TWI783535B - 新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途。

Description

新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途
本發明是有關於新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物(oxopyridazinyl-phenyl-carbonohydrazonoyl dicyanide compound)及其用途。
濤蛋白質(tau(τ)protein)為主要在神經細胞之軸突中表現的微管相關蛋白(microtubule-associated protein，MAP)，其具有50,000至70,000之分子量，用於穩定微管，且通過磷酸化呈現分子多樣性(molecular diversity)。在人類中，濤蛋白是藉由在N端插入29或58個胺基酸殘基，以及在C端之3或4個重複結構(稱為微管結合區域)的mRNA的選擇性剪接(alternative splicing)而形成為六種異型體(isoforms)。
在健康的神經中，濤蛋白藉由從軸突及神經細胞極化促進生長而穩定微管。當病理性過磷酸化(pathological hyperphosphorylation)發生時，濤蛋白自微管分離，造成不溶性聚集(insoluble aggregation)。再者，誘發濤蛋白之聚集的結構性骨架(structural skeleton)已被提出，且不溶性絲狀體(filament)自10個可溶性單體形成，且這些絲狀體是連結至稱為神經纖維纏結 (neurofibrillary tangles，NFTs)之高維度結構的證據已被提供。人類全長(full-length)濤蛋白包括由四個重複保留序列所組成之微管結合區域。在這些重複序列中，帶正電荷之殘基具有結合至高度帶負電荷之微管(每個αβ-微管蛋白二聚體有20至30個電子)的重要功能。對濤微管(tau microtubules)之結合親和力亦由濤蛋白之該磷酸化活性地調節，且此磷酸化導致微管網路的動態重組。當濤蛋白過量且異常地磷酸化，此動態重組的平衡被打斷(disrupted)，且對微管的親和力被迅速降低。
濤蛋白之該過度磷酸化(hyperphosphorylation)及/或聚集導致這些濤蛋白在神經細胞中之異常累積(accumulation)，其指向各種神經退化性疾病及類似者的起因。濤蛋白聚集體主要存在於細胞體及神經細胞的樹突中，且這些濤蛋白聚集體被稱為神經纖維纏結(NFTs)及神經纖維網絲線(neuropil threads)。神經纖維纏結(NFTs)之微結構的檢驗揭露其微結構是由成對的螺旋狀絲線(paired helical filaments，PHFs)所組成，其中濤蛋白像細線般糾纏，且被聚集及過度磷酸化，不像正常的濤蛋白。濤蛋白病(tauopathy)中亦出現異常濤蛋白聚集現象。在此情形中，雖然無法確切得知濤蛋白之聚集對濤蛋白病的病程所扮演之角色，此濤蛋白聚集現象與一般神經退化性疾病中常見的聚集現象相似。
如此一來，雖然已知濤蛋白之過度磷酸化及/或聚集導致各種神經退化性疾病，包含阿茲海默症(Alzheimer’s disease)及濤蛋白病，這些異常濤物種(abnormal tau species)如何導致訊號途徑之改變及引起神經毒性的具體機制並未被驗證，且並無對於這些疾病之有效治療方法或治療劑(therapeutic agent)。
作為研發能夠抑制濤蛋白之聚集及/或過磷酸化之新穎小分子化合物的極度努力之結果，本發明之發明人等已開發出一系列新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物，其等在有效濃度下有效地抑制濤蛋白之聚集且不展現細胞毒性(cytotoxicity)，藉此完成本發明。
本發明的一個目的為提供一種由下列式1所代表的化合物或其藥學可接受之鹽類(pharmaceutically acceptable salt)：
Figure 110122473-A0305-02-0004-1
於上列式1中，
Figure 110122473-A0305-02-0004-34
為
Figure 110122473-A0305-02-0004-27
(單鍵)或
Figure 110122473-A0305-02-0004-26
(雙鍵)；R1為氫或鹵素；R2為氫，或C1-6烷基；且 R3為C1-6烷基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基，或C1-6烷氧基-C6-10芳基。
本發明的另一目的為提供一種製備上述化合物的方法。
本發明的再另一目的為提供一種用於抑制濤蛋白之聚集的組成物，其包括上述化合物作為一活性成分。
本發明的再另一目的為提供一種用於抑制濤蛋白之過度磷酸化的組成物，其包括上述化合物作為一活性成分。
本發明的再另一目的為提供用於預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致的疾病的藥學組成物，其包括上述化合物作為一活性成分。
本發明的再另一目的為提供一種用於預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致的疾病的方法，該方法包括將上述藥學組成物投予(administering)一需要該預防或治療的主體(subject)。
本發明之該新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物可有效地抑制濤蛋白之聚集及/或過度磷酸化，且因此可有效地用於預防及治療由其所導致的疾病，諸如阿茲海默症及各種濤蛋白病。
[最佳模式]
本發明的第一態樣為提供一種由下列式1所代表的化合物或其藥學可接受之鹽類：
Figure 110122473-A0305-02-0006-2
於上列式1中，
Figure 110122473-A0305-02-0006-25
為
Figure 110122473-A0305-02-0006-28
(單鍵)或
Figure 110122473-A0305-02-0006-29
(雙鍵)；R1為氫或鹵素；R2為氫，或C1-6烷基；且R3為C1-6烷基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基，或C1-6烷氧基-C6-10芳基。
具體而言，於本發明之該化合物中，R1為氫、氯基或氟基；R2為氫，或甲基；且R3為甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧苯基，或甲氧乙基，但本發明不限於此。
舉例而言，本發明之該化合物可由下列式2或3所代表：
Figure 110122473-A0305-02-0006-3
Figure 110122473-A0305-02-0007-4
於上列式2或3中，取代基是如上所界定。
更具體而言，該化合物可為1. (4-(1-異丙基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，2. (4-(1-異丙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，3. (4-(1-乙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，4. (4-(4-甲基-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，5. (4-(1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，6. (4-(1-環丙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，7. (4-(1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，8. (4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物， 9. (4-(1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，10. (4-(1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，11. (4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，12. (4-(1-異丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，13. (3-氯基-4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，14. (4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)-3-氟基苯基)羰基亞肼基二氰化物，再者，這些化合物可為由下列式所代表的化合物。
Figure 110122473-A0305-02-0009-5
同時，本發明之化合物可以藥學可接受之鹽類的形式存在。作為鹽類，由藥學可接受之自由酸(free acid)所形成的酸性鹽類為有用的。如此處所使用的，該用語「藥學可接受之鹽類」是指任何由式1所代表之化合物的有機或無機添加鹽(addition salt)，其對患者為較無毒且無害(non-toxic and harmless)，且由此鹽類所導致之副作用不會減損此化合物之有益功效。
一酸添加鹽是以傳統方法製備，舉例而言，藉由將一化合物溶解於過量之水性酸溶液中並使用不溶於水之有機溶劑諸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉澱此溶液。水中相同莫耳量(molar amounts)之該化合物及酸或醇類(例如， 乙二醇乙醚)被加熱，隨後該混合物被蒸發及乾燥，或該沉澱之鹽類可被通過吸力過濾(suction-filtered)。
在此情況中，作為自由酸，一有機酸或一無機酸可被使用。作為無機酸，鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸(tartaric acid)，或類似者可被使用。作為有機酸，甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸(mandelic acid)、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄醣醛酸、天門冬氨酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸或類似者可被使用。然而，本發明並不限於此。
再者，可使用一鹼類製造藥學可接受金屬鹽。一鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類是藉由將該化合物溶解於一過量之鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中、過濾不可溶化合物鹽類，並接著蒸發及乾燥該過濾物而獲得。在此情形中，製備鈉、鉀或鈣鹽作為金屬鹽類對於藥學使用為合適的，但本發明不限於此。再者，對應之銀鹽類可藉由將一鹼金屬或鹼土金屬鹽類與合適的銀鹽類(例如硝酸銀)反應而獲得。
本發明之該等化合物的藥學可接受鹽類包括可存在於式1至3之化合物中的酸或鹼基之鹽類，除非另外指明。舉例而言，藥學可接受之鹽類可包括氫氧基之鈉、鈣，及鉀鹽，且其他胺基之藥學可接受鹽類可包括氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)及對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。這些藥學可接受鹽類可使用本技術領域中已知之鹽類製備方法所製備。
作為本發明之式1至3之化合物的鹽類，只要其展現與式1之化合物均等的藥理活性(pharmacological activity)，例如，其抑制濤蛋白之聚集及/或過度磷酸化，則作為藥學可接受之鹽類的任何鹽類可被不受限地使用。
再者，根據本發明之以式1至3所代表的化合物不受限地包括其藥學可接受之鹽類，以及溶劑合物(solvates)，諸如可由其所製備之可能的水合物(hydrates)，以及所有可能的立體異構物。以式1至3所代表之化合物的該等溶劑合物及立體異構物可自以式1至3所代表之化合物，使用任何本技術領域中已知的方法製備。
更甚者，根據本發明之以式1至3所代表的化合物可以結晶或非晶質(amorphous)形式被製備，且若以結晶形式被製備，可被可擇地水合或溶劑化。在本發明中，可提供包含各種含量之水的化合物以及以式1至3所代表之化合物的化學計量水合物(stoichiometric hydrates)。根據本發明之以式1至3所代表的化合物的溶劑合物包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物。
本發明的第二態樣提供用以製備式1之化合物的方法。
舉例而言，本發明之化合物可藉由包括下列步驟之方法而製備：將在其一端包括一反應性胺基之以下列式4所代表之化合物在一酸類的存在下與亞硝酸鈉(sodium nitrite)及丙二腈(malononitrile)反應以形成一亞胺鍵(imine bond)：
Figure 110122473-A0305-02-0011-6
於以上式4中，R1至R3是如上所界定。
具體而言，該方法是通過包含下列之一系列步驟而進行： 一第一步驟，包括將式4之該化合物及亞硝酸鈉溶解於C1-4低級醇溶劑(C1-4 lower alcohol solvent)中，並在-5℃至5℃的溫度下添加水性酸溶液以形成一重氮鹽(diazonium salt)，一第二步驟，包括將丙二腈添加至包括於該第一步驟中獲得之該重氮鹽的一反應溶液中並在15℃至40℃的溫度下進行一反應，及一第三步驟，包括將一水性基底溶液添加至該第二步驟之該反應溶液以進行中和。然而，本發明並不限制於此。
具體而言，用於製備本發明之該化合物的上列式4之化合物可為以下列式4-a或4-b所代表之化合物：
Figure 110122473-A0305-02-0012-7
Figure 110122473-A0305-02-0012-8
更具體而言，以式4-a所代表之化合物可藉由包括下列步驟之一系列程序製備：a-1)將4-(4-乙醯氨基苯基-4-氧代-(未取代或R2-取代)丁酸與聯胺(hydrazine)反應，a-2)將於先前步驟中所獲得之N-(6-氧代-(未取代或R2-取代)-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)乙醯胺與一酸類反應，及a-3)當R3為氫之外的一取代基，可擇地將於先前步驟中所獲得之6-(4-胺基苯基-(未取代或R2-取代)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮與R3X(其中X為鹵素)在鹼性條件下反應，或 步驟a-1')將4-(4-胺基苯基)-4-氧代-(未取代或R2-取代)-丁酸與未取代或R3-取代聯胺反應，但不限於此。
舉例而言，作為以式4-a所代表之化合物，可由購買商業上可取得之化合物而使用，或可經由本技術領域中所熟知的反應以單獨或以組合的方式使用各步驟之反應物或中間產物合成而使用，但不限於此。
另外，若有需要，在各反應後，分離及/或純化產物的程序可使用本技術領域中熟知的各種方法被進一步進行。
舉例而言，步驟a-1)之反應可使用C1-4低級醇，例如乙醇或丙醇作為溶劑，於70℃至130℃的溫度下進行1小時至12小時，但不限於此。
再者，步驟a-2)之反應可於包含水於溶劑中的水性溶液相中，於90℃至130℃的溫度下進行30分鐘至6小時且可進一步包括藉由添加一鹼類之中和程序，但不限於此。
再者，步驟a-3)之反應可使用NaH或K2CO3作為鹼類，及有機溶劑，諸如二甲基甲醯胺(dimethylformamide，DMF)或甲基吡咯烷酮(methylpyrrolidone，NMP)作為溶劑而進行，但不限於此。舉例而言，該反應可於大約0℃之低溫下在攪拌下進行5小時至24小時，但不限於此。
同時，步驟a-1')之反應可使用C1-4低級醇，諸如丙醇作為有機溶劑，在80℃至120℃的溫度下於微波爐中在攪拌下進行30分鐘至6小時，但不限於此。
更具體而言，以上列式4所代表之化合物可藉由包括下列步驟之一系列程序製備：b-1)藉由將3,6-二鹵代(未取代或R2-取代)噠嗪溶解於一酸類中以進行反應，以及藉由添加一鹼類而固化， b-2)當R3為氫之外的一取代基，可擇地將於先前步驟中所製備之之6-鹵代(未取代或R2-取代)噠嗪-3(2H)-酮與R3X(其中X為鹵素)在鹼性條件下反應，b-3)將先前步驟中所獲得之6-鹵代2-(未取代或R3-取代)-(未取代或R2-取代)噠嗪-3(2H)-酮與4-胺基或硝基-(未取代或R1-取代苯基)硼酸頻哪醇酯在一Pd(PPh3)2催化劑的存在下進行反應，及b-4)當該反應是以步驟b-3中之4-硝基-(未取代或R1-取代苯基)硼酸頻哪醇酯進行，可擇地將於先前步驟中所獲得之於其一端具有一硝基取代基的化合物在一Pd/C催化劑的存在下於氫氣氣氛下反應以將該硝基還原成一胺基。然而，本發明並不限制於此。
舉例而言，作為以式4-b所代表之化合物，可由購買商業上可取得之化合物而使用，或可經由本技術領域中所熟知的反應以單獨或以組合的方式使用各步驟之反應物或中間產物合成而使用，但不限於此。
另外，若有需要，在各反應後，分離及/或純化產物的程序可使用本技術領域中熟知的各種方法被進一步進行。
舉例而言，步驟b-1)之反應可於一酸溶液中，在100℃至115℃的溫度下攪拌6小時至24小時，且接著藉由以水溶液形式添加鹼類至其中並在室溫下攪拌該混合物而進行，但不限於此。在此情形中，該酸類可為乙酸或鹽酸，但不限於此。同時，該鹼類可為碳酸氫鈉、醋酸鉀，或氫氧化納，但不限於此，且只要該鹼類進行中和反應以獲得一中性產物，該鹼類的種類並未特別限制。
再者，步驟b-2)之反應可於有機溶劑中，例如溶解於DMF中的溶液，使用碳酸鉀作為鹼類在室溫下於攪拌下進行30分鐘至10小時，但不限於此。
另外，上列步驟b-3)之反應可使用一有機溶劑，例如，1,4-二〔口咢〕烷(1,4-dioxane)在水性磷酸鉀溶液的存在下藉由加熱至130℃至180℃，在 攪拌下於微波爐中進行10分鐘至5小時，但不限於此。舉例而言，該反應可於大約0℃之低溫下在攪拌下進行5小時至24小時，但不限於此。
另外，步驟b-4)之反應可於有機溶劑中，例如，1,4-二[口咢]烷溶液中進行，但不限於此。
本發明的第三態樣為提供用以抑制濤蛋白之聚集的組成物，其包括本發明之化合物作為一活性成分。
本發明的第四態樣為提供用以抑制濤蛋白之過度磷酸化的組成物，其包括本發明之化合物作為一活性成分。
本發明之第五態樣為提供用以預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致的疾病的藥學組成物，其包括本發明之該化合物作為一活性成分。
於本發明的具體實施例中，編號為1至14且以式1所代表之總共14個化合物被新合成，且其等對於抑制濤蛋白之聚集及過度磷酸化的功效被確認。更甚者，為了確認作為藥學組成物之用途的可能性，這些化合物被確認對細胞不展現毒性。
如此處所使用的，該用語「預防」是指藉由投予本發明之藥學組成物而抑制或延緩由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所誘發之疾病的發生(occurrence)、擴散(spread)及復發(recurrence)的任何動作，且該用語「治療」是指該疾病之症狀藉由投予本發明之該藥學組成物而改善或有益地改變的任何動作。
如上所述，由於本發明之化合物不僅抑制濤蛋白之聚集或過度磷酸化，且亦對細胞不展現毒性，包含此化合物作為活性成分的藥學組成物可被用於預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化而導致之疾病。本發明之藥學組成物可應用之該由濤蛋白之聚集或過磷酸化而導致之疾病可為阿茲海默症、帕金 森氏症(Parkinson’s disease)、血管型失智症(vascular dementia)、急性中風(acute stroke)、創傷(trauma)、腦血管病(cerebrovascular disease)、腦脊髓創傷(brain cord trauma)、脊髓創傷(spinal cord trauma)、周邊神經病變(peripheral neuropathy)、視網膜病(retinopathy)、青光眼(glaucoma)或濤蛋白病(tauopathy)。該濤蛋白病之非限制性實例可包括慢性創傷性腦病變(chronic traumatic encephalopathy，CTE)、原發性年齡相關濤蛋白病(primary age-related tauopathy)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、皮克氏病(Pick’s disease)、嗜銀性顆粒病(argyrophilic grain disease，AGD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia，FTD)、與17號染色體相關的帕金森病、利替可-波帝格症(Lytico-bodig disease，關島震顫麻痺癡呆綜合症)、神經節膠質細胞瘤(ganglioglioma)、神經節細胞瘤(gangliocytoma)、腦膜血管瘤病(meningioangiomatosis)、腦炎後帕金森病(postencephalitic Parkinsonism)、亞急性硬化性全腦炎(subacute sclerosing panencephalitis)、鉛毒腦病(lead encephalopathy)、結節性硬化症(tuberous sclerosis)、泛酸激酶相關神經系統退化症、脂褐質症(lipofuscinosis)及創傷性腦損傷。
舉例而言，本發明之該組成物可進一步包括一藥學可接受之載體、稀釋劑，或賦形劑，可依據針對各用途目的之一般方法被調配及用於各種形式中，諸如口服製劑，諸如粉末、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿、氣凝膠及無菌注射溶液之注射藥物，且可被口服投藥或可通過各種途徑投藥，包括靜脈內、腹膜內、皮下、直腸及局部投藥。被包括於此組成物中之合適的載體、賦形劑或稀釋劑的實例可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇(erythritol)、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥基 苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬酯酸鎂及礦物油。本發明之組成物可進一步包括一填料、一抗聚集劑、一潤滑劑、一保濕劑(humectant)、一調味劑、一乳化劑、一防腐劑及類似物。
用於口服投藥之固體製劑包括錠劑、丸藥、粉末、顆粒、膠囊及類似物，且此固體製劑係藉由混合一或多個賦形劑，諸如澱粉、碳酸鈣、果糖、乳糖及明膠與該組成物而調配。同時，除了簡單的賦形劑，諸如硬酯酸美或滑石之潤滑劑可被使用。
作為口服液體製劑，懸浮液、內用之溶液、乳化劑、糖漿及類似物可被例示，且該口服液體製劑可在一般作為簡單稀釋劑之水及液體石蠟外包括各種賦形劑，諸如保濕劑、甜味劑、香料、及防腐劑。
注射給藥(parenteral administration)製劑包括水性溶劑、非水性溶劑、懸浮劑、乳化劑、冷凍乾燥(lyophilized)製劑及栓劑，其等被滅菌。
作為非水性溶劑或懸浮劑，丙二醇、聚乙二醇、植物油諸如橄欖油、注射用酯類諸如油酸乙酯，或類似物可被使用。作為該栓劑之基底，維太素(witepsol)、聚乙二醇、吐溫61(tween 61)、可可油、月桂油、甘油明膠或類似物可被使用。同時，注射劑可包括傳統添加劑諸如溶解劑、等滲劑(isotonic agent)、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑。
該製劑可使用傳統混合、造粒或塗覆方法而製備，且可包括約0.1wt%至75wt%，較佳約0.1wt%至50wt%之量的活性成分。用於體重約50kg至70kg之哺乳類的單位製劑(unit formulation)包含約10mg至200mg之活性成分。
在此情形中，本發明之該組成物以藥學有效量被投予。如此處所使用的，該用語「藥學有效量」是指在合理益處/風險比例(benefit/risk ratio)下足以治療疾病，可應用於醫療處理且不導致副作用的量，且該有效量的等級可依據病患的健康狀態、疾病種類、嚴重度、藥物活動、對藥物之敏感性、投予方 法、投予時間、投予途徑、排泄率(excretion rate)、治療期間、包括相組合或同時使用之藥物之因素，及其他於醫療領域中熟知的因素而定。本發明之該組成物可作為獨立治療劑投予或與其他治療劑組合而投予，可與傳統治療劑依序投予或同時投予，且可於單劑或多劑下被投予。考量到以上所有因素下，投予能夠獲得最大功效而不具有副作用之最小量是重要的，且此可由本發明技術領域中具有通常知識者輕易決定。
舉例而言，由於劑量可依據投予途徑、疾病嚴重度、性別、體重、年齡及類似者而增加或降低，劑量並未以任何方式限制本發明的範圍。
本發明之該化合物的較佳劑量依據患者的條件及體重、疾病的嚴重度、藥物的形式及投予的途徑及期間而定，但可由本發明所屬技術領域中具有通常知識者適當地選擇。然而，為了所欲的功效，本發明之化合物可以每日0.0001mg/kg至100mg/kg(體重)，較佳0.001mg/kg至100mg/kg(體重)的量被投予。該化合物可經由口服或注射途徑，一日投予一次或以分開的劑量一日投予多次。
本發明的第六態樣為提供一種用於預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致的疾病的方法，該方法包括將本發明之藥學組成物投予至一需要該預防或治療的主體。
如此處所使用的，該用語「主體」是指任何動物，除了人類還包括猴子、牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、鼠、兔及豚鼠，其等已罹患或可能罹患由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致之疾病。藉由投予本發明之該藥學組成物至該主體，該等疾病可被有效預防或治療。再者，由於本發明之藥學組成物藉由抑制濤蛋白之聚集或過度磷酸化而展現治療功效，藉由與傳統治療劑組合而投予此組成物可能展現協同效應(synergistic effect)。
如此處所使用的，該用語「投予」是指使用任何合適之方法提供一預定物質給病患，且只要該物質能夠到達目標組織，本發明之組成物之投予途 徑可為任何一般途徑。該組成物可經由腹膜內投藥(intraperitoneal administration)、靜脈內投藥(intravenous administration)、肌肉內投藥(intramuscular administration)、皮下投藥(subcutaneous administration)、皮內投藥(intradermal administration)、口服投藥、局部投藥、鼻內投藥(intranasal administration)、肺內投藥(intrapulmonary administration)或直腸投藥(rectal administration)而投予，但本發明不限於此。再者，本發明之藥學組成物可使用任何能夠將一活性物質移動至一目標細胞之裝置投予。較佳的投予及製劑包括靜脈注射藥物、皮下注射藥物、皮內注射藥物、肌肉注射藥物、及滴注藥物(dropwise injection drugs)。該等注射藥物可使用水性溶劑，諸如生理食鹽水溶液或林格氏溶液(Ringer’s solution)，或非水性溶劑諸如植物油、高級脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)或醇類(例如，乙醇、苯甲醇、丙二醇或甘油)製備，且可包括藥學載體諸如用以預防變性之穩定劑(例如，抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、BHA、生育酚或EDTA)、乳化劑、用於pH控制之緩衝劑，或用於抑制微生物生長的防腐劑(例如，硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、苯酚、甲酚或苯甲醇)。
〔最佳模式〕
此後，本發明將參考實例及實驗例而更詳細敘述。然而，這些實例及實驗例僅為本發明的說明性內容，且本發明的範圍並未限於這些實例及實驗例。
實例1：(4-(1-異丙基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物1)之製備。
步驟1-1：6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(6-(4-aminophenyl)-2-isopropyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one)之製備
6-(4-胺基苯基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(105mg，0.55mmol)及60%氫化鈉(24mg，0.61mmol)被溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中，且2-碘丙烷(58μL，0.58mmol)被添加至其中，隨後在0℃下攪拌12小時。在反應完成後，反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得有機層，且該有機層在無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮，且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得121mg(產率：99%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.51(d,J=8.6Hz,2H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),5.51(s,2H),4.84(p,J=6.6Hz,1H),2.79(dd,J=8.9Hz,7.3Hz,2H),2.39(dd,J=8.9Hz,7.2Hz,2H),1.17(d,J=6.6Hz,6H)。
步驟1-2：(4-(1-異丙基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
上列步驟1-1中所獲得之6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(110mg，0.47mmol)及亞硝酸鈉(15mg，0.23mmol)在氮氣存在下被溶解於乙醇中，且1.0M水性鹽酸溶液(0.3mL，0.30mmol)在0℃下被添加至其中。該反應混合物於0℃下被攪拌10分鐘以形成一重氮鹽。丙二腈(19mg，0.28mmol)被添加至包括該重氮鹽之反應混合物中，且該混合物在室溫下被攪拌10分鐘。此後，該反應混合物之pH使用水性氫氧化納溶液被調整至6.0，且該反應混合物進一步在室溫下攪拌1小時。在反應完成後，反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得有機層，且該有機層在無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物 在減壓下被濃縮，且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得140mg(產率：95%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.11(s,1H),7.87(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),4.88(p,J=6.6Hz,1H),2.92(dd,J=8.9Hz,7.5Hz,2H),2.49(m,2H),1.20(d,J=6.7Hz,6H).
實例2：(4-(1-異丙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物2)之製備。
步驟2-1：6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮之製備
194mg(產率：75%)之標題化合物以與實例1之步驟1-1相同方式獲得，除了6-(4-胺基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(200mg，0.98mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.53(d,J=8.7Hz,2H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),5.53(s,2H),4.88(p,J=6.7Hz,1H),3.31-3.19(m,1H),2.59(dd,J=16.5Hz,6.6Hz,1H),2.23(dd,J=16.5Hz,1.6Hz,1H),1.22(d,J=6.6Hz,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H),1.00(d,J=7.3Hz,3H)。
步驟2-2：(4-(1-異丙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備。
229mg(產率：97%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於步驟2-1中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(180mg，0.73mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.14(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),4.91(p,J=6.6Hz,1H),2.71(dd,J=16.6Hz,6.8Hz,1H),2.32(dd,J=16.6,1.5Hz,1H),1.25(d,J=6.6Hz,3H),1.16(d,J=6.7Hz,3H),1.04(d,J=7.2Hz,3H)。
實例3：(4-(1-乙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物3)之製備
步驟3-1：6-(4-胺基苯基)-2-乙基-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮之製備
79mg(產率：65%)之標題化合物以與實例1之步驟1-1相同方式獲得，除了6-(4-胺基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(100mg，0.53mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮，且2-碘乙烷(47μL，0.58mmol)被使用以替代碘丙烷。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.51(d,J=8.6Hz,2H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),5.53(s,2H),3.73(ddq,J=51.9Hz,13.8Hz,7.1Hz,2H),3.30-3.24(m,1H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.61(dd,J=16.5Hz,6.6Hz,1H),2.23(d,J=16.6Hz,1H),1.13(t,J=7.1Hz,3H),1.02(d,J=7.3Hz,3H)。
步驟3-2：(4-(1-乙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備。
33mg(產率：35%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟3-1中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-乙基-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(70mg，0.30mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.13(s,1H),7.88(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),3.79(ddt,J=32.0Hz,13.5Hz,6.8Hz,2H),2.73(dd,J=16.6Hz,6.7Hz,1H),2.35-2.23(m,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H),1.07(d,J=7.2Hz,3H)。
實例4：(4-(4-甲基-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物4)之製備
步驟4-1：6-(4-胺基苯基)-5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮之製備
4-(4-胺基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸氯化氫(4-(4-Aminophenyl)-3-methyl-4-oxobutanoic acid hydrochloride，100mg，0.41mmol)及65%(2,2,2-三氟乙基)聯胺(83μL，0.61mmol)被溶解於丙醇中，且該反應混合物於微波爐中，在100℃下攪拌3小時。在反應完成後，反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得有機層，且該有機層在無水硫酸鎂上乾燥並過濾。此後，該濾出物在減壓下被濃縮，且藉由管柱層析法純化以獲得52mg(產率：45%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.52(d,J=8.7Hz,2H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),5.61(s,2H),4.81(dq,J=15.1Hz,9.3Hz,1H),4.25(dq,J=15.1Hz,9.2Hz,1H),3.41-3.35(m,1H),2.75(dd,J=16.7Hz,6.4Hz,1H),2.38(dd,J=16.7Hz,1.6Hz,1H),1.04(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟4-2：(4-(4-甲基-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
45mg(產率：70%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟4-1中獲得之6-(4-胺基苯基)-5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(50mg，0.17mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.14(s,1H),7.88(d,J=8.9Hz,2H),7.55(d,J=8.9Hz,2H),4.86(dq,J=15.2Hz,9.3Hz,1H),4.34(dq,J=15.1Hz,9.1Hz,1H),3.49(td,J=7.1Hz,1.7Hz,1H),2.86(dd,J=16.8Hz,6.6Hz,1H),2.49-2.44(m,1H),1.09(d,J=7.2Hz,3H)。
實例5：(4-(1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物5)之製備。
步驟5-1：6-(4-胺基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮之製備
84mg(產率：61%)之標題化合物以與實例1之步驟1-1相同方式獲得，除了6-(4-胺基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(100mg，0.53mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮，且1-溴基-2-甲氧基乙烷(55μL，0.58mmol)被使用以替代碘丙烷。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.52(d,J=8.6Hz,2H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),5.56(s,2H),4.11-4.05(m,1H),3.74-3.63(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.29(t,J=7.0Hz,1H),3.24(s,3H),2.63(dd,J=16.5Hz,6.5Hz,1H),2.25(dd,J=16.5Hz,1.5Hz,1H),1.03(d,J=7.3Hz,3H)。
步驟5-2：(4-(1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備。
35mg(產率：34%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於步驟5-1中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(80mg，0.31mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.14(s,1H),7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),4.10(dt,J=12.8Hz,6.0Hz,1H),3.75(dt,J=13.6Hz,5.6Hz,1H),3.62-3.52(m,2H),3.24(s,3H),2.74(dd,J=16.6Hz,6.7Hz,1H),2.33(d,J=16.6Hz,1H),1.07(d,J=7.2Hz,3H)。
實例6：(4-(1-環丙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物6)之製備
步驟6-1：6-(4-胺基苯基)-2-環丙基-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮之製備
6-(4-胺基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(100mg，0.53mmol)及60%氫化鈉(25mg，0.63mmol)被溶解於N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，且溴代環丙烷(46μL，0.58mmol)被添加於其中，且接著該反應混合物於微波爐中，在180℃下攪拌12小時。在反應完成後，反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得有機層，且該有機層在無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮，且粗材料藉由使用乙醚固化以獲得41mg(產率：30%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48(d,J=8.4Hz,2H),6.57(d,J=8.4Hz,2H),5.54(s,2H),3.50(tt,J=7.5Hz,4.2Hz,1H),3.26(dd,J=7.9Hz,6.1Hz,1H),2.63(dd,J=16.6Hz,6.6Hz,1H),2.26(d,J=16.6Hz,1H),0.98(d,J=7.3Hz,3H),0.92-0.82(m,1H),0.79-0.68(m,3H)。
步驟6-2：(4-(1-環丙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
36mg(產率：96%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於步驟6-1中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-環丙基-5-甲基-4,5-二氫噠嗪- 3(2H)-酮(30mg，0.12mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.11(s,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),3.50(p,J=6.4Hz,1H),3.39-3.35(m,1H),2.74(dd,J=16.7Hz,6.8Hz,1H),2.34(d,J=16.6Hz,1H),1.03(d,J=7.2Hz,3H),0.96-0.85(m,1H),0.83-0.70(m,3H)。
實例7：(4-(1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物7)之製備。
步驟7-1：6-(4-胺基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮之製備
34mg(產率：27%)之標題化合物以與實例4之步驟4-1相同方式獲得，除了(4-甲氧基苯基)聯胺氯化氫(107mg，0.61mmol)被使用以替代(2,2,2-三氟乙基)聯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),5.58(s,2H),3.78(s,3H),3.46-3.37(m,1H),2.86(dd,J=16.5Hz,6.5Hz,1H),2.40(dd,J=16.5Hz,1.6Hz,1H),1.15(d,J=7.3Hz,3H)。
步驟7-2：(4-(1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
29mg(產率：77%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於步驟7-1中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(30mg，0.29mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.15(s,1H),7.90(d,J=8.9Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.9Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.59-3.46(m,1H),2.97(dd,J=16.6Hz,6.6Hz,1H),2.45(s,1H),1.20(d,J=7.3Hz,3H)。
實例8：(4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物8)之製備。
步驟8-1：6-氯噠嗪-3-(2H)-酮(6-chloropyridazine-3-(2H)-one)之製備
3,6-二氯噠嗪(1g，6.71mmol)被溶解於乙酸(26mL)中，且該反應混合物於110℃下攪拌12小時。反應完成後，該反應混合物被濃縮，水性碳酸氫鈉溶液被加入其中，且該混合物在室溫下被攪拌以將產物固化。該產物於減壓下被濃縮以獲得420mg(產率：48%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.18(s,1H),7.52(d,J=9.8Hz,1H),6.98(d,J=9.9Hz,1H)。
步驟8-2：6-氯-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
上列實例8之步驟8-1中所獲得之6-氯噠嗪-3(2H)-酮(100mg，0.77mmol)、碘甲烷(95μL，1.53mmol)，及碳酸鉀(212mg，1.53mmol)被溶解於DMF中，且該反應混合物於室溫下攪拌4小時。在反應完成後，反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得有機層，且該有機層在無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮，且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得82mg(產率：74%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.05(s,1H),7.45(d,J=1.3Hz,1H),2.06(d,J=1.4Hz,3H)。
步驟8-3：6-(4-胺基苯基)-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
上列實例8之步驟8-2中所獲得之6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(65mg,0.45mmol)及4-胺基苯基硼酸頻哪醇酯(98mg,0.45mmol)被溶解於1,4-二〔口咢〕烷溶液中，且Pd(PPh3)2(52mg，0.04mmol)及2.0M水性磷酸鉀溶液(0.9mL，1.80mmol)被添加至其中。該反應混合物在微波爐中於160℃下被攪拌1.5小時。在反應完成後，反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得有機層，且該有機層在無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮，且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得86mg(產率：95%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.90(d,J=9.7Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),6.94(d,J=9.7Hz,1H),6.62(d,J=8.6Hz,2H),5.50(s,2H),3.68(s,3H).
步驟8-4：(4-(1-甲基-6-氧代-1,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
41mg(產率：59%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟8-3中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(50mg，0.25mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.14(s,1H),8.06(d,J=9.8Hz,1H),7.95(d,J=8.9Hz,2H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=9.7Hz,1H),3.74(s,3H)。
實例9：(4-(1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物9)之製備。
步驟9-1：6-氯-2-異丙基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
107mg(產率：81%)之標題化合物以與上列實例8之步驟8-2相同方式獲得，除了2-碘丙烷(153μL，1.53mmol)被使用以替代碘甲烷。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.14(d,J=9.6Hz,1H),6.89(d,J=9.6Hz,1H),5.23(pd,J=6.7Hz,0.8Hz,1H),1.36(dd,J=6.6Hz,0.9Hz,6H)。
步驟9-2：6-(4-胺基苯基)-2-異丙基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
77mg(產率：58%)之標題化合物以與上列實例8之步驟8-3相同方式獲得，除了於上列步驟9-1中獲得之6-氯-2-異丙基噠嗪-3(2H)-酮(100mg，0.58mmol)被使用以替代6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.86(d,J=10.0Hz,1H),7.61(d,J=3.6Hz,2H),6.90(d,J=10.2Hz,1H),6.64(d,J=3.8Hz,2H),5.49(s,2H),5.18(q,J=6.4Hz,1H),1.33(s,6H)。
步驟9-3：(4-(1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
74mg(產率：92%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟9-2中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-異丙基噠嗪-3(2H)-酮(60mg，0.26mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.14(s,1H),8.03(d,J=9.8Hz,1H),7.99(d,J=8.9Hz,2H),7.57(d,J=8.9Hz,2H),7.02(d,J=9.7Hz,1H),5.21(p,J=6.6Hz,1H),1.35(d,J=6.7Hz,6H)。
實例10：(4-(1-二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物10)之製備。
步驟10-1：6-氯-2-(二氯甲基)噠嗪-3(2H)-酮及3-氯-6-(二氟甲氧基)噠嗪之製備
標題化合物之混合物以與上列實例8之步驟8-2相同方式獲得，除了2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(234mg，1.53mmol)被使用以替代碘甲烷，且溶劑被自其中移除以在不進行額外純化之下將標題化合物用於下一步驟。
步驟10-2：6-(4-胺基苯基)-2-(二氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮及4-(6-(二氟甲氧基)噠嗪-3-基)苯胺之製備
35mg(產率：27%)之6-(4-胺基苯基)-2-(二氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮及41mg(產率：31%)之4-(6-(二氟甲氧基)噠嗪-3-基)苯胺，作為標題化合物，以與上列實例8之步驟8-3相同方式獲得，除了上列步驟10-1中所獲得之6-氯-2-(二氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮及3-氯-6-(二氟甲氧基)噠嗪(100mg，0.55mmol)之混合物被使用以替代6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。
6-(4-胺基苯基)-2-(二氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.06(d,J=10.2Hz,1H),7.93(t,J=60.0Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=9.9Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),5.68(s,2H)；及4-(6-(二氟甲氧基)噠嗪-3-基)苯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19(d,J=9.3Hz,1H),7.89(t,J=72.1Hz,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=9.3Hz,1H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),5.61(s,2H)。
步驟10-3：(4-(1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備。
20mg(產率：59%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟10-2中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-(二氟甲基)基噠嗪-3(2H)-酮(26mg，0.11mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.12(s,1H),8.19(d,J=10.0Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.98(t,J=58.2Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=10.0Hz,1H)。
實例11：(4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物11)之製備。
步驟11-1：6-氯-2,5-二甲基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
53mg(產率：49%)之標題化合物以與實例8之步驟8-2相同方式獲得，除了6-氯-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮(100mg，0.69mmol)被使用以替代6-氯噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.79(d,J=1.3Hz,1H),3.73(s,3H),2.26(d,J=1.3Hz,3H).
步驟11-2：6-(4-胺基苯基)-2,5-二甲基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
51mg(產率：76%)之標題化合物以與上列實例8之步驟8-3相同方式獲得，除了於上列步驟11-1中獲得之6-氯-2,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮(50mg，0.31mmol)被使用以替代6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.82(d,J=1.4Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),5.47(s,2H),3.68(s,3H),2.13(d,J=1.2Hz,3H)。
步驟11-3：(4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
37mg(產率：77%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟11-2中獲得之6-(4-胺基苯基)-2,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮(35mg，0.16mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.14(s,1H),7.98(s,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.9Hz,2H),3.74(s,3H),2.16(d,J=1.2Hz,3H)。
實例12：(4-(1-異丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物12)之製備
步驟12-1：6-氯-2-異丙基-5-甲基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
112mg(產率：43%)之標題化合物以與實例8之步驟8-2相同方式獲得，除了6-氯-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮(200mg，1.38mmol)被使用以替代6-噠嗪-3(2H)-酮，且2-碘丙烷(166μL，1.66mmol)被使用以替代碘甲烷。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.03(d,J=1.2Hz,1H),5.26(p,J=6.6Hz,1H),2.21(d,J=1.3Hz,4H),1.35(d,J=6.7Hz,6H)。
步驟12-2：6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-5-甲基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
82mg(產率：64%)之標題化合物以與實例8之步驟8-3相同方式獲得，除了於上列步驟12-1中獲得之6-氯-2-異丙基-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮(100mg，0.53mmol)被使用以替代6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.78(d,J=1.3Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),6.62(d,J=8.6Hz,2H),5.45(s,2H),5.20(p,J=6.6Hz,1H),2.13(s,2H),1.32(d,J=6.6Hz,6H)。
步驟12-3：(4-(1-異丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
88mg(產率：95%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟12-2中獲得之6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮(70mg，0.29mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.13(s,1H),8.03-7.93(m,3H),7.57(d,J=8.9Hz,2H),5.24(p,J=6.6Hz,1H),2.16(d,J=1.2Hz,3H),1.35(d,J=6.6Hz,6H)。
實例13：(3-氯-4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物13)之製備
步驟13-1：6-(4-胺基-2-氯苯基)-2,5-二甲基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
181mg(產率：77%)之標題化合物以與上列實例8之步驟8-3相同方式獲得，除了4-胺基-2-氯苯基硼酸頻哪酸酯(164mg，1.04mmol)被使用以替代4-胺基苯基硼酸頻哪酸酯，且上列實例11之步驟11-1中所獲得之6-氯-2,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮(150mg，0.95mmol)被使用以替代6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.49(d,J=1.3Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.4Hz,2.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.11(d,J=1.2Hz,3H)。
步驟13-2：(4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)-3-氯苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
115mg(產率：59%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟13-1中獲得之6-(4-胺基苯基-2-氯苯基)-2,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮(150mg，0.60mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.55(m,3H),7.51(dd,J=8.5Hz,2.1Hz,1H),3.72(s,3H),2.14(d,J=1.2Hz,3H)。
實例14：(4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)-3-氟苯基)羰基亞肼基二氰化物(化合物14)之製備
步驟14-1：6-(4-胺基-2-氟苯基)-2,5-二甲基噠嗪-3-(2H)-酮之製備
146mg(產率：83%)之標題化合物以與上列實例8之步驟8-3相同方式獲得，除了4-胺基-2-氟苯基硼酸頻哪酸酯(197mg，0.83mmol)被使用以替代4-胺基苯基硼酸頻哪酸酯，且上列實例11之步驟11-1中所獲得之6-氯-2,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮(120mg，0.76mmol)被使用以替代6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.55(s,1H),7.34(t,J=8.9Hz,1H),6.45(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H),6.38(dd,J=14.3Hz,2.1Hz,1H),5.77(s,2H),3.69(s,3H),2.12(d,J=1.2Hz,3H)。
步驟14-2：(4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)-3-氟苯基)羰基亞肼基二氰化物之製備
88mg(產率：66%)之標題化合物以與實例1之步驟1-2相同方式獲得，除了於上列步驟14-1中獲得之6-(4-胺基苯基-2-氟苯基)-2,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮(100mg，0.43mmol)被使用以替代6-(4-胺基苯基)-2-異丙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.42-7.33(m,3H),3.74(s,3H),2.15(s,3H)。
製備例
同時，根據本發明之以式1所代表的新穎化合物可以各種形式調配。下列實例例示性地敘述製備包括根據本發明之以式1所代表之化合物作為活性成分的配方的數個方法，且本發明不限於此。
製備例1：藉由直接壓製(direct pressing)製備錠劑
5.0mg之在實例1至14中所製備的各活性成分被過篩，與14.1mg之乳酸、0.8mg之交聯聚維酮(crospovidone)USNF及0.1mg之硬酯酸鎂混合，並接著壓製成錠劑。
製備例2：藉由濕式造粒(wet granulation)製備錠劑
5.0mg之在實例1至14中所製備的各活性成分被過篩，與16.0mg之乳酸及4.0mg之澱粉混合。0.3mg之聚山梨醇酯80(polysorbate 80)被溶解於純水中，且此溶液以適當量被添加至該混合物，隨後粉化(atomizing)以獲得微細顆粒。乾燥後，該等微細顆粒被過篩，與2.7mg之膠體二氧化矽及2.0mg之硬酯酸鎂混合，並壓製成錠劑。
製備例3：粉末及膠囊的製備
5.0mg之在實例1至14中所製備的各活性成分被過篩，接著與14.8mg之乳酸、10.0mg之聚乙烯吡咯烷酮，及0.2mg之硬酯酸鎂混合。該混合物使用合適的裝置被填充至硬質5號明膠膠囊(hard No.5 gelatin capsules)中以製備膠囊。
製備例4：注射藥物的製備
100mg之在實例1至14中所製備的各活性成分被與180mg之甘露醇、26mg之Na2HPO4．12H2O，及2974mg之蒸餾水混合以製備注射藥物。
實驗例1：使用細胞模型選擇抑制濤蛋白聚集之物質
為了選擇新穎之抑制濤蛋白聚集之物質，使用其中活細胞中之濤寡聚體(tau oligomers)的形成為輕易觀察到的濤-BiFC細胞模型(tau-BiFC cell model)。濤-BiFC細胞被等分至384孔盤中。隔日，該等細胞使用根據實例1至14所製備之各化合物以1μM、3μM及10μM之濃度併同毛喉素(Forskolin，30μM之處理濃度)處理，該毛喉素為藉由活化濤磷酸化酶PKA而誘發濤蛋白聚集的化合物。48小時後，細胞中之核使用赫斯特(Hoechst，2μg/mL之處理濃度)染色， 且BiFC螢光強度使用Operetta(柏金艾爾默，PerkinElmer)自動量測以計數整個孔盤之各孔中的染色核數量。只以誘發濤蛋白聚集之毛喉素處理的群組，被設定為100%濤蛋白聚集狀態的參考點，且該等化合物的功效使用下列公式確認：「基於根據本發明之實施例合成的化合物所致的BiFC螢光強度/(僅以誘發濤蛋白聚集之毛喉素處理的控制組的螢光強度-未經處理之控制組的螢光強度)×100」。再者，由新合成之化合物所誘發之細胞毒性程度(degree of cytotoxicity)亦基於僅以毛喉素處理之群組的100%細胞存活率作為參考而量測，且各化合物之細胞毒性值使用以下公式計算：「(以化合物處理之群組中染色核數量/以毛喉素處理之群組中染色核數量)×100」。基於處理結果，抑制細胞間濤蛋白聚集之物質自一系列候選群組中被選擇，其顯示70%或更高之濤蛋白聚集抑制率及在10μM或更高之化合物處理濃度下100%的細胞存活率。
實驗例2：新穎化合物對濤蛋白聚集之濃度相依之抑制功效(concentration-dependent inhibitory effect)的確認
為了評估根據實驗例1所選擇之化合物對濤蛋白聚集之劑量相依濤蛋白聚集抑制功效，濤-BiFC細胞被以經選擇之化合物分別於0.01μM、0.03μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM及30μM的濃度併同誘發濤蛋白聚集的物質之毛喉素(30μM之處理濃度)處理。48小時後，濤蛋白聚集反應及細胞毒性程度藉由觀察細胞影像而分析。化合物之IC50及毒性藉由Prism軟體(Graph Pad)之非線性迴歸分析加以分析。代表性化合物之計算結果顯示於下表1中。與其比較的比較例之化合物的結構式顯示於下表2中。
Figure 110122473-A0305-02-0036-9
Figure 110122473-A0305-02-0037-10
表2
Figure 110122473-A0305-02-0038-11
如表1及2中所示，相較於已知物質，心得適，本發明之化合物對濤蛋白聚集展現優越的抑制功效。但是，亦確認的是比較例之化合物，其包括相似於本發明之化合物相似的骨架，且在噠嗪酮或4,5-二噠嗪酮的2-位置處的氮原子之取代基的存在或不存在相異，且其結合位置具有一苯基，相較於參考物質之心得適，對濤蛋白聚集展現較低的抑制功效。
實驗例3：新穎化合物對CYP輔酶活性的抑制功效
根據實例1至14所製備之化合物對CYP輔酶活性之抑制功效被辨識。具體而言，人類肝微粒體(human liver microsomes，0.25mg/mL)、0.1M磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.4)、五種藥物代謝酵素的基底藥物雞尾酒(substrate drug cocktail)(50μM非那西汀(phenacetin)、10μM雙氯芬酸(diclofenac)、100μM美芬妥英(S-mephenytoin)、5μM右美沙芬(dextromethorphan)及2.5μM咪達唑侖(midazolam))，及0μM或10μM之濃度的該化合物被混合且在37℃下預培養5分鐘，接著進一步在37℃下，以NADPH產生系統溶液添加於其中一同培養15分鐘。此後，該反應藉由添加包含內部標準材料(特芬那定(terfenadine))之乙腈溶液終止，且離心5分鐘(14,000rpm，4℃)，且接著一上澄液被注射至 LC-MS/MS系統，用以對該等基底藥物之代謝物進行同步分析，藉此評估對藥物代謝的抑制功效。
通過該反應而生成之各CYP輔酶指示劑藥物的代謝物使用島津Nexera XR系統(Shimadzu Nexera XR system)及TSQ Vantage(賽默(Thermo))分析。於HPLC管柱中，Kinetex C18(2.1mm×100mm，2.6μm顆粒尺寸，Phenomenex，美國)被使用，且移動相為(A)包含0.1%甲酸之蒸餾水及(b)包含1%甲酸之乙腈，而顯示於表3中的梯度程式被應用於其上。
Figure 110122473-A0305-02-0039-12
該等生成的代謝物使用多重反應監測(multiple reaction monitoring，MRM)定量模式定量，且Xcalivur(1.6.1版本)被用於數據分析。為了表現根據本發明之實例製備的新穎化合物於CYP輔酶活性的抑制功效，相較於未以任何化合物所處理之控制組的CYP輔酶活性(%)顯示於下列表4中。
Figure 110122473-A0305-02-0039-13
Figure 110122473-A0305-02-0040-14
實驗例4：起因於新穎化合物之肝微粒體穩定性之辨識
起因於根據實例1至14所製備之化合物的肝微粒體之穩定性被確認。具體而言，四種肝微粒體(人類、狗、鼠及小鼠，各0.25mg/mL)、0.1M磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.4)，及1μM之濃度的各化合物被混合並於37℃下預培養5分鐘，並進一步在37℃下，以NADPH產生系統溶液添加於其中一同培養30分鐘。此後，該反應藉由添加包含內部標準材料(氯磺丙脲(chloropropamide))之乙腈溶液終止，且離心5分鐘(14,000rpm，4℃)，且接著一上澄液被注射至LC-MS/MS系統，用以對該等基底藥物進行分析，藉此評估起因於8種化合物之代謝穩定性。
反應後剩餘之基質的量使用島津Nexera XR系統及TSQ Vantage(賽默(Thermo))分析。於HPLC管柱中，Kinetex XB-C18(2.1mm×100mm，2.6μm顆粒尺寸，Phenomenex，美國)被使用，且移動相為(A)包含0.1%甲酸之蒸餾水及(b)包含1%甲酸之乙腈。Analyst軟體(1.6.3版本)及Xcalibur(1.6.1版本)被用於數據分析。計算結果顯示於下列表5中。
Figure 110122473-A0305-02-0040-15
Figure 110122473-A0305-02-0041-16
本發明上列敘述是為了說明的目的而提供，且可由所屬技術領域中具有通常知識者理解的是，各種改變及修飾可在不改變本發明之技術概念及必要特徵下進行。因此，清楚的是上列敘述之實施例在所有態樣中為說明性的且不限制本發明。此處所揭露的各種實施例並非意欲加以限制，而真正的範圍及精神是由下列申請專利範圍所指明。本發明僅以所附之申請專利範圍限制，並伴隨這些請求項所擁有的等效之完整範圍。
Figure 110122473-A0101-11-0001-1
（無）

Claims (13)

  1. 一種由下列式1所代表的化合物或其藥學可接受之鹽類：
    Figure 110122473-A0305-02-0042-17
     其中於式1中，
    Figure 110122473-A0305-02-0042-30
    為
    Figure 110122473-A0305-02-0042-31
    或
    Figure 110122473-A0305-02-0042-32
    ；R1為氫或鹵素；R2為氫，或C1-6烷基；且R3為C1-6烷基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基，或C1-6烷氧基-C6-10芳基；條件在於，化合物(4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物及(4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物被排除在外。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學可接受之鹽類，其中R1為氫、氯基或氟基；R2為氫，或甲基；且R3為甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧苯基，或甲氧乙基。
  3. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學可接受之鹽類，其中該化合物是以下列式2或式3所代表：
    Figure 110122473-A0305-02-0043-18
    Figure 110122473-A0305-02-0043-19
  4. 如請求項1所述之化合物或其藥學可接受之鹽類，其中該化合物為1. (4-(1-異丙基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，2. (4-(1-異丙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，3. (4-(1-乙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，4. (4-(4-甲基-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物， 5. (4-(1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，6. (4-(1-環丙基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，7. (4-(1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，8. (4-(1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，9. (4-(1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，10. (4-(1-異丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，11. (3-氯基-4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物，12. (4-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)-3-氟基苯基)羰基亞肼基二氰化物。
  5. 一種製備如請求項1所述之化合物或其藥學可接受之鹽類的方法，該方法包含：將在其一端包括一反應性胺基之以下列式4所代表之化合物在一酸類的存在下與亞硝酸鈉及丙二腈反應以形成一亞胺鍵：
    Figure 110122473-A0305-02-0044-20
     其中於以上式4中，R1至R3是如請求項1中所界定。
  6. 如請求項5所述之方法，其中該方法是通過包含下列之一系列程序進行：一第一步驟，包括將式4之該化合物及亞硝酸鈉溶解於一C1-4低級醇溶劑中，並在-5℃至5℃的溫度下添加一水性酸溶液以形成一重氮鹽，一第二步驟，包括將丙二腈添加至包括於該第一步驟中獲得之該重氮鹽的一反應溶液中並在15℃至40℃的溫度下進行一反應，及一第三步驟，包括將一水性基底溶液添加至該第二步驟之該反應溶液以進行中和。
  7. 如請求項5所述之方法，其中上列式4之化合物為以下列式4-a或4-b所代表的化合物：
    Figure 110122473-A0305-02-0045-22
    Figure 110122473-A0305-02-0045-23
  8. 如請求項7所述之方法，其中以式4-a所代表之化合物是通過包含下列步驟之一系列程序所製備：a-1)將4-(4-乙醯氨基苯基-4-氧代-(未取代或R2-取代)丁酸與聯胺反應，a-2)將於先前步驟中所獲得之N-(6-氧代-(未取代或R2-取代)-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)乙醯胺與一酸類反應，及 a-3)當R3為氫之外的一取代基，可擇地將於先前步驟中所獲得之6-(4-胺基苯基-(未取代或R2-取代)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮與R3X(其中X為鹵素)在鹼性條件下反應，或步驟a-1')將4-(4-胺基苯基)-4-氧代-(未取代或R2-取代)-丁酸與未取代或R3-取代聯胺反應。
  9. 如請求項7所述之方法，其中以式4-b所代表之化合物是通過包含下列步驟之一系列程序所製備：b-1)藉由將3,6-二鹵代(未取代或R2-取代)噠嗪溶解於一酸類中以進行反應，以及藉由添加一鹼類而固化，b-2)當R3為氫之外的一取代基，可擇地將於先前步驟中所製備之6-鹵代(未取代或R2-取代)噠嗪-3(2H)-酮與R3X(其中X為鹵素)在鹼性條件下反應，b-3)將先前步驟中所獲得之6-鹵代2-(未取代或R3-取代)-(未取代或R2-取代)噠嗪-3(2H)-酮與4-胺基或硝基-(未取代或R1-取代苯基)硼酸頻哪醇酯在一Pd(PPh3)2催化劑的存在下進行反應，及b-4)當該反應是以步驟b-3中之4-硝基-(未取代或R1-取代苯基)硼酸頻哪醇酯進行，可擇地將於先前步驟中所獲得之於其一端具有一硝基取代基的化合物在一Pd/C催化劑的存在下於氫氣氣氛下反應以將該硝基還原成一胺基。
  10. 一種用於抑制濤(tau)蛋白之聚集的組成物，其包含如請求項1所述之化合物或其藥學可接受之鹽類作為一活性成分。
  11. 一種用於抑制濤(tau)蛋白之過度磷酸化(hyperphosphorylation)的組成物，其包含如請求項1所述之化合物或其藥學可接受之鹽類作為一活性成分。
  12. 一種用於預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化而導致之疾病的藥學組成物，其包含如請求項1所述之化合物或其藥學可接受之鹽類作為一活性成分。
  13. 如請求項12之藥學組成物，其中該由濤蛋白之聚集或過度磷酸化而導致之疾病是選自於由下列所組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏症、血管型失智症、腦血管病、周邊神經病變、視網膜病、青光眼、慢性創傷性腦病變(CTE)、原發性年齡相關濤蛋白病(primary age-related tauopathy)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、皮克氏病(Pick’s disease)、嗜銀性顆粒病(argyrophilic grain disease，AGD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia，FTD)、與17號染色體相關的帕金森病、利替可-波帝格症(Lytico-bodig disease，關島震顫麻痺癡呆綜合症)、神經節膠質細胞瘤(ganglioglioma)、神經節細胞瘤(gangliocytoma)、腦膜血管瘤病(meningioangiomatosis)、腦炎後帕金森病(postencephalitic Parkinsonism)、亞急性硬化性全腦炎(subacute sclerosing panencephalitis)、鉛毒腦病(lead encephalopathy)、結節性硬化症(tuberous sclerosis)、泛酸激酶相關神經系統退化症、脂褐質症(lipofuscinosis)及創傷性腦損傷。
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