CN108299382A - 一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法 - Google Patents

一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108299382A
CN108299382A CN201810211370.8A CN201810211370A CN108299382A CN 108299382 A CN108299382 A CN 108299382A CN 201810211370 A CN201810211370 A CN 201810211370A CN 108299382 A CN108299382 A CN 108299382A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
thiophane
methoxycarbonyl
oxos
chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810211370.8A
Other languages
English (en)
Inventor
李红功
韦幸红
袁志伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou Wintop Chemical Technology Co Ltd
Original Assignee
Changzhou Wintop Chemical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou Wintop Chemical Technology Co Ltd filed Critical Changzhou Wintop Chemical Technology Co Ltd
Priority to CN201810211370.8A priority Critical patent/CN108299382A/zh
Publication of CN108299382A publication Critical patent/CN108299382A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法，其特征为将2‑甲氧基羰基‑4‑甲基‑3‑氧代四氢噻吩溶解于溶剂中，然后依次加入催化剂、三聚氯氰和盐酸羟胺，然后保温反应，反应结束后，减压蒸出溶剂，得到的残余物中加入氨水中和，然后经过过滤得滤饼，滤饼用水洗涤后干燥得到成品3‑氨基‑4‑甲基‑2‑噻吩甲酸甲酯。本发明所具有的优点为制备盐酸阿替卡因的中间体3‑氨基‑4‑甲基‑2‑噻吩甲酸甲酯的收率高，达到收率90%以上。

Description

一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法，尤其涉及一种3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯是局部麻醉药盐酸阿替卡因的关键中间体，其结构式如下：
主要有两种合成方法
1、文献Synthetic Communications 2002,Vol32,#16,P2565-2568和US4847386中所述方法为将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩Ⅱ溶解于乙腈中，加入盐酸羟胺回流反应5小时，然后冷却加入乙醚，过滤得到固体，再用氨水中和得到产品Ⅰ，收率64%。反应方程式如下：
2、文献《中国药物化学》2004，Vol.14，No.2 ,P109所述方法为甲醇钠/甲醇溶液中加入巯基乙酸甲酯，滴加2-甲基丙烯腈，然后滴加盐酸中和，再滴加双氧水氧化，接着加盐酸重排得到Ⅰ的盐酸盐，收率46.4%。反应方程式如下：
这两种方法的缺点都是收率比较低，产生大量的副产物，对环境不友好，而且对产品的质量有影响。
发明内容
针对以上缺点，本发明的目的在于提供一种收率高的盐酸阿替卡因中间体的制备方法。
本发明的技术内容为，一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法，其特征为将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩溶解于溶剂中，然后依次加入催化剂、三聚氯氰和盐酸羟胺，在30～150℃下保温反应3～6小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，得到的残余物中加入氨水中和，然后经过过滤得滤饼，滤饼用水洗涤后干燥得到成品3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯；其中
所述溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:2～1:30，
2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺的重量比为1:1～1:3；
所述的催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化钴、氯化镍、氯化亚铜中的一种或者两种以上；
催化剂的用量为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩重量的0.5～5%，三聚氯氰的用量为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩重量的0.5～5%；氨水的重量浓度为22～25%，2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与氨水的重量体积比（g:ml）为1:3～1:10；2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与水的重量体积比（g:ml）为1:3～1:8。
在上述盐酸阿替卡因中间体的制备方法中，反应温度优选50～100℃；2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与溶剂的重量体积比（g:ml）优选1:4～1:10；2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺的重量比为优选1:1～1:1.5；催化剂的用量优选为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩重量的1～3%，三聚氯氰的用量优选为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩重量的1～3%。
本发明的反应方程式如下：
本发明与现有技术相比所具有的优点为：本发明制备盐酸阿替卡因的中间体3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯的收率高，达到收率90%以上。
具体实施方式
例1、将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩17.4克（0.1摩尔）溶解于87毫升乙腈中，再加入0.27克（0.002摩尔）氯化锌和0.37克（0.002摩尔）三聚氯氰，然后加入8.4克（0.12摩尔）盐酸羟胺，70～80℃保温反应4小时，减压(-0.9Mpa)蒸出乙腈，得到的残余物中加入25%氨水100毫升搅拌半小时，然后过滤得滤饼，滤饼用水100毫升洗涤后干燥得到成品3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯16.2克，含量98.5%，收率94.7%。
例2、对比实验（不添加催化剂）：
将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩17.4克（0.1摩尔）溶解于87毫升乙腈中，然后加入8.4克（0.12摩尔）盐酸羟胺，70～80℃保温反应5小时，减压(-0.9Mpa)蒸出乙腈，得到的残余物中加入乙醚搅拌，使杂质溶解于乙醚中，过滤，滤饼加到25%氨水100毫升搅拌半小时，然后过滤得滤饼，滤饼用水100毫升洗涤后干燥得到成品3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯10.5克，含量97.5%，收率61.4%。
例3、将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩17.4克（0.1摩尔）溶解于104毫升甲醇中，加入0.26克（0.002摩尔）无水氯化钴和0.37克（0.002摩尔）三聚氯氰，然后加入8.4克（0.12摩尔）盐酸羟胺，50～60℃保温反应5小时，减压(-0.9Mpa)蒸出甲醇，得到的残余物中加入25%氨水100毫升搅拌半小时，然后过滤得滤饼，滤饼用水100毫升洗涤后干燥得到成品3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯16.4克，含量98.2%，收率95.9%。
例4、将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩34.8克（0.2摩尔）溶解于208毫升无水乙醇中，加入0.65克（0.005摩尔）无水氯化镍和0.92克（0.005摩尔）三聚氯氰，然后加入17.37克（0.25摩尔）盐酸羟胺，50～60℃保温反应5小时，减压(-0.9Mpa)蒸出乙醇，得到的残余物中加入25%氨水250毫升搅拌半小时，然后过滤得滤饼，滤饼用水200毫升洗涤后干燥得到成品3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯32.7克，含量98.6%，收率95.6%。
例5将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩87克（0.5摩尔）溶解于435毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入2.43克（0.015摩尔）无水氯化铁和2.77克（0.015摩尔）三聚氯氰，然后加入48.6克（0.7摩尔）盐酸羟胺，70～90℃保温反应4小时，减压(-0.9Mpa)蒸出溶剂，得到的残余物中加入25%氨水600毫升搅拌半小时，然后过滤得滤饼，滤饼用水500毫升洗涤后干燥得到成品3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯82.5克，含量98.3%，收率96.5%。

Claims (2)

1.一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法，其特征为将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩溶解于溶剂中，然后依次加入催化剂、三聚氯氰和盐酸羟胺，在30～150℃下保温反应3～6小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，得到的残余物中加入氨水中和，然后经过过滤得滤饼，滤饼用水洗涤后干燥得到成品3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯；其中
所述溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:2～1:30，
2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺的重量比为1:1～1:3；
所述的催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化钴、氯化镍、氯化亚铜中的一种或者两种以上；
催化剂的用量为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩重量的0.5～5%，三聚氯氰的用量为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩重量的0.5～5%；氨水的重量浓度为22～25%，2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与氨水的重量体积比（g:ml）为1:3～1:10；2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与水的重量体积比（g:ml）为1:3～1:8。
2.根据权利要求1所述的盐酸阿替卡因中间体的制备方法，其特征为反应温度为50～100℃；2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:4～1:10；2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺的重量比为1:1～1:1.5；催化剂的用量为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩重量的1～3%，三聚氯氰的用量为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩重量的1～3%。
CN201810211370.8A 2018-03-14 2018-03-14 一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法 Withdrawn CN108299382A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810211370.8A CN108299382A (zh) 2018-03-14 2018-03-14 一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810211370.8A CN108299382A (zh) 2018-03-14 2018-03-14 一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108299382A true CN108299382A (zh) 2018-07-20

Family

ID=62850151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810211370.8A Withdrawn CN108299382A (zh) 2018-03-14 2018-03-14 一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108299382A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115806543A (zh) * 2023-02-01 2023-03-17 济南宣正药业有限公司 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847386A (en) * 1987-07-07 1989-07-11 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process for preparing thiophene derivatives
WO2017192930A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847386A (en) * 1987-07-07 1989-07-11 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process for preparing thiophene derivatives
WO2017192930A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEE C. CHENEY ET AL.: "The Synthesis of 3-Aminothiophenes by Aromatization of ß-Keto Ester Oximes", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
王宏社等: "王宏社等", 《化学试剂》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115806543A (zh) * 2023-02-01 2023-03-17 济南宣正药业有限公司 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6719527B2 (ja) アゾキシストロビン中間体の調製方法
CN104945299B (zh) 一种维格列汀的高效合成方法
CN105061224B (zh) L‑2‑氨基丁醇的合成方法
CN104945278A (zh) 丙二腈的合成方法
CN105330600B (zh) 一种瑞戈菲尼的制备方法
US20230025652A1 (en) Method for preparing chiral synthetic nicotine
CN108299382A (zh) 一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法
CN103341338A (zh) pH敏感型单链表面活性剂及其合成方法
CN101817764A (zh) 链状尿素衍生物、环状尿素衍生物及噁唑烷酮的制备方法
CN103059098B (zh) 一种度他雄胺的制备方法
CN102911123B (zh) 2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法
CN113248442B (zh) 一种麦角硫因关键中间体的制备方法
CN105745191A (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
CN105175355B (zh) 一种2-氰基吩噻嗪的制备方法
CN111377949B (zh) 一种四咪唑游离碱制备方法
CN106496125A (zh) 吡唑‑3‑甲酸双核镍配合物及其制备方法
CN113072539A (zh) 一种泮托拉唑二聚物的化学合成方法
CN109467523A (zh) 一种3-氯丙磺酰氯的绿色合成方法
CN106117160B (zh) 一种3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法
CN101663266B (zh) N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）亚氨酸酯类、n-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒和氨基咪唑衍生物的制造方法
CN115974801B (zh) N取代噁唑烷酮及制备方法及在洗发液、精华液中的应用
CN102093258A (zh) 芳香型二脒化合物及其合成方法
CN109810052A (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN111620860B (zh) 一种福瑞塞替的制备方法
CN110028450A (zh) 一种吡唑酰胺类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180720

WW01 Invention patent application withdrawn after publication