CN112830893A - 一类RORγ抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本说明书提供了具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，用于制备此类化合物的方法，以及此类化合物作为RORγ抑制剂的用途。

Description

一类RORγ抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类RORγ抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，其作为RORγ抑制剂以及其用于预防和/或治疗自身免疫性和炎性疾病药物中的用途。
背景技术
维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptors,RORs)是一类配体依赖的转录因子，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中扮演重要角色。ROR家族共有三种亚型：RORα、RORβ和RORγ。它们广泛分布于机体组织，大多数亚型能够直接进入细胞核调节靶基因的转录，进而表现出不同的组织特异性和参与不同的生理过程。尤其是RORα和RORγ在介导Th17细胞分化过程中起到至关重要的作用。
其中RORγ又可以分为RORγ1和RORγt(RORγ2)，它们表现出不同的组织特异性。RORγ1在许多组织，如：胸腺，肌肉，肾脏和肝脏中表达，而RORγt只在免疫细胞内表达(EurJ Immunol.1999Dec,29(12):4072-80)。RORγt被认为能够调控T细胞辅助T细胞17(Th17)的分化(J Immunol.2014Mar 15,192(6):2564-75)。Th17是一类辅助T细胞的细胞，这种细胞可以产生白介素17(IL-17)和其他细胞激素。Th17细胞与众多自身免疫性和炎性疾病的病理学有关系，所述疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、Behcet’s disease和肠易激综合征等(J.Med.Chem.2018,61,10976-10995)。
目前，RORγ作为抑制剂在医药界已得到高度的重视，成为研究的热点问题，现已公开的的专利申请包括WO2019044940、WO2018229155、WO2018185236、WO2018165501、WO2018160550、WO2018149991等。
发明内容
本发明的化合物具有高的RORγ抑制活性和或好的药代动力学特征。
本申请提供一种通式(I)所示的化合物：
Figure BDA0002748571210000021
或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，
其中：
A环选自取代或者非取代的C6～C10芳基、C2～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C5～C15螺环烷基、C5～C15螺杂环烷基基、C4～C15桥环烷基基、C4～C15桥杂环烷基、C4～C15稠环烷基、C4～C15稠杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；
R1选自氨基、C1～C6烷基取代氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；
R2、R3独立地选自氢、氨基、羟基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；
作为选择R2和R3可以与其相连碳原子成环；
X1为化学键、-NR6-、-CR7R8-；其中R6、R7、R8为氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基和C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；
X2、X3为CH、N、C-R4，X2、X3中最多一个为N；
R4选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基；
R5选自氢、C1～C6烷基，C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；
B环选自取代或者非取代的C6～C10芳基、C2～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C5～C15螺环烷基、C5～C15螺杂环烷基、C4～C15桥环烷基、C4～C15桥杂环烷基、C4～C15稠环烷基基、C4～C15稠杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C2～C8烯基，C2～C8炔基，C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基、-C(O)OC1～C6烷基、-C(O)NR10R11中的一个或多个，所述R10、R11独立地选自氢、C1-C6烷基，所述杂原子为N、O、S；
n选自0、1、2、3。
m选自0、1、2、3、4。
更进一步地通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(II)所示的化合物：
Figure BDA0002748571210000031
其中X1为化学键、-NR6-；
X2、X3为CH、N、C-R4，X2、X3中最多一个为N，R4为卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基R4为卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；
n为0或1；其他A、B、R1、R2、R3、R5、R6如上述所定义
更进一步地通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(III)所示的化合物：
Figure BDA0002748571210000041
其中A、B、R1、R3、X1、X2、X3、R5如上述所定义。
本申请通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中A环选自
Figure BDA0002748571210000042
其中X4选自CH、N、C-R9；R9选自氢原子、卤素、氨基、羟基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S，其中q选自0、1、2、3、4；其中
Figure BDA0002748571210000043
Figure BDA0002748571210000044
中1位与砜基相连，q为0、1、2、3、4；作为优选A选自
Figure BDA0002748571210000051
其中X4选自CH、N、C-R9；R9选自氢原子、卤素、氨基、羟基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；其中
Figure BDA0002748571210000052
中1位与砜基相连，q为0、1、2；作为优选A选自
Figure BDA0002748571210000053
X4选自CH、N、C-R9，R9选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、异丙基、环丙基，其中芳基1位与砜基相连，q选自0、1、2；作为优选A选自
Figure BDA0002748571210000054
X4选自CH、N，R9选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、异丙基、环丙基，其中1位与砜基相连，q选自0、1、2。
进一步本申请提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中B环选自取代或非取代的氮杂苯环、苯环、环己烷、杂环己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.3.0]辛烷、螺[3.3]庚烷，其中所述取代基选自卤素、-CF3、硝基、氨基、羧酸、羰基、醛基、C1～C6烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基、-C(O)OC1～C6烷基、-C(O)NR10R11的一个或多个，所述R10、R11独立地选自氢、C1～C6烷基，所述杂环己烷中的杂原子为N、O、S。
进一步通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中B环选自
Figure BDA0002748571210000061
Figure BDA0002748571210000062
Figure BDA0002748571210000063
取代非取代的氮杂苯环、苯环，Y选自CH、N；其中所述氮杂苯环、苯环的取代基选自卤素、硝基、-CF3、氨基、氰基、羟基、羰基、醛基、C1～C6烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、-OCF3、-C(O)OC1～C6烷基、-C(O)NR10R11的一个或多个中的一个或多个，所述R10、R11独立地选自氢、C1～C6烷基，所述杂环己烷中的杂原子为N、O、S；作为优选B环选自取代非取代的氮杂苯环、苯环，取代基选自卤素、硝基、-CF3、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-OCF3、炔基、氰基、-C(O)NH2-、-CH2CF3的一个或多个。
进一步地通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中R1选自C1～C6烷基；其中所述的烷基任选被选自卤素、硝基、氨基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C3～C6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；作为优选所述烷基可以被选自环丙烷的取代基所取代；作为优选R1选自甲基、乙基、异丙基、
Figure BDA0002748571210000064
进一步地通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中R5选自氢、C1～C6烷基，C3～C6环烷基、苯基；其中所述烷基、环烷基、苯基可以被选自卤素、硝基、氨基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C3～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基中的一个或多个取代基所取代；作为优选R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、
Figure BDA0002748571210000071
三氟甲基、-CD3、苯基、-CH2CF3、
Figure BDA0002748571210000072
和-CHF2；更为优选R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、-CD3、-CH2CF3和-CHF2。
进一步地通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中R3选自氢、C1～C6烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基、卤素、C1～C6烷基、氨基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基的一个或多个取代基所取代；作为优选R3选自氢、C1～C6烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基、甲氧基、乙氧基的一个或者多个取代基所取代；更为优选R3选自氢、
Figure BDA0002748571210000073
Figure BDA0002748571210000074
进一步地通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
Figure BDA0002748571210000075
其中R2为氢，R3为氢、C1～C6烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基、甲氧基、乙氧基的一个或者多个取代基所取代；
X1为化学键或者NH；
X2、X3为CH、N、C-R4，X2、X3中最多一个为N，R4为卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；R4为卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；
R12选自卤素、C1-C6烷基，其中所述的烷基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；r选自0、1、2；作为优选R12选自卤素、-CF3、甲基、乙基、异丙基；
R5选自氢、C1～C6烷基，C3～C6环烷基、苯基；其中所述烷基、环烷基、苯基可以被选自卤素、硝基、氨基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基中的一个或多个取代基所取代；作为优选R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、
Figure BDA0002748571210000081
三氟甲基、-CD3、苯基、-CH2CF3、
Figure BDA0002748571210000082
Figure BDA0002748571210000083
和-CHF2；更为优选R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、-CD3、-CH2CF3、和-CHF2。
进一步地通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，具有以下结构：
Figure BDA0002748571210000091
Figure BDA0002748571210000101
Figure BDA0002748571210000111
Figure BDA0002748571210000121
进一步地通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，具有以下结构：
Figure BDA0002748571210000131
本申请的一个或多个实施例还提供药物组合物，其包含本申请的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物；以及药用的稀释剂或载体。
本申请的一个或多个实施例还提供本申请的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物，或者上述药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述的疾病选自预防和/或治疗自身免疫相关疾病、炎性疾病药物中的用途；作为优选所述相关疾病选自银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、Behcet’s disease和肠易激综合征。
本申请的一个或多个实施例提供了本申请的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物，或者包含本申请化合物的药物组合物在制备RORγ抑制剂中的用途。
本申请的一个或多个实施例提供了治疗疾病或病症的方法，其包括将本申请的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物，或者包含本申请化合物的药物组合物施用于由此需要的对象。
本申请的一个或多个实施例提供了用作药物的本申请的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物。
本申请的一个或多个实施例提供了用于治疗和/或抑制疾病或病症的本申请的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物。
在一个或多个实施例中，上述疾病为自身免疫相关疾病、炎性疾病。
在一个或多个实施例中，上述预防和/或治疗自身免疫相关疾病、炎性疾病选自银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、Behcet’sdisease和肠易激综合征。
本申请提供一种具有RORγ抑制活性的化合物(IA)的合成方法，具体步骤包括以下：
Figure BDA0002748571210000141
具体步骤如下：
Figure BDA0002748571210000142
X1为化学键；R13选自C1～C6烷基，优选R13为乙基；
步骤1.化合物a在碱性条件下、有机醇溶剂中水解得到化合物b；作为优选其中碱选自无机碱；更为优选碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
步骤2.化合物b与化合物c的盐酸盐在有机碱、缩合剂、有机溶剂条件下缩合得到化合物(IA)；其中所述缩合剂选自O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲，其中有机碱选自N,N-二异丙基乙胺，其中有机溶剂选自四氢呋喃。
本申请提供一种具有RORγ抑制活性的化合物(IB)式化合物的合成方法包括以下步骤：
Figure BDA0002748571210000151
具体步骤如下：
Figure BDA0002748571210000152
X1为-NR6；
化合物b与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和三乙胺(TEA)在甲苯中回流反应，与化合物c的盐酸盐一锅法制备得到化合物IB。
本申请提供一种中间体化合物(IC)：
Figure BDA0002748571210000153
其中B、X2、X3、R4、R5、m如上述所定义，R13选自氢或者C1～C6烷基，优选R13为乙基；条件是当R13为氢时，B不为对甲基苯基。
本发明提供一种中间体化合物(IC)的合成方法包括以下步骤：
当B环选自取代或者非取代的C6-C10芳基、C2-C9杂芳基和C3-C6环烷基时，具体合成步骤如下：
Figure BDA0002748571210000154
其中R13、B、X2、X3、R4、R5、m与上述的定义一致；
步骤1.化合物d在碱性条件下、有机溶剂中与取代或者非取代的C6-C10芳基、C2-C9杂芳基、C3-C6环烷基磺酰氯反应得到化合物e；作为优选其中碱选自有机碱，更为优选碱为吡啶；作为优选其中有机溶剂选自二氯甲烷或吡啶。
步骤2.化合物e与取代的醇经光延(Mitsunobu)反应得到化合物IC1；其中所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙丙酯，其中膦试剂选自三苯基膦，其中取代的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和环丙醇，其中有机溶剂选自四氢呋喃。
当B环选自取代或者非取代的C3-C6杂环烷基时，具体合成步骤如下：
Figure BDA0002748571210000161
其中R14选自卤素、硝基、-CF3、氨基、氰基、羟基、羰基、醛基、C1～C6烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、-OCF3、-C(O)OC1～C6烷基、-C(O)NR10R11，R5、X2、X3、R4、R13、m与上述的定义一致，t选自0、1、2、3、4。
步骤1.取代或非取代的哌啶在碱性条件下、有机溶剂中与氯磺酰异氰酸酯、叔丁醇一锅法反应得到化合物f；作为优选其中碱选自有机碱，更为优选碱为三乙胺；作为优选其中有机溶剂选自二氯甲烷。
步骤2.化合物f与取代的醇经光延(Mitsunobu)反应得到化合物g；其中所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙丙酯，其中膦试剂选自三苯基膦，其中取代的醇优选自甲醇，其中有机溶剂选自四氢呋喃。
步骤3.化合物g在酸性条件下脱保护得到化合物h；其中所述酸选自有机酸和无机酸，更为优选酸为三氟乙酸或盐酸；作为优选其中有机溶剂选自二氯甲烷。
步骤4.化合物h与化合物i经乌尔曼(Ullmann)反应得到化合物IC2；其中所述催化剂选自铜催化剂，更为优选自碘化亚铜；其中配体选自O、O-配体，更为优选自2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮；其中碱选自无机碱，更为优选为碳酸铯；其中有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基、氰基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基和羧酸酯基、氰基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数，0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯、氰基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基、氰基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡啶基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基和羧酸酯基、氰基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中
Figure BDA0002748571210000192
个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中
Figure BDA0002748571210000193
是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中
Figure BDA0002748571210000194
是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、
高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基、哌嗪基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环焼基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002748571210000191
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002748571210000201
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。
桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002748571210000202
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002748571210000203
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的
一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为
双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002748571210000211
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002748571210000212
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羰基”指-C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“酰胺基”指-C(O)NH2
术语“醛基”指-C(O)H
术语“酯基”指-C(O)OC1-C6烷基
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“多个”指1、2、3、4、5、6个
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
在本公开中，除非特别定义，柱层析洗脱液中的溶剂比例为体积比。
在本公开中，除非特别定义，所采用的缩略语的含义如下所示：
min是指分钟；
h是指小时；
d是指天；
℃是指摄氏度；
V:V是指体积比；
DCM是指二氯甲烷；
EA或EtOAc是指乙酸乙酯；
PE是指石油醚；
MeOH是指甲醇；
EtOH是指乙醇；
THF是指四氢呋喃；
Py是指吡啶；
Pd(dppf)Cl2是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；
EtSO2Na是指乙基亚磺酸钠；
MWI是指微波引发；
t-BuOH是指叔丁醇；
L-Proline是指L-脯氨酸；
NaOH是指氢氧化钠；
H2是指氢气；
Pd/C是指钯炭；
TBSCl是指叔丁基二甲基氯硅烷；
n-BuLi是指正丁基锂；
HCl/dioxane是指盐酸二氧六环溶液；
Oxone是指过硫酸氢钾；
SOCl2是指二氯亚砜；
H2SO4是指市售浓硫酸；
(COCl)2是指草酰氯；
DMSO是指二甲基亚砜；
TEA是指三乙胺；
DEAD是指偶氮二甲酸二乙酯；
PPh3是指三苯基膦；
HATU是指O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIEA是指N,N-二异丙基乙胺；
DIAD是指偶氮二甲酸二异丙酯；
DPPA是指叠氮磷酸二苯酯；
Cu(OAc)2是指醋酸铜；
CuI是指碘化亚铜；
TFA是指三氟乙酸；
DCE是指1,2-二氯乙烷；
LCMS是指液相色谱与质谱联用；
Cs2CO3是指碳酸铯；
TLC是指薄层色谱；
Prep-TLC是指制备薄层色谱；
Prep-HPLC是指制备高效液相色谱；
M是指摩尔浓度单位mol/L，例如2M是指2mol/L；
mM是指摩尔浓度单位毫摩尔/升，例如2mM是指2mmol/L；
N是指当量浓度，例如1N HCl是指浓度为1mol/L的盐酸；2N NaOH是指浓度为2mol/L的氢氧化钠；
Ts是指对甲基苯磺酰基；
TsCl是指对甲苯磺酰氯；
Et是指乙基；
Me是指甲基；
Ac是指乙酰基；
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至
少一个氢被至少一个氘取代。氘代化合物的非限制性实例包括但不限于，
Figure BDA0002748571210000251
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于，
Figure BDA0002748571210000261
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
中间体的制备
制备例1：(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002748571210000262
步骤1：5-(乙基磺酰基)-2-氰基吡啶的制备
Figure BDA0002748571210000263
将5-溴-2-氰基吡啶(5.0g)溶于二甲基亚砜(30mL)，室温下依次加入乙基亚磺酸钠(6.3g)，L-脯氨酸(628mg)，氢氧化钠(220mg)和碘化亚铜(519mg)，氮气置换三次。体系于110℃反应过夜，TLC显示原料消耗完毕。反应体系用饱和氯化铵溶液淬灭，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，所得粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V:V))得标题化合物2.05g。
步骤2：(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002748571210000271
称取5-(乙基磺酰基)-2-氰基吡啶(2.0g)溶于甲醇(35mL)，加入钯碳(615mg,30％(w/w))，氢气置换三次。体系于室温反应过夜，TLC显示原料消耗完毕，抽滤得滤液，浓缩，加入盐酸/二氧六环溶液(6M,10mL)，浓缩得标题化合物3.4g，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝201.1.
制备例2：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇的制备
Figure BDA0002748571210000272
中间体2的制备参考专利US 2016/0122345 Al.
制备例3：N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000273
步骤1：(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002748571210000274
将磺酰氯异氰酸酯(2.0g)溶于无水二氯甲烷(20mL)，0℃下缓慢将叔丁醇(1.05g)用无水二氯甲烷(5mL)溶解后滴入体系。滴毕，体系至室温反应1小时。将4-(三氟甲基)哌啶(2.16g)和三乙胺(4.27g)用无水二氯甲烷(20mL)溶解后降温至0℃，将之前的反应体系慢慢滴入此体系，滴加完毕后至室温反应过夜。减压浓缩除去溶剂，粗品经柱层析纯化得标题化合物3.4g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝333.1.
步骤2：((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002748571210000281
称取(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(3.4g)和三苯基膦(10.73g)溶于四氢呋喃(50mL)，加入甲醇(1.3g)，最后加入偶氮二甲酸二异丙酯(8.28g)。体系于室温反应1小时，TLC显示原料消耗完毕，加入水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))得标题化合物2.45g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝347.1.
步骤3：N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000282
称取((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(2.45g)溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入三氟乙酸(10mL)。体系于室温反应30分钟，TLC显示原料反应完全，加入水(50mL)淬灭体系，饱和碳酸钠水溶液调节pH至8～9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～2/1(V:V))得标题化合物1.45g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝247.1.
制备例4：(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙-1-醇的制备
Figure BDA0002748571210000283
中间体4的制备参考专利US 2016/0122345 Al.
制备例5：(S)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇的制备
Figure BDA0002748571210000284
中间体5的制备参考专利WO 2017/132432 Al.
制备例6：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)乙醇的制备
Figure BDA0002748571210000291
中间体6的制备参考专利WO 2017/132432 Al.
制备例7：(R)-2-氨基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)乙醇的制备
Figure BDA0002748571210000292
中间体7的制备参考制备例2.
制备例8：(6-(乙硫基)螺[3.3]庚-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0002748571210000293
步骤1：6-氧螺环[3.3]庚烷-2-羧酸的制备
Figure BDA0002748571210000294
室温下，将6-氧杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯(1.0g)溶于甲醇(12mL)，加入氢氧化钠(476.0mg)的水溶液(4mL)，反应1小时，TLC显示反应完全。体系用稀盐酸调节pH至6，浓缩，残余物用二氯甲烷/甲醇的混合溶液萃取(V:V＝10/1)，母液浓缩得粗品0.81g，粗品未纯化直接用于下一步。
步骤2：6-氧螺环[3.3]庚烷-2-羧酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000301
称取6-氧螺环[3.3]庚烷-2-羧酸(200mg)于25mL反应瓶单口瓶，置换氮气，于冰浴下向体系滴加草酰氯(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，加毕，恢复至室温反应30分钟；冰浴下继续向将体系加入氨的二氧六环溶液(0.4M,10mL)，恢复至室温反应30分钟，TLC显示反应完全。将体系浓缩，残余物用二氯甲烷/甲醇的混合溶液萃取(V:V＝10/1)，母液浓缩得粗品210mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝154.1.
步骤3：6-羟基螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000302
将6-氧螺环[3.3]庚烷-2-羧酰胺(210.0mg)溶于甲醇(3mL)，冰浴下分批加入硼氢化钠(99.0mg)，加毕，恢复至室温反应30分钟，TLC显示反应完全。体系加入少量水淬灭，浓缩，残余物用二氯甲烷/甲醇的混合溶液萃取(V:V＝10/1)，母液浓缩得粗品200.0mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝156.1.
步骤4：6-氨基甲酰基螺[3.3]庚-2-基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure BDA0002748571210000303
将6-羟基螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺(200.0mg)溶于二氯甲烷，0℃下依次加入三乙胺(662.0mg)和4-甲苯磺酰氯(620.0mg)，加毕，恢复至室温反应过夜，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V:V))，得标题化合物80.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝310.1.
步骤5：6-(乙硫基)螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000311
室温下，将6-氨基甲酰基螺[3.3]庚-2-基4-甲基苯磺酸酯(80.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入乙硫醇钠(218.0mg)，加毕，体系升温至100℃反应过夜，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液各反洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品50.0mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝200.1.
步骤6：(6-(乙硫基)螺[3.3]庚-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0002748571210000312
室温下，将6-(乙硫基)螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺(50.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)，加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1M,0.38mL)，加毕，室温反应10分钟后，体系升温至40℃反应4小时，TLC显示反应完全。依次向体系加入水(25uL)、40％的氢氧化钠溶液(25uL)和水(75uL)进行淬灭，加毕，搅拌10分钟后加入适量无水硫酸钠，继续搅拌10分钟，过滤，母液浓缩得粗品40mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝186.1.
制备例9：4-((6-(二氟甲基)-N-甲基螺[3.3]庚烷)-2-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000313
步骤1：4-((6-(二氟甲基)螺[3.3]庚烷)-2-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000321
将4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(188.0mg)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(390.0mg)、4-二甲氨基吡啶(10.0mg)，冰浴下加入6-(二氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-磺酰氯(220.0mg)的二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应1小时，TLC检测原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经pre-TLC制备得标题化合物30.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝392.1.
步骤2：4-((6-(二氟甲基)-N-甲基螺[3.3]庚烷)-2-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000322
称取4-((6-(二氟甲基)螺[3.3]庚烷)-2-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(30.0mg)溶于四氢呋喃(3mL)，加入三苯基膦(157.0mg)、甲醇(25.0mg)，冰浴下加入偶氮二甲酸二异丙酯(89.0mg)，加毕，升至室温反应10分钟，TLC检测原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经pre-TLC制备得标题化合物20.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝406.1.
步骤3：4-((6-(二氟甲基)-N-甲基螺[3.3]庚烷)-2-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000323
室温下，称取4-((6-(二氟甲基)-N-甲基螺[3.3]庚烷)-2-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(20.0mg)溶于甲醇(1mL)，加入水(0.2mL)、氢氧化钠(6.0mg)，反应30分钟，TLC检测原料反应完全。体系用稀盐酸(2M)调至pH至4，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品15.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝378.1.
制备例10：3-氟-4-(N-甲基-4-氧代环己烷磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000331
步骤1：1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇的制备
Figure BDA0002748571210000332
称取1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(20.0g)溶于甲醇(200mL)，0℃下分批加入硼氢化钠(9.7g)，维持此温度反应30分钟，TLC显示原料反应完全。向体系滴入饱和氯化铵溶液淬灭，直接浓缩出去大部分甲醇，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品20.0g。
步骤2：1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure BDA0002748571210000333
室温下，将1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇(20.0g)溶于二氯甲烷(200mL)，加入对甲基苯磺酰氯(36.2g)、三乙胺(38.4g)、4-二甲氨基吡啶(1540.0mg)，加毕，反应过夜，TLC监测显示原料反应完毕。体系直接浓缩除去溶剂，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物32.5g。
步骤3：S-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基乙硫醇酸酯的制备
Figure BDA0002748571210000334
称取1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8基4-甲基苯磺酸酯(28.0g)、硫代醋酸钾(20.5g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，体系于80℃反应2小时，TLC显示原料消耗完毕。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠反洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))，得标题化合物15.0g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝217.1.
步骤4：1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯的制备
Figure BDA0002748571210000341
称取S-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基乙硫醇酸酯(12.0g)溶于乙腈(120mL)，0℃下加入盐酸(2M,6mL)、N-氯代丁二酰亚胺(29.7g)，加毕，维持此温度反应2小时，TLC显示原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～2/1(V:V))，得标题化合物7.3g。
步骤5：3-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000342
称取4-氨基–3-氟苯甲酸乙酯(1.6g)溶于二氯甲烷(20mL)，0℃下依次加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯(4.2g)、三乙胺(5.3g)、4-二甲氨基吡啶(214.0mg)，加毕，维持此温度反应30分钟，TLC显示原料消耗完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1(V:V))，得标题化合物2.85g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝388.1.
步骤6：3-氟-4-(N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000343
称取3-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(2.85g)、三苯基膦(7.70g)溶于四氢呋喃(40mL)，加入甲醇(9.44g)，0℃下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(6.0g)，加毕，体系恢复至室温，反应1小时，TLC显示原料消耗完毕。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠反洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))，得标题化合物2.8g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝402.1.
步骤7：3-氟-4-(N-甲基-4-氧代环己烷磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000351
称取3-氟-4-(N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(2.8g)溶于丙酮(40mL)，加入盐酸(4M,10mL)，体系于40℃反应1小时，TLC显示原料消耗完毕。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠反洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))，得标题化合物2.3g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝358.1.
制备例11：4-((N,4-二甲基环己-3-烯)-1-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000352
步骤1：3-氟-4-((-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯)1-磺酰胺基)乙基苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000353
称取3-氟-4-((N-甲基-4-氧代环己烷)-1-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(50.0mg)溶于四氢呋喃(1mL)，氩气置换3次，-78℃下加入二异丙基氨基锂(2.0M in THF,0.1mL)，反应15分钟，在此温度下反应加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(74.0mg)，缓慢恢复至室温，反应15分钟，TLC显示反应完全。将体系倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1(V:V))，得标题化合物45.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝490.1.
步骤2：4-((N,4-二甲基环己-3-烯)-1-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000361
室温下，称取3-氟-4-((-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯)1-磺酰胺基)乙基苯甲酸乙酯(20.0mg)、三甲基环硼氧烷(10.0mg)、磷酸钾(25.0mg)溶于二氧六环/水(1.0mL/0.2mL)，氩气置换，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.5mg)，体系升温至100℃反应1小时，TLC显示原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1(V:V))，得标题化合物9.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝356.1.
步骤3：4-((N,4-二甲基环己-3-烯)-1-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000362
室温下，称取4-((N,4-二甲基环己-3-烯)-1-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(9.0mg)溶于甲醇(2.0mL)，加入氢氧化钠(20.0mg)的水溶液(0.4mL)，反应2小时，TLC显示原料消耗完全。体系用稀盐酸(2M)调pH至5～6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物5.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝328.1.
制备例12：3-氟-4-(N-甲基螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000371
步骤1：3-氟-4-(N-甲基-4-亚甲基环己烷磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000372
将甲基三苯基溴化膦(10.5g)溶于四氢呋喃(100mL)，-78℃下缓慢滴加正丁基锂(22.6mL)，维持此温度反应30分钟，加入3-氟-4-((N-甲基-4-氧代环己烷)-1-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(350.0mg)的四氢呋喃溶液(5mL)，加毕，体系恢复至室温反应10分钟，TLC监测显示原料反应完毕。体系滴入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物110.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝356.1.
步骤2：3-氟-4-(N-甲基螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000373
将3-氟-4-((N-甲基-4-亚甲基环己烷)-1-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(50.0mg)溶于甲苯(0.3mL)，-40℃下缓慢滴加二乙基锌(0.35mL)，维持此温度5分钟后，将二碘甲烷(94.0mg)缓慢滴加入体系，加毕，恢复至室温，反应过夜，TLC显示原料反应完毕。体系滴入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物50.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝370.1.
步骤3：3-氟-4-(N-甲基螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000381
室温下，称取3-氟-4-(N-甲基螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(50.0mg)溶于甲醇(2mL)，加入氢氧化钠(27.0mg)的水溶液(0.5mL)，反应1小时，TLC显示原料反应完全。体系加水淬灭，用稀盐酸(2M)调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品45.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝342.1.
制备例13：4-((N,4-二甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟-5-甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000382
步骤1：4-溴-2-氟-6-甲基苯胺的制备
Figure BDA0002748571210000383
室温下，将2-氟-6-甲基苯胺(1g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.85g)，反应1小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))，得标题化合物600mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝204.0.
步骤2：4-氨基-3-氟-5-甲基苄腈的制备
Figure BDA0002748571210000384
室温下，将4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(500mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，依次加入锌粉(40mg)、氰化锌(720mg)，氩气置换，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁](205mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(113mg)，体系升至130℃搅拌反应12小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/1(V:V))，得标题化合物360mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝151.0.
步骤3：4-氨基-3-氟-5-甲基苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000391
室温下，将4-氨基-3-氟-5-甲基苄腈(360mg)溶于盐酸/乙醇的混合溶液(5.5mL/5.5mL)，体系升至90℃，反应12小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，加入饱和碳酸钠溶液将体系调节为碱性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品290mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝198.1.
步骤4：3-氟-5-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000392
室温下，将4-氨基-3-氟-5-甲基苯甲酸乙酯(290mg)溶于吡啶，加入4-甲苯磺酰氯(550mg)，体系升温至60℃反应1小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，用盐酸水溶液(2M)将体系调至pH＝3，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品100mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝352.1.
步骤5：4-((N,4-二甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟-5-甲基苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000393
将3-氟-5-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯(100mg)、三苯基膦(298mg)溶于四氢呋喃(2mL)，加入甲醇(13mg)，0℃下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(161mg)，加毕，体系恢复至室温，反应1小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))，得标题化合物50mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝366.1.
步骤6：4-((N,4-二甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟-5-甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000401
室温下，将4-((N,4-二甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟-5-甲基苯甲酸乙酯(50mg)溶于甲醇(2mL)，加入氢氧化钠(17.0mg)的水溶液(0.25mL)，反应3小时，TLC显示反应完全。体系直接浓缩除去大部分溶剂，加水稀释，用稀盐酸(2M)调节pH至5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物48.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝338.1.
制备例14：4-((N-(二氟甲基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000402
步骤1：4-((N-(二氟甲基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000403
室温下，将3-氟-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，依次加入碳酸铯(193mg)、二氟溴乙酸乙酯(121mg)，反应3小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物48.0mg。MS(ESI)m/z(M+H)+＝388.1.
步骤2：4-((N-(二氟甲基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000411
室温下，将4-((N-(二氟甲基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(48mg)溶于甲醇(2mL)，加入氢氧化钠(15.0mg)的水溶液(0.25mL)，反应1小时，TLC显示反应完全。体系直接浓缩除去大部分溶剂，加水稀释，用稀盐酸(2M)调节pH至5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物30.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝360.0.
实施例1：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-4-((N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000412
步骤1：4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000413
将4-氨基-3-氟苯甲酸(2.0g)溶于乙醇(20mL)，0℃下缓慢滴加浓硫酸(0.2mL)。滴毕后体系于80℃反应过夜，TLC显示原料消耗完毕。减压浓缩除去大部分乙醇，0℃下反应液慢慢加入水(20mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩得标题化合物2.2g。
步骤2：3-氟-4-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000421
称取4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(747mg)溶于吡啶(7mL)，加入4-甲基苯磺酰氯(775mg)。体系于80℃反应3小时，TLC显示原料消耗完毕，加入4M盐酸溶液调节pH＝5～6，体系加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))得标题化合物1.2g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝337.1.
步骤3：3-氟-4-((N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000422
称取3-氟-4-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸乙酯(530mg)，异丙醇(283mg)，三苯基磷(1.65g)溶于四氢呋喃(10mL)，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.27g)。体系于室温反应3小时，TLC显示原料反应完全，将体系用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25/1～20/1(V:V))得标题化合物427mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝380.1.
步骤4：3-氟-4-(N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000423
称取3-氟-4-((N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸乙酯(427mg)溶于甲醇/水(6mL/3mL)中，加入氢氧化钠(450mg)。体系于室温反应过夜，TLC显示原料消耗完全，用2M盐酸调节pH＝5～6，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V:V))得标题化合物377mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝352.1.
步骤5：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-4-((N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000431
称取3-氟-4-(N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸(50mg)，O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg)溶于四氢呋喃(7mL)中，向其中依次加入N,N-二异丙基乙胺(183mg)，(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(117mg)。体系于室温反应2小时，TLC显示原料反应完全，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经反相制备纯化，冷冻干燥得标题化合物30mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝534.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(t,J＝5.9Hz,1H),9.05–8.89(m,1H),8.26(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.73–7.62(m,3H),7.48–7.40(m,2H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),4.71-4.34(m,1H),3.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例2：N-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-((N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)烟酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000432
步骤1：6-氨基-2-氯-5-氟烟酸甲酯的制备
Figure BDA0002748571210000441
将2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯(2.0g)溶于氨甲醇溶液(7M,10mL)中。体系于120℃微波反应20分钟，TLC显示原料消耗完毕。减压浓缩除去大部分甲醇，所得粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝204.9.
步骤2：6-氨基-5-氟烟酸甲酯的制备
Figure BDA0002748571210000442
称取6-氨基-2-氯-5-氟烟酸甲酯(400mg)溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(400mg,100％(w/w))，氢气置换三次。体系于室温反应过夜，TLC显示原料消耗完毕，抽滤得滤液，浓缩滤液得标题化合物320mg，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝171.0.
步骤3：5-氟-6-(4-甲基苯基)磺酰氨基)烟酸甲酯的制备
Figure BDA0002748571210000443
称取6-氨基-5-氟烟酸甲酯(320mg)溶于吡啶(8mL)，加入4-甲基苯磺酰氯(1.79g)。体系于80℃反应4小时，TLC显示原料消耗完毕，加入4M盐酸溶液调节pH＝5～6，体系用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))得标题化合物395mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝325.0.
步骤4：5-氟-6-(N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)烟酸甲酯的制备
Figure BDA0002748571210000444
称取5-氟-6-(4-甲基苯基)磺酰氨基)烟酸甲酯(30mg)，异丙醇(15mg)，三苯基磷(93mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(72mg)。体系于室温反应1小时，TLC显示原料反应完全，反应体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品用制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))得标题化合物30mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝366.9.
步骤5：5-氟-6-(N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)烟酸的制备
Figure BDA0002748571210000451
称取5-氟-6-(N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)烟酸甲酯(30mg)溶于甲醇/水(2mL/0.5mL)，加入氢氧化钠(16mg)。体系于室温反应过夜，TLC显示原料消耗完全，用2M盐酸调pH＝5～6，减压浓缩。所得粗品用制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V:V))得标题化合物22mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝352.9.
步骤6：N-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-((N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)烟酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000452
称取5-氟-6-(N-异丙基-4-甲基苯基)磺酰氨基)烟酸(20mg)，O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯(23mg)溶于四氢呋喃(1mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(72mg)，(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(40mg)。体系于室温反应1小时，TLC显示原料反应完全，加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经反相制备纯化，冷冻干燥得标题化合物7.1mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝535.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(t,J＝5.9Hz,1H),9.01–8.97(m,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),8.26(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.86–7.76(m,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),4.74(d,J＝5.8Hz,2H),4.22(q,J＝6.7Hz,1H),3.42(t,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例3：N-(4-(3-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)脲基)-2-氟苯基)-N-异丙基
-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000461
称取3-氟-4-((N-异丙基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸(90mg)溶于甲苯(5mL)，依次加入叠氮磷酸二苯酯(183mg)和三乙胺(112mg)。体系于115℃反应4小时后，冷却至室温。依次向体系中加入(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(121mg)和三乙胺(112mg)。体系于115℃反应6小时，TLC显示原料消耗完毕，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品用反相制备纯化，冷冻干燥得标题化合物2.9mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝603.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.96(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.02–7.96(m,4H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.15–7.05(m,2H),6.96(t,J＝8.7Hz,1H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),4.47-4.40(m,1H),3.42(d,J＝7.4Hz,2H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例4：4-(N-环丙基-4-甲基苯基磺酰胺基)-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000462
步骤1：4-(N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000471
称取3-氟-4-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯甲酸乙酯(300mg)，醋酸铜(162mg)，环丙基硼酸(2.3g)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，再加入三乙胺(450mg)和适量4A分子筛。体系于氧气氛中室温反应48小时，TLC显示原料反应完全，体系加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25/1～20/1(V:V))得标题化合物105mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝378.1.
步骤2：4-(N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺基)-3-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000472
称取4-(N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(105mg)溶于甲醇/水(6mL/3mL)，加入氢氧化钠(56mg)。体系于室温反应过夜，TLC显示原料消耗完全，2M盐酸调节pH＝5～6，体系加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩得标题化合物75mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝350.1.
步骤3：4-(N-环丙基-4-甲基苯基磺酰胺基)-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000473
称取4-(N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺基)-3-氟苯甲酸(75mg)和O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg)溶于四氢呋喃(7mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(130mg)和(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(40mg)。体系于室温反应2小时，TLC显示原料反应完全，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩。所得粗品经反相制备纯化，冷冻干燥得标题化合物48mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝532.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(t,J＝5.9Hz,1H),8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.85–7.71(m,2H),7.69–7.56(m,3H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),4.69(d,J＝5.7Hz,2H),3.40(q,J＝7.3Hz,2H),2.79(s,1H),2.44(d,J＝4.7Hz,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H),0.75(m,2H),0.61(q,J＝3.6Hz,2H).
实施例5：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-4-((4-乙炔基-N-甲基苯基)磺酰氨基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000481
步骤1：4-((4-溴苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000482
称取4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(500mg)溶于吡啶(5mL)，加入4-溴苯磺酰氯(836mg)。体系于80℃反应2小时，TLC显示原料消耗完毕，加入4M盐酸溶液调节pH＝5～6，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1(V:V))得标题化合物554mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝401.9.
步骤2：4-((4-溴-N-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000491
称取4-((4-溴苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(250mg)，甲醇(249mg)和三苯基磷(650mg)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(751mg)。体系于室温反应1小时，TLC显示原料反应完全，向体系中加水(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品经Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6/1(V:V))纯化得标题化合物175mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝415.9.
步骤3：3-氟-4-(N-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000492
称取4-((4-溴-N-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(150mg)、三甲基乙炔基硅(71mg)、碘化亚铜(7.5mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.5mg)和三乙胺(110mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。体系在微波下100℃反应0.5小时。TLC显示原料消耗完全，将体系用水淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品经Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝7/1(V:V))纯化得标题化合物63mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝434.1.
步骤4：4-((4-乙炔基-N-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000493
称取3-氟-4-(N-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯(60mg)溶于甲醇/水(2mL/1mL)，加入氢氧化钠(30mg)。体系于室温反应1小时，TLC显示原料消耗完全，2M盐酸调节pH＝5～6，减压浓缩得标题化合物50mg。所得粗品无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝334.1.
步骤5：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-4-((4-乙炔基-N-甲基苯基)磺酰氨基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000501
称取4-((4-乙炔基-N-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸(50mg)，O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg)溶于四氢呋喃(2mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(62mg)和(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(57mg)。体系于室温反应1小时，TLC显示原料反应完全，加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经Prep-TLC和Prep-HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物3.5mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝516.0.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(t,J＝5.8Hz,1H),8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.66–7.62(m,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H),4.54(s,1H),3.37(q,J＝7.3Hz,2H),3.16(s,3H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例6：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-4-(N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-亚磺酰氨基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000502
步骤1：3-氟-4-(N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002748571210000511
在氮气氛中，将N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-磺酰胺(1.45g)，碘化亚铜(558mg)和碳酸铯(6.5g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，再加入4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(2.17g)和2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮(494mg)，体系于115℃反应过夜。TLC显示原料消耗完全，体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1(V:V))得标题化合物1.3g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝413.1.
步骤2：3-氟-4-(N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-磺酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0002748571210000512
称取3-氟-4-(N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(500mg)溶于甲醇(6mL)，将氢氧化钠(242mg)溶于水(2mL)，加入上述体系。体系于室温反应30分钟，TLC显示原料反应完全，加入水(10mL)，用2M稀盐酸调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物460mg。粗品无需纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝385.1.
步骤3：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-4-(N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-亚磺酰氨基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000513
称取3-氟-4-(N-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-磺酰胺基)苯甲酸(150mg)和O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯(223mg)溶于四氢呋喃(7mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(260mg)和(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(80mg)。体系于室温反应1小时，TLC显示原料反应完全，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经Prep-TLC和Prep-HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物64.1mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝567.1.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(t,J＝5.7Hz,1H),8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.84–7.76(m,2H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H),3.74–3.63(m,2H),3.37(q,J＝7.3Hz,2H),3.15(s,3H),2.92(td,J＝12.6,2.5Hz,2H),2.53–2.51(m,1H),1.93–1.82(m,2H),1.41(qd,J＝12.6,4.3Hz,2H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例7-20
采用相应的商品化试剂为原料，以上述实施例的制备方法，制备得到以下化合物，所述化合物的结构以及表征数据见表1:
表1
Figure BDA0002748571210000521
Figure BDA0002748571210000531
Figure BDA0002748571210000541
Figure BDA0002748571210000551
Figure BDA0002748571210000561
Figure BDA0002748571210000571
Figure BDA0002748571210000581
Figure BDA0002748571210000591
Figure BDA0002748571210000601
Figure BDA0002748571210000611
Figure BDA0002748571210000621
Figure BDA0002748571210000631
Figure BDA0002748571210000641
Figure BDA0002748571210000651
实施例30：(R)-4-(((6-(二氟甲基)-N-甲基螺[3.3]庚烷)-2-磺酰胺基)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000652
室温下，称取4-((6-(二氟甲基)-N-甲基螺[3.3]庚烷)-2-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸(15.0mg)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(14.0mg)溶于四氢呋喃(1mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(26.0mg)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(11.0mg)，反应30分钟，TLC检测原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经Pre-HPLC纯化，得标题化合物6.6mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝589.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.88–7.81(m,3H),7.76(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),5.99(m,1H),5.17–5.09(m,2H),4.17–4.07(m,1H),3.73(m,2H),3.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.60(m,1H),2.43(m,1H),2.29(dd,J＝11.7,8.2Hz,2H),2.24–2.16(m,2H),2.07–1.90(m,3H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例31、38、40、41
采用相应的商品化试剂为原料，以上述实施例的制备方法，制备得到以下化合物，所述化合物的结构以及表征数据见表2:
表2
Figure BDA0002748571210000653
Figure BDA0002748571210000661
Figure BDA0002748571210000671
实施例46：4-((4-氯-N-甲基苯基)磺酰胺基)-N-(((6-(乙基磺酰基)螺)[3.3]庚-2-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000672
步骤1：4-((4-氯-N-甲基苯基)磺酰胺基)-N-(((6-(乙硫基)螺)[3.3]庚-2-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000681
室温下，将4-((4-氯-N-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸(59.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(85.0mg)和O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯(125.0mg)，加毕，反应30分钟；继续加入(6-(乙硫基)螺[3.3]庚-2-基)甲胺(40.0mg)，室温反应1小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))，得标题化合物40.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝511.1.
步骤2：4-((4-氯-N-甲基苯基)磺酰胺基)-N-(((6-(乙基磺酰基)螺)[3.3]庚-2-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002748571210000682
室温下，将4-((4-氯-N-甲基苯基)磺酰胺基)-N-(((6-(乙硫基)螺)[3.3]庚-2-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺(40.0mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入间氯过氧苯甲酸(54.0mg)，反应1小时，TLC显示反应完全。体系加入饱和亚硫酸钠水溶液(1mL)淬灭，用饱和碳酸钠溶液调节pH约至8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用Prep-HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物18.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝543.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝5.7Hz,1H),7.75–7.63(m,6H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),3.89–3.86(m,1H),3.28–3.24(m,2H),3.18–3.13(m,3H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),2.40–2.34(m,4H),2.21–2.13(m,2H),2.04–2.01(m,1H),1.82(dd,J＝11.4,7.4Hz,1H),1.73(dd,J＝11.8,7.4Hz,1H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H).
测试例1：体外活性测试1
1.实验目的
测定本发明化合物对RORγ受体的抑制活性。
2.实验材料及仪器
HEK293T细胞(ATCC,Cat#CRL-3216)；pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro](Promega)；pBIND-RORγVector；细胞培养基；高浓度葡萄糖；胎牛血清；青霉素-链霉素；羟乙基哌嗪乙磺酸；Opti-
Figure BDA0002748571210000691
I Reduced Serum Medium(Gibico)；GloTM荧光素酶检测系统(Promega)；TransIT-293转染试剂(Mirus)；乌苏酸(Sigma)；384孔细胞培养板(PerkinElmer)；384孔聚丙烯微孔板(Labcyte)；CO2培养箱；细胞计数器；摇床(Thermo)。
3.实验步骤
3.1准备10mM的乌苏酸溶液和100％DMSO阴性对照。
3.2细胞孵育按照ATCC推荐流程进行，并在细胞生长对数期用于测试。
3.3移去细胞培养液，用PBS缓冲液冲洗细胞。
3.4向细胞培养瓶中加入胰酶替代物溶液，使细胞分离。用完整的生长培养基洗涤细胞一次。
3.5用PBS洗涤细胞两次，去除酚红，在培养基中复苏至适当浓度。只有存活率大于90％的细胞才用于检测。
3.6将2.5*106HEK293T细胞移入60mm培养皿中，在37℃、5％CO2环境下孵育16小时。
3.7将质粒转染入细胞，在37℃、5％CO2环境下孵育5-6小时。
3.8将125nL化合物稀释液转移到384孔微孔板中。
3.9将HEK293T细胞转移到384孔细胞培养板中，每个孔约有17000个细胞。
在37℃、5％CO2环境下孵育18-20小时。
3.10向细胞培养板的每个孔中加25μL稳定的GloTM荧光素酶检测试剂，记录荧光读数。
3.11通过GraphPad Prism 6.0软件绘制抑制率与化合物浓度的对数曲线，计算待测化合物的IC50值。
本发明化合物对RORγ体外活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明化合物对RORγ体外活性的IC50值
实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM) 实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
UA 0.240 1 0.292
2 2.914 3 >10
4 0.188 5 0.051
6 >10 7 1.403
8 0.093 9 0.255
10 0.012 11 0.046
12 >10 13 0.045
14 0.127 15 0.322
16 0.163 17 0.008
18 0.198 19 0.008
20 0.017 21 0.158
22 0.289 23 0.306
24 0.012 25 0.022
26 0.005 27 0.013
28 0.009 29 0.009
30 0.921 31 0.024
32 0.009 33 0.229
34 0.009 35 0.014
36 0.032 37 0.020
38 0.153 39 0.172
40 0.141 41 0.013
42 0.118 43 0.012
44 0.028 45 0.025
46 >10
其中UA的CAS No.为77-52-1。
结论：从上表可以看出，本发明化合物对RORγ受体具有明显的抑制作用，其中大部分化合物的活性效果非常显著。
测试例2：体外活性测试2
1.实验目的
测定本发明化合物对RORγ受体的激动效应
2.实验材料及仪器
HEK293T细胞(ATCC,Cat#CRL-3216)；pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro](Promega)；pBIND-RORγVector；细胞培养基；高浓度葡萄糖；胎牛血清；青霉素-链霉素；羟乙基哌嗪乙磺酸；Opti-
Figure BDA0002748571210000711
I Reduced Serum Medium(Gibico)；GloTM荧光素酶检测系统(Promega)；TransIT-293转染试剂(Mirus)；LYC-55716(MCE)；384孔细胞培养板(PerkinElmer)；384孔聚丙烯微孔板(Labcyte)；CO2培养箱；细胞计数器；摇床(Thermo)。
3.实验步骤
同测试例1
本发明化合物对RORγ体外活性通过以上的试验进行测定，测得的EC50值见表3。
表3本发明化合物对RORγ体外活性的EC50值
实施例编号 EC<sub>50</sub>(μM) 实施例编号 EC<sub>50</sub>(μM)
LYC-55716 0.171 1 >10
2 >10 3 >10
4 >10 5 >10
6 >10 7 >10
8 >10 9 >10
10 >1 11 >10
12 >10 13 >10
14 >10 15 >10
16 >10 17 >10
18 >10 19 >10
其中LYC-55716的CAS No.为2055536-64-4.
结论：从上表可以看出，本发明化合物对RORγ受体不具有任何激动作用。
测试例3：药效学测试
1.实验目的
本发明化合物对IL-17酶联免疫定量分析活性测定
2.实验材料及仪器
人外周血单核细胞(PBMC)；淋巴细胞培养基(Zenbio)；TexMACS(MiltenyiBiotec)；T细胞刺激介质；人IL-17酶联免疫试剂盒(R&D系统)；CO2培养箱(FisherScientific)；离心机(FisherScientific)；96孔细胞培养板(FisherScientific)；酶标仪(Tecan)。
3.实验步骤
将冻存的人外周血单核细胞(PBMC)在预热的淋巴细胞培养基中快速复苏，离心1000rpm，10min，除去细胞培养上清液，将细胞轻轻悬浮于TexMACS培养基中，计数细胞。在细胞悬液中按比例加入T细胞刺激介质，然后以100μL外周血单核细胞/孔的密度将细胞接种于96孔细胞培养板中。使用TexMACS培养基梯度稀释待测化合物，分别加入各实验孔中，每组2个平行孔。准备只含细胞不含T细胞刺激介质的阴性对照孔，以得到背景读数。将细胞培养板放置于5％CO2和37℃培养箱孵育2天。药物处理2天后收取细胞培养上清液，离心去除悬浮物。然后使用IL-17酶联免疫试剂盒定量上清液中IL-17。使用GraphPad Prism 6.0计算待测化合物的EC50值。
本发明化合物对IL-17的分泌具有较好的抑制作用。
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM) 实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
10 55.34 17 40.56
19 35.01
测试例4：药代动力学测试
1.实验目的
本发明化合物对肝微粒体稳定性实验测定
2.实验材料
缓冲液：100mM的磷酸钾缓冲液,pH＝7.4和10mM MgCl2化合物溶液的配制：
2.1 100μM工作溶液的配制：取5μL测试组或对照组的储备液(10mM)，用495μL甲醇稀释，所得化合物浓度为100μM(99％MeOH)。
2.2 10μM工作溶液的配制：取50μL的100μM工作溶液，用450μL的100mM的磷酸钾缓冲液稀释，所得化合物浓度为10μM(9.9％MeOH)。
NADPH(原型辅酶II)再生体系的组成成分(异柠檬酸脱氢酶在培养液中的终浓度为1.0unit/mL)：β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Chem-impex)；异柠檬酸(Sigma-Aldrich)；异柠檬酸脱氢酶(Sigma-Aldrich)。
肝微粒体溶液的制备(最终浓度为0.5mg蛋白/mL)：
肝微粒体种属 供应商
人肝微粒体 Corning
小鼠肝微粒体 Xenotech
食蟹猴肝微粒体 Corning
终止液：含有100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔为内标物的乙腈溶液。本发明的化合物具有较好的代谢稳定性。

Claims (18)

1.通式(I)所示的化合物：
Figure FDA0002748571200000011
或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，
其中：
A环选自取代或者非取代的C6～C10芳基、C2～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C5～C15螺环烷基、C5～C15螺杂环烷基、C4～C15桥环烷基、C4～C15桥杂环烷基、C4～C15稠环烷基、C4～C15稠杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；
R1选自氨基、C1～C6烷基取代氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；
R2、R3独立地选自氢、氨基、羟基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；
作为选择R2和R3可以与其相连碳原子成环；
X1为化学键、-NR6-、-CR7R8-；其中R6、R7、R8为氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基和C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；
X2、X3为CH、N、C-R4，X2、X3中最多一个为N；
R4选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基；
R5选自氢、C1～C6烷基，C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；
B环选自取代或者非取代的C6～C10芳基、C2～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C5～C15螺环烷基、C5～C15螺杂环烷基、C4～C15桥环烷基、C4～C15桥杂环烷基、C4～C15稠环烷基、C4～C15稠杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C2～C8烯基，C2～C8炔基，C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基、-C(O)OC1～C6烷基、-C(O)NR10R11中的一个或多个，所述R10、R11独立地选自氢、C1-C6烷基，所述杂原子为N、O、S；
n选自0、1、2、3。
m选自0、1、2、3、4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(II)所示的化合物：
Figure FDA0002748571200000031
其中X1为化学键、-NR6-；X2、X3为CH、N、C-R4，X2、X3中最多一个为N；R4为卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；作为优选，R4为卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；n为0或1；其他A、B、R1、R2、R3、R5、R6如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(III)所示的化合物：
Figure FDA0002748571200000032
其中A、B、R1、R3、X1、X2、X3、R5如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1～3所述中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中A环选自
Figure FDA0002748571200000033
Figure FDA0002748571200000034
其中X4选自CH、N、C-R9；R9选自氢原子、卤素、氨基、羟基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S，其中q选自0、1、2、3、4；其中
Figure FDA0002748571200000041
中1位与砜基相连，q为0、1、2、3、4；作为优选A选自
Figure FDA0002748571200000042
其中X4选自CH、N、C-R9；R9选自氢原子、卤素、氨基、羟基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C6～C10芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；其中
Figure FDA0002748571200000043
中1位与砜基相连，q为0、1、2；作为优选A选自
Figure FDA0002748571200000044
X4选自CH、N、C-R9，R9选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、异丙基、环丙基，其中芳基1位与砜基相连，q选自0、1、2；作为优选A选自
Figure FDA0002748571200000045
X4选自CH、N，R9选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、异丙基、环丙基，其中1位与砜基相连，q选自0、1、2。
5.根据权利要求1～3所述中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中B环选自取代或非取代的氮杂苯环、苯环、环己烷、杂环己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.3.0]辛烷、螺[3.3]庚烷，其中所述取代基选自卤素、-CF3、硝基、氨基、羧酸、羰基、醛基、C1～C6烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基、-C(O)OC1～C6烷基、-C(O)NR10R11的一个或多个，所述R10、R11独立地选自氢、C1～C6烷基，所述杂环己烷中的杂原子为N、O、S。
6.根据权利要求5所述中通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中B环选自
Figure FDA0002748571200000051
Figure FDA0002748571200000052
Figure FDA0002748571200000053
取代非取代的氮杂苯环、苯环，Y选自CH、N；其中所述氮杂苯环、苯环的取代基选自卤素、硝基、-CF3、氨基、氰基、羟基、羰基、醛基、C1～C6烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、-OCF3、-C(O)OC1～C6烷基、-C(O)NR10R11的一个或多个中的一个或多个，所述R10、R11独立地选自氢、C1～C6烷基，所述杂环己烷中的杂原子为N、O、S；作为优选B环选自取代非取代的氮杂苯环、苯环，取代基选自卤素、硝基、-CF3、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-OCF3、炔基、氰基、-C(O)NH2-、-CH2CF3的一个或多个。
7.根据权利要求1～4所述中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中R1选自C1～C6烷基；其中所述的烷基任选被选自卤素、硝基、氨基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C3～C6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；作为优选所述烷基可以被选自环丙烷的取代基所取代；作为优选R1选自甲基、乙基、异丙基、
Figure FDA0002748571200000061
8.根据权利要求1～4所述中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中R5选自氢、C1～C6烷基，C3～C6环烷基、苯基；其中所述烷基、环烷基、苯基可以被选自卤素、硝基、氨基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C3～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基中的一个或多个取代基所取代；作为优选R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、
Figure FDA0002748571200000062
三氟甲基、-CD3、苯基、-CH2CF3、
Figure FDA0002748571200000063
Figure FDA0002748571200000064
和-CHF2；更为优选R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、-CD3、-CH2CF3和-CHF2。
9.根据权利要求1～4所述中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中R3选自氢、C1～C6烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基、卤素、C1～C6烷基、氨基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基的一个或多个取代基所取代；作为优选R3选自氢、C1～C6烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基、甲氧基、乙氧基的一个或者多个取代基所取代；更为优选R3选自氢、
Figure FDA0002748571200000065
10.根据权利要求1～3所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
Figure FDA0002748571200000071
其中R2为氢，R3为氢、C1～C6烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基、甲氧基、乙氧基的一个或者多个取代基所取代；
X1为化学键或者NH；
X2、X3为CH、N、C-R4，X2、X3中最多一个为N，R4为卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基R4为卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；
R12选自卤素、C1-C6烷基，其中所述的烷基各自独立地任选被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、酯基、羧酸、羰基、醛基、酰胺基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；r选自0、1、2；作为优选R12选自卤素、-CF3、甲基、乙基、异丙基；
R5选自氢、C1～C6烷基，C3～C6环烷基、苯基；其中所述烷基、环烷基、苯基可以被选自卤素、硝基、氨基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基中的一个或多个取代基所取代；作为优选R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、三氟甲基、-CD3、苯基、-CH2CF3、
Figure FDA0002748571200000072
Figure FDA0002748571200000073
和-CHF2；更为优选R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、-CD3、-CH2CF3和-CHF2。
11.根据权利要求1-9所述中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002748571200000081
Figure FDA0002748571200000091
Figure FDA0002748571200000101
Figure FDA0002748571200000111
Figure FDA0002748571200000121
12.根据权利要求1-9所述中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002748571200000122
13.根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物在制备RORγ抑制剂药物中的用途。
14.根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物作为RORγ抑制剂在制备用于预防和/或治疗自身免疫相关疾病、炎性疾病药物中的用途；作为优选所述相关疾病选自银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、Behcet’sdisease和肠易激综合征。
15.一种(IA)式化合物的合成方法包括以下步骤：
Figure FDA0002748571200000131
其中，X1为化学键，R1、R2、R3、R4、R5、X2、X3、A、B、n、m与权利要求1定义一致；
具体步骤如下：
Figure FDA0002748571200000132
其中X1为化学键，R1、R2、R3、R4、R5、X2、X3、A、B、n、m与权利要求1定义一致，R13选自C1～C6烷基，优选R13为乙基；
步骤1.化合物a在碱性条件下、有机醇溶剂中水解得到化合物b；作为优选其中碱选自无机碱；更为优选碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
步骤2.化合物b与化合物c的盐酸盐在有机碱、缩合剂、有机溶剂条件下缩合得到化合物(IA)；其中所述缩合剂选自O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲，其中有机碱选自N,N-二异丙基乙胺，其中有机溶剂选自四氢呋喃。
16.一种(IB)式化合物的合成方法包括以下步骤：
Figure FDA0002748571200000133
其中，X1为NR6，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X2、X3、A、B、n、m与权利要求1定义一致；具体步骤如下：
Figure FDA0002748571200000134
化合物b与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和三乙胺(TEA)在甲苯中回流反应，与化合物c的盐酸盐一锅法制备得到化合物IB。
17.一种中间体化合物(IC)：
Figure FDA0002748571200000141
其中B、X2、X3、R4、R5、m与权利要求1的定义一致，R13选自氢或者C1～C6烷基，优选R13为乙基；条件是当R13为氢时，B不为对甲基苯基。
18.一种中间体化合物(IC)的合成方法包括以下步骤：
当B环选自取代或者非取代的C6-C10芳基、C2-C9杂芳基和C3-C6环烷基时，具体合成步骤如下：
Figure FDA0002748571200000142
其中R13与权利要求16的定义一致，B、X2、X3、R4、R5、m与权利要求1的定义一致。
步骤1.化合物d在碱性条件下、有机溶剂中与取代或者非取代的C6-C10芳基、C2-C9杂芳基、C3-C6环烷基磺酰氯反应得到化合物e；作为优选其中碱选自有机碱，更为优选碱为吡啶；作为优选其中有机溶剂选自二氯甲烷或吡啶。
步骤2.化合物e与取代的醇经光延反应(Mitsunobu)得到化合物IC1；其中所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙丙酯，其中膦试剂选自三苯基膦，其中取代的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和环丙醇，其中有机溶剂选自四氢呋喃；
当B环选自取代或者非取代的C3-C6杂环烷基时，具体合成步骤如下：
Figure FDA0002748571200000151
其中R14选自卤素、硝基、-CF3、氨基、氰基、羟基、羰基、醛基、C1～C6烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、-OCF3、-C(O)OC1～C6烷基、-C(O)NR10R11，R13与权利要求16的定义一致，R4、R5、X2、X3、m与权利要求1的定义一致，t选自0、1、2、3、4。
步骤1.取代或非取代的哌啶在碱性条件下、有机溶剂中与氯磺酰异氰酸酯、叔丁醇一锅法反应得到化合物f；作为优选其中碱选自有机碱，更为优选碱为三乙胺；作为优选其中有机溶剂选自二氯甲烷。
步骤2.化合物f与取代的醇经光延反应(Mitsunobu)得到化合物g；其中所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙丙酯，其中膦试剂选自三苯基膦，其中取代的醇优选自甲醇，其中有机溶剂选自四氢呋喃。
步骤3.化合物g在酸性条件下脱保护得到化合物h；其中所述酸选自有机酸和无机酸，更为优选酸为三氟乙酸或盐酸；作为优选其中有机溶剂选自二氯甲烷。
步骤4.化合物h与化合物i经乌尔曼反应(Ullmann)得到化合物IC2；其中所述催化剂选自铜催化剂，更为优选自碘化亚铜；其中配体选自O、O-配体，更为优选自2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮；其中碱选自无机碱，更为优选为碳酸铯；其中有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
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