CN106117160B - 一种3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种3‑[(2‑胍基‑4‑噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：1)将式I结构的2‑(4‑((2‑氰基乙基巯基)甲基)噻唑‑2‑基)胍与甲醇、氯化氢反应，得到式II结构化合物；2)将式II结构化合物与碳酸钠水溶液反应，得到式III结构的3‑[(2‑胍基‑4‑噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯。本发明3‑[(2‑胍基‑4‑噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法，简单易行，杂质少，可控性好，易于工业化大规模生产，具备广阔的应用前景。

Description

一种3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备 方法
技术领域
本发明涉及法莫替丁的中间体制备领域，具体涉及一种3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法。
背景技术
3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯(简称亚胺甲醚)，亚胺甲醚是制造法莫替丁的中间体，法莫替丁是一种H2受体拮抗剂，是一类新型的抑制胃酸分泌的药物。在胃壁细胞的细管酸性环境中转变成有活性的亚磺酸胺衍生物，该活性物连接到H+，K+-腺苷三磷胺(ATP)酶的巯基上(H+，K+-ATP酶催化胃酸分泌过程的最后一步)，所以钝化了H+，K+-ATP酶，抑制了中枢及外周两者调节的胃酸分泌。法莫替丁对胃酸分泌具有明显的抑制作用，特异性高，对夜间胃酸分泌的抑制作用显著，也可抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，其作用强度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，维持时间也较长，无抗雄性激素的副作用，也不干扰肝脏氧化代谢。并能达到更好的治疗效果。
目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。因传统消化性溃疡药物存在以下几个问题：一是效果；二是病人的依从性；三是经济问题。
由于消化性溃疡发病、患病率高，严重危害了我国劳动群体的体质状况，引起国家有关政策的关注，相应的治疗溃疡药市场容量较大，随着我国社会经济的发展，这部分市场将有很大的发展潜力和空间。该产品的开发成功必将给企业带来较好的社会效益和经济效益。
申请公布号为CN 102924244A(申请号为201210431147.7)的中国发明专利申请公开了一种高品质原乙酸三甲酯的生产工艺，生产过程分三步进行，第一步由乙腈和甲醇在溶剂存在下通入干燥氯化氢气体，进行成盐反应生成乙亚胺甲醚酸盐，第二步为加入甲醇进行醇解反应制得原乙酸三甲酯粗品，第三步为精制过程，所述溶剂为偏三甲苯；所述成盐反应条件为：原料乙腈、甲醇、氯化氢和溶剂偏三甲苯的摩尔比为1：1.1：1.1-1.15：1.16-1.2，通气反应温度：0-5℃，通氯化氢时间：10-12小时，成盐保温反应温度：20-25℃，成盐保温反应时间：6-8小时；所述醇解反应条件为：以乙腈含量为基准，所述甲醇与乙腈的摩尔比为2:1，醇解pH值5-6、醇解温度37-39℃、醇解时间6-8小时；所述精制过程为：将原乙酸三甲酯粗品离心过滤，滤渣为氯化铵，以溶剂洗涤氯化铵，烘干后的白色氯化铵固体，滤液用树脂除去氯离子，再经连续精馏，获得高品质的原乙酸三甲酯。
现有技术中仍没有一种3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯易于工业化生产、生产成本低的方法。
发明内容
本发明提供了一种3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法，简单易行，杂质少，可控性好，易于工业化生产。
一种3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)将式I结构的2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍与甲醇、氯化氢反应，得到式II结构化合物；
2)将式II结构化合物与碳酸钠水溶液反应，得到式III结构的3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯；
步骤1)中，所述的步骤1)具体包括：向反应釜中加入氯化氢甲醇溶液，投料结束，开启搅拌，控制反应釜温度-5～0℃，然后加入起始物料2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍，加料结束控制温度-5～0℃搅拌反应3～5小时，反应结束，开始向反应釜内通入氯化氢气体，通气时间为8-10小时，通气结束，保温搅拌反应1.5～3小时，得到含式II结构化合物的反应液。
所述的氯化氢甲醇溶液的体积与2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍的质量之比为400L～800L：300kg，进一步优选，为500L～700L：300kg，最优选为600L：300kg。
所述的氯化氢甲醇溶液中氯化氢的质量百分数为20％～35％，进一步优选，为20％～30％，最优选为25％。
步骤2)中，所述的步骤2)具体包括：在中和釜中加入水和碳酸钠，搅拌溶解，形成碳酸钠水溶液，然后控制温度-5～0℃，将步骤1)制备的含式II结构化合物的反应液加入到中和釜中，加料结束，检测pH，要求10≤pH≤13(进一步优选10≤pH≤11)，如pH不到10，则补充加入碳酸钠，控制温度-5～0℃保温析晶1～3小时；
析晶结束，放料离心，得到粗品，用水打浆，放料离心，得湿品，将湿品真空干燥得到干品，即式III结构的3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯。
所述的碳酸钠水溶液由水和碳酸钠配制而成，所述的水的体积与碳酸钠的质量之比5000L～7000L：800kg，进一步优选为5500L～6500L：800kg，最优选为6000L：800kg。
所述用水打浆中的水的体积与配制碳酸钠水溶液采用的水的体积之比为1500L～2500L：6000L，进一步优选为2000L：6000L。
所述的真空干燥的条件为：30℃～50℃真空干燥12h～24h。更进一步，优选，40℃真空干燥18h。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
一、本发明制备方法，采用甲醇作为反应物和反应溶剂，有利于后处理时物料中的氯化氢较快的和碳酸钠水溶液中的碳酸钠反应。相比于采用甲苯-甲醇的反应体系，在后续处理时由于甲苯的原因，中和不是很及时，导致局部物料在水溶液中pH偏低，这样会生成杂质，导致产品质量不合格。相比于采用氯仿-甲醇体系，也是由于加入了非水溶性的溶剂，导致中和不完全，局部pH偏低，杂质容易生成。本发明采用甲醇作为反应物和反应溶剂，通过反应条件的控制，使得3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备简单易行，杂质少，可控性好。
二、本发明制备方法，反应开始先投入氯化氢甲醇溶液，这样操作可以减少反应时间和氯化氢气体通入量，相比于直接通入氯化氢气体，同样的投料数量，通气时间达25小时之上，采用本发明方法的通气时间最多10小时就可以达到发明目的。
三、粗品经过用水打浆可以较好的控制其无机盐和除去过量的碱，避免烘干过程中物料变红。
四、本发明3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法，简单易行，杂质少，可控性好，易于工业化大规模生产，具备广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1
1)向反应釜中加入氯化氢甲醇溶液600L(氯化氢甲醇溶液中氯化氢的质量百分数为25％)，投料结束，开启搅拌，控制反应釜温度-3～-1℃，然后加入300kg起始物料2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍(式I)，加料结束控制温度-3～-1℃搅拌反应4小时，反应结束，开始向反应釜内通入氯化氢气体，通气时间约9小时，通气结束，保温搅拌反应2小时，得到含式II结构化合物的反应液；
2)在中和釜中加入6000L饮用水和800kg碳酸钠，搅拌溶解，然后控制温度-3～-1℃，将步骤1)制备的含式II结构化合物的反应液缓慢加入到中和釜中，加料结束，检测pH，要求11≥pH≥10，如pH不到10，则补充加入碳酸钠，控制温度-3～-1℃保温析晶2小时；
析晶结束，放料离心，用2000L饮用水打浆，放料离心，得湿品。将湿品抽入5000L双锥烘箱中，控制温度为40℃、真空度＝0.098MPa，烘料18小时，取样检测干失，要求干失≤0.5％，合格后放料收粉，得到320kg干品，即3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯(式III)，收率94.2％。
实施例2
1)向反应釜中加入氯化氢甲醇溶液500L(氯化氢甲醇溶液中氯化氢的质量百分数为20％)，投料结束，开启搅拌，控制反应釜温度-5～-3℃，然后加入300kg起始物料2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍(式I)，加料结束控制温度-5～-3℃搅拌反应3小时，反应结束，开始向反应釜内通入氯化氢气体，通气时间约8小时，通气结束，保温搅拌反应1.5小时，得到含式II结构化合物的反应液；
2)在中和釜中加入5000L饮用水和800kg碳酸钠，搅拌溶解，然后控制温度-5～-3℃，将步骤1)制备的含式II结构化合物的反应液缓慢加入到中和釜中，加料结束，检测pH，要求11≥pH≥10，如pH不到10，则补充加入碳酸钠，控制温度-5～-3℃保温析晶1.5小时；
析晶结束，放料离心，用1500L饮用水打浆，放料离心，得湿品。将湿品抽入5000L双锥烘箱中，控制温度30℃、真空度＝0.098MPa，烘料24小时，取样检测干失，要求干失≤0.5％，合格后放料收粉，得到311kg干品，即3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯(式III)，收率92％。
实施例3
1)向反应釜中加入氯化氢甲醇溶液700L(氯化氢甲醇溶液中氯化氢的质量百分数为30％)，投料结束，开启搅拌，控制反应釜温度-1～0℃，然后加入300kg起始物料2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍(式I)，加料结束控制温度-1～0℃搅拌反应5小时，反应结束，开始向反应釜内通入氯化氢气体，通气时间约10小时，通气结束，保温搅拌反应3小时，得到含式II结构化合物的反应液；
2)在中和釜中加入7000L饮用水和800kg碳酸钠，搅拌溶解，然后控制温度-1～0℃，将步骤1)制备的含式II结构化合物的反应液缓慢加入到中和釜中，加料结束，检测pH，要求11≥pH≥10，如pH不到10，则补充加入碳酸钠，控制温度-1～0℃保温析晶3小时；
析晶结束，放料离心，用2000L饮用水打浆，放料离心，得湿品。将湿品抽入5000L双锥烘箱中，控制温度50℃、真空度＝0.098MPa，烘料12小时，取样检测干失，要求干失≤0.5％，合格后放料收粉，得到314kg干品，即3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯(式III)，收率92.4％。

Claims (5)

1.一种3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将式I结构的2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍与甲醇、氯化氢反应，得到式II结构化合物；
2)将式II结构化合物与碳酸钠水溶液反应，得到式III结构的3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯；
所述的步骤1)具体包括：向反应釜中加入氯化氢甲醇溶液，投料结束，开启搅拌，控制反应釜温度-5～0℃，然后加入起始物料2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍，加料结束控制温度-5～0℃搅拌反应3～5小时，反应结束，开始向反应釜内通入氯化氢气体，通气时间为8-10小时，通气结束，保温搅拌反应1.5～3小时，得到含式II结构化合物的反应液；所述的氯化氢甲醇溶液中氯化氢的质量百分数为20％～30％；所述的氯化氢甲醇溶液的体积与2-(4-((2-氰基乙基巯基)甲基)噻唑-2-基)胍的质量之比为500L～700L：300kg。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)具体包括：在中和釜中加入水和碳酸钠，搅拌溶解，形成碳酸钠水溶液，然后控制温度-5～0℃，将步骤1)制备的含式II结构化合物的反应液加入到中和釜中，加料结束，检测pH，要求10≤pH≤13，如pH不到10，则补充加入碳酸钠，控制温度-5～0℃保温析晶1～3小时；
析晶结束，放料离心，得到粗品，用水打浆，放料离心，得湿品，将湿品真空干燥得到干品，即式III结构的3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚氨酸甲酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碳酸钠水溶液由水和碳酸钠配制而成，所述的水的体积与碳酸钠的质量之比5000L～7000L：800kg。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述用水打浆中的水的体积与配制碳酸钠水溶液采用的水的体积之比为1500L～2500L：6000L。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的真空干燥的条件为：30℃～50℃真空干燥12h～24h。
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