3 х 50 мм; элюент А: 90% вода + 10% АСЫ + формиат аммония 10 мм; элюент В=АСЫ 90%+10% Н2О + ЫН4СООН 10 мм; градиент: 0.0 мин 0% В 1.50 мин 0% В 8.00 мин 100% В 10.00 мин 100% В 11.00 мин 0% В 12.00 мин 0% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; УФдетектирование: 254 нм; источник ионов: АРС1+/АРС1-.
Метод 7а.
Устройство: ЬС/М8 ТНсгтоЕтпщап. НРЬС 8игусуог ОАЭ, М80 Оиа4гиро1с; колонка: 8упсг§1 Нубго КР100А, 2.5 мкм, 3 х 50 мм; элюент А: 90% вода + 10% АСЫ + формиат аммония 10 мм; элюент В=АСЫ 90%+10% Н2О + ЫН4СООН 10 мм; градиент: 0.0 мин 0% В 0.50 мин 0% В 6.50 мин 100% В 7.50 мин 100% В 8.00 мин 0% В 9.00 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРС1+/АРС1-.
Метод 7Ь.
Устройство: ЬС/М8 ТНсгтоЕтпщап. НРЬС 8игусуог ОАЭ, М80 Оиа4гиро1с; колонка: 8упсг§1 Нубго КР100А, 2.5 мкм, 3 х 50 мм; элюеит А: 90% вода + 10% АСЫ + формиат аммония 5 мм; элюент В=АСЫ 90%+10% Н2О; градиент: 0.0 мин 0% В 4.00 мин 100% В 5.30 мин 100% В 5.50 мин 0% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРС1+/АРС1-.
Метод 8.
Устройство: ЬС/М8 ТНсгтоЕтпщап. НРЬС 8игусуог ОАЭ, М80 Оиа4гиро1с; колонка: 8упсг§1 Нубго КР100А, 2.5 мкм, 3 х 50 мм; элюент А: 90% вода + 10% АСЫ + формиат аммония 10 мм; элюент В=АСЫ 90%+10% Н2О + ЫН4СООН 10 мм; градиент: 0.0 мин 0% В 4.00 мин 100% В 5.30 мин 100% В 5.50 мин 0% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРС1+/АРС1-.
Метод 9.
Устройство: ЬС/М8 \Уа1сг8 АШаисс 2695 НРЬС 8у81ст ОАЭ, ОиаИго Мкго Тпр1с циаШирок; колонка: 8ипЕ1гс С18 3.5 мкм 4.6 х 50 мм; элюент А: Н2О 90% + 10% СН3СЫ + СР3СООН 0,05%; элюент В=СН3СЫ 90% + 10% Н2О; градиент: 0.0 мин 0% В 4.50 мин 100% В 5.80 мин 100% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Ε8+.
Метод 10.
Устройство: ЬС/М8 \Уа1сг8 АШаисс 2695 НРЬС 8у81ст ОАЭ, ОиаИго Мкго Тпр1с циаШирок; колонка: АИаиЙ8 4С18 5 мкм 4.6 х 50 мм; элюент А: Н2О 90% + 10% СН3СЫ + СР3СООН 0,05%; элюент В=СН3СЫ 90% + 10% Н2О; градиент: 0.0 мин 0% В 0.70 мин 0% В 4.50 мин 100% В 5.80 мин 100% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Ε8+.
Метод 11.
Устройство: ЬС/М8 \Уа1сг8 АШаисс 2695 НРЬС 8у81ст ОАЭ, ОиаИго Мкго Тпр1с циаШирок; колонка: ХВгШдс фенил 3.5 мкм 3 х 30 мм; элюент А: Н2О 90% + 10% СН3СЫ + ЫН4НСО3 5 мМ; элюент В=СН3СЫ 90% + 10% Н2О; градиент: 0.0 мин 0% В 4.50 мин 100% В 5.80 мин 100% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Ε8+/-.
- 53 032061
Метод 12.
Устройство: ЬС/М8 ТЕегтоРтшдап НРЬС 8игуеуог ΏΛΏ, ^С^Ρ1ееΐ 1оп Тгар; колонка: Х§е1ес1 С8Н, 2.5 мкм, 4.6 х 50 мм; элюент А: Н2О 90% + 10% ίΉ30Ν + НСООН 0.1%; элюент В=СН3С№ 90% + Н2О 10% + НСООН 0.1%; градиент: 0.0 мин 0% В 4.00 мин 100% В 5.30 мин 100% В 5.50 мин 0% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.4 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Е8+/-.
Метод 12а.
Устройство: ЬС/М8 Ша1ег8 ЛШапсе 2695 НРЬС 8у§1еш ΏΛΏ, ОиаИго М1сго Тпр1е диадгиро1е; колонка: 2огЬах ЕсРрзе ХЭВ-С18 3.5 мкм 4.6 х 50 мм, темп. 35°С; элюент А: Н2О 90% + 10% СНзСN + NН4СООН 5 мМ; элюент В=СНзСN 90% + 10% Н2О; градиент: 0.0 мин 0% В 4.50 мин 100% В 5.80 мин 100% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Е8+/-.
ГХ-МС методы.
Метод 13.
Устройство: ОС/М8 ТНегто 8с1еп11йс ТКАСЕ ОС иЬТКА, ^8^ II М8 §т§1е диадгиро1е; колонка: А§11еп1 ЭВ-5М8, 25 м х 0.25 ммоль х 0.25 мкм; газ-носитель: гелий, непрерывный поток 1 мл/мин; программа печи: 50°С, до 100°С в 10°С/мин, до 200°С в 20°С/мин, до 320°С в 30°С/мин (держать 10 мин); детектирование: ^8^ II М8 одноквадрупольный; источник ионов: Е1; диапазон сканирования: 50-450 а.е.м.
Методы хиральной ВЭЖХ.
Метод 14.
Тип прибора ВЭЖХ: А§11еп1 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250 х 4.6 мм; метод: элюент гексанДРА 70:30; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Метод 15.
Тип прибора ВЭЖХ: А§11еп1 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250 х 4.6 мм; метод: элюент гексанДРА 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Метод 16.
Тип прибора ВЭЖХ: А§11еп1 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250 х 4.6 мм; метод: элюент гексанДРА 75:25; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Метод 17.
Тип прибора ВЭЖХ: А§11еп1 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск ОЕН, 5.0 мкм, 250 х 4.6 мм; метод: элюент гексан/этанол 93:7; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Метод 18.
Тип прибора ВЭЖХ: А§11еп1 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск А8-Н, 5.0 мкм, 250 х 4.6 мм; метод: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Микроволновое нагревание.
Устройства Э18соуег® СЕМ, оснащенные 10- и 35-мл сосудами.
Оборудование ЯМР.
*Н ЯМР спектры записывали на устройстве Вгикег Ауапсе III (500 МГц) или Уапап 400 (400 МГц) с использованием дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-46) в качестве растворителя с тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги представлены в значениях δ (м.д.) относительно ТМС.
Экспериментальная часть.
Пример 1а
2-Метил-2-нитропропил-п-толуолсульфонат (250 мг, 0.915 ммоль), 4-фтор-2-метилфенол (115 мг, 0.915 ммоль) и карбонат цезия (358 мг, 1.098 ммоль) нагревают в сухом Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл) при 80°С в течение ночи. Добавляют карбонат цезия (596 мг, 1.830 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (5 мл) и 4 М НС1 (5 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над №28О4 и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 0-30% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 75%).
Ίΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО-Т,): δ 1.66 (δ, 6Н), 2.07 (δ, 3Н), 4.31 (δ, 2Н), 6.94-7.03 (т, 3Н).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.31 мин.
МС (Е8Т полож.): т^=228 (М+Н)+.
- 54 032061
Следующие
Пример 1с]
по аналогии с
1а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС или ГХ-МС или *Н-ЯМР
1Ь 2гидроксибензотрифторид (148 мг, 0.915 ммоль) “41 ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю,: δ 1.66 (8, 6Н); 4.5 (з, 2Н), 7.14 (’άά, = 7.0, 7.6 Гц ,1Н), 7.29 (ά, У = 8.2 Гц, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н)
1с 2-этил-фенол (78 мкл, 0.659 ммоль) метод: 1 К([мин]: 1.40 МС (Е81-ПОЛОЖ. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 224
1ά 2-метил-фенол (1,3 г, 12.07 ммоль) метод:2 К, [мин]: 1.31 МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+:210
1е 1 'о 4-бром-2метилфенол (1.3 г, 7.32 ммоль) ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-У6) : δ 1.66 (=, 6Н), 2.06 (з, ЗН), 4.33 (8, 2Н), 6.93 (<1,У= 8.5 Гц, 1Н), 7.31- 7.33 (т, 2Н)
И 4-хлор-2метил-фенол (574 мг, 4.02 ммоль) “Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-У6): δ 1.66 (8, 6Н), 2.06 (8, ЗН), 4 33 (з, 2Н), 6.97 (ά, У = 8.4 Гц 1Н), 7.187.22 (т, 2Н)
цХ^0. Р XX пЛ 1 -хлор-4гидроксиизохи НОЛ ин (394 мг, 2.19 ммоль) метод: 8 К( [мин]: 3.50 МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 281
1Ь 2-хлор-фенол (0.13 мл, 1.207 ммоль) метод: 1 К([мин]: 1.29 МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 230
И 4-метилпиридин-3-ол (100 мг, 0.915 ммоль) метод: Ί К, [мин]: 5.73 МС (ΕδΙ-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 211
1] ?♦ / Вг ° 2-бром-фенол (2 мл, 18.29 ммоль) метод: 1 К( [мин]: 1.34 МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 275
1к Νγ% 1 ° 4-гидроксихинолин (223 мг, 1.537 ммоль) метод: 13 К, [мин]: 12.33 М8 (Ε8Ι полож., т/ζ) [М]+: 246
11 Г№Н Ν N \ 5-гидрокси-1метил-1Нпиразол (718 мг, 7.31 ммоль) метод:2 КДмин]: 0.90 МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 200
1т о и 3-метил-фенол (71 мг, 0.659 ммоль) метод: 1 К.( [мин]: 1.33 МС (ΕδΙ-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 210
1п }с> Имидазо[1,2а]пиридин-8ол (491 мг, 3.66 ммоль) ’П ЯМР (500 МГц, ДМСО-У6): δ 1.70 (8, 6Н), 4.59 (з, 2Н), 6 71 (άά, У = 1.1, 7.7 Гц, 1Н), 6.80 (άά, У = 6.6, 7.4 Гц, 1Н), 7.47 (ά, У = 1.2 Гц, 1Н). 7.92 (с1, У = 1.2 Гц, 1Н), 8.19 (Ηά, У = 1.0, 6.7 Гц, 1Н)
1о XV О ~\ /-л О Бензо[с1]изоксазол-3-ол (494 мг, 3.66 ммоль) Τΐ ЯМР (500 МГц, ДМСО-У6): δ 1.72 (з, 6Н), 4.82 (з, 2Н), 7.38 (άάά, У = 1.4, 6.5, 8.0 Гц, 1Н), 7.64-7.78 (т, 2Н), 7.72 (άάά, У = 1.2,2.0,8.0 Гц, 1Н)
1р °'Х°Х З-гидрокси-2метилпиридин (72 мг, 0.659 ммоль) метод: 1 К( [мин]: 0.64 МС (ΕδΙ-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 211
Пример 1ц получают способом, описанным для примера 1а, с использованием 2-фторфенола (148 мг, 1.317 ммоль) в качестве исходного вещества и реакционную смесь нагревают в течение 90 мин при 130°С. Реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют этиловым эфиром. Органический слой
- 55 032061 промывают соляным раствором и 5% К2СО3. сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (170 мг. 62%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.24 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т ζ214 (М+Н)+.
Пример 1г
2-Хлор-5-фтор-3-метилпиридин (1г. 6.870 ммоль) растворяют в соляной кислоте (37%. 20 мл) и реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при 150°С в течение 15 ч. Смесь разбавляют водой и промывают ДХМ. Водный слой подщелачивают Να(.)Ι I и повторно экстрагируют ДХМ несколько раз. Органический слой отделяют. сушат и упаривают с получением 5-фтор-3-метилпиридин2-ола (140 мг. содержание 74. 12%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.50 мин.
МС (Ε8Ι полож.): тА=128 (М+Н)+.
5-Фтор-3-метилпиридин-2-ол (139 мг. 1.098 ммоль). 2-метил-2-нитропропил-п-толуолсульфонат (300 мг. 1.098 ммоль и карбонат цезия (429 мг. 1.317 ммоль) нагревают в сухом Ν.Ν-диметилацетамиде (5 мл) при 150°С в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка. который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-25% ЕЮАе/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг. 25%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.20 мин.
МС (Ε8Ι полож.): тА=229 (М+Н)+.
Пример 2а
Никель Ренея (28 мг. 0.330 ммоль) добавляют к примеру 1а (150 мг. 0.660 ммоль). растворенному в
МеОН (10 мл) и смесь гидрируют при 3 бар в течение ночи. Катализатор удаляют путем фильтрации и реакционную смесь упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (96 мг. 74%) которое используют без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=4.82 мин МС (АРС1): тА=198 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 2а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС или ’Н-ЯМР
2Ь н и и. ,----- /АХ о \ Пример 1Ь (200 мг, 0.760 ммоль) 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й?6), : δ 1.11 (β, 6Н), 1.51 (8, Ьг, 2Н), 3.76 (з, 2Н), 7.07 (άά, Э- 7.7, 8.4 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 7= 8.8 Гц, 1Н), 7.58-7.64 (т, 2Н)
2 с А н Пример 1с (65 мг, содержание 90%, 0.262 ммоль) метод: 1 К.( [мин]: 0.76 МС (Е81-ПОЛОЖ. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 194
2ά X оНл Пример 1с1 (2.1 г, содержание 96%, 9.63 ммоль) метод: 2 К( [мин]: 0.73 МС (Е81-ПОЛОЖ. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 180
2е дЛ н X о \ Пример Н (150 мг, 0.714 ммоль) метод: 7 К( [мин]: 4.37 МС (ΕδΙ-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 181
2Г н ^3 о Пример 1к (173 мг, 0.703 ммоль) метод: 8 КД мин]: 1.82 МС (ΕδΙ-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 217
2ё о ч Пример 1т (62 мг, 93% содержание, 0.276 ммоль) метод: 1 К{ [мин]: 0.74 МС (ΕδΙ-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 180
2.ь. Н \ „А & Пример 1п (230 мг, 0.978 ммоль) метод: 2 К( [мин]: 0.53 МС (ΈδΙ-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 206
21 н -А Пример 1р (128 т§ 0.572 ммоль) метод: 1 К( [мин]: 0.27 МС (ΕδΙ-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 181
- 56 032061
2] Пример 1ц (170 мг, 0.678 ммоль) метод: 1 К( [мин]: 0.66 МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+: 184
Пример 2к
Пример 2к получают из примера 1г (70 мг, 0.273 ммоль) по аналогии с примером 2а. Выделенный остаток очищают на картридже 8СХ, промывают МеОН и элюируют метанольным аммиаком. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 28%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.66 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т /.199 (М+Н)+.
Никель Ренея (50 мг, 0.584 ммоль) добавляют к примеру 1д (200 мг, 0.712 ммоль), растворенному в МеОН (10 мл) и смесь гидрируют при 3 бар в течение 2 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и реакционную смесь упаривают с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ΟΌΒ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСЖН2О + СЕ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают с получением примера 21 (90 мг, 35%) и пример 2т (152 мг, 65%).
Пример 21: ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.22 мин; МС (Ε8Ι полож.): т//=234 (М+Н)+.
Пример 2т: ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=1.07 мин МС (Ε8Ι полож.): т//=200 (М+Н)+.
Пример 2п
Н
Пример 1е (1.4 г, 4.86 ммоль) растворяют в сухом МеОН (30 мл), затем добавляют НС1 4 М в диоксане (18 мл, 73 ммоль) и смесь охлаждают при 0°С. Порциями добавляют цинк (1.9 г, 29.15 ммоль) и реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют через целитную подушку, затем раствор подщелачивают \аО11 1Ν и твердые вещества удаляют путем фильтрации. Добавляют ДХМ и реакционную смесь промывают водой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 30%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.00 мин.
МС (Ε8Ι полож.): μ/ζ=259 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 2п.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., πι/ζ) (М+Н)+
2о С|£^0НЧ Пример И (800 мг, 3.28 ммоль) 0.98 2 214
2р Пример 1Ь (260 мг, содержание 90%, 1.019 ммоль) 0.72 1 200
2^ н 1 / Вг Пример Н (5 г, 18.24 ммоль) 0.76 1 245
2г (ГУ-о7 Ί Ν-Ν \ /н —N \ н Пример 11 (580 мг, 2.91 ммоль) 0.45 1 170
- 57 032061
Пример 2з
Пример 1о (110 мг, 0’466 ммоль) и хлорид олова(11) дигидрат (420 мг, 1’86 ммоль) растворяют в сухом абсолютном этаноле (20 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч’ Реакционную смесь охлаждают и добавляют насыщенный раствор МьСОч Твердые вещества удаляют путем фильтрации через целитную подушку и к полученной в результате смеси добавляют ЕЮАс Органический слой промывают водой, затем соляным раствором, затем отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 94%)’
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0’68 мин’
МС (Е81 полож’): тА=207 (М+Н)+
Пример 21
2-Амино-2-метилпропан-1-ол (11 мл, 118’8 ммоль) растворяют в диоксане (20 мл) и порциями добавляют гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 5Ό г, 124’7 ммоль) при 0°С и через 15 мин добавляют 2-фтор-3-метилпиридин (3 мл, 29’7 ммоль)’ Полученную в результате смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч’ Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой’ Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5’1 г, 95%), которое используют без дальнейшей очистки
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=Е78 мин’
МС (АРС1): т /181 (М+Н)+’
Пример 2и
Пример 2и получают по аналогии с примером 21 с использованием 3-фтор-4(трифторметил)пиридина (8 г, 48’46 ммоль) в качестве исходного вещества за исключением того, что конечный остаток растворяют в МеОН и промывают н-гептаном’ Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9’5 г, 84%)’
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=Е97 мин’
МС (Е81 полож’): тА=235 (М+Н)+
Пример 3 а
НАТИ (95 мг, 0’251 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3’1’0]гексан-6-карбоновой кислоте (52 мг, 0,228 ммоль, которая является коммерчески доступной от АВСК или ψιι\ί АррТес, 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6): δ 1’24 (I, >3’2, 1Н), 1’38 (з, 9Н), 1’97 (1, 1=2’5 Гц, 2Н), 3’34 (ά, 2Н), 3’48 (ά, 1=11,0 Гц, 2Н), 12’21 (Ьг, 1Н)), примеру 2а (45 мг, 0’228 ммоль) и Б1РЕА (118 мкл, 0’684 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% Е1ОАс/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 78%)’
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=7’37 мин’
МС (АРС1): т /407 (М+Н)+’
- 58 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 3 а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
ЗЬ н V θΧΧ Пример 2Ь (55 мг, 0.236 ммоль) 7.55 7 443
Зс ΟγΟΙ ОХ^ °γ% Муя А сФ'о А Пример 21 (90 мг, 0.246 ммоль) 3.86 8 460
за АА 0ДА Пример 2е (59 мг, содержание 88%, 0.288 ммоль) 6.28 7 390
Зе А V ΟγΝ-Η НчТун °4- Пример 2ц (161 мг, 0.66 ммоль) 1,37 2 454
ЗГ о.\ лк А н^Л^н υ о':'о А Пример 2£ (147 мг, 0.682 ммоль) с использованием очистки с помощью препаративной ВЭЖХ после очистки с помощью флэшхроматографии 3.42/4.06 8 426
38 % εΚχΐκ у н НчД>н υ 0^0 А Пример 2т (152 мг, 0.460 ммоль) 3.43 8 426
ЗЬ у у °γΝ-Η А оХХ Пример 2к (17 мг, содержание 89%, 0.076 ммоль) 3.55 8 408
- 59 032061
Пример 3ι
ТВТи (70 мг, 0.218 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (45 мг, 0,198 ммоль), примеру 2с (46 мг, 91% содержание, 0.218 ммоль) и ТЭА (80 мкл, 0.594 ммоль) в сухом ДМФА (1,5 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают этиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором №НСО3 и водой, затем отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 86%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=1.46 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т /403 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 31.
- 60 032061
Зр С/ •А 3 АА Пример 2ΐ (61 мг, 0.242 ммоль, содержание 71 %) 0.82 1 390
Зч 0, Ί°γΝ'Η Пример 2ϊ (40 мг, 0.218 ммоль) 1.31 1 393
Зг ΗνΑ»Η 9 0^0-4^- 1-Метил-2-отолилоксиэтиламин (300 мг, содержание 50%, 0.908 ммоль) 1.36 2 375
Пример 3з
Пример 3з получают способом, описанным для примера 31 с использованием 1-(2,6диметилфенокси)-2-метилпропан-2-амина (68 мг, 0.352 ммоль) в качестве исходного вещества. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней. После обычного выделения продукта реакции остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ΟΌΒ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСЖН2О + СЕ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 62%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=1.45 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т /403 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 3з.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι ПОЛОЖ., т/ζ) (М+Н)+
31 с/. °γΝ-Η 5а Пример 2р (47 мг, содержание 93%, 0.218 ммоль) 2.17 5 409
Зи γ-Αν Ан о® N <А0^ Пример 2Ь (120 мг, 0.585 ммоль) 1.03 2 415
Пример 3ν
Пример 2ΐ (5.1 г, 28.29 ммоль), НАТи (10.8 г, 28.295 ммоль) и Э1РЕА (15.5 г, 56,589 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (6.4 г,
- 61 032061
28.295 ммоль) в ДМФА (10 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении. Добавляют ЕЮАс и реакционную смесь промывают насыщенным раствором №НСО3 и затем соляным раствором. Органический слой отделяют с помощью картриджа для разделения фаз и растворитель упаривают, получая остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 20-50% ЕЮАс/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (8.4 г, 76%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=3.30 мин.
МС (АРС1): т//=390 (Μ+4)+.
Пример 3 м
Пример 2и (3 г, 12.80 ммоль), НАТИ (4.87 г, 12.809 ммоль) и Б1РЕА (4.46 мл, 25.617 ммоль) добавляют к мезо-(1К,5З,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (2.62 г, 11.528 ммоль) в ДМФА (15 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении, сырой продукт вносят в Е1ОАс и органический слой промывают насыщенным раствором №НСО3 и соляным раствором. Органический слой сушат и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 40-70% Е1ОАс/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (4 г, 98% содержание, 69%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.12 мин.
МС (Ε3Ι полож.): т//=444 (Μ+4)+.
Пример 4а
НАТИ (12 г, 31.682 ммоль), Б1РЕА (6 мл, 34.322 ммоль) и 2-амино-2-метил-1-пропанол (2.5 г, 27.722 ммоль) добавляют к мезо-(1К,5З,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6карбоновой кислоте (6 г, 26.402 ммоль) в сухом ДМФА (40 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который вносят в ЕЮАс, промывают 10% лимонной кислотой, насыщ. №НСО3 и сушат с использованием картриджа для разделения фаз. Полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 50-90% Е1ОАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (6.2 г, 79%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6),: δ 1.15 (з, 6Н), 1.38 (з, 9Н), 1.43 (I, 1=3.3 Гц, 1Н), 1.77 (т, 2Н), 3.273.31 (т, 2Н), 3.35 (б, 1=5.3 Гц, 2Н), 3.45-3.48 (т, 2Н), 4.82 (I, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.54 (з, 1Н).
Пример 5 а
В атмосфере азота гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 32 мг, 0.804 ммоль) добавляют к примеру 4а (120 мг, 0.402 ммоль) и 4-фтор-3-метилбензонитрилу (109 мг, 0.804 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (2 мл), охлажденном до 0°С, и перемешивание продолжают в течение 3 ч при КТ. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Зипйге С18 (ЮВ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ΑСN/Н2О + СГ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, ацетонитрил упаривают при пониженном давлении, водный слой подщелачивают насыщ. NаНСО3 и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат с использованием картриджа для разделения фаз и полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 63%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.28 мин.
МС (ЕЗ1 полож.): т//=414 (Μ+4)+.
- 62 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5 а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Е81полож. или АРС1, ш/ζ) (МШ)+
5Ь НА/ ч З-фтор-2(трифторметил)пиридин (111 мг, 0.670 ммоль) 1.20 2 444
5с Кв/ . х- 6=Ν 4-хлор-Зтрифторметилпиридин гидрохлорид (146 мг, 0.670 ммоль) + ТЭА (70 3.15 8 444
мкл, 0.503 ммоль)
5ά Ν=/ З-хлор-4-метилпиридазин: (86 мг, 0.670 ммоль) 2.72 8 391
5е о, /-Х1 /Р /к / о Ν-/ λ ч. р 4-фтор-Зметилбензотрифто рид (119 мг, 0.670 ммоль) 3.99 8 45 7
Пример 5£
Пример 5£ получают способом, описанным для примера 5 а с использованием 1-хлоризохинолина (164 мг, 1 ммоль) в качестве исходного вещества, за исключением того, что смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ и затем нагревают при 60°С в течение 3 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20-50% ЕЮАс/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 74%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=3.57.
МС (АРС1): т /426 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 5£. _____
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К.4 [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
5ё %К°Ас| Ф Ν ^Ν Ο·ΑΟ^ 4,6-дихлор-5метилпиримидин (273 мг, 1.676 ммоль) 1.28 2 425
Пример 5Б
В атмосфере азота гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 62 мг, 1.54 ммоль) добавляют к примеру 4а (200 мг, 0.670 ммоль) и 2-фтор-3-(трифторметил)пиридину (221 мг, 1.34 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (4 мл), охлажденном до 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и затем нагревают при 110°С в условиях микроволнового излучения в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой, и затем насыщенным Ν^Ο, сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% ЕЮАс/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 64%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.26 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т / 444 (М+Н)+.
- 63 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5Е
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или свэж:х-мс К( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
5Ϊ °Υνή п З-фтор-4йодпиридин (299 мг, 1.34 ммоль) 3.20 12 502
5] н Л ' 1 ν=ν 7 г Ν I ο^ό'9 З-хлор-4(трифторметил)пир идазин (синтезирован как описано в ^02009/086130, 305.8 мг, 1.67 ммоль) 1.09 2 445
Пример 5к
Пример 5к получают способом, описанным для примера 5а с использованием 2-хлор-3метилпиразина (86 мг, 0’67 ммоль) в качестве исходного вещества, за исключением того, что смесь перемешивают в течение 26 при КТ и затем нагревают при 60°С в течение ночи После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ полученное в результате вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20-50% Е1ОАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 32%)’
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2’90’
МС (АРС1): т /391 (М+Н)+’
Пример 51
N
2-Фтор-3-йодпиридин (300 мг, 1’34 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (498 мг, 3’36 ммоль), ацетат палладия(11) (30 мг, 0Ί35 ммоль) растворяют в толуоле (4 мл) в потоке азота’ Добавляют трициклогексилфосфин (75 мг, 0’27 ммоль), фосфат трикалия (1Ί г, 5’38 ммоль) и воду (0’4 мл) и реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения (130°С) в течение 2 ч’ При КТ добавляют воду и водный слой экстрагируют ДХМ’ Затем органический слой промывают водой и соляным раствором, отделяют и сушат с получением 3-циклопропил-2-фторпиридина (200 мг, 97%)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0’94 мин’
МС (Е81 полож’): т /138 (М+Н)+’
Пример 51 получают способом, описанным для примера 5Е с использованием 3-циклопропил-2фторпиридина в качестве исходного вещества (184 мг, 1’34 ммоль)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1’28 мин’ МС (Е81 полож’): т /416 (М+Н)+’ Пример 6а
К раствору 1-метилиндазол-3-карбоновой кислоты (1 г, 5’67 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл), добавляют СЭ1 (1 г, 6’24 ммоль)’ Смесь перемешивают при КТ в течение 1’5 ч, затем добавляют гидроксид аммония (13 мл 30% раствора в воде) и смесь перемешивают еще 15 мин’ Растворители упаривают, сырой продукт растворяют в ЕЮАс, промывают 0’1н’ соляной кислотой, насыщ’ \а! 1СО3 и соляным раствором’
- 64 032061
Органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (840 мг, 83%) которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 4.12 (з, 3Н), 7.26 (ббб, 1=1.0, 6.7, 7.6 Гц, 1Н), 7.33 (Ьг, з, 1Н), 7.46 (ббб, 1=1.0, 6.8, 8.0 Гц, 1Н), 7.65 (Ьг, з, 1Н), 7.71 (бб, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.16 (бб, 1=8.2 Гц, 1Н).
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 6а.____
Пример Структура Реагент(ы) Ή ЯМР
6Ь О н Л Н чэ 1 -бензил- 1Ниндазол-3карбоновая кислота (1 г, 3.96 ммоль) ’Н ЯМР (300 МГц, дмсоί/б): δ 5.73 (з, 2Н), 7.23-7.35 (ш, 6Н), 7.39 (з, Ьг, 1Н), 7.39 (<Ш, /= 1.2, 7.0, 8.1 Гц, 1Н), 7.70 (8, Ъг, 1Н), 7.76 (άάά, 7= 1.0, 1.6, 8.7 Гц, 1Н), 8.19 (άάά, 7== 1.1,2.0, 8.1 Гц, 1Н)
Пример Структура Реагент(ы) вэжх-мс К.{ [мин], метод, М8 (АРС1, ш/ζ) (М+Н)+
6с Н 1 СК ,гц Υ н 2-метилхинолин4-карбоновая кислота (1.2 г, 6.410 ммоль) 1.35 8 187
Пример Структура Реагент(ы) *Н ЯМР
6ά °х\ у-Ν Г. 7 'н \ 5-Фтор-1-метил1Н-индазол-3карбоновая кислота (1 г, 5,15 ммоль) *Н ЯМР (300 МГц, дмсо4): δ 4.13 (ЗН, з), 7.33-7.42 (2Н, т), 7.69 (1Н, з), 7.777.82 (2Н, т)
бе Е 1 'н 03 \ Н 4-фтор-1Ниндазол-3карбоновая кислота (1.1 г, 5,80 ммоль) 0.62 2 180
6£ О /Н 'н 03 Н 6-фтор-1Ниндазол-3карбоновая кислота (3.0 г, 16,65 ммоль) 0.69 1 180
н 7-Метилпиразоло[1,5а]пиридин-3карбоновая кислота (синтезирован как описано в СотЬ. Скет., 2005, 7, 309-316; 160 мг, 0.91 ммоль) 0.59 2 176
6Ь Н Оч 1 'Χ-Ν н оз 1 н ЕГТ Е 7- (трифторметил)1Н-индазол-3карбоновая кислота (2.0 г, 6.08 ммоль) 0.77 2 230
Пример 61
Карбонат цезия (1.37 г, 4,19 ммоль) добавляют к раствору примера 611 (800 мг, 3,49 ммоль) в ДМФА (10 мл). Через 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют йодметан (215 мкл, 3.49 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают насыщенным хлоридом аммония и водой. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 85% содержание, 80%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0,93.
МС (ЕЗ1 полож.): т ζ 244 (Μ+НЦ.
- 65 032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 6а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод, МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
61 В14 о __/Г н 6броминдолизин2-карбоновая кислота (975 мг, 4.0 ммоль) 3.20 7а 239
Пример 7 а
Реагент Бургесса (1.7 г, 7.19 ммоль) добавляют к раствору примера 6а (840 мг, 4.79 ммоль) в ДХМ (15 мл) и смесь нагревают в течение 3 ч при 35 °С. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, промывают 0.2н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой отделяют, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% ЕЮАе/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (680 мг, 90%).
ГХ-МС (метод 13): КТ=9.74 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=157 |М]+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 7а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС К [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
7Ь ΟύΝ Пример 6Ь (979 мг, 3.81 ммоль) 1.24 2 234
7с у Пример 6с (935 мг, 5.021 ммоль) 9.49 13 (ГХ-МС) 168 |М]+
7ά ^/Ν \ Пример 6ά (640 мг, 3,31 ммоль) 2.33 11 176
Пример 7е
Ангидрид трифторуксусной кислоты (1.16 мл, 8,37 ммоль) добавляют к раствору примера 6е (600 мг, 3,35 ммоль) в пиридине (6 мл) и ДХМ (15 мл). Через 30 мин реакционную смесь разбавляют ЕЮАе, промывают насыщенным №НСО3, насыщенным Ν^Ο, водой и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 93%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0,91.
МС (Ε8Ι полож.): т^=162 (М+Н)+.
- 66 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 7е.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС К.{ [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
7£ / Х)3 н Пример 6£ (1.20 г, 6,70 ммоль) 0.85 2 162
Ч - 7' / Ν Пример 6ц (109 мг, 0.62 ммоль) 0.89 2 158
Пример Структура Реагент(ы) 'н ЯМР
7Ь 7ιν ЧХ-Ν Α ' Пример 6ΐ (800 мг, 90% содержание, 2,96 ммоль) *Н ЯМР (500 МГц, ДМСОб/6): δ 4.26-4.28 (ЗН, т), 7.59 (ΙΗ, άά, 1=7.8, 7.8 Гц), 8.08 (ΙΗ, ά, 1=7.5 Гц), 8.28 (ΙΗ, ά, 1=8 .2 Гц)
Пример 71
Карбонат цезия (1.31 г. 4.03 ммоль) добавляют к раствору примера 7е (500 мг. 3.10 ммоль) в ДМФА (10 мл). Через 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют йодметан (192 мкл. 3.10 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют ΕΐОΑе. промывают насыщенным раствором хлорида аммония и водой. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением сырого продукта. который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 0-2:0% ΕΐОΑе/циклогексан). с получением указанного в заголовке соединения (340 мг. 63%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.99.
МС (Ε8Ι полож.): т7=176 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 71._______
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
Ъ ХО Пример 7£ (600 мг, 3.72 ммоль) 1.09 1 176
Пример 7к
N
1-Хлор-4-метилфталазин (5.00 г. 28.00 ммоль). цианид цинка (3.62 г. 30.79 ммоль). 1.1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1.40 г. 2.52 ммоль). трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1.03 г. 1.12 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют смесью ΕΐОΑе/вода. Органический слой отделяют. промывают соляным раствором. сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка. который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-60% ΕΐОΑе/циклогексан). с получением указанного в заголовке соединения (4.17 г. 88%).
ГХ-МС (метод 13): КТ=10.85 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т7=169 [М]+.
- 67 032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 7к.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС К-ί [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ιη/ζ) (М+Н)+
71 ГИХ N Xх II N 8-Хлор-6-метил- 1,7-нафтиридин (700 мг, 3,92 ммоль) 3.26 10 170
Пример 7т
Аммиак в метаноле (7М, 3,5 мл, 24 ммоль) добавляют к 8-бром-5-метилимидазо[1,2а]пиридингидрохлориду (3.00 г, 12,1 ммоль) в ДХМ (5 мл). Летучие вещества упаривают, добавляют ДХМ и воду, органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка (2.55 г). Часть такого вещества (1.00 г, 4,74 ммоль), цианид цинка (601 мг, 5.12 ммоль), цинк (31 мг, 0.47 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (347 мг, 0.47 ммоль). 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (263 мг, 0.47 ммоль) в Ν,Νдиметилацетамиде (10 мл) нагревают при 150°С в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляют смесью ЕЮАс/вода. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который промывают ДХМ и полученное в результате твердое вещество собирают путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, содержание 98, 86%).
ВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=2.43 мин.
МС (АРСЦ: тО=158 (м+Н)+.
Пример 7п
N н-Бутиллитий (2.5 М в гексанах, 29 мл, 72 ммоль) добавляют по каплям к №трет-бутил-4хлорпиридин-2-карбоксамиду (7.00 г, 32.9 ммоль) в ТГФ (70 мл) при -78°С. Через 1 ч при -78°С добавляют йодметан (6.8 мл, 109 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Добавляют насыщенный Ν^Ο (10 мл) и органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% ЕЮАс/циклогексан), с получением №трет-бутил-4-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамида (5.7 г, 76%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.08.
МС полож.): тО=227 (М+Н)+.
н-Бутиллитий (2.5 М в гексанах, 28 мл, 70 ммоль) добавляют по каплям к диизопропиламину (10 мл, 70 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С. Через 1 ч при -78°С и 15 мин при 0°С реакционную смесь охлаждают до -50°С и по каплям добавляют №трет-бутил-4-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамид (5.7 г, 25 ммоль) в ТГФ (50 мл), перемешивание продолжают в течение 30 мин при -40°С. Добавляют метилацетат (2.2 мл, 28 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -40°С. Добавляют насыщенный Ν^Ο (2 мл), воду (6 мл) и этилацетат и органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% ЕЮАс/циклогексан) с получением трет-бутиламида 4-хлор-3-(2-оксопропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3.7 г, 55%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.05.
МС (ЕЙ полож.): т /269 (М+Н)+.
Триметилбороксин (5.7 мл, 41 ммоль) добавляют к трет-бутиламиду 4-хлор-3-(2оксопропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3.63 г, 13.5 ммоль), карбонату калия (9.33 г, 67.5 ммоль) и комплексу дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)-дихлорметан (1.10 г, 1.35 ммоль) в ДМФА (60 мл), и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют смесью ЕЮАс/вода. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% ЕЮАс/циклогексан) с получением трет-бутиламида 4-метил-3-(2оксопропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2.61 г, 78%).
- 68 032061
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.96 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=249 (М+Н)+.
Ацетат аммония (10.0 г, 130 ммоль), с последующим трет-бутиламидом 4-метил-3-(2оксопропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1.61 г, 6.48 ммоль) добавляют к уксусной кислоте (20 мл) и реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и добавляют 20% №ОН до достижения значения рН 6-7. Водный слой экстрагируют ДХМ (3 раза) и объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением 4,6-диметил-[1,7]нафтиридин-8-ола (1.12 г, 99%), который используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.62 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=175 (М+Н)+.
4,6-Диметил-[1,7]нафтиридин-8-ол (1.26 г, 7.23 ммоль) и оксихлорид фосфора (6.7 мл, 72 ммоль) в толуоле (18 мл) нагревают при 100°С в течение ночи. Добавляют оксихлорид фосфора (20 мл, 215 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 104°С в течение 1 д. Реакционную смесь охлаждают до КТ и выливают в смесь льда и воды при перемешивании. Через 30 мин добавляют 20% №ОН до достижения значения рН 6-7. Водный слой экстрагируют ДХМ и объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% ΕΐΟΑс/циклогексан), с получением 8-хлор-4,6-диметил[1,7]нафтиридина (920 мг, 66%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.96 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=193 (М+Н)+.
8-Хлор-4,6-диметил-[1,7]нафтиридин (1.34 г, 6,96 ммоль), цианид цинка (898 мг, 7,65 ммоль), 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен (347 мг, 0,63 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (255 мг, 0.28 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют смесью ΕЮΑс/вода. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% ΕΐΟΑс/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (1.02 г, 80%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.88 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=184 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 7а.__
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ш/ζ) (М+Н)+
7о ВГ\ Пример 6] (806 мг, 3.37 ммоль) 1.15 2 221
Пример 8а
В атмосфере азота сухой ТГФ (22 мл) добавляют к безводному хлориду церия(Ш) (3.2 г, 13 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и затем перемешивают в течение 2 ч. При -78°С добавляют метиллитий в виде комплекса с йодидом лития (1.6 М в этиловом эфире, 8,1 мл, 13.1 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°С. Раствор примера 7а (680 мг, 4.32 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляют к смеси и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°С, и затем в течение ночи при КТ. Насыщенный Ν^Ο и №ОН (50% в воде) добавляют к смеси пока не образуется осадок. Нерастворенное вещество отфильтровывают через целитную подушку. Фильтрат промывают водой, отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта (350 мг, 30%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ГХ-МС (метод 13): КТ=9,85 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=189 [М]+.
- 69 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 8а.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К.( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
8Ь ч оз Пример 7Ь (900 мг, 3.78 ммоль) 0.84 2 249
8с н / Хо Пример 7с (370 мг, 2.20 ммоль) 0.58 2 201
8ά ал Имидазо [1,2а]пиридин-3карбонитрил (350 мг, 2.44 ммоль) 0.55 2 176
8е Η Н 4-цианохинолин (400 мг, 2.595 ммоль) 0.62 2 187
Пример 8£
Пример 8£ получают способом, описанным для примера 8а, с использованием 3-метилизохинолин1-карбонитрила (350 мг, 2.08 ммоль) в качестве исходного вещества. Поле выделения продукта реакции полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 100% ДХМ 95:5:0.5 ДХМ/МеОНМН4ОН), с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 39%).
ГХ-МС (метод 13): КТ=10.28.
МС (Е81 полож.): т//=200 [М]+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 8£.___
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС Κ-ί [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
8ё Е %Е Η',Ν 1 Η 3-трифторметилпиридин-2карбонитрил (300 мг, 1.74 ммоль) 0.64 2 205
Пример 8й
Пример 81э получают способом, описанным для примера 8а с использованием 1-цианоизохинолина (400 мг, 2.6 ммоль) в качестве исходного вещества. По завершению реакции к смеси добавляют 3пропанол (3 мл). Реакционную смесь разделяют между ДХМ и водой. Органическую фазу отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта (350 мг, 30%), который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 100% ДХМ - 95:5:0.5 ДХМ/МеОНМН4ОН) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 6%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0,65.
МС (Е81 полож.): т//=187 (М+Н)+.
Пример 81
Бромид метилмагния в 2-метилтетрагидрофуране (3.2 М, 6.3 мл, 20.10 ммоль) добавляют по каплям к 2-циано-3-метилпиридину (1 г, 8.04 ммоль) в сухом толуоле (7 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают
- 70 032061 достичь КТ и нагревание продолжают в течение 72 ч при 90°С’ Добавляют 2н НС1 и водный слой отделяют, а затем подщелачивают с помощью 4н NН4ОН’ Добавляют этилацетат и органический слой отделяют, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который используют без дальнейшей очистки (840 мг, 30%)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0’55’
МС (Е81 полож’): ο/ζ=151 (М+Н)+
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 8т
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ητ/ζ) (М+Н)+
8] О% н и дли Ν д Изохинолинкар бонитрил (500 мг, 3.243 ммоль) 0.60 2 187
8к 2- хинолинкарбон итрил (500 мг, 3.243 ммоль) 0.63 2 187
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 8а’
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ιη/ζ) (М+Н)+
81 р /Ан χχν \ Пример 7ά (350 мг, 2.00 ммоль) 0.62 2 191 (М- ΝΗ2)+
8т А Кн Г ιΓ^νη Пример 7ΐ (300 мг, 1,71 ммоль) 0.64 2 191 (М- ΝΗ2)+
8п ΠίΑιΗ Пример Ту (300 мг, 1,71 ммоль) 0.68 1 191 |'М- ΝΗ2)+
- 71 032061
8о ХгХ Р.Т \ гт Пример 7 Η (400 мг, 1.78 ммоль) 0.77 2 241 (МΝΗΑ
8р нк~А\ N 1 н Пример 7к (2.80 г, 16.6 ммоль) 0.57 2 202
8ц ΗχΆχ N ' 1 н Пример 71 (300 мг, 1.77 ммоль) 0.62 2 202
8г /X αναν Пример 7т (300 мг, содержание 98%, 1.87 ммоль) 0.29 2 190
8з X Ах /Н Н 1-Метил-4Изохинолинкарбонитрил (500 мг, 2.97 ммоль) 0.60 2 201
8ΐ /к V Ο“ν 'н 8-\УС| 6-Хлоримидазо[2,1Ь][1,3]тиазол-5карбонитрил (500 мг, 2.72 ммоль) 0.60 2 216
8и 3-Метилиндолизин-1карбонитрил (получено как описано в ΨΟ 2003/000688, 600 мг, 3.84 ммоль) 0.96 2 172 (М- ΝΗ2)+
8ν ήΧΧΝ „.Ν. ^==/ Η Η 8-Метилимидазо[1,2а]пиридин-5карбонитрил (400 мг, 2.55 ммоль) 0.53 7 190
8 \ν Н_.ДАО Η Имидазо [1,2а]пиридин-2карбонитрил (800 мг, 5.59 ммоль) 0.43 2 176
8х N \=/ /Ν-Н Η Имидазо[1,2-а] пиридин-7карбонитрил (400 мг, 2.79 ммоль) 0.27 2 176
8у н хн Имидазо[1,2а]пиридин-6карбонитрил (400 мг, 2.79 ммоль) 0.25 2 176
8ζ у /ΑνΧ^ Η-/ Η Индолизин-2карбонитрил (400 мг, 2.81 ммоль) 0.63 2 158 (М- ΝΗ2)+
8аа /XX—/ ^/1У'Н Η Пример 7§ (97 мг, 0.62 ммоль) 0.61 2 173 (М- ΝΗΑ
8аЬ ν γ Η-χΆχ. N Η Пример 7η (300 мг, 1.64 ммоль) 0.74 2 216
8ас Βς Χφ /Ν. Η Η Пример 7о (400 мг, 1.81 ммоль) 0.78 2 236 (МΝΗΑ
- 72 032061
8аб 2,6-Диметилникотинонитрил (200 мг, 1.51 ммоль) 0.52, 0.57 2 165
8ае (рацемическая смесь) О' 2,3-Дигидробензофуран-3карбонитрил (рацемическая смесь) (220 мг, 1.52 ммоль) 0.63 2 178
8а£ (рацемическая смесь) н<т9 3,4-Дигидро-2Н- 1-бензопиран-4карбонитрил (рацемическая смесь) (500 мг, 3.14 ммоль) 0.65 2 192
8а§ 4,6-Диметилникотинонитрил (355 мг, 2.69 ммоль) 0.54-0.61 2 165
Пример 9а
НАТи (326 мг, 0.858 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (150 мг, 0.660 ммоль), примеру 81 (397 мг, содержание 30%, 0.92 ммоль) и П1РБА (345 мкл, 1,98 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным ЫаНСО3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ДХМ 100% ДХМ/МсОН/ЫН4ОН 95/5/0.5), с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 95%).
‘и ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф): δ 1.39 (8, 9Н), 1.49 (I, 1=3.5 Гц, 1Н), 1.54 (в, 6Н), 1.69 (Ьг ΐ, 2Н), 2.35 (8, 3Н), 3.26-3.30 (Ьг ά, 1=11.7, Гц 2Н), 3.45-3.49 (Ьг ά, 1=11.7, Гц 2Н), 7.08 (άά, 1=4.7, 7.5 Гц, 1Н), 7.39 (άά, 1=1.5, 7.6 Гц, 1Н), 8.25 (άά, 1=1.6, 5 Гц, 1Н), 8.35 (в, 1Н).
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 9а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС или СВЭЖХМС К.( [мин], метод МС (Е81- полож. или АРС1, ш/ζ) (М+Н)+
9Ь N Η-Νγ° нуУхН Пример 8а (1,060 г, 70% содержание, 3,921 ммоль) 3.03 8 399
9с н γ И/Бн О' Пример 8Ъ (972 мг, 30% содержание, 1.099 моль) 1.32 2 475
- 73 032061
9Н 4 ζη Λ Н^А^Н А оАХ Пример 8Г (161 мг, 0.804 ммоль) 3.61 8 410
9е Χ'ΐ'Αΐ Αγ° Н^А^Н X о^о\ Пример 8ц (70 мг, 60% содержание, 0.206 моль) 3.11 8 414
9Г Αγ° н^А^н X <Л>А Пример 8Ь (37 мг, 0.165 ммоль) 1.14 2 396
Пример 9д
Пример 9д получают способом. описанным для примера 9а с использованием примера 8д (130 мг. содержание 60%. 0.445 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции оста ток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипГ1ге С18 ОЭВ 5 мкм 19 х 100 мм. подвижная фаза: АСА412О + СБ3СООН 0.05%). Фракции. содержащие указанное в заголовке соединение. объединяют. ацетонитрил упаривают при пониженном давлении. водный слой подщелачивают с помощью насыщ. №11СО3 и экстрагируют ДХМ. Органический слой отделяют и сушат с использованием картриджа для разделения фаз и полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (142 мг. 83%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.62 мин.
МС (АРСТ): т^=385 (М+Н)+.
Пример 9Ь
Пример 9Ь получают способом. описанным для примера 9а с использованием примера 8е (100 мг. содержание 90%. 0.483 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 60-100% ΕΐОΑе/циклогексан). Фракции. содержащие указанное в заголовке соединение. объединяют. растворитель упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (144 мг. 76%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.85.
МС (АРСЦ: т^=396 (М+Н)+.
- 74 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 91.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К.4 [мин], метод МС (Ε8Ι- полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
9Ϊ Η'Νγ° н^/ун А сАо\ Пример 8с (454 мг, 33% содержание, 0.748 ммоль) 2.67 11 408 (М-Н)
91 1 н Аг° НуЛ^Н А Пример 8к (300 мг, 75% содержание, 1.208 ммоль) 3.09 И 396
9к 2-(4-метил-1,3тиазол-2ил)пропан-2амин (69 мг, 2.80 8 366
ЛА Η·Νγ° ολν 0.440 ммоль)
Пример 91
Пример 91 получают способом, описанным для примера 9а с использованием 83 (620 мг, 30% содержание, 0.964 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 30-100% ЕЮАе/циклогексан). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, растворитель упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который повторно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВгШде С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСАН2О + ЫН4СООН 5мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 16%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=2.84.
МС (Ε8Ι полож.): т^=396 (М+Н)+.
- 75 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 9Б.
Пример Структура Реагент(ы) } ВЭЖХ-МС К.( [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, т/ζ) (М.+Н)+
9т Е Ν''Ν<ίγ:4 Κγ° Н^Л^Н ολν Пример 81 (358 мг, содержание 65%, 1.12 ммоль) 1.11 2 417
9п Тн ΗνΑ^Η □Ад Пример 8т (70 мг, содержание 40%, 0.14 ммоль) 1.13 2 417
9о А’ Ν χ Тн н^/ун 9 оАа Пример 8п (90 мг, содержание 40%, 0.17 ммоль) 1.69 4 417
9р Ο. ,Ν Ν^Ν\ Тн н^А^н Ω Пример 8о (200 мг, содержание 72%, 0.56 ммоль) 1.29 2 467
Пример 9д
Пример 9ц получают способом, описанным для примера 9а с использованием 8р (1.70 г, содержание 13%, 1.10 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ЕЮАс, затем 5% МеОН в ДХМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение объединяют, растворитель упаривают при пониженном давлении с получением остатка который дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза ХТегга С18 ОВЭ 5 мкм 30 х 100 мм, подвижная фаза: АСМН2О + NН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, содержание 98, 24%).
ВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=4.05.
МС (АРС1): ш/2=411 (м+Н)+.
- 76 032061
Пример 9г
Пример 9г получают способом, описанным для примера 9а с использованием 8ц (190 мг, содержание 80%, 0.76 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза ХТегга С18 ОВЭ 5 мкм 30 х 100 мм, подвижная фаза: АСЖН2О + NН4СΟΟН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, содержание 98, 76%).
ВЭЖХ-МС (метод 4): КТ=2.00.
Пример 9з получают способом, описанным для примера 9а с использованием 8г (390 мг, содержание 6%, 0.12 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза ХТегга С18 ОВЭ 5 мкм 30 х 100 мм, подвижная фаза: АС\412О + КН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением остаток, который дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% МеОН/ДХМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 41%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6): 1.39 (9Н, з), 1.48 (1Н, άά, 1=3.2, 3.2 Гц), 1.64 (6Н, з), 1.67-1.70 (2Н, т), 2.68 (3Н, з), 3.25 (2Н, άά, 1=9.5, 9.5 Гц), 3.46 (2Н, άά, 1=10.6, 10.6 Гц), 7.32 (1Н, ά, 1=9.7 Гц), 7.40 (1Н, ά, 1=9.4 Гц), 7.59 (1Н, ά, 1=1.2 Гц), 7.79 (1Н, ΐ, 1=1.2 Гц), 8.52 (1Н, з).
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9Ь.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι- полож. или АРС1, ш/ζ) (М+Н)+
91 Α'Ύ|Ν А 0 ΗνΑ^Η А сАо\Х Пример 8 8 (540 мг, содержание 90%, 2.43 ммоль) 3.50 10 410
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9д.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι- полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
9и I у о о \ Пример 81 (850 мг, содержание 33%, 1.30 ммоль) 3.23 12 1 425
- 77 032061
Пример 9ν
НАТО (223 мг, 0.587 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(бензилоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (коммерчески доступна от Майчх 8с1епТ1£1с, 118 мг, 0.451 ммоль), примеру 8и (100 мг, содержание 85%, 0.451 ммоль) и Э1РЕА (236 мкл, 1,35 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным №НСО3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 0-25% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, содержание 98, 68%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.26 мин.
МС (ЕМ полож.): т//=432 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 9Б.___
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Κ,ί [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
9νν Ч у Н^/уН о^о\ Пример 8ν (200 мг, содержание 83%, 0.88 ммоль) 0.93 2 399
9х X κΝγ° Н^А^Н ολΧ Пример 8\ν (300 мг, содержание 70%, 1.20 ммоль) 0.93 2 385
9у л у Η^Νγ° Н^А^Н окХ Пример 8х (530 мг, содержание 50%, 1,51 ммоль) 0.80 2 385
- 78 032061
9ζ IV Η'Νγ° НкД>н σ «ЛА Пример 8у (480 мг, содержание 34%, 0.93 ммоль) 0.87 2 385
9аа Η Νγ° н%Д>н <λχ Пример 8ζ (600 мг, содержание 32%, 1.10 ммоль) 1.22 2 384
9аЬ Η'Νγ° Н^Д^Н V, Пример 8аа (100 мг, содержание 50%, 0.26 ммоль) 1.08 2 399
9ас н'Д н^Д^н V <ЛА Пример 8аЬ (290 мг, содержание 49%, 0.66 ммоль) 1.40 2 425
9ас1 Вг Η--Ν Ϊ ну Пример 8ас (458 мг, содержание 20%, 0.36 ммоль) 1.37 2 462
9ае Αγ ;Х Пример 8а4 (203 мг, содержание 70%, 0.87 ммоль) 0.96 2 374
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9й.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
9а£ (смесь стереоизомеров) 8-/ Η'ΝΥ Ηγ\>Η оАД Пример 8ае (275 мг, содержание 65%, 1.01 ммоль) 1.25 2 387
Стереоизомеры примера 9а£ разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: АхИечъ 600 Ритр, 2767 Аи^атр1ег, υν Эе4ес4ог 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250 х 20 мм; метод: элюент гексан/ГРА 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
- 79 032061
Пример 9ац: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при ОСН?С отмечена звёздочкой Пример 9аЬ : стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при ОСНгС отмечена звёздочкой
О О
X Ϊ / γ* / ζο н 1
Д-н НкД>Н
N \ ЛЛ X
Пример Хиральная ВЭЖХ (Метод 16) К.( [мин] ВЭЖХ-МС (Метод 7а): К( [мин] МС (АРС1): т/ζ
9ац 3.91 4.91 387
9ай 4.95 4.92 387
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9Ь.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К{ [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
9а1 - хЧ X С>Ао А Пример 8ац (180 мг, содержание 60%, 0.66 ммоль) 0.96 2 374
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9Ь.
Пример Структура Реагент(ы) вэж:х-мс Кц [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
9а] (смесь стереоиз омеров) Оф Ъ-у· ЛЛ Пример 8а£ (520 мг, содержание 46%, 1.25 ммоль) 1 317 11 ί 401
Стереоизомеры примера 9а) разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: \\а1ех 600 Ритр. 2767 Аи!озатр1ег. υν Пе!ее1ог 2489; колонка: Па1ее1 СЫга1раек АЭ-Н. 5.0 мкм. 250 х 20 мм; метод: элюент гексан/ГРА 75:25; скорость потока: 15 мл/мин. температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.___ _____
Пример 9ак: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при СН2СН2С отмечена звёздочкой Пример 9а1: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при СН2СН2С отмечена звёздочкой
Хг X ΑχΊ
Гт т
X Ύ° /Xе )
£ Х ЙХ •Н
(Адф X у ст о \
Пример Хиральная ВЭЖХ (Метод 14) [мин] ВЭЖХ-МС (Метод 11): Щ [мин] МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
9ак 3.54 3.16 401
9а1 4.17 3.16 401
- 80 032061
Пример 10а
<4
Триметилсилилдиазометан (10% в этиловый эфир, 10’5 мл, 6Ί7 ммоль) добавляют по каплям к 2хроманкарбоновой кислоте (1 г, 5’61 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл) и МеОН (0’8 мл), охлажденном до 0°С’ Перемешивание продолжают в течение 60 мин, затем растворители упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 95%)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1’06 мин
МС (Е81 полож’): ш^=193 (М+Н)+
Пример 11а
В потоке азота бромид метилмагния в 2-метилтетрагидрофуране (3’2 М, 3 мл, 9’74 ммоль) добавляют по каплям к примеру 10а (1 г, 4’82 ммоль) растворенному в сухом ТГФ (20 мл), охлажденном до 0°С’ Перемешивание продолжают при 0°С в течение 5 мин, а затем 2 ч при КТ’ Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют насыщенный раствор Ν^Π’ Добавляют Е1ОАс, органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (915 мг, 89%)’
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2’72 мин’
МС (АРС1): ш^=193 (М+Н)+
Пример 12а
Серную кислоту (0’27 мл, 4’71 ммоль) добавляют по каплям к примеру 11а (1 г, 4’82 ммоль), растворенному в сухом ΑСN (0’900 мл) и уксусной кислоте (0’51 мл, 8’56 ммоль), охлажденной до 0°С’ Перемешивание продолжают при 0°С в течение 5 мин, а затем в течение ночи при КТ’ К реакционной смеси добавляют 5 М \Н4ОН, а затем ЕЮАс Органический слой промывают соляным раствором, сушат над картриджем для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 30-60% Е1ОАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 21%)’
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2’82 мнИ’
МС (АРС1): ш/£=234 (М+Н)+
Пример 13а
Калия гидроксид (289 мг, 5Ί4 ммоль) добавляют к примеру 12а (150 мг, 0’643 ммоль), растворенному в 1,2 метоксиэтаноле (1 мл) и этиленгликоле (1 мл)’ Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи’ К реакционной смеси, охлажденной до КТ, добавляют воду и Е1ОАс, и органический слой отделяют и сушат с использованием картриджа для разделения фаз’ Растворители удаляют при пониженном давлении с получением остатка, очищенного с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 (ЮВ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСЖН2О + СТ3СООН 0’05%) Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, ацетонитрил упаривают при пониженном давлении, водный слой подщелачивают насьЩ’ №НСО3 и экстрагируют ДХМ’ Органический слой отделяют и сушат с использованием картриджа для разделения фаз и полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 32%)’
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2’20 мин
МС (АРС1): ш/£=192 (М+Н)+
- 81 032061
Пример 14а
НАТи (103 мг, 0.272 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (48 мг, 0.21 ммоль), пример 13а (40 мг, 0.21 ммоль) и ΌΙРЕА (109 мкл, 0.627 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч при КТ. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетаомт и промывают насыщенным ΝπΙ 1СО3 и соляным раствором. Органический слой отделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, очищенного с помощью флэш-хроматографии (элюент 30-50% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 56%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=3.73 мин.
МС (АРС1): т//=401 (М+Н).
Пример 15а
Пример 3е (150 мг, 0.330 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (122 мг, 0.827 ммоль), ацетат палладия(П) (22 мг, 0.099 ммоль), трициклогексилфосфин (56 мг, 0.199 ммоль) и фосфат трикалия (246 мг, 1.16 ммоль) растворяют в толуоле (2 мл) и воде (0.200 мл) и реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляют смесью ДХМ/вода. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВтйде С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСЖН2О + КН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, упаривают при пониженном давлении и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 77%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.42 мин.
МС (Е81 полож.): т/415 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 15 а.__
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС Κι [мин], метод МС (Ε8Ι полсж., т/ζ) (М+Н)+
15Ь н^Д^н V Пример Зк (300 мг, 0.629 ммоль) 1.52 2 429
- 82 032061
Пример 15с
Пример 51 (85 мг,0.17 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (22 мг, 0.254 ммоль) в сухом 1,2диметоксиэтане (1 мл) дегазируют потоком азота в течение 5 мин. Добавляют карбонат калия (0.25 мл, 0.51 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0.017 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 90°С в течение ночи. Добавляют циклопропилбороновую кислоту (43 мг, 0.50 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (39 мг, 0.034 ммоль) и реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 40 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйгс
С18 ОБВ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСЫ/Н2О + СБ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, содержание 83, 57%).
Пример 5д (140 мг, 0.283 ммоль) растворяют в БЮН (15 мл) и добавляют палладий (30 мг, 0.028 ммоль). Смесь гидрируют при 2 бар в течение 3 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и промывают МеОН. Полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 60-90% БΐОΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 54%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.83 мин.
МС (АРС1): т /391 (М+Н)+.
Пример 16а
Ы-(Бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (5.2 г, 20.90 ммоль) добавляют к раствору 1,1диметилпропаргиламин (2 мл, 19 ммоль) и ТЭА (3 мл, 20.90 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) при 0°С. Смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток вносят в БΐОΑс и промывают водой и соляным раствором. Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% БΐОΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2.7 г, 65%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.87 мин.
МС (АРС1): ш//=218 (М+Н)+.
- 83 032061
Пример 17а
2-Бром-3-(трифторметил)пиридин (1.5 г, 6.63 ммоль) добавляют к раствору примера 16а (500 мг, 2.21 ммоль) в ТЭА (3.5 мл, 25.25 ммоль) и сухом ΆϋΝ (14 мл) при КТ. Затем добавляют йодид меди(1) (84 мг, 0.442 ммоль) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (155 мг, 0.221 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 99%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.23 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т /363 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 17а.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
17Ь 9 =г О=\ μ 2-Бром-Зметилпиридин (0.74 мл, 6,628 ммоль) 1.15 2 309
Пример 18а
Пример 17а (800 мг, 2.075 ммоль) растворяют в МеОН (30 мл) и добавляют палладий (50 мг, 0.470 ммоль). Смесь гидрируют при 1 бар в течение ночи и затем при 3 бар в течение 72 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и промывают МеОН. Полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (432 мг, 90%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1.93 мин.
МС (АРС1): т /233 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 18а.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ш/ζ) (М+Н)+
18Ь Пример 17Ь (540 мг, 1.751 ммоль) 0.60 2 179
Пример 19а
НАТи (184 мг, 0.484 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (100 мг, 0.440 ммоль), примеру 18а (102 мг, 0.440 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (228 мкл, 1.32 ммоль) в сухом ДМФА (6 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и сырой продукт вносят в этилацетат и промывают насыщенным №НСО3 и соляным раствором, органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-70% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 73%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.24 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т /442 (М+Н)+.
- 84 032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 19а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Κ,ί [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
19Ъ Ч- Оу° Ψ нЛо 0^ Пример 18Ь (78 мг, 0.440 ммоль) 3.03 8 388
Пример 20а
2-(Аминометил)пиридин (532 мг, 4.920 ммоль), ТЭА (2 мл, 14.760 ммоль) и ТВТИ (1.6 г, 4.920 ммоль) последовательно добавляют к 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоте (1 г, 4.920 ммоль), растворенной в сухом ТГФ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Растворитель упаривают, остаток разбавляют этилацетатом и промывают 1н. раствором №ОН и соляным раствором. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 50-100% ΕΐΟΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (835 мг, 58%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.79 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=294 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 20а.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К.( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
20Ь О н А н V Χ°υΑ° О ζ 4 1-Пиридин-2ил-этиламин (285 мг) 0.87 2 308
Пример 20с
о
4-Аминометилпиримидин (1 г, 9.16 ммоль) растворяют в сухом ДХМ (20 мл), ТЭА (3.8 мл, 27.849 ммоль), НАТи (3.5 г, 9.16 ммоль), добавляют №карбобензилокси-2-метилаланин (2.1 г, 9.16 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, органический слой промывают 1н. №ОН и соляным раствором, сушат, фильтруют и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ΕΐΟΑс 100%) с получением указанного в заголовке соединения (1.6 г).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.76 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=329 (М+Н)+.
Пример 20ά
р
О-(4-Трифторметилпиридин-2-ил)метиламин дигидрохлорид (0.5 г. 2.01 ммоль), 2-третбутоксикарбониламино-2-метилпроиионовую кислоту (0.45 г, 2.21 ммоль), ТВТИ (0.71г, 2.21 ммоль) и триэтиламин (1.15 мл, 8.23 ммоль) объединяют в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь промывают 0.2 М водным раствором №ОН, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% этилацетат в цикло- 85 032061 гексане) с получением указанного в заголовке соединения (703 мг, 97%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.00 мин.
МС (Е81 полож.): т//=362 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 20ά (с использованием, где указано, НАТИ в качестве агента сочетания)._____________
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС Κ,ί [мин], метод МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
20е °у° У С-(3трифторметилпиридин-2ил)метиламин гидрохлорид (300 мг) 1.02 Метод 2 362
20£ М ,Х о Х^ СТ О ν Χ х и еЛ Е Е С-(5грифторметилпиридин-2ил)метиламин гидрохлорид (500 мг) 1.04 Метод 2 362
20ё •Ζά' 1-(3- фторпиридин-2ил)метанамин (1г) 0.82 Метод 2 312
2011 сЧо 0 ν4°\ х и С-(3-Метоксипиридин-2-ил)метиламин дигидрохлорид (1 г) идти реакция в течение ночи 0.68 Метод 1 324
20Ϊ Ху χ и 1-(3-метил-2пиридину!)этанам ин (1 г) идти реакция в течение 4 дней 0.98 Метод 2 322
20] ΧΊ XX (3-хлорпиридин2-ил)метанамин (1 О нАти реакция в течение ночи 0.91 Метод 1 328/330
20к Χ\ °Χφ Ε дигидрохлорид (5-фторпиридин2-ил)метанамина (1 г) НАти реакция в течение 4 дней 0.85 Метод 2 312
201 Чд /с 0 ΝΧ ΡΧ^ (6-фторпиридин2-ил)метанамин (1 г) реакция в течение ночи 2.05 Метод 11 310 (Е8-) [М-Н]-
20т сЧо 0 Ι\|4, -χ гидрохлорид 1-(4Метоксипиридин-2-ил)этиламина получен как описано в ОЕ2415063 (317 мг) НАти реакция в течение ночи 0.98 Метод 2 338
20п Χσ С-(3-Метилпиридин-2-ил)метиламин (509 мг) реакция в течение ночи 3.60 Метод 7а 308
20о οΧ ° νΧ/ -χ X С-(3-Метилпиридин-2-ил)метиламин (500 мг) Вос-1 -амино-1циклобутанкарбоновая кислота (880 мг) реакция в течение ночи 0.90 Метод 2 320
- 86 032061
20р ~ЛА и С-(3-Метилпиридин-2-ил)метиламин (500 мг) Вос-1-амино-1циклопропанекар боновая кислота (823 мг) реакция в течение ночи 0.66 Метод 1 306
20ς О^О 0 γ φ Р С-(5-фтор-3метил-пиридин-2ил)-метиламин (202 мг) идти реакция в течение ночи 1.04 Метод 2 326
20г дЗб оЛо 0 А/*· -у М С-(3трифторметоксипиридин-2-ил)метиламин (860 мг) реакция в течение ночи 1.09 Метод 2 378
20з Ау ца С-(3-Метилпиридин-2-ил)метиламин (1.94 г) Вос-А1а-ОН (3.0 г) реакция в течение ночи 0.93 Метод 2 294
201 /О' С-(3-Метилпиридин-2-ил)метиламин (1.61 г) Вос-О-А1а-ОН (2.50 г) реакция в течение ночи 0.93 Метод 2 294
20и (А) ° N А Л ° 2-Аминометил пиразин (1.00 г) СЬг-А1Ь-ОН (2.17 г) реакция в течение ночи 0.78 Метод 2 329
20ν А А а С-(3-Метилпиридин-2-ил)метиламин (470 мг) 4-Ы-Вос-амино-4карбокситетрагидропиран (945 мг) реакция в течение 3 дней 0.86 Метод 2 350
20\ν ηνΖα ° ν Λα γ и С-(3-Метилпиридин-2-ил)метиламин (530 мг) 2-([(третбутокси )карбонил]амино)-2циклопропилпропановая кислота (1-0 г) реакция в течение ночи 1.02 Метод 2 334
Пример 21а
Пример 20а (685 мг, 2.335 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл) охлаждают до 0°С, затем добавляют реагент Бургесса (610 мг, 2.560 ммоль). Смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой и соляным раствором. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент ЕЮАс/циклогексан 30:70) с получением указанного в заголовке соединения (258 мг, 40%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.91 мин.
МС (ЕЗ1 полож.): т^=276 (Μ+Н)*.
- 87 032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 21а.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)4
21Ь νΧΧ у» М Пример 20Ь (470 мг, 1.53 ммоль) 0.97 2 290
Пример 21с
Пример 21а (400 мг, 1.453 ммоль), Ν-йодсукцинимид (654 мг, 2.905 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (36 мг, 0.15 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч.
Смесь вносят в 10% раствор тиосульфата натрия, фазы разделяют, органическую фазу сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-100% ΕΐΟΑс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, содержание 90, 45%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.17 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=402 (М+Н)+.
Пример 21ά
Е
Пример 21с (260 мг, содержание 90%, 0.583 ммоль), 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0.370 мл, 2.916 ммоль) и йодид меди® (133 мг, 0.700 ммоль) растворяют в 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при 110° в течение 90 мин. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. органические экстракты сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-50% ΕΐΟΑс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, содержание 90, 23%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.21 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=344 (М+Н)+.
Пример 21е
Пример 20с (841 мг) суспендируют в оксихлориде фосфора (17 мл, 177.39 ммоль) и добавляют 8 капель сухого ДМФА. Смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают и растворитель упаривают. Остаток разделяют на части в смеси 1н. №ОН и ΕΐΟΑс. Органический слой промывают соляным раствором, сушат фильтруют и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэшхроматографии (первый элюент ΕΐΟΑс 100%, второй элюент МеОН 100%) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.73 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=311 (М+Н)+.
Пример 21£
Вг
Пример 21а (998 мг, 3.62 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют Ν-бромсукцинимид (677 мг, 3.81 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь встряхивают, фазы разделяют, органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (785 мг, 61%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.13 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=354/356 (М+Н)+.
- 88 032061
Пример 21д
Пример 21Б (200 мг, 0.56 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (167 мг, 1.13 ммоль), фосфат трикалия (419 мг, 1.98 ммоль), трициклогексилфосфин (32 мг, 0.11 ммоль) и ацетат палладия(11) (13 мг, 0.06 ммоль) суспендируют в смеси толуола (5 мл) и воды (0.2 мл) в пробирке для микроволновой печи и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают в условиях микроволнового излучения в течение 5 ч при 120°С, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-2% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 23%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.16 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ш//=316 (М+Н)+.
Пример 2111
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде нечистого побочного продукта при получении примера 21ά.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.03 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ш//=322 (М+Н)+.
Пример 211
Пример 21й (52 мг, сырое вещество) суспендируют в 0.5 М растворе аммиака в сухом диоксане и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого вещества, которое используют без дополнительной очистки (52 мг, содержание 50%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.86 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ш//=319 (М+Н)+.
Пример 2Ц
Пример 211 (51 мг, содержание 50%) и реагент Бургесса (38 мг, 0.16 ммоль) суспендируют в сухом дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 91%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.00 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т/г=301 (М+Н)+.
Пример 21к
Пример 21£ (229 мг, 0.65 ммоль), 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил(трифтор)борон калия (184 мг, 0.97 ммоль), фосфат трикалия (412 мг, 1.94 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (75 мг, 0.06 ммоль) суспендируют в смеси диоксана (5 мл) и воды (0.5 мл) в пробирке с завинчивающимся колпачком и дегазируют в течение 5 мин потоком газа. Смесь нагревают 4 ч при 100°С, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу промывают соляным раствором и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-100% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).
- 89 032061
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.81 мин. МС (Ε8Ι полож.): т7=358 (М+Н)+. Пример 211
Пример 20Ь (1.51 г. 4.67 ммоль) суспендируют в ДХМ (40 мл) и добавляют реагент Бургесса (1.22 г. 5.14 ммоль). Смесь дают перемешаться в течение ночи. затем промывают 0.2 М водным раствором №О11. Органический слой сушат. фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка. который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (751 мг. 53%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.77 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т7=306 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 211.___
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС К.( [мин], метод МС (ΕδΙполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
21т УХ О / N о \ ГО V X у Пример 20£ (630 мг, 1.74 ммоль) 0.97 Метод 1 344
21п Л >г- X Пример 20ά (703 мг, 1.95 ммоль) 2.3 эквивалентов реагента Бургесса. В течение 3 дней при комнатной температуре, затем 8 ч при 70°С 1.08 Метод 2 344
21о уГ А Пример 20е (495 мг, 1.37 ммоль) реакция на протяжении 3 дней 1.11 Метод 2 344
21р XV Пример 20п (1.20 г, 3.55 ммоль) реакция на протяжении 4 дней 4.02 Метод 7а 290
21Ч ° АСУ уГ'н X Пример 20ц (1.0 г, 3.21 ммоль) реакция на протяжении 3 дней 0.97 Метод 2 294
- 90 032061
21г о ТСС уГ'н А Пример 201 (2.04 г, 6.33 ммоль) 1.05 Метод 2 304
218 уГ' х Пример 20Σ (2.30 г, 7.02 ммоль) 0.84 Метод 1 310/312
211 •ГА Пример 20к (0.55 г, 1.78 ммоль) реакция на протяжении 28 дней 0.93 Метод 2 294
21и уГ'н а Пример 20о (1.16 г, 3.63 ммоль) 1.12 Метод 2 302
21ν уГ'н а Пример 20р (0.77 г, 2.52 ммоль) *Н ЯМР (500 МГц, ДМСОА): (ротамеры) δ 1.18 (Ьг, т, 2Н), 1.23 (Ьг, т, 2Н), 1.30 (Ьг, 8, 9Н), 2.34 (з, ЗН), 6.56 (άάά, 1.1,2.0,6.5 Гц, 1Н), 6.63 (άά.. У = 6.7 Гц, 1Н), 7.22 (ά,7 = 0.6 Гц, 1Н), 7.90 (Ьг, з, 1Н), 8.48 (Ьг, 4, У = 4.7 Гц, 1Н)
21х чАл /ай Пример 201 (260 мг, 0.84 ммоль) 3 дней реакция 0.75 Метод 1 294
21у А и Пример 20г (130 мг, 0.61 ммоль) 1.19 Метод 2 360
21ζ “X рА о \ Пример 20т (260 мг, 0.77 ммоль) 4 дней реакция 1.05 Метод 2 320
21аа •Αν А 9 Пример 20ц (102 мг, 0.31 ммоль) 1.11 Метод 2 308
21аЬ оАЛХ А Пример 20з (3.60 г, 12.3 ммоль) 1.11 Метод 2 276
21ас рх уГ« А Пример 201 (3.50 г, 11.9 ммоль) 1.07 Метод 2 276
Пример 21аб
Пример 21ц (200 мг, 0’68 ммоль) суспендируют в ДХМ (4 мл) и охлаждают до 0°С’ Добавляют Νйодсукцинимид (153 мг, 0’68 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин’ Добавляют 10% водный раствор тиосульфата натрия, смесь встряхивают и фазы разделяют’ Органический слой упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 70%)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1’17 мин’
МС (Е81 полож’): т ζ420 (М+Н)+
Пример 21ае г
Пример 21аб (200 мг, 0’48 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (182 мкл, 1’43 ммоль) и йодид меди(1) (136 мг, 0’72 ммоль) суспендируют в Ν-метилпирролидиноне (4 мл) и нагревают при 110°С в течение 50 мин’ Смесь охлаждают во льде, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом’ Органический слой упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 78%)’
- 91 032061
СВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=3.68 мин. МС (Ε8Ι полож.): т^=462 (М+Н)+. Пример 21а£
Пример 21ц (1.3 г, 4.43 ммоль) суспендируют в ДХМ (12 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют Νбромсукцинимид (0.83 г, 4.65 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 60 мин. Добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивают в течение 30 мин и фазы разделяют. Органический слой упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 36%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.22 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=372/374 (М+Н)+.
Пример 21ад
Пример 21 а£ (600 мг, 1.61 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (477 мг, 3.22 ммоль), фосфат трикалия (1.20 г, 5.64 ммоль), трициклогексилфосфин (90 мг, 0.32 ммоль) и ацетат палладия(П) (36 мг, 0.16 ммоль) суспендируют в смеси толуола (17 мл) и воды (0.2 мл) в пробирке для микроволновой печи и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают в условиях микроволнового излучения в течение 2 х 5 ч при 120°С, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу фильтруют через дикалит и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-20% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 30%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.34 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=334 (М+Н)+.
Пример 21аБ
Пример 21а£ (270 мг, 0.73 ммоль), триметилбороксин (274 мг, 2.18 ммоль), карбонат калия (1.20 г, 5.64 ммоль), и комплекс дихлорид палладия(П) (дрр£)-дихлорметан (59 мг, 0.07 ммоль) суспендируют в ДМФА (3 мл) и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают в запаянной пробирке в течение 2 ч при 100°С, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-20% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 42%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.11 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=308 (М+Н)+.
Пример 21а1
Пример 20и (220 мг, 0.67 ммоль) суспендируют в оксихлориде фосфора (3 мл) и нагревают при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают и растворитель упаривают. Остаток разделяют на части в смеси 1н. №ОН и ΕΐОΑс. Органический слой промывают соляным раствором, сушат, фильтруют и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент этилацетат/циклогексан 8:3) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
ВЭЖХ-МС (метод 9): КТ=2.12 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=311 (М+Н)+.
- 92 032061
Пример 21аэ
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 20а и примера 21а исходя из СЬζ-Α^Ь-ΟН на месте Вос-А1Ь-ОН.
ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.04 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=310 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 211.___
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, ш/ζ) (М+Н)+
21ак Аа Пример 20ν (1.29 г, 3.69 ммоль) 0.94 Метод 2 332
21а1 ЛаГ Пример 20\ν (1.40 г, 3.95 ммоль) 1.09 Метод 2 316
Пример 22а
М Хлороводород в этиловом эфире (3 мл, 6 ммоль) добавляют к примеру 21а (258 мг, 0.937 ммоль), растворенному в сухом этиловом эфире (7 мл). Перемешивание продолжают при КТ в течение 5 ч. Растворитель упаривают и остаток используют без очистки (187 мг, 90%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.57 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=176 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 22а.__
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХМС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
22Ь /Н \ С1 Аге НК Н-Х 1 П н Пример 2Ы (51 мг, 90% содержание, 0.134 ммоль) С использованием НС1 4М в диоксане 1.00 2 244
22с нА и ХС1 н Пример 21Ь (280 мг, 0.968 ммоль) 0.62 2 226
Пример 22ά
Пример 21е (70 мг) растворяют в МеОН (30 мл) и воде (2 мл) и раствор гидрируют (3 бар) в присутствии палладия (10% на угле, 46 мг) в течение 1 ч.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через дикалитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (53 мг), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.28 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=177 (М+Н)+.
Пример 22άа
Пример 21а1 (34 мг) растворяют в этилацетате (2 мл) и раствор гидрируют (1.6 бар) в присутствии палладия (10% на угле, 24 мг) в течение 2 ч.
- 93 032061
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через дикалитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (13 мг). которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.73 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=159 (М-ΝΙ £)'.
Пример 22е
М Хлороводород в 1.4-диоксане (1 мл. 4 ммоль) добавляют к примеру 21§ (40 мг. 0.12 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель упаривают и остаток используют без очистки (30 мг. 99%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.571 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=199 (М-Ж2)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 22е.____
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС Кд [мин], метод МС (ΕδΙполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
22Г хх η2ν 1 1] ,нс1 у е^т Пример 21 т (40 мг, 0.10 ммоль) 0.73 Метод 1 227 (Μ-ΝΗ2)+
22ё хх Пример 21п (60 мг, 0.16 ммоль) 0.71 Метод 1 244
2211 /Вг XX Η’Ν м ,нс1 Пример 2 И (50 мг, 0.14 ммоль) 0.73 Метод 2 237/239 (МΝΗ2)+
22ΐ ни, Η 2Ν к Д р НС! АН Пример 21 о (61 мг, 0.18 ммоль) 0.80 Метод 2 227 (Μ-ΝΗ2)+
22] м / Нг^Х]] нс1 Ч/ Пример 21 ] (22 мг, 0.07 ммоль) 0.79 Метод 2 184 (Μ-ΝΗ2)+
22к Х-Х η2ν Г 1] НС1 Xх Пример 21 к (41 мг, 0.11 ммоль) 0.69 Метод 1 241 (Μ-ΝΗ2)+
221 Ну и2» 1 у ,НС1 Пример 21р (585 мг, 2.02 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (10 мл), метанол (3 мл) 0.67 Метод 2 173 (Μ-ΝΗ2)+
- 94 032061
22т Ε / Ν^ Η..Ν 1 НС1 Αα \~Е Ε .Ε ϊ| Пример 21ае (150 мг, 0.42 ммоль) Реакция в течение ночи 0.97 Метод 2 245 (Μ-ΝΗ2)+
22η η 2Ν у .НС! Γ Пример 21ц (60 мг, 0.20 ммоль) 0.59 Метод 2 177 (Μ-ΝΗ2)+
22ο Ή'Λ Η,Ν 1 .НС! г Пример 211 (150 мг, 0.49 ммоль) 0.62 Метод 1 189 (Μ-ΝΗ2)+
22ρ 4ХС η2ν 1 У НС1 Пример 21г (300 мг, 0.99 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (5 мл), метанол (2 мл) Реакция в течение ночи 0.73 Метод 2 187 (Μ-ΝΗ2)+
224 Η2Ν 1 НС1 Γ° Пример 218 (448 мг, 1.45 ммоль) 0.67 Метод 1 210/212
22τ ΗΧ Η;Ν Π .НС1 Ε Пример 211 (44 мг, 0.15 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (0.75 мл), метанол (2 мл) Реакция в течение ночи 0.57 Метод 2 194
22§ η2ν I 1] НС1 Пример 21и (588 мг, 1.95 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (9.75 мл), метанол (3 мл) Реакция в течение 0.89 Метод 2 185 (Μ-ΝΗ2)+
ночи
22ΐ Η;Ν Ο НС1 Пример 21 ν (570 мг, 1.98 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (9.75 мл), метанол (3 мл) Реакция в течение ночи 0.49 Метод 1 188
22и Χ<Χ η2ν ϊ || НС1 Пример 21х (40 мг, 0.14 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (0.5 мл), метанол (0.5 мл) 0.59 Метод 1 177 (Μ-ΝΗ2)+
22ν 4Α^ НС1 Пример 21 а§ (170 мг, 0.51 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (10 мл) 1.14 Метод 2 ΎΪ8 (Μ-ΝΗ2)+
22νν -ΜΛ Η 2Ν I 1 .НС1 Пример 21 аИ (110 мг, 0.30 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (10 мл) 0.93 Метод 2 192 (Μ-ΝΗ2)+
22χ 4ΛΧ η2ν 1 | .НС1 ХС»СЕ3 Пример 21у (30 мг, 0.08 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) 1.03 Метод 2 243 (Μ-ΝΗ2)+
22у χΥ η2ν ι 1 .НС1 Αα/ Υ Пример 21ζ (98 мг, 0.3 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (1.5 мл), метанол (2 мл) Реакция в течение ночи 0.86 Метод 2 203 (Μ-ΝΗ2)+
- 95 032061
22ζ 4ΛΑ Η’Ν м нс1 Е Пример 21аа (24 мг, 0.08 ммоль) 2Μ НС1 в диэтиловом эфире (2 мл), 4 час реакция 0.94 Метод 2 191 (Μ.-ΝΉ2)+
22аа Ν—-. мХ Пример 21 аЬ (2.4 г, 8.7 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (44 мл), метанол реакция в течение ночи 0.77 Метод 2 159 (Μ-ΝΗ2)+
22аЬ XX Пример 21 ас (2.0 г, 7.3 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (36 мл), дихлорметан Реакция в течение выходных 0.61 Метод 2 159 (Μ-ΝΗ2)+
Пример 22ас
Пример 21ад (99 мг, 0.30 ммоль) суспендируют в этаноле, добавляют 10% палладия на активированном угле (15 мг) и смесь гидрируют при 3.5 бар в течение ночи. Смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют с получением сырого указанного в заголовке соединения (59 мг).
ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.72 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=180 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 22е.__
Пример Структура Реагент(ы) Условия жх-мс К4 [мин], метод МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
22ас1 о—λ ( } Пример 21 ак (300 мг, 0.91 ммоль) 0.76 Метод 1 215 (Μ-ΝΗ2)+
Ух Η’Ν Б У .НС1 V/
22ае Αχ η2ν 1 η .НС1 XX Пример 21 а! (1.0 г, 3.17 ммоль) 0.68 Метод 2 199 (Μ-ΝΗ2)+
Пример 23а
о / \
Мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (215 мг, 0.946 ммоль), ТЭА (600 мкл, 4.300 ммоль), НАТИ (360 мг, 0.946 ммоль) добавляют последовательно к примеру 22а (182 мг, 0.817 ммоль), растворенному в ТГФ (10 мл).
Перемешивание продолжают в течение 72 ч при КТ. Реакционную смесь промывают 1н. раствором НС1, затем 1н. раствором ШО11 и соляным раствором. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент ΕΐΟΑс/циклогексан 15:85) с получением указанного в заголовке соединения (255 мг, 81%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.94 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=385 (М+Н)+.
- 96 032061
Пример 23Ь
Пример 23Ь получают по аналогии с примером 23а из примера 22Ь (41 мг, содержание 90%, 0.132 ммоль) в качестве исходного вещества. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи летучие вещества удаляют и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-60% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, содержание 95%, 69%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.20 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ο/ζ=453 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с приме
Пример 23ά ром 23Ь.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К., [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ш/ζ) (М+Н)4
23с °=(Ν х° Пример 22с (191 мг, 0.846 ммоль) 1.00 2 399
Мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (66 мг, 0.290 ммоль), ТЭА (167 мкл, 1.20 ммоль), НАТИ (110 мг, 0.290 ммоль) добавляют последовательно к примеру 22ά (51 мг), растворенному в сухом ДХМ (7 мл). Перемешивание продолжают в течение 20 ч при КТ. Реакционную смесь промывают вначале водой, затем 1н. раствором №ОН и соляным раствором. Водный слой снова разбавляют соляным раствором и экстрагируют смесью ЕЮАс/МеОН 9:1. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ЕЮАс/МеОН 9:2) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
Пример 22е (30 мг, 0.12 ммоль), мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (33 мг, 0.140 ммоль), Εΐ3Ν (53 мкл, 0.38 ммоль) и НАТИ (54 мг, 0.140 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (5 мл) и смесь перемешивают в течение выходных. Растворитель удаляют, остаток повторно растворяют в ДХМ, промывают 0.2 М водным раствором №ОН и соляным раствором. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% ΕΐОΑс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (выход - 35 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.11 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ο/ζ=425 (М+Н)+.
- 97 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 23е.
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС К.( [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, ш/ζ) (М+Н)+
23£ ΥΫλ НуЛ>н ЧД 9 X сДо X Пример 22£ (30 мг, 0.10 ммоль) реакция на протяжении 3 ч 1.11 Метод 2 453
23ё о'^о 4- Пример 22§ (45 мг, 0.14 ммоль) реакция на протяжении 3 ч 0.97 Метод 1 453
23к νί X X Пример 22к (40 мг, 0.18 ммоль) реакция в течение ночи 1.12 Метод 2 463/465
23Ϊ да X х Пример 221 (50 мг, 0.18 ммоль) реакция на протяжении 3 ч 1.10 Метод 2 453
23] ДЙ θΑ> А Пример 22] (19 мг, 0.07 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.02 Метод 2 410
23к уД нДДн 44 9 О'1д X Пример 22к (35 мг, 0.12 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 0.90 Метод 1 467
231 ДУ А Пример 221 (456 мг, 2.02 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 ч 0.98 Метод 2 399
- 98 032061
23т Ε ΗνΑχΗ Μ <У*О Α Пример 22т (70 мг, 0.24 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 ч 1.19 Метод 2 471
23η ДУ ο^Ό Τ' Пример 22п (55 мг, 0.21 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 ч 0.97 Метод 2 403
23ο ДУ с/о У Пример 22о (73 мг, 0.24 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 0.86 Метод 1 415
23ρ ду (Χ'Ο Α Пример 22р (100 мг, 0.42 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 дней 1.06 Метод 2 413
234 ДУ О^У, Пример 22ц (120 мг, 0.46 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 0.90 Метод 1 419/421
23г ДЗ <Ух> У- Пример 22г (34 мг) ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 дней 1.06 Метод 2 403
23δ ДУ <Уо у Пример 22$ (100 мг, 0.42 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.12 Метод 2 411
23ΐ ДУ оХ У Пример 221 (100 мг, 0.45) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 0.84 Метод 1 397
23и с/о У Пример 22и (35 мг, 0.15 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 0.83 Метод 1 403
23ν ДУ У Пример 22ν (60 мг, 0.22 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.29 Метод 2 443
- 99 032061
23\ν А/' °γ Пример 22νν (50 мг, 0.17 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.12 Метод 2 417
23х н \ /Ά ТААоср- НчЛ>Н АД 0А0 А Пример 22х (22 мг, 0.07 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.08 Метод 2 469
23у О— А ‘НУ Пример 22у (78 мг) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.04 Метод 2 429
23ζ ДА око А Пример 22ζ (19 мг, 0.08 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.12 Метод 2 417
23аа д?% о<о А Пример 22аа (100 мг 0.47) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.09 Метод 2 385
23 аЬ ДУ О'^'о А Пример 22аЬ (100 мг, 0.47 ммоль) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи 1.02 Метод 2 385
23ас мкА У 0^0 А Пример 220а (12 мг) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение 4 дней ЕЮАс/МеОН 9:0.3 в качестве элюента для очистки 0.81 Метод 2 386
Пример 23аб
Пример 231 (420 мг, 1.05 ммоль) суспендируют в дихлорметане (8 мл) при 0°С и добавляют Νйодсукцинимид (236 мг, 1.05 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем встряхивают с 5% раствором тиосульфата натрия, фазы разделяют, органическую фазу сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент; 50% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 70%).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.22 мин.
МС (Ε8Σ полож.): т /525 (М+Н)+.
- 100 032061
Пример 23ае
Пример 23аб (100 мг, 0.18 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (266 мг, 1.80 ммоль), фосфат трикалия (670 мг, 3.15 ммоль), трициклогексилфосфин (56 мг, 0.20 ммоль) и ацетат палладия(11) (22 мг, 0.10 ммоль) суспендируют в смеси толуола (15 мл) и воды (0.6 мл) и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают при 90 °С в течение 24 часов, затем дают охладиться и разбавляют дихлорметаном и водой. Фазы разделяют, органический слой сушат, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 40% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.26 мин.
МС (ЕЗ1 полож.): т^=439 (Μ+Н/.
Пример 23а£
Е
Пример 23аб (200 мг, 0.36 ммоль), 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (219 мг, 3.13 ммоль) и йодид меди(1) (108 мг, 1.56 ммоль) растворяют в сухом 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при 110° в течение 60 мин. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-50% Е1ОАс в циклогексане), с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 25%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.24 мин.
МС (ЕЗ1 полож.): т^=467 (Μ+Н)*.
Пример 23ад
Пример 23ς (140 мг, содержание 50%, 0.17 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (50 мг, 0.33 ммоль), фосфат трикалия (124 мг, 0.58 ммоль), трициклогексилфосфин (9 мг, 0.03 ммоль) и ацетат палладия(11) (4 мг, 0.02 ммоль) суспендируют в смеси толуола (0.7 мл) и воды (0.2 мл) и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при 120 °С в течение 2 ч. Затем добавляют дополнительный эквивалент циклопропилтрифторборат калия, фосфат трикалия, трициклогексилфосфин и ацетат палладия(11) и смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при 140 °С в течение 5 ч, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу сушат, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.91 мин.
МС (ЕЗ1 полож.): т^=425 (Μ+Н)*.
- 101 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 23е.
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС Я( [мин], метод МС (Е81-полож. или АРСЕ т/ζ) (М+Н)+
23аЬ У н^/ун Ν—. Λό Пример 22ас (59 мг, 0.30 ммоль) 0.85 Метод 2 389
V сЧо
23а1 с X Пример 22а<1 (242 мг, 0.30 ммоль) 0.99 Метод 2 441
м
У 0^0 А
23а] А / Пример 22ае (150 мг, 0.60 ммоль) 1.23 Метод 2 425
Т ιί
V оХ А
Пример 24а
3-Аминопиридазин (1 г, 10.5 ммоль) растворяют в толуоле (7 мл) и добавляют диметилацеталь Ν,Νдиметилформамида (1.8 мл, 13.67 ммоль). Смесь нагревают при 65°С и перемешивание продолжают в течение ночи. Добавляют дополнительный диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (1.8 мл, 13.67 ммоль) и перемешивание продолжают при КТ в течение 3 дней. Добавляют дополнительный диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамид (3.6 мл, 27.34 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 5 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток растирают в порошок с н-гексаном с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г, 91%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.40 мин.
МС (ЕМ полож.): т/г=151 (М+Н)+.
Пример 25 а /
Вг
3-Бром-2-формилпиридин (5 г, 26.88 ммоль) и метилгидразин (1.70 мл, 32.25 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и нагревают при 80°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток повторно упаривают несколько раз с получением №[1-(3-бромпиридин-2-ил)метилиден]Ν'-метилгидразина (5.70 г, 99%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.77 мин.
МС (Е81 полож.): т /215 (М+Н)+.
№[1-(3-Бром-пиридин-2-ил)метилиден]-№-метилгидразин (5.7 г, 26.63 ммоль), йодид меди(1) (507 мг, 2.66 ммоль), транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамин (76 мг, 0.533 ммоль) и карбонат калия (7.36 г, 53.25 ммоль) суспендируют в 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл) и нагревают при 120°С в течение 3 ч. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетата. Полученную в результате эмульсию фильтруют, фазы разделяют и органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и летучие вещества упаривают при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в этиловом эфире, промывают соляным раствором и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (0-60% ЕЮАс в циклогексане) с получением 1-метил-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридина (580 мг, содержание 85, 14%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 4.08 (з, 3Н), 7.40 (άά, 1=4.60, 8.60 Гц, 1Н), 8.14 (άά, 1=1.10, 8.40 Гц, 1Н), 8.25 (ά, 1=1.0 Гц, 1Н), 8.53 (άά, 1=1.40, 4.40 Гц, 1Н).
Бромин (2.37 г, 14,810 ммоль) в растворе №ОН (2 М в воде, 10 мл, 20 ммоль) добавляют по каплям к 1-метил-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридину (580 мг, содержание 85%, 3.70 ммоль) в диоксане (20 мл), охлажденном до 0°С. Смеси дают достичь КТ и затем перемешивают в течение 6 ч. Дополнительно добавляют по каплям бромин (2.17 г, 13.570 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь разбавляют 100 мл 10% раствора тиосульфата натрия и экстрагируют ЕЮАс.
- 102 032061
Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и летучие вещества упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток суспендируют в ДХМ, твердые вещества удаляют путем фильтрации и остаток упаривают с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 80%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ): δ 4.09 (з, 3Н), 7.52 (άά, 1=4.3, 8.6 Гц, 1Н), 8.23 (άά, 1=1.3, 8.6 Гц, 1Н), 8.59 (άά, 1=1.3, 4.3 Гц, 1Н).
Пример 26а
Пример 24а (1.4 г, 9.59 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (80 мл) и добавляют йодид натрия (1.4 г, 9.59 ммоль) и хлорацетон (1.6 г, 17.26 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом и фильтруют через дикалитную подушку. Органический слой промывают 1н. №ОН, водой и затем сушат над №28О4. Летучие вещества упаривают и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 70-100% ΕΐΟΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 9%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.51 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=162 (М+Н)+.
Пример 26Ь
3-Бром-1-метилпиразоло[3,4-Ь] пиридин (100 мг, 0.472 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и к раствору добавляют трибутил(1-этоксивинил)тин (187 мг, 0.519 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (54 мг, 0.047 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток суспендируют в ТГФ/водном 2 М НС1 1:1 и перемешивание продолжают в течение 1ч. Реакционную смесь подщелачивают насыщенным раствором №2СО3, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% ΕΐΟΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 85%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.78 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=176 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 26Ь.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХМС Κ_ί [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (м+ну
26с / АН N Д /===0 Пример 25а (400 мг, 1.89 ммоль) 0.61 2 176
Пример 26ά
4-Хлор-8-метилхиназолин (5.10 г, 25.13 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) и к раствору добавляют трибутил(1-этоксивинил)тин (9.98 г, 27,64 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1.45 г, 1,26 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученную в результате смесь разбавляют соляным раствором и этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и летучие вещества упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (030% ΕΐΟΑс в циклогексане) с получением 4-(1-этоксивинил)-8-метилхиназолина (4.80 г, 89%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.15 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=215 (М+Н)+.
4-(1-Этоксивинил)-8-метилхиназолин (4.80 г, 22,40 ммоль) суспендируют в водном 1 М НС1 (100 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь подщелачивают насыщенным раствором Νπ-ίΧΚ, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают с получением указанного в заголовке соединения (4.02 г, 96%), которое используют без дальнейшей очистки.
- 103 032061
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.07 мин. МС (Ε8Ι полож.): т ζ187 (М+Н)+. Пример 27а
Бромид метилмагния (1.4 М в ТГФ, 1 мл, 1.4 ммоль) добавляют к примеру 26а (132 мг, 0.819 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение 60 мин. Насыщенный КНдС1 добавляют к реакционной смеси, охлажденной до 0°С, с последующим ΕΐОΑс. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ΕΐОΑс 100%) с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 65%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.60 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т ζ178 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 27а.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС Щ [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
27Ь / N Д /Но н Пример 26с (180 мг, 1.03 ммоль) 0.64 2 192
Пример 27с
Пример 27с получают из примера 26Ь (70 мг, 0.400 ммоль) по аналогии с примером 27а без очистки с помощью флэш-хроматографии. Указанное в заголовке соединение (68 мг, 89%) используют без очист ки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.64 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т ζ192 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 27а.
Пример Структура Реагент(ы) ’Н-ЯМР
27<1 Н 1 \ 9^ Пример 26ά (4.02 г, 21,59 ммоль) *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76): δ 1.66(8, 6Н), δ 2.67 (8, ЗН), 5.80 (8, 1Н), 7.55 (άά, 7 = 6.9, 8.7 Гц, 1Н), 7.78 (άάά,7 = 1.1, 2.2, 7.1 Гц, 1Н), 8.93 (άά,7 = 1.1, 8.7 Гц, 1Н), 9.19(8, 1Н)
Пример 28а
Азид натрия (172 мг, 2.65 ммоль) добавляют к примеру 27а (94 мг, 0.531 ммоль) в ТФУ (1.5 мл, 19.56 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают насыщенным К2СО3 и объединяют с ΕΐОΑс. Органический слой сушат и фильтруют с получением 3-(1-азидо-1-метилэтил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (как раствор в ΕΐОΑс).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.88 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т ζ203 (М+Н)+.
3-(1-Азидо-1-метилэтил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (раствор в этилацетате) гидрируют (1 бар) в присутствии палладия (5% на угле, 15 мг, 0.007 ммоль) в течение 1 ч.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через дикалитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (100 мг), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.34 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т ζ177 (М+Н)+.
- 104 032061
Пример 28Ь
Азид натрия (116 мг. 1.78 ммоль) порциями добавляют к примеру 27е (68 мг. 0.356 ммоль) в ТФУ (1 мл. 13.04 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С. разбавляют водой и подщелачивают насыщенным №2СО31. Добавляют ΕΐОΑе. органический слой сушат и фильтруют с получением 3-(1-азидо-1-метилэтил)-1метил-1Н-пиразоло[3.4-Ь]пиридина (как раствор в этилацетате).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.06 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=217 (М+Н)+.
3-(1-Азидо-1-метилэтил)-1-метил-1Н-пиразоло[3.4-Ь]пиридин (раствор в этилацетате) гидрируют (1 бар) в присутствии палладия (5% на угле. 50 мг. 0.023 ммоль). в течение 45 мин.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через дикалитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (56 мг). которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.55 мин.
МС (Ε8Ι полож.): μ/ζ=191 (М+Н)+.
Пример 28е
Азид натрия (175 мг. 2.69 ммоль) добавляют к примеру 27Ь (103 мг. 0.54 ммоль) в ТФУ (2 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Затем дополнительно добавляют ТФУ (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают при 0°С. разбавляют водой. подщелачивают насыщенным №2СО3, и объединяют с ΕΐОΑе. Органический слой сушат и фильтруют с получением 3-(1-азидо-1-метилэтил)-1-метил-1Н-пиразоло[4.3Ь] пиридина (как раствор в ΕΐОΑе).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.97 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=217 (М+Н)+.
3-(1-Азидо-1-метилэтил)-1-метил-1Н-пиразоло[4.3-Ь]пиридин (раствор в ΕΐОΑе) гидрируют (1 бар) в присутствии палладия (5% на угле. 15 мг. 0.007 ммоль) в течение 45 мин. Твердые вещества удаляют путем фильтрации через целитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (101 мг. 99%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.55 мин.
МС (Ε8Ι полож.): μ/ζ=191 (М+Н)+.
Пример 28ά
Метансульфонилхлорид (0.61 мл. 7.91 ммоль) добавляют по каплям к 27ά (500 мг. содержание 80%. 1.98 ммоль) и триэтиламину (1.4 мл. 7.9 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С. Перемешивание продолжают в течение 1.5 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фазу сушат и летучие вещества упаривают с получением 1-метил-1-(8-метилхиназолин-4ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (680 мг. содержание 78. 96%). который используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.08 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=281 (М+Н)+.
Азид натрия (492 мг. 7.57 ммоль) добавляют к 1-метил-1-(8-метилхиназолин-4-ил)этиловому эфиру метансульфоновой кислоты (680 мг. содержание 78%. 1.89 ммоль) в ДМФА (1.5 мл. 19.56 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 4 д. Реакционную смесь разбавляют насыщенным Nа2СОз и ΕΐОΑе. Органический слой промывают соляным раствором. сушат и фильтруют с получением 4-(1-азидо-1метилэтил)-8-метилхиназолина (как раствор в ΕΐОΑе).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.39 мин.
- 105 032061
МС (ЕЗ1 полож.): μ/ζ=228 (Μ+НГ
4-(1-Азидо-1-метилэтил)-8-метилхиназолин (раствор в этилацетате) гидрируют (1.5 бар) в присутствии палладия (10% на угле, 14 мг, 0.013 ммоль) в течение 2 ч.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через целитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, содержание 80%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.87 мин.
МС (ЕЗ1 полож.): μ/ζ=202 (Μ+НГ
Пример 29а
НАТИ (205 мг, 0.540 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (123 мг, 0.540 ммоль), пример 28а (100 мг) и ТЭА (301 мкл, 2.160 ммоль) в сухом ДХМ (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь промывают 1н. \а(Л I и соляным раствором. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-5% ΜеОН/ΕΐОΑс) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.90 мин.
\1С (ЕЗ1 полож.): т/г=386 (Μ+Π)+.
Пример 29Ь
НАТИ (134 мг, 0.353 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (80 мг, 0.353 ммоль), пример 28Ь (56 мг, 0.294 ммоль) и ТЭА (90 мкл, 0.648 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Растворитель удаляют и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0100% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 91%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.96 мин.
Με (ЕЗ1 полож.): т/г=400 (Μ+Н)^
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 29Ь.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К.( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ш/ζ) (М+Н)+
29с °=< х° Пример 28с (101 мг, 0.53 ммоль) 0.95 2 400
Пример 29б
НАТИ (295 мг, 0.775 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3
- 106 032061 азабицикло[3’1’0]гексан-6-карбоновой кислоте (136 мг, 0’596 ммоль), пример 28ά (150 мг, содержание 80%, 0’596 ммоль) и Э1РЕА (312 мкл, 1’79 ммоль) в ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи’ Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным №НСО3 и соляным раствором’ Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 61%)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1Д7 мин’
МС (Е81 полож’): μ/ζ=411 (М+Н)+
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 29Ф , _____
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС Рч [мин], метод МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)
29е .0, γγν нХ\>н о 2Хиназолин4-илпропан2-амин (0.854 ммоль) 2.50 12 397
29Г н Н^Д^Н О' о^о\ 2- изохинолин4-илпропан2-амин (0.899 ммоль) 2.93 7Ь 396
29ё оэ О НкД>н О. 2-(Изохинолин-5ил)пропан-2амин (0.359 ммоль) 2.83 7Ь 396
Пример 30а
Гидрохлорид гидроксиламина (7’5 г, 107’93 ммоль) добавляют к раствору гидроксикумарина (5 г, 30’84 ммоль) в МеОН (50 мл) при КТ’ Порциями добавляют ацетат натрия (8’8 г, 107’93 ммоль) через 1’5 ч’ Реакционную смесь перемешивают в течение 1’5 ч при КТ и затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи’ Летучие вещества упаривают, добавляют воду и смесь охлаждают с помощью водяной бани со льдом’ Водный слой подкисляют до значения рН 3 с помощью 4н’ НС1’ Осадок отфильтровывают и промывают несколько раз водой’ Осадок сушат при пониженном давлении при 50°С с получением бензо [0]изоксазол-3-ил-уксусной кислоты (4’3 г, 78%)’
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=0’32 мин’
МС (Е81 полож’): μ/ζ=178 (М+Н)9
Триметилсилилдиазометан (9’7 мл, 19’40 ммоль) добавляют по каплям к бензо [4]изоксазол-3-илуксусной кислоте (3’3 г’ 17’64 ммоль) в ДХМ/МеОН 11:1 (22 мл/2 мл) при 0°С и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0°С’ Летучие вещества упаривают с получением указанного в заголовке соединения (3’3 г, 99%)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0’88 мин’
МС (Е81 полож’): т ζ192 (М+Н)+
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 30а’
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К.4 [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ)
ЗОЬ о Со °~ 4-Гидрокси8-метил-2Н1бензопиран2-он (3.15 г, 17,88 ммоль) 3.49 11 146 (М- СО2Н)+
- 107 -
Пример 31а
Пример 30а (1.5 г. 7.85 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (30 мл) и смесь охлаждают при 0°С. Добавляют по каплям бис-(триметилсилил)амид лития 1 М в ТГФ (29 мл. 29 ммоль). реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 2 ч. Йодметан (1.8 мл. 29 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи.
Добавляют насыщенный раствор NН4С1 и реакционную смесь экстрагируют ΕΐОΑе. Органическую фазу промывают соляным раствором. сушат и упаривают с получением остатка. который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% ΕΐОΑе/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (870 мг. 51%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.09 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т/г=220 (М+Н)+.
Пример 31Ь
Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле. 973 мг. 24.32 ммоль) порциями добавляют к примеру 30Ь (1.42 г. содержание 95%. 6.57 ммоль) в ДМФА (12 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 30 мин. Йодметан (2.1 мл. 33.20 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси. охлажденной при 0°С и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи.
Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют ΕΐОΑе. Органическую фазу промывают соляным раствором. сушат и упаривают с получением остатка. который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 0-40% ΕΐОΑе/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1.47 г. 96%).
ГХ-МС (метод 13): КТ=10.32 мин.
МС (Ε8Ι полож.): тХ233 [М]+.
Пример 32а
Моногидрат гидроксида лития (500 мг. 11.90 ммоль) добавляют к примеру 31а (870 мг. 3.97 ммоль) в смеси вода/ТГФ 1:1 (9 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч.
ТГФ упаривают. смесь охлаждают с помощью водняной бани со льдом. Водный слой подкисляют до значения рН 4-5 с помощью 1н. НС1 и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат на картридже для разделения фаз и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (810 мг. содержание 98. 97%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.53 мин.
МС (Ε8Ι полож.): тХ206 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 32а.___
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС Кд [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
32Ь \ /° пГ»' Со γ О Пример 31Ь (1.47 г, 6,30 ммоль) 2.22 7а 220
Пример 33а
Дифенилфосфорилазид (0.450 мл. 2.112 ммоль) добавляют к примеру 32а (402 мг. содержание 98%. 1.92 ммоль) и ТЭА (0.320 мл. 2.304 ммоль) в толуоле (3 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь добавляют к толуолу. нагревают при 90°С (3 мл) и нагревание продолжают в течение 2 ч при этой температуре. Затем реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение ночи. Смесь выливают в 4н. НС1. фазы разделяют. водный слой подщелачивают насыщенным раствором NаНСО3 до значения рН 10 и экстрагируют ДХМ. Органический слой промывают соляным раствором. сушат и упари
- 108 032061 вают с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ОПВ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ΑСN/Н2Ο + СБ3СООН 0.05%). Фракции объединяют, подщелачивают насыщенным раствором №11СО3 и ΑСN упаривают. Водный слой экстрагируют ДХМ, сушат и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 80% содержание, 18%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.59 мин.
Дифенилфосфорилазид (0.596 мл, 2,773 ммоль) добавляют к примеру 32Ь (640 мг, 2,919 ммоль) и ТЭА (0.386 мл, 2,773 ммоль) в толуоле (5.4 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и при 80°С в течение 2 ч. Добавляют 4-метоксибензиловый спирт (0.364 мл, 2,919 ммоль) и ТЭА (0.386 мл, 2,773 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи при 80°С. Смесь разбавляют ΕЮΑс, промывают 10% лимонной кислоты, промывают соляным раствором, сушат и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% ΕЮΑс/циклогексан) с получением 4метоксибензилового эфира [1-метил-1-(7-метилбензо[0]изоксазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (794 мг, 77%).
СВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=3.73 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=377 (М-\а) +
ТФУ (4.3 мл) добавляют к 4-метокси-бензиловому эфиру [1-метил-1-(7-метилбензо[0]изоксазол-3ил)этил] карбаминовой кислоты (350 мг, 0,988 ммоль) в ДХМ (4.4 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при КТ летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, содержание 98, 98%) которое используют без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.66 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=191 (М+Н)+.
Пример 34а
НАТи (184 мг, 0.484 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоте (84 мг, 0.371 ммоль), пример 33а (77 мг, содержание 85%, 0.371 ммоль) и ^IРΕΑ (194 мкл, 1.114 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и сырой продукт объединяют с этилацетатом и промывают насыщенным №11СО3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% ΕЮΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, содержание 98, 41%).
ВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=3.43 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ш^=408 (М'\а) +
Пример 34Ь
НАТи (378 мг, 1,26 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутокснкарбоннл)-3азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоте (220 мг, 0.966 ммоль), примеру 33Ь (300 мг, содержание 98%, 0.966 ммоль) и ^IРΕΑ (505 мкл, 2.90 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и сырой продукт объединяют с
- 109 032061 этилацетатом и промывают насыщенным №НСО3 и соляным раствором, органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% ΕΐΟΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (276 мг, 72%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.97 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=400 (М+Н)+.
Пример 35а
Пример 35а получают из 7-метил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (13,1 ммоль) по аналогии с примером 6а с получением указанного в заголовке соединения (730 мг, содержание 77, 25%).
ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.69 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=176 (М+Н)+.
Пример 36а
Пример 36а получают из примера 35а (650 мг, содержание 77%, 2.86 ммоль) по аналогии с примером 7е с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, содержание 91, 22%).
ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.96 мин.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=158 (М+Н)+.
Пример 37а
Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 31 мг, 0.76 ммопь) добавляют к раствору 36а (109 мг, содержание 91%, 0,63 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°С. Через 20 мин 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (157 мкл, 0,88 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси. После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакционную смесь разбавляют ΕΐΟΑс, промывают насыщенным раствором №НСО3 и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% ΕΐΟΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.61.
МС (Ε8Ι полож.): η/ζ=288 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 39с.___
Пример Структура Реагент(ы) ГХ-МС К| [мин], метод МС (ΕΙ полож., т/ζ) [М]+
37Ь ? 1 1Н-Индазол-3карбонитрил (1.90 г, 13,3 ммоль) 11.61-11.80 13 273
Пример 38а
- 110 032061
В атмосфере азота добавляют сухой ТГФ (7.6 мл) к безводному хлориду церия(Ш) (410 мг, 1.66 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 2 ч. При -78°С добавляют метиллитий как комплекс с йодидом лития (1.6 М в этиловом эфире, 1.1 мл, 1.7 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°С. Раствор 37а (160 мг, 0.56 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляют к смеси и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°С и затем в течение ночи при КТ. Насыщенный Ν^Ο и ШО11 (32% в воде) добавляют к смеси при -30°С до образования осадка. Нерастворенное вещество отфильтровывают на целитной подушке. Фильтрат промывают ДХМ, разделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
НАТи (263 мг, 0.692 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (121 мг, 0.379 ммоль), сырой продукт с предыдущей стадии и ЭШЕА (278 мкл, 1,60 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным №НСО3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 10-40% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 54% за 2 стадии).
СВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=6.32-6.62 мин.
МС (Ε8Σ полож,): ο/ζ=529 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 38а. ____
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ш/ζ) (М+Ма)+
38Ь \ Пример 37Ь (3.73 г, 13.6 ммоль) 4.31 12 537
±0
°А х°
Пример 39а
Пример 38а (160 мг, 0,303 ммоль), фторид тетрабутиламмония (1.0 М в ТГФ, 3.9 мл, 3.9 ммоль) и этилендиамин (121 мкл, 1,82 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-80% ДХМ:МеОН^Н3 95:5:0.5/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 51%).
СВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=4.39 мин.
- 111 032061
Пример 39с
Карбонат цезия (149 мг, 0.46 ммоль) добавляют к раствору примера 39Ь (156 мг, содержание 94%, 0.38 ммоль) в ДМФА (5 мл). Через 15 мин йодэтан (31 мкл, 0,38 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси. После перемешивания в течение выходных летучие вещества упаривают при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором №НСО3 и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 1060% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, 93%).
СВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=3.01.
МС (Е81 отриц.): т//=411 (Ν-Н)-.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 37а.____
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХМС [мин], метод МС (Ε8Ι отриц., ητ/ζ) (М-НГ
396 .. А „кх Пример 39Ь (156 мг, содержание 94%, 0.38 ммоль), 2,2,2трифторэтил йодид (113 мкл, 1.14 ммоль), карбонат цезия (447 мг, 1.37 ммоль) 3.09 11 465
39е к X,- У Пример 39Ь (150 мг, содержание 94%, 0.37 ммоль), циклопропилметил бромид (36 мкл, 0.37 ммоль) 3.20 11 439(Ε8Ι полож., τη/ζ) (М+Н)+
39£ V О-Х/ А Пример 39Ь (152 мг, содержание 94%, 0.37 ммоль), 2бромпропан (246 мкл, 0.74 ммоль), карбонат цезия (290 мг, 0.89 ммоль) 3.32 11 425
39§ 9 Пример 39Ь (156 мг, содержание 94%, 0.38 ммоль), 4-бромтетрагидропиран (215 мкл, 1.91 ммоль), карбонат цезия (746 мг, 2.29 ммоль); после добавления 4-бромтетрагидропирана, перемешивание продолжают в течение 4 д при 40°С 3.01 11 467
Пример 40а
Периодинан Десс-Мартина (54.7 г, 129.0 ммоль) порциями добавляют к примеру 4а (35.0 г, 117.3 ммоль) в ДХМ (240 мл), охлажденном до 0°С, и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия (200 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои разделяют, промывают насыщенным раствором №НСО3, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (34.7 г, 100%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=3.63 мин.
МС (АРС1): т//=297 (М+Н)+.
- 112 032061
Пример 41а
Е Е н-Бутиллитий (2.0 М в циклогексане, 67.5 мл, 135 ммоль) добавляют к 1,2-дифторбензолу (12.3 г, 108 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -78°С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Пример 40а (16.0 г, 54.0 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжают в течение 3 ч при этой температуре. Насыщенный Ν^Ο (15 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь нагревают до КТ. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20-40% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г, 50%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1.13 (δ, 3Н), 1.24 (Ьг δ, 3Н), 1.33-1.42 (т, 10Н), 1.83 (ά, 1=2.7 Гц, 2Н), 3.29 (Ьг δ, 2Н), 3.46 (ά, 1=10.9 Гц, 2Н), 5.23 (ά, 1=5.6 Гц, 1Н), 5.99 (ά, 1=5.6 Гц, 1Н), 7.11-7.39 (т, 3Н), 7.62 (Ьг δ, 1Н).
Следующие примеры синтезируют_по аналогии с примером 41а.___
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К.{ [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ιη/ζ) (М+Н)+
Р Пример 40а 3.33 461
(2.49 г, 8,40 и
41Ь Од ммоль); 2-
\ I Р фгорбензотрифт
—Д 'О орид (2.76 г, 16,8
ογΧΗ Н уд ммоль)
Пример 40а 3.22 427
4x4 (1.98 г, 6,68 11
41с А ммоль); 1-хлор-
1? 2-фторбензол
°Υνή н (1.74 г, 13,4
ммоль)
V , «АЛ
Пример 41ά
н-Бутиллитий (2.0 М в циклогексане, 19.4 мл, 38.9 ммоль) добавляют к 2-фтортолуолу (3.4 мл, 31 ммоль) в ТГФ (65 мл) при -78°С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Пример 40а (4.70 г, содержание 98%, 15,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжают в течение 1 ч при этой температуре. н-Бутиллитий (2.0 М в циклогексане, 15.5 мл, 31.1 ммоль) добавляют к трет-бутоксиду калия (3.49 г, 31,08 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С и полученную в результате смесь добавляют к реакционной смеси, содержащей пример 40 при -78°С. Через 1 ч к реакционной смеси добавляют насыщенный ΝΙ14С1 (50 мл) при -78°С. Реакционную смесь нагревают до КТ. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1.70 г, содержание 97, 26%).
СВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=4.95 мин.
МС (АРСЦ: тА=407 (М+Н)+.
Пример 42а
Периодинан Десс-Мартина (12.7 г, 29,9 ммоль) порциями добавляют к примеру 41а (11.2 г, 27,2 ммоль) в ДХМ (200 мл), охлажденном до 0°С, и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи.
- 113 032061
Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои разделяют, промывают насыщенным раствором \аНСО3, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10.4 г, 94%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=4.72 мин.
МС (АРС1): тА=409 (Μ+Н^.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 42а.__
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС К.( [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, ιη/ζ) (М+Н)+
42Ь Е А —Хчэ у Η К Пример 41Ь (2.06 г, 4,47 ммоль) 5.40 7 а 459
42с с: зД ογ4 д 030>< Пример 41с (1.07 г, 2,51 ммоль) 3.25 И 425
42ά у н X сДоЗ. Пример 410 (1.70 г, содержание 97%, 4.06 ммоль) 4.89 7а 405
Пример 43 а
Гидрохлорид гидроксиламина (3.93 г, 56,62 ммоль) добавляют к примеру 42а (9.25 г, 22,65 ммоль) в пиридине (30 мл) и перемешивание продолжают при 50°С в течение выходных. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении, добавляют ДХМ и воду, органические слои разделяют, промывают соляным раствором, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8.85 г, 92%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=4.52 мин.
МС (АРС1): тА=424 (Μ+Н^.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 43 а. ___
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС Ц [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, т/ζ) (М+П)+
43Ь Е гЗ Е он у н н I н Пример 42Ь (1.00 г, 2,18 ммоль) 4.88 7а 474
|
- 114 032061
Пример 43е
Гидрохлорид гидроксиламина (429 мг. 6.18 ммоль) добавляют к примеру 42е (1.05 г. 2.47 ммоль) в пиридине (20 мл) и перемешивание продолжают при КТ в течение 2 ч и при 50°С в течение выходных. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и остаток растирают в порошок с ДХМ при КТ вначале. и затем кипящей смесью ΑеОΕΐ/ацетон с получением указанного в заголовке соединения (550 мг. 51%).
1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-Щ): δ 1.13-1.43 (т. 13Н). 1.57 (Ьг 8. 3Н). 1.79 (Ьг 8. 2Н). 3.30 (Ьг 8. 4Н). 7.00 (ΐ. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.26 (ΐ. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.52-7.66 (т. 1Н). 7.97 (8. 1Н). 10.95 (8. 1Н).
Пример 44а
Е
Калия трет-бутоксид (175 мг. 1.56 ммоль) добавляют к примеру 43 а (600 мг. 1.42 ммоль) в ТГФ (30 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕΐОΑе. промывают водой и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка. который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% ΕΐОΑе/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг. 60%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=1.22 мин.
МС (Ε8Ι полож.): тХ404 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 44а.___
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХ-МС Кд [мин], метод МС ΕδΙполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
44Ь дуу р/ >р и —т Ν γ н г. Пример 43Ь (900 мг, 1,90 ммоль) 5.21 7а 454
44с —С| ТхХ X Ά Ν н г. сДоД Пример 43с (100 мг, 0,23 ммоль) 1.22 2 420
Пример 44ά
Циклопентилметиловый эфир (2 мл) и воду (0.2 мл) добавляют к примеру 44с (140 мг. 0.32 ммоль). циклопропилтрифторборату калия (47 мг. 0.32 ммоль). ацетату палладия(И) (2 мг. 0.01 ммоль). Х-Рйо8 (9 мг. 0.02 ммоль) и карбонату калия (13 мг. 0.10 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют смесью ΕΐОΑе/соляной раствор. Органический слой отделяют.
- 115 032061 сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% ΕΐОΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 78%).
СВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=5.37 мин.
МС (АРИ): тУ=426 (М+Н)+. Пример 45 а
Пример 42а (1.00 г, 2.45 ммоль) и метилгидразин (645 мкл, 12.2 ммоль) в Εί()ΙΙ (2 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (160°С) в течение 20 мин. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 040% ΕΐОΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 62%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.20 мин. МС (Ε8Ι полож.): тУ=417 (М+Н)+.
Пример 45Ь
С1
Пример 42с (350 мг, 0.82 ммоль) и метилгидразин (217 мкл, 4.12 ммоль) в Εί()ΙΙ (3 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (150°С) в течение 60 мин. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 040% ΕΐОΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 62%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.31 мин.
МС (Ε8Ι полож.): тУ=433 (М+Н)+. Пример 45 с
Пример 45Ь (1.50 г, содержание 98%, 3.40 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (157 мг,
партии и нагревают в условиях микроволнового излучения (175°С) в течение 35 мин. Реакционную смесь разбавляют смесью ΕΐОΑс/соляной раствор. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% ΕΐОΑс/циклогексан) с получением остатка, который, в свою очередь, очищают с помощью С18 хроматографии (элюент 25-90% АСЖН2О) с получением указанного в заголовке соединения (1.16 г, 83%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.22 мин.
МС (Ε8Ι полож.): тУ=413 (М+Н)+.
Пример 456
Пример 426 (1.10 г, 2,72 ммоль), оксид меди(П) (11 мг, 0.14 ммоль), карбонат калия (564 мг, 4.08 ммоль) и метилгидразин (917 мкл, 17,41 ммоль) нагревают при 110°С в течение 3 д. Реакционную смесь фильтруют церез целитную подушку, которую промывают ΕΙ/ОАс. Фильтрат промывают водой и затем сушат. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% ΕΐОΑс/циклогексан) с получением указанного в заго
- 116 032061 ловке соединения (95 мг, 9%). Пример 45с также получают как побочный продукт. СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.11 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=413 (М+Н)+.
Пример 45 с
Пример 42а (1.50 г, 3.67 ммоль) и гидразингидрат (3 мл, 60 ммоль) в ПЮИ (2 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (120°С) в течение 8 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВпс!дс С18 5 мкм 19 х 100 мм; подвижная фаза: АСЫ/Н2О + ЫН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 3%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.05 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=403 (М+Н)+.
Пример 45£
Пример 42Ь (150 мг, 0.327 ммоль) и гидразингидрат (56 мкл, 1.15 ммоль) в 14О11 (2 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (140°С) в течение 15 мин. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который растворяют смесью ЬЮАс/вода. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 89%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=4.73 мин.
МС (АРС1): пг/453 (М+Н)+.
Пример 46а
Ν—ОН
1-(1-Метил-1Н-индазол-3-ил)этанон (800 мг, 4,59 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (479 мг, 6,89 ммоль) и ТЭА (958 мкл, 6,89 ммоль) в 14О11 (4 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (120°С) в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют смесью ЬЮАс/вода. Органический слой отде ляют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 92%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.91 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=190 (М+Н)+.
Пример 47а (рацемическая смесь)
Ν-Η / Н
Никель Ренея (100 мг, 1.17 ммоль) добавляют к примеру 46а (200 мг, 1,06 ммоль) и гидроксиду аммония (300 мкл, 2,31 ммоль) в 14ОИ (10 мл) и смесь гидрируют при 3.5 бар в течение 3 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации церез целитную подушку, промывая 14О11 и водой. 14О11 упаривают при пониженном давлении и добавляют ДХМ. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 76%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.62 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=159 (М-ЫШ)+.
- 117 032061
Пример 48а (смесь стереоизомеров)
НАТи (414 мг, 1,09 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (165 мг, 0.726 ммоль),пример 47а (140 мг, 0.799 ммоль) и ^IΡΕΑ (379 мкл, 2,18 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 90%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.09 мин.
МС (Ε8Ι полож.): πυζ385 (М+Н)+.
Стереоизомеры указанного в заголовке соединения разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: \\'а1ег8 600 Ритр, 2767 Аи108атр1ег, υν Эе1ес1ог 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250 х 20 мм; метод: элюент гексанЛРА 90:10; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 21-22°С; УФ-детектирование: 220 нм. _____
Пример 48Ь: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой Пример 48с: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой
Н 1 * \
С/,Ν ιγ Ίι\=
] X
Η-ΖΧ-Η \ нт¥н
О^'О—
Пример Хиральная ВЭЖХ ВЭЖХ-МС МС (Ε8Ι полож.):
(Метод 14) (Метод 12): ш/ζ
К.( [мин] Щ [мин]
48Ь 3.80 3.32 385
48с 4.56 3.32 385
Пример 49а (рацемическая смесь)
Периодинан Десс-Мартина (12.3 г, 29,1 ммоль) порциями добавляют к №ВОС-2-амино-1пропанолу (5.00 г, 28,5 ммоль) в ДХМ (75 мл), охлажденному до 0°С, и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои разделяют, промывают насыщенным раствором \аНСО3, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4.68 г, 95%), которое используют без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ): δ 1.12 (ά, 1=7.3Гц, 3Н), 1.39 (Ьг, 8, 9Н), 3.86 (т, 1Н), 7.31 (Ьг, ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 9.42 (ά, 1=0.7, 1Н).
Пример 50а (смесь стереоизомеров)
н-Бутиллитий (2.5 М в гексанах, 16.2 мл, 40.4 ммоль) добавляют к 1-хлор-2-фторбензолу (3.6 мл, 34.6 ммоль) в ТГФ (76 мл) при -78°С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют пример 49а (2.00 г, 11,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С и перемешивание продолжают в течение 1 ч при этой температуре. Насыщенный Ν^Ο (100 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь нагревают до КТ. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% ΕΐОΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1.65 г, 47%).
- 118 032061
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.15 мин. МС (Ε8Ι полож.): т^=304 (М+Н)+. Пример 51а (рацемическая смесь)
Е С1
Периодинан Десс-Мартина (2.46 г, 5.79 ммоль) порциями добавляют к примеру 50а (1.60, 5.27 ммоль) в ДХМ (10 мл), охлажденном до 0°С, и перемешивание продолжают при КТ в течение 2 ч. Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои разделяют, промывают насыщенным раствором №11С()3, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1.50 г, 89% содержание, 84%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.25 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=302 (М+Н)+.
Пример 52а (рацемическая смесь)
Пример 51а (1.50 г, содержание 89%, 4.42 ммоль) и метилгидразин (2.8 мл, 53 ммоль) в ΕЮН (7 мл) нагревают при 75°С в течение ночи, а затем 4 ч при 80°С. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% ΕЮΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 45%).
‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,): δ 1-37 (Ьг, 8, 9Н), 1.48 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 4.26 (8, 3Н), 5.06 (т, 1Н), 7.08 (άά, 1=7.6, 8.2 Гц, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.83 (άά, 1=0.9, 8.0 Гц, 1Н).
Пример 52Ь (рацемическая смесь)
Триметилбороксин (542 мкл, 3.87 ммоль) добавляют к примеру 52а (400 мг, 1.291 ммоль), карбонату калия (892 мг, 6.46 ммоль) и комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорметан (105 мг, 0.129 ммоль) в ДМФА (6 мл) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Триметилбороксин (542 мкл, 3.87 ммоль), карбонат калия (892 мг, 6.46 ммоль) и комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)-дихлорметан (105 мг, 0.129 ммоль) добавляют к реакционной смеси, охлажденной до КТ, и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 1 д. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют смесью ΕЮΑс/вода. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% ΕЮΑс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, содержание 95, 45%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.21 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=290 (М+Н)+.
Пример 53 а (рацемическая смесь)
Пример 52а (220 мг, 0.710 ммоль) суспендируют в МеОН/вода 1:1 (1 мл/1 мл) и нагревают в условиях микроволнового излучения (140°С) в течение 50 мин. Реакционную смесь очищают на картридже 8СХ, который промывают МеОН и ДХМ, и затем элюируют КН3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 97%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.71 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=193 (М-КН2)+.
- 119 032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 53 а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε5Ι полож , т/ζ) (Μ-ΝΗ2)+
53Ь (рацемич еская смесь) Н / Ν—( ПК н V У-У Νν \ \ Пример 52Ь (175 мг, 95% содержание, 0.575 ммоль) 0.66 2 173
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 34Ь.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
54а (смесь стереоиз омеров) о—ДД ν 1 Н К НчДн О' АЛ Пример 53а (145 мг, 0,692 ммоль) 4.85 7а 419
Стереоизомеры примера 54а разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: \\а1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, ИУ Эе1ес1ог 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250 х 20 мм; метод: элюент гексан/ГРА 85:15; скорость потока: 10 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование/230_нм.__________
Пример 54Ь: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой Пример 54с: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой
н 1 н к
г/·'' ν$4 οα./ν'Λ'Γ м
т Ν'Ν С1 1 ν~ν С1
Л \ \
нДД— н
V
Пример Хиральная ВЭЖХ ВЭЖХ-МС МС (Ε8Ι полож.):
(Метод 15) (Метод 11): т/ζ
К{ [мин] [мин]
54Ь 8.87 3.25 419
54с 9.86 3.24 419
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 34Ь.
Пример Структура Реагент(ы) вэж:х-мс ' Щ [мин], метод М8 (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
54ά (смесь стереоиз омеров) —--Ν Д/ Ν γ н П Нк/ун У лх Пример 53Ь (114 мг, 0.602 ммоль) 3.05 И 399
Стереоизомеры примера 54ά разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: \а!егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, ИУ Эе1ес1ог 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250 х 20 мм; метод: элюент гексан/ЕРА 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
- 120 032061
Пример 54е: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой Пример 54Г: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой
Н 4 ч О
Ί ν-ν '
\ д \
н / \ н н-ДД-н
V
о^^о— А Доу
Пример Хиральная ВЭЖХ вэжх-мс МС (Ε8Ι полож.):
(Метод 15) (Метод 11): т/ζ
Кд [мин] Κί [мин]
54е 6.00 2.88 399
54£ 7.16 2.87 399
Пример 55а
2-Бромацетанилид (1.68 г, содержание 90%, 7.06 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Добавляют по каплям н-бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 5.93 мл, 14.8 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Добавляют по каплям трет-бутил 2формилпропан-2-илкарбамат (1.39 г, 7.42 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С, затем дают нагреться до -50°С в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл), смеси дают нагреться до комнатной температуры и фазы разделяют. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-2% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта (370 мг, 16%).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.02 мин.
МС (Е81 полож.): т//=323 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 55 а:___
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС Κι [мин], метод МС (ΕδΙполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
55Ь О он нмЧ<Р θγΝΗ М-(2-бромфенил)- 2,2,2трифторацетамид (3.63 г, 13.5 ммоль) Элюент для очистки 10% ЕЮАс в циклогексане 1.33 Метод 1 377
55с О ОН ΗΝ ογΖέτ Ν-(2-6ροΜ-6метилфенил)ацетамид (3.70 г, 50% содержание, 8.11 ммоль) Элюент для очистки 0-100% ЕЮАс в циклогексане 0.96 Метод 1 337
556 О ОН ΗΝ Н о,АУ V Ν-(2-6ροΜ-6фторфенил)формамид (1.81 г, 8.30 ммоль) Элюент для очистки 0-40% ЕЮАс в циклогексане 1.01 Метод 2 327
55е О л ОН ΗΝ Η ύΜυ0 °γΝΗ ΖΖ Ν-(2-6ροΜ-6Хлорфенил)формамид (2.67 г, 9.11 ммоль) Элюент для очистки 0-40% ЕЮАс в циклогексане 1.03 Метод 2 343,345
- 121 032061
55Г О X ОН ΗΝ' XV °γΝΗ X X Ν-(2-6ροΜ-6фторфенил)ацетамид (6.0 г, 20.7 ммоль) Элюент для очистки 0-40% ЕЮАс в циклогексане 0.96 Метод 2 341
55§ о X ОН ΗΝ ¥ 2- Бромацетани л и д (3.09 г, 14.4 ммоль) и третбутил (1оксопропан-2ил)карбамат (1.25 г, 7.22 ммоль 0.83 и 0.91 Метод 2 309
55И О X ОН ΗΝ ХА Ν-(2-6ροΜ-6метилфенил)ацетамид (1.97 г, 8.64 ммоль) и трет-бутил (1 оксопропан-2ил)карбамат (1.25 г, 7.22 ммоль 0.84 и 0.89 Метод 2 323
Пример 56а
о
О ΗΝ
Пример 55а (210 мг. 0.65 ммоль) суспендируют в ДХМ и добавляют Периодинан Десс-Мартина (304 мг. 0.72 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем встряхивают с 10% водным раствором тиосульфата натрия и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. сушат и растворитель удаляют с получением указанного в заголовке продукта (208 мг. 100%).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.13 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т /321 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 56а. ____
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС Кд [мин], метод МС (ΕδΙполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
56Ь V ту Т| Пример 55Ь (1.65 г, 85% содержание, 3.73 ммоль) Элюент для очистки 5% ЕЮАс в циклогексане 1.39 Метод 1 375
56с θ \ / Пример 55с (356 мг, 85% содержание, 0.90 ммоль), 4 час реакция Элюент для очистки 0-50% ЕЮАс в циклогексане 1.05 Метод 1 335
564 о X О ΗΝ Η АТ °γΝΗ X V Пример 554 (724 мг), 4 час реакция Элюент для очистки 0-50% ЕЮАс в циклогексане 1.06 Метод 2 325
56е О X О ΗΝ' Н ф °γΝΗ X ¥ Пример 55е (600 мг, 1.75 ммоль), 4 час реакция Элюент для очистки 0-50% ЕЮАс в циклогексане 1.09 Метод 2 341, 343
- 122 032061
56Г О X Ύτγ °γΝΗ Υ Пример 55Г (350 мг), 4 час реакция Элюент для очистки 0-50% ЕЮАс в циклогексане 1.17 Метод 2 339
56ц о нЛ χό Υ Пример 55ц (450 мг, 1.46 ммоль), 2 час реакция без очистки 1.03 Метод 2 307
5611 о χ О ΗΝ Пример 5511 (580 мг, 1.80 ммоль), 1 час реакция без очистки 0.96 Метод 2 321
Пример 561
Указанное в заголовке соединение выделяют как побочный продукт при получении примера 57Ь, на стадии 1. (см. позже) (157 мг, содержание 85%). ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.09 мин МС (Ε8Ι полож.): ηι/ζ=279 (М+Н)+.
Пример 56,] о
Пример 561 (157 мг, 85% содержание, 0.48 ммоль) суспендируют в ДХМ (5 мл) и добавляют циклопропилкарбамоилхлорид (65 мкл, 0.71 ммоль) и триэтиламин (200 мкл 1.44 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют ДХМ, промывают водным 0.2 М НС1, 0.2 М ЫаОН и соляным раствором, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 10% ΕΐОΑс в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (166 мг, 92%).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.28 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т ζ347 (М+Н)+.
Пример 57а
Пример 56а (205 мг, 0.64 ммоль) и хлорид аммония (300 мг, 5.58 ммоль) суспендируют в 7 М аммиаке в метаноле (4 мл) и нагревают в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 16 ч. Растворитель удаляют, остаток суспендируют в метаноле и фильтруют для удаления избытка хлорида аммония, затем загружают на предварительно промытый картридж 8СХ, промывают водой и метанолом и элюируют 7 М аммиаком в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта (106 мг).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.58 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=202 (М+Н)+.
Пример 57Ь
Стадия 1.
Пример 56Ь (1.25 г, 3.34 ммоль) и хлорид аммония (0.9 г, 16.5 ммоль) суспендируют в 7 М аммиаке в метаноле (30 мл) и нагревают в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 40 мин. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат и растворитель удаляют.
- 123 032061
Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ДХМ) с получением Вос-защищенного продукта, 112 мг).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.38 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ο/ζ=356 (М+Н)+.
Стадия 2.
Промежуточное соединение со стадии 1 суспендируют в 4 М НС1 в диоксане и перемешивают в течение 30 мин. Растворитель упаривают и остаток сушат в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (90 мг).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.69 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ο/ζ=256 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 57а.__
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС Кг [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, ηι/ζ) (М+Н)+
57с Αν Пример 56с (265 мг, 0.79 ммоль), 0.70 Метод 1 216
57ά АУ Пример 56ά (580 мг, 1.79 ммоль), 0.75 Метод 2 206
57е Ν^Ν ш Пример 56е (320 мг) 0.61 Метод 2 222,224
57£ Ν^Ν “АУ Пример 56£ (230 мг) 0.55 Метод 2 220
57ё I Ν^Ν ’К Пример 56) (166 мг) ί 0.64 Метод 1 228
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 57Ь.
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС К.( [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
5711 Ν^Ν НС1 1 Пример 56§ (440 мг, 1.36 ммоль), ИС1 2М в диэтиловом эфире 0.52 Метод 2 188
57Ϊ Ν'^Ν но1 ДА Пример 56й (575 мг, 1.79 ммоль), НС1 2М в диэтиловом эфире 0.90 Метод 2 202
Пример 58а
Пример 57а (80 мг, 0.40 ммоль), мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (108 мг, 0.48 ммоль), Εΐ3Ν (138 мкл, 0.99 ммоль) и НАТО (181 мг, 0.48 ммоль) суспендируют в ДХМ (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют ДХМ, и промывают водой, органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-3% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (выход 140 мг, 86%).
- 124 032061
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.92 мин.
МС (Ε8Σ полож.): ο/ζ=411 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 58а.
Пример Структура Реагент(ы) Условия ЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, τη/ζ) (М+Н)4
58Ь Хну Пример 57Ь (90 мг) Элюент для очистки 0-30% ЕЮ АС в циклогексане 1.36 Метод 1 465
58с дХ сХ'о А Пример 57с (70 мг) Элюент для очистки 0-50% ЕЮАС в циклогексане 1.11 Метод 1 425
58ά ДУ оА У Пример 576 (70 мг) без очистки, используется в виде сырого вещества 1.02 Метод 2 415
58е ДУ О'/'О У Пример 57е (60 мг) без очистки, используется в виде сырого вещества 1.12 Метод 2 431/433
58Г -#У П Пример 57Г (50 мг) без очистки, используется в виде сырого вещества 1.10 Метод 2 429
58ё „ X ДУ ϋ^Ό А Пример 57д (56 мг) Элюент для очистки 0-30% ЕЮАС в циклогексане 1.06 Метод 1 437
58И н уА ДгХ А Пример 57Н (125 мг) Элюент для очистки 0-100% ЕЮАС в циклогексане 1.02 Метод 2 397
58Ϊ и Ι\Χν ДУ 0^0 А Пример 571 (200 мг) Элюент для очистки 0-100% ЕЮАС в циклогексане 1.29 Метод 2 411
- 125 032061
Стереоизомеры примера 586 разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы’
Метод разделения’
Тип прибора ВЭЖХ: Аа!ег8 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, υν Эе1ес1ог 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1раск О1-Н, 5Ό мкм, 250 х 20 мм; метод: элюент гексан/этанол 93:7; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм’__________
Пример 58]: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой Пример 58к: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой
н Д н Д
м X и
О
О^о
X о
Пример Хиральная ВЭЖХ ВЭЖХ-МС МС (Ε8Ι полож.):
(Метод 17) (Метод 2): т/ζ
[мин] К, [мин]
58] 9.84 1.10 397
58к 9.97 1.10 397
Стереоизомеры примера 581 разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы’
Метод разделения’
Тип прибора ВЭЖХ: Аа!ег8 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, υν Эе1ес1ог 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1раск А8-Н, 5Ό мкм, 250 х 20 мм; метод: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 8 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм’____________
Пример 581: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой Пример 58т: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой
н Д и Χν ουνΧτΧ
м нчХн' и
сЧ'О X X оА А
Пример Хиральная ВЭЖХ (Метод 18) Кг [мин] ВЭЖХ-МС (Метод 2): К.{ [мин] МС (Ε8Ι полож.): т/ζ
581 5.08 1.25 411
58т 5.94 1.25 411
Пример 59а
Стадия 1’
Вос-А1В-ОН (0’50 г, 2’44 ммоль), 2-гидразино-3-метилпиридин (1Ό г, 8’24 ммоль), НАТи (3’70 г, 9’73 ммоль) и триэтиламин (2’48 мл, 17’8 ммоль) суспендируют в ДХМ и смесь перемешивают в течение ночи, смесь фильтруют, растворитель удаляют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% этилацетат в циклогексане) с получением нечистого гидразидного промежуточного соединения (800 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии’
Стадия 2’
Вещество со стадии 1 суспендируют в сухом ДХМ (20 мл) и добавляют трифенилфосфин на полимерной подложке (3 ммоль/г, 1’3 г’ 3’9 ммоль), триметилсилилазид (520 мкл, 3’9 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (2’03 мл, 4’7 ммоль)’ Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и растворитель удаляют’ Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 180 мг)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0’76 мин’
МС (Е81 полож’): ο/ζ=291 (М+Н)+
- 126 032061
Пример 60а
Пример 59а (180 мг, 0.62 ммоль) суспендируют в 4 М НС1 в диоксане (4 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, содержание 90%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.49 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=191 (М+Н)+.
Пример 61а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 60а (100 мг, 0.44 ммоль) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58а (выход 150 мг, 85%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.84 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=400 (М+Н)+.
Пример 62а
5-Хлор-7-метил-[1,6]нафтиридин (I. С1ет. 8ос. Регкт 1, 1972, 705-709, 340 мг, 1.9 ммоль), цианид цинка (246 мг, 2.09 ммоль), 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (95 мг, 0.17 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (70 мг, 0.08 ммоль) суспендируют в сухом ДМФА (5 мл) и нагревают в течение ночи при 100°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают соляным раствором, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20% ΕΐΟΑс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (выход 240 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.78 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=170 (М+Н)+.
Пример 62Ь
Указанный в заголовке продукт синтезируют из 1-хлор-3-метил-[2,6]нафтиридина (1. С1ет. 8ос. Регкт 1, 1972, 705-709, 726 мг, 4.06 ммоль) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 62а с использованием 0-50% ΕΐΟΑс в циклогексане в качестве элюента для очистки (выход 380 мг).
ЖХ-МС (метод 12): КТ=2.52 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т//=170 (М+Н)+.
Пример 63 а
Хлорид церия(Ш) (1.05 г, 4.26 ммоль) нагревают в вакууме при 140°С в течение 10 мин, затем охлаждают до 0°С в атмосфере азота и добавляют сухой ТГФ (12 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч затем охлаждают до -78°С. Добавляют комплекс метиллитий-ЬЮ (1.6 М в диэтиловом эфире, 2.66 мл, 4.26 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Добавляют по каплям пример 62а (240 мг, 1.42 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (3 мл), смесь перемешивают в течение 40 мин при -78°С, затем медленно дают нагреться до -20°С и по каплям добавляют насыщенный раствор хлорида аммония до образования осадка. Смесь фильтруют через целит, обильно промываемый ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель удаляют с получением сырой смеси,
- 127 032061 содержащей указанное в заголовке соединение (выход 230 мг). СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.59 мин.
МС (Е81 полож.): т^=216 (Μ+НД.
Пример 63Ь
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 62Ь (380 мг, 2.25 ммоль) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 63а (сырой продукт, выход 560 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=0.56 мин.
МС (Е81 полож.): μ/ζ=170 (Μ+НД.
Пример 64а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 63а (230 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58а (выход 21 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.15 мин.
МС (Е81 полож.): η/ζ=425 (Μ+НД.
Пример 64Ь
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 63Ь (200 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58а (выход 51 мг).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.91 мин.
МС (Е81 полож.): μ/ζ=425 (Μ+НД.
Пример 65 а
Этил 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (3.30 г, 16.1 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ и охлаждают до -20°С в атмосфере азота. По каплям добавляют бромид метилмагния (1.4 М в ТГФ/толуол, 35 мл, 48.5 ммоль), смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 0-100% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 1.20 г, 39%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 1.64 (з, 6Н), 2.44 (з, 3Н), 5.40 (з, 1Н), 6.82 (бб, 1Н), 7.16 (бб, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 8.84 (бб, 1Н).
- 128 032061
Пример 66а
Пример 65а (1.2 г, 6.31 ммоль) суспендируют в хлорацетонитриле (15 мл) и ТФУ (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи, растворитель упаривают и остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 0-10% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта (выход 0.5 г, 30%.
ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.60 мин.
МС полож.): т//=266/268 (М+Н)+.
Пример 67а
Пример 66а (100 мг, 0.38 ммоль) суспендируют в водном 6 М НС1 (2 мл) и нагревают при 80°С в течение ночи, смесь загружают на предварительно промытый картридж 8СХ, промывают водой и метанолом и элюируют 7 М Ν^ в метаноле. Растворитель удаляют с получением указанного в заголовке продукта (выход 70 г, 98%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ 1.57 (δ, 6Н), 2.44 (δ, 3Н), 6.74 (άά, 1Н), 7.08 (άά, 1Н), 7.34 (ά, 1Н), 9.15 (άά, 1Н). Ν^ не обнаружено.
Пример 68а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 67а (70 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58а (выход 40 мг). ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.80 мин МС (Е8I полож.): т/х=399 (М+Н)+.
Пример 69а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из этил 8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (1.0 г, полученный по аналогии с методикой, описанной в Вюогд. Меά. Сйеш. ЕеИ, 2012, 1870-1873) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 65а вплоть до примера 68а (выход 68 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.02 мин.
МС полож.): т//=399 (М+Н)+.
Пример 70а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из 2-бромпиридина по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 55а вплоть до примера 56а (выход 218 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.14 мин.
МС полож.): т//=265 (М+Н)+.
- 129 032061
Пример 71а
Пример 70а (218 мг, 0.82 ммоль), ацетат аммония (326 мг, 8.25 ммоль) и цианоборогидрид натрия (62 мг, 0.99 ммоль) объединяют в сухом метаноле (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи затем нагревают в запаянной пробирке при 90°С в течение 6 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и соляным раствором, сушат и растворитель удаляют с получением сырого указанного в заголовке продукта (выход 220 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=0.97 мин.
Пример 71а (220 мг), ацетилхлорид (89 мкл, 1.24 ммоль) и триэтиламин (345 мкл, 2.49 ммоль) объединяют в сухом ДХМ (5 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч, смесь разбавляют ДХМ, промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0100% ЬЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 77 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=0.97 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=308 (М+Н)+.
Пример 73 а
Пример 72а (77 мг, 0.25 ммоль) и реагент Бургесса (90 мг, 0.38 ммоль) объединяют в сухом ДХМ (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют ДХМ, промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% ЬЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 54 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.06 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=290 (М+Н)+.
Пример 74а
Пример 73а (54 мг) суспендируют в 2 М НС1 в диэтиловом эфире и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта (выход 42 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=0.75 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=173 (М-ЫШ)+.
Пример 75 а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 74а (42 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58а с использованием 0-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента для очистки (выход 37 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.05 мин.
- 130 032061
МС (Ε8Ι полож.): т/г=399 (М+Н)+.
Пример 76а
Хлорид церия(Ш) (18.12 г. 74 ммоль) нагревают в вакууме при 140°С в течение 3 ч. затем охлаждают до комнатной температуры в атмосфере азота и добавляют сухой ТГФ (200 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. затем охлаждают до -78°С. Добавляют комплекс метиллитий-Ь1С1 (1.6 М в диэтиловом эфире. 46 мл. 74 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Добавляют по каплям пиразоло[1.5-а]пиридин-3-карбонитрил (1.05 г) в сухом ТГФ1 (25 мл). смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С. затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. а затем концентрированный водный раствор аммиака. Смесь нагревают до комнатной температуры. фильтруют через целит. обильно промываемый ДХМ. Органическую фазу промывают водой. сушат и растворитель удаляют с получением сырой смеси. содержащей указанное в заголовке соединение (выход 1.27 г).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.55 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ο/ζ=159 (М-Ъ(Н2)+.
Пример 77а н
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 76а (154 мг) по аналогии с методикой. описанной для синтеза примера 58а. с использованием 50-70% ΕΐОΑе в циклогексане в качестве элюента для очистки (выход 246 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.00 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ο/ζ=385 (М+Н)+.
Пример 78а
3-Пиколин (5.0 г. 53.7 ммоль) суспендируют в ацетонитриле и добавляют хлорацетонитрил (6.76 мл. 107.4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и осадок собирают путем фильтрации и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7.0 г).
1Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-άβ): δ 2.53 (8. 3Н). δ 6.04 (8. 2Н). 8.16 (άά. 1=6.0. 8.0 Гц. 1Н). 8.58 (ά. 1=8.0. 1Н). 9.09 (ά. 1=6.0 Гц. 1Н). 9.17 (8. 1Н).
Пример 79а
Пример 78а (2.0 г. 11.9 ммоль). 1-нитро-2.2-бис-метил-меркапто-этилен (1.96 г. 11.9 ммоль) и триэтиламин (3.30 мл. 23.7) суспендируют в этаноле (30 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель упаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (0.75 г).
1Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-άβ): δ 2.42 (8. 3Н). 2.62 (8. 3Н). 6.69 (2. 1Н). 6.90 (άά. 1Н). 7.00 (ά. 1Н). 8.24 (ά. 1Н).
Пример 80а
Пример 79а (0.5 г. 2.47 ммоль и избыточный никель Ренея (прибл. 2 г) суспендируют в этаноле и
- 131 032061 перемешивают в течение 6 ч. Растворитель упаривают и остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 0-10% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.15 мин.
МС (Е81 полож.): т/г=157 (Μ+Н)^
Пример 81а
Хлорид церия(111) (1.39 г, 5.63 ммоль) нагревают в вакууме при 140°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры в атмосфере азота и добавляют сухой ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждают до -78°С. Добавляют комплекс метиллитий-Ь1С1 (1.6 М в диэтиловом эфире, 3.52 мл, 5.63 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Пример 80а (88 мг, 0.56 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют по каплям, смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С, затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, а затем 32% водный раствор аммиака. Смесь нагревают до комнатной температуры, фильтруют через целит, обильно промываемый ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель удаляют с получением сырой смеси, содержащей указанное в заголовке соединение (88 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.12 мин.
МС (Е81 полож.): т ζ172 (Μ-Ν^/.
Пример 82а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 81а (88 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58а, с использованием 0-50% ЕЮАс в циклогексане в качестве элюента для очистки (выход 60 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.30 мин.
МС (Е81 полож.): т^=398 (Μ+Н)^
Примеры вариантов осуществления
Пример 1
НАТИ (8 мг, 0.022 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (4.5 мг, 0.020 ммоль), 1-(4-йод 2метилфеноксиметил)циклопропиламину (3 мг, 0.010 ммоль; получено как описано в ШО 2012/028676) и Б1РЕА (6 мкл, 0.035 ммоль) в ДМФА (0.200 мл) и перемешивание продолжают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь фильтруют через основную алюминиево-оксидную подушку, промывают смесью ДМФА/МеОН 9:1 (600 мкл) и затем сушат. Остаток разбавляют диоксаном (0.500 мл) и 0.200 мл 4н. раствора НС1 в диоксане и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель упаривают с получением указанного в заголовке соединения (4.8 мг, 100%).
СВЭЖХ-МС (метод 3): КТ=1.36.
МС (Е81 полож.): т^=413 (Μ+Н)^
- 132 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 1.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХМС Кд [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ητ/ζ) (м+ну
2 Ά ΗΝ \=О ΗννΗ γ С1Н н 1-(2трифторметилбензил)циклопропиламин (43 мг, 0.200 ммоль; получен как описано в XVО 2007/134862) С использованием 1 экв. карбоновой кислоты 1.06 4 324
3 Р ' Ν-Η 0=/ С1Н Н—/-У-Н N 1 н 1-метил-1-фенилэтиламин (1.35 мг, 0.010 ммоль) 0.92 3 245
4 •X А. / Н 2-метил-4-фенилбутан-2-амин (1.63 мг, 0.010 ммоль) 1.21 3 273
Пример 5
НАТИ (84 мг, 0.220 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (45 мг, 0.200 ммоль), 2-метил-1-(нафталин-1-ил)пропан-2амину (47 мг, 0.200 ммоль и Э1РЕА (120 мкл, 0.700 ммоль) в ДМФА (3 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВпс!де С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСХЛЕО + ЫН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и лиофилизируют. Остаток в МеОН (3 мл) обрабатывают НС1 в этиловом эфире (2 М, 1.2 мл, 25.610 ммоль). После перемешивание в течение 3 ч летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток повторно растворяют в АСЖН2О 1:1 и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (44.7 мг, 65%).
СВЭЖХ-МС (метод 4): КТ=1.25.
МС (Е81 полож.): т//=309 (М+Н)+.
- 133 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5.
Пример Структура Реагент(ы) СВЭЖХМС К,4 [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ητ/ζ) (М+Н)+
6 η С1Н 1 ч Ч 1 н 2-метил-1-(отолил)пропан-2амин гидрохлорид (40 мг, 0.200 ммоль) 1.22 3 273
7 % С1Н |Ч Гт· / Н 2циклогексилпро пан-2-амин гидрохлорид (36 мг, 0.200 ммоль) 1.21 3 251
8 »„ хг уча С1 2-(3,4-дихлорфенил)пропан-2амин (41 мг, 0.200 ммоль) 1.31 3 313
Пример 9
Пример 9 получают из гидрохлорида 1-фенилциклогексан-1-амина (42 мг, 0.200 ммоль), как описано для примера 5, но после первой очистки соединение очищают снова вначале с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ΧΒπά^ С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСАН2О + ЫН4СООН 5 мМ), а затем с помощью картриджа \\а1ег СХ 0.4 г с получением указанного в заголовке соединения.(22.9 мг, 40%).
СВЭЖХ-МС (метод 4): КТ=1.23. МС (Ε8Ι полож.): т//=285 (М+Н)+. Пример 10
N I н
НАТИ (125 мг, 0.330 ммоль) добавляют к мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (68 мг, 0.300 ммоль), (8) 1-(1-нафтил )этиламину (56 мг, 0.330 ммоль и ОШВА (78 мкл, 0.450 ммоль) в ДМФА (3 мл) и перемешивание продолжают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь фильтруют через основную алюминиево-оксидную подушку, промывают ДМФА/МеОН 9:1 (6 мл) и затем сушат. Остаток разбавляют ДМФА (1 мл) и загружают на картридж \а1ег8 КР 2 г, промывают Н2О/МеОН 95:5 (20 мл) и элюируют МеОН (10 мл). Сырой продукт упаривают и растворяют в ДХМ (2 мл), затем добавляют ТФУ (100 мкл, 13 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 4 ч при КТ. Растворитель упаривают и остаток разбавляют Н2О/АСХ 1:1, затем очищают с помощью картриджа \а1ег8 СХ 2 г, промывают МеОН/Н2О 95:5 (40 мл), элюируют 5% раствором ЫН4ОН в МеОН (10 мл). Растворители упаривают и сырой продукт повторно растворяют в АСАН2О 1:1 (4 мл) и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, 100%).
СВЭЖХ-МС (метод 3): КТ=1.19.
МС (Ε8Ι полож.): т//=281 (М+Н)+.
- 134 032061
Пример 11
ТЭА (6 мл, 44.985 ммоль), а затем ТВТи (5.3 г,
16.511 ммоль) добавляют к 4-хлор-офенилендиамину (2.1 г, 15.001 ммоль) и а-(Вос-амино) изомасляной кислоте, Вос-а-метилаланину (3.3 г, 16.247 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 3 д. при КТ летучие вещества упаривают при пониженном давлении, остаток вносят в ΕΐОΑс, промывают 5% лимонной кислоты, 2 М №ОН, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 50% ΕΐОΑс/циклогексан) с получением смеси аддуктов (4.2 г, 85%). Такую смесь нагревают при 60°С в течение ночи в уксусной кислоте (35 мл). Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который вносят в ΕΐОΑс, промывают 2 М №ОН, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток суспендируют в ДХМ (25 мл) и обрабатывают ТФУ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток объединяют с метил-трет-бутиловым эфиром, промывают 0.5 М НО и упаривают при пониженном давлении. Полученную в результате смесь обэдиняют и упаривают дважды с Н1ОН с получением остатка (3.4 г). 57 мг такого остатка (0.2 ммоль) и ^IΡΕΑ (65 мкл, 0.4 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют к НАТи (84 мг, 0.220 ммоль), мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6карбоновой кислоте (45 мг, 0.200 ммоль) и ^IΡΕΑ (113 мкл, 0.700 ммоль) в ДМФА (2 мл), перемешивание продолжают в течение ночи при КТ и реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВгМде С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ΑСN/Н2О + NН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и лиофилизируют. Остаток в МеОН (3 мл) обрабатывают НС1 в этиловом эфире (2 М, 1.2 мл, 25.610 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток повторно растворяют в АСЖН2О 1:1 и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 100%).
СВЭЖХ-МС (метод 4): КТ=0.83 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ο/ζ=319 (М+Н)+.
Пример 12
I н
Пример 3Ь (84 мг, 0.19 ммоль) растворяют в этиловом эфире (1 мл), охлажденном до 0°С, и затем добавляют по каплям хлороводород 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Растворители удаляют и сырой продукт дважды объединяют с этиловым эфиром, затем сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 84%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=6.32 мин.
МС (АРП): ο/ζ=343 (М+Н)+.
- 135 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 12.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Κι [мин], метод МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
13 φ н·01 н Пример За (72 мг, 0.177 ммоль) 6.91 6 307
14 γΐΥ Η^,Α^Η 4Ν С1Н Η Пример Зк (80 мг, 0.17 ммоль); с использованием диоксана в качестве растворителя 3.20 8 367
15 -ей/ Ύ о Й о Пример 31 (150 мг. 0.355 ммоль); с использованием диоксана в качестве растворителя 2.31 12 323
16 НС1 %ν 'Άό Пример 3§ (95 мг, 0.219 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя 5.71 7 302
17 N :х/ А к 1 н С1Н к Пример 5а (60 мг. 0.145 ммоль) 5.98 7 314
18 X А °ΥΝη Л н «Н н Пример 5Ь (110 мг. 0.248 ммоль) 5.47 7 344
19 X ну\/н С1Н Н Пример 5е (13.5 мг. 0.03 ммоль) 3.09 8 357
- 136 032061
20 О сн Аус -Х° н«ч/Д.н 9 н Пример 9§ (142 мг, 0.370 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя 0.76-0.92 10 285
21 9/ С1Н дХд Η Νγ° НчД>Н 9 н Пример 9к (144 мг, 0.365 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя 1.48 11 296
22 99%9ν 9Г н н-οι Нч/ун 9 1 н Пример 9ά (299 мг, 0.730 ммоль); с использованием ДХМ в качестве растворителя 2.40 11 310
23 у С1Н /N^0 Н Д н</\>н 9 н Пример 9е (48 мг, 0.113 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя 2.70 10 314
24 АдД С1Н Χγ° ΗχΛ^Η 9 Η Пример 9£ (40 мг, 0.095 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя 2.10 8 296
25 ОС/С1Н С|И κΝγ° нУун 9 1 н Пример 9а (104 мг, 0.275 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя 1.54 8 260
26 \ II н-С1 9Г н Н^Д^Н 9 1 н Пример 91 (60 мг, содержание 98%, 0.149 ммоль) 1.92 10 296
27 х% Д° сГн Дн N 1 н Пример 9к (161 мг, содержание 97%, 0.427 ммоль) с использованием МеОН в качестве растворителя 1.65 10 266
- 137 032061
28 н у Н^Л^>Н с,н φ н Пример 14а (48 мг, 0.117 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя 2.58 9 301
29 н-“4Ч_/ г н ν_λ· н~с| ΝΗ>' Пример 19а (142 мг, 0.322 ммоль) 2.48 8 342
30 н Η-Ν / Η Πν Н-С1 Пример 19Ь (130 мг, 0.335 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя 2.06 8 288
31 И- н' /Н сК Пример 23Ь (41 мг, содержание 95%, 0.086 ммоль) 2.13 И 353
/
Пример 32
Ν I Η
Пример 32 получают из примера 29Ь (107 мг. 0.268 ммоль) по аналогии с примером 12 с использованием очистки полученного в результате реакции остатка с помощью картриджа 8СХ. Фракции. полученные при элюировании метанольным аммиаком. упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (59 мг. 74%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=2.40 мин.
МС (Ε8Ι полож.): μ/ζ=300 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 32.__
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Кд [мин], метод МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
33 9 1 н Пример 9ΐ (240 мг, содержание 97%, 0.568 ммоль) С использованием МеОН в качестве растворителя) 1.57 11 310
34 4Г н НжЛ»Н 9 н Пример 9] (126 мг, 0.319 ммоль) С использованием ДХМ в качестве растворителя 2.02 11 296
35 / Η тАЬ н Пример 29с (184 мг, 0.461 ммоль) С использованием МеОН/этилового эфира в качестве растворителей 1.87 8 300
- 138 032061
Пример 36
Пример 36 получают из примера 5с (75 мг, 0.169 ммоль) по аналогии с примером 12 с применением очистки остатка с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХБпбде С18 5 мкм 19 X 100 мм, подвижная фаза: ΑСN/Н2О + NН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают. Остаток растворяют в МеОН и загружают на картридж 8СХ. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 26%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.17 мин.
МС (АРС1): т^=344 (Μ+НГ.
Пример 37
Пример 37 получают из примера 5к (42 мг, 0.108 ммоль) по аналогии с примером 12 с использованием МеОН в качестве растворителя. Затем реакционную смесь подщелачивают ΝΙ13 в МеОН и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХБпбде С18 5 мкм 19 X 100 мм, подвижная фаза: АСЖН2О + NН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и органический слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения (5.5 мг, 18%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1.89 мин.
МС (АРС1): ο/ζ=291 (Μ+НГ.
Пример 38
Пример 38 получают из примера 3б (109 мг, содержание 98%, 0.274 ммоль) по аналогии с примером 12. Остаток растворяют в НС1 в МеОН и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХБпбде С18 5 мкм 19 X 100 мм, подвижная фаза: ΑСN/Н2О + КНдСООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают, повторно растворяют в ΜеОН, очищают с помощью картриджа 8СХ и элюируют метанольным аммиаком с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 33%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=5.45 мин.
МС (АРС1): т^=290 (Μ+НУ.
Пример 39
Пример 31 (85 мг, содержание 81%, 0.17 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл) и затем добавляют хлороводород 2 М в этиловом эфире (0.86 мл, 1.71 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ОББ 5 мкм 19 X 100 мм, подвижная фаза: АСЖН2О + СГ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают при пониженном давлении. Остаток объединяют с НС1 в этиловом эфире (1 мл), затем
- 139 032061 упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 48%). ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=5.91 мин.
МС (АРП): т^303 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 39.___
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К.{ [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРСЕ ш/ζ) (М+Н)+
40 н. ΊΓ\ 1 Дн ХС1 Уо Пример 3] (130 мг, содержание 95%, 0.318 ммоль) 3.46 10 289
41 У 'У Пример Зц (80 мг, 0.167 ммоль) 5.33 7 293
Пример 42
Пример 42 получают из примера 3ΐ (65 мг, 0.159 ммоль) по аналогии с примером 39 с использованием очистки остатка, полученного из препаративной ВЭЖХ, с помощью картриджа 8СХ. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток объединяют с МеОН и добавляют хлороводород 2 М в этиловом эфире. Остаток упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 86%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=5.47 мин.
МС (АРС1): тА=309 (М+Н)+.
Пример 43
ί
Пример 43 получают из примера 3п (85 мг, содержание 87%, 0.190 ммоль) по аналогии с примером 39, очищая остаток, полученный в результате препаративной ВЭЖХ на картридже 8СХ. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 49%).
ВЭЖХ-МС (метод 6): КТ=6.55 мин.
МС (Ε8Σ полож.): тА=289 (М+Н)+.
Пример 44
Пример 44 получают из примера 3р (92 мг, 0.210 ммоль) по аналогии с примером 12 с использованием МеОН в качестве растворителя. Раствор декантируют, оставшийся осадок растворяют в МеОН и повторно осаждают этиловым эфиром. Осадок фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 89%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=4.45 мин.
МС (АРС1): тА=290 (М+Н)+.
- 140 032061
Пример 45
Пример 45 получают из примера 23 с (220 мг, 0’552 ммоль) по аналогии с примером 39 с использованием МеОН (1 мл) и этиловый эфир (8 мл) в качестве растворителей’ Смесь упаривают и остаток распределяют между водой и ДХМ’ Водный слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 27%)’
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1’48 мин’
Пример 46 получают из примера 29а (115 мг, 0’298 ммоль) по аналогии с примером 39 с использованием МеОН (1 мл) и этилового эфира (8 мл) в качестве растворителей’ Смесь упаривают и остаток распределяют между водой и ДХМ’ Водный слой упаривают, полученный в результате остаток повторно растворяют в МеОН, очищают на картридже 8СХ и элюируют метанольным аммиаком с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 82%)’
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1’82 мин’
МС (АРС1): т ζ 286 (М+Н)+
Пример 47
Пример 3ν (13 г, 33’37 ммоль) суспендируют в МеОН/вода 1:1 (35 мл/35 мл), разделяют на 7 равных партий и нагревают в условиях микроволнового излучения (150°С) в течение 70 мин’ Растворители удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 100% ДХМ - 93:7:0’7 ДХМ/МеОН/\Н3) с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 72%)’
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0’68 мин’
МС (Е81 полож’): т/г=290 (М+Н)+
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 47’____
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
48 А Е Пример ЗЬ (25 мг, 0.061 ммоль) 2.14 11 308
49 О —Ν4 Ν γ·— Н н^Д»н X 1 н Пример 9Ь (730 мг, 1,832 ммоль) 1.61 11 299
- 141 032061
Пример 50
Пример 50 получают из примера 9с (30 мг, 0.0(52 ммоль), как описано для примера 47, очищая остаток реакции на картридже 8СХ, который промывают МеОН и ДХМ, и затем элюируют \Н3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 95%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.63 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ο/ζ=375 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.__
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
51 О\ Ν' Нч/\»Н 9 н Пример 34а (60 мг, содержание 98%, 0.153 ммоль) 1.68 И 286
Пример 52
Пример 5Б (200 мг, 0.451 ммоль) суспендируют в МеОН (1 мл) и воде (1.5 мл) и смесь нагревают в условиях микроволнового излучения (150°С) в течение 50 мин и затем еще один дополнительный час. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ОЭВ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АС\/Н2О + СЕ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN упаривают при пониженном давлении. Водный слой подщелачивают и экстрагируют ДХМ. Отделенный органический слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 61%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.33 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т/г=344 (М+Н)+.
Пример 53
Пример 3 с (95 мг, 0.208 ммоль) растворяют в сухом ДХМ (1 мл), охлажденном до 0°С, и затем добавляют хлороводород 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 5 ч при КТ, приводя в результате к образованию осадка. Раствор декантируют и оставшийся осадок растворяют в МеОН и загружают на картридж 8СХ. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 86%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.51 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т ζ 360 (М+Н)+.
- 142 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 53.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС Кд [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
54 ЧУ ζ=Ν Пример ЗГ (156 мг, содержание 95%, 0.341 ммоль) 2.48 8 326
55 Ху >Р Пример Зё (108 мг, содержание 96%, 0.244 ммоль) 2.61 8 326
Пример 56
Пример 56 получают из примера 5£ (158 мг, 0.371 ммоль) по аналогии с примером 53. Реакционную смесь подщелачивают ΝΠ} в МеОН и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипГ1ге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ДС\/Н2О + СЕ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и подщелачивают насыщенным раствором ^НСОу Растворители удаляют и остаток загружают на картридж 8СХ. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 31%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.80 мин.
МС (АРС1): т ζ326 (М+Н)+.
Пример 57
Пример 57 получают из примера 15с (94 мг, содержание 83%, 0.197 ммоль) по аналогии с примером 53. Реакционную смесь подщелачивают ΝΙΒ в МеОН и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВпс!де С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСN/Н2О + \Н4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и подщелачивают ΝΙΒ в МеОН, затем очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 95:5:0.5 ДХМ/МеОНМНЮН) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 24%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.19 мин.
МС (АРС1): ιη/ζ=316 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 57. __
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Κί [мин], метод МС (Ε5Ι полож., т/ζ) (М+Н)*
58 Н 1 1 Ν=Ν н Пример 5] (280 мг, 0.630 ммоль) 2.97 10 345
Пример 59
Хлороводород 4 М в диоксане (3 мл, 12 ммоль) добавляют к примеру 3г (30 мг, 0.080 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Растворители упаривают и остаток сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 40%).
- 143 032061
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.50 мин. МС (АРСС): т^=275 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 59.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС К.( [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
60 Н^Д»Н 1 9 с|н н Пример Зт (170 мг, 0.418 ммоль) 1.70 8 279
61 н С|н °ТД нАн N 1 н ст Пример Зи (110 мг, 0.265 ммоль) I 70 II 315
62 н Ту А С1Н н Пример Зо (200 мг, содержание 75%, 0.361 ммоль) 3.34 10 316
Пример 63
Пример 3\ν (25.9 г, 58.4 ммоль) разделяют на 4 равные части и каждую из них растворяют в МеОН (6.5 мл), охлажденном до 0°С, и обрабатывают хлороводородом 2 М в эфире (37 мл, 73 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остатки повторно растворяют в МеОН, очищают на картридже 8СХз, промывают смесью ДХМ/МеОН 1:1, элюируют 2н. метанольным аммиаком и объединяют с получением указанного в заголовке соединения (20.05 г, 100%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.09 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=344 (М+Н)+.
Пример 64
N н
Пример 64 получают из примера 5Ι (90 мг, 0.195 ммоль) по аналогии с примером 59. После упаривания летучих веществ остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ОПВ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АС\/1 ЕО + СЕ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и АС\ упаривают при пониженном давлении. Водный слой подщелачивают и экстрагируют ДХМ. Отделенный органический слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 57%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.28 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=316 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 64.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
65 х гв ΗνΑ>.Η 9 Η Пример 15Ь (60 мг, 0.140 ммоль) 2.32 12 329
- 144 -
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К-ί [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
66 п 7 н Пример 15<1 (58 мг, 0.149 ммоль) 1.83 8 291
Пример 67
Пример 5б (20 мг, содержание 98%, 0.05 ммоль) растворяют в МеОН (0.5 мл), охлажденном до 0°С, и затем добавляют по каплям хлороводород 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 1 ч при КТ. Добавляют по каплям хлороводород 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение 2 ч при КТ. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовка соединения (16 мг, 97%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1.78 мин.
МС (АРС1): ηι/ζ=291 ιΛΙΉι'.
Пример 68
Пример 68 получают из примера 23а (105 мг, 0.273 ммоль), как описано для примера 67, с использованием этилового эфира в качестве растворителя. Осадок, образовавшийся во время реакции, фильтруют, промывают этиловым эфиром и сушат. Затем остаток растворяют в воде и промывают ДХМ. Водный слой лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 63%).
ВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=0.27 мин.
МС (Е81 полож.): т^=285 (Μ+Π)+.
Пример 69
Пример 69 получают из примера 23б (25 мг, 0.065 ммоль), как описано для примера 67, с использованием МеОН в качестве растворителя (1 мл). Летучие вещества упаривают, затем остаток растворяют в воде и промывают ДХМ. Водный слой лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 78%).
ВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=0.25 мин.
МС (Е81 полож.): μ/ζ=286 (Μ+НГ.
Пример 70
Пример 15а (105 мг, 0.253 ммоль) растворяют в ДХМ (2 мл), добавляют хлороводород 4 М в диоксане (1.2 мл, 0.506 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ОЭБ 5 мкм 19 X 100 мм, подвижная фаза: АСАЛГО + СГ3СООН 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN упаривают при пониженном давлении. Водный слой подщелачивают 10% №ОН и экстрагируют ДХМ. Отделенный органиче
- 145 032061 ский слой упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в ΕΐίΗ I и добавляют хлороводород 4 М в диоксане (0.200 мл). Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 59%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=3.27 мин.
МС (АРСС): т^=315 (М+Н)+.
Пример 71
ТЭА (0.144 мл, 1.041 ммоль) и йодметан (0.032 мл, 0.521 ммоль) добавляют к примеру 40 (110 мг, 0.347 ммоль), растворенному в ДМФА и перемешивание продолжают в течение 2 дней.
Реакционную смесь разбавляют водой и этиловым эфиром. Отделенный органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент 98:2:0.2-80:20:2 ДХМ/МеОНЖ^ОН). Пол ученный в результате остаток растворяют в ΕιΟН и обрабатывают НС1 4 М в диоксане. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 22%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=6.04 мин.
МС (АРСС): т^=303 (М+Н)+.
Пример 72
Уксусную кислоту (104 мкл, 1.734 ммоль) и ацетон (51 мкл, 0.694 ммоль) добавляют к примеру 40 (100 мг, 0.347), растворенному в ДМФА (2 мл). Через 1 ч к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (147 мг, 0.694 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8ипйге С18 ООВ 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСМНгО + СЕ3СООН 0.05%), а затем с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВпсКе С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСЖН2О + NН4СΟΟН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в ДХМ и промывают водой. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 98:2:0.2-90:10:1 ДХМ/МеОНЖ^ОН). Остаток растворяют в МеОН и обрабатывают НС1 4 М в диоксане. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 17%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=5.97 мин.
МС (АРСС): т^=331 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Щ [мин], метод МС (Ε8Ι отриц., т/ζ)
73 Е Ж/Ο н Г ΗνΑ^.Η V 1 н Пример 9т (225 мг, содержание 97%, 0.52 ммоль) 1.81 11 315 [М-Н]-
- 146 032061
Пример 74
Хлороводород 4 М в диоксан (2 мл, 8.0 ммоль) добавляют к примеру 9п (80 мг, содержание 22%, 0,042 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 5 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления метанольного аммиака, добавляют воду и ДХМ, органический слой отделяют, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и растворитель упаривают с получением остатка, который очища ют с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза ХТегга С18 ОВЭ 5 мкм 30 х 100 мм, подвижная фаза: АСХЧ12О + ХН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и АСХ упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 90%).
ВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=2.75 мин.
МС (АРС!): ш./317 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 74.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС Р.( [мин], метод МС (Ε8Ιполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
75 чР' Υ н НчД>Н 9 н Пример 9о (100 мг, содержание 50% 0.12 ммоль) 2.83 7а 317
76 Υн жАх 9 н Пример 9р (360 мг, содержание 69% 0.53 ммоль) 3.43 7а 367
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
77 ζ-ζ ζ^ ' Пример 9ц (170 мг, содержание 99%, 0.41 ммоль) 1.90 7а 311
Пример 78
Пример 78 получают из примера 9г (120 мг, содержание 98%, 0.29 ммоль), как описано для примера 50, очищая остаток из картриджа 8СХ с помощью флэш-хроматографии (элюент 95:5:0.5 ДХМ/МеОН/ХН4ОН) с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 91%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.19 мин.
МС (Ε8Ι полож.): ш//=311 (М+Н)+.
- 147 032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Кд [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
79 Ху н Пример 9з (20 мг, 0.05 ммоль) 1.48 11 299
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 32.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Кд [мин], метод МС (ΕδΙполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
80 |Ν н Т° Н^А^Н υ 1 н Пример 91 (300 мг, 0.733 ммоль), С использованием ДХМ в качестве растворителя 0.26 12 310
81 н Пример 9и (39 мг, содержание 98%, 0.09 ммоль), С использованием ДХМ в качестве растворителя 1.58 11 325
Пример 82
Пример 9ν (65 мг. содержание 98%. 0.148 ммоль) растворяют в МеОН и добавляют палладий (16 мг. 0.015 ммоль). Смесь гидрируют при 1 бар в течение 2 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и промывают МеОН. Полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением остатка. который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-4% МеОН+1% КН4ОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг. 64%).
ВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=2.16 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т¥=298 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Кд [мин], метод МС (ΕδΙполож. или АРСЕ, т/ζ) (М+Н)+
83 \ ЛА ф ηΖΎ° НкА/Н и 1 н Пример 9\ν (127 мг, 0,319 ммоль) 1.63 10 299
84 V Η'Νγ° А 1 н Пример 9х (190 мг, 0,494 ммоль) 2.40 7а 285
- 148 032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К.4 [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ш/ζ) (М+Н)+
85 о χ нУ° н^Д»н н Пример 9у (95 мг, содержание 70%, 0,17 ммоль) 1.50 11 285
86 У Ο-ζ ДМ. ЛЭ Ύ N Н Пример 9ζ (95 мг, содержание 87%, 0,22 ммоль) 1.55 11 285
87 н/\>н н Пример 9аа (80 мг, содержание 98%, 0,20 ммоль) 2.55 12а 284
88 \=Ν 'Г' Αγ° нАун Η Пример 290 (150 мг, 0,365 ммоль) 1.81 И 311
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ητ/ζ) (М+Н)+
89 ¢1. н^Д^н 9 Пример 29е (250 мг, содержание 95%, 0,599 ммоль) 2.42 12 297
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 32.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
90 .О н γ ΗγΛ^Η н Пример 29Г (160 мг, содержание 98%, 0,396 ммоль) С использованием МеОН в качестве растворителя) 2.09 7Ь 296
Следующие примеры синтезируют по аналогии с получением примера 12.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Κι [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
91 ,ΝΥ° нуХн Н-С1 Ά н Пример 29§ (126 мг, 0,319 ммоль) с использованием ДХМ в качестве растворителя 1.65 11 296
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Κι [мин], метод МС (Ε8Ι полож., ητ/ζ) (М+Н)+
92 ν а Н а Ην/\»Η 9 н Пример 34Ь (180 мг, 0,451 ммоль) 2.58 12а 300
- 149 032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Кд [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
93 Ν-ν н Чеа \ ли N XX н 1 Пример 39а (60 мг, 0.15 ммоль) 2.68 7а 299
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 32.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС Кд [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
94 Ν-Д / Н Пример 39Ь (62 мг, содержание 94%, 0.15 ммоль) 1.29 И 285
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К{ [мин], метод МС (т/ζ)
95 У—Ν4 Д. / N ΗνΑ^Η φ Η Пример 39с (84 мг, 0.20 ммоль) 1.95 11 311 (Ε8Ι отриц.) (Μ-Н)'
96 N у- ^.Ν. ТО Η у нуЛуН н Пример 396 (60 мг, 0.13 ммоль) 2.24 11 367 (Ε8Ι полож.) (М+Н)+
97 ОЕ ν ηΧ ζ-Ν. то н Н^Д^Н 9 н Пример 39е (90 мг, 0.21 ммоль) 2.13 И 339 (Ε8Ι полож.) (М+Н/
98 Ύ нЧн ? н Пример 39Г (70 мг, 0.16 ммоль) 2.39 11 325 (Ε8Ι отриц.) (Μ-Н)’
99 о N у- то н нХу>н 9 н Пример 39ё (60 мг, 0.13 ммоль) 1.97 11 369 (Ε8Ι полож.) (М+Н)+
Пример 100
трет-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (162 мкл, 0.71 ммоль) добавляют к примеру 9аЬ (92 мг, 0.23 ммоль) и 2,6-лутидину (108 мкл, 0,92 ммоль) в ДХМ (2.8 мл). Через 2 ч реакционную смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который растворяют в ТГФ (1 мл) при -30°С и обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (1.0 М в ТГФ, 87 мкл, 0.087 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при -30°С летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш- 150 032061 хроматографии (элюент 0-10% МеОН+1% \Н4ОН/ДХМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и далее очищают на картридже 8СХ, промывают МеОН и элюируют метанольным аммиаком. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 30%).
СВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1.67.
МС (Ε8Ι полож.): т ζ.299 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К.( [мин], метод МС (АРС1. т/ζ) (М+Н)+
101 -•се/ <9 Е Пример 44а (4.93 г, содержание 96%, 11.73 ммоль) 3.04 7а 304
102 н ДНП Е^Т Пример 44Ь (800 мг, 1.76 ммоль) 3.35 7а 354
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К.{ [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (м+ну
103 Ν-Κ < Λ X С1 Пример 44с (290 мг, содержание 95%, 0.66 ммоль) 3.19 7а 320
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 78.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
104 Пример 44(1 (105 мг, 0.25 ммоль) 3.50 7а 326
Пример 105
Хлороводород 4 М в диоксане (15 мл, 60 ммоль) добавляют к примеру 45 а (2.45 г, 5.88 ммоль) в МеОН (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 5 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления метанольного аммиака (7н.). Твердые вещества удаляют путем фильтрации и промывают ДХМ. Летучие вещества упаривают с получением остатка, который растирают в порошок с этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1.60 г, 86%).
ВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=3.06 мин.
МС (АРСС): т ζ317 (м+Н)+.
Пример 106
Хлороводород 4 М в диоксане (3 мл, 12 ммоль) добавляют к примеру 45Ь (220 мг, 0.51 ммоль) в МеОН (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления метанольного аммиака (7н.). Твердые вещества удаляют путем фильтрации и промывают ДХМ. Летучие вещества упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш- 151 032061 хроматографии (10/1/90 МеОН/ЫНдОН/ДХМ), а затем с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВгМдс С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСЫ/Н2О + ЫНдНСО3 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и АСЫ упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 18%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.38 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т^=333 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС В( [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
107 н ΧυΎ Пример 45с (1.16 г, 2.81 ммоль) 3.21 7а 313
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС В( [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)
108 Υ ζ τ Пример 45ά (140 мг, 0.34 ммоль) 3.02 7а 313
Пример 109
Хлороводород 4 М в диоксане (2 мл, 8 ммоль) добавляют к примеру 45с (40 мг, 0.10 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления гидроксида аммония. Реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органический слой отделяют, летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза ХВгМдс С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: АСЫ/Н2О + ЫН4СООН 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и АСЫ упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (10/1/90 МеОН/ЫН4ОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 33%).
ВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=2.41 мин.
МС (АРС!): т/£=303 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером _47.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС В( [мин], метод МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)
110 X н у— Ах \ Л / Н Р-4 р У Пример 45Г (171 мг, 0.38 ммоль) 2.88 7а 353
Пример 111 (смесь стереоизомеров)
Хлороводород 4 М в диоксане (3 мл, 12 ммоль) добавляют к примеру 48а (220 мг, 0.51 ммоль) в ДХМ (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем до
- 152 -
бавления ИНдОН (30%)’ Реакционную смесь разбавляют ДХМ’ Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который растирают в порошок с этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 56%)’
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=2’88 мин’
МС (Е81 полож’): шА=285 (М+НД
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 111’__
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ- МС МС (АРС1, т/ζ) (М+Н)+
112 (отдельный стереоизомер, неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗС отмечена звёздочкой) О N ф γΝγ° н^/Дн 9 н Пример 48Ь (70 мг, 0.18 ммоль) 3.09 7а 285
113 (отдельный стереоизомер, неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗС отмечена звёздочкой) о -Д Аг/ ν γ н γ н^Д^н 9 Η Пример 48с (70 мг, 0.18 ммоль) 3.00 7а 285
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50’
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС МС (Е81-полож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
114 (смесь С1--\ Пример 54а 3.90 319
стереоизомеров) (50 мг, 0.12 7а
д ммоль)
ν 1
дж , н у >О
н.Д
1 >
н
115 (отдельный С1— Пример 54Ь 2.19 319
стереоизомер, (82 мг, 0.20 11
неизвестная ___N , ммоль)
абсолютная 'ν'Άρ
стереохимия при ΝΗ-
С отмечена н Λ. г
звёздочкой) X 1 Η
116 (отдельный С1—\ Пример 54с 2.22 319
стереоизомер, (86 мг, 0.21 11
неизвестная ммоль)
абсолютная ' 'Ν 1
стереохимия при ΝΗ- ДЕ н Ύ >о
С отмечена н Д
звёздочкой) ς н г
117 (смесь Пример 540 2.02 299
стереоизомеров) (40 мг, 11
содержание
93%, 0.09
да ) ммоль)
д
9
Η
118 (отдельный Пример 54е 2.03 299
стереоизомер, (41 мг, 0.10 И
неизвестная X*/ ммоль)
абсолютная ν γ
стереохимия при ΝΗС отмечена ДА/ н у
звёздочкой) нД\ у н г
119 (отдельный Пример 54£ 2.05 299
стереоизомер, (42 мг, 0.11 И
неизвестная ммоль)
абсолютная
стереохимия при ΝΗС отмечена ДА / н I >0
звёздочкой) г
у
н
- 153 032061
Пример 120
Пример 23е (35 мг, 0.08 ммоль) суспендируют в 4 М НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют, остаток повторно растворяют в воде, промывают ДХМ и водную фазу упаривают с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 98%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.04 мин.
МС (Е81 отриц.): т ζ323 [Μ-Н]-.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 120.__
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС МС (Ε8Ιполож. или АРСЕ т/ζ) (М+Н)+
121 о АХ 3 з Ν— -' Е' Е н НС) Пример 23ί (29 мг, 0.06 ммоль) 2.35 Метод 7Ь 353
122 ЛА й НС) Пример 23§ (55 мг, 0.12 ммоль) 2.35 Метод 10 353
123 Лл X 0 Ν—' н НС1 Пример 23й (38 мг, 0.0 8 ммоль) 2.32 Метод 7Ь 363/365
124 КАЛ X н НС1 Пример 231 (76 мг, 0.17 ммоль) 2.32 Метод 11 353
125 о \МХ чυ н но Пример 23к (25 мг, 0.05 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл), МеСХ (1 мл) 1.67 Метод 11 365 [М-Н]-
126 АЛА к σ й но Пример 231 (261 мг, 0.65 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (3.25 мл), МеОН (5 мл) В течение ночи 2.91 Метод 7а 299
127 д-Д уд σ Ν— У н НО Пример 23т (67 мг, 0.14 ммоль) ЗЬ реакция 2.34 Метод 11 369 [М-Н]-
128 ДаЛ Н 2ΗΟ Пример 23ае (28 мг) МеОН как сорастворите ль (1 мл) Реакция в течение ночи 2.23 Метод 11 339
- 154 032061
129 Е н НС1 Пример 23 а£ (43 мг) МеОН как сорастворите ль (2 мл) Реакция в течение ночи 3.40 Метод И 367
130 •л-% Α σ й НС1 Пример 23р (141 мг) МеОН как сорастворите ль (2 мл) Реакция в течение ночи 2.39 Метод 10 313
131 χτ н Пример 23ас (11 мг) МеОН как сорастворите ль (1 мл) Очищение с помощью 8СХ 0.58 Метод 12а 286
Пример 132
Пример 23д (26 мг. 0.06 ммоль) суспендируют в 2 М НС1 в диэтиловом эфире (1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22 мг. 100%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=2.63 мин.
МС (Ε8Ι полож.): шХ310 [М+Н]+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 132.__
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС МС (ΕδΙполож. или АРС1, т/ζ) (М+Н)+
133 Ν—' н НС1 Пример 23п (76 мг, 0.19 ммоль) 4М НС1 в диоксане 1.93 Метод 12а 303
134 н У 11 °γΝΧχΝ нуАн А-, Пример 64а (21 мг) МеОН как сорастворите ль (2 мл) 2.58 Метод 7а 325
сУ'О А
135 о V У н Ла 1 ! Ν—У Н Пример 23и (8 мг, 0.02 ммоль) очищенный с помощью 8СХ 1.44 Метод 11 303
136 /А Г 9 М_7 Н Пример 23г (12 мг, 0.04 ммоль) очищенный с помощью 8СХ 1.37 Метод И 301 [М-Н]-
137 Αλ °γΝΗ и НчА-н н Пример 23 § (160 мг, 0.34 ммоль) МеОН аз сорастворитель (2 мл) очищенный с помощью 8СХ | 2.77 Метод 7а 311
- 155 032061
Пример 138
Пример 58а (100 мг, 0.24 ммоль) суспендируют в ДХМ (5 мл) и добавляют ТФУ (0.5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и растворитель удаляют в вакууме. Остаток загружают на картридж 8СХ, промывают метанолом и элюируют 7 М аммиаком в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 95%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.05 мин.
МС (Ε8Ι полож.): т/х=311 [М+Н]+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 138. _____
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС МС (Ε8Ιполож. или АРС1, т/ζ) (М4Н)+
139 Ή Ν^Ν /А н Пример 58Ь (81 мг, 0.1.7 ммоль) 2.49 Метод 11 365
140 ну ИЛА- γ/Ун н Пример 23о (88 мг, 0.21 ммоль) 1.48 Метод 11 315
141 I Ν^Ν /А н Пример 58§ (75 мг, 0.17 ммоль) 2.24 Метод 11 337
142 Га/ нДн н Пример 61а (150 мг, 0.38 ммоль) 1.48 Метод 7а 300
143 нДн 9 н Пример 23ς (131 мг, 0.3 ммоль) 1.74 Метод 11 317 [М-Н]-
144 н \ II °ύνΥύ нДн Η/Ν н Пример 64Ь (51 мг, 0.12 ммоль) 1.96 Метод 11 325
145 НуДуН н Пример 231 (100 мг, 0.25 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл) 2.80 Метод 7 а 297
- 156 032061
146 КТО °γΝΗ Μ Η Пример 2 Зад (20 мг, 0.05 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл) 2.88 Метод 7а 325
147 Κχ ογΝΗ ”0 НуКн Η Пример 68а (40 мг, 0.10 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл) 0.26 Метод 12 299
148 Ν^Ν ДУ Η Пример 58с (74 мг, 0.17 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл) 3.03 Метод 7 а 325
149 οκ£ γΝΗ Ο нуун Η Пример 23ν (64 мг, 0.14 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл) 2.47 Метод 11 343
150 оКу °γΝΗ и нуКн Η Пример 69а (68 мг, 0.17 ммоль) 2.30 Метод 7а 299
151 окС °γΝΗ и к Η Пример 23νν (55 мг, 0.12 ммоль) 2.80 Метод 7а 317
152 κΚ; ογΝΗ Д НуТО Η Пример 23х (23 мг, 0.04 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл) 3.19 Метод 7а 369
153 \ /Ν=^ уКу|\к °γΝΗ и А н Пример 75а (37 мг, 0.09 ммоль) 2.77 Метод 7а 299
154 Ν^Ν оууОу Н</\>Н 9 н Пример 58ά (60 мг, 0.14 ммоль) Очищенный с помощью препаративн ой ВЭЖХ 1.90 Метод 7 а 315
155 окх уи ^1о нКн 1 9 н Пример 23у (76 мг) Очищенный с помощью препаративной ВЭЖХ 1.77 Метод И 329
- 157 032061
156 Ν^Ν Η Пример 58е (100 мг, 0.23 ммоль) Очищенный с помощью препаративной ВЭЖХ 2.75 Метод 10 331
157 νΑν Η^Λ^Η υ Η Пример 58Г (60 мг, 0.14 ммоль) Очищенный с помощью препаративной тех 2.82 Метод 7а 329
158 ο ж °γΝΗ ψ нУУн I У Η Пример 23ζ (22 мг, 0.05 ммоль) 2.70 Метод 7а 317
159 Η Пример 23аа (150 мг, 0.39 ммоль) 2.98 Метод 7а 285
160 НАУН Η Пример 23аЪ (167 мг, 0.43 ммоль) 3.27 Метод 7а 285
161 (смесь стереоизомеров) Ν^Ν γΜ Η Пример 58Ь (50 мг, 0.13 ммоль) 2.95 Метод 7а 297
162 (смесь стереоизомеров) Ν^Ν χΑΥ Η Пример 58Ϊ (50 мг, 0.12ммоль) 3.55 Метод 7а 311
163 Отдельный стереоизомер неизвестной абсольтной конфигурации при С,Н отмечен звёздочкой Ν^Ν Η II 1 οτνυ^ύ5 η Аун υ Η Пример 58] (55 мг, 0.14 ммоль) 3.03 Метод 7 а 297
164 Отдельный стереоизомер неизвестной абсольтной конфигурации при СН отмечен звёздочкой Ν^Ν ΥΛ Η Пример 58к (55 мг, 0.14 ммоль) 2.98 Метод 7а 297
165 Отдельный стереоизомер неизвестной абсольтной конфигурации при СН отмечен звёздочкой γΥ Η Пример 581 (70 мг, 0.17 ммоль) 2.26 Метод 11 311
166 Отдельный стереоизомер неизвестной абсольтной конфигурации при СН отмечен звёздочкой Ν^Ν χ: Η Пример 58т (70 мг, 0.17 ммоль) 2.28 Метод 11 311
- 158 032061
Пример 167
2,6-Лутидин (212 мг, 1.98 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (290 мг, 1.1 ммоль) добавляют к примеру 77а (85 мг) суспендируют в сухом ДХМ (7 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток суспендируют в сухом ТГФ (5 мл), добавляют фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ, 220 мкл, 0.22 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Растворитель упаривают, смесь распределяют между водой и ДХМ, фазы разделяют, органическую фазу сушат и растворитель удаляют. Продукт очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).
ВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=2.70 мин.
МС (Е81 полож.): ο/ζ=285 [М+Н]+.
Пример 168
Пример 167 (148 мг) суспендируют в этанол (25 мл) и гидрируют при 3.5 бар в течение ночи с использованием 10% палладия на активированном угле-катализатор, смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ДХМ/МеОНМЩОН 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1.71 мин.
МС (Е81 полож.): ο/ζ=289 [М+Н]+.
Пример 169
I н
Ν,Ν'-Дициклогексилкарбодиимид (1.75 г, 8.5 ммоль) порциями добавляют при 0°С к 4-хлор-офенилендиамину (1.21 г, 8.5 ммоль) и 3-трет-бутоксикарбониламинотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (1.97 г, 8.5 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение ночи при КТ реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-5% ЕЮН/ДХМ) с получением трет-бутилового эфира [3-(5хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]карбаминовой кислоты (2.35 г, 78%).
трет-Бутиловый эфир [3-(5-хлор-1Н-бензоимидазо1-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]карбаминовой кислоты (2.09 г, 6.19 ммоль) растворяют в ДХМ (100 мл) и обрабатывают ТФУ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток дважды объединяют с этиловым эфиром и упаривают при пониженном давлении с получением 3-(5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-иламина в виде сырой соли трифторуксусной кислоты (2.2 г).
Мезо-(1К,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (43 мг, 0.19 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и добавляют НАТИ (143 мг, 0.38 ммоль) и БУРЕА (146 мкл, 0.85 ммоль). После перемешивания 15 мин 3-(5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-иламин в виде сырой соли трифторуксусной кислоты (60 мг, 0.17 ммоль) добавляют и продолжают перемешивание в течение ночи при КТ. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХВпс!де С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ДСN/Н2О + \Н4НСО3 5 мМ). Фракции, которые содержат трет-бутиловый эфир мезо-(1К,58,6г)-6-[3-(6-хлор-1Н-бензоимидазо1-2-ил)тетрагидрофуран-3илкарбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты, объединяют и лиофилизируют. Остаток в диоксане (1 мл) обрабатывают НС1 в диоксане (4 М, 0.43 мл, 1.71 ммоль). После перемешивания в течение ночи при КТ летучие вещества упаривают при пониженном давлении, полученный в результате остаток растворяют в ДСN/Н2О 1:1 и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения
- 159 032061 (40 мг, 61%).
СВЭЖХ-МС (метод 3): КТ=0.77 мин. МС (Ε8Ι полож.): ™/ζ=347 (М+Н)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
170 ν А НуА>Н 9 н Пример 9ас (170 мг, 0,400 ммоль) 2.47 11 325
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 100.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС К( [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
171 X А А н Пример 9ас1 (72 мг, 0,18 ммоль) 2.56 И 298
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример 176
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС К г [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
172 Ν^ΧΧχ | Л О Η'ΝΎ н^Д»н 9 н Пример 9ае (350 мг, содержание 80%, 0,750 ммоль) 1.42 11 274
173 (смесь стереоизомеров) /0 НА нДун 9 н Пример 9а£ (50 мг, 0.13 ммоль) 2.08 11 287
174 (отдельный стереоизомер, неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой) ° Ну /0 нА Н^Л^Н 9 н Пример 9а§ (71 мг, 0.18 ммоль) 2.00 И 287
175 (отдельный стереоизомер, неизвестная абсолютная стереохимия при ΝΗ-С отмечена звёздочкой) о ° нА н^Д^н 9 н Пример 9 ай (77 мг, 0.20 ммоль) 2.03 11 287
Пример 49 (61 мг, содержание 93%, 0.19 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (3 мл) и добавляют гидрат оксида платины(^) (25 мг, 0.10 ммоль). Смесь гидрируют при 3 бар в течение 3 ч. Реакционную
- 160 032061 смесь очищают на картридже 8СХ, промывают МеОН и элюируют метанольным аммиаком. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% МеОН+1% Ы^ОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 77%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1.73 мин.
МС (ΕδΙ полож.): тЪ=303 (М+Н)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50.__
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС [мин], метод МС (Ε8Ι полож., т/ζ) (М+Н)+
177 ., -Ь” N \ Н Пример 9а1 (227 мг, 60% содержание, 0.37 ммоль) 1.28 11 274
178 (смесь стереоизомеров) Ду ΗνΛ^Η V 1 Η Пример 9а3 (50 мг, 0.13 ммоль) 2.14 11 301
179 (отдельный стереоизомер, неизвестная абсолютная стереохимия при СН2СН2-С отмечена звёздочкой) о Οχ Η'ΝΎ ΗγΑγΗ Η Пример 9ак (120 мг, содержание 97%, 0.29 ммоль) 2.14 11 301
180 (отдельный стереоизомер, неизвестная абсолютная стереохимия при СН2СН2-С отмечена звёздочкой) °<Д/о η'νΎ Η^Α^Η V 1 Η Пример 9а1 (120 мг, содержание 96%, 0.27 ммоль) 2.17 И 301
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 138.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХМС МС (ΕδΙполож. или АРС1, т/ζ) (М-Н)+
181 Χό V н Пример 23ай (81 мг, 0.17 ммоль) 1.51 Метод 11 289
182 ДА н Пример 23а1 348 мг, 1.54 Метод 11 341
183 (смесь стереоизомеров) ДА н Пример 23а] (120 мг, 0.14 ммоль) 1.80 Метод 11 325
184 н Пример 82а (60 м:г, 0.15 ммоль) 2.42 Метод И 298
- 161 032061
Анализ цАМФ.
Описание метода цАМФ с человеческим рецептором соматостатина 4.
Активация рецептора 88ТК4 (СI сочетании) вызывает ингибирование внутриклеточного цАМФ после стимуляции форсколина, который может поддаваться количественному определению с использованием подходящего набора для анализа и соответственного планшет-ридера. Этот метод используется для того, чтобы охарактеризовать фармакологические эффекты агонистов рецепторов 88ТК4 с использованием 1188ТЕ4 экспрессирующих Н4-клеток.
Описание.
Соединения растворяют и разбавляют в ДМСО. Конечный раствор для анализа содержит 1% ДМСО. цАМФ стандарт (Ьаисе сАМР 384 Кй; РегктЕ1тег. Са1# АЭ0264) получают в буфере для анализа (НВ88 с 0.1% В8А, 5 мМ НЕРЕ8, 0.5 М ШМХ, рН 7.4), содержащем 1% ДМСО, и стандартная кривая цАМФ включена по меньшей мере на одном планшете.
Клетки центрифугируют и суспендируют в буфере для анализа (включая 1:100 разбавленное антитело А1еха).
Для анализа 5 мг клеточной суспензии (примерно 5000 клеток/лунку) -вкл. антитело А1еха (разбавленное 1:100) добавляют в 384-луночный МТР-планшет для микротитрования, за исключением одного ряда или колонки (в зависимости от планировки планшета), которая предназначена для стандартной кривой. Затем 2 мкл соединения образца добавляют в качестве кривой концентрация-эффект (например, 1е-5 М-6е-10 М), как правило, в трех повторах. Каждый анализ содержит инкубации с контроляминосителями, вместо соединения в качестве контроля для неингибированных генераций цАМФ (100% СТЬ; высокие значения) и инкубации с 1 мкМ соматосатина как контроли для полного ингибирования и фона (0% СТЬ; низкие значения). Примерно через 10-15 мин инкубации добавляют 3 мкл форсколина (растворенного в ДМСО, конечная конц. 15 мкМ). Затем планшеты немного встряхивают и инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Через 60 мин добавляют 10 мкл из смеси для детектирования во все лунки с последующим дополнительным инкубационным периодом в течение 1 ч. Планшеты считывают в подходящем планшет-ридере.
Анализ данных базируется на соотношении флуоресцентных измерений с временным разрешением донора и акцептора флуорофора (Ех: 320 нм; Еш1: 665 нм; Еш2: 615 нм; соотношение 665/615). Из этого соотношения концентрации цАМФ вычисляются из стандартной кривой, и ЕС50 оценивается с помощью среднеквадратической программы подбора кривой.
Анализы связывания радиолигандов.
Описание метода анализов связывания с рецепторами соматостатина человека с использованием клеточных мембран СНО, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 88ТК1, или человеческий 88ТК2, или человеческий 88ТКЗ, или человеческий 88ТВ4, или человеческий 88ТК5.
Анализы связывания рецепторов относятся к методикам, в которых меченые лиганды рецепторов используются для обнаружения связывания с рецептором. В сравнительных экспериментах испытуемые соединения, которые не мечены, сравнивают с участком связывания меченого лиганда. Замена меченого лиганда тестируемым соединением приводит к снижению сигнала.
Методика.
Для экспериментов связывания используется 200 мкл мембранного гомогената одного из следующих количеств белка: Й88ТК1 (40 мкг/лунку); 1188ТЕ2 (25 мкг/лунку); 1188ТЕ3 (1, 5 мг/лунку); 1188ТЕ4 (0,5 мкг/лунку); 1188ТЕ5 (25 мкг/лунку). Гомогенат инкубируют с 0,05 нМ радиолиганда ([3-1251-Туг]соматостатин-(1-14)) в дополнение к увеличенным концентрациям тестируемого соединения или носителя (100% связывания) в общем объеме 250 мкл. Использованием буфера Нерек (10 мМ, 1 мМ ЕЭТА, МдС12 5 мМ, рН 7,6, 0,5% В8А, бацитрацин 0,003, 1 % ДМСО) в течение 180 мин при комнатной температуре. Инкубирование заканчивают фильтрацией с ледяной №1С1 0,9% через обработанные полиэтиленимином (0,3%) СЕ/В фильтры из стекловолокна с использованием коллектора клеток. Белок-связанную радиоактивность измеряют соответствующим прибором. Неспецифическое связывание определяют как предел радиоактивности в присутствии 1 мкМ соматостатина-14 в течение инкубационного периода.
Анализ кривых концентрация-связывание осуществляется с помощью компьютера нелинейным среднеквадратическим методом подбора кривой с использованием модели одного участка связывания рецептора.
Метаболическая стабильность.
Метаболическую стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением можно изучать следующим образом.
Метаболический распад тестового соединения анализируют при 37°С с объединенными микросомами печени человека. Конечный инкубационный объем 100 мкл на момент времени содержит ТК18буфер с рН 7.6 при комнатной температуре (0.1 М), хлорид магния (5 мМ), микросомальный белок (1 мг/мл) и анализируемое соединение при конечной концентрации 1 мкМ. После короткого периода предварительной инкубации при 37°С реакции инициируют добавлением бета-никотинамидадениндинуклеотидфосфата, восстановленная форма ^АПРН, 1 мМ), и прекращают путем перемещения аликвоты в растворитель через различные временные интервалы. После центрифугирования (10000 г, 5
- 162 032061 мин) аликвоту супернатанта анализируют методом ЖХ-МС/МС на предмет количества исходного соединения. Период полураспада определяют по наклону графика в полулогарифмическом масштабе профиля концентрация-время.
Биологическая активность.
Агонистическая активность вышеописанных примеров продемонстрирована данными в табл. 2. Значения ЕС50 получали с помощью вышеописанного анализа цАМФ.
Таблица 2
Агонистическая активность соединений настоящего изобретения
- 163 032061
27 284,6
28 11,3
29 60,4
30 202,0
31 1,9
32 9,9
33 4,6
34 41,1
35 375,5
36 21,8
37 161,8
38 27,8
39 3,0
40 5,0
41 194,0
42 14,7
43 184,7
44 361,0
45 1,2
46 240,7
47 3,7
48 3,7
49 0,4
50 8,4
51 7,4
52 2,4
53 9,8
54 66,6
- 164 032061
55 30,9
56 5,5
57 16,3
58 22,0
59 64,3
60 76,9
61 1085,5
62 206,5
63 4,1
64 2,0
65 29,8
66 142,5
67 66,3
68 4,7
69 749,0
70 5,7
71 26,9
72 362,0
73 11,9
74 1,6
75 0,4
76 0,8
77 0,5
78 3,2
79 83,7
80 0,3
81 143,4
82 24,6
83 11,0
84 839,7
85 143,5
86 93,9
87 22,9
88 0,8
89 2,6
90 1,4
91 87,2
92 0,4
93 ο,ι
94 1,6
95 3,6
96 9,2
97 12,4
98 19,9
99 102,0
100 0,6
101 1,2
- 165 032061
102 2,3
103 0,3
104 1,7
105 0,4
106 0,1
107 0,2
108 4,0
109 0,3
ПО 0,7
111 14,5
112 118,6
ИЗ 19,2
114 4,7
115 21,3
116 2,1
117 6,1
118 39,2
119 3,2
120 1,9
121 61,5
122 1336,3
123 1,5
124 15,4
1 η С т г у /
126 0,4
127 31,9
128 0,4
129 6,8
130 0,3
131 484,0
132 72,3
133 7,1
134 34,7
135 7,6
136 6,4
137 0,8
138 4,3
139 10,9
140 0,6
141 3,3
142 4,0
143 0.3
144 47,7
145 0,9
146 2,6
147 13,3
148 1,1
- 166 032061
149 1,0
150 0,9
151 0,6
152 26,1
153 1,6
154 7,6
155 94,7
156 7,4
157 36,9
158 0,8
159 15,4
160 42,4
161 763,9
162 128,3
163 338,1
164 6662,5
165 88,8
166 1401,8
167 4,9
168 47,3
169 312,5
170 10,9
171 61,5
172 519,6
173 236,8
174 100,2
175 1003,3
176 1,2
177 9,1
178 22.,4
179 10,3
180 400,5
181 41,3
182 68,5
183 9,9
184 0,4
Селективность.
Данные относительно селективности получали с помощью вышеуказанных анализов связывания радиолигандов.
Таблица 3
Селективность соединений в соответствии с настоящим изобретением для 88ТК4 по сравнению с другими 88ТК§
Пр. связывание 88ТК.4 Ки [нМ] связывание 88ТК1 Ки [нМ] связывание 88ТК.2 Ки [нМ] связывание 88ТК.З Ки [нМ] связывание 88ТК.5 Ки [нМ]
11 106,5 > 8910 > 9590 > 8580 > 9850
21 10,8 > 8910 > 9590 > 8580 > 9850
22 3,7 848 > 9590 > 8580 > 9850
24 2,9 2820 >9610 > 8650 > 9860
25 114,4 > 8960 >9610 > 8640 > 9855
40 37,1 > 9760 > 9600 > 8630 > 9850
47 39,9 >9148 > 9603 > 8618 > 9853
49 4,5 4535 > 9600 > 8615 > 9855
56 100,0 3460 > 9610 > 8630 > 9850
63 68,9 > 7514 > 7875 > 7068 > 8079
78 97,2 6640 > 9630 > 8710 > 9860
80 1,2 508 > 9630 > 8710 > 9860
93 3,6 7030 > 9630 > 8690 > 9770
94 15,9 > 9480 > 9630 > 8690 > 9770
101 46,2 > 9090 > 9600 > 8597 > 9853
107 3,4 4300 > 9600 > 8597 > 9853
126 3,0 6630 > 9630 >8710 > 9860
128 7,6 1100 > 9630 6180 > 9860
138 70,3 7360 > 9630 > 8710 > 9860
148 32,3 6670 > 9630 > 8690 > 9770
Стабильность.
Данные относительно стабильности получали с помощью вышеуказанной экспериментальной методики.
- 167 032061
Таблица 4
Стабильность соединений настоящего изобретения в человеческих микросомах печени
Пример Период полураспада 11/2 [мин] Пример Период полураспада Ь/2 [МИН] Пример Период полураспада ΐι/2 [мин]
2 > 130 57 > 130 107 > 130
8 > 130 58 > 130 108 > 130
10 > 130 59 > 130 109 > 130
11 > 130 60 > 130 110 > 130
12 > 130 63 > 130 111 > 130
13 > 130 64 > 130 из > 130
15 > 130 65 > 130 114 > 130
17 > 130 67 > 130 116 > 130
18 > 130 68 > 130 119 > 130
20 > 130 70 > 130 120 > 130
21 > 130 71 120 126 > 130
22 > 130 74 36 128 > 130
23 > 130 75 > 130 129 > 130
24 > 130 76 > 130 130 > 130
25 > 130 77 > 130 133 > 130
28 > 130 78 > 130 137 > 130
31 > 130 80 > 130 138 > 130
32 > 130 83 > 130 139 > 130
33 > 130 87 > 130 140 > 130
38 > 130 88 > 130 141 > 130
39 > 130 89 > 130 142 > 130
40 > 130 90 > 130 143 > 130
42 > 130 92 > 130 145 > 130
43 > 130 93 > 130 146 > 130
44 > 130 94 > 130 148 > 130
45 > 130 95 > 130 149 > 130
47 > 130 100 > 130 150 > 130
48 > 130 101 > 130 151 > 130
49 > 130 102 > 130 156 > 130
51 > 130 103 > 130 158 > 130
52 > 130 104 > 130 159 > 130
53 47 105 > 130 167 > 130
56 > 130 106 > 130 168 > 130

Claims (50)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где А выбран из группы, которая состоит из И и С1.6-алкила;
    К1 и К2 независимо выбраны из группы, которая состоит из И, С1.6-алкила и С3.6-циклоалкила, где по меньшей мере один из К1 или К2 представляет собой С1.6-алкил или С3.6-циклоалкил, где С1.6-алкил или С3.6-циклоалкил необязательно замещен галогенами или МеО-, или где К1 и К2 вместе образуют 2-5членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из Ν, О и 8;
    \У выбран из группы, которая состоит из моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, моно- или бициклического гетероциклила и моноциклического С3.7-циклоалкила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3 и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца;
    К3 независимо выбран из группы, которая состоит из С1.6-алкила, С3.8-циклоалкила, С1.6-алкил-О-, бензила, галогена и N0-, где С1.6-алкил, С3.8-циклоалкил, С1.6-алкил-О- и бензил необязательно замещены галогенами;
    Υ выбран из группы, которая состоит из связи, -СН2-, -СН2СН2- и -СН2О-;
    или соль любого из вышеуказанных соединений;
    где циклоалкил обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал;
    арил обозначает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно конденсирована с второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
    гетероарил обозначает моно- или бициклическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8(О)Г, где г=0, 1 или 2, состоящую из 5-10 атомов, где по меньшей мере один гетероатом является частью ароматического кольца; и
    - 168032061 гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему, включающую ароматическую циклическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8(О)Г, где г=0, 1 или 2, состоящую из 5-11 атомов, где ни один гетероатом не является частью ароматического кольца.
  2. 2. Соединение по п.1, где А представляет собой Н.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где обозначает моно- или бициклический гетероарил, замещенный одним или несколькими К3, и где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где выбран из группы, которая состоит из:
    где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где выбран из группы, которая состоит из:
    - 169 032061 где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2. где X выбран из группы. которая состоит из:
    где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К3.
  7. 7. Соединение по одному из пп.1-6. где К3 выбран из группы. которая состоит из С1-3-алкила. С3-6циклоалкила. С1-3-алкил-О-. галогена и ЫС-. где в случае если К3 присоединен к Ν-атомам X. то К3 выбран из группы. которая состоит из С1-3-алкила и С3-6-циклоалкила. где заместители С1-3-алкил. С3-6циклоалкил и С1-3-алкил-О- необязательно замещены галогенами.
  8. 8. Соединение по одному из пп.1-6. где К3 выбран из группы. которая состоит из Н3С-. Б- и Б3С-. где в случае если К3 присоединен к Ν-атомам X. то К3 представляет собой Н3С-.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8. где К1 и К2 независимо выбраны из группы. которая состоит из Н и С1-3-алкила. необязательно замещенного галогенами. где по меньшей мере один из К1 или К2 представляет собой независимо С1-3-алкил. необязательно замещенный галогенами. или где К1 и К2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик. необязательно замещенный галогенами. который включает от 0 до 2 гетероатомов. независимо выбранных из группы. которая состоит из Ν. О или 8.
  10. 10. Соединение по одному из пп.1-8. где К1 и К2. оба. представляют собой Н3С-.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10. где Υ выбран из группы. которая состоит из связи. -СН2СН2и -СН2О-.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-10. где Υ выбран из группы. которая состоит из связи и -СН2О-.
  13. 13. Соединение. выбранное из группы. которая состоит из:
    ΗΝ.
    Н
    Н н
    - 170 032061
    - 171 032061
    - 172 032061
    - 173 032061
    - 174 032061
    - 175 032061
    - 176 032061
    - 177 032061
    - 178 032061
    Η или соль любого из вышеуказанных соединений.
  14. 14. Соединение по п.1, где К1 и К2 представляют собой С1-6-алкил; \ представляет собой моно- или бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним К3, где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца; и К3 представляет собой С1-6-алкил, С3-8циклоалкил, С1-6-алкил-О-, галоген или КС-, где в случае если К3 присоединен к Ν-атомам \, то К3 представляет собой С1-3-алкил.
  15. 15. Соединение по п.14, где А представляет собой Н.
  16. 16. Соединение по и. 15, где XV представляет собой Ό, необязательно замещенный одним К3.
  17. 17. Соединение по п.15, где XV представляет собой У, необязательно замещенный одним К3.
  18. 18. Соединение по п.15, где Υ представляет собой -СН2О-.
  19. 19. Соединение по п.16, где Υ представляет собой -СН2О-.
  20. 20. Соединение по п.15, где Υ представляет собой связь.
  21. 21. Соединение по п.17, где Υ представляет собой связь.
  22. 22. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    - 179 032061 или его фармацевтически приемлемую соль.
  23. 23. Соединение по п.1. где соединение представляет собой
  24. 24. Соединение по п.1. где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль
  25. 25. Соединение по п.1. где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  26. 26. Соединение по п.1. где соединение представляет собой
  27. 27. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства. которое предназначено для лечения или предотвращения заболеваний или состояний. на которые может оказывать влияние активация 88ТК4.
  28. 28. Применение по п.27. где соединение представляет собой соединение по п.19.
  29. 29. Применение по п.27. где соединение представляет собой соединение по п.22.
  30. 30. Применение по п.27. где соединение представляет собой соединение по п.25.
  31. 31. Фармацевтическая композиция. содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
  32. 32. Фармацевтическая композиция по п.31. по п.19.
  33. 33. Фармацевтическая композиция по п.31. по п.22.
  34. 34. Фармацевтическая композиция по п.31. по п.23.
  35. 35. Фармацевтическая композиция по п.31. по п.25.
    которой которой которой которой соединение соединение соединение соединение представляет представляет представляет представляет собой собой собой собой соединение соединение соединение соединение
  36. 36. Применение по любому из пп.27-30. где лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний или состояний. на которые может оказывать влияние активация 88ТК4.
  37. 37. Применение по любому из пп.27-30. где лекарственное средство предназначено для лечения бо ли.
  38. 38. Применение по любому из пп.27-30. где лекарственное средство предназначено для предотвращения боли.
  39. 39. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой невропатическую боль.
  40. 40. Применение по п.39. где невропатическая боль представляет собой боль после инсульта. боль вследствие повреждения центральной нервной системы или боль. связанную с рассеянным склерозом.
  41. 41. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой боль в пояснице.
  42. 42. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой хроническую боль в спине.
  43. 43. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой фибромиалгию.
  44. 44. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой невралгию тройничного нерва. комплекс регионального болевого синдрома типа Ι или комплекс регионального болевого синдрома типа ΙΙ.
  45. 45. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой боль. вызванную раздраженным кишечником или диабетической невропатией.
  46. 46. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой боль. вызванную остеоартритом.
  47. 47. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой хроническую боль.
  48. 48. Применение по п.37 или 38. где боль представляет собой воспалительную боль.
    - 180 032061
  49. 49. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, связанную со злокачественными новообразованиями.
  50. 50. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника, диабетической невропатии или остеоартрита.
    4^1
EA201501122A 2013-05-17 2014-05-15 Агонисты соматостатиновых рецепторов подтипа 4 (sstr4) EA032061B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13168224 2013-05-17
PCT/EP2014/059905 WO2014184275A1 (en) 2013-05-17 2014-05-15 New somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201501122A1 EA201501122A1 (ru) 2017-01-30
EA201501122A8 EA201501122A8 (ru) 2018-10-31
EA032061B1 true EA032061B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=48428384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201501122A EA032061B1 (ru) 2013-05-17 2014-05-15 Агонисты соматостатиновых рецепторов подтипа 4 (sstr4)

Country Status (25)

Country Link
US (4) US9371282B2 (ru)
EP (1) EP2997021B1 (ru)
JP (1) JP6387086B2 (ru)
KR (1) KR102286196B1 (ru)
CN (1) CN105473574B (ru)
AR (1) AR096339A1 (ru)
AU (1) AU2014267328B2 (ru)
BR (1) BR112015028452B1 (ru)
CA (1) CA2912486C (ru)
CL (1) CL2015003290A1 (ru)
DK (1) DK2997021T3 (ru)
EA (1) EA032061B1 (ru)
ES (1) ES2658076T3 (ru)
HK (1) HK1222850A1 (ru)
IL (1) IL242313B (ru)
JO (1) JO3475B1 (ru)
MX (1) MX369358B (ru)
NO (1) NO2997021T3 (ru)
PH (1) PH12015502524B1 (ru)
PL (1) PL2997021T3 (ru)
PT (1) PT2997021T (ru)
TW (1) TWI636042B (ru)
UA (1) UA116247C2 (ru)
UY (1) UY35572A (ru)
WO (1) WO2014184275A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20160126A1 (es) 2013-05-17 2016-02-24 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
US9371282B2 (en) * 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
WO2016044095A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions
EP3218371B1 (en) * 2014-11-14 2018-09-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
RU2696269C1 (ru) 2015-12-29 2019-08-01 Пфайзер Инк. Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы
US11912687B2 (en) 2017-05-12 2024-02-27 Board of Trustees of the Southern Illinois University 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
EP3634406B1 (en) 2017-05-12 2023-09-06 Board of Trustees of The Southern Illinois University on behalf of Southern Illinois University Edwardsville 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
US10865163B2 (en) 2017-12-20 2020-12-15 The University Of Toledo Carbon dioxide as a directing group for C—H functionalization reactions involving Lewis basic amines, alcohols, thiols, and phosphines for the synthesis of compounds
IL311485A (en) 2018-02-16 2024-05-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
TWI834637B (zh) 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
US11304949B2 (en) 2018-03-30 2022-04-19 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
US11668295B2 (en) 2018-12-28 2023-06-06 Avent, Inc. Pump head for a peristaltic pump
CN112979655A (zh) 2019-12-16 2021-06-18 上海赛默罗生物科技有限公司 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2021236518A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 IRR, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of sepsis and symptoms thereof
US20230192683A1 (en) 2020-05-21 2023-06-22 Guangzhou Fermion Technology Co., Ltd. Fused ring compounds, preparation method therefor, pharmaceutical compositions and use thereof
TW202146403A (zh) * 2020-05-21 2021-12-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 含氮飽和雜環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用
PE20231102A1 (es) 2020-06-02 2023-07-19 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1
TW202202508A (zh) * 2020-07-13 2022-01-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 含氮雜環化合物、藥物組合物和應用
US20230287322A1 (en) 2020-07-28 2023-09-14 Seagen Inc. Methods and systems for producing polypeptides
KR20230118118A (ko) 2020-12-08 2023-08-10 인사이트 코포레이션 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제
AR127055A1 (es) 2021-09-14 2023-12-13 Lilly Co Eli Sales agonistas de sstr4
US20240307349A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Eli Lilly And Company Methods for the preparation and dose regimens for use of sstr4 agonists and salts thereof
WO2024191675A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Eli Lilly And Company Methods for the preparation of sstr4 agonists and salts thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059922A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
WO2012125661A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159941A (en) 1996-05-14 2000-12-12 Novo Nordisk A/S Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye
US6355613B1 (en) 1996-07-31 2002-03-12 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6063796A (en) 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
FI20031454A0 (fi) 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja
US20100004339A1 (en) 2003-10-06 2010-01-07 Oy Juvantia Pharma Ltd. Somatostatin Receptor 1 and/or 4 Selective Agonists and Antagonists
MXPA06004279A (es) * 2003-10-14 2006-06-28 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos [3.1.0] como inhibidores del transportador de glicina.
WO2008075172A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
US8835472B2 (en) 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN102675290B (zh) * 2011-03-18 2014-11-12 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的二氢吡唑类化合物
KR101556318B1 (ko) * 2013-05-15 2015-10-01 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 6-피라졸일아미도-3-치환된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체
US9371282B2 (en) * 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059922A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
WO2012125661A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK2997021T3 (en) 2018-02-12
UA116247C2 (uk) 2018-02-26
IL242313B (en) 2018-06-28
EA201501122A8 (ru) 2018-10-31
AU2014267328B2 (en) 2018-07-26
PH12015502524A1 (en) 2016-02-29
EA201501122A1 (ru) 2017-01-30
BR112015028452B1 (pt) 2023-04-11
US9371282B2 (en) 2016-06-21
PL2997021T3 (pl) 2018-05-30
US10166214B2 (en) 2019-01-01
KR102286196B1 (ko) 2021-08-06
JO3475B1 (ar) 2020-07-05
UY35572A (es) 2014-11-28
PT2997021T (pt) 2018-02-23
US20170014381A1 (en) 2017-01-19
CL2015003290A1 (es) 2016-06-17
EP2997021A1 (en) 2016-03-23
MX2015015620A (es) 2016-03-07
BR112015028452A2 (pt) 2017-07-25
HK1222850A1 (zh) 2017-07-14
CN105473574A (zh) 2016-04-06
CA2912486C (en) 2023-08-22
US9789082B2 (en) 2017-10-17
EP2997021B1 (en) 2017-12-20
CA2912486A1 (en) 2014-11-20
KR20160013081A (ko) 2016-02-03
US20140343065A1 (en) 2014-11-20
MX369358B (es) 2019-11-06
TW201536741A (zh) 2015-10-01
JP2016518430A (ja) 2016-06-23
NO2997021T3 (ru) 2018-05-19
PH12015502524B1 (en) 2016-02-29
JP6387086B2 (ja) 2018-09-05
US20180092880A1 (en) 2018-04-05
US10675268B2 (en) 2020-06-09
WO2014184275A1 (en) 2014-11-20
AU2014267328A1 (en) 2015-11-12
CN105473574B (zh) 2018-02-13
NZ713665A (en) 2021-01-29
TWI636042B (zh) 2018-09-21
US20190269650A1 (en) 2019-09-05
ES2658076T3 (es) 2018-03-08
AR096339A1 (es) 2015-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032061B1 (ru) Агонисты соматостатиновых рецепторов подтипа 4 (sstr4)
CN106715415B (zh) 3-氨基-1,5,6,7-四氢-4h-吲哚-4-酮
CN107406412B (zh) TGF-β抑制剂
KR20220042431A (ko) 헤테로시클릭 rip1 키나제 억제제
JP6641367B2 (ja) ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ｓｓｔｒ４）アゴニストとしてのモルホリンおよび１，４−オキサゼパンアミド
TW201130816A (en) New CCR2 receptor antagonists and uses thereof
JP2018527337A (ja) 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
JP6458028B2 (ja) インドール及びピロールの新規な誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
EA032361B1 (ru) Трициклические соединения
WO2016044323A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
CA3142711A1 (en) Imidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives as prc2 inhibitors for treating cancer
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
WO2020219448A1 (en) Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
JP6590927B2 (ja) ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ｓｓｔｒ４）作動薬としてのアリール及びヘテロアリール縮合テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンアミド
JP2020524168A (ja) ピリジン誘導体
NZ713665B2 (en) New somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors