RO119463B1

RO119463B1 - Derivaţi de 4-aminotiazol şi utilizarea lor ca inhibitori ai cdk

Info

Publication number: RO119463B1
Application number: ROA200000423A
Authority: RO
Inventors: M. Chong Wesley K.; Shao Song Chu; Rohit K Duvadie; Lin Li; Wei Xiao; Yi Yang
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2004-11-30
Also published as: AU738792B2; EP1056732A2; LV12592A; EA003527B1; DE69835241T2; SK5212000A3; IL135574A0; JP2004500304A; ID24372A; WO1999021845A2; UA66810C2; EE200000289A; IS5462A; EA200000464A1; LV12592B; KR20010082501A; OA11352A; BR9815200A; DE69833223D1; NO20001955D0

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de 4-aminotiazol, cu formula: la compoziţii farmaceutice care conţin aceşti compuşi, precum şi la utilizarea acestora ca inhibitori ai CDK. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de 4-aminotiazol, la compoziții farmaceutice, care conțin acești compuși, precum și la utilizarea acestora ca inhibitori ai CDK.

Proliferarea necontrolată a celulelor este semn al cancerului. Proliferarea celulară, ca răspuns la diferiți stimuli, se manifestă printr-o dereglare a ciclului diviziunii celulare, proces prin care celulele se multiplică și se divid. Celulele tumorale provoacă distrugeri ale genelor care, în mod direct sau indirect, reglează progresia prin ciclul diviziunii celulare.

în articolele din Science, voi. 274 (1996) pag. 1643 -1677 și Ann Rev. Cell Dev. Biol. Voi. 13(1997), pag. 261 -291, este descris faptul că CDK constituie o clasă de enzime, care joacă roluri critice în reglarea tranzițiilor între diferitele faze ale ciclului celular, cum ar fi, progresia de la o etapă pasivă în G, (bariera între mitoză și începutul replicării ADN pentru o nouă rundă a diviziunii celulare) la S (perioada sintezei active a ADN ) sau progresia de la faza G₂ la faza M, în care apar mitoza activă și diviziunea celulară. Complecșii CDK se formează prin asocierea unei subunități reglatoare de ciclin (de exemplu, ciclin A, Β1, B2, D1, D2, D3 și E) și o subunitate catalitică a kinazei (de exemplu, cdc2 (CDK1) CDK2, CDK4, CDK5 și CDK6). Așa cum indică denumirea, ciclinele dependente de kinază (CDK) prezintă o dependență absolută de subunitatea de ciclină cu scopul de a le fosforila substraturile țintă, și diferitele perechi kinază / ciclină funcționează pentru a regla progresia prin porțiunile specifice ale ciclului celular.

Ciclinele D sunt sensibile la semnalele de creștere extracelulară și se activează ca răspuns la mitogene pe perioada fazei G₁ a ciclului celular. Perechea CDK4/ ciclină D joacă un rol important în progresia ciclului celular prin fosforilare și astfel prin inactivarea proteinei din retinoblastom (Rb). Rb hipofosforilată se leagă la o familie de regulatori transcripționali, dar prin hiperfosforilarea Rb de către CDK4/ciclină D, acești factori de transcripție sunt eliberați ca să activeze genele ai căror produși sunt responsabili pentru progresia fazei S. Fosforilarea Rb și inactivarea de către CDK4 /ciclină D permit trecerea celulei dincolo de punctul de restricție al fazei G,, după care se pierde sensibilitatea la creșterea extracelulară sau la semnalele inhibitorii, iar celula ia parte la diviziunea celulară. în timpul perioadei tardive G,, Rb este de asemenea fosforilată și inactivată de CDK2/ciclină E, iar dovezile recente indică faptul că CDK2/ciclina E reglează, de asemenea, progresia în faza S printr-o cale paralelă care este independentă de fosforilarea Rb (vezi Lukas și alții Cyclin E- induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway, Gene and Dev., voi. 11 (1997), pag. 1479 1492).

Progresia de la faza G, la faza S, realizată prin acțiunea CDK4/ciclină D și CDK2/ciclină E este supusă unei varietăți de mecanisme de reglare a creșterii, atât negative, cât și pozitive. Stimulii de creștere, cum ar fi mitogenele, provoacă sinteza crescută a ciclină D1 și astfel CDK4 funcțional crescut. în contrast, creșterea celulară poate fi ținută în frâu ca răspuns la stimuli de creștere care deteriorează ADN-ul, sau stimuli de creștere negativă, prin inducția proteinelor endogene inhibitoare. Acești inhibitori ai proteinei care apar în mod natural, includ familiile p21^WAF/CIP1. p27^KIP1 și p16^INK4, dintre care ultima inhibă în mod exclusiv CDK4 (vezi Harper, Cyclin Dependent Kinase Inhibitors, Cancer Surv., voi .29 (1997), pag. 91-107). Anomaliile în acest sistem de control, în special, cele care afectează funcția lui CDK4 și CDK2 sunt implicate în avansarea celulelor la starea extrem de proliferativă, caracteristică tumorilor maligne, cum ar fi melanoamele familiale, carcinoamele esofagiene și cancerele pancreatice (vezi, de exemplu, Hali și Peters Genetic Alteration of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, andCDKInhibitors in Human Cancer, Adv. Cancer Res., voi. 68 (1996), pag. 67-108; și Kamb și col., A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types, Science, voi. 264 (1994), pag. 436-440 ). Supraexprimarea ciclinei D, este legată de carcinoamele de esofag, sân și a celulelor scuamoase (vezi, de exemplu, DelSal și col., Cell Cycle and Cancer: Criticai Events at the G₁ Restriction Point, Criticai.

RO 119463 Β1

Rev. Oncogenesis, voi. 71 (1996), pag. 127-142). Genele care codifică inhibitorii specifici 50 ai CDK4 din familia p16 au în mod frecvent deleții și mutații în melanoamele familiale, glioame, leucemii, sarcoame și carcinoame pancreatice, carcinoame ale celulelor pulmonare non-small și carcinoame ale capului și gâtului (vezi Nobori și col. Deletions ofthe Cyclin Dependent Kinase -4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers, Nature, voi. 368 (1994), pag. 753-756). Amplificarea și/sau supraexprimarea nivelurilor de ciclină E au fost de 55 asemenea observate într-o mare varietate de tumori solide și nivelurile ridicate de ciclină E au fost corelate cu prognoze slabe. în plus, nivelurile celulare ale inhibitorului p27 al CDK, care acționează atât ca substrat, cât și ca inhibitor al CDK2 / ciclină E sunt anormal de scăzute în cancerele de sân, colon și prostată, iar nivelurile de exprimare a p27 sunt corelate invers cu stadiul bolii (vezi Loda și col. Increased Proteasome -dependent Degradation of 60 the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas, Nature Medicine, voi. 3 (1997), pag. 231-234). Proteinele p21 par de asemenea, să transmită semnalul suprimării tumorii p53 la CDK; astfel mutația lui p53 în aproximativ 50% din toate cancerele umane poate avea ca rezultat, în mod indirect, dereglarea activității CDK.

Datele care apar furnizează validarea spre utilizare a compușilor care inhibă CDK și 65 CDK4 și, în special CDK2, ca agenți terapeutici antiproliferativi. Au fost propuse pentru acest scop anumite biomolecule.

Brevetul US 5 621 082, al lui Xiong și colab. descrie un acid nucleic care codifică un inhibitor al CDK6, iar EP 0 666 270 A2 descrie peptide și peptide mimetice care acționează ca inhibitori ai CKD1. S-au identificat numeroase molecule mici ca inhibitori ai CKD1 și 70 CRD2. (vezi Webster, The Terapeutic Potențial of Targeting the Cell Cycle, Exp. Opin. Invest. Drugs, voi. 7 (1998), pag. 865 - 887). Flavona flavopirodol prezintă o selectivitate modestă pentru inhibarea CDK față de alte kinaze, dar inhibă în mod echipotențial CDK4, CDK2 și CDK1, cu valorile IC₅₀ în domeniul 0,1 - 0,3 μΜ . Flavopiridolul este în mod curent folosit în încercările clinice din Faza II drept compus chemoterapeutic de uz oncologic (Sedlacek 75 și col. Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy, Int. J. Oncol., voi. 9 (1996), pag. 1143-1168).

în brevetul US 5 733 920, publicația internațională WO 97/16447, publicația internațională WO 97/42949 și publicația internațională WO 98/17662 sunt descriși analogi ai flavopiridolului. 80

Rezultate cu derivați pe bază de purine sunt descrise de Schow și col., Bioorg. Med.

Chem. Lett., voi. 7 (1997), pag. 2697-2702; Grant și col., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., voi. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend și col., Bioorg. Med .Chem. Lett., voi. 8 (1998), pag. 793-798; Gray și col., Science, voi. 281 (1998), pag. 533-538; și Furet și col. 216th ACS Natl. Mtg. (Aug. 23-27,1998, Boston Abst MEDI - 218. 85

Publicația internațională WO 98/ 33798; Ruetz și col., Proc. Amer. Assoc. Cancer

Res., voi. 39 (1998), Abst. 3796; și Meyer și col., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., voi. 39(1998), Abst 3794, descriu anumite pirimidine care inhibă kinaze dependente de ciclină și kinaze mediate de factorul de creștere, precum și utilizarea acestora pentru tratamentul tulburărilor de creștere a celulelor, cum ar fi ateroscleroza, restenoza și cancerul.. 90

WO 92/20642 se referă la inhibarea proliferării celulare, în special, la utilizarea compușilor aromatici bis mono- și/sau biciclici și/sau heteroclici mono- și/sau biclici pentru inhibarea proliferării celulare, incluzând compuși care sunt utilizați ca inhibitori ai protein tirozin kinazei (PTK).

în WO 95/15758 este descrisă utilizarea compușilor aromatici și heterociclici mono- 95 și/sau biciclici care prezintă o activitate de inhibare selectivă asupra diferențierii, proliferării sau eliberării mediatorului prin inhibarea eficientă a activității tirozin kinazei CSF-1R.

RO 119463 Β1

WO 96/39145 descrie o metodă pentru tratamentul selectiv al creșterii celulare și diferențierii celulare, caracterizată prin receptorul factorului de creștere a epidermei umane de tip 2 (HER2). Documentul citat se referă, în special, la utilizarea compușilor arilici, heteroarilici, cicloalchilici sau heterocicloalchilici mono- și/sau biciciici, substituiți sau nesubstituiți în reglarea selectivă a creșterii celulare.

Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în furnizarea unor compuși cu moleculă mică, ce pot fi sintetizați ușor și care să fie inhibitori puternici ai unuia sau a mai multora dintre CDK, sau a complecșilor CDK/ciclină, întrucât CDK4 poate servi drept activator general al diviziunii celulare, în majoritatea celulelor și, deoarece complecșii CDK4 /ciclină D și CDK2/ciclină E guvernează faza timpurie G, a ciclului celulelor, există o nevoie de inhibitori eficienți și specifici ai CDK4 și /sau CDK2 pentru tratarea uneia sau a mai multor tipuri de tumori.

Invenția se referă, de aceea, la derivați de 4-aminotiazol cu formula I:

(I) în care:

R¹ este o grupare substituită sau nesubstituită selectată dintre: alchil Ο,,θ; alchenil C2.6; alchinil C2.6; alcoxi Cv6; hidroxialchil; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; arii carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; carbonil; eter; (alchil Cvfi)-carbonil; (alchil C^J-aril; (alchil C1.6)-cicloalchil; (alchil C^Halcoxil CV6); aril-(alcoxil Ομ6); tio; și sulfonil; în care, atunci când R¹ este substituit, fiecare substituent, în mod independent, este un halogen; haloalchil; alchil Ο,,θ; alchenil C2.₆; alchinil C₂.₆; hidroxil; C^-alcoxil; amino; nitro; tio; imino, cian; amidă; fosfonat; fosfină; carboxil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; ester; oxigen; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau arii carbociclic și

R² este o structură de tip ciclic substituită sau nesubstituită, carbociclică sau heterociclică, monociclică sau policiclică condensată sau necondensată, care are un substituent în poziția adiacentă la punctul de atașare, structură ciclică care este substituită suplimentar, în care fiecare substituent al lui R² este în mod independent un halogen; haloalchil; alchil C_{v 6}; alchenil C₂.₆; alchinil C₂.₆; hidroxil; alcoxil Ο^θ; amino, nitro, tiol; tioeter; imino; cian; amidă; fosfonat; fosfină; carboxil; tiocarbonil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; ester; oxigen; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau arii carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau o sare aceptabilă farmaceutic a unui compus cu formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică cuprinzând:

(a) o cantitate de agent de control al ciclului celular, eficientă pentru a inhiba CDK4, sau un complex CDK4/ciclină, agentul de control al ciclului celular fiind selectat din grupul constând din:

(i) un derivat de 4-aminotiazol cu formula I;

(ii) o sare acceptabilă farmaceutic a unui derivat de 4-aminotiazol cu formula I; și (b) un purtător acceptabil farmaceutic.

RO 119463 Β1

Asemenea compoziții sunt folositoare ca inhibitori ai complecșilor CDK/ciclină de la mamifere, ai complecșilor CDK de la insecte și ai complecșilor CDK de la fungi. Asemenea compoziții sunt, de asemenea, folositoare pentru controlul, proliferarea, diferențierea și/sau apoptoză. Astfel, un aspect general al prezentei invenții este orientat spre compoziții farmaceutice, care conțin cantități eficiente farmaceutic de agenți de control ai ciclului celular. 150

Un alt aspect al invenției, se referă la utilizarea unui derivat de 4-aminotiazol cu formula I, sau a unei sări a acestuia acceptabilă farmaceutic, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei boli sau a unei tulburări mediate de inhibarea CDK4 sau a complexului CDK4/ciclină, la un pacient care necesită un astfel de tratament.

Avantajele pe care le prezintă invenția constau în aceea că derivații de 4-aminotiazol 155 cu formula I, având moleculă mică, pot fi sintetizați ușor și sunt inhibitori puternici ai uneia sau mai multor CDK, cum ar fi CDK2, CDK4 și/sau CDK6, sau ai complecșilor acestora.

într-o variantă generală de realizare, prezenta invenție se referă la derivați de 4-aminotiazol cu formula I:

în care: 165

R¹ este o grupare substituită sau nesubstituită selectată dintre: alchil C_V6; alchenil C₂.₆; alchinil C_2<; alcoxi C,_₆; hidroxialchil; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; arii carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; carbonil; eter; (alchil C, J-carbonil; (alchil C^-aril; (alchil C₁₆)-cicloalchil; (alchil C,_₆)-(alcoxil C_V6); aril-(alcoxil Ο,,θ); tio; și sulfonil; în care, atunci 170 când R¹ este substituit, fiecare substituent, în mod independent, este un halogen; haloalchil; alchil C-, _₆; alchenil C₂.₆; alchinil C₂.₆; hidroxil; C^-alcoxil; amino; nitro; tio; imino, cian; amidă; fosfonat; fosfină; carboxil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; ester; oxigen; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau arii carbociclic și 175

R² este o structură de tip ciclic substituită sau nesubstituită, carbociclică sau heterociclică, monociclică sau policiclică condensată sau necondensată, care are un substituent în poziția adiacentă la punctul de atașare, structură ciclică care este substituită suplimentar, în care fiecare substituent al lui R² este în mod independent un halogen; haloalchil; alchil C_{v 6}; alchenil C₂.₆; alchinil C₂.₆; hidroxil; alcoxil C₁₆; amino, nitro, tiol; tioeter; imino; cian; amidă; 180 fosfonat; fosfină; carboxil; tiocarbonil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; ester; oxigen; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau arii carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau o sare aceptabilă farmaceutic a unui compus cu formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 185 într-o altă variantă de realizare, invenția se referă la derivați de 4-aminotiazol, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care fiecare substituent al lui R¹ și R² este, în mod independent, selectat dintre un halogen; haloalchil; alchil Ο_ν6, alchenil C₂.₆; alchinil C₂.₆; hidroxil; oxigen, alcoxil Ο,,θ; amino; nitro; tiol; tioeter; imino; cian, amidă; fosfonat; fosfină;

carboxil; tiocarbonil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; și ester. 190

O altă variantă de realizare, se referă la derivați de 4-aminotiazol, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R¹ este o grupare fenil substituită. într-o variantă preferată de realizare, R¹ este o grupare fenil substituită cu alchilamină sau piridină.

RO 119463 Β1

Alte grupări R¹ preferate în mod special includ grupări fenil substituite cu carbonil sau sulfonamidă, în care carbonilul grupării carbonil și azotul grupării sulfonamidice sunt opțional substituiți.

Exemple de grupări R¹ preferate, în mod special, includ:

unde, R³ este selectat din grupul constând din: alchil C_t.₆, alcoxi C^, arii, ariloxi și amino. într-o variantă preferată de realizare, în formula I, R² este fenil, sau tienil, orto-substituit.

Exemple de radicali R² preferați includ o-halofenil (de exemplu, o-fluorofenil) sau odihalofenil (de exemplu, o-difluorofenil).

RO 119463 Β1

245

Exemple adecvate de derivați de 4-aminotiazol cu formula I, includ:

250

260

265

270 și săruri ale acestora acceptabile farmaceutic.

Alte exemple, preferate în mod special, de derivați de 4-aminotiazol cu formula I sunt:

275

280

285 și săruri ale acestora acceptabile farmaceutic.

Compozițiile farmaceutice conform invenției pot să cuprindă ca ingredient activ, în mod alternativ sau suplimentar față de un derivat de 4-aminotiazol cu formula I, o sare acceptabilă farmaceutic a unui derivat de 4-aminotiazol cu formula I. Asemenea compuși și săruri sunt uneori denumiți aici în mod colectiv ca agenți de control al ciclului celular.

290

RO 119463 Β1

Compozițiile conform prezentei invenții inhibă activitatea kinazei din complecșii CDK/ciclină, cum ar fi aceia activi în stadiile G_o sau G, ale ciclului celular, de exemplu, CDK2, CDK4 și/sau complecșii CDK6. Compozițiile farmaceutice preferate ale invenției conțin agenți de control ai ciclului celular care au o constantă de inhibare asupra CDK4 sau asupra unui complex CDK4/ ciclină de tip D de circa 1 μΜ sau mai mică, mai preferabil de circa 500 nM sau mai mică, și mai preferabil de circa 200 nM sau mai mică și cel mai preferabil de circa 100 nM sau mai mică. Compușii preferați în mod special ai invenției includ pe aceia care au o constantă de inhibare a CDK4 /ciclină D3 (K, CDK4/D3) de circa 100 nM sau mai mică. Alte compoziții preferate ale invenției conțin agenți de control al ciclului celular care au o constantă de inhibare pentru CDK2 sau a unui complex CDK2/ ciclină de tip E de circa 1 pM sau mai mică, mai preferabil de circa 500 nM sau mai mică, chiar mai preferabil de circa 200 nM sau mai mică și cel mai preferabil de circa 100 nM sau mai mică.

Anumiți compuși cu formula I pot exista în diferite forme stereoizomere sau tautomere. Prezenta invenție cuprinde toți acei astfel de compuși care inhibă CDK, incluzând compuși activi sub formă de enantiomeri, în mod esențial puri, amestecuri racemice și tautomeri.

Termenul acceptabil farmaceutic înseamnă acceptabil farmacologic și netoxic în mod substanțial pentru subiectul căruia i se administrează agentul de control al ciclului celular.

Sărurile acceptabile farmaceutic includ săruri de adiție acidă convenționale, sau săruri de adiție bazică obținute din acizi organici sau anorganici adecvați, netoxici sau de la baze anorganice adecvate, netoxice. Exemple de săruri de adiție acidă includ pe cele derivate de la acizi anorganici, cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid iodhidric, acid sulfuric, acid sulfamic, acid fosforic și acid azotic și cele derivate de la acizi organici, cum ar fi acidp-toluensulfonic, acid metansulfonic, acid etandisulfonic, acid isetionic, acid oxalic, acidp-bromfenilsulfonic, acid carbonic, acid succinic, acid citric, acid benzoic, acid 2-acetoxibenzoic, acid acetic, acid fenilacetic, acid propionic, acid glicolic, acid stearic, acid lactic, acid malic, acid tartric, acid ascorbic, acid maleic, acid hidroximaleic, acid glutamic, acid salicilic, acid sulfanilic și acid fumărie. Exemple de săruri de adiție bazică includ pe cele derivate de la hidroxid de amoniu (de exemplu, un hidroxid de amoniu cuaternar, cum ar fi hidroxid de tetrametilamoniu), pe cele derivate de la baze anorganice, cum ar fi hidroxizi ai metalelor alcaline sau alcalino-pământoase (de exemplu, de sodiu, potasiu, litiu, calciu sau magneziu) și pe cele derivate de la baze organice, cum ar fi carbonați, bicarbonați, amine, benzilamine, piperidine și pirolidine.

Agenții de control ai ciclului celular conform invenției sunt utilizați ca produse farmaceutice pentru tratamentul tulburărilor proliferative la mamifere, în special oameni, marcate de proliferarea nedorită a țesutului endogen. Compușii cu Formula I pot fi utilizați pentru tratarea subiecților prezentând o tulburare asociată cu proliferarea celulară excesivă, de exemplu, cancere, psoriazis, tulburări imunologice implicând proliferarea nedorită a leucocitelor și restenoza și alte tulburări ale mușchilor netezi. în plus, asemenea compuși pot fi utilizați pentru prevenirea dediferențierii țesutului post-mitotic și/sau al celulelor.

Compozițiile farmaceutice sau preparatele farmaceutice conform prezentei invenții cuprind un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă din cel puțin un agent de control al ciclului celular. Termenul cantitate eficientă înseamnă o cantitate care inhibă proliferarea în mod semnificativ și/sau previne dediferențierii unei celule eucariote, de exemplu, a unei celule de mamifer, insectă, plantă sau fung și este eficientă pentru utilizarea indicată, de exemplu pentru un tratament terapeutic specific.

Cantitatea specifică de dozaj a unui agent de control al ciclului celular care trebuie administrat pentru obținerea efectelor terapeutice sau inhibitoare, poate fi desigur, determinată într-un mod cunoscut în domeniu, conform circumstanțelor specifice legate de caz,

RO 119463 Β1 incluzând, de exemplu, agentul specific care este administrat, calea de administrare, starea care este tratată și subiectul sau gazda care este tratată. Un exemplu de doză totală zilnică al unui agent de control al ciclului celular, care poate fi administrată într-o singură priză sau în prize multiple, conține un nivel de dozaj de la aproximativ 0,01 mg/ kg greutate corp până la aproximativ 50 mg/kg greutate corp.

Agenții de control ai ciclului celular conform invenției pot fi administrați prin oricare dintr-o varietate de căi adecvate, cum ar fi orală, rectală, transdermică, subcutanată, intravenoasă, intramusculară, sau intranazală. înainte de a fi administrați agenții de control al ciclului celular sunt de preferință formulați în compoziții adecvate căilor dorite.

O compoziție farmaceutică sau un preparat farmaceutic, conform invenției, cuprinde o cantitate eficientă dintr-un agent de control al ciclului celular și un purtător acceptabil farmaceutic, cum ar fi un diluant sau un excipient pentru agent. Când purtătorul servește drept diluant, acesta poate fi un material solid, semisolid sau lichid, care acționează ca un vehicul, excipient, sau mediu pentru ingredientul(ții) activ(i). Compozițiile conform invenției pot fi obținute prin amestecarea ingredientului(ților) activ(i) cu un purtător sau diluându-l cu un purtător sau incluzându-l sau încapsulându-l în purtător, care poate fi sub forma unei capsule, a unui pliculeț, a unui ambalaj din hârtie sau alte asemenea. Exemple de ingrediente, în plus față de unul sau mai mulți agenți de control ai ciclului celular și a oricăror alți agenți activi, includ Avicel (celuloză microcristalină), amidon, lactoză, sulfat de calciu dihidrat, cretă albă, zaharoză, talc, gelatină, agar, pectină, acacia, stearat de magneziu, acid stearic, ulei de alune, ulei de măsline, monostearat de gliceril, Tween 80 (polisorbat 80), 1,3- butandiol, unt de cacao, ceară de albine, polietilenglicol, propilenglicol, monostearat de sorbitan, polisorbat 60,2-octildodecanol, alcool benzilic, glicină, acid sorbic, sorbat de potasiu, fosfat acid disodic, clorură de sodiu și apă.

Compozițiile pot fi preparate în oricare dintre variatele forme adecvate pentru modul de administrare dorit. De exemplu, compozițiile farmaceutice pot fi preparate sub formă de tablete, pilule, pulberi, comprimate, pliculețe, cașete, elixire, suspensii, emulsii, soluții, sirop, aerosoli (ca medii solide sau lichide), unguente (de exemplu, conținând până la 10% în greutatea unui agent de control al ciclului celular), capsule gelatinoase moi sau tari, supozitoare, soluții injectabile sterile, pulberi ambalate sterile și alte asemenea.

O compoziție farmaceutică, conform prezentei invenții, cuprinde un agent de control al ciclului celular și, opțional, unul sau mai mulți ingredienți activi, cum ar fi un agent antiproliferativ cunoscut, care este compatibil cu agentul de control al ciclului celular și adecvat pentru starea care trebuie tratată. într-o variantă de realizare preferată, o compoziție farmaceutică conform invenției include, ca ingredient activ, o cantitate eficientă dintr-un agent de control al ciclului celular cu formula I.

Compușii conform invenției pot fi preparați în mod analog celor descrise în continuare în exemplele cu literele de prefix (adică, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M și N) care desemnează schemele de sinteză generale.

Exemplul A(1). (4-Amino2-fenilamino-tiazol-5-il)-(3-nitrofenil)-metanonă

345

350

355

360

365

370

375

380

Urmând procedeul lui Gewald și colaboratorii, J. Prakt. Chem., voi. 35 (1967), pag. 97-104, în 9 ml de metanol se dizolvă, cu grijă, 188 mg (8,20 mmoli) de sodiu la 0°C și se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă. Soluția rezultată se adaugă în porții la un amestec din 345 mg (8,20 mmoli) de cianamidă și 0.98 ml (8,2 mmoli) de izotiocianat de fenil, după care se degajă căldura. Se adaugă 2,00 g (8,2 mmoli) de 2-brom-3'-nitroacetofenonă și amestecul care rezultă se agită peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul

385

390

RO 119463 Β1 se diluează cu 150 ml de apă. Se separă prin filtrare un solid galben-brun, se spală cu apă și o cantitate mică de eter, se usucă sub vid, și se recristalizează din metanol pentru a da 2,17 g (randament 52%) de compus din titlu sub formă de cristale brun închis, punct de topire (p.t.) 186-187°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s), 8,44 (1H, t, J=1,9 Hz), 8,54-8,22 (2H, bs), 8,34 (1H, ddd, J=8,2,1,9, 0,9 Hz), 8,12 (1H, ddd, J=8,2,1,9, 0,9 Hz), 7,78 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,36 (2H, t, 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J=7,8 Hz).

ESIMS (MH⁺): 341

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₂N₄O₃S*EtOH: C, 55,94; H, 4,70; N, 14,50; S, 8,30. Găsit: C, 55,96; H, 4,73; N, 14,40; S, 8,29.

Exemplul A(2). (4-Amino-2-fenilaminotiazol-5-il)-(4-nitrofenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul A(1). Fenil izotiocianatul și 2-brom-4'-nitro-acetofenona dau după recristalizare din etanol, 3,06 g (randament 55%) de cristale roșu-brun, p.t. 162-164°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,91 (1H, s), 8,38 (2H, bs), 8,30 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,36 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,5 Hz).

FABMS (MH⁺): 341

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₂N₄O₃S: C, 56,46; H, 3,55; N, 16,46; S, 9,42. Găsit: C, 56,54; H, 3,54; N, 16,52; S, 9,42.

Exemplul A(3). [4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)-tiazol-5-il]-fenil-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul A(1). Piridin-3-il izotiocianatul și clorură de fenacil furnizează, după recristalizare din etanol 4,1 g (randament 75%) cristale galbene, p.t. 227-229’C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s), 8,82 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J=4,7,1,2 Hz), 8,23 (2H, bs), 8,12 (1H, ddd, J=8,4, 2,8, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,54-7,44 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J=8,4, 4,7 Hz).

HRFABMS: Calculat pentru C₁₅H₁₃N₄OS(MH⁺): 297,0810. Găsit 297,0815.

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₂N₄OS. EtOH: C, 59,63; H, 5,30; N, 16,36; S, 9,36. Găsit C, 59,62; H, 5,32; N, 16,43; S, 9,41.

Exemplul A(4). (4-Amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-piridin-2-il-metanonă

Compusul din titlu se prepară, în mod similar celui descris în exemplul A(1). Fenil izotiocianatul și 2-(2-bromacetil)piridina (vezi Menasse și colab., Helv. Chim. Acta, voi. 38 (1955), pp. 1289-1291; Imuta și colab., J. Org. Chem., voi. 45 (1980), pp. 3352-3355) dau după recristalizare din etanol 95%, 510 mg (randament 71%) de ace brune, p.t. 181,5183,0°C.

’H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,75 (1H, s), 8,92 (1H, bs), 8,66 (1H, ddd, J=5,l, 1,8,1,2 Hz), 8,22 (1H, bs), 8,13 (1H, dt, J=7,5,1,2 Hz), 8,01 (1H, dt, J=7,5,1,8 Hz), 7,69 (2H, dd, J=7,5, 1,2 Hz), 7,54 (1H, ddd, J=7,5, 5,1, 1,2 Hz), 7,36 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,07 (1H, dt, J=7,5, 1,2 Hz).

RO 119463 Β1

HRFABMS: Calculat pentru C,₅H₁₃N₄OS(MH·): 297,0810. Găsit 297,0818.

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₂N₄OS.H₂O: C,57,31; H, 4,49; N, 17,82, S, 10,20. Găsit C, 57,31; H, 4,46; N, 17,80; S, 10,14.

Exemplul A(5). 4-[4-Amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat de etil

445

450

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul A(1).

4-Carboetoxi-fenil izotiocianatul și 2-brom-2'-nitro-acetofenona dau după recristalizare din etanol 1,2 g (randament 59%) de pulbere galbenă cristalină, p.t. 262-265°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,08 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 8,08 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,93 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,82 (1H, dt, J=7,2, 1,2 Hz), 7,77-7,66 (3H, m), 7,73 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz).

ESIMS (MH⁺):413

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₈N₄O₃S: C, 55,33; H, 3,91; N, 13,58, S, 7,77. Găsit C, 55,22; H, 3,86; N, 13,48; S, 7,67.

Exemplul A(6). [4-Amino-2-(2-metil-1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)-metanonă

455

460

465

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul A(1).

6-lzotiocianat-2-metil-1 H-benzoimidazolul (vezi Galleyșicolab., publicația brevetului german DE 2259220 (1973); C.A. nr. 478781 (1973)) și 2-brom-2'-nitro-acetofenona dau după recristalizare din etanol 1,2g (randament 62%) de cristale brune, p.t. 190,0-192,5°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,20 (1H, bs), 10,76 (1H, s), 8,10-8,76 (3H, m), 7,76 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,70-7,58 (3H, m), 7,40 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 2,44 (3H,s).

FABMS (MH⁺): 395

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₄N₆O₃S. H₂O: C,52,42; H, 3,91; N, 20,38, S, 7,77. Găsit C, 52,29; H, 3,89; N, 20,31; S, 7,86.

Exemplul A(7). [4-Amino-2-(4-iodo-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanonâ

470

475

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul A(1). 4-lodofenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitro-acetofenona furnizează 7,9 g (randament 88%) de pulbere roșu-orange, p.t. 182-184°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,89 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,80 (1H, 485 dd, J=8,7, 6,2 Hz), 7,72-7,62 (4H, m), 7,41 (2H, d, J=8,7 Hz).

FABMS (MH⁺): 467

Calculat analitic pentru C_lbH₁₁N₄O₃SI: C,41,21; H, 2,38; N,12,02; S, 6,88; I, 27,22.

Găsit C, 41,34; H, 2,46; N, 12,07; S, 7,02; I, 27,35.

RO 119463 Β1

Exemplul A(8). [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul A(1). 4-Nitrofenil izotiocianatul și clorură de tenacii furnizează 2,5 g (randament 60%) de solid, p.t. 280,0281,5°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,38 (1H, s), 8,30-8,18 (2H, bs), 8,23 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,87 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,69 (2H, dd, J=7,8, 1,6 Hz), 7,56-7,44 (3H, m).

FABMS (MH⁺): 341.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₂N₄O₃S: C, 56,46; H, 3,55; N, 16,46, S, 9,42. Găsit C, 56,40; H, 3,49; N, 16,40; S, 9,41.

Exemplul A(9). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul A(1).

6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-2'-nitro-acetofenona conduc, după cristalizare din etanol/metanol, la 1,5 g (randament 83%) de pulbere amorfă roșu-brun, p.t. 249255°C.

¹H-RMN (DMSO-d_e): δ 12,50 (1H, bs), 10,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,60 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,88-7,78 (1H, m), 7,76 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,7 Hz),7,21(1H, d, J=8,7 Hz).

FABMS (MH⁺): 381.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₂N₆O₃S: C, 53,68; H, 3,18; N, 22,09, S, 8,43. Găsit C, 53,69; H, 3,14; N, 21,99; S, 8,39.

Exemplul A(10). [4-Amino-2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanonă

j î v

Compusul din titlu se prepară în mod simila?celui descris în exemplul A(1). 4-Metoxifenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitro-acetofenona furnizează după recristalizare din etanol apos 562 mg (randament 43%) de cristale brun-roșcate, p.t. 185-188°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,65 (1H, s), 8,25 (2H, bs), 8,20 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,62 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,7 Hz), 3,72 (3H, s).

FABMS (M+ Na⁺): 393.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₄N₄O₄S: C, 55,13; H, 3,81; N, 15,13; S, 8,66. Găsit C, 55,08; H, 3,83; N, 15,11; S, 8,56.

Exemplul A(11). [4-Amino-2-(piridin-3il-amino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanonă

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în principal așa cum este descris în exemplul A(1). Piridin-3-il-izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitro-acetofenona dau după cromatografie pe coloană cu MeOH/CH₂CI₂ 5%, 750 mg (randament 42%) de solid galben, p.t. 143,5-146,0°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, bs), 8,62 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J=4,7, 1,3 Hz), 540

8,08-7,86 (4H, m), 7,76 (1H, td, J=8,3, 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,4,1,3 Hz), 7,62 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J= 8,4, 4,7 Hz).

FABMS (MH⁺): 342

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₁N₅O₃S.0,5H₂O.0,4 EtOH: C, 51,46; H, 3,94; N, 18,99;

S, 8,69. Găsit C, 51,86; H, 3,88; N, 19,24; S, 8,88. 545

Exemplul A(12). Estermetilic al acidului 4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-carboxilic

Compusul din titlu se prepară esențial așa cum este descris în exemplul A(1). 6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl.

Transl.), voi. 24 (1990), pp. 818-822) și bromoacetatul de metil dau cu randament de 63% un solid galben, p.t. 266-267°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,37 (1H, bs), 10,52 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,52 555 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 6,89 (2H, bs), 3,62 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 250.

Calculat analitic pentru Ο,,Η,,ΐΧ^Ο^.Ο,Ιδ EtOH: C,49,87; H, 4,05; N, 23,64; S 10,82. Găsit C, 49,94; H, 3,94; N, 23,41; S, 10,79.

Exemplul A(13). [4-Amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetoxifenil)-metanonă 560

565

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul A(1 ).p-Tolil izotiociantul și 2-bromo-2'4'-dimetoxiacetofenona dau după recristalizare din MeOH/CHCI₃,78 mg (randament 24%) de solid galben, p.t. 215-216°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,51 (1H, s), 7,88 (2H, bs) 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,58 (1H, d, J=2,2Hz), 6,52 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 570 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR(KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm¹.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₉N₃O₃S: C, 61,77; H, 5,18; N, 11,37; S, 8,86. Găsit C, 61,69; H, 5,16; N, 11,33; S, 8,79.

Exemplul A(14). [4-Amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)-metanonă 575

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul A(1).p-ToliI izotiociantul și 2-bromo-2'4'-dimetilacetofenona dau după recristalizare din MeOH/CHCI₃, 65 mg (randament 33%) de cristale galbene, p.t. 220-221°C.

¹H-RMN-(DMSO-d₆): δ 10,58 (1H, s), 7,99 (2H, bs), 7,39 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,17 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=7,8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s).

580

585

RO 119463 Β1

IR(KBr): 3266, 2921, 1612,1598,1546,1518, 1431 cm¹.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₉N₃OS: C, 67,63; H, 5,68; N, 12,45; S, 9,50. Găsit C, 67,70; H, 5,73; N, 12,47; S, 9,62.

Exemplul B. Benzoat de [4-amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-carbonil]-fenil

Se prepară întâi un intermediar, S-(4-benzoiloxifenilacetil)-N'-ciano-N-p-tolil-izotiouree, urmând un procedeu al lui Gewald și colab., J. Prakt. Chem, voi, 35 (1967), pag. 97104. Se dizolvă cu grijă 6,7 mg (0,29 mmoli) de sodiu în 0,5 ml de metanol și se lasă să se răcească la temperatura ambiantă. La soluția rezultată se adaugă 43 mg (0,29 mmoli) deptolil izotiociant și 12 mg (0,29 mmoli) de cianamidă. După 1 oră se adaugă 92 mg (0,29 mmoli) de benzoat de 4-bromoacetilfenil și amestecul rezultat se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul se diluează apoi cu 10 ml de apă. Solidul brun rezultat se separă prin filtrare, se clătește cu apă și cu o cantitate mică de eter, se usucă sub vid și se recristalizează din etanol/CHCI₃ pentru a da o șarjă inițială 63 mg (randament 51%) de

S-(4-benzoiloxifenilacetil)-N'-ciano-N-p-tolil-izotiouree (sub formă de ace albe):

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,10-8,04 (2H, m), 7,72 (1H, ddd, J=7,5, 1,8, 1,8 Hz), 7,677,54 (4H, m), 7,20 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,03 (4H, dd, J=11,2, 8,7 Hz), 4,10 (1H, d, J=12,1 Hz), 3,77 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,19 (3H, s).

Din intermediar se prepară compusul din titlu după cum urmează: se încălzesc la reflux timp de 2 h 0,29 mmoli de S-(4-benzoiloxifenilacetil)-N’-ciano-N-p-tolil-izotiouree brută și 101 pl (0,73 mmoli) de trietilamină în 1 ml de acetat de etil, apoi se lasă să se răcească la temperatura ambiantă și se concentrează în vid până la obținerea unui solid brut, care prin cristalizare din MeOH/CHCI₃ în șarje succesive conduce la 67 mg (randament 54%) de ace galbene, p.t. 245-247°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,71 (1H, s), 8,34-8,11 (4H, m), 7,80-7,72 (3H, m), 7,66-7,57 (2H, m), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 2,26 (3H, s).

IR(KBr): 3451,3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708 cm'¹

HRFABMS: calculat pentru C₂₄H₁₉N₃O₃SCs (M+Cs⁺): 562,0201. Găsit 562,0184.

Calculat analitic pentru C₂₄H₁₉N₃O₃S: C, 67,12; H, 4,46; N, 9,78; S, 7,47. Găsit C, 66,90; H, 4,43; N, 9,70; S, 7,50.

Exemplul C(1). Ester metilic al acidului4-[4-amino-5-(4-metoxi-benzoil)-tiazol-2-ilaminojbenzoic

La un amestec din 82 mg (0,5 mmoli) de 4-metoxicarbonilfenil izntinrianat și 2.9 mg__ (0,55 mmoli) de cianamidă în 5 ml de acetonitril se adaugă o soluție din 61 mg (0,55 mmoli) de tert-butoxid de potasiu în 5 ml de terț-butanol. După 30 min la temperatura ambiantă se

RO 119463 Β1 adaugă 115 mg (0,5 mmoli) de 2-bromo-4'-metoxi-acetofenonă. După 2 h la temperatura ambiantă, amestecul de reacție se diluează cu 50 ml de apă. Produsul se colectează prin filtrare se clătește cu apă și eter tielic și se usucă sub vid pentru a rezulta 172 mg de solid galben, (randament 90%).

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,00 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,90 (6H, s).

FABMS (MH⁺): 384

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₇N₃O₄S. 0,5 H₂O: C, 57,36; H, 4,71; N, 10,56; S, 8,06. Găsit C, 56,97; H, 4,47; N, 10,51; S, 8,07.

Exemplul C(2). [4-Amino-2-(4-benziloxi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoxi-fenil)-metanonă

635

640

645

650

Compusul din titlu se prepară în mod asemănător celui descris în exemplul C(1).

4-Benzi loxi-fenil izotiocianatul și 2-bromo-4'-metoxi-acetofenonadau un solid galben brun, randament 85%, p.t. 222-224°C.

¹H-RMN (DMSO-d₃): δ 7,70 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,58-7,34 (7H, m), 7,06 (4H, dd, J=7,5, 1,2 Hz), 5,18 (2H,s),3,94(3H,s).

FABMS (MH⁺): 432

Calculat analitic pentru C₂₄H₂₁N₃O₃S: C, 66,80; H, 4,91; N, 9,74; S, 7,43. Găsit C, 66,86; H, 4,91; N, 9,76; S, 7,53.

Exemplul C(3). [4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoxi-fenil)metanonă

655

660

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1), din 4-dimetilamino-fenil izotiociant și 2-bromo-4'-metoxi-acetofenonă pentru a da produsul ca solid galben cu randament 85%, p.t. 178-180°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 7,70 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,94 (3H, s), 2,94 (6H, s)

Calculat analitic pentru C₁₉H₂₀N₄O₂S: C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21; S, 8,70. Găsit C, 62,22; H, 5,48; N, 15,03; S, 8,58.

Exemplul C(4). [4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)metanonă

665

670

675

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1). 4-Dimetilamino-fenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitro-acetofenona furnizează un solid galben cu randament 90%, p.t. > 195 °C (descomp.). 680

Ή-RMN (DMSO-d_ă): 5 8,06 (2H, bs), 7,76 (2H, m), 7,27 (2H, bs), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,38 (6H, s).

FABMS (MH⁺): 384.

RO 119463 Β1

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₇N₅O₃S.0,5 CH₃CN: C, 56,49; H, 4,62; N, 19,07; S, 7,94. Găsit C, 56,71; H,4,64;N, 19,09; S, 7,88.

Exemplul C(5). (4-Amino-2-fenetilamino-tiazol-5-il)-(2-nitro-fenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară esențial așa cum este descris în exemplul C( 1). Fenetil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitro-acetofenona furnizează un solid galben amorf cu randament 90%, p.t. 75,0-81,5°C (descomp.).

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,67 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,80 (2H, bs), 7,75 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,65 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,04-7,32 (5H, m), 3,50 (2H, bs), 2,82 (2H, t, J=7,2 Hz).

FABMS (MH⁺): 369.

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₆N₄O₃S. 0,1 Η₂Ο·0,1 C₆H₁₄: C,58,97; H 4,68; N, 14,79; S, 8,46 Găsit C, 58,97; H, 4,78; N, 14,54; S, 8,37.

Exemplul C(6). 2(S)- [4-Amino-5-(4-nitro-benzoil)-tiazol-2-il-amino]-butirat de metil

o

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 2(S)-lzotiocianat-butiratul de metil și 2-bromo-4'-nitro-acetofenona dau un solid amorf roșu-brun, cu randament 89%.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,86 (2H, J=8,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,32 (1H, bs), 2,12 (1H, m), 1,88 (1H, m), 0,96 (3H, t, J=6,4 Hz).

FABMS (MH⁺): 365.

Exemplul C(7). [4-Amino-2-((4-dimetilaminofenil)amino)-tiazol-5-il]-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară esențial așa cum este descris în exemplul C(1).

4-Dimetilaminofenil izotiocianatul și 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofenul dau după recristalizaredin etanol, 210 mg (randament 92%) de pulbere galbenă, p.t. 123-126°C.

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 10,50 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,96 (1H, ddd, J=5,0, 5,0, 1,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J=4,1,4,1,1,7 Hz), 7,44 (2H, ddd, J=9,0,4,5, 4,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J=9,0 Hz), 2,84 (6H, s).

FABMS (MH⁺): 409.

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₀N₄OS₂.0,5 H₂O.0,5 MeOH: C, 59,56; H, 5,35; N, 12,92; S, 14,79. Găsit C, 59,87; H, 5,39; N, 12,86; S, 14,69.

Exemplul C(8). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanonă

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară într-un mod ca și cel descris în exemplul C(1).

6-lzotiocianat-1H-benzoimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl.

Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofenul furnizează 160 mg (randament 53 %) de pulbere galbenă, p.t. 235-240°C. 735 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,50 (1H, s), 10,9 (1H, s), 8,28 (2H, bs), 8,19 (1H, s), 8,207,93 (1H, m), 7,93-8,00 (2H, m), 7,56 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,50-7,40 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=8,7 Hz), 2,49 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 406.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₅N₅OS₂. 0,5 H₂O: C, 57,95; H, 3,89; N, 16,90; S, 15,47. 740

Găsit C, 57,98; H, 3,88; N, 17,06; S, 15,55.

Exemplul C(9). [4-Amino-2-(5-clor-3-metil-benzo[b] tiofen-2-il-amino)-tiazol-5-il]-(4dimetilamino-fenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod esențial așa cum este descris în exemplul C(1). 4-Dimetilaminofenil izotiocianatul și 2-(2-bromoacetil)-5-clor-3-metil-benzo[b]tiofenul furni- 750 zează cu randament de 54% o pulbere galbenă, p.t. 265-268°C.

¹H-RMN (DMSO-d_e): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, sl), 8,00 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz), 7,34-7,20 (2H, m), 6,68 (2H, d, J=9,0 Hz), 2,85 (6H, s) 2,43 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 443/445 755

Calculat analitic pentru C₂₁H₁₉N₄OS₂CI: C, 56,94; H, 4,32; N, 12,65; S, 14,48, CI, 8,00. Găsit C, 56,82; H, 4,39; N, 12,42; S, 14,42; CI, 8,17.

Exemplul C(10). [4-Amino-2-( 1H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(5-clor-3-metilbenzo[b] tiofen-2-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1H-benzoimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl, Transl)., voi. 24 (1990), pp. 818-822) și 2-(2-bromoacetil)-5-clor-3-metil-benzo[b]tiofenul furnizează cu randament de 59% o pulbere galbenă, p.t. 275-280°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,44 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,30 (2H, bs), 8,18 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,86 (1H, bs), 7,55 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,7 Hz), 2,46 (3H, s).

ESIMS (MH⁺): 440/442.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₄N₅OS₂CI.1,0 H₂O: C, 52,45; H, 3,52; N, 15,29; S, 14,00; CI, 7,74. GăsitC, 52,61; H, 3,60; N, 15,15; S, 14,12; CI, 7,81.

Exemplul C(11). [4-Amino-2-(benzo[ 1,3]dioxol-5-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)metanonă

770

775

o

780

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1).

3,4-Metilendioxifenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitro-acetofenona furnizează un solid galben, randament 73%, p.t. 200,0-202,5°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,69 (1H, s, 8,04 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J=7,8,6,5 Hz), 7,67 (1H, dd, 7,2, 6,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,00 (2H, s).

FABMS (MH⁺): 385.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₂N₄O₅S: C, 53,12; H, 3,15; N, 14,58; S, 8,34. Găsit C, 53,02; H, 3,20; N, 14,39; S, 8,27.

Exemplul C(12). [4-Amino-2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-iodo-fenil)-metanona

2-Bromo-2'-iodoacetofenona, care are formula structurală

se prepară prima dată după cum urmează: conform procedeului lui King si colab. J. Org. Chem., voi. 29 (1964), pag. 3459-3461, la o soluție din 3,54 g (14,4 mmoli) de 2'-iodoacetofenonă în AcOEt se adaugă 6,34 g (28,8 mmoli) de bromură de cupru (II), și amestecul rezultat se încălzește la reflux timp de 90 min . Amestecul se lasă să se răcească, și solidul se separă prin filtrare și se clătește cu AcOEt. Filtratul se concentrează și furnizează 4,60 g (randament 98%) de 2-bromo-2'-iodoacetofenonă ca un ulei galben, care se potrivește cu materialul raportat anterior (Lutz și colab. J. Org. Chem., voi. 12 (1947), p. 617).

Compusul din titlu este apoi preparat esențial așa cum este descris în exemplul C( 1). 4-Metoxifenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-iodoacetofenona furnizează un solid galben, randament 71%, p.t. 187-190°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,56 (1H, s), 8,03 (2H, sl), 7,85 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,32-7,48 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J=7,5,1,6 Hz), 7,12 (1H, td, J=7,5, 1,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,51 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 452.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₄N₃O₂SI . 0,05 C₆H₆.0,2 EtOH: C, 45,78; H, 3,36; N, 9,05; S, 6,90; I, 27,33. Găsit C, 46,06; H, 3,54; N, 9,09; S, 7,04; I, 27,62.

Exemplul C(13). [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

4-Nitrofenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid galben, cu randament de 45%, p.t. 266,0-268,2°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 8,23 (2H, d, J=9,4 Hz), 8,15 (2H, bs), 8,08 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J=9,4 Hz), 7,83 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,75-7,66 (2H, m).

FABMS (MH⁺): 386. __

Calculat analitic pentru C^H^NsOgS: C, 49,87; H, 2,88; N, 18,17; S, 8,32. Găsit C, 49,83; H, 2,90; N, 18,10; S, 8,27.

830

RO 119463 Β1

Exemplul C(14). (4-Amino-2-ciclohexilamino-tiazol-5-il)-(2-nitro-fenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1).

Ciclohexilizotiocianatul și 2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid galben cu randament 45%, p.t. 116-118°C.

835 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,62 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,97 (2H, bs), 7,75 (1H, dd, J=8,1,7,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,1,7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,62 (1H, bs), 1,941,78 (2H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,58-1,46 (1H, m), 1,32-1,02 (5H, m).

FABMS (MH⁺): 347.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₈N₄O₃S . 0,7 H₂O: C, 53,53; H, 5,45; N, 15,61; S, 8,93. 840

Găsit C, 53,79; H, 5,24; N, 15,44; S, 8,93.

Exemplul C(15). [4-Amino-2-(izopropil-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanonă

845

Compusul din titlu se prepară în mod esențial așa cum este descris în exemplul C(1). Izopropil izotiociantul și 2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid galben cu randament 58%, p.t. 202,5-205,0°C.

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s), 8,05 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,78 (1H, 850 dt, J=7,5, 1,3 Hz), 7,71-7,60 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 2,83 (1H, heptet, J=6,9 Hz), 1,16(6H, d, J=6,9 Hz).

FABMS (MH⁺): 383.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₈N₄O₃S: C, 59,67; H, 4,74; N, 14,65; S, 8,38. Găsit C,

59,62; H, 4,77; N, 14,56; S, 8,43.

855

Exemp\u\C(16).{4-Amino-2-[2-(4-clorură-fenil)-etilamino]-tiazol-5-il}-(2-nitro-fenil)metanonă

860

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

4-Clorofenetil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid galben cu randament 61%, p.t. 117-120°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,74 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,95 (2H, bs), 7,75 (1H, td, J=7,5, 1,2 Hz), 7,64 (2H, td, J=8,1, 1,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J=7,5, 1,2 Hz), 7,33 (2H, d,

865

J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60-3,35 (2H, m), 2,81 (2H, t, J=6,8 Hz).

FABMS (MH⁺): 403.

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₅N₄O₃SCI.0,5 EtOH: C, 53,58; H, 4,26; N, 13,16; S, 7,53,

CI, 8,32. Găsit C, 53,63; H, 4,33; N, 13,22; S, 7,47, CI, 8,45.

Exemplul C(17). [4-Amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-me- 870 tanonă

875

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în mod asemănător cu cel descris în exemplul C(1). 4Dietilaminofenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid galben cu randament 63%, p.t. 202,5-205,0°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 10,45 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,97 (2H, bs), 7,75 (1H, dd, J=8,1,7,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,1,7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,61 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,28 (4H, q, J=7,2 Hz), 1,05 (6H, t, J=7,2 Hz).

FABMS (MH⁺):412.

Calculat analitic pentru C₂₀H₂₁N₅O₃S: C, 58,38; H, 5,14; N, 17,02; S, 7,79. Găsit C, 58,28; H, 5,20; N, 16,77; S, 7,94.

Exemplul C(18). [4-Amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-nitro-fenil)metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1).

4-Dietilaminofenil izotiocianatul și 2-bromo-4'-nitroacetofenona furnizează un solid galben cu randament 63%, p.t. 220-221 °C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,51 (1H, s), 8,42 (2H, bs), 8,26 (2H, d, J=12,0 Hz), 7,84 (2H, d, J=12,0 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,26 (4H, q, J=6,8 Hz), 1,05 (6H, t, J=6,8 Hz).

FABMS (MH⁺): 412.

Calculat analitic pentru C₂₀H₂₁N₅O₃S: C, 58,38; H, 5,14; N, 17,02; S, 7,79. Găsit C, 58,23; H, 5,16; N, 16,94; S, 7,86.

Exemplul C(19). [4-Amino-2-( 1 H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-

2-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară esențial în același mod cu cel descris în exemplul C( 1). 6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-(2-bromoacetil)-3-metil-tiofenul (Brevet U.S. Nr. 5.189.049; un acetil bromurat cu bromură de cupru (II) conform procedeului lui King și colab., J. Org. Chem., voi. 29 (1964), pag. 3459-3461; procedeu reprezentativ în Exemplul C(19)) furnizează cu randament de 67% o pulbere galbenă cu p.t. 285-287°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,60 (1H, bs), 10,78 (1H, s), 8,23 (1H s), 8,17 (2H, bs), 7,93 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 6,60 (1H, d, J=5,0 Hz), 2,36 (3H,s).

FABMS (MH⁺): 356.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₃N₅OS₂.0,6 H₂O: C, 52,47; H, 3,91; N, 19,12; S, 17,51. GăsitC, 52,50; H,3,90; N, 19,10; S, 17,71.

Exemplul C(20). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)-metanonă

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1),

6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-2‘,4'-dimetilacetofenona furnizează o pulbere galbenă cu randament 77%, p.t. 290-292°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,43 (1H, bs), 10,65 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, bs), 7,80 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,03 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 364.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₇N₅OS: C, 62,79; H, 4,71; N, 19,27; S, 8,82. Găsit C, 62,50; H, 4,78; N, 19,22; S, 8,72.

Exemplul C(21). [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)-metanonă

925

930

o

935

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 3-Piridilizotiocianatul și 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenona furnizează o pulbere galbenă cu randament de 63%, p.t. 200-202°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,82 (1H, s), 8,76 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,25 (1H, d, J=4,1 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,04 (2H, bs), 7,36 (1H, dd, J=8,4, 4,1 Hz), 7,21 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,23 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 325.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₆N₄OS: C. 62,94; H, 4,97; N, 17,27; S, 9,88. Găsit C, 62,86: H, 5,03; N, 17,17; S, 9,95.

Exemplul C(22). 3-[4-Amino-5-(2-ciano-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzonitril

940

945

950

3-Cianofenil izotiociantul și 2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid portocaliu cu randament de 94%, p.t. 235-236°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,26 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,8 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,74-7,64 (3H, m), 7,58-7,48 (2H, m).

IR (KBr): 3460, 3307, 3271,3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm’¹.

Calculat analitic pentru C^H^NjOgS: C, 55,80; H, 3,03; N, 19,17; S, 8,78. Găsit C, 55,70; H, 3,05; N, 19,01; S, 8,73.

Exemplul C(23). [4-Amino-2-(3-metoxi-propilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanonă

955

960

965

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1).

3-Metoxipropil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid galben cu randament de 90%, p.t. 170-172°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,02-7,92 (2H, m), 7,4 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,68-7,56 (2H, m), 3,38-3,22 (7H, m), 1,78-1,66 (2H,m).

Calculat analitic pentru C₁₄H₁₆N₄O₄S: C, 49,99; H, 4,79; N, 16,66; S, 9,53. Găsit C, 50,04; H, 4,81; N, 16,69; S, 9,61.

970

RO 119463 Β1

Exemplul C(24). 1-{4-[4-Amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-etanonă

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

4-Acetilfenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid galben cu randament de 87%, p.t. 264-265°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,84-7,78 (1H, m), 7,73-7,64 (4H,m),2,42(3H,s).

IR(KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm ¹

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₄N₄O₄S: C, 56,54; H, 3,69; N, 14,65; S, 8,39. Găsit C, 56,39; H, 3,73; N, 14,44; S 8,31.

Exemplul C(25). {4-Amino-2-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanil)-fenilamino]tiazol-5-il}-(2-nitro-fenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

2-[4-(2-Cloro-5-trifluoroetil-piridina-2-il-sulfanil)-fenil]izotiocianatulși2-bromo-2'-nitroacetofenona furnizează un solid portocaliu cu randament de 52%, p.t. 150-152°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,65 (1H, bs), 8,38 (1H, bs), 8,06 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,74 - 7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz).

IR(KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm’¹.

Calculat analitic pentru C₂₂H₁₃CIF₃N₅O₃S₂: C, 47,87; H, 2,37; N, 12,69; CI, 6,42; S, 11,62. Găsit C, 47,79; H, 2,44; N, 12,54; S, 11,70; CI, 6,52.

Exemplul C(26). 3-[4-Amino-5-(2-metoxi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoatde metil

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

3-Metoxicarbonilfenil izotiocianatul și 2-bromo-2'-metoxi acetofenona furnizează un solid de culoarea fildeșului cu randament de 59%, p.t. 214-215°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,81 (1H, s), 8,12-7,90 (4H, m), 7,62 (1H, ddd, J=7,8, 1,2, 1,2 Hz), 7,49 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,39 (1H, ddd, J=8,7, 8,7, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,5, 1,9 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J=7,5, 7,5, 0,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 327

IR(KBr): 3473, 3333, 3261,3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm ¹.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₇N₃O₄S: C, 59,52; H, 4,47; N, 10,96; S, 8,36. Găsit C, 59,41; H, 4,46; N, 10,93; S, 8,38.

Exemplul C(27). {[4-Amino-2-[2-(4-cloro-fenil)-etilamino]-tiazol-5-il}-(2-metoxi-fenil)metanonă

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară într-un mod asemănător celui descris în exemplul C(1). Produsul obținut din 4-clorofenetil izotiocianat și 2-bromo-2'-metoxi-acetofenonă este extras cu i-PrOH/CHCI₃10%. Solidul rezultat se spală cu Et₂O pentru a da un solid de culoarea fildeșului, cu randament de 49%, p.t. 150-151°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,53 (2H, bs), 7,87 (1H, bs), 7,39-7,28 (3H, m), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J=7,5, 1,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,93 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,40 (2H, bs), 2,81 (2H, t, 7,0 Hz).

FABMS (MH⁺): 388.

IR(KBr): 3354, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm¹.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₈CIN₃O₂S: C, 58,83; H, 4,68; N, 10,83; S, 8,27. Găsit C, 58,70; H, 4,62; N, 10,75; S, 8,25.

Exemplul C(28). [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dicloro-fenil)-metanonă

1025

1030

1035

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 3-Piridilizotiocianatul și 2,2',4'-tricloroacetofenona dau un solid galben cu randament de 39%, p.t. 209-210°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J=4,7,1,6 Hz), 8,16 (2H, bs), 8,06 (1H, bd, J=9,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,48 (2H, dd, J=11,5, 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,4, 4,7 Hz).

FABMS (MH⁺): 365.

IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 cm’¹.

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₀ CI₂N₄OS. 0,9 H₂O: C,47,23; H, 3,12; N, 14,69; S, 8,41. Găsit C, 47,03; H, 3,09; N, 14,52; S, 8,42.

Exemplul C(29).[4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-metoxi-fenil)-metanonă

1040

1045

1050

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 3-Piridil izotiocianatul și 2-bromo-2'-metoxi-acetofenona dau un solid ne-alb/fildeș cu randament 67%, p.t. 245-256°C.

’HRMN (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J=4,7,1,2 Hz), 8,07 (1H, ddd, J=8,4, 2,8,1,6 Hz), 8,00 (2H, sl), 7,44-7,33 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J=7,5, 1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,98 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,76 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 327

IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm'.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₄N₄O₂S: C, 58,88; H, 4,32; N, 17,17; S, 9,82. Găsit C, 58,84; H, 4,33; N, 17,07; S, 9,90.

Exemplul C(30). [4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)-tiazol-5-il]-naftalen-2-il-metanona

1055

1060

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 3-Piridil izotiocianatul și 2-bromo-2'-acetonaftona dau după recristalizare din EtOH un solid galben cu randament de 12%, p.t. 242-243°C (descomp).

1065

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H, s), 8,82 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,36-8,18 (3H, m), 8,13 (1H, ddd, J=8,4, 4,0, 1,6 Hz), 8,08-7,93 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 7,60 (2H, dddd, J=14,3, 10,6, 7,9, 2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,4, 5,0 Hz).

FABMS (MH⁺): 347.

IR (KBr): 3462, 3316, 3216, 3071,1623,1584, 1531, 1421 cm'¹.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₄N₄OS: C, 65,88; H, 4,07; N, 16,17; S, 9,26. Găsit C, 65,80; H, 4,09; N, 16,09; S, 9,34.

Exemplul C(31). [4-Amino-2-(2-metoxi-benzilamino)-tiazol-5-il]-(5-cloro-benzofuran2-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

2-Metoxibenzil izotiocianatul și 2-bromoacetil-5-clorobenzofuranul furnizează o pulbere galbenă cu randament de 62%, p.t. 241-242°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 9,17 (1H, bs), 8,78 (1H, bs), 8,21 (1H, bs), 7,83 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J=9,0,2,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,28(1 H, d, J=8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 7,5, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J= 7,5, 7,2 Hz), 4,51 (2H, bs), 3,82 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 414/416.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₆N₃O₃ CIS: C, 58,04; H, 3,90; N, 10,15; S, 7,75; CI, 8,57. GăsitC, 57,97; H, 3,85; N, 10,11; S, 7,85; CI, 8,63.

Exemplul C(32). [4-Amino-2-( 1 H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-metoxifenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1).

6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-2'-metoxiacetofenona furnizează o pulbere galbenă amorfă cu randament de 72%, p.t. 180-185°C (descomp.).

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,40 (1H, bs), 10,61 (1H, bs), 8,16 (1H, s), 7,94 (2H, bs), 7,83 (1H, bs), 7,53 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (1H, ddd, J=8,4, 7,6, 1,6 Hz), 7,24-7,16 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J=7,6, 7,2 Hz), 3,74 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 366.

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₅N₅O₂S . 0,5 H₂O: C, 57,74; H, 4,31; N, 18,71; S, 8,56. Găsit C, 57,78; H, 4,29; N, 18,64; S, 8,53.

Exemplul C(33).4-[4-Amino-5-(2,4-dimetoxi-benzoil)-tiazol-2-il-amino]-benzensulfonamidă

______Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

4-lzotiocianat -benzensulfonamida și 2-bromo-2',4'-dimetoxiacetofenona furnizează o pulbere galbenă cu randament de 75%, p.t. 249-250°C.

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,93 (1H, bs), 7,93 (2H, bs), 7,75 (4H, bs), 7,25 (2H, bs),

7,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J=8,1, 1,9 Hz), 3,79 (3H, s),

1120

3,76 (3H,s).

FABMS (MH⁺): 435

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₈N₄O₅ S₂: C, 49,76; H, 4,18; N, 12,89; S, 14,76. Găsit

C, 49,66; H, 4,15; N, 12,77; S, 14,86.

Exemplul C(34). 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzoatde 1125 etil

1130

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

4-lzotiocianat-benzensulfonamida și 4-bromoacetil-benzoatul de etil furnizează o pulbere galbenă cu randament de 95%, p.t. 225-227°C.

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 11,16 (1H, s), 8,32 (2H, bs), 8,04 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,78 (4H, bs), 7,26 (2H, bs), 4,33 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz).

1135

FABMS (MH⁺): 447.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₈N₄O₅S₂«0,4 H₂O: C, 50,30; H, 4,18; N, 12,38; S, 14,13. Găsit C, 50,11; H, 3,97; N, 12,26; S, 14,14.

Exemplul C(35). 4-[4-Amino-5-(2,4-dimetil-benzoil)-tiazol-2-il-amino]-benzensulfonamidă

1140

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 4-lzotiocianat-benzensulfonamida și 2-bromo-2',4'-dimetil-acetofenona furnizează un solid galben 1145 cu randament de 75%, p.t. 242-244°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H, bs), 8,00 (2H, bs), 7,76 (2H, d, J=9,7 Hz), 7,72 (2H, d, J=9,7 Hz), 7,24 (2H, bs), 7,22 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 403.

1150

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₈N₄O₃S₂: C, 53,71; H, 4,51; N, 13,92; S, 15,93. Găsit C, 53,47; H, 4,54; N, 13,69; S, 15,83.

Exempl u I C(36). {4-Amino-2-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanil)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-metanonă

1155

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 2- [4-(2- 1160

Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanil)-fenil]-izotiocianatulși2-bromo-2',6'-dicloro-4'-trifluorometil-acetofenona furnizează un solid portocaliu cu randament de 52%, p.t. 130-132°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,65 (1H, bs), 8,38 (1H, bs), 8,06 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,74-7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz).

IR(KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm¹.

Calculat analitic pentru C₂₂H₁₃CIF₃N₅O₃S₂: C, 47,87; H, 2,37; N, 12,69; S, 11,62; CI,

1165

6,42. Găsit C, 47,79; H, 2,44; N, 12,54; S, 11,70; CI, 6,52.

RO 119463 Β1

Exemplul C(37). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-4trifluorometil-fenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

6-lzotiocianat-1 H-benzimidazolul (vezi Boevși colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-2‘,6'-dicloro-4'-trifluorometil-acetofenona dau un solid galben cu randament de 56%, care se descompune la o temperatura peste 180°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,45 (1H, bd, J=16,0 Hz), 11,10-10,80 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, s), 7,70 -7,45 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=8,0 Hz).

IR(KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467,1309 cm’¹

FABMS (MH⁺): 472

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₀ CI₁₂F₃N₅OS . 0,6 AcOH . 0,1 CH₂CI₂. H₂O: C, 45,58; H, 2,95; N, 12,18; S, 5,69; CI, 13,92. Găsit C, 45,70; H, 3,05; N, 12,45; CI, 13,87.

Exemplul C(38). 4-[4-Amino-5-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-il-amino]benzensulfonamida

Compusul din titlu se prepară în mod esențial așa cum este descris în exemplul C(1). 4-lzotiocianat-benzensulfonamida și 2-bromo-2',6'-dicloro-4^,-trifluorometil-acetofenona furnizează după recristalizare din EtOH/H₂O și uscare via azeotrop cu benzen un solid galben cu randament de 46%, p.t. 294-296°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 8,10 (1H, s), 8,05 (2H, s), 7,77 (4H, dd, J=9,0, 14,0 Hz).

HRFABMS: Calculat pentru C₇H₁₂CI₂F₃N₄O₃S₂ (MH⁺): 510,9680. Găsit: 510,9697. Calculat analitic pentru C^H^C^F^O^ . 0,1 H₂O . C₆H₆: C, 40,28; H, 2,51;

N, 10,30; S, 11,97; CI,13,51. Găsit C, 40,58; H, 2,28; N, 10,75; S, 12,31; CI, 13,61.

Exemplul C(39). 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzoatde fenil

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1).

4-lzotiocianat-benzensulfonamida și benzoatul de 4-(bromoacetil)-fenil furnizează un solid galben cu randament de 77%, p.t. >300°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 11,13 (1H, s), 8,26 (2H, bs), 8,15 (2H, dd, J=7,2, 1,6 Hz), 7,83-7,73 (7H, m), 7,66-7,59 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,27 (2H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 495,0797. Găsit: 495,0812.

Calculat analitic pentru C₂₃H₁₈N₄O₅S₂.0,2 H₂O: C, 55,45; H, 3,72; N, 11,25; S, 12,87. GăsitC, 55,34; H, 3,592; N, 11,01; S, 12,88.

RO 119463 Β1

1220

Exemplul C(40): [4-Amino-2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metil-1 H-imidazol-5-il)-metanonă

Se prepară mai întâi 5-bromoacetil-4-metil-1 H-imidazolul, care are formula structurală

1225 după cum este redat în continuare. La o soluție din 964 mg (7J1 mmoli; LaMattina și colab. J. Org, Chem., voi. 48 (1983), pag. 897-898) de 5-acetil-4-metil-1H-imidazol în 20 ml de AcOH se adaugă prin picurare 0,40 ml (7,77 mmoli) de brom. După două zile, AcOH se îndepărtează în vid și reziduul se distribuie în CH₂CI₂ și soluție saturată apoasă de NaHCO₃. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă pe Na₂SO₄ și se evaporă pentru a da 625 mg de solid brun deschis, randament 40%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,65 (1H, bs), 7,67 (1H, s),4,62 (2H, s), 2,44 (3H, s).

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1). 4-Metoxifenil izotiocianatul și 5-bromoacetil-4-metil-1 H-imidazolul furnizează o pulbere galbenă cu randament de 57%, p.t. 248-50’C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,28 (1H, bs), 10,21 (1H, s), 8,00 (2H, bs), 7,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,75 (3H, s), 2,50 (3H, s).

HRFABMS (M+Na⁺): Calculat: 352,0844. Găsit: 352,0840.

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₅N₅O₂S . 0,5 H₂O: C, 53,24; H, 4,77; N, 20,70; S, 9,48. Găsit C, 53,43; H, 4,78; N, 20,54; S, 9,38.

Exemplul C(41). [4-Amino-2-(4-imidazol-1 -il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)metanonă

1230

1235

1240

1245

1-(4-lzotiocianato-fenil)-1H-imidazol, care are formula structurală

1250

a fost preparat mai întâi, după cum este redat în continuare. La o soluție din 1,00 g (6,30 mmoli) de 1-(4-amino-fenil)-1H-imidazol (Venuti și colab. J. Med. Chem., voi 31 (1988), pag. 2136-2145) în 10 ml de acetonă, la 0°C se adaugă simultan o soluție din 580 μΙ (7,6 mmoli) de tiofosgen în 15 ml de acetonă și 15 ml de soluție apoasă 25% de Na₂HCO₃. Amestecul se agită la 0°C, timp de 0,5 h și se lasă să se încălzească până la temperatura camerei, timp de 1,5 h. Acetona se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se diluează cu H₂O. Precipitatul colorat crem se separă prin filtrare, se spală cu H₂O și se usucă la vid înaintat pentru a da 1,20 g (randament 95% brut) de solid brun deschis, care se folosește fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,33 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,12 (1H, s).

1255

1260

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în mod asemănător celui descris în exemplul C(1). 1 -(4lzotiocianat-fenil)-1 H-imidazolul și 2-bromo-2',4'-dimetil-acetofenona furnizează un solid galben cu randament de 14%, p.t. 180,0-180,5°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, bs), 7,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,10-7,00 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR(KBr) 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm¹.

FABMS (MH⁺): 390

Calculat analitic pentru C₂₁H₁₉N₅OS . 0,2 H₂O: C, 64,17; H, 4,97; N, 17,82; S, 8,16. Găsit C, 64,14; H, 4,98; N, 17,68; S, 8,21.

Exemplul C(42). [4-Amino-2-(4-imidazol- 1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1).

-(4-lzotiocianat-fenil)-1 H-imidazolul (din Exemplul C(41)) și 2-bromoacetil-3-metil-tiofenul (din exemplul C(19)) furnizează un solid galben cu randament de 83%, p.t. >300°C.

¹HRMN (DMSO-d₆): δ 10,89 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, bs), 7,77 (1H, s), 7,72 (2H, J=6,5 Hz), 7,65 (1 H,s), 7,62 (2H, J=4,7), 7,10 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=5,0 Hz), 2,28 (3H, s).

IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm’¹.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₆N₅OS₂: C, 56,67; H, 3,96; N, 18,36; S, 16,18. Găsit C, 56,38; H, 4,06; N, 18,13; S, 16,67.

Exemplul C(43). [4-Amino-2-( 1H-benzoimidazol-5-il-amino)-tiazol-5-il]-(1-metil-1Hpirol-2-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1).

6-lzotiocianat-1 H-benzimidazolul (vezi Boevși colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pp. 818-822) și 2-cloroacetil-N-metil-pirolul (Croce și colab., Synthesis (1990), pag. 212-213) furnizează un solid galben cu randament de 42%, p.t. 284-285°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,43 (1H, sl), 10,65 (1H, bs), 8,18 (1H, s), 7,94 (3H, bs), 7,55 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 6,92 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=3,7, 2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J=4,l, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 339,1028; Găsit: 339,1024

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₄N₆OS . 0,3 H₂O: C, 55,90; H, 4,28; N, 24,45; S, 9,33. Găsit C, 56,08; H, 4,28; N, 24,46; S, 9,33.

Exemplul C(44). 1-{4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2-carbonil)-tiazol-2-il-amino]-fenil}etanonâ

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în mod esențial, așa cum este descris în exemplul C(1). 4-Acetilfenil izotiocianatul și 2-bromoacetil-3-metil-tiofenul (din exemplul C(19)) dau un solid galben cu randament de 89%, p.t. 171-2°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,14 (1H, s), 8,22 (2H, sl), 7,95 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,76 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,00 (1H, d, J=5,0 Hz), 2,53 (3H, s), 2,39 (3H, s).

IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072,1651,1599,1524,1403,1355,1318,1275, 1170 cm¹.

FABMS (MH⁺): 357

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₅N₃O₂S₂.0,5 H₂O: C, 55,72; H, 4,40; N, 11,47; S, 17,50. Găsit C, 55,92; H, 4,44;N, 11,51; S, 17,44.

Exemplul C(45). trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-carbonil)tiazol-2-il-amino]-benzoil}-dihidro-furan-2-onă

1315

1320

1325

Compusul din titlu se prepară în mod esențial așa cum este descris în exemplul C(1). Produsul obținut din 4-izotio-cianato-benzoil-DL-homoserin lactona și 2-bromoacetil-3-metil tiofenul (din exemplul C(19)) se extrage în i-PrOH/CHCI₃,10%. Cromatografia rapidă pe coloană cu MeOH/CH₂CI₂ 2-3-4-5-6%, în gradient treptat conduce la un solid galben cu randament 43%, p.t. 162-3°C.

¹H-RMN (DMSO-de): δ 11,05 (1H, s), 8,88 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,32 (2H, bs), 7,85 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=5,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=5,0 Hz), 4,73 (1H, q, J=9,3 Hz), 4,40 (1H, ddd, J= 10,8, 8,7, 2,0 Hz), 4,26 (1H, ddd, J= 10,2, 8,7, 6,7Hz).

IR (KBr): 3413, 3284, 3084,1773, 1637,1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm¹. FABMS (MH⁺): 443.

Calculat analitic pentru C₂oH₁₈N₄0₄S₂.0,4 H₂O: C, 53,41; H, 4,21; N, 12,46; S, 14,26. Găsit C, 53,56; H,4,28;N, 12,30; S, 14,43.

Exemplul C(46). 3RS-[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2-carbonil)-tiazol-2-ilainino]-butirat de etil

1330

1335

1340

1345

Compusul din titlu se prepară în mod esențial așa cum este descris în exemplul C( 1). Produsul obținut din dl-3-izotiocianat-butirat de etil și 2-bromoacetil-3-metil tiofen (din exemplul C(19)) este extras în i-PrOH/CHCI₃10%. Cromatografia rapidă pe coloană cu MeOH/ CH₂CI₂ 3% conduce la un solid galben cu randament 45%, p.t. 129-30°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,61 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,08 (2H, bs), 7,53 (1H, d, J= 5,0 Hz), 6,94 (1H, d, J= 5,0 Hz), 4,05 (2H, q, J= 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 1,22-1,12 (6H, m)

IR(KBr): 3307, 3213, 3160, 2976,1737,1618, 1586,1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm'¹.

FABMS (MH⁺): 353. ___

Calculat analitic pentru C₁₅H,₉N₃O₃S₂: C,50,97; H,5,42; N, 11,89; S, 18,14. Găsit C, 50,81; H, 5,39; N, 11,72; S, 17,97.

1350

1355

RO 119463 Β1

Exemplul C(47). 4-[4-Amino-5-(4-metil-tiazol-5-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamida θ'Όκ Λ tt ^{s 0}

5-Bromoacetil-4-metil-tiazolul care are formula

o se prepară așa cum este descris de Sych și colab. J. Gen. Chem. URSS, voi. 32 (1962), pag. 970-975. La o soluție din 2,05 mg (14,5 mmoli) de 1 -(4-metil-tiazol-5-il)-etanonă (Ganapathi și colab., Proc.-lndian Acad. Sci. Sect. A, voi. 22 (1945), pag. 362-378), în 3 ml de AcOH se adaugă prin picurare 0,75 ml (7,77 mmoli) de brom. Amestecul se agită la 85°C, timp de 1,5 h și se transformă într-o turtă galbenă. Se adaugă 3 ml de AcOH și după 1,5 h , se lasă să se răcească. AcOH se îndepărtează în vid și reziduul se distribuie între CH₂CI₂și soluție apoasă saturată de NaHCO₃. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă pe Na₂SO₄, și se evaporă pentru a da 1,3 g (randament 41%) de solid negru, care se utilizează fără purificare ulterioară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,85 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,81 (3H, s).

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 4-lzotiociant-benzensulfonamida și 5-bromoacetil-4-metil-tiazolul furnizează un solid brun cu randament de 31%, p.t. 265-266°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 11,18 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,30 (2H, bs), 7,78 (4H, bs), 7,72 (2H, bs), 2,55 (3H,s).

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₃N₅O₃S₃: C, 42,52; H, 3,31; N, 17,11; S, 24,32. Găsit C, 42,28; H, 3,33; N, 17,15; S, 24,52.

Exempl ul C(48). 4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamida

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1). 4-lzotiocianat-benzensulfonamida și 2-bromoacetil-3-metiltiofenul (din exemplul C(19)) furnizează un solid galben cu randament de 69%, p.t. 284,5-286,0°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,11 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,80 (2H, d, J= 10,7Hz), 7,76(2H, d, J=10,7 Hz), 7,61 (1H, d, J=5,0Hz), 7,26 (2H, s), 6,90 (1H, d, J=5,0Hz), 2,38 (3H, s).

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₄N₄O₃S₃: C, 45,67; H, 3,58; N, 14,20; S, 24,39. Găsit C, 45,52; H, 3,58; N, 14,04; S, 24,36.

Exemplul C(49). 4-[4-Amino-5-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamida

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamida și 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofenul furnizează o pulbere galbenă cu randament de 73%, p.t. 274,0-275,5°C.

RO 119463 Β1 ¹H RMN (DMSO-d₃): δ 11,17 (1H, bs), 8,33 (2H, bs), 8,04-7,97 (1H, m), 7,90-7,84 (1H, m), 7,78 (4H, bs), 7,51 - 7,44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2,52 (3H, s).

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₆N₄O₃S₃: C, 51,33; H, 3,63; N, 12,60; S, 21,64. Găsit C, 51,19; H, 3,67; N, 12,31; S, 21,37.

Exemplul C(50). 4-[4-Amino-5-(2,5-dimetil-tiofen-3-carbonil)-tiazol-2-il-amino]benzensulfonamidă

1410

1415

3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofenul, care are formula structurală

1420 se prepară în mod analog cu 2-bromo-2'-iodoacetofenona din exemplul C(12). Din 6,83 g (44,3 mmoli) de 3-acetil-2,5-dimetiltiofen se obțin 10,1 g (randament 98%) de ulei galben care se utilizează fără purificare ulterioară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,22 (1H, s), 4,64 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s)

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui utilizat în exemplul C(1). 4-lzotiocianat-benzensulfonamida și 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofenul furnizează o pulbere galbenă cu randament de 69%, p.t. 263-5°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,02 (1H, s), 8,05 (2H, bs), 7,76 (4H, s), 7,25 (2H, s), 6,87 (1H, s), 2,43 (3H, s), 2,38 (3H, s).

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₆N₄O₃S₃: C, 47,04; H, 3,95; N, 13,71; S, 23,55; Găsit C, 47,01; H, 3,92; N, 13,62; S, 23,47.

Exemplul C(51). 4-[4-Amino-5-(2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-chinolin-6-carbonil)-tiazol-2il-amino]-benzensulfonamidă

1425

1430

1435

1440

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamida și 6-(bromoacetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidrochinolina dau un solid gri-galben cu randament de 48%, p.t. 300-305 °C (d).

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,08 (1H, s), 10,32 (1H, s), 8,17 (2H, bs), 7,82-7,70 (4H, m), 7,58-7,45 (3H, m), 7,27 (1H, s), 6,90 (1H, d, J= 8,1 Hz), 2,93 (4H, t, J=7,7 Hz).

IR(KBr): 3266, 3193, 3069, 1679,1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm’¹.

HRFABMS. Calculat pentru C₁₉H₁₈N₅O₄S₂ (MH⁺): 444,0800. Găsit: 444,0816

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₇N₅O₄S₂.0,6 MeOH: C, 50,88; H, 4,23; N, 15,13; S, 13,86. GăsitC, 51,02; H, 4,00; N, 15,00; S, 13,60.

Exemplul C(52). [4-Amino-2-( 1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-diclorfenil)metanonă

1445

1450

1455

RO 119463 Β1

2-Bromo-2',6'-dicloro-acetofenona, care are formula structurală

se prepară după cum este redat în continuare. La 1,0 g (5,30 mmoli) de 2',6'-dicloro-acetofenonă în 5 ml de AcOH se adaugă prin picurare 272 pl (5,30 mmoli) de brom. Amestecul se încălzește la 90°C, timp de o oră, apoi se diluează cu apă cu gheață și se distribuie între eter și soluție apoasă saturată de NaHCO₃. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă pe MgSO₄, se concentrează și se face azeotrop cu heptan de două ori pentru a se obține 1,41 g (randament 100%) de ulei galben deschis, care corespunde ca ¹H RMN și IR cu compusul descris anterior (vezi Mlotkowska și colab. Pol. J. Chem., voi. 55,1981, pag. 631 -642) și se utilizează fără purificare ulterioară.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 7,39-7,33 (3H, m), 4,23 (2H, s).

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-2’,6'-dicloro-acetofenona (din Exemplu C(52)) furnizează un solid galben cu randament de 47 %, p.t. 203-208”C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,47 (1H, d, J= 17,7 Hz), 10,83 (1H, d, J=16,5 Hz), 8,22-7,80 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,76 -7,36 (5H, m), 7,19 (1H, d, J=8,4Hz),

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₂N₅OSCI₂: C, 50,51; H, 2,74; N, 17,32; S, 7,93; CI, 17,54. Găsit C, 50,32; H, 2,78; N, 17,11; S, 7,91; CI, 17,75.

Exemplul C(53). {4-Amino-2-[4-(1H-imidazol-2'il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dicloro4-trifluorometil-fenil)-metanonă

2-(4-Nitro-fenil)-1H-imidazolul care are formula structurală

se prepară întâi, după cum urmează: la o soluție din 5,00 g (34,7 mmoli) de 2-fenilimidazol în 20 ml de H₂SO₄ concentrat, la 0°C se adaugă la o soluție concentrată din 2,2 ml (35 mmoli) de HNO₃ în 5 ml de H₂SO₄ concentrat. Amestecul brun rezultat se agită la 0°C, timp de 2 h și se stinge cu gheață mărunțită. Se formează un precipitat alb pal, care se filtrează. Filtratul se aduce la pH 9 cu NaOH 2N. Se formează un precipitat galben, care se separă prin filtrare, se spală cu H₂O și se recristalizează din MeOH la fierbere pentru a da 3,0 g (randament 46%) de solid galben. Acest produs brut se folosește fără purificare ulterioară.

¹H RMN (MeOH-d₆): δ 8,34 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,26 (2H, s).

4-(1H-lmidazol-2-il)-anilina, care are formula structurală

se prepară apoi după cum urmează: la o suspensie din 1,5 g (7,93 mmoli) de 2-(4-nitrofenil)-1H-imidazol în 30 ml de etanol absolut se adaugă 250 mg de Pd-C 10%. Amestecul

RO 119463 Β1 rezultat se agită sub atmosferă de H₂ timp de 5 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celită. Filtratul se concentrează la presiune redusă pentru a da 1,20 g (randament 95% brut) de gumă roșie care se utilizează fără purificare ulterioară.

2-(4-lzotiociant-fenil)-1 H-imidazolul care are formula structurală

1510 se prepară în mod analog cu 1 -(4-izotiocianto-fenil)-1 H-imidazolul din exemplul C(41). 4-(1 Hlmidazol-2-il)-anilina dă un solid brun pal care se recristalizează din CHCI₃ cu randament 85% și se utilizează fără purificare ulterioară.

¹H-RMN (MeOH-d₄): δ 7,88 (4H, bd, J=7,8 Hz), 7,58 (2H, s).

Compusul din titlu se prepară în mod asemănător celui descris în exemplul C(1). 2-(4Izotiociant-fenil)-1 H-imidazolul și 2-bromo-2',6'-dicloro-4^,-trifluorometil-acetofenona, dau după purificare prin cromatografie preparativă pe strat subțire cu MeOH:CHCI₃ 8:92 ca eluent, un solid galben cu randament de 21%, p.t. 195-197 °C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,0 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,88 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,62 J=8,1 Hz),7,12(2H,bs).

IR(KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₁₃CI₂F₃N₅OS (MH⁺): 498,0170. Găsit: 498,0183.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₂CI₂F₃N₅OS. H₂O: C, 46,52; H, 2,73; N, 13,56; CI, 13,73; S, 6,21. Găsit C, 46,45; H, 2,78; N, 13,40; CI 13,73; S, 6,11.

Exemplul C(54). [4-Amino-2-(4-moidolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)metanonă

1515

1520

1525

1530

4-(4-lzotiocianato-fenil)-morfolina, care are formula structurală

1535 se obține după cum urmează: la 2,0 g (11,2 mmoli) de 4-morfolinoanilină și 5,01 ml (35,9 mmoli) de trietilamină în 200 ml de THF, la 0°C, se adaugă prin picurare 1,03 ml (13,5 mmoli) de tiofosgen. Amestecul se agită la temperatura ambiantă peste noapte și apoi se distribuie între eter și apă. Stratul eteric se spală cu apă și cu saramură, se usucă pe MgSO₄ și se concentrează pentru a da 2,46 g (99%) de solid brun închis.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,15 (2H, d, J= 9,3 Hz), 6,87 (2H, d, J= 9,3 Hz), 3,80 (4H, t, J= 5,0 Hz), 3,19 (4H,t, J= 5,0 Hz).

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-morfolina și 2-bromo-2',4-dimetil-acetofenona furnizează un solid galben cu randament de 28%, p.t. 253-254,5°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 10,44 (1H, s, 7,98 (2H, bs), 7,31 (2H, d, J= 9,0Hz), 7,14 (1H, d, J= 7,8Hz), 7,02 (1H, s), 6,99 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,90 (2H, d, J= 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J= 4,7 Hz), 3,04 (4H, t, J= 4,7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,20 (3H, s).

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₄N₄O₂S: C, 64,68; H, 5,92; N, 13,71; S, 7,85. Găsit C, 64,49; H, 5,97; N, 13,64; S, 7,93.

1540

1545

1550

RO 119463 Β1

Exemplul C(55).[4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamin)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-fenil)metanonă

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui folosit în exemplul C(1). 4-(4-lzotiocianat-fenil)-morfolina (din exemplul C(54)) și 2-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (din exemplul C(52)) furnizează un solid galben cu randament de 9%, p.t. 245-247°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,58 (1H, s), 8,02 (2H, bs), 7,52 (2H, d, J=7,3Hz), 7,41 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=9,0Hz), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,72 (4H, dd, J=5,0, 4,2 Hz), 3,06 (4H, dd, J=5,0, 4,2 Hz).

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₈N₄O₂SCI: C, 53,46; H, 4,04; N, 12,47; S, 7,14; CI, 15,78. Găsit C, 53,39; H, 4,04; N, 12,47; S, 7,21; CI, 15,71.

Exemplul C(56). 4-[4-Amino-5-(2,6-dicloro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoatde etil

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1). 4-Etoxicarbonilfenil izotiociantul și 2-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (din exemplul C(52)) furnizează un solid galben amorf, cu randament de 48%.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,13 (1H, s), 8,15 (2H, bs), 7,92 (2H, d, J=8,7Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz), 7,58-7,40 (3H, m), 4,27 (2H, q, J= 7,0Hz), 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz).

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₅N₃O₃SCI₂: C, 52,30; H, 3,47; N, 9,63; S, 7,35; CI, 16,25. Găsit C, 52,20; H, 9,63; N, 3,42; S, 7,44; CI, 16,26.

Exemplu I C(57). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trimetilfenil)-metanonă

2-Bromo-2',4',6'-trimetil-acetofenona, care are formula structurală

se prepară în mod analog cu 2-bromo-2'-iodo-acetofenona, vezi exemplul C(12). 1,50 g (9,25 mmoli) de 2,4,6-trimetilacetofenonă furnizează 2,26 g (100%) de ulei limpede care se folosește fără purificare ulterioară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,87 (2H, s), 4,27 (2H, s), 2,22 (9H, s).

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 6-lzotiociant-1 H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pag. 881 -822) și 2-bromo-2',4^,,6'-trimetil-acetofenona furnizează o pulbere galbenă cu randament de 26%, care se descompune peste 185“C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,42 (1H, sl), 10,66 (1H, sl), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, sl), 7,75 (1H, sl), 7,44 (1H, sl), 7,16 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,82 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,11 (6H, s).

HR FABMS (MH⁺): Calculat: 378,1389. Găsit: 378,1381.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₉N₅OS . 0,3 H₂O: C, 62,74; H, 5,16; N, 18,29; S, 8,37.

RO 119463 Β1

Găsit C, 62,96; H, 5,14; N, 18,24; S, 8,35.

Exemplul C(58).[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,3,6-trimetilfenil)-metanonă

1605

1610

2-Bromo-2',3',6'-trimetil-acetofenona care are formula structurală

1615 se prepară în mod analog cu 2-bromo-2'-iodo-acetofenona din exemplul C(12). Din 1,50 g (9,25 mmoli) de 2',3',6'-trimetil-acetofenonă rezultă 2,10 g (93%) de ulei limpede care se folosește fără purificare ulterioară.

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1 H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-2',3',6'-trimetil-acetofenona furnizează o pulbere galbenă cu randament de 70 %, care se descompune peste 196°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,41 (1H, sl), 10,65 (1H, sl), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, sl), 7,70 (1H, sl), 7,52 (1H, sl), 7,17 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 6,82 (2H, s), 2,11 (9H, s).

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₉N₅OS: C, 63,64; H, 5,07; N, 18,55; S, 8,50. Găsit C, 63,40; H, 5,17; N, 18,37; S, 8,36.

1620

1625

Exemp\u\C(59).[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-dimetil-piridin-4il)-metanonă

1630

Bromhidratul 4-(bromoacetil)-3,5-dimetilpiridinei, care are formula structurală

1635 se prepară mai întâi după cum urmează: se dizolvă în 1 ml de HBr 30% în acid acetic, 500 mg (3,36 mmoli) de 4-acetil-3,5-dimetilpiridină (Kutney și colab. Can. J. Chem., voi. 41 (1963), pag. 695-702), se încălzește la 70°C și se tratează cu un amestec din 0,17 ml (3,36 mmoli) de brom în 0,5 ml de HBr 30% în acid acetic. După 2 h, amestecul este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă și se adaugă 8 ml de eter. Precipitatul rezultat se separă prin filtrare, se clătește cu eter (2x) și se usucă pentru a rezulta 1,03 g (100%) de solid purpuriu, p.t. 222-225°C, care se utilizează fără purificare ulterioară.

Compusul din titlu se prepară în mod esențial așa cum este descris în exemplul C(1). 4-lzotiocianat-benzensulfonamida și bromohidratul 4-(bromoacetil)-3,5-dimetilpiridinei furnizează un solid cafeniu-roșiatic, care se purifică prin cromatografie—pe coloană cu MeOH/CHCI₃10% și se cristalizează din MeOH, pentru a se obține 35 mg (51%) de solid galben amorf.

1640

1645

1650

RO 119463 Β1 ¹H -RMN (DMSO-d₆): δ 11,09 (1H, s), 8,32 (2H, s), 8,18 (2H, bs), 7,74 (4H, dd, J= 11,5, 9,3 Hz), 7,27 (2H,s), 2,15(6H,s).

IR(KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm¹. HRFABMS: Calculat pentru C₁₇H₁₈N₅O₃S₂ (MH⁺): 404,0851. Găsit: 404,0840.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₇N₅O₃S₂.0,4 H₂O. 0,3 MeOH: C, 49,44; H, 4,56; N, 16,66; S, 15,26. Găsit C, 49,13; H, 4,31; N, 16,61; S, 15,10.

Exemplul C(60). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dimetilfenil)-metanonă

2',6'-Dimetilacetofenona care are formula structurală

se prepară conform procedeului pentru o-nitro-acetofenonă (Reynolds și colab. Org. Syn. Coll,vo\. IV (1963), pag. 708-710). Din 3,00 g (20,0 mmoli) de acid 2,6-dimetilbenzoic rezultă 2,56 g (randament 86%) de ulei galben care se folosește fără purificare ulterioară.

¹H- RMN (CDCI₃): δ 7,16 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,02 (2H, d, J= 7,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,25 (6H, s).

2-Bromo-2‘,6'-dimetil-acetofenona care are formula structurală

se prepară în mod analog cu 2-bromo-2'-iodo-acetofenona, vezi exemplul C(12). Din 1,50 g (10,1 mmoli) de 2',6'-dimetilacetofenonă rezultă 2,04 g (randament 89%) de ulei limpede, care se folosește fără purificare ulterioară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,21 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,05 (2H, d, J= 7,2 Hz), 4,29 (2H, s), 2,26 (6H, s).

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenona furnizează un solid galben cu randament de 71%, care se descompune peste 185 °C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,41 (1H, sl), 10,67 (1H, bs), 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J= 8,7, 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J= 7,1 Hz), 7,02 (1H, d, J= 7,5 Hz), 2,15 (6H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 364,1232. Găsit: 364, 1227.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₇N₅OS. 0,3 CH₃OH: C, 62,14; H, 4,92; N, 18,77; S, 8,60. Găsit C, 62,43; H, 5,15; N, 18,91; S, 8,60.

Exemplul C(61). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-metil-6-nitro-fenil)-metanonă

NH,

RO 119463 Β1

2'-Metil-6'-nitro-acetofenona, care are formula structurală se prepară conform procedeului pentru o-nitro-acetofenonă (Reynolds și colab. Org. Syn. Coli, voi. IV (1963), pag. 708-710). Din 15,0 g (82,8 mmoli) de acid 2-metil-6-nitrobenzoic rezultă 14,7 g (randament 99%) de ulei galben, care se utilizează fără altă purificare.

¹H-RMN (CHCI₃): δ 8,04 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J= 8,4, 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).

2-Bromo-2'-metil-6'-nitro-acetofenona care are formula structurală

1700

1705

1710

se prepară în mod analog cu 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazolul din exemplul C(40). Din 1,56 g (8,72 ml) de 2'-metil-6'-nitro-acetofenonă brută rezultă 2,17 g (randament 97%) de solid alb, care se utilizează fără purificare ulterioară.

¹H-RMN (CHCI₃): δ 8,11 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,33 (2H, s), 2,40 (3H, s).

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharrn. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-2'-metil-6'-nitro-acetofenona furnizează un solid brun cu randament de 32%, p.t. 198-201°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,40 (1H, s), 10,78 (1H, bs), 8,17 (1H, d, J=10,6 Hz), 8,00 (2H, bs), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, d, 7,5 Hz), 7,62 - 7,44 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=7,5 Hz), 2,30 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 395,0926. Găsit: 395,0920

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₄N₆O₃S . 0,5 H₂O: C, 53,59; H, 3,75; N, 20,83; S, 7,95. Găsit C, 53,43; H, 3,67; N, 20,68; S, 7,81.

Exemplul C(G2).[4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dimetil-fenil)metanona

1715

1720

1725

1730

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris în exemplul C(1). 4-(4-lzotiocianat-fenil)-morfolina (din exemplul C(54)) și 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenona (din exemplul C(60)) furnizează un solid brun cu randament de 23%, p.t. 221-223°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,42 (1H, s), 7,95 (2H, bs), 7,30 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,18-7,10 (1H, m), 7,02 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,91 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,72 (4H, t, J=4,8 Hz), 3,05 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,16 (6H, s).

HRFABMS (M⁺): Calculat: 408,1620. Găsit: 408,1607.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₄N₄O₂S · 0,75 H₂O: C, 62,61; H, 6,09; N, 13,28; S, 7,60. Găsit C, 62,64; H, 6,10; N, 13,05; S, 7,55.

Exemplul C(63). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanona

1735

1740

1745

RO 119463 Β1

4-Bromo-3,5-dicloropiridina care are formula structurală “AS se prepară mai întâi după cum este descris în continuare. Un amestec din 4,00 g (20,9 mmoli) de acid 3,5-dicloropiridin-4-carboxilic (Cale și colab. J. Med. Chem., voi.32 (1989), pag. 2178-2199), 20 ml de benzen, 0,4 ml de DMF și 3,80 ml (52,0 mmoli) de clorură de tionil se încălzesc la reflux timp de 60 min, se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se concentreză în vid, se suspendă în 20 ml de eter și se tratează cu prudență cu 25 ml (2,0 M în hexan) de soluție de trimetilsilildiazometan. După 12. h se adaugă prin picurare, cu grijă, 18 ml de HBr 48% în 20 min., inițial cu degajare intensă de gaz. După 30 min, amestecul se alcalinizează, cu grijă, cu NaHCO₃ și se extrage cu eter. Straturile eterice se usucă pe Na₂SO₄ și se evaporă pentru a se obține un ulei portocaliu care se purifică prin cromatografie pe coloană cu eluant CHjCL/hex 50%, pentru a separa 2,50 g (51%) de clorură de 3,5dicloropiridină-4-carbonil ca un ulei galben, din care rezultă produsul dorit, 2,00 g (36%) de cristale galben pal care se închid la culoare la temperatura ambiantă, care se folosesc în continuare fără purificare ulterioară.

¹RMN (CDCIg): δ 8,58 (2H, s), 4,37 (2H, s).

Calculat analitic pentru C₇H₄BrCI₂NO . 0,02 C₆H₁₄: C, 31,60; H, 1,59; N, 5,18. Găsit C, 31,92; H, 1,59; N, 5,24.

Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1 H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 4-(bromoacetii)-3,5-dicloropiridina dau un produs care se extrage în MeOH/CHCI₃10% și se cromatografiază pe coloană cu același amestec pentru a furniza 198 mg de solid amorf galben cu randament de 55 %. O probă analitică precipitată din EtOH are p.t. 235-240°C (d).

¹H-RMN (CD₃OD): δ 8,60 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, bs), 7,58 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J=1,2, 8,7 Hz).

IR(KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm A

HRFABMS: Calculat pentru C^H^CI^OS (MH⁺): 405,0092. Găsit: 405,0079.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₀CI₂N₆OS . 1,1 H₂O: C, 45,21; H, 2,89; N, 19,77; CI, 16,68; S, 7,54. Găsit C, 45,49; H, 2,59; N, 19,64; CI, 16,62; S, 7,43.

Exemplul C(64). 2S-[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-il-amino)-tiazol-5-carbonil]-Ncarbobenziloxi-pirolidina nh₂

2S-Bromoacetil-N-carbobenziloxi-pirolidina, care are formula structurală

se prepară mai întâi după cum urmează: se prepară conform Aoyama și colab. Chem. Pharm. Bull, voi. 29 (1981), pag. 3249-3255,1,20 g (4,80 mmoli) de clorură acidă de N-carbobenziloxi-L-prolină cu clorură de oxalil și o cantitate catalitică de DMF. La o soluție de acid clorhidric brut în 5 ml de THF și 5 ml de MeCN, la 0°C, se adaugă cu atenție, prin picurare, o soluție din 5,0 ml (2,0 M în hexan) de trimetilsilildiazometan, și inițial se produce o degajare

RO 119463 Β1

1800 energică de gaz. Suspensia roșie care rezultă se lasă să se încălzească și se agită la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul brun se răcește apoi la 0°C și se tratează cu precauție cu un amestec de HBr 47% (4,1 ml) și 10 ml de eter, și inițial se produce o degajare energică de gaz. Amestecul se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă timp de 1 oră, apoi se alcalinizează cu 20 ml de soluție saturată de NaHCO₃ și se extrage cu 2x20 ml de AcOEt. Straturile organice combinate se usucă pe Na₂SO₄ și se evaporă pentru a da 1,57 g (100%) de ulei brun, care se folosește fără purificare ulterioară.

¹RMN (CDCI₃) δ 7,44-7,24 (5H, m), 4,34 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,27 (1H, d, J=15,6 Hz). Compusul din titlu se prepară în mod similar celui descris în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev și colab., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2S-bromoacetil-N-carbobenziloxi-pirolidinafurnizează un solid brun închis care se precipită de două ori din iPrOH/hexan, pentru a da 154 mg (54%) de solid galben amorf, p.t. 150-165°C (d).

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 12,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 10,68 (1H, d, J=19,3 Hz), 8,20 (1H, d, J=10,6 Hz), 8,10-7,70 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J=8,7,34,8 Hz), 7,45-7,05 (5H, m), 5,17-4,80 (2H, m), 4,32 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,30-4,18 (1H, bm), 2,33-1,70 (2H, bm).

IR(KBr): 3278,1686, 1599,1560, 1421, 1356, 1121 cm'¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₃H₂₃N₆O₃S (MH⁺): 463,1552. Găsit: 463,1538 Calculat analitic pentru C₂₃H₂₂N_eO₃S . 0,1 H₂O . 0,7 iPrOH: C, 59,53; H, 5,53; N, 16,60; S, 6,33. Găsit C, 59,53; H, 5,53; N, 16,60; S, 6,22.

Exemp\u\C(65). 2S-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-N-carbobenziloxi-pirolidină

1805

1810

1815

1820

Compusul din titlu se prepară, în esență, așa cum este descris în exemplul C(1). 4Izotiocianat-benzensulfonamida și 2S-bromoacetil-N-carbobenziloxi-pirolidina (vezi exemplul C(64)) furnizează un solid, care se purifică prin cromatografie pe coloană cu eluant 5% MeOH/CHCI₃ pentru a da 140 mg (46%) de solid galben amorf, cu p.t. 150-160°C (dese).

’H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,05 (1H, d, J=10,0 Hz), 7,98 (2H, bd, J=17,1 Hz), 7,79 (4H, dd, J=12,1, 9,7 Hz), 7,41-7,11 (5H, m), 5,15-4,89 (2H, m), 4,32-4,21 (1H, bm), 3,51-3,40 (2H, bm), 2,35-2,13 (1H, bm), 1,93-1,75 (3H, bm).

IR(KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157 cm¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₂H₂₃N₅O₅S₂Cs (M + Cs⁺): 634,0195. Găsit: 643,0215.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₃N₅0₅S₂.0,3H₂0.0,1 CHCI₃: C51.15; H4,60; N 13,50; S 12,36. Găsit: C 51,36; H 4,63; N 13,31; S 12,47.

Exemplul C(66). 4-[Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-bromo-6metil-fenil)-metanonă

1825

1830

1835

1840

2'-Bromo-6'-metil-acetofenona, care are formula structurală

se prepară în mod analog o-nitro-acetofenonei (vezi Reynolds et al., Org. Syn. Coli, voi IV (1963), pag. 708-710). Din 3,10 g (14,4 mmoli) de acid 2-metil-6-bromobenzoic se obțin

1845

RO 119463 Β1

2,45 g (80%) de ulei galben, care coincide cu materialul descris mai înainte prin ¹H-RMN (Swenton et al., J. Org. Chem., voi. 58 (1993) pag. 3308-3316) și se utilizează fără purificare suplimentară.

2,2'-Dibromo-6'-metil-acetofenona, care are formula structurală

se prepară în mod analog 2-bromo-2'-iodo-acetofenonei, vezi exemplul C(12). 1,00 g (4,69 mmoli) de 2'-bromo-6'-metil-acetofenonă brută furnizează 1,48 g de ulei galben, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 7,44-7,37 (1H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 4,42(2H, s), 2,31 (3H, s). Compusul din titlu a fost preparat în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenona au furnizat un solid brun cu randament de 32%, p.t. 208-210°C.

¹H-RMN(DMSO-d₆): δ 12,43 (1H, sl), 10,74 (1H, sl), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,75 (1H, sl), 7,44 (1H, sl), 7,44 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,28-7,14 (3H, m), 2,22 (3H, s).

ESIMS: (MH⁺): 428/430.

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₄N₅OSBr. 1,0 H₂O: C 48,44; H 3,61; N 15,69; S 7,18; Br 17,90. Găsit: C 48,54; H 3,69; N 15,57; S 7,11; Br 17,88.

Exemplul C(67). [4-Amino-2-( 1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-difenil2-il)-metanonă

1-(3-Metil-difenil-2-il)-etanona, care are formula structurală

se prepară în următorul mod. La 760 mg (3,58 mmoli) de 2'-bromo-6'-metil-acetofenonă (din exemplul C(66)) și 114 mg de Pd(OAc)₂, în 38 ml de DMF, la 0°C, sub Ar, se adăugă succesiv 495 mg de acid fenilboric și 1,6 ml soluție apoasă 2M de Na₂CO₃. Amestecul se încălzește la 90°C, timp de 3, apoi se diluează cu 50 ml de apă și se extrage cu 2 x 100 ml eter. Extractele eterice se concentrează pentru a se obține un produs brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană cu gradient în trepte de 2-5% eter/hexan pentru a se obține 670 mg (randament 89%) de ulei galben care se utilizează fără altă purificare.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,44-7,31 (5H, m),7,25-7,19 (2H, m), 7,16-7,09 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,93 (3H, s).

se prepară în mod analog 2-bromo-2'-iodo-acetofenonei, vezi exemplul C(12). 295 mg (1,40 mmoli) de 1 -(3-metil-difenil-2-il)-etanonă furnizează 413 mg de ulei galben, care se utilizează fără purificare ulterioară.

RO 119463 Β1

Ή-RMN (CDCI₃): δ 7,48-7,18 (8H, m). 4,42 (2H, s), 2,38 (3H, s).

Compusul din titlu a fost preparat în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1 H-benzimidazolul (vezi Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), voi 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromoacetil-3-metil-difenilul furnizează un solid galben cu randament de 49%, p.t. 184-190°C.

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 8,13 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,38-7,15 (7H, m), 2,35 (3H, s).

HRFABMS (M+): Calculat: 426,1389. Găsit: 426,1374.

Calculat analitic pentru C₂₄H₁₉N₅OS. 1,0 H₂0.0,3 CH₃CN: C 64,82; H 4,84; N 16,29; S 7,03. Găsit: C 64,88; H 4,69; N 16,40; S 7,28.

Exemplul C(68). [4-Amino-2-(4-metoxi-benzilamino)-tiazol-5-il]-(2,5-dimetil-tiofen-3il)-metanonă

1900

1905

1910

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui descris pentru exemplul C(1). 3Bromoacetil-2,3-dimetil-tiofenul (din exemplul C(52)) și 1 -(2-izotiocianat-etil)-4-metoxi-benzenul furnizează un solid alb cu randament de 72%, p.t. 175°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 6,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,41 (1H, s). 6,24 (1H, s), 4,88 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,98 (3H, s).

IR(KBr): 3311,2920, 1663, 1552, 1514, 1244 cm¹.

FABMS (MH⁺): 380.

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₉N₃O₂S: C 57,88; H 5,13; N 11,25; S 17,17. Găsit: C 57,97; H 5,11; N 11,33; S 17,28.

Exemplu\C(69).[4-Amino-2-[4-morfolin-4-il-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3,5-dicloro-piridin4-il)-metanonă

1915

1920

1925

Compusul din titlu se prepară în mod analog celui utilizat în exemplul C(1). 4-(4-lzotiocianat-fenil)-morfolina (din exemplul C(54)) și 4-bromoacetil-3,5-dicloro-piridina (din exemplul C(63)) furnizează un solid galben cu randament de 58%, p.t. 291,5-292,5°C.

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 10,75 (1H, s), 8,71 (2H, s), 8,32 (1H, bs), 8,01 (1H, bs), 7,30 (2H, bs), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J=4,5 Hz), 3,05 (4H, t, J=4,5 Hz).

FABMS (MH⁺): 450/452

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₇N₅O₂SCI₂; C 50,67; H 3,80; N 15,55; S 7,12; C115,74. Găsit: C 50,55; H 3,83; N 15,29; S 6,95, CI 15,47.

1930

Exemplul C(70). [4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin- 1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3,51935 dicloro-piridin-4-il)-metanonă

Se prepară mai întâi 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală

1940

RO 119463 Β1 după cum urmează: un amestec din 4,0 g (39,9 mmoli) de 1-metil-piperazină și 3,14 g (20,0 mmoli) de 1-cloro-4-nitro-benzen se încălzește la 80°C, timp de 24 h , se lasă să se răcească și se diluează cu apă. Stratul apos se extrage de 4 ori cu câte 50 ml de MeOH:CH₂CI₂ 20:80. Straturile organice combinate se usucă pe MgSO₄, se filtrează, se concentrează la presiune redusă și se recristalizează din etanol pentru a da 3,2 g (75% randament) de solid galben, care coincide prin ¹H RMN cu materialul raportat mai înainte (de Silva et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, voi. 9 (1993), pag. 1611-1616) și se utilizează fără purificare suplimentară.

Se prepara apoi 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina, care are formula structurală

după cum urmează. La o suspensie din 2,0 g (9,02 mmoli) de 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazină în 30 ml de etanol absolut se adaugă 250 mg de Pd-C 10%. Amestecul rezultat se agită la presiune atmosferică de H₂, timp de 5 h, apoi se filtrează printr-un tampon de Celită. Filtratul se concentrează la presiune redusă pentru a da 1,7 g (99% randament) de solid brun, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,62 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,42 (2H, bs), 3,15 (4H, t, J=5,0 Hz), 2,68 (4H, t, J=5,0 Hz), 2,40 (3H, s).

1-(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina, care are formula structurală

se prepară în mod analog 1-(4-izotiocianat-fenil)-1H-imidazolului din exemplul C(41). 4-(4Metil-piperazin-1 -il)-anilina conduce la 1,7 g (randament 83%) de solid de culoare crem, p.t. 118-120°C (literatură 120-122°C, Galstuckova et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans.), voi.5 (1969), pag. 1121-1124), care se utilizează fără purificare suplimentară. Spectrul IR corespunde cu cel raportat de Martvon et al., Chem. Zvesti., voi. 27 (1973), pag. 808-810.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,20 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,20 (4H, dd, J=5,0, 4,7 Hz), 2,52 (4H, dd, J=5,0, 4,7 Hz), 2,24 (3H, s).

Calculat analitic pentru C₁₂H₁₅N₃S: C 61,77, H 6,48, N18,01, S13,69; Găsit: C 61,51, H 6,56, N 17,86, S 13,69.

Compusul din titlu se prepară într-un mod asemănător cu cel descris pentru exemplul C(1). 1-(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina și 4-bromoacetil-3,5-dicloro-piridina (din exemplul C(63)) conduc la un solid brut care, după recristalizare cu EtOH/H₂O, furnizează 40 mg (randament 23%) de solid maro deschis, p.t. 150-151°C.

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 10,78 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,00-8,41 (2H, m), 7,24 (2H, bs), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J=5,0, 4,7 Hz), 2,40(4H, dd, J=5,0, 7,7 Hz), 2,20 (3H, s).

IR(KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 cm'¹.

HRFABMS: calculat pentru C₂₀H₂₁CI₂N₆OS (MH⁺); 463,0875. Găsit: 563,0861.

Calculat analitic pentru C₂₀H₂₀N₆OSCI₂.0,6 H₂O . 0,1 EtOH . 0,05 CHCI₃: C 50,20; H 5,06; N 16,22; S 6,19; CI 14,71. Găsit: C 50,34; H 5,11; N 16,53; S 6,43, CI 14,74.

Exemplul C(71). [4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)~fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,6 dicloro-fenil)-metanonă

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară într-un mod asemănător cu cel descris pentru exemplul C(1). 1 -(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70)) și 2-bromo-2',6'-dicloroacetofenona (din exemplul C(52)) dau, după recristalizare cu H₂O/EtOH/CH₂CI₂, 2,2 g (randament 62%) de solid galben, p.t. 160-362°C ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, s), 8,00 (2H, sl), 7,20-7,41 (4H, m), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J=5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J=5,0, 4,7 Hz), 2,18 (3H, s).

IR(KBr): 3394, 3164, 2942, 1610, 1546, 1546, 1427, 1242 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₁H₂₂CI₂N₅OS(MH⁺): 462,0922. Găsit: 462,0906

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₁N₅OSCI₂.0,5 H₂O . 1 EtOH . 0,1CH₂CI₂: C 52,75;H 5,40;

1995

2000

N 13,32; S 6,10; CI 14,83. Găsit: C 53,06; H 5,37; N 13,51; S 6,26, CI 14,63.

Exemplul C(72). [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)-5-il]-(3,5-dibromo-tiofen-2il)-metanonă

2005

2-Acetil-3,5-dibromo-tiofenul, care are formula structurală

2010 se prepară, după cum urmează: la o soluție din 2,0 g (8,27 mmoli) de 2,4-dibromotiofen și 0,82 ml (11,6 mmoli) de clorurră de acetil în 3 ml de eter, se adaugă în porțiuni 1,5 g (11,2 mmoli) de AICI₃. După 4 h, se adaugă încă o porțiune de clorură de acetil și AICI₃, amestecul se refluxează timp de o oră și se lasă să se răcească. Reacția se stinge, cu atenție, cu gheață și se extrage cu eter. Straturile eterice se decolorează cu cărbune activ, soluția se usucă pe MgSO₄, se trece printr-un pat de silicagel și se concentrează pentru a da 1,8 g (randament 77%) de ulei brun închis, al cărui spectru ¹H-RMN corespunde cu cel descris mai înainte, vezi del Agua et al., J. Heterocycl. Chem., voi. 18 (1981), pag. 1345-1347, și se utilizează fără caracterizare suplimentară.

2-Bromoacetil-3,5-dibromo-tiofenul care are formula structurală

2015

2020

o

2025 se prepară apoi, în mod analog 2-bromo-2'-iodo-acetofenonei, vezi exemplul C(12). 220 mg (0,77 mmoli) de 2-acetil-3,5-dibromo-tiofen dau 295 mg dintr-un solid maro închis, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,13. (1H, s), 4,54 (2H, s).

în final, compusul din titlu se prepară în mod analog celui utilizat în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822 și 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofenul furnizează un solid brun închis cu randament de 50%, p.t. 261-264°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,50 (1H, sl), 10,94 (1H, s), 8,27 (2H, sl), 8,21 (1H, s), 7,87 (1H, sl), 7,57 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,7 Hz).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 499,8673. Găsit: 499,8686

Calculat analitic pentru C₁₅H₉N₅OS₂Br₂.0.5 H₂O: C 35,45; H 1,98; N 13,78; S 12,62; Br 31,45. Găsit: C 35,37; H 1,73; N 13,52; S 12,75; Br 31,25.

2030

2035

2040

RO 119463 Β1

Exemplul C(73). 4-[4-Amino-5-(3,5-dibromo-tiofen-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamidă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4Izotiocianat-benzensulfonamida și 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofenul (din exemplul C(72) furnizează o pulbere galbenă, cu randament de 41%, p.t. 254-255°C.

¹H RMN (DMSO-d₆): δ 11,24 (1H, s), 8,31 (2H, sl), 7,77 (4H, s), 7,40 (1H, s), 7,28 (2H, s).

FABMS (MH⁺): 536/538/540.

Calculat analitic pentru C₁₄H₁₀N₄O₃S₃Br₂: C31,24; H 1,87; N 10,41; S 17,87; Br 29,69. Găsit: C 31,08; H 1,90; N 10,16; S 17,69; Br 29,96.

Exemplul C(74). [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-)· 1,5-dimetil-

Se obține mai întâi acidul 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxilic, care are formula structurală

după cum urmează. O soluție proaspătă din 3,86 g (96,5 mmoli) de NaOH în 20 ml de apă se adaugă la o soluție din 5,39 g (32,0 mmoli) de 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxilat de etil (Ohno et al., Chem. Pharm. Bull., voi.42 (1994), pag. 1463-1473) în 20 ml de EtOH. După 5 h , amestecul se răcește la 0°C și se acidulează cu HCI 38% până la pH 3-4. Solidul alb rezultat se îndepărtează prin filtrare, se spală cu o cantitate mică de EtOH:H₂O (1:1) rece și se usucă la vid înaintat pentru a da 3,51 g (78%) de solid alb, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (D₂O): δ 8,49 (1H, s), 3,73 (3H, s), 2,46 (3H, s).

Calculat analitic pentru C₆H₈N₂O₂: C 51,42; H 5,75; N 19,99. Găsit: C 51,52; H, 5,78; N, 19,98.

N-Metoxi-N-metil-amida acidului 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilic, care are formula structurală

se prepară apoi, după cum urmează: la un amestec din 2,01 g (14,4 mmoli) de acid 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxilic în 20 ml de DMF se adaugă 6,0 g (15,8 mmoli) de hexafluorofosfat de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, Ν’, N'-tetrametiluroniu (HATU) și 7,5 ml (43 mmoli) de diizopropiletilamină. După 5 min , la soluția limpede rezultată se adaugă 1,54 g (15,79 mmoli) de clorhidrat de N, O-dimetilhidroxilamină. După o oră, soluția limpede rezultată se repartizează între CHCI₃ și apă. Stratul organic separat se spală cu apă și saramură, se usucă pe K₂CO₃, se concentrează și se usucă la vid înaintat pentru a da 1,88 g (randament 72%) de solid maro deschis, care se utilizează fără purificare suplimentară.

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (CDCIg): δ 7,36 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,45 (3H,s).

1-(1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanona, care are formula structurală

2090

o

2095 se prepară după cum urmează: la o soluție din 1,69 (9,21 mmoli) de N-metoxi-N-metil-amidă brută a acidului 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxilic în 55 ml de THF la -78°C se adaugă în picătură 8,55 ml (12,0 mmoli) de CH₃MgBr 1,4 M. Amestecul se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă pe o perioadă de o oră, apoi se stinge cu HC11N, se alcalinizează la pH 9 cu NaOH 1N, se concentrează la presiune redusă pentru a îndepărta THF-ul și se extrage cu 200 ml de AcOEt. Stratul organic se separă, se usucă pe K₂CO₃ și se evaporă pentru a furniza 1,2 g (randament 94%) de solid galben, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,35 (1H, s), 3,57 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,53 (3H, s).

2-Bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanona, care are formula structurală

2100

2105

se prepară după cum urmează: la 464 mg (3,36 mmoli) de 1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)etanonă în 8,5 ml de AcOH la 0°C se adaugă în picătură 173 pl (3,36 mmoli) de brom. După 36 h, la temperatura ambiantă, sarea brută de clorhidrat de 2-bromo-1 -(1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-4-il)-etanonă se filtrează sub forma unui solid brun, care se spală succesiv cu o cantitate minimă de apă și eter, se dizolvă în CHCI₃, se răcește la 0°C, se tratează cu NaHCO₃și se concentrează la presiune redusă sub 40°C pentru a se obține 719 mg (randament 99%) de ulei galben, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,40 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,67 (3H, s). în final se prepară compusul din titlu în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 6-lzotiocianat-1 H-benzimidazolul (vezi Boevet al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 2-bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanona dau un solid brun închis, cu un randament de 15%, p.t. 275,5-277°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,42 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, bs), 7,617,30 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 3,54 (3H, s), 2,51 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 354,1137. Găsit: 354,1132.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₅N₇OS · 0,5 H₂O · 0,8 CH₃OH: C 52,00; H 4,99; N 25,27; S 8,26. Găsit: C 52,27; H 4,81; N 25,06; S 8,12.

Exemplul C(75). [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-3nitrofenil)-metanonă r~\ '_H o₂n

2110

2115

2120

2125

2130

2-Bromo-2'6'-dicloro-3'nitro-acetofenona, care are formula structurală ci

Ci NOj.

2135

RO 119463 Β1 se prepară după cum urmează: la o soluție din 1,3 g (5,6 mmoli) de 2',6'-dicloro-3'-nitro-acetotenonă (Breslin et al., J. Med. Chem., voi. 39 (1995), pag. 771-793) în 5 ml de acid acetic glacial la temperatura ambiantă se adaugă 352 pl (6,83 mmoli) de brom. Amestecul rezultat se încălzește la 80°C timp de 1 oră, se lasă să se răcească și se diluează cu eter. Stratul organic se spală cu 25 ml de H₂O rece gheață, 3 x 25 ml de NaHCO₃ apos saturat și 25 ml de saramură, se usucă pe MgSO₄ și se concentrează la presiune redusă pentru a da 1,7 g (randament brut 97%) de ulei galben, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,98 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,40 (2H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 2Bromo-2',6-dicloro-3'-nitro-acetotenona și 4-(4-izotiocianat-fenil)-morfolina (din exemplul C(54) dau un solid brut care după purificare prin cromatografie rapidă pe coloană cu eluant hexan(AcOEt (70:30) dă o spumă brun închis cu un randament de 52%, p.t. 170-172°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,70 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 6,90 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,70 (4H, dd, J=5,0, 4,7 Hz), 3,06 (4H, dd, J=5,0, 4,7 Hz).

IR(KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm ¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₁₇CI₂N₅O₄SNa(M+Na⁺): 516,0276. Găsit: 516,0258 Calculat analitic pentru C₂₀H₁₇CI₂N₅O₄S · 0,35 CHCI₃: C 45,59; H 3,26; N 13,06; S 5,98; CI 20,07. Găsit: C 45,33; H 3,37; N 12,96; S 5,93, CI 20,27.

Exemplul C(76). 4-[4-Amino-5-( 1,5-dimetil- 1H-imidazol-4-carbonil)-tiazol-2-ilamino]benzen sulfonamidă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei din exemplul C(1). 4-lzotiocianat-benzensulfonamida și 5-bromoacetil-1,5-dimetil-1H-imidazolul (din exemplul C(74)) dau un solid galben cu randament de 8%, p.t. 293-294’C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 7,81 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,24 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,52 (3H, s).

HRFABMS (M+Na⁺): Calculat: 415,0623. Găsit: 415,0609

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₆N₆O₃S₂ · 1,0 CH₃OH · 1,0 CHCI₃: C 42,53; H 4,45; N 18,26; S 13,93. Găsit: C 42,57; H 4,41; N 18,18; S 14,07.

Exemplul C(77). [4-Amino-2-(4-morfolino-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-( 1,5-dimetil- 1Himidazol-4-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei din exemplul C( 1). 4-lzotiocianat-fenil-morfolina (din exemplul C(54)) și 5-bromoacetil-1,5-dimetil-1 H-imidazolul (din exemplul C(74)) dau un solid galben cu randament de 12%, p.t. >300°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 10,21 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,72 (4H, t, J=4,7 Hz), 3,54 (3H, s), 3,06 (4H, t, J=4,7 Hz), 2,50 (3H, s).

HRFABMS (M+): Calculat: 398,1525. Găsit: 398,1516

Calculat analitic pentru C₁₉H₂₂N₆O₂S · 0,2 CH₃OH · 0,2 CHCI₃: C 54,34; H.5,41; N 19,60; S 7,48. Găsit: C 54,63; H 5,27; N 19,56; S 7,47.

RO 119463 Β1

Exemplul C(78). [4-Amino-2(1H-benzimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-5-nitrotiofen-2-il]-metanonă

2190

2-Acetil-3-metil-5-nitro-tiofenul, care are formula structurală

2195 se prepară mai întâi, după cum urmează: 5,17 g (23,3 mmoli) de 2-Bromo-3-metil-5-nitro-tiofen (Spinelli et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), pag. 620-622), 8,65 ml (25,6 mmoli) de tributil (1 -etoxivinil) staniu (IV) și 163 mg (0,23 mmoli) de dicloro bis-(trif enilfosfin)paladiu (II) în 10,5 ml de toluen se încălzesc sub Ar la 100°C, timp de 2,5 h . Se adaugă 78 ml de HCI apos 5% și amestecul se agită la 60°C, timp de 15 min, apoi se extrage cu eter și apă. Stratul organic se separă, se usucă pe MgSO₄ și se concentrează până la un reziduu care se dizolvă în 130 ml de eter. Se adaugă în picătură 2,2 echivalenți de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă (DBU) și o soluție 0,1 M de iod în eter, până când culoarea persistă mai multe secunde. Soluția rezultată se trece printr-o coloană scurtă cu silicagel și se concentrează la vid pentru a da 3,74 g (randament 87%) de solid galben, care se utilizează fără purificare suplimentară.

Ή-RMN (CDCIg): δ 7,72 (1H, s), 2,58 (3H, s), 2,57 (3H, s). 2-Bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofenul, care are formula structurală nXk o

se prepară în mod analog 2-bromo-2'-iodo-acetofenonei, vezi exemplul C(12). 230 mg (1,24 mmoli) de 2-Acetil-3metil-5-nitro-tiofen dau 330 mg dintr-un solid galben tulbure, care prin RMN conține o cantitate sub formă de urmă de produs secundar dibromourat, care se utilizează fără purificare suplimentară.

Ή-RMN (CDCIJ: δ 7,75 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,60 (2H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 6lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag.818-822) și 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofenul dau un solid galben cu randament de 23%, p.t. >300°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 12,50 (1H, d, J=14,3 Hz), 11,01 (1H, bs), 8,40 (2H, bs), 8,21 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,63 (1H, bs), 7,52 (1H, bs), 7,36 (1H, d, J=11,0 Hz), 2,33 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 401,0491. Găsit: 401,0474.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₂N₆O₃S₂ · 0,7 H₂O · 0,8 CH₃OH: C 46,00; H 3,81; N 19,16; S 14,62. Găsit: C 45,92; H 3,50; N 19,096; S 14,59.

Exemplul C(79). [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluor-fenil)metanonă

2200

2205

2210

2215

2220

2225

2230

RO 119463 Β1

2-Bromo-2',6‘-difluor-acetofenona, care are formula structurală

se prepară mai întâi, în mod analog 2-bromo-2'-iodo-acetofenonei, vezi exemplul C(12). 703 mg (4,5 mmoli) de 2',6'-difluoracetofenonă dau 1,01 g (randament de 96%) de ulei galben deschis, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 7,56-7,42 (1H, m), 7,07-6,98 (2H, m), 4,38(2H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 6lzotiocianat-1 H-benzimidazolul (vezi Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag.818-822) și 2-bromo-2‘,6'-difluoro-acetofenona dau cristale galbene cu randament de 78%, p.t. 194-200°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,45 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,16 (2H, sl), 7,80 (1H, bs), 7,59-7,44 (2H, m), 7,22-7,11 (3H,m).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 372,0731. Găsit: 372,0725

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₁N₅OSF₂ · 0,5 H₂O: C 53,68; H 3,18; N 18,41; S 8,43. Găsit: C 53,73; H 3,14; N 18,32; S 8,53.

Exemplul C(80). [4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,6 difluoro-fenil)-metanonă

V/·

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1(4-lzotiocianat-fenii)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70) și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79) dau un solid galben cu un randament de 71%, p.t. 168-70°C.

¹H-RMN (BMSO-d₆): δ 10,62 (1H, s), 8,11 (2H, sl), 7,54-7,43 (1H, m), 7,28 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,20-7,10 (2H, m), 6,90 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,08 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,41 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,19 (3H s).

IR(KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm’¹.

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 430,1513. Găsit: 430,1502

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₁N₅OSF₂ · 0,3 H₂O: C 58,00; H 5,01; N 16,10; S 7,37. Găsit: C 57,98; H 4,92; N 16,08; S 7,42.

Exemplul C(81). ([4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,6dicloro-4-trifluorometil-fenil]-metanonă

Compusul din titlu se prepară într-un mod asemănător celui descris pentru exemplul C(1). 1-{4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70) și 2-bromo-2',6'-dicloro4'-trifluormetil-acetofenona dau, după recristalizare din AcOEt/hexan, ace galbene cu un randament de 68%, p.t. 239-240°C.

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 8,00 (2H, s), 7,28 (2H, bs), 6,92 (2H, d, J=8,7 Hz), 3,10 (4H, dd, J=5,1, 4,7 Hz), 2,42 (4H, dd, J=5,1,4,8 Hz), 2,20 (3H, s).

IR(KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425 cm'¹.

FABMS (M+Na⁺): 552______

Calculat analitic pentru C2₂H₂₀CI₂F₃N₅OS · 0,8 H₂O · 0,7 C₆H₁₄: C 52,00; H 5,23; N 11,57; S 5,30; CI 11,72. Găsit: C 51,94; H 4,98; N 11,18; S 5,20; CI 11,48.

RO 119463 Β1

Exemplul C(82). N-[3-[4-Amino-2-( 1H-benzimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-carbonil]-2,4dicloro-fenilj-acetamidă

2285

2290

3‘-Amino-2',6'-dicloro-acetofenona, care are formula structurală

ci nh₂

2295 se prepară mai întâi, după cum urmează: la o soluție din 7,70 g (34,2 mmoli) de SnCI₂ · 2 H₂O în 20 ml de HCI apos 6N, se adaugă 4,0 g (17,1 mmoli) de 2',6'-dicloro-3'-nitro-acetofenonă (Breslin et al., J. Med. Chem, vol.38 (1995), pag.771-793). Amestecul rezultat se încălzește la reflux timp de 5 h , se lasă să se răcească și se tratează atent cu Na₂CO₃ anhidru. Precipitatul alb rezultat se îndepărtează prin filtrare și se spală cu CHCI₃. Stratul organic se păstrează și stratul apos se extrage cu 3 x 50 ml de CHCI₃. Straturile organice combinate se usucă pe MgSO₄, se filtrează și se concentrează la vid pentru a da un ulei negru, care se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu AcOEt/hexan (20:80) ca eluant. în acest mod se obțin 2,6 g (randament de 75%) de ulei brun deschis care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,08 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,12 (2H, bs), 2,56 (3H, s).

N-(3-Acetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida, care are formula structurală

2300

2305

2310 se prepară apoi după cum urmează: la o soluție din 2,40 g (11,8 mmoli) de 3'amino-2',6'-iy/cloro-acetofenonă în 25 ml de acid acetic glacial se adaugă 5,56 ml (58,8 mmoli) de anhidridă acetică. Amestecul rezultat se încălzește la reflux timp de 2 h , se lasă să se răcească și se diluează cu 100 ml de eter. Stratul organic se spală cu 2 x 50 ml de H₂O, se usucă pe MgSO₄, se concentrează la vid și se distilă azeotropul cu n-heptan pentru a da 2,3 g de solid alb pal, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,38 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,62 (1H, bs), 7,34 (1H, d, J=9,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,22 (3H, s).

N-(3-Bromoacetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida, care are formula structurală

2315

2320

se prepară în mod analog 2-bromo-2',6'-dicloro-3'-nitro-acetofenonei din exemplul C(75). N(3-acetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida dă un ulei brun deschis cu un randament de 100%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

’H-RMN (CDCI₃): δ 8,48 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,60 (1H, sl), 7,38 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,40 (2H, s), 2,2 (3H,s).

__________ Compusul din titlu se prepară în manieră asemănătoare celei descrise în exemplul C(1).6-lzotiocianat-1H-benzimidazolul(vezi Boevetal., Pharm. Chem.J. (Engl. Transl.),vo\.

(1990), pag. 818-822) și N-(3-bromoacetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida dau un produs care

2325

2330

RO 119463 Β1 se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu un gradient în trepte de MeOH:CH₂CI₂(10:90) la AcOH:MeOH:CH₂CI₂ (1:10:90) pentru a se obține o spumă galbenă, cu randament de 56%, care se descompune peste 200°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 9,90 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,84-7,96 (1H, m), 7,68 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 2,20 (3H, s).

IR(KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm’¹.

HRFABMS: Calculat (MH⁺): 461,0354. Găsit: 461,0344.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₅CI₂N₆O₂S · H₂O · 3 AcOH: C 45,53; H 4,28; N 12,74; S 4,86; CI 10,75. Găsit: C 45,93; H 4,08; N 12,49; S 4,83; CI 10,45.

Exemplul C(83).[4-Amino-2-(4-morfolino-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-difenil-2il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4(4-lzotiocianat-fenil)-morfolina (din exemplul C(54) și 2-bromoacetil-3-metil-difenilul (din exemplul C(67) dau un solid galben cu un randament de 29%, p.t. 125-135’C.

¹H-RMN DMSO-d₆): δ 10,40 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,42-7,24 (9H, m), 7,19 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,7 Hz), 3,73 (4H, t, J=4,4 Hz), 3,07 (4H, t, J=4,4 Hz), 2,26 (3H,s).

HRFABMS (M⁺): Calculat 471,1855. Găsit: 471,1839.

Calculat analitic pentru C₂₇H₂₆ N₄O₂S · 1,0 CF₃CO₂H · C 59,58; H 4,66; N 9,58; S 5,48. Găsit: C 59,41; H 5,01; N 9,26; S 5,18.

Exemplul C(84).[4-Amino-2-(4-morfolino-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-bromo-6-metilfenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4(4-lzotiocianat-fenil)-morfolina (din exemplul C(54) și 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenona (din exemplul C(66)) dau un solid brut care se triturează cu MeOH/CHCI₃ pentru a da un solid galben cu un randament de 22%, p.t. 105-125°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,57 (1H, s), 8,01 (2H, sl), 7,46 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,39-7,18 (4H, m), 6,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 3,74 (4H, t, J=4,7 Hz), 3,09 (4H, t, J=4,7 Hz), 2,20 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat 473,0647/475. Găsit: 473,0657/475.

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₁N₄O₂SBr · 0,7 MeOH · 0,6 CHCI₃: C 47,60; H 4,37; N 9,98; S 5,71. Găsit: C 47,95; H 4,05; N 9,77; S 5,51.

Exemplul C(85). 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamidă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate. în exemplul C(1). 4Izotiocianat-benzensulfonamida și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau un cristale galben deschis cu un randament de 69%, p.t.258-260°C.

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,20 (1H, s), 8,20 (2H, sl), 7,79 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,26 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz)

IR(KBr) 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm'¹.

HRFABMS (MH⁺): Calculat 411,0397. Găsit: 411,0410.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₂N₄O₃S₂F₂ · 0,7 CH₃OH: C 46,34; H 3,45; N 12,94; S 14,82. Găsit: C 46,19; H 3,12; N 12,83; S 14,94.

Exemplul C(86). N-(3-[4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5carbonil]-2,4-dicloro-fenil)-acetamidă

2385

2390

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70)) și N-(2-bromoacetil-3-clorofenil)acetamida (din exemplul C(82)) dau după recristalizare cu EtOH/CHCI₃ 60 mg de solid galben cu un randament de 13%, p.t. 195-197°C.

¹H-RMN (DMSO-d_e): δ 10,62 (1H, s), 9,62 (1H, s), 7,90 (1H, sl), 7,78 (1H, dd, J=8,9, 4,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,30 (2H, sl), 6,92 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,08 (4H, dd, J=5,1, 4,6 Hz), 2,42 (4H, dd, J=5,1,4,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,08 (3H, s).

IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm-¹.

HRFABMS: Calculat (M+Na⁺): 541,0956. Găsit: 541,0970.

Calculat analitic pentru C₂₃H₂₄CI₂N₆O₂S · 0,4 EtOH · 0,5 H₂O: C 52,27; H 5,05; N 15,37; S 4,86; C112,97. Găsit: C 52,13; H 5,09; N 15,13; S 5,78; C112,97.

Exemplul C(87).[4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-3-metiltiofen-2-il-metanonă

2395

2400

2405

H

2410

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70) și 2-bromoacetil-3-metil-tiofenul (din exemplul C(19) dau după recristalizare cu EtOH/CHCI₃ un solid galben închis cu un randament de 75%, p.t.237,0-237,5°C.

¹H-RMN (DMSO-d_e): δ 10,50 (1H, s), 8,10 (1H, sl), 7,56 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (3H, m), 3,10 (4H, dd, J=5,1,4,7 Hz), 2,45 (4H, dd, J=4,9, 4,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR(KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm'¹.

HRFABMS: Calculat (MH⁺): 414,1422. Găsit: 414,1408.

Calculat analitic pentru C₂₀H₂₃CI₂N₅OS₂ · 3 H₂O: C 57,34; H 5,68; N 16,72; S 15,31. Găsit: C 57,01; H 5,72;N 16,41; S 15,34.

Exemplul C(88). trans-3RS-Amino-4RS-[4-[4-amino-5-(3,5-dicloropiridin-4-carbonil)2415

2420

2425

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în esență analog descrierii din exemplul C(1). Lactona 4-izotiocianat-benzoil-DL-homoserinei și 4-bromoacetil-3,5-dicloropiridina (din exemplul C(63) dau un produs care se purifică prin cromătografie pe coloană cu 10% MeOH/CHCI₃ca eluant, pentru a da 203 mg (79%) de solid galben amorf, care se descompune peste 150°C.

¹H-RMN (DMSO-dg): δ 11,17 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,76 (2H, s), 7,86 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,73 (1H, q, J=9,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J=8,9, 8,7, 1,8 Hz), 4,27 (1H, ddd, J=10,0, 8,7, 6,7 Hz).

IR(KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₁₅CI₂N₅O₄SNa (M+Na⁺): 514,0120. Găsit: 514,0133.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₅CI₂N₅O₄S · 0,25 H₂O · 0,6 CHCI₃: C 43,52; H 2,85; N 12,32; CI 23,70; S 5,64. Găsit: C 43,31; H 2,78; N 12,46; CI 24.07; S, 5,63.

Exempl ul C(89). [4-Amino-2-( 1 H-benzimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-3nitro-fenil)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 2Bromo-^e'-dicloro-S'-nitro-acetofenona (din exemplul C(75)) și 6-izotiocianat-1 H-benzimidazolul (vezi Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822) dau după cromătografie pe coloană cu 1 % AcOH/10% MeOH/CH₂CI₂ ca eluant o pulbere galbenă cu un randament de 26%, p.t. 250-252’C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (1H, bd, J=8,1 Hz), 7,24-7,10 (2H, m).

IR(KBr): 3385, 1607, 1500 cm¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₁₇H₉CI₂N₆O₃S (M-H⁺): 447,9930. Găsit: 447,9930.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₀CI₂N₆O₃S · 0,1 H₂O · 1 MeOH · 0,7 AcOH «0,1 CH₂CI₂: C 43,30; H 3,35; N 15,54; S 5,93; CI 14,42. Găsit: C 43,26; H 3,01; N 14,74; S 7,14; CI 14,74.

Exemplul C(90). [4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,5 dimetil-tiofen-3-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 3Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofenul (din exemplul C(50)) și 1 -(4-izotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70)) dau după purificare prin cromătografie rapidă pe coloană cu 5-10% MeOH/CH₂CI₂ca eluant cu gradient în trepte un solid galben cu un randament de 70%, p.t. 205-206°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,50 (1H, s), 8,00 (2H, sl), 7,48 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 3,10 (4H, dd, J=5,0, 4,4 Hz), 2,46 (4H, t, J=4,7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,24 (3H,s).

IR(KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm Λ

HRFABMS: Calculat pentru C₂₁H₂₆N₅OS₂ (MH⁺): 428,1579. Găsit: 428,1566.

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₅N₅OS₂ · 0,7 H₂O: C 57,30; H 6,04; N 15,91; S 14,57.

RO 119463 Β1

Găsit: C 57,19; H 6,06; N 15,77; S 14,55.

Exemplul C(91). [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-amino-4bromo-2,6-dicloro-fenil)-metanonă

2480

2485

3'-Amino-4'-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona, care are formula structurală

2490 se prepară mai întâi după cum urmează: 2,15 g (11,3 mmoli) de 3'-amino-2',6'-dicloro-acetofenonă (din exemplul C(82)) în 8,7 ml de AcOH se degazează cu grijă cu argon și se răcesc la 0°C, se adaugă brom și amestecul de reacție se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă. După 0,5 h, amestecul se diluează cu gheață/apă și se extrage cu eter. Straturile eterice combinate se spală cu NaHCO₃ apos saturat și saramură urmat de uscare pe K₂CO₃și se evaporă pentru a da 2,87 g (90%) de solid brun, care se utilizează fără purificare suplimentară.

3'-Amino-2,4'-dibromo-2',6'-dicloro-acetofenona, care are formula structurală

2495

CI nh₂

2500 se prepară în mod analog 5-bromoacetil-4-metil-1 H-imidazolului din exemplul C(40). 3'-Amino-4'-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona dă, după cromatografie pe coloană cu un gradient în trepte de 2,5-5% CH₂CI₂/hexan, 725 mg (randament 22%) de solid alb, care se utilizează fără purificare suplimentară. Ultimele fracții conduc la recuperarea a 33% din materia primă.

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 6lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 3'-amino-2,4'-dibromo-2',6'-dicloro-acetofenona dau cu randament de 34% cristale galbene, p.t. 227-230°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,48 (1H, sl), 10,85 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,06 (2H, sl), 7,80 (1H, sl), 7,34 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,5 Hz), 5,75 (2H, s).

FABMS (MH⁺): Calculat: 498,9333. Găsit: 494,9312.

Calculat analitic pentruC₁₇H₁₁N₆OSCI₂Br«0,8H₂O: C39,83; H2,48; N 16,39; S 6,26. Găsit: C 39,92; H 2,43; N 16,26; S 6,14.

Exemplul C(92). 4-[4-Amino-5-(2,5-dicloro-tiofen-3-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzen sulfonamidă

2505

2510

2515

2520

3-Bromoacetil-2,5-dicloro-tiofenul, care are formula structurală '7%°

Ol

2525

RO 119463 Β1 se prepară în mod analog 2-bromo-2'-iodo-acetofenonei, vezi exemplul C(12). 2,0 g (10,2 mmoli) de acetil-2,5-diclorotiofen dau 2,9 g (randament de 100%) dintr-un ulei galben care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,25 (1H, s), 4,40 (2H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4Izotiocianat-benzensulfonamida și 3-bromoacetil-2,5-dicloro-tiofenul dau un solid galben cu un randament de 65%, p.t. 274-276°C.

Ή-RMN (DMSO-dg): δ 11,20 (1H, s), 8,24 (2H, sl), 7,80 (4H, s), 7,33 (1H, s), 7,31 (2H, s).

FABMS(MH⁺): 449/451.

Calculat analitic pentru C₁₄H₁₀N₄O₃S₃CI₂: C 37,42; H 2,24; N12,47; S 21,41; C115,78. Găsit: C 37,56; H 2,19; N 12,39; S 21,29; CI 15,71.

Exemplul C(93). [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,5-diclorotiofen-3-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 6lzotiocianat-1H-benzimidazolul (vezi Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), voi. 24 (1990), pag. 818-822) și 3-bromoacetil-2,5-dicloro-tiofenul (din exemplul C(92)) dau, după precipitare cu THF, un solid galben amorf cu un randament de 52%, p.t. >300°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 12,52 (1H, bs), 10,89 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,21 (2H, bs), 7,90 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,27 (1H, d, J=8,4 Hz).

ESIMS (MH⁺): 410/412.

Calculat analitic pentru C₁₅H₉N₅OS₂CI₂ · 0,1 HCI · 0,6 THF: C 45,71; H 3,06; N 15,32; S 14,03; CI 16,28. Găsit: C 45,84; H 2,83; N 15,01; S 14,27; CI 16,00.

Exemplul C(94). [4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metil5-nitro-tiofen-2-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70)) și 2-bromoacetil-3-metil-5-nitrotiofenul (din exemplul C(78)) dau, după precipitare cu EtOH apos, un solid brun închis amorf cu un randament de 64%.

¹H-RMN(DMSO-d₆): δ 10,88 (1H, s), 8,38 (2H, sl), 8,04 (1H, s), 7,38 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,35 (4H, sl), 3,15 (4H, sl), 2,34 (3H, s), 2,28 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 459,1273. Găsit: 459,1259.

Calculat analitic pentru C₂₀H₂₂N₆O₃S₂ · 0,8 H₂O · 0,2 EtOH: C 50,81; H 5,18; N 17,43; S 13,30. Găsit: C 50,94; H 4,98; N 17,13; S 13,55.

Exemplul C(95).4-[4-Amino-5-(3-metil-5-nitro-tiofen-2-carbonil-tiazol-2-ilamino]-benzen-sulfonamidă

'Λ

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4Izotiocianat-benzensulfonamida și 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-toluenul (din exemplul C(78)) dau un solid brun închis cu un randament de 38%, p.t. 268-269°C.

¹H-RMN (DMSO-d₃): δ 11,31 (1H, s), 8,46(2H, sl), 8,08 (1H, s), 7,81 (4H, s), 7,32 (2H, s), 2,38 (3H, s).

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₃N₅O₅S₃: C 40,99; H 2,98; N 15,94; S 21,89. Găsit: C 41,11; H 2,95; N 15,66; S 21,70.

Exemplul C(96). (3-Amino-4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-[4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-metanonă

2575

2580

2585

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70)) și 3'-amino-2,4'-dibromo-2',6'-dicloro-acetofenona (din exemplul C(91)) dau, după recristalizare din EtOH, o pulbere galbenă cu un randament de 43%, p.t.,180-182°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,61 (1H, s), 8,01 (2H, bs), 7,59 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,74 (2H, s), 3,11 (4H, bs), 2,45 (4H, bs), 2,23 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 555,0136/557/559. Găsit: 555,0122/557/559.

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₁N₆OSCI₂Br · 0,7 H₂O · 0,6 EtOH: C 44,70; H 4,39; N 14,09; S 5,38. Găsit: C 44,84; H 4,18; N 13,95; S 5,27.

Exemplul C(97). 2-[4-(1-Acetil-piperazin- 1il)-fenilamino}-4-amino-tiazol-5-il(2,6diclorofenil)-metanonă

2590

2595

H

2600

1-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală

2605 se prepară mai întâi în mod analog N-(3-acetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamidei (din Exemplul C(82)). 1 -(4-Nitro-fenil)-piperazina dă un solid galben cu un randament de 83%, a cărui spectru ¹H-RMN corespunde cu cel al materialului raportat anterior (Katz et al., J. Amer. Chem. Soc., voi. 111 (1989), pag.7554-7557).

1-Acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazina, care are formula structurală

2610

2615 se prepară în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-aniiinei din exemplul C(82). 1 -Acetil-4-(4nitro-fenil)-piperazina dă o pulbere alb pal cu un randament brut de 100%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,85 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,7 Hz), 3,78 (2H, dd, J=5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, t, J=5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, dd, J=5,3, 5,0 Hz), 2,98-3,10 (4H, m), 2,18 (3H, s).

2620

RO 119463 Β1

-Acetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina, care are formula structurală

se prepară în mod analog 1 -(4-izotiocianat-fenil)-1 H-imidazolului din exemplul C(41). 1 -Acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazina dă o pulbere de culoare crem cu un randament de 88%.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,78 (2H, dd, J=5,1,5,3 Hz), 3,64 (2H, dd, J=4,9, 5,3 Hz), 3,16-3,27 (4H, m), 2,10 (3H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analoagă celei descrise în exemplul C(1). 2-Bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (din exemplul C(52)) și 1-acetil-4-(4-izotiocianat-fenil)piperazina dau un produs brut care precipită din hexan pentru a da un solid crem cu un randament de 37%, p.t. 265-267°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, sl), 8,02 (2H, sl), 7,50 (2H, d, J=1,9 Hz), 7,42 (1H, m), 7,38 (2H, sl), 6,98 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,60 (4H, s), 3,20-3,10 (4H, m), 2,00 (3H, s).

IR(KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 1425 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₂H₂₂CI₂ N₅O₂S (MH⁺): 490,0871. Găsit: 490,0858.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₁CI₂N₅O₂S «0,16 H₂O · 0,1 C₆H₁₄: C 54,08; H 4,56; CI 14,13; N 13,95; S 6,39. Găsit: C 53,88; H 4,32; CI 14,46; N 14,28; S 6,54.

Exemplul C(98). 2-[4-( 1 -Acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(3-metiltiofen-2-il)-metanonă

H

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 1 Acetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina (din exemplul C(97)) și 2-bromoacetil-3-metil-tiofenul (din exemplul C(19)) dau un solid galben cu un randament de 37%, p.t. 290-292°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, sl), 8,10 (2H, sl), 7,48 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 3,60 (4H, s), 3,18 (2H, sl), 3,12 (2H, sl), 2,40 (3H, s), 2,02 (3H, s).

IR(KBr): 3377, 3166, 1633, 1542, 1425, 1225 cm'¹.

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₃N₅O₂S · 1 H₂O: C 56,89; H 5,27; N 15,80; S 14,46. Găsit: C 56,98; H 5,27; N 15,72; S 14,35.

Exemplul C(99). 4-[4-Amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]benzen sulfonamidă

2-Bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona, care are formula structurală

se prepară în mod analog 2-bromo-2'-iodo-acetofenonei, vezi exemplul C(12). 745 mg (3,61 mmoli) de 2'-Fluoro-6'-(trifluorometil)-acetofenonă dau 1,05 g de ulei galben care se utilizează fără purificare suplimentară.

RO 119463 Β1 ’H-RMN (CDCI₃): δ 7,69-7,52 (2H, m), 7,44-7,35 (1H, m), 4,42 (3H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4Izotiocianat-benzensulfonamida și 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluormetil-acetofenona dau un solid galben deschis cu un randament de 21%, p.t. 290-292°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,15 (1H, s), 8,20 (2H, sl), 7,83-7,68 (7H, m), 7,31 (2H, s).

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₂N₄O₃S₂F₄: C 44,35; H 2,63; N 12,17; S 13,93. Găsit: C 44,42; H 2,64; N 12,13; S 13,94.

Exemplul C(100). [4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin- 1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2fluoro-6-trifluorometil-fenil)-metanonă

2675

2680

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-piperazina (din exemplul C(70)) și 2-bromo-2^,-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona (din exemplul C(99)) dau un produs brut care a fost recristalizat din EtOH pentru a da o pulbere galbenă cu un randament de 74%, p.t. 155-158°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,62 (1H, s), 8,06 (2H, sl), 7,72-7,62 (3H, m), 7,10 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,7 Hz), 3,11 (4H, sl), 2,45 (4H, sl), 2,22 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 480,1481. Găsit: 480,1468.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₁N₅OSF₄ »1,0 EtOH: C 54,84; H 5,18; N 13,33; S 6,10. Găsit: C 55,11; H 5,11; N 13,31; S 6,00.

Exemplul C (101). 4-Amino-2-[4-(1- terț~butoxicarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)-metanonă

2685

2690

2695

2700

1- tert-butoxicarbonil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală

se prepară mai întâi, după cum urmează: la o suspensie din 2,00 g (9,65 mmoli) de 1 -(4-nitro-fenil)-piperazină în 30 ml de dioxan se adaugă 1,48 ml (10,6 mmoli) de diizopropiletilamină și 2,10 g (9,65 mmoli) de dicarbonat de d/’-f-butil. După 12 h , amestecul a fost turnat peste 100 ml de apă și se extrage cu 2 x 50 ml de AcOEt. Straturile organice combinate se usucă pe MgSO₄, se filtrează și se concentrează la vid pentru a da un solid galben, care se recristalizează din AcOEt/hexan pentru a da 2,2 g de ace galbene. Acest material se utilizează fără purificare suplimentară.

’H-RMN (CDCI₃): δ 8,20 (2H, d, J=9,3 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,3 Hz), 3,58-3,64 (4H, m), 3,28-3,44 (4H, m), 1,54 (9H, s).

1-(4-Amino-fenil)-4- terț-butoxicarbonil-piperazina, care are formula structurală

2705

2710

2715 se prepară în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilinei din exemplul C(70). 1 - terț-Butoxicarbonil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina dă un gel brun deschis cu un randament de 100% brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

2720

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,84 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,58 (4H, dd, J=5,1,5,0 Hz), 2,97 (4H, dd, J=5,2,4,8 Hz), 1,52 (9H, s).

1- terț-Butoxicarbonil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina, care are formula structurală

se prepară în mod analog 1-(4-izotiocianat-fenil)-1H-imidazolului din exemplul C(41). 1-(4Amino-fenil)-4- terț-butoxicarbonil-piperazina dă ace de culoare crem, cu un randament de 87%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,64 (4H, t, J=5,3 Hz), 3,24 (4H, t, J=5,3 Hz), 1,54 (9H,s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1te/ț-Butoxicarbonil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79) dau un produs brut care recristalizat din EtOH dă un solid galben cu un randament de 67%, p.t. 140-143°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,67 (1H, s), 8,13 (2H, sl), 7,59-7,45 (1H, m), 7,35 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,23-7,13 (2H, m), 6,96 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,46 (4H, sl), 3,07 (4H, sl), 1,43 (9H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 516,1881. Găsit: 516,1900.

Calculat analitic pentru C₂₅H₂₇N₅O₃SF₂ · 0,8 H₂O · 0,8 EtOH: C 56,56; H 5,57; N 12,99; S 5,95. Găsit: C 56,34; H 5,54; N 12,89; S 5,83.

Exemplul C(102). 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoH)-tiazol-2ilamino]-benzamidă

4-lzotiocianat-benzamida, care are formula structurală

se prepară mai întâi conform metodei lui McKee et al, J. Amer.Chem. Soc. Voi. 48(1946), pag. 2506-2507. La o soluție din 5,00 g (36,7 mmoli) de 4-aminobenzamidă în 60 ml de apă și 15 ml de HCI apos 38% se adaugă 3,08 ml (40,4 mmoli) de tiofosgen. După aproximativ 30 min, precipitatul alb rezultat se filtrează, se spală cu apă și se uscă la vid avansat pentru a se obține 4,66 g (randament 78%) de pulbere albă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,08 (1H, sl), 7,94 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,51 (1H, sl).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei din exemplul C(1). 4-lzotiocianat-benzamida și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau un solid galben cu un randament de 26%, p.t.297-298°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,07 (1H, s), 8,22 (2H, sl), 7,91 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,62-7,50 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,27-7,18 (2H, m).

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₂N_dO₂SF_?: C 54,54; H 3,23; N 14,97; S 8,57. Găsit: C 54,27; H 3,27; N 14,68; S 8,35.

RO 119463 Β1

Exemplul C(103). ([4-[4-Amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil]-metil-

2770 [Metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatul de tert-butil, care are formula structurală

2775

se prepară mai întâi, după cum urmează: la o soluție din 2,0 g (11 mmoli) de clorhidrat al esterului te/ț-butilic al sarcosinei în 6 ml de DMSO se adaugă 1,6 g (11 mmoli) de 4-fluoro-nitrobenzen și 3,4 ml (24 mmoli) de trietilamină. Amestecul rezultat se încălzește la 100°C, timp de 12 h . Suspensia galbenă rezultată se lasă să se răcească, se diluează cu 100 ml. de H₂O și se extrage cu 2 x 100 ml de eter. Straturile organice combinate se usucă pe MgSO₄, se filtrează și se concentrează la vid pentru a se obține ace galbene, care recristalizate din eter/hexan dau 2,0 g de ace galbene, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,18 (2H, d, J=9,3 Hz), 6,62 (2H, d, J=9,7Hz), 4,08 (2H, s), 3,20 (3H;s), 1,42 (9H, s).

[(4-Amino-fenil)-metil-amino]-acetatul de terț-butil, care are formula structurală

2780

2785

2790 se prepară în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilinei din exemplul C(70). [Metil-(4-nitrofenil)-amino]-acetatul de tert-butil dă un ulei roșu cu un randament de 95% brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,60-6,80 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,20 (2H, sl), 3,80 (2H, s), 2,82 (3H,s), 1,42 (9H,s).

[(4-lzotiocianat-fenil)-metil-amino]-acetatul de tert-butil, care are formula structurală

2795

2800

se prepară în mod analog 1 -(4-izotiocianat-fenil)-1 H-imidazolului din exemplul C(41). [(4-Amino-fenil)-metil-amino]-acetatul de tert-butil dă un solid brun pal cu un randament de 98%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,10 (2H, d, J=9,1 Hz), 6,52 (2H, d, J=9,1Hz), 3,90 (2H, s), 2,92 (3H, s), 1,30 (9H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C( 1). [(4lzotiocianat-fenil)-metil-amino]-acetatul de tert-butil și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau o pulbere crem, cu un randament de 34%, p.t. 200,0-200,5°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 7,44-7,56 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 6,62 (2H, d, J=9,0 Hz), 4,08 (2H,s), 2,95 (3H, s), 1,32 (9H, s).

IR(KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm'¹.

Calculat analitic pentru C₂₃H₂₄F₂N₄O₃S: C 58,22; H 5,10; N 11,81; S 6,76. Găsit: C 58,27; H 5,11; N 11,53; S 6,63.

2805

2810

2815

RO 119463 Β1

Exemplul C(104). 4-Amino-2-[4-(1- terț-butoxi-carbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]tiazol-5-il]-(3 -metil-tiofen-2-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei din exemplul C(1). 1- terț-Butoxicarbonil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina (din exemplul C(101)) și 2-bromoacetil-3-metiltiofenul (din exemplul C(19)) dau, după recristalizare cu AcOEt/hexan, 387 mg (randament de 52%) de solid galben, p.t. 175-176°C.

¹H-RMN (CDCIg): δ 7,00-6,85 (4H, m), 3,62 (4H, dd, J=5,3, 5,0 Hz), 3,18 (4H, dd, J=5,3, 5,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,42 (9H, s).

IR(KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm¹

Calculat analitic pentru C₂₄H₂₉N₅O₃S₂: C 57,68; H 5,85; N 14,02; S 12,83. Găsit: C 57,74; H 5,82; N 13,95; S 12,95.

Exemplul C(105). 4-Amino-2-[4-(1- terț-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino}tiazol-5-il]-(2,6-diclorofenil)-metanonă

H

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C( 1). 1 terț-Butoxicarbonil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina (din exemplul C(101)) și 2-bromo-2',6‘dicloro-acetofenona (din exemplul C(52)) dau un produs brut, care se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu MeOH:CH₂CI₂ (2,5:97,5) ca eluant și se distilă azeotrop cu hexani pentru a da un solid galben, cu randament de 90%, p.t. 165 -167°C.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,60 (4H, m), 3,18(4H, m), 1,42 (9H, s).

IR (KBr): 3401,3271,2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1225 cm Λ

HRFABMS: Calculat pentru C₂₅H₂₈N₅O₃CIS (MH⁺): 548,1290. Găsit 548, 1270.

Calculat analitic pentru C₂₅H₂₇N₅O₃CI₂S · 0,1 C₆H₁₄: C 55,23; H 5,07; N 12,58; CI 12,74; S 5,76.

Găsit: C 55,34; H 5,28; N 12,29; CI 12,48; S 5,58.

Exemplul C(106). (3-Acetamido-2,6-dicloro-fenil)-[4-amino-2-(4- te/ț-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-amino-tiazol-5-il]-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 1 terț-Butoxicarbonil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina (din exemplul C(101)) și N-(3-bromoace til-2,4-dicloro-fenil)-acetamida (din exemplul C(82)) dau un solid galben pal cu un randament de 57%, p.t. 248-250°C.

____ ¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,20 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,54-3,66 (4H, m), 3,12-3,22 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,42 (9H, s).

RO 119463 Β1

IR (KBr): 3377, 3271, 3177, 2978,1672, 1548, 1437, 1290, 1231 cm'¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₇H₃₁CI₂N₆O₄S (MH⁺): 605,1505. Găsit 605, 1528.

Calculat analitic pentru C₂₇H₃₀CI₂N₆O₄S · 1,3 H₂O: C 51,56; H 5,22 N 13,36; C111,27; S5,10. Găsit:C 51,50; H 5,18; N 13,19; CI 11,15; S 4,99.

Exemp\ulC(1Q7).4-[4-Amino-5-(2,4,6-tricloro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamidă

2870

2875

2,4,6-Tricloroacetofenona, care are formula structurală cr^^ci, se prepară, mai întâi, după cum urmează: adaptat de la procedeul lui Reynolds et al., Org. Syn. Coli, voi.IV (1963), pag.708-710. La 283 mg (11,3 mmoli) de șpan de Mg și 0,25 ml EtOH se adaugă 11 pl de CCI₄. înainte ca reacția să se liniștească, se adaugă o soluție din 1,71 ml (11,33 mmoli) de dietil malonat în 0,91 ml de EtOH cu astfel de viteză încât reacția să fie întreținută. După 30 minute, amestecul se refluxează pentru a consuma Mg, timp de 1 oră, apoi se lasă să se răcească. Masa solidă se suspendă în 25 ml de eter și, cu atenție, se adaugă o soluție din 2,50 g (10,3 mmoli) de clorură de 2,4,6-triclorobenzoil în 5 ml de eter. După 3 zile, se adaugă, cu atenție, o soluție din 0,6 ml H₂SO₄ în 10 ml de apă pentru a dizolva solidele, și se extrage cu 2 x 10 ml de eter. Extractele se usucă pe MgSO₄ și se evaporă obținându-se un ulei tulbure, care se repartizează între 3 ml de AcOH, 2 ml H₂O și 0,33 ml de H,SO₄ și se încălzește la reflux. După 7,5 h , amestecul se lasă să se răcească peste noapte. Amestecul se alcalinizează cu 35 ml de NaOH 1N și se extrage cu 3 x 10 ml de eter. Straturile eterice combinate se usucă pe MgSO₄ și se evaporă pentru a da 1,80 g (78%) de solid alb, care se utilizează fără purificare suplimentară (descris anterior de Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pag.796-802).

2-Bromo-2',4',6'-tricloroacetofenona, care are formula structurală

2880

2885

2890

2895

se prepară în mod analog 2-bromo-2'-iodo-acetofenonei (din Exemplul C(12)). Se obțin 1,27 g (94%) de cristale aurii, care se utilizează fără purificare suplimentară (descris anterior de Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pag.796-802).

¹H-RMN: δ 7,42 (2H, s), 4,42 (s, 2H).

Compusul din titlu se prepară în esență așa cum s-a descris pentru exemplul C(1), cu excepția faptului că se folosește t-butoxid de potasiu în exces (2,2 echivalenți). 4-lzotiocianat-benzensulfonamida și 2-bromo-2',4‘,6'-tricloroacetofenona dau un clei brun închis care se purifică prin cromatografie pe coloană cu 10% MeOH/CHCI₃, și se precipită din MeOH/CHCI₃ pentru a se obține 96 mg (21%) de solid galben pal.

Ή-RMN (CD₃OD) : δ 7,87 (4H, dd, J=14,6, 9,0 Hz), 7,60 (2H, s).

IR(KBr): 3312, 1593, 1545, 1421, 1161 cm¹.

ESIMS (MH⁺): 477/479/481. (M “): 475/477/479.

Calculat analitic pentru C₁₆H, ,CI₃N₄O₃S: C 40,22; H 2,32; N 11,73; CI 22,26; S 13,42. Găsit: C 40,12; H 2,34; N 11,56; Ci 22,41; S 13,43.

2900

2905

2910

RO 119463 Β1

Exemplul C(108). 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N-metilbenzen-sulfonamidă

Se obține mai întâi 4-amino-N-metil-benzensulfonamida, care are formula structurală

HaC 9

H~ț~\ 7~^mh2 după cum urmează. 2,58 g (11,9 mmoli) de N-metil-4-nitro-benzensulfonamidă (Khanna et al., J. Med. Chem., voi. 40 (1997), pag. 1619-1633) și 250 mg de Pd/C în 60 ml de MeOH, se agită sub atmosferă de hidrogen, timp de 2 h și se filtrează. Filtratul se concentrează la vid pentru a da 2,17 g (randament de 98%) de foițe cristaline incolore, al căror spectru ¹HRMN se potrivește cu cel raportat în literatură (Khanna și colab., J. Med. Chem., vol.40 (1997), pag. 1619-1633) și se utilizează fără purificare suplimentară.

4-lzotiocianat-N-metil-benzensulfonamida, care are formula structurală

se prepară în mod analog 4-izotiocianat-benzamidei din exemplul C(102). 2,17 g (11,7 mmoli) de 4-amino-N-metil-benzensulfonamidă dau 2,10 g (randament de 79%) de pulbere pufoasă albă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (DMSO-d_e): δ 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,61 (1H, q, J=4,9 Hz), 2,43 (3H, d, J=4,9 Hz).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei din exemplul C(1). 4-lzotiocianat-N-metil-benzensulfonamida și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau un produs brut, care se extrage cu 10% i-PrOH/CHCI₃ și se purifică prin cromatografie pe coloană cu 5% MeOH/CHCI₃ pentru a da o pulbere galbenă amorfă cu un randament de 41%, care se descompune peste 200°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,23 (1H, s), 8,33 (2H, sl), 7,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,63-7,41 (1H, m), 7,39 (1H; q, J=5,0 Hz), 7,23 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J=5,0Hz).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 425,0554. Găsit: 425,0566.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₄N₄O₃S₂F₂ · 0,5 CH₃OH: C 47,72; H 3,66; N 12,72; S 14,56. Găsit C 47,56; H 3,52; N 12,72; S 14,77.

Exemplul C(109). 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N,N-dimetilbenzen-sulfonamidă

4-Amino-N,N-dimetil-benzensulfonamida, care are formula structurală ^ΗΆ 9

HjC o

NH2 se prepară după cum urmează: 3,89 g (16,9 mmoli) de N,N-dimetil-4-nitro-benzensulfonamidă (Khanna etal., J. Med. Chem., vol.40 (1997), pag. 1619-1633), 800 mg de Pd 10%/C, 80 ml de MeOH și 200 ml de THF se agită sub hidrogen timp de 6 h și se filtrează. Filtratul

RO 119463 Β1 se concentrează la vid pentru a da 3,68 g de solid galben, care a fost identic prin ¹H RMN cu cel descris anterior de Khanna et al.,J. Med. Chem., vol.40 (1997), pag. 1619-1633 și se utilizează fără purificare suplimentară.

4-lzotiocianat-N,N-dimetil-benzensulfonamida, care are formula structurală

2965

se prepară apoi după cum urmează: la o soluție din 2,0 g (10 mmoli) de 4-amino-N,N-dimetilbenzensulfonamidâ în 50 ml de acetonă la 5-10’C se adaugă simultan o soluție din 0,91 ml (12 mmoli) de tiofosgen în 20 ml de acetonă și 10 ml de Na₂CO₃ 25% apos. După 5 min la 5-8°C, amestecul se lasă să se încălzească și se agită la temperatura ambiantă timp de o jumătate de oră. Solventul se evaporă și se adaugă 70 ml de apă. Precipitatul galben deschis rezultat se filtrează, se spală cu apă și se usucă la vid pentru a da 2,35 g (randament 97%) de pulbere albă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H RMN (DMSO-dg): δ 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 2,63 (6H, s) Compusul din titlu se obține în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4-izotiocianat-N,N-dimetil-benzensulfonamida și 2-bromo-2',6‘-difluoro-acetofenona (din Exemplul C(79)) dau un solid brun brut care a fost recristalizat din EtOH pentru a da cristale brun deschis cu un randament de 52%, p.t. 240-242°C.

’H-RMN (DMSO-dg): δ 11,24 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 2,59 (6H, s).

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₆N₄O₃S₂F₂: C 49,31; H 3,68; N 12,78; S 14,63. Găsit: C 49,29; H 3,71; N 12,68; S 14,50.

Exemplul C(110). (4-Amino-2-[4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenilamino]-tiazol5-il)-(2,6-difluor-fenil)-metanonă

2970

2975

2980

2985

2990

N-(4-Nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamina, care are formula structurală

2995 țH₃ i

se prepară mai întâi în mod analog [metil-(4-nitro-fenil)-amino]acetatului de terț-butil din exemplul C(103). 4-Fluoronitrobenzenul și Ν,Ν,Ν’-trimetil-etilendiamina dau un ulei brun cu un randament de 87% de brut, care se utilizează fără nici o purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,14 (2H, d, J=9,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=9,3 Hz), 3,58 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,12 (3H, s), 2,52 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,32 (6H, s).

N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-etan-1,2-diamina, care are formula structurală

3000

3005 se prepară în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilinei (din exemplul C(70)). N-(4-nitrofenil)-N,N,N'-trimetil-etan-1,2-diamina furnizează un ulei brun roșcat cu un randament de 92% brut, care se utilizează fără purificare suplimentară. __

Ή-RMN (CDCI3): δ 6,62 (4H, s), 3,30 (2H, dd, J=7,6, 7,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,47 (2H, dd, J=7,7, 7,2 Hz), 2,32 (6H, s).

3010

RO 119463 Β1

N-(4-lzotiocianat-fenil)-N,N^,,N'-etan-1,2-diamina, care are formula structurală

se prepară în mod analog 1 -(4-izotiocianat-fenil)-1 H-imidazolui din exemplul C(41). N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-etan-1,2-diamina dă un ulei brun cu un randament de 75% brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

Ή-RMN (CDCIg): δ 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,99 (2H, dd, J=7,6, 7,1 Hz), 3,15 (1H, bs), 3,02 (3H, s), 2,80 (6H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). N(4-izotiocianat-fenil)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamina și 2-bromo-2‘6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau un produs brut, care se purifică prin cromatografie rapidă cu un gradient în trepte de MeOH:CH₂CI₂ (2,5 : 97,5.10 : 90) pentru a da un solid galben cu un randament de 55%, p.t. 96-98°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 7,42-7,55 (1H, m), 7,10-7,24 (4H, m), 6,64 (2H, d, J=9,0 Hz), 2,90 (3H; s), 2,38 (2H, dd, J=7,2, 6,5 Hz), 2,18 (6H, s).

HRFABMS: Calculat pentru C₂₁H₂₄F₂N₅OS (MH⁺): 432,1670. Găsit: 432,1658.

Calculat analitic pentru C₂₁H23F₂N₅OS · 0,4 H₂O: C 57,49; H 5,47; N 15,96; S 7,31. Găsit C 57,36; H 5,45; N 15,77; S 7,27.

Exemplul C(111). 2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,6difluoro-fenil)-metanonă

H

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C( 1). 1 -acetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina (din exemplul C(97)) și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau 320 mg (randament de 66%) de solid de culoare crem, p.t. 298°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 7,44-7,58 (1H, m), 7,36 (2H, bd, J=7,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J=8,1,7,5 Hz), 6,95 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,58 (4H, bs), 3,00-3,20 (4H, m), 2,05 (3H, s).

IR(KBr): 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₂H₂₁F₂N₅OSNa (M+Na⁺): 480,1282. Găsit: 480,1266.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₁N₅O₂F₂S · 0,3 H₂O: C 57,08; H 4,70; N 15,13; S 6,93. Găsit C 56,95; H 4,74; N 15,16; S 6,82.

Exemplul C(112). 2-[4-(1 -Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,5dimetil-tiofen-3-il)-metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 1Acetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina (din exemplul C(97)) și 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofenul (din exemplul C(50)) dau 200 mg (randament 53%) dintr-un solid de culoare crem pal, p.t. 282-283°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, s), 3,60 (4H, sl), 3,02-3,20 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,05 (3H, s).

RO 119463 Β1

IR (KBr): 3401,3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm’¹.

HRFABMS: Calc. Pentru C22H26N5O2S2 (MH⁺): 456,1528. Găsit: 456,1510.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₅N₅O₂S₂: C, 57,87; H, 5,74; N, 15,34; S, 14,05. Găsit: C, 57,85; H, 5,53; N, 15,23; S, 14,20.

Exemplul C(113). 4-[4-Amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]3065 benzamidă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4Izotiocianat-benzamida (din exemplul C(102)) și 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona (din exemplul C(99)) dau un produs brut, care purificat prin cromatografie pe coloană cu un gradientîn trepte de 8-10% EtOH/CHCI₃, dă un solid galben amorf cu un randament de 14% care se descompune peste 145°C.

¹H-RMN(DMSO-d₆): δ 8,30 (1H, sl). 8,10 (1H, sl), 7,94-7,82(3H, m), 7,74-7,62 (5H, m), 7,30(1 H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 425,0695. Găsit: 425,0709.

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₂N₄O₂F₄S · 0,9 EtOH: C 51,05; H 3,76; N 12,03; S 6,88. Găsit C 51,14; H 3,78; N 12,36; S 6,79.

Exemplul C(114). 4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2carbonil)-tiazol-2-ilamino]-N-metilbenzen-sulfonamidă

3070

3075

3080

3085

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4Izotiocianat-N-metil-benzensutfonamida (din exemplul C(108)) și 2-bromoacetil-3-metil-tiofenul (din exemplul C(19)) dau un solid galben cu un randament de 57%. p.t. 197,0 -199,5°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,19 (1H, s), 8,24 (2H, sl), 7,86 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,36 (1H, q, J=6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J=5,0 Hz), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, d, J=6,1 Hz).

HRFABMS (MH⁺): 409,0463. Găsit: 409,0474.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₆N₄O₃S₃ · 0,4 H₂O: C 46,23; H 4,07; N 13,48; S 23,14. Găsit C 46,28; H 3,98; N 13,38; S 23,08.

3090

Exemplul C(115). 4-[4-Amino-5-(2,4,6-trifluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamidă

3095

3100

2-Cloro-2',4',6'-trifluoroacetofenona, care are formula structurală se prepară mai întâi după cum urmează: la o soluție, agitată mecanic, din 5,17 ml (50,0 mmoli) de 1,3,5-trifluorobenzen în 12,5 ml de dicloretan se adaugă gradat 13,4 g (115 mmoli) de AICI₃ pe o perioadă de 15 min, cu atenție. Se observă o barbotare violentă și degajare de HCI gazos. Amestecul se încălzește, cu atenție, la reflux și, în picătură, pe o perioadă de 45 min , se adaugă 6,20 g (4,37 ml, 55,0 mmoli) de clorură de cloracetil. După

3105

RO 119463 Β1 h la reflux, amestecul se lasă să se răcească timp de 12 h, apoi se toarnă cu atenție peste 200 ml de amestec gheață/apă și se extrage cu 3 x 50 ml de eter. Straturile eterice combinate se spală cu 2 x 30 ml HCI apos 10%, 3 x 30 ml de NaOH apos 1N și 25 ml de saramură, se usucă pe MgSO₄ și se evaporă pentru a da 5,28 g (51%) solid galben care se utilizează fără purificare suplimentară. (O probă analitică se cristalizează din eter/hexan pentru a da microcristale galbene, p.t. 43-45°C.) ¹H-RMN (CDCIg): δ 6,81 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,54 (2H, s).

IR(KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm’¹.

Calculat analitic pentru C₈H₄CIF₃O: C 46,07; H 1,93; CI 17,00. Găsit: 45,92; H 1,95; CI 16,97.

Compusul din titlu se prepară în esență așa cum s-a descris în exemplul (C1), cu excepția că se folosește un exces de t-butoxid de potasiu (2,2 echivalenți). 4-lzotiocianat-benzensulfonamidași 2-cloro-2',4',6'-trifluoroacetofenona dau un solid roșu-brun care se purifică prin cromatografie pe coloană cu 5% MeOH/CH₂CI₂ ca eluant. Precipitarea cu urme de hexan în MeOH/CH₂CI₂ dă 70 mg (33%) de pulbere galbenă amorfă, care se descompune peste 148°C.

¹H-RMN (CD₃OD): δ 7,91 (1H, s), 7,86 (4H, dd, J=14,9,6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J= 9,0, 7,5 Hz).

IR(KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155 cm¹

HRFABMS. Calculat pentru C₁₆H₁₂F₃N₄O₃S₂ (MH⁺): 429,0303. Găsit: 429,0315.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₁F₃N₄O₃S₂· 1,1 H₂O: C 42,87; H 2,97; N 12,50; S 14,31. Găsit: 42,98; H 2,73; N 12,12; S 14,48.

Exemplul C(116). (4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamino]-tiazol-5-il)-

1-Metil-4-(4-nitro-benzensulfonil)-piperazina, care are formula structurală

se prepară în mod analog celui utilizat pentru N-metil-4-nitro-benzensulfonamidă din exemplul C( 108) (Khanna et al. J. Med. Chem., voi. 40(1997), pag. 1619-1633). Clorură de 4-nitrobenzensulfonil și 1-metilpiperazina dau 5,1 g (randament de 88%) de solid galben, care se utilizează fără purificare suplimentară.

4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilina, care are formula structurală

se prepară în mod analog celui utilizat pentru N-metil-4-amino-benzensulfonamidă din exemplul C( 108). 1 -Metil-4-(4-nitro-benzensulfonil)-piperazina dă un solid gri cu un randament de 99%, care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,16 (2H, sl), 3,30 (4H, sl), 3,03 (4H, sl), 2,58 (3H, s).

1-(4-lzotiocianat-benzensulfonil)-4-metil-piperazina, care are formula structurală

H

RO 119463 Β1 s-a obținut în mod analog 4-izotiocianat-benzamidei din exemplul C(102). 4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilina dă 1,1 g (randament de 94%) de cristale albe care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 7,74 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,27 (4H, bs), 2,77 (4H, bs), 2,47 (3H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1(4-izotiocianat-benzensulfonil)-4-metil-piperazina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau un solid galben cu un randament de 69%, p.t. 172-174°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,23 (1H, sl), 8,21 (2H, sl), 7,84 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H,m), 7,22 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J=4,5 Hz), 2,35 (4H, t,J=4,5Hz), 2,13 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 494,1132. Găsit: 494,1120.

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₁N₅O₃S₂F2 · 0,1 H₂O · 0,5 CH₃OH: C 50,50; H 4,57; N 13,70; S 12,54. Găsit C 50,34; H 4,39; N 13,51; S 12,63.

Exemplul C(117). (4-Amino-2-[4-[(2-dimetilamino-etil)-metilamino]-fenilamino]-tiazol5-il]-(3-metil-tiofen-3-il)-metanonă

3160

3165

3170

3175

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C( 1). N(4-lzotiocianat-fenil)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamina (din exemplul C(110)) și 2-bromoacetil-

3-metiltiofenul (din exemplul C(19)) dau, după purificare prin cromatografie rapidă pe coloană cu MeOH/CH₂CI₂ (5:95) ca eluant, o spumă galbenă cu un randament de 70%.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 7,22 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J=5,0 Hz), 6,58 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,44 (2H, dd, J=7,7, 7,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,3 (6H, s).

IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₂₆CI₂N₅OS₂ (MH⁺): 416,1579. Găsit: 416,1594.

Calculat analitic pentru C₂₀H₂₅N₅OS₂CI₂ · 1 H₂O: C 55,40; H 6,28; N 16,15; S 14,71. Găsit C 55,43; H 5,94; N 16,37; S 14,57.

Exemplul C(118). 4-[4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil]-1metil-piperazin-2-onă

3180

3185

3190

3195

4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-2-ona, care are formula structurală

3200 se prepară mai întâi în mod analog [metil-(4-nitro-fenil-amino]-acetatului de fert-butil din exemplul C(103). Piperazin-2-ona (Aspinall et al., J. Amer. Chem. Soc, voi.62 (1940), pag. 1202-1204) și 4-fluoronitrobenzenul dau un solid galben cu un randament de 63%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,10 (2H_: d. J=8.8 Hz), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,38 (1H, bs), 4,10 (2H, s), 3,74-2,52 (4H, m).

3205

RO 119463 Β1

1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-ona, care are formula structurală

NO₂ se prepară apoi după cum urmează: la o suspensie din 500 mg (2,26 mmoli) de 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-onă în 5 ml de THF se adaugă 60 mg (2,5 mmoli) de NaH. Amestecul se răcește la O’C, se adaugă 162 μΙ (2,59 mmoli) iodometan și apoi amestecul se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă. După 12 h , solventul se îndepărtează la vid pentru a se obține un clei galben care se tratează cu apă. Precipitatul galben rezultat se filtrează, se spală cu apă și se usucă la vid avansat timp de mai multe h pentru a da 420 mg (randament 79%).

Ή-RMN (CDCI₃): δ 8,18 (2H, d, J=9,4 Hz), 6,78 (2H, d, J=9,4 Hz), 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J=4,7, 3,6 Hz), 3,54 (2H, dd, J=4,9, 3,7 Hz), 3,02 (3H, s).

4-(4-Amino-fenil)-1-metil-piperazin-2-ona, care are formula structurală

nh₂ se prepară în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilinei din exemplul C(70)). 1 -Meti 1-4-(4nitro-fenil)-piperazin-2-ona dă un clei brun care se utilizează fără nici o purificare suplimentară.

Ή-RMN (CDCI₃): δ 6,78 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,60 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,76 (2H, s), 3,44 (2H, dd, J=5,8, 4,9 Hz), 3,20 (2H, dd, J=4,9, 4,0 Hz), 3,02 (3H, s).

4-(4-lzotiocianat-fenil)-1-metil-piperazin-2-ona, care are formula structurală %

ΓΛ /~\ P

HjC-N N-# V—N \—./ \πτ...../ a fost preparată în mod analog 1-(4-izotiocianat-fenil)-1H-imidazolului din exemplul C(41). 4-(4-Amino-fenil)-1 -metil-piperazin-2-ona dă o pulbere de culoare crem cu un randament de 85%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

Ή-RMN (CDCI₃): δ 7,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,90 (2H, s), 3,50 (4H, bs), 3,70 (3H, s).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 2Bromo-2',6-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) și 4-(4-izotiocianat-fenil)-1-metil-piperazin-2-ona dau un solid galben cu un randament de 77%, p.t. >300°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 7,60-7,70 (1H, m), 7,48 (2H, bd, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, t, J=7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,88 (2H, s), 3,58 (4H, bd, J=4,4 Hz), 3,02 (3H, s).

Calculat analitic pentru C₂₁H₁₉N₅O₂SF₂: C 56,88; H 4,32; N 15,79; S 7,23. Găsit C 56,81; H 4,42; N 15,83; S 7,31.

Exemplul C(119). [4-Amino-2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il}-(2,6-difluorofenil)-metanonă

4-Tiomorfolin-4-il-anilina, care are formula structurală

se prepară mai întâi după cum urmează: 1,50 g (6,70 mmoli) de 4-(4-nitro-fenil)-tiomorfolină (Beach et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2(1984), pag.217-221) și 200 mg de Pd 10%/C

RO 119463 Β1 (umed, de tip DeGussa, 50% în greutate) se agită în 20 ml de acetat de etil și 20 ml de MeOH sub hidrogen peste noapte și se filtrează. Filtratul se concentrează la vid pentru a da 1,28 g (98%) fulgi cristalini albi, care se utilizează fără purificare suplimentară.

4-(4-lzotiocianat-fenil)-tiomorfolina, care are formula structurală

3260 se prepară în mod analog 4-izotiocianat-N,N-dimetil-benzensulfonamidei din exemplul C(109). 4-Tiomorfolin-4-il-anilina dă o pulbere galbenă, cu randament de 83%.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,13 (2H, d, J=9,1 Hz), 6,79 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,59 (4H, ddd, J=5,2, 5,0, 2,6 Hz), 2,72 (4H, ddd, J=5,2, 5,0, 2,6 Hz).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4(4-lzotiocianat-fenil)-tiomorfolina și 2-bromo-2',6^,-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau o pulbere galbenă cu un randament de 51%, p.t. 128-130°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,64 (1H, s), 8,12 (2H, sl), 7,56-7,44 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,47 (2H, dd, J=5,1,5,0 Hz), 2,65 (2H,dd, J=5,1, 5,0 Hz).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 433,0968. Găsit: 433,0980.

Calculat analitic pentru C₂₀H_1BN₄OS₂F₂*0,2 H₂O: C 55,08; H 4,25; N 12,85; S 14,71. Găsit C 55,02; H 4,14; N 12,72; S 14,53.

3265

3270

Exemplul C(120). 4-[4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil]piperazin-2-onă

4-(4-Amino-fenil)-piperazin-2-ona, care are formula structurală

3275

3280 se prepară în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinei din exemplul C(70). 4-(4-Nitrofenil)-piperazin-2-ona (din exemplul C(115)) dă un ulei brun deschis cu un randament 100% brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 7,02 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,81 (2H, s), 3,59(2H, dd, J=5,9, 4,8 Hz), 3,46 (2H, dd, J=5,9, 4,8 Hz).

4-(4-lzotiocianat-fenil)-piperazin-2-ona, care are formula structurală

3285

3290 se prepară în mod analog 1-(4-izotiocianat-fenil)-1H-imidazolului din exemplul C(41). 4-(4Amino-fenil)-piperazin-2-ona dă un solid de culoare crem, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 9,0 (1H, sl), 8,20 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J=9,0 Hz), 4,50 (2H, s), 4,00-4,30 (4H, m).

Compusul din titlu se obține în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 2Bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) și 4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazin-2ona dă un solid galben cu un randament de 56%, p.t. 280-282°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 9,12 (3H, sl), 8,32-8,44 (1H, m), 8,18 (2H, bl, J=6,9 Hz), 8,05 (2H, t, J=8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J=9,0 Hz), 4,52 (2H, s).__

HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₁₈N₅O₂SF₂ (MH⁺): Calculat: 430,1149. Găsit: 430,1138.

3295

3300

RO 119463 Β1

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₇N₅O₂SF₂.0,3 H₂O: C 55,24; H 4,08; N 16,11; S 7,37. Găsit C 55,24; H 4,10; N 15,87; S 7,34.

Exemplul C(121).[4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenHamino]-tiazol-5-

1-Ciclopropilmetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală

se prepară, mai întâi, după cum urmează: la o suspensie din 2,50 g (12,1 mmoli) de 1-(4nitro-fenil)-piperazină în 10 ml DMF se adaugă 639 mg (6,03 mmoli) de Na₂CO₃ anhidru și 585 pl (6,03 mmoli) de bromometilciclopropan. Amestecul se încălzește la 100°C peste noapte, apoi se lasă să se răcească și se diluează cu 30 ml de H₂O. Stratul apos separat se extrage cu 3 x 50 ml de CHCI₃. Straturile organice combinate se usucă pe Na₂SO₄, se filtrează și se concentrează la presiune redusă pentru a da un solid brun-portocaliu, care se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu 2,5 % MeOH/CH₂CI₂ ca eluant pentru a da 2,65 g (randament de 84%) de solid galben. Acest material se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI3): δ 8,10 (2H, d, J=10,7 Hz), 7,11 (2H, d, J=9,5 Hz), 3,45 (4H, dd, J=5,3,5,1 Hz), 2,65 (4H, dd, J=5,3,5,1 Hz), 2,29 (2H, d, J=6,6 Hz), 0,84-0,98 (1H, m), 0,500,58 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m).

4-(4-Ciclopropilmetil-piperazil-1-il)-anilina, care are formula structurală

se prepară în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilinei din exemplul C(70). 1 -Ciclopropilmetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina dă un solid roșu cu un randament de 99% brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,85 (2H, d, J=9,9 Hz), 6,62 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,42 (2H, sl), 3,10 (4H, dd, J=5,1,4,8 HZ), 2,69 (4H, dd, J=5,1,4,9 Hz), 2,30 (2H, d, J=6,5 Hz), 0,90-0,98 (1H, m), 0,50-0,56 (2H, m), 0,10-0,15 (2H,m).

1-Ciclopropilmetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina, care are formula structurală

se prepară în mod analog 1 -(4-izotiocianat-fenil)-1 H-imidazolului din exemplul C(41). 4-(4-Ciclopropilmetil-piperazil-1 -il)-anilina dă un ulei brun închis cu un randament de 95% brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,80 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,68 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,08 (4H, sl), 2,55 (4H, sl), 2,10 (2H, d, J=6,2 Hz), 0,65-0,80 (1H, m), 0,42 (2H, d, J=8,0 Hz), 0,00 (2H, d, J=4,6 Hz).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei din exemplul C(1). 1 -Ciclopropilmetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau, după cristalizare din EtOH, un solid galben cu un randament de 17%, p.t. 215218°C.

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, sl), 7,46-7,56 (1H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J=8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,1 Hz), 2,98-3,03 (4H, m), 2,47 (4H, bs), 2,12 (2H, d, J=6,6 Hz), 0,72-0,78 (1H, m), 0,34-0,42 (2H, m), 0,00-0,12 (2H, m).

IR(KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₄H₂₅N₅OSF₂Cs (M+Cs⁺): 602,0802. Găsit: 602,1818.

Calculat analitic pentru C₂₄H₂₅N₅OSF₂ · 0,5 H₂O «0,1 EtOH: C 60,16 H 5,55; N 14,49; S 6,64. Găsit C 59,94; H 5,24; N 14,19; S 6,92.

Exemplul C(122).[4-Amino-2-(4-piridin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)metanonă

3355

3360

3365

4-Piridin-4-il-anitina, care are formula structurală

NHg

3370

se prepară mai întâi după cum urmează: Un amestec din 600 mg (3,0 mmoli) de 4-(4-nitrofenil)-piridină (Wang et al., J. Phys. Chem., voi.99 (1995), pag. 6876-6888) și 100 mg de Pd 10%/C în 20 ml de EtOH se agită sub atmosferă de hidrogen peste noapte. Catalizatorul se filtrează și filtratul se concentrează la vid pentru a da 510 mg (randament 100%) de solid alb. ¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,59 (2H, dd, J=6,2, 1,6 Hz), 7,51, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H,dd, J=6,2, 1,6 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,6 Hz).

4-(4-lzotiocianat-fenil)-piridina, care are formula structurală

NCS se prepară după cum urmează: la 200 mg (1,18 mmoli) de 4-piridin-4-il-anilină în 35 ml de THF la 0°C se adaugă succesiv, în picătură, 0,33 ml (2,4 mmoli) de Et₃N și 99 pi (1,29 mmoli) de tiofosgen. După 20 min la 0”C, apoi la temperatura ambiantă timp de 10 min, solventul se îndepărtează. Reziduul se suspendă în apă, se filtrează, se spală cu un minim de apă și se usucă la vid pentru a da 240 mg (96%) solid brun, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI,): δ 8,62 (2H, d, J=6,3 Hz), 7,57(2H, d, J=8,6 Hz), 7,45 (2H,d, J=6,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei din exemplul C(1). 4-(4-izotiocianat-fenil)-piridina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau, după recristalizare din EtOH, o pulbere brună cu un randament de 64%, p.t.>300°C.

¹H-RMN (DMSO-d_e): δ 11,08 (1H, s), 8,61 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,25 (2H, sl), 7,85 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 409,0935. Găsit: 409,0921.

Calculat analitic pentru C₂₁H₁₄N₄OSF₂*0,4 Η₂Ο·0,3 EtOH: C 60,41 H 3,90; N 13,05; S 7,47. Găsit C 60,51; H 3,65; N 12,69; S 7,86.

Exemplul C(123). [4-Amino-2-[4-(4-carbamoil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-

H

3375

3380

3385

3390

3395

3400

RO 119463 Β1

Se obține mai întâi 1-carbamoil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală

no₂ conform unui procedeu al lui Cain et al., J.Med. Chem., vol.20 (1977), pag.987-996), în care 1 -(4-nitrofenil)piperazina se tratează cu cianat de potasiu pentru a da 705 mg (99%) de solid alb, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 6,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,97 (2H, s), 4,58 (2H, sl), 3,39 (4H, dd, J=5,1,4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J=5,1,4,9 Hz).

Se prepară apoi 1 -(4-amino-fenil)-4carbamoil-piperazina, care are formula generală

nh₂ după cum urmează. Un amestec din 760 mg (3,22 mmoli) de amidă a acidului 4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-carboxilic, 120 mg Pd 10%/C, 20 ml de MeOH și 20 ml de THF se agită timp de 2 h sub hidrogen. Catalizatorul se filtrează și filtratul se concentrează pentru a da 705 mg (99%) de solid alb, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI3): δ 6,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,97 (2H, sl), 4,58 (2H, sl), 3,39 (4H, dd, J=5,1,4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J=5,1, 4,9 Hz).

1-Carbamoil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina, care are formula structurală

NCS se prepară, după cum urmează: la o suspensie din 300 mg (1,36 mmoli) de 1-(4-amino-fenil)-4-carbamoil-piperazină în 30 ml de THF, la -35°C, se adaugă succesiv 0,38 ml (2,73 mmoli) de trietilamină și 104 pl (1,36 mmoli) de tiofosgen, în picătură. Solventul se evaporă și reziduul ca un gudron se diluează cu apă. Solidul brun deschis rezultat se filtrează, se spală cu o mică cantitate de apă și se usucă la vid pentru a da 337 g (randament 94%) pulbere brună, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI3): δ 7,08 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J=9,0 Hz), 4,45 (2H, sl), 3,50 (4H, dd, J=5,4, 5,0 Hz), 3,15 (4H, dd, J=5,0, 5,0 Hz).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 1Carbamoil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau o pulbere gri deschis, cu un randament de 45%, p.t. 278,5-279°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,69 (1H, s), 8,16 (2H, sl), 7,63-7,61 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,09 (2H, sl), 3,48 Hz), 3,11 (2H, t, J=4,7 Hz).

HRFABMS (M+Na⁺): Calculat: 481,1234. Găsit: 481,1286.

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₀N₆O₂SF₂ · 0,5 H₂O: C 53,95 H 4,53; N 17,98; S 6,86. Găsit C 53,92; H 4,35; N 17,64; S 6,64.

Exemplul C(124). [4-Amino-2-[4-(3R,4-dimetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il](2,6-difluoro-fenil)-metanonă

HgC*

Se prepară mai întâi 3R-metil-1 -(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală

RO 119463 Β1

3455 după cum urmează. 186 mg (1,86 mmoli) de (R)-(-)-2-metilpiperazină, 131 mg (0,93 mmoli) de 1-fluoro-4-nitrobenzen, 0,26 ml (1,86 mmoli) de Et₃N și 2 ml de acetonitril se refluxează peste noapte și apoi se concentrează la vid. Reziduul se suspendă în apă și solidul rezultat se filtrează, se spală cu o cantitate minimă de apă și se usucă la vid pentru a da 128 mg (randament de 62%) de solid galben strălucitor, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,12 (2H, d, J=9,5 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,5 Hz), 3,80-3,71 (2H, m), 3,18-3,08 (1H, m), 3,04-2,88 (3H, m), 2,58 (1H, dd, J=12,3,12,3 Hz), 1,16 (3H, d, J=6,3 Hz).

1,2 R-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală

3460 se prepară după cum urmează: un amestec din 124 mg (0,56 mmoli) de 3R-metil-1 -(4-nitrofenil)-piperazină, 93 mg (1,37 mmoli) formiat de sodiu, 1,5 ml de acid formic și 1,5 ml de formalină, se agită peste noapte, la 80°C, se răcește, se toarnă peste gheață/apă și se extrage cu CHCI₃. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă pe Na₂SO₄ și se concentrează pentru a da 116 mg (randament de 71%) cristale galbene, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 8,12 (2H, d, J=9,4 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,4 Hz), 3,76 (1H, d, J=12,4 Hz), 3,67 (1H, d, J=12,4 Hz), 3,14 (1H, ddd, J=12,4, 11,7, 1,5 Hz), 2,90 (1H, d, J=11,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J=11,7, 10,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (1H, m), 1,16 (3H, d, J=6,3 Hz).

4-(3R,4-Dimetil-piperazin-1-il)-anilina, care are formula structurală

3465

3470

H3GHgC se obține după cum urmează: un amestec din 168 mg (0,71 mmoli) de 1,2R-dimetil-4-(4-nitrofenil)-piperazină, 30 mg Pd 10%/C și 10 ml de MeOH se agită sub hidrogen timp de 1,5 h . Catalizatorul se filtrează și filtratul se concentrează la vid pentru a da un ulei galben tulbure,

3475 care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI3): δ 6,91 (2H,d, J=8,8 Hz), 6,75 (2H, d, J=9,4 Hz), 3,66-3,32 (4H, m), 3,05-2,89 (2H, m), 2,63-2,48 (2H, m), 2,44-2,36 (1H, m), 2,44(3H, s), 1,22 (3H, d, J=6,1 Hz).

4-(4-lzotiocianat-fenil)-1,2R-dimetil-piperazina, care are formula structurală

3480

3485 se prepară după cum urmează: la 0,71 mmoli de4-(3R,4-dimetil-piperazin-1-il)-anilină în 15 ml de THF la -35°C se adaugă succesiv 0,20 ml (1,43 mmoli) de Et₃N și 58 μΙ (0,75 mmoli) de tiofosgen. Solventul se evaporă și reziduul se repartizează între CHCI₃ și apă. Stratul organic se usucă cu Na₂SO₄ și se concentrează pentru a furniza 184 mg de pulbere brună care conține, conform spectrului RMN, urme de Et₃N, dar care este suficient de bună pentru a fi utilizată fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 7,12 (2H,d, J=9,1 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,58-3,46 (2H, m), 3,13-3,03 (2H, m), 2,89-2,75 (1H, m), 2,65-2,41 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,27 (3H, d, J=6,3 Hz).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4(4-lzotiocianat-fenil)-1,2R-dimetil-piperazina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau o pulbere galbenă cu randament de 57%, p.t. 115-118°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,65 (1H, sl), 8,15 (2H, sl), 7,62-7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J=10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J=6,2 Hz).

3490

3495

3500

RO 119463 Β1

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 444,1670. Găsit: 444,1656.

Calculat analitic pentru C₂3H₂₃N₅OSF₂.0,8 H₂O · 0,6 t-BuOH: C 58,33; H 6,14; N 13,94; S 6,38. Găsit C 58,38; H 5,92; N 13,89; S 6,33.

Exemplul C(125). [4-Amino-2-[4-(3S,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il](2,6-difluoro-fenil)-metanonă

H X—'

4-(4-lzotiocianat-fenil)-1,2S-dimetil-piperazina, care are formula structurală

NCS /

se prepară, urmând calea folosită pentru enantiomerul său, 4-(4-izotiocianat-fenil)-1,2R-d/metil-piperazina din exemplul C(124). Pulberea galbenă rezultată prezintă un spectru RMN comparabil și se utilizează fără purificare suplimentară.

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei utilizate în exemplul C(1). 4(4-lzotiocianat-fenil)-1,2S-dimetil-piperazina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau o pulbere galbenă, cu randament de 77%, p.t. 110-116°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,65 (1H, sl), 8,15 (2H, sl), 7,62-7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d,

J=9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J=10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J=6,2 Hz).

IR(KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807,1620,1589,1547,1517,1464,1429,1238, 1001 cm'¹.

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 444,1670. Găsit: 444,1659.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₃N₅OSF₂ · 0,7 H₂O · 0,2 t-BuOH: C 58,15; H 5,65; N 14,87; S 6,81. Găsit C 58,06; H 5,61; N 14,58; S 6,90.

Exemplul C(126). (4-Amino-2-[4-[(3-dimetilamino-propil)-metilamino]-fenilamino]tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanonă

Se prepară mai întâi N-(4-nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamina, care are formula structurală în mod analog [metil-(4-nitro-fenil)amino]-acetatului de tert-butil din exemplul C( 103). 4-Fluoronitrobenzenul și Ν,Ν,Ν'-trimetil-propandiamina dau un ulei galben, care se încălzește până la 280°C, la 1 torr, pentru a îndepărta materiile prime, furnizând 4,26 g (randament 85% brut) de ulei portocaliu, care se utilizează fără nici o purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 8,10 (2H, ddd, J=9,5, 8,2, 5,3 Hz), 6,64 (2H, ddd, J=9,5, 8,2, 5,3 Hz), 3,50 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,08 (3H, s), 2,07 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,23 (6H, s), 1,72-1,82 (2H, m).

RO 119463 Β1

N-(4-Aminofenil)-N,N’N^,-propan-1,3-diamina, care are formula structurală

3550

se prepară după cum urmează: un amestec din 1,72 g (7,25 mmoli) de N-(4-nitrofenil)N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamină, 8,05 g(36,2 mmoli) de dihidrat de clorură de staniu (II), 25 ml de dioxan și 5 ml de etanol se încălzește la reflux timp de 3,5 h , apoi se lasă să se răcească. La amestecul rezultat se adaugă Na₂CO₃ apos saturat până când nu se mai observă degajare de gaz. Se adaugă Celită pentru a ușura filtrarea următoare. Solidele se spală cu MeOH și filtratul se concentrează la presiune redusă și se extrage de 4 ori cu 10% MeOH/CHCI₃. Extractele combinate se spală cu saramură, se usucă pe Na₂SO₄ și se evaporă pentru a da un ulei negru, care se purifică prin cromătografie pe coloană cu alumină (neutră, activitate I) și 1 % MeOH/CH₂CI₂ ca eluant pentru a da 0,39 g (26%) de ulei, care se închide la culoare spre brun și care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 6,67 (4H, dd, J=9,0, 8,6 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,31 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 1,70 (2H, p, J=7,4 Hz).

N-(4-lzotiocianat-fenil)-N,N’,N^,-trimetil-propan-1,3-diamina, care are formula structu3555

3560

3565 rală

3570 se prepară în mod analog 4-(4-izotiocianat-fenil)-1,2R-dimetil-piperazinei din exemplul C(124). N-(4-aminofenil)-N,N',N'-propan-1,3-diamina dă un ulei negru cu un randament de 86%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,09 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,59 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,38 (2H, J=7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 2,36 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,29 (6H, s), 1,78 (2H, p, J=7,2 Hz).

IR(KBr): 2127, 1605, 1514,1379 cm’¹.

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). N(4-izotiocianat-fenil)-N,Ν’,N’-trimetil-propan-1,3-diamina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) dau un ulei brun, care se purifică prin cromătografie rapidă pe coloană cu un gradient în trepte de 7-14% MeOH/CHCI₃ și se precipită din CH^I^hexan pentru a da un solid amorf galben cu randament de 51%, p.t. 115-120°C (descomp.).

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,50 (1H, sl), 8,05 (2H, sl), 7,50 (1H, ddd, J=15,3, 8,4, 6,7 Hz), 7,10-7,35 (4H, m), 6,68 (2H, d, J=9,9 Hz), 2,84 (3H, s), 2,27(2H, t, J=7,2 Hz), 2,16(6H, s), 1,61(2H, p, J=7,3 Hz).

IR(KBr): 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₂H₂₆N₅OSF₂ (MH⁺): 446,1826. Găsit: 446,1810.

Calculat analitic pentru C₂₁H₂₃N₅OSF₂ · 0,8 H₂O · 0,4 C₆H₁₄: C 59,28; H 6,56; N 14,16; S 6,49. Găsit C 59,37; H 6,31; N 13,76; S 6,26.

Exemplul (127). (2,6-Difluoro-fenil)-[2-[4-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-fenilamino]. tiazol-5-il]-metanonă

3575

3580

3585

3590

H

1-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-4-il-piperazina, care are formula structurală no₂

3595

RO 119463 Β1 se prepară în mod analog [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatului de te/ț-butil din exemplul C(103). 4-Fluoronitrobenzenul și 1-(4-piridil)piperazina (Ratous și colab., J. Med. Chem., voi. 8 (1965), pag. 104-107) dau o pulbere brună cu un randament de 27%, care se utilizează fără purificare suplimentar.

¹H-RMN (CDCIg): δ 8,20 (2H,_; d, J=5,0 Hz), 8,08 (2H, d, J=9,4 Hz), 7,04 (2H, d, J=9,5 Hz), 3,62-3,68 (4H, m), 3,50-3,56 (4H, m).

4-(4-Piridin-4-il-piperazin-1 -il)-anilina, care are formula structurală

se prepară în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilineidin exemplul C(70). 1-(4-Nitrofenil)-4-piridin-4-il-piperazina conduce la o pulbere brună cu un randament de 100% brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 8,16 (2H, d, J=6,7 Hz), 6,90 (4H, bd, J=8,9 Hz), 6,74 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,56 (4H, dd, J=5,3, 5,0 Hz), 3,14 (4H, dd, J=5,0, 4,2 Hz).

1-(4-lzotiocianat-fenil)-4-piridin-4-il-piperazina, care are formula structurală

se prepară după cum urmează: la o soluție din 2,0 g (7,86 mmoli) de 4-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-anilina în 10 ml de HCI apos 10% se adaugă 720 pl (9,43 mmoli) de tiofosgen. După 0,5 h , precipitatul galben rezultat se filtrează, se spală cu NaHCO₃ apos saturat și H₂O și se usucă la vid avansat pentru a da 1,9 g (randament de 82%) pulbere galbenă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 6,73 (4H, d, J=8,8 Hz), 6,51 (4H, d, J=8,8 Hz), 3,32 (4H, bd), 3,29 (4H, bs).

Compusul din titlu se prepară în manieră asemănătoare celei din exemplul C(1). 1 -(4I zotiocianat-f en i I)-4-p i rid i n-4-il-piperazina și 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenona (din exemplul C(79)) dau, după recristalizare cu urme de DMSO în MeOH/CHCI₃, o pulbere ușor colorată cu un randament de 30%, p.t. 155-157°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,16 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,04 (1H, bs), 7,40-7,52 (1H, m), 7,32 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,15 (2H, t, 3=7,7 Hz), 6,96 (2H, d, J-9,0 Hz), 6,85 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,60 (4H, bs).

HRFABMS: Calculat pentru C₂₅H₂₃N₆OSF₂ (MH⁺): 493,1622. Găsit: 493,1606.

Calculat analitic pentru C₂₅H₂₂N₆OSF₂ · 0,7 MeOH *0,1 CHCI₃ · 0,1 DMSO: C 58,40; H 4,81; N 15,72; S 6,60. Găsit C 58,38; H 4,50; N 15,37; S 7,00.

Exemplul C(128). [4-Amino-2-[4-(1-metil-[1,4]-diazepan-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-

1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-[1,4]-diazepanul, care are formula structurală

se prepară în mod analog [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatului de te/ț-butil din exemplul C(103). 1 -Metil-homopiperazina dă o pulbere galbenă cu un randament de 93%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃):b 8,12 (2H, d, J=9,5 Hz), 6,64 (2H, d, J=9,5 Hz), 3,56-3,70 (4H, m), 2,74 (2H, dd, 1=4,9, 3,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J=5,6, 5,4 Hz), 2,40 (3H, s), 2,00-2,08 (2H, m).

RO 119463 Β1

3650

4-(4-Metil-[1,4]-diazepan-1-il)-anilina, care are formula structurală,

NHj se prepară în mod analog 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-anilinei din exemplul C(70). 1 -metil-4-(4nitro-fenil)-[1,4]-diazepanul dă un ulei purpuriu cu un randament de 100% brut, care se utilizează imediat, fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,68 (2H, d, J=12,2 Hz), 6,60 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,52 (2H, dd, J=4,8, 4,7 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, J=4,9, 4,7 Hz), 2,58 (2H, dd, J=5,5, 5,4 Hz), 2,38 (3H, s), 1,95-2,04 (1H, m).

1-(4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-[1,4]-diazepanul, care are formula structurală

O-Q-v se prepară în mod analog 1-(4-izotiocianat-fenil)-1H-imidazolului din exemplul C(41). 4-(4Metil-[1,4]-diazepan-1 -il)-anilina dă un produs brut care se extrage cu CHCI₃ rezultând eventual un ulei negru cu un randament de 85% brut. Acest material se utilizează imediat fără purificare suplimentară.

Ή-RMN (CDCI3): δ 7,02 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,56 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,54 (2H, dd, J=4,8, 4,8 Hz), 3,45 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,67 (2H, dd, J=4,9, 4,8 Hz), 2,53 (2H, dd, J=5,6, 5,4 Hz), 2,36 (3H, s), 1,97 (2H, p, J=5,7 Hz).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul C(1). 1 (4-lzotiocianat-fenil)-4-metil-[1,4]-diazepanul și 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenona (din exemplul C(79)) dau, după cristalizare din EtOH la fierbere, o pulbere ușor colorată cu un randament de 26%, p.t. 138-140°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,05 (1H, s), 7,42-7,52 (1H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 6,64 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,36-3,52 (4H, m), 2,58 (2H, dd, J=4,8, 4,7 Hz), 2,42 (2H, dd, J=5,6, 5,4 Hz), 2,25 (3H, s), 1,82-1,92 (2H, m).

HRFABMS: Calculat pentru C₂₂H₂₄N₅OSF₂ (MH⁺): 444,1670. Găsit: 444,1656.

Calculat analitic pentru C₂₅H₂₃N₅OSF₂, · 0,5 H₂O · 0,8 EtOH: C 57,92; H 5,93; N 14,31; S 6,55. Găsit C 58,05; H 5,69; N 14,15; S 6,55.

Exemplul C(129). 3-([4-[4-Amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-il-amino]-fenil]-metilamino]-propionitril

3655

3660

3665

3670

3675

3680

3-[Metil-(4-nitro-fenil)-amino]-propionitrilul, care are formula structurală

NC KX^NOj se prepară după cum urmează: 7,23 ml de soluție de hidroxid de benziltrimetilamoniu 40% în MeOH se adaugă la o suspensie din 5,0 g (32,9 mmoli) de N-metil-4-nitroanilină și 7,23 ml de acrilonitril în 80 ml de dioxan. Soluția rezultată se încălzește la 55°C timp de 3,5 h , apoi se toarnă peste apă și se extrage cu izopropanol 20% în cloroform. Stratul organic separat se spală cu apă, se uscă pe K₂CO₃ și se concentrează obținându-se o suspensie de solid galben, care se diluează cu eter. Solidul se filtrează și se usucă la vid pentru a se obține 6,15 g (randament 91%) solid galben, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,17 (2H, d, J=9,4 Hz), 6,66 (2H, de, J=9,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,19 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=6,7 Hz).

3685

3690

3695

RO 119463 Β1

se prepară în mod analog 4-(3S,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilaminei din exemplul C(134). 3[Metil-(4-nitro-fenil)-amino)-propionitritul dă un ulei brun cu un randament de 100%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

’H-RMN (CDCI₃): δ 6,68 (4H, s), 3,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,51 (2H, t,

J=7,0 Hz).

3-[(4-lzotiocianat-fenil)-metil-amino]-propionitrilul, care are formula structurală se prepară în mod analog 4-(4-izotiocianat-fenil)-1,2S-dimetil-piperazinei din exemplul C(134). 3-[(4-Amino-fenil)-metil-amino]-propionitrilul dă un solid brun cu un randament de 95%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

’H-RMN (CDCIg): δ 7,15 (2H, d, J=9,1 Hz), 6,62 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,72 (2H, t, J=6,8

Hz), 3,05 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=6,8 Hz).

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei din exemplul C(1). 3-[(4-lzotiocianat-fenil)-metilamino]-propionitrilul și 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenona (din exemplul C(79)) dau o pulbere galbenă amorfă cu un randament de 66%, p.t. 120-130°C (descomp.).

’H-RMN (DMSO-dg): δ 10,52 (1H, sl), 8,10 (2H, sl), 7,49 (1H, ddd, J=15,3, 8,2, 6,7 Hz), 7,26 (2H, bd, J=8,2 Hz), 7,15 (2H, dd, J=8,1,7,7 Hz), 6,76 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,91 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=6,7 Hz).

IR(KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm’. HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₁₇N₅OSF₂Na (M+Na⁺): 436,1020. Găsit: 43,1030.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₇N₅OSF₂ · 0,2 H₂O · 0,45 t-BuOH: C 58,13; H 4,90; N 15,55; S 7,12. Găsit C 57,88; H 4,79; N 15,16; S 6,95.

Exemplul C(130). Benzoaf de 2-[4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-fenil

Compusul din titlu se prepară în esență așa cum s-a descris în exemplul C(1). în plus, au fost izolați alți doi produși de reacție după cromatografie pe coloană și au fost identificați: caracteristici pentru (Z)- și (E)-4-(2-hidroxi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2-iliden-cianamidă urmează mai jos. 4-Nitro-fenil izotiocianatul și 2'-benziloxi-2-bromo-acetofenona dau compusul din titlu sub forma unui solid galben, p.t. 258-260°C.

’H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,35 (1H, s), 8,23 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,98-8,04 (4H, m), 7,85 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,35-7,67 (1H, m), 7,52-7,63 (4H, m), 7,39-7,45 (2H, m).

¹³C- RMN (MeOH-d₄): δ 181,5, 166,4, 164,4, 147,2, 145,8, 142,0, 135,2, 134,3, 131,2, 130,0, 129,3, 129,2, 128,3, 126,5, 125,6, 123,9, 118,3.

Calculat analitic pentru C^H^N^sS: C 59,99; H 3,50; N 12,17; S 6,96. Găsit C 58,25; H 3,54; N 11,77; S 6,94.

RO 119463 Β1

3745

Componenta care se eluează mai devreme, (Z)-4-(2-hidroxi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3Htiazol-2-iliden-cianamidă, care are formula structurală

este izolată sub forma unui solid amorf.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 9,79 (1H, s), 8,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,5,1,5 Hz), 7,17 (1H, ddd, J=7,5, 7,4, 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J=7,6, 7,4 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,2 Hz).

¹³C-RMN (MeOH-d₄): δ 176,8,157,9,150,3,143,6,141,7,134,4,134,2,132,0,126,0, 122,1, 119,5, 119,3, 117,9, 107,3.

HRFABMS: Calculat pentru C₁₆H₁₀N₄O₃S (MH⁺): 339,0552. Găsit 339,0550.

O componentă care se eluează după aceasta, (E)-4-(2-hidroxi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)3H-tiazol-2-iliden-cianamidă, care are formula structurală

3750

3755

3760 este izolată sub forma unui solid amorf.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 13,2 (1H, s), 8,25 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, ddd, J=8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J=8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,1, 1,0 Hz), 7,13 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,01 (1H, s).

¹³C-RMN (MeOH-d₄): δ 174,8,162,1,152,2,143,6,134,0,131,4,129,9,126,4,126,2, 122,0, 121,5, 117,8, 105,6.

ESIMS: Calculat pentru C₁₆H₁₀N₄O₃S (MH⁺): 339. Găsit 339.

Exemplul C(131). (4-Amino-2-[4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -il]-fenilamino]tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanonă

3765

3770

3775

Se prepară mai întâi 1-(4-nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina, care are formula structurală

NO₂

3780 în mod analog [metil.(4.nitro-fenil)-amino]-acetatului de tert-butil din exemplul C(103). 1-(4Nitro-fenil)-piperazina și 1,1,1 -trifluoro-2-iodo-etanul dau un solid portocaliu cu un randament de 33% brut.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,13 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,2 Hz), 3,51 -3,38 (4H, m), 3,10-2,99 (2H, m), 2,87-2,77 (4H, m).

4-[4-(2,2,2-Trifluoro-etil)-piperazin-1 -il]-anilina, care are formula structurală

3785

3790

RO 119463 Β1 se prepară apoi în mod analog 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinei din exemplul C(70). 1 -(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina dă un solid brun deschis cu un randament de 100% brut.

¹H-RMN (CDCIg): δ 6,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,40 (2H, bs), 3,11-3,06 (6H, m), 2,86 (4H, dd, J=5,1,4,7 Hz).

-(4-lzotiocianat-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina, care are formula structurală

se prepară în mod analog 1-(4-izotiocianat-fenil)-4-metil-piperazinei din exemplul C(70) din 4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilină dând o pulbere brună cu un randament de 89%.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,15 (2H, d, J=9,1 Hz), 6,85 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,25 (4H, dd, J=4,9, 5,2 Hz), 3,05 (2H, q, J=9,5 Hz), 2,86 (4H, dd, J=5,1,4,8 Hz).

Compusul din titlu se prepară într-o manieră asemănătoare celei descrise pentru exemplul C(1). 1 -(4-lzotiocianat-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina și 2-bromo-2',6^,-difluoroacetofenona (din exemplul C(79)) dau, după purificare prin cromatografie pe coloană cu 5% MeOH/CHCI₃ ca eluant, o pulbere galbenă cu un randament de 63%, p.t.99.102°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,12 (1H, bs), 7,58-7,46 (1H, m), 7,30 (2H, bd, J=7,4 Hz), 7,18 (2H, dd, J=7,8,7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,9 Hz), 3,24 (2H, q, J=10,3 Hz), 3,12 (4H, dd, J=4,1, 5,0 Hz), 2,76 (4H, bd, J=4,6 Hz).

IR (KBr): 3394, 3294, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617,1588, 1547, 1462,1426, 1231 cm'¹.

Calculat analitic pentru C₂2H₂₁N₆OSF₂ · 0,15 CHCI₃: C 51,62; H 3,94; N 13,59; S 6,22. Găsit C 51,68; H 3,93; N 13,39; S 6,03.

Exemplul D(1). (3-Amino-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanona

Q

Un amestec din 520 mg (1,53 mmoli) de compus din titlu de la exemplul A(1) ((4amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(3-nitrofenil)-metanonă și 80 mg paladiu 10% pe cărbune în 10 ml de THF se agită sub atmosferă de hidrogen peste noapte. Catalizatorul se filtrează și filtratul se concentrează la vid pentru a da 470 mg de solid brut care se recristalizează din acetat de etil/benzen pentru a da 100 mg (randament de 19%) dintr-o pulbere galben deschis, p.t. 162-164°C.

¹H-RMN (DMSO-d_e): δ 10,75 (1H, s), 8,42 (2H, sl), 8,15 (2H, sl), 7,60 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,8 Hz).

FABMS(MH⁺): 311.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₄N₄OS · H₂O · C₆H_S: C 59,30; H 4,98; N 16,66; S 9,54. Găsit C 59,02; H 4,61; N 16,34; S 9,25.

Exemplul D(2). (4-Amino-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanona

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul D(1). Reducerea catalitică a compusului din titlul exemplului A(2) ((4-nitro-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5il)-metanonă) dă, după recristalizare din etanol, 410 mg (randament 90%) de produs amorf roșu, p.t.>300°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,85 (1H, sl), 8,44-8,20 (2H, sl), 8,36 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,86 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,62 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,37 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J=7,8Hz).

FABMS(MH⁺): 311.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₄N₄OS · 0,5 H₂O: C 60,17; H 4,73; N 17,54; S 10,04. Găsit C 60,09; H 4,73; N 17,58; S 9,93.

Exemplul D(3). [4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-amino-fenil)metanona

3840

3845

3850

3855

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul D(1). Reducerea catalitică a compusului din titlul exemplului C(4) dă 26 mg (randament 30%) de produs amorf solid.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,38 (1H, s), 8,06 (2H, sl), 7,31 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,68 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,51 (1H, t, J=7,5 Hz), 5,75 (2H, s), 2,88 (6H, s).

FABMS (MH⁺): 354.

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₉N₅OS · 0,5 H₂0.0,3 MeOH: C 59,07; H 5,74; N 18,82; S 8,62. Găsit C 59,24; H 5,56; N 18,51; S 8,36.

Exempl u I D(4). [4-Amino-2(4-amino-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanona

3860

3865

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul D(1). Reducerea catalitică a 450 mg (1,32 mmoli) de compus din titlul exemplului A(8) (adică [4amino-2-(4-nitrofenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanona) dă după recristalizare din etanol 120 mg (randament 29%), de pulbere portocalie, p.t. 167-169°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 10,38 (1H, s), 8,15 (2H, sl), 7,64-7,55 (2H, m), 7,47-7,38 (3H, m), 7,10 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,55 (2H, t, J=8,6 Hz), 5,20 (2H, sl).

FABMS(MH⁺):311.

Calculat analitic pentru C₁₆H₁₄N₄OS · HO₂: C 59,96; H 5,08; N 16,61; S 9,50. Găsit C 59,94; H 5,07; N 16,60; S 9,64.

Exemplul D(5). 4-[4-Amino-5(3-amino-5-amino-tiofen-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamidă

3870

3875

3880

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul D(1). Compusului din titlul exemplului C(95) este hidrogenat și recristalizat din EtOH pentru a da o pulbere brună cu un randament de 96%, p.t. 268-271 °C.

3885

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H, s), 7,91 (2H, s), 7,82 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,28 (2H, s), 6,43 (2H, s), 5,81 (1H, s), 2,34 (3H, s).

FABMS (MH⁺):410.

Calculat analitic pentru C₁₅H₁₅N₅O₃S₃.0,1 H₂0.0,3 EtOH: C 44,07; H 4,03; N 16,47; S 22,63. Găsit C 44,23; H 3,93; N 16,07; S 23,01.

Exemplul E(1). Acid 4-[4-amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoic

La o suspensie din 950 mg (2,3 mmoli) de compus din titlul exemplului A(5) (adică 4-[4-amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat de etil) în 15 ml de metanol se adaugă 10 ml de NaOH 3N. După 30 min, amestecul se acidulează la pH=4 cu HC11N, după care se formează un precipitat galben. Amestecul se diluează cu 100 ml de apă. Solidul se filtrează și se spală cu apă. Recristalizare din etanol dă 672 mg (randament 76%) cristale galbene, p.t. 289-292°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 12,75 (1H, s), 11,13 (1H, s), 8,12 (2H, sl), 8,08 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,82 (1H, td, J=8,4, 0,9 Hz), 7,78-7,68 (4H, m).

FABMS (MH⁺): 385.

Calculat analitic pentru C₁₉H₁₈N₄O₃S: C 53,12; H 3,15; N 14,58; S 8,34. Găsit C 53,29; H 3,25; N 14,31; S 8,11.

Exemplul E(2). Acid 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzoic

La o suspensie din 500 mg (1,12 mmoli) de 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)tiazol-5-carbonil]-benzoat de etil din exemplul C(34) în 10 ml de MeOH se adaugă 3,4 ml (3,4 mmoli) de NaOH apos 1N. După 4 h, amestecul rezultat se acidulează cu HCI apos 1N, la pH=3 și se filtrează. Solidul brun izolat este cristalizat din EtOH pentru a da 330 mg (randament 70%) de cristale brun deschis, p.t. 298,5-300°C.

¹H-RMN(DMSO-d₆): δ 13,15 (1H, s), 11,14 (1H, s), 8,31 (2H, sl), 8,02 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,78 (4H, s), 7,77 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, s).

HRFABMS (M⁺Na⁺): Calculat: 441,0303. Găsit: 441,0320.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₄N₄O₅S₂ · 0,4 H₂O: C 47,97; H 3,50; N 13,16; S 15,07. Găsit C 48,04; H 3,48; N 12,98; S 15,18.

Exemplul F. 2-[4-Amino-2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzonitril

La o soluție din 2,0 g (4,43 mmoli) de compus din exemplul C(12) în 5 ml de piridină se adaugă 709 mg (8,86 mmoli) de cianură de cupru (I) și amestecul se încălzește la reflux. După 2 h , amestecul rezultat se lasă să se răcească, se acidulează cu HCI apos 1N și se extrage cu 20% MeOH/CHC)₃. Extractele de CHCI₃ se combină, se spală cu H₂O și saramură, se usucă pe Na₂SO₄ și se evaporă pentru a da un ulei brun închis, viscos, care se purifică prin cromatografie preparativă în strat subțire cu 5% MeOH/CH₂CI₂ și se precipită din EtOH pentru a furniza 255 mg (randament 61 %) de solid galben amorf, care se descompune la 110-116’C.

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,70 (1H, s), 8,24 (2H, sl), 7,91 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,80-7,66 (2H, m), 7,61 (1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 7,42 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,72 (3H, s).

FABMS(MH⁺); 351.

Calculat analitic pentru C₁₈H₁₄N₄O₂S · 0,25 H₂O · 0,2 EtOH: C 60,69; H 4,35; N 15,39; S 8,81. Găsit C 60,84; H 4,24; N 15,07; S 9,02.

3940

Exemplul G. [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-amino-2,6-diclorofenil)-metanonă

3945

100 mg (0,220 mmoli) de compus din titlul exemplului C(82), N-[3-[4-amino-2-(1Hbenzimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-carbonil]-2,4-dicloro-fenil]-acetamidă, se introduc în 4 ml de HCI apos 6N și se agită la temperatura ambiantă timp de 24 h. Amestecul se aduce la pH=7 cu NaOH apos 2N și precipitatul galben pal rezultat se filtrează, se spală cu H₂O, se recristalizează din MeOH/H₂O și se usucă la vid înaintat. Se obține un solid galben cu randament de 36%, p.t. 235-237°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,16 (1H, sl), 7,86 (2H, sl), 7,38-7,62 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,50 (1H, sl).

IR(KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm’¹.

FABMS (MH⁺): 419.

Calculat analitic pentru C₁₇H₁₂CI₂N₆OS · 0,8 H₂O · 1 MeOH; C 46,42; H 3,81; N18,04; S 6,88. Găsit C 46,37; H 3,45; CI 15,29; N 17,84; S 6,77.

Exemplul H(1). Triclorhidratde[4-amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5il]-(3metil-tiofen-2-il) metanonă

3950

3955

3960

H

3965

Compusul din titlu se prepară după cum urmează: la o soluție din 100 mg (0,20 mmoli) de compus din titlul exemplului C(104) într-un amestec din 1 ml de THF și 0,5 ml de MeOH se adaugă o soluție de HCI 4N în dioxan (200 pl, 0,80 mmoli). Suspensia rezultată se încălzește la reflux timp de 2 h . Suspensia se lasă să se răcească și se filtrează. Solidul izolat se spală cu eter anhidru și se usucă pentru a da un solid galben, cu un randament de 97%, p.t. 198-200°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ10,80 (1H, m), 9,22 (1H, sl), 7,60 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,98-7,08 (3H, m), 3,38 (4H, d, J=4,4 Hz), 3,22 (4H, s), 2,18 (3H, s).

IR(KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm-¹.

HRFABMS: calculat pentru C₁₉H₂₂N₅OS₂ (MH⁺): 400,1266. Găsit 400,1254.

Calculat analitic pentru C₁₉H₂₁N₅OS₂O,6 Η₂Ο·3 HCI: C 43,91; H 4,89; N 13,47; S 12,34. Găsit C 43,61; H 4,97; N 13,12; N 12,16.

Exemplul H(2). Triclorhidratde (3-amino-2,6-dicloro-fenil)-[4-amino-2-(4-piperazin-1il-fenil-amino)-tiazol-5-il]-metanonă

3970

3975

3980

3985

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul H(1). Compusul din titlul exemplului C(106) dă un solid galben cu un randament de 48%, p.t. >280°C.

Ή-RMN (DMSO-dg): δ 8,88 (1H, sl), 8,00 (1H, sl), 7,40 (2H, sl), 7,18 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (2H, d, 1=8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,38 (4H, s), 3,12 (4H, s).

IR(KBr): 3406, 1618, 1560, 1458, 1308 cm'¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₂₁CI₂N₆OS (MH⁺): 463,0875. Găsit 463,0862.

Calculat analitic pentru C₂₀H₂₀CI₂N₆OS · 3 HCI · 0,5 dioxan: C 42,84; H 4,41; CI 28,74; N 13,62; S 5,20. Găsit C 42,96; H 4,47; CI 28,58; N 13,53; N 5,15.

Exemplul H(3).[4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-didoro-fenil)metanonă

Compusul din titlu se prepară în manieră analogă celei descrise în exemplul H(1). Compusul din titlul exemplului C(105) dă un solid galben cu un randament de 44%, p.t. 298300°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 7,60-7,50 (5H, m), 7,08 (2H, d, J=7,8 Hz), 3,44 (4H, bs).

IR(KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm'¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₂₀CI₂N₅OS (MH⁺): 448,0766. Găsit 448,0749.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₉CI₂N₅OS · 1,2 H₂O *0,9 HCI: C 47,78; H 4,47; CI 20,45; N 13,93; S 6,38. Găsit C 47,99; H 4,38; CI 20,57; N 13,56; N 6,24.

Exemplul J(l). [4-Amino-2-(4-piperazin- 1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-triclorofenil)metanonă nh₂

(4-Amino-2-[4-(4-t-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,4,6-triclorofenil)-metanona, care are formula structurală

este preparată, în esență, așa cum este descris în exemplul C(1). 1 -t-Butoxicarbonil-4-(4-izocianat-fenil)-piperazina (din exemplul C(101)) și 2-bromo-2',4',6'-tricloroacetofenona din exemplul C(107) dau un gudron negru, care este precipitat din EtOH pentru a da 144 mg (50%) de pulbere amorfă, galbenă p.t. 192-193°C (dese).

Ή-RMN (DMSO-dg): δ 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, bm), 6,98 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,15-3,05 (4H, m), 1,45 (9H, s).

IR(KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421,1366, 1235, 1202, 1164 cm’¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₅H₂₆CI₃N₅O₃SCs (M+Cs⁺): 715,9847. Găsit 715,9822. Calculat analitic pentru C₂₅H₂₆CI₃N₅O₃S · 0,75 H₂O · 0,4 EtOH: C 50,40; H 4,90; N 11,39; CI 7,30; S 5,22. Găsit C 50,69; H 5,16; CI 17,70; N 10,98; S 4,90.

Compusul din titlu a fost preparat după cum urmează: o cantitate de 50 mg (0,086 mmoli) de {4-amino-2-[4-(4- terț-butoxicarbonil -piperazin-1 -il)-f en ilam ino]-tiazol-5-il}-(2,4,6triclorofenil)-metanonă se agită în 0,5 ml acid trifluoroacetic (TFA) la 0°C. După 20 min la 0°C

RO 119463 Β1 se adaugă o cantitate minimă de apă, iar pentru neutralizare este utilizată soluție apoasă de NaHCOg. Suspensia care rezultă se filtrează pentru a se obține o pastă de culoare galbenă, care dă o suspensie cu MeOH /CHCI₃și care conduce la izolarea a 22 mg (42% ) pulbere amorfă de culoare galbenă.

1H RMN (DMSO-d₆): δ 7,80 (2H,s), 7,38 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J=9,0 Hz). IR(KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543,1464, 1423, 1202, 1137 cm’¹. HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₁₈CI₃N₅OS (MH⁺): 484,0346. Găsit:484,0333.

Analiză: Calculat analitic pentru C₂₀H₁₈CI₃N₅OS · 0,8 MeOH · 0,8 CHCI₃: C, 42,96; H,3,67 ; N, 11,60. Găsit: C,42,87; H, 3,45 ; N, 11,27.

Exemplul J(2). [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluorofenil)metanonă

4035

4040

4045

Compusul din titlu se prepară la fel ca și compusul descris în exemplul J(1). La 250 mg (0,48 mmoli) de compus din titlu din exemplul C(101) în CH₂CI₂ la 0°C se adaugă 5 ml de TFA. După 20 min la 0°C soluția limpede care rezultă se concentrează în vid la un reziduu care se suspendă într-o cantitate minimă de apă, se răcește la 0°C și se alcalinizează cu o soluție saturată de Na₂CO₃ la pH=9. Solidul se colectează și se recristalizează din EtOH pentru a obține 116 mg (randament 58%) de solid de culoare galbenă cu p.t. 190193°C.

Ή-RMN (DMSO- d₆): δ 8,13 (2H, bs), 7,52 (1H, p, J= 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,19(2H, t, J=8,7 Hz), 6,99 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,24 (4H, bs), 3,13 (4H, bs).

HRFABMS: Calculat: 416,1357; Găsit: 416,1370.

Analiză: Calculat analitic pentru C₂₀H₁₉N₅OSF₂ · 0,7 H₂O · 0,7 CF₃COOH: C, 49,96; H, 4,11; N, 13,49; S, 6,17; Găsit: C, 50,16; H, 4,33; N, 13,14; S, 6,6.

Exemplul J(3). [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trifluorofenil)-metanonă

4050

4055

4060

4065 (4-Amino-2-[4-4-terț-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6trifluorofenil)-metanona, care are formula structurală

4070 se prepară în mod esențial așa cum s-a descris în exemplul C( 1). 1 - terț- butoxicarbonil-4-(4izotiocianat-fenil)-piperazina (de la exemplul C(101)) și 2'-bromo- 2,4,6-trifluorooacetofenonă (de la exemplul C(115)) dau un solid de culoare galbenă care cristalizează din EtOH pentru a da 200 mg (80%) de pulbere amorfă de culoare galbenă, care se închide la culoare la 125130°C, cu p.t. 132-135°C (descompunere).

¹H-RMN (CD₃CN): δ 8,69(1 H, sl), 7,46 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,20- 7,10 (4H, m), 3,743,62 (4H, m), 3,28-3,20 (4H, m), 1,60 (s, 9H). -IR(KBr): 3389, 3282, 3178,1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233,1168, 1121, 1035, 999 cm¹.

4075

4080

RO 119463 Β1

HRFABMS: Calculat analitic pentru C₂₅H2₇F3N₅O₃S (MH⁺)): 534,1787; Găsit: 534,1772.

Calculat analitic pentru C₂₅H₂₆F₃N₅O₃S. 1 H₂O · 0,5 EtOH: C, 54,35; H,5,44; N,12,19; S, 5,58.

Găsit: C, 54,26; H, 5,07; N, 11,92; S, 5,50.

Compusul din titlu se prepară în mod esențial așa cum s-a descris în exemplul J(1) pentru a da un solid de culoare maro, care este purificat prin cromatografie pe coloană cu 10% MeOH /CHCI₃drept eluant pentru a furniza 57 mg (60%) de solid amorf de culoare galben - portocaliu, care se descompune peste 205°C.

¹H-RMN (CD₃CN): δ 7,78 (2H, s), 7,42 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,30 - 3,18 (4H, m), 3,14-3,02 (4H, m).

IR(Kbr): 3406, 1603,1544,1430,1237,1120,1034 cm'¹.

HRFABMS: Calculat pentru C₂₀H₁₈F₃N₅OS (MH⁺): 434,1262; Găsit: 434,1274.

Calculat analitic pentru C₂₀H₁₈F₃N₅OS · 0,7 MeOH · 0,7 CHCI₃; C,47,65 ; H,4,02; N, 12,98; S,5,94.

Găsit: 0,47,84; H,3,64; N, 12,59; S, 5,69.

Exemplul J(4). 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N-piperidin-4-ilmetil-benzensulfonamidă

N- fe/ț-Butoxicarbonil-4-carbamoil-piperidina, care are formula structurală

se obține după cum urmează: la o cantitate de 5,00g (39,0 mmoli) izonipecotamidă în 100 ml dioxan se adaugă 8,51 g(39,0 mmoli) de di- tert-butil dicarbonat și 6,0 ml (42,9 mmoli) de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul se lasă peste noapte sub agitare, apoi se evaporă sub presiune redusă pînă la sec. Reziduul se repartizează între CHCI₃ și HCI IN. Stratul organic se spală cu apă și saramură, se usucă pe Na₂SO₄ și se concentrează pentru a da 8,3 g (randament 93,0 %) ca un solid de culoare albă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 5,53 (2H, bs), 4,03 (2H, d, J=13,7 Hz), 2,33 (2H, tt, J= 11,8, 3,7 Hz), 2,08 (2H, bs), 1,89 (2H, dd, J=13,7, 3,7 Hz), 1,69 (1H, dd,J=11,8, 4,4 Hz), 1,65-1,57 (1H,m), 1,44 (9H, s).

4-Aminometil-N- tert-butoxicarbonil-piperidină, care are formula structurală

se obține după cum urmează: la o cantitate de 15,6 mmoli) N- terț-butoxicarbonil-4-carbamoil-piperidină în 40 ml THF la -78°C, sub atmosferă de argon, se adaugă 592 mg (15,6 mmoli) LiAIH₄. Amestecul se lasă peste noapte să se încălzească lent la temperatura ambiantă și după o jumătate de oră se răcește din nou la -78°C, se stinge cu acetat de etil și se repartizează între EtOAc și NaOH 2N. Se separă stratul organic, se usucă pe K₂CO₃și se concentrează pentru a da 1,98 g (randament 59%) dispersie de culoare galbenă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

RO 119463 Β1

4135

N- tert-Butoxicarbonil-4-[(4-nitro-benzensulfonilamino)-metil]-piperidina, care are formula structurală

se obține după cum urmează: o cantitate de 2,05 g (9,24 mmoli) de clorură de nitrobenzensulfonil se adaugă la o soluție de 1,98 g (9,24 mmoli) 4-aminometil-N- terț- butoxicarbonil-piperidină în 20 ml THF la temperatură ambiantă. Amestecul se refluxează timp de 1 h, se concentrează în vid și se repartizează între CH₂CI₂ și HCI 1N. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă pe Na₂SO₄, se trece pe un strat de silicagel și se concentrează pentru a da 1,71 (46% randament) de solid de culoare galbenă, care este utilizat fără purificare suplimentară.

4-[(4-Amino-benzensulfonilamino)-metil]-N- tert-butoxicarbonil-piperidina care are formula structurală

4140

4145

se prepară după cum urmează: o cantitate de 1,70 g (4,26 mmoli) de N- terț- butoxicarbonil4-[(4-nitro-benzensulfonilamino)-metil]-piridină, 250 mg Pd/C 10%, 10 ml MeOH și 10 ml THF sunt agitate sub atmosferă de hidrogen, timp de 2 h și apoi filtrate. Filtratul se concentrează până la obținerea unui reziduu, care este apoi purificat prin cromatografie pe coloană cu 5% MeOH/CHCI₃ drept eluent producând 1,39 g (randament 89%) de solid de culoare albă care se utilizează fără purificare suplimentară.

N- tert-Butoxicarbonil-4-[(4-izotiocianat-benzensulfonilamino)-metil]-piperidină, care are formula structurală

4150

4155

4160 se prepară în mod analog cu 1 -(4-izotiocianat-fenil)morfolina din exemplul C(54). 4- [(4- Amino-benzensulfonilamino)-metil]-N- te/ț-butoxicarbonil-piperidina obținută este un solid de culoare galbenă cu randament 39%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

4-{[4-(5-Acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-benzensulfonilamino]-metil}-N-te/ț-butoxicarbonil-piperidina, care are formula structurală

4165

se prepară în mod analog celui utilizat în exemplul C(1). N- terț-Butoxicarbonil-4-[(4- izotiocianat-benzensulfonilamino)-metil]-piperidina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona ( de la exemplul C(79) dau un solid de culoare galbenă cu randament 50%.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 11,22 (1H, s), 8,20 (2H, sl), 7,84-7,73 (3H, m), 7,62 - 7,54 (2H, m), 7,24 (2H, dd, J=7,8, 7,7 Hz), 3,89 (2H, d, J=12,8 Hz), 3,35 (2H, s), 2,52 (2H, d, J=1,2Hz), 1,60 (2H,d, J=10,1 Hz), 1,56-1,42 (1H, m), 1,39 (9H,s),0,91 (2H, d, J=12,8 Hz).

Compusul din titlu este preparat în mod analog celui utilizat în exemplul J(1). 4-{[4-(5Acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-benzensulfonilamino]-metil)-N-tert-butoxicarbonil-piperidina obținută este un solid maro cu randament 28%.

Ή-RMN (DMSO-d_fi): δ 8,11 (2H, sl), 7,70 (4H, sl), 7,58-7,42 (1H,m), 7,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 3,80 (2H, sl), 3,05 (2H, d, J=10,0 Hz), 2,60 (2H, d, J=6,8 Hz), 1,65 (2H, d, J=12,2 Hz), 1,52 (1H, sl), 1,07(2H, d, J=10,0 Hz).

4170

4175

4180

RO 119463 Β1

HRFABMS (ΜΗ*): Calculat: 507,1210; Găsit: 507,1206.

Calculat analitic pentruC₂₂H₂₃N₅O₃S₂F₂ · 0,1 CH₃OH · 0,2 CF₃COOH: C, 50,65; H, 4,73; N,13,12; S,12,02. Găsit: C, 50,92; H, 4,46; N,12,87; S, 12,18.

Exemplul J(5). {4-Amino-2-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazinil-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}(2,6-difluoro-fenil)-metanonă

Se prepară mai întâi 2,6-c/s-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală

în mod esențial, cum s-a descris pentru 3R-metil-1 -(4-nitro-fenil)-piperazină din exemplul C(124). Cis-2,6-dimetilpiperazina dă 2,19 g (randament 100%) de pulbere de culoare galbenă cu p.t. 130-131,5°C, care se utilizează fără purificare suplimentară.

’H-RMN (CDCI₃): δ 8,03 (2H, d, J=9,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,5 Hz), 3,88 (2H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 2,82-2,68 (2H, m), 2,44 - 2,33 (3H, m), 1,03 (6H, d, J=6,3 Hz).

IR(KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm¹.

Analiză: Calculat pentru C₁₂H₁₇N₃O₂: C, 61,26; H, 7,28; N, 17,86. Găsit: C, 61,25; H, 7,42, N, 17,84.

- tert-Butoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structu-

se prepară după cum urmează: la 1,00 g (4,25 mmoli) 2,6-c/s-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazină în 20 ml dioxan se adaugă 1,12 g (5,12 mmoli) di- tert-butil dicarbonat și 1,37 ml (9,76 mmoli) Ν,Ν-diizopropiletilamină. După 3 h la 80°C, amestecul se lasă la răcit și se evaporă la sec. Solidul se suspendă în apă, se filtrează, se spală cu apă și se usucă sub vid pentru a da 1,40 g (randament 98%), o pulbere de culoare galbenă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCIg): δ 8,12 (2H, ddd, J=7,3, 2,1,2,1 Hz), 6,80 (2H, ddd, J=7,3,2,1,2,1 Hz), 4,30 (2H, ddd, J=13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J=13,2 Hz), 3,22 (dd, 2H, J=12,8, 4,5 Hz), 1,49 (9H,s), 1,29 (6H, d, J=6,8 Hz).

IR(Kbr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm¹.

-(4-Amino-fenil)-4- terț-butoxicarbonil-3,5-dimetil-piperazina, care are formula struc turală

se prepară după cum urmează: Hidrogenarea a 1,48 g (4,41 mmoli) de 1- terțbutoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazină în 20 ml THF și 20 ml MeOH cu Pd/C 10% drept catalizator dă 1,12 g(randament 83 %) de ulei limpede vâscos, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,13 (2H, d, J=9,4 Hz), 6,81 (2H, d, J=9,4 Hz), 4,30 (2H, ddd. J=13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (2H, d, J= 13,2 Hz), 3,21 (2H, dd, J=13,2, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J=6,8 Hz).

RO 119463 Β1

4235

-(te/ț-Butoxicarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina, care are formula structurală / \_f se prepară în mod analog cu 4-(4-izotiocianat-fenil)-morfolina din exemplul C(54). 1 - (4-Amino-fenil)-4- tert-butoxicarbonil-3,5-dimetil-piperazină furnizată este o spumă limpede viscoasă care este recristalizată din amestec eter/hexani rece pentru a furniza cristale de culoare cafeniu pal, cu p.t. 97-98°C.

Ή-RMN (CDCIg): δ 6,74 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,20-4,08 (2H, m), 3,08 (2H, d, J=11,6 Hz), 2,71 (2H, dd, J=11,6, 3,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,28 (6H, d, J=6,8 Hz).

IR(KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm'¹.

Calculat analitic pentruC₁₈H₂₅N₃O₂S; C,62,21; H, 7,25; N, 12,09; S, 9,23. Găsit: C.62,31; H,7,32; N,11,96; S,9,39.

4-Amino-2-[4-(1 - tert-butoxicarbonil-2,6-cis-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5il-(2,6-difluorofenil)-metanona care are formula structurală

4240

4245

4250 se prepară în mod analog cu cel utilizat în exemplul C(1). 1-(terț-Butoxicarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (din exemplul C(79)) furnizează un solid de culoare galbenă, cu randament de 51 %, care se utilizează fără purificare suplimentară.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 10,66 (1H, s), 8,12 (2H, sl), 7,56-7,44 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,95 (2H, d, J=9,0 Hz), 4,14 -4,03 (2H, m), 3,49-3,41 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J=12,2, 4,4 Hz),1,42 (9H, s), 1,24 (6H, d, J=6,7 Hz).

FABMS (M+Na⁺):566.

Compusul din titlu se prepară în mod analog cu cel utilizat în exemplul J(1). 4-Amino2-[4-(1- tert-butoxicarbonil-2,6-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil) metanona se obține ca o pulbere de culoare maro cu randament de 52%, p.t. 293-294,5°C.

Ή-RMN (DMSO-d₆): δ 8,11 (2H, sl), 7,56-7,44 (1 H,m), 7,26 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,48 (2H, dd, J=10,9, 2,2 Hz), 2,88 - 2,76 (2H, m), 2,07 (4H, t, J=10,9 Hz), 1,00 (6H, d, J=6,3 Hz).

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 444, 1670. Găsit: 444,1658.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₃N₅OSF₂ · 0,4 H₂O: C,58,63; H,5,32; N, 15,54; S, 7,11. Găsit: C, 58,64; H, 5,40; H, 15,23; S,6,96.

Exemplul J(6). {4-Amino-2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanona

4255

4260

4265

4270

Se prepară mai întâi 2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina care are formula structu-

4275

RO 119463 Β1 după cum urmează: o cantitate de 10,0 mmoli de 2,2-dimetilpiperazină; Chu și col., Can.J. Chem., voi. 70 (1992), pag. 1328-1337), 706 mg (5,0 mmoli) de 4-fluoro-nitrobenzen și 8,3 g (60,0 mmoli) de K₂CO₃ în 10 ml DMSO se încălzesc la 100°C timp de 4 h, se răcesc, se diluează cu 100 ml apă și se extrag cu 200:50 ml eter:acetat de etil. Stratul organic se spală de 3 ori cu apă și saramură și se concentrează pentru a furniza 1,17 g (100% randament) de solid de culoare galbenă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,13 (2H, d, J=9,5 Hz), 6,80 (2H, d, J=9,5 Hz), 3,38 (2H, dd, J=5,5, 5,0 Hz), 3,20 (2H,s), 3,07 (2H, dd, J=5,5, 5,0 Hz), 1,21 (6H,s).

- tert-Butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, care are formula structurală, se prepară în mod analog cu 1-(4-amino-fenil)-4-(terț-butoxicarbonil)-2,6-dimetil-piperazină din exemplul J(5). 2,2-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina furnizează un solid de culoare galben strălucitor cu randament 99%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,15 (2H, d, J=9,4 Hz), 6,64 (2H, d, J=9,4 Hz), 3,90 (2H, dd, J=6,0, 5,5 Hz), 3,54 (2H, dd, J=6,0, 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,44(6H, s).

-(4-Amino-fenil)-4-(terț-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-piperazina, care are formula structurală,

se prepară după cum urmează: o cantitate de 700 mg (2,09 mmoli) 1- terț- butoxicarbonil2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazină și 100 mg Pd/C 10% în 15 ml THF și 15 ml MeOH sunt agitate sub atmosferă de hidrogen timp de 2 h și apoi, filtrate. Filtratul se concentrează în vid pentru a da o dispersie maro deschis, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 6,69-5,65 (4H, m), 3,67 (2H, dd, J=5,8, 5,4 Hz), 3,21 - 3,14 (2H, m), 3,01 (2H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (6H, s).

- tert-Butoxicarbonil )-2,2-dimetil-4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina, care are formula structurală ⁷ Ax_/ se prepară în mod analog cu 4-izotiocianat-benzamida de la exemplul C(102). 1 -(4-Amino-fenil)-4-(terț-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-piperazina furnizează un solid de culoare albă cu randament 80%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,15 (2H, d, J= 9,0 Hz), 6,63(2H, d, J=9,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J=5,9, 5,5 Hz), 3,42 (2H, dd, J=5,5 Hz), 3,37 (2H, s), 1,57 (9H, s), 1,44 (6H, s).

4-Amino-2-[4-1-tert-butoxicarbonil-2,2-dimetil-piperazina-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il(2,6-difluorofenil)-metanona, care are formula structurală

se prepară în mod analog cu cel utilizat în exemplul C(1). 1 -(terț-Butoxicarbonil)-2,2- dimetil4-(4-izotiocianat-fenil)-piperazina și 2- bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (de la exemplul C(79)) furnizează o pulbere de culoare galbenă cu randament 60%, care se utilizează fără purificare.

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 10,58 (1H, s), 8,13 (2H, sl), 7,61 - 7,48 (1H, m), 7,40 - 7,15 (5H, m), 6,79 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,74 (2H, dd, J=5,8, 5,3 Hz), 3,41 - 3,30 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,39 (6H, s).

Compusul din titlu se prepară în mod analog cu cel utilizat în exemplul J(1).4- Amino2-[4-(1-ferț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)metanona furnizează un solid de culoare galbenă cu randament 51 %, p.t. 205 - 210’C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,15 (2H, sl), 7,63 - 7,54 (1H, m), 7,35 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,98 (2H, d, J= 9,0 Hz), 3,10 - 3,04 (2H, m), 3,02 2,95 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,21 (6H, s).

IR(KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm'¹.

HRFABMS (MH⁺): Calculat: 444,1670. Găsit: 444, 1657.

Calculat analitic pentruC₂₂H₂₃N₅OSF₂ · 0,7 CH₃OH: C, 58,51; H, 5,58; N, 15,03; S, 6,88. Găsit: C, 58,601; H, 5,68; N, 14,87; S, 6,76.

Exemplul K. {4-Amino-2-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanonă

4330

4335

4340

4345

-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina, care are formula structurală

4350 se prepară în mod analog cu tert-butil[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatul din exemplul C(103). 1 -Piridin-2-il-piperazina și 4-fluomitrobenzenul dă un solid de culoare galbenă cu randament 85 %.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,13 - 8,28 (3H, m), 7,50 - 7,58 (2H, m), 7,52 (1H, ddd, J=15,7, 7,3, 2,0 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J=7,4, 5,1 Hz), 3,78 (4H, dd, J=7,4, 5,0 Hz), 3,62 (4H, dd, J=5,7, 3,3 Hz).

4-(1-Piridin-2-il-piperazin-4-il)-anilina, care are formula structurală

4355 \—N N—Z

\.---/ 14.1,1 se prepară în mod analog cu 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilina din exemplul C(70). 1 - (4-Nitrofenil)-4-piridin-2-il-piperazina conduce la un solid de culoare gri cu randament 94 % produs brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,22 (1H, bd, J= 3,5 Hz), 7,52 (1H, ddd, J=17,6,7,2,1,9 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,62 - 6,78 (4H, m), 3,72 (4H, dd, J=5,2, 5,0 Hz), 3,48 (2H, sl), 3,18 (4H, t, J=5,2, 5,0 Hz).

1-(4-lzotiocianat-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina, care are formula structurală

4360

4365

se prepară în mod analog cu 1-(4-izotiocianat-fenil)-4-piridin-4-il-piperazina de la exemplul C(127). 4-(4-Piridin-2-il-piperazin-1 -il)-anilina dă 2,2 g (randament 95%) de solid de culoare galbenă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,26 (1H, bd, J= 6,3 Hz), 7,91 (1H, ddd, J= 18,1, 7,1, 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,82 - 7,00 (4H,m), 4,10(4H, dd, J=5,3, 5,1 Hz), 3,48 (4H, dd, J=5,3, 5,2 Hz).

4370

4375

RO 119463 Β1

Compusul din titlu se prepară după cum urmează: la o soluție de 250 mg (0,84 mmoli) 1-(4-izotiocianat-fenil)-4-piridin-2-il-piperazinâ în 4 ml MeOH anhidru se adaugă 35 mg (0,84 mmoli) cianamidă și o soluție proaspătă de 67 mg (1,67 mmoli) de NaOH în 4 ml MeOH anhidru. După 1 h se adaugă 178 mg (0,76 mmoli) de 2-bromo-2‘,6'-difluoro-acetofenonă (din exemplul C(79). Ziua următoare se filtrează dispersia rezultată. Solidul se spală cu H₂O și se usucă sub vid înaintat pentru a da un solid de culoare galbenă cu randament de 86 %, p.t. 138-140 °C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,12 (2H, dd, J=6,5, 1,7 Hz), 7,42 - 7,60 (2H, m), 7,32 (2H, bd, J=8,5 Hz), 7,08 (2H, t, J=9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,64 (1H, dd, J= 7,0, 5,0 Hz), 3,62 (4H, t, J=4,7 Hz), 3,20 (4H, t, J=4,7 Hz).

IR(KBr): 3369,3180,2835,1620,1597,1546,1466,1433,1232 cm’².

HRFABMS: Calculat pentru C₂₅H₂₃F₂N₆OS (MH⁺): 493,1622. Găsit: 493,1608.

Calculat analitic pentru C₂₅H₂₂F₂N₆OS · 0,9 H₂O: C, 58,90; H, 4,90; N, 16,49; S, 6,29. Găsit: C, 58,91; H, 4,64; N, 16,55; S, 6,24.

Exemplul L. {4-Amino-2-[4-(4-carboxamido-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanonă

4-Carboxamido-1-(4-nitro-fenil)-piperidină, care are formula structurală

se prepară în mod analog cu cel al [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatului de tert-butil din exemplul C(103). 4-Fluoronitrobenzenul și izonipecotamida dau o pulbere de culoare galbenă cu randament 98% produs brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CD₃OD): δ 8,22 (2H, d, J=9,5 Hz), 7,12 (2H, d, J=9,5 Hz), 4,20 (2H, d, J=12,5 Hz), 3,16 (2H, ddd, J=25,6, 13,3, 2,7 Hz), 2,62 - 2,70 (1H,m), 2,02 (2H, bd, J=10,3 Hz), 1,85- 1,95 (2H,m).

1-(4-Amino-fenil)-4-carboxamido-piperidina, care are formula structurală

se prepară în mod analog cu 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-amina din exemplul C(70). 4- Carboxamido-1-(4-nitro-fenil)-piperidina dă o pulbere de culoare galben pal, cu randament 100 % produs brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CD₃OD): δ 6,60 (2H, sl), 6,42 (2H, sl), 3,22 (2H, sl), 2,38 (2H, sl), 2,02 (1H, sl), 1,72-1,92 (4H, m).

4-Carboxamido-1-(izotiocianat-fenil)-piperidina, care are formula structurală

se prepară în mod analog cu 1-(4-izotiocianat-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina din exemplul K(1). 1-(4-Amino-fenil)carboxamido-piperidina dă o pulbere de culoare crem cu randament 93%, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,14 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,0 Hz), 5,50 (1H, sl), 5,30 (1H, sl), 3,74 (2H, d, J=12,8 Hz), 2,82 (2H, ddd, J=24,3, 12,5, 2,8 Hz), 2,30 - 2,40 (1H, m), 1,80-2,08 (4H,m).

RO 119463 Β1

4425

Compusul din titlu se prepară după cum urmează: la o soluție de 198 mg (0,76 mmoli) de 4-carboxamido-1-(4-izotiocianat-fenil)-piperidină în 3 ml MeOH se adaugă 32 mg (0,76 mmoli) cianamidă și o soluție de metoxid de sodiu în MeOH (1,65 ml, de 0,5 N, 0,83 mmoli). După 30 min se adaugă 162 mg (0,69 mmoli)de 2-bromo-2',6'- difluoro-acetofenonă, din exemplul C(79)). După 2 h, se adaugă H₂O. Precipitatul de culoare galbenă se filtrează, se spală cu apă și se recristalizează din MeOH fierbinte pentru a da 200 mg (randament 63 %) de pulbere amorfă de culoare galbenă, p.t. >300°C.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 7,46 - 7,58 (1H, m), 7,28 (2H, dd, J=8,8, 7,5 Hz), 7,16 (3H, dd, J=8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,68(2H, bl, J=12,6 Hz), 3,64 (2H, ddd, J=23,7, 12,1,2,8 Hz), 2,04-2,18 (1H, m), 1,52-1,82 (4H, m).

HRFABMS: Calculat pentru C₂₂H₂₁F₂N₅O₂SNa(M+Na⁺): 480,1282. Găsit: 480,1266.

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₁F₂N₅O₂SNa . 0,2 H₂O: C, 57,31; N,15,19; H, 4,68; S, 6,95. Găsit: C, 57,25; H, 4,63; N, 15,31; S, 7,01.

Exemplul M. Acid 1-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}piperidin-4-carboxilic

4430

4435

4440

Acidul 1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-carboxilic, care are formula structurală

no₂

4445 se prepară în mod analog cu [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatul de tert-butil din exemplul C(103). 4-Fluoro-nitrobenzenul și acidul izonipecotic dau o pulbere de culoare galbenă cu randament 89% produs brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 8,00 (2H, d, J=10,8 Hz), 6,71 (2H, d, J=10,7 Hz), 3,80 (1H, t, J= 3,9 Hz) 3,72 (1H, t, J=3,8 Hz), 2,98 (2H, ddd, J=24,3,11,1,3,0 Hz), 2,48-2,60 (1H, m),1,88 -2,02 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m).

1-(4-Nitrofenil)-piperidin-4-carboxilatul de benzii, care are formula structurală

4450

4455 se prepară după cum urmează: la o suspensie de 500 mg (2,01 mmoli) acid 1 -(4-nitro-fenil)piperidin-4-carboxilic în 10 ml acetonitril se adaugă 612 mg (4,44 mmoli) de K₂CO₃ și 265 pi (2,22 mmoli) de bromură de benzii. Amestecul care rezultă se încălzește la reflux timp de 2 h, se lasă să se răcească și se diluează cu H₂O. Stratul apos se extrage cu (2 x 50 ml) eter. Straturile organice reunite se usucă pe MgSO₄, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a da 470 mg (64 % randament în produs brut) de solid de culoare galbenă, care se utilizează fără purificare suplimentară.

Ή-RMN (CDCI₃): δ 8,13 (2H, d, J=9,4 Hz), 7,30 - 7,42 (5H, m), 6,83 (2H, d, J=9,4 Hz), 5,18 (2H, s), 3,92 (2H, dd, J=3,9, 3,5 Hz), 3,10 (2H, ddd, J=24,5, 13,7, 2,9 Hz), 2,62 2,70 (1H, m), 2,08 (2H, dd, J=13,5, 3,5Hz), 1,84-1,94 (2H, m).

1-(4-Aminofenil)-piperidin-4-carboxilatul de benzii, care are formula structurală

4460

4465

NH,

4470

RO 119463 Β1 se prepară după cum urmează: la o soluție de 400 mg (1,18 mmoli) de 1 -(4- nitrofenil)-piperidin-4-carboxilat de benzii în 5 ml dioxan și 1 ml etanol se adaugă 1,06 g, (4,70 mmoli) de dihidrat de clorură de staniu II. Soluția care rezultă se încălzește la reflux timp de 4 h, se lasă să se răcească și pentru aglomerarea solidelor se adaugă o mică cantitate de Celită. Amestecul se aduce la pH 8 cu soluție saturată de NaHCO₃ și se filtrează. Filtratul se diluează cu 50 ml H₂O și se extrage cu (2 x 50 ml) MeOH 5% în CHCI₃. Straturile organice reunite se usucă pe MgSO₄, se filtrează și se concentrează în vid pentru a furniza 400 mg (100% produs brut) de pulbere de culoare crem, care se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (CDCI₃): δ 7,30 (5H, sl), 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,42 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,94 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J=3,6, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J=3,0 Hz), 2,46 (2H, ddd, J=23,2, 11,8, 2,8 Hz), 2,14-2,28 (1H, m), 1,60-1,88 (4H,m).

1-(4-lzotiocianat-fenil)-piperidin-4-carboxilatul de benzii, care are formula structurală

se prepară după cum urmează: la o soluție de 400 mg (1,29 mmoli) de 1-(4- aminofenil)-piperidin-4-carboxilat de benzii în 5 ml THF la -35°C se adaugă succesiv 435 pl (3,12 mmoli) de Et₃N și 108 μΙ (1,42 mmoli) tiofosgen. Amestecul care rezultă se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă, se agită timp de 0,5 h, se diluează cu 50 ml H₂O și se extrage cu (2 x 50 ml) CHCIg. Straturile organice reunite se usucă pe MgSO₄, se filtrează și se concentrează sub presiune redusă pentru a da 400 mg (randament 92 %) de pulbere de culoare galbenă, care se utilizează fără purificare.

¹H-RMN (CD₃OD): δ 8,10 (2H, d, J=9,5 Hz), 7,38 (5H, d, J=4,5 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,5 Hz), 5,18 (2H, s), 4,00 (1H, t, J=3,4), 3,96 (1H, dd, J=3,5, 3,2 Hz), 3,13 (2H, ddd, J=24,9,13,8, 2,9 Hz), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,05 (2H, dd, J=14,1,3,4 Hz), 1,74 -1,83 (2H,m).

1-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-carboxilatul de benzii, care are formula structurală

se prepară în mod analog celui descris pentru compusul din titlul exemplului C(1). 1 -(4-lzotiocianat-fenil)-piperidin-4-carboxilatul de benzii și 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenonadin exemplul C(79)) furnizează o pulbere de culoare maro, cu randament 82 % și se utilizează fără purificare suplimentară.

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 7,30 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 4,96 (2H, s), 3,62 (2H, bl, J=9,2 Hz), 2,80 (2H, ddd, J=26,4,14,1,2,6 Hz), 2,36-2,58 (1H, m), 2,04 (2H, bd, J=3,1 Hz), 1,80-1,92 (2H, m).

Compusul din titlu se prepară după cum urmează: la un amestec de 150 mg (0,27 mmoli) de 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-carboxilat de benzii în 10 ml etanol se adaugă 60 mg 20% hidroxid de paladiu(ll) pe cărbune. Amestecul care rezultă se agită sub atmosferă de hidrogen, timp de 48 h. Catalizatorul se filtrează pe strat de Celită și se clătește cu etanol. Filtratul se concentrează sub presiune redusă și se adaugă o cantitate minimă de acetat de etil și CHCI₃pentru a induce precipitarea. Solidul se filtrează și se spală cu acetat de etil și se usucă pentru a da 40 mg ( 30%) de pulbere amorfă de culoare albastru pal, p.t. 275-277°C, care se utilizează fără purificare suplimentară.

RO 119463 Β1 ¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 8,10 (1H, sl), 7,46 - 7,58 (1H, s), 7,30 (2H, bl, J=7,5Hz), 7,16 (2H, dd, J=8,0, 7,9), 6,92 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,58 (2H, bl, J=12,6 Hz), 2,52 (2H, dd, J=11,2, 10,4 Hz), 2,32-2,40 (1H, m), 1,88 (2H, bl, J=16,1 Hz), 1,58-1,70 (2H,m).

Calculat analitic pentru C₂₂H₂₀F₂N₄O₃S · 0,9H₂O · 0,1 CHCI₃: C, 54,55; H, 4,54; N, 11,51; S, 6,59. Găsit; C, 54,55; H, 4,30; N, 11,13; S, 6,40.

Exemplul N(1). [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanonă

4525

4530

Exemplul N(2). N-[5-(2-Hidroxi-benzoil)-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-4-il]-benzamidă

4535

4540

Ambii compuși din titlu se obțin în același experiment. Compusul din titlul exemplului C(130) se agită într-un amestec de 5 echiv. KOH apos 2,5 % în tetrahidrofuran timp de 1 h. Amestecul de produși în stare brută se separă prin cromatografie rapidă pe coloană cu 5% MeOH/CH₂CI₂ pentru a furniza cei doi compuși din titlu ca solide amorfe de culoare galbenă cu randament de 30% și respectiv 50%, din exemplele N(1) și N(2).

Pentru exemplul N(1): [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanonă:

¹H-RMN (DMSO-d_e): δ 11,40 (1H, s), 11,00 (1H, s), 8,24 (4H, d, J=9,3 Hz), 7,89 (2H, d, J= 9,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J=7,8 Hz).

HRFABMS: Calculat pentru C₁₆H₁₂N₄O₄S(MH⁺)): 357,0658. Găsit: 357,0660.

Pentru exemplul N(2): N-[5-(2-Hidroxi-benzoil)-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-4-il]-benzamidă:

¹H-RMN (DMSO-d₆): δ 11,80 (1H, s), 11,60 (1H, s), 10,30 (1H, s), 8,27 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,00 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,92 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,56-7,68 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J=8,5,7,0,1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,6, 7,5 Hz).

ESIMS: Calculat pentru C₂₃H₁₆N₄O₅S (MH⁺): 461. Găsit: 461.

Alți compuși pot fi preparați în concordanță cu invenția, într-o manieră similară cu cea descrisă mai sus. Compuși suplimentari exemplificați conform invenției sunt identificați în tabelele I, II și III de mai jos, care furnizează rezultatele testelor biochinice și biologice.

Evaluarea biochimică și biologică

Activitatea kinazei dependente de ciclină este măsurată prin cuantificarea încorporării, dependentă de timp, catalizată enzimatic, de fosfat radioactiv din [³²P]ATP sau [³³P]ATP, întrun substrat de proteină. Atunci cînd nu se specifică altfel, testul se realizează pe plăci cu 96 de godeuri într-un volum total de 50 μΙ, în prezența a 10 mM de HEPES (acid N-[-2hidroxietil]piperazin-N'-[2-etansulfonic]) (pH 7,4), 10 mM MgCI₂, 25 μΜ adenozin trifosfat (ATP), 1 mg/mL, ovalbumină, 5pg/mL leupeptină, 1 mM ditiotreitol, 10 mM O-glicerofosfat, 0,1 mM vanadat de sodiu, 1 mM fluorură de sodiu, 2,5 mM acid etilen-glicol-b/s(3-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacetic (EGTA), 2% v/v dimetilsulfoxid și 0,03-0,4 pCi [^32/33P]ATP per

4545

4550

4555

4560

4565

4570

RO 119463 Β1 reacție. Reacțiile au fost inițiate cu enzimă, incubate la 30°C și terminate după 20 min, prin adăugare de acid etilendiaminotetraacetic (EDTA) la 250 mM. Substratul fosforilat este captat cu o membrană de nitroceluloză sau fosfoceluloză utilizînd o filtrare multiplă, prin 96 de godeuri, iar radioactivitatea neincorporată se îndepărtează prin spălări repetate cu acid fosforic 0,85%. Radioactivitatea se cuantifică prin expunerea membranelor uscate la un vizualizator de fosfor.

Valorile K, aparente au fost măsurate prin testarea activității enzimatice în prezența concentrațiilor diferite de compus inhibitor și scăzînd radioactivitatea de bază măsurată în absența enzimei. Parametrii cinetici (kcat, Km pentru ATP) au fost măsurați pentru fiecare enzimă în condiții de testare uzuale prin determinarea dependenței ratelor inițiale de concentrația de ATP. Datele de inhibare au fost stabilite de o ecuație pentru inhibiția competitivă utilizând softul Synhgy Kallidagraff sau au fost stabilite de inhibiția competitivă de legare-rezistentă utilizînd softul Kine Tic (BioKin,Ltd.).

Inhibarea activității CDK4/ciclinei D retinoblastom kinazei

Un complex uman de CDK4 și ciclină D3 sau un complex de ciclină D1 și o proteină de fuziune a CDK4 uman și glutantion-S-transferazei (GST-CDK4) sau un complex CDK4 uman și ciclină D3 trunchiat genetic (1 - 264) au fost purificați utilizînd tehnici cromatografice biochimice tradiționale de la celulele de insecte care au fost co-infectate cu vectori de expresie a baculo virusului corespunzător (vezi, de exemplu, Meijer și Kim, Chemical Inhibitors of Ciclină-Dependent Kinases, MethodsofEnzymol., voi. 283 (1997), pag. 113-128). Complexul enzimatic (5 sau 50 nM) este analizat cu 0,3-0,5 pg de fragment de proteină retinoblastoma recombinantă purificată (Rb) drept substrat. Fragmentul Rb supus ingineriei (resturile 386-928 de proteină retinoblastoma nativă; 6,2,3 kDa) conține majoritatea situsurilor fosforilării găsite în proteina 106 - kDa nativă și în aceeași măsură un capăt de șase resturi de histidină pentru facilitarea purificării. Substratul Rb fosforilat este captat prin microfiltrare pe o membrană de nitroceluloză utilizînd un vizualizator de fosfor așa cum s-a descris anterior. Pentru măsurătorile inhibitorilor de legare - rezistentă, concentrațiile complexului enzimatic sunt mai mici de 5 nM și durata testului este extinsă la 60 min , timp în care dependența de timp a formării produsului este lineară.

Inhibarea activității CDK4/ciclinei A retinoblastom kinazei

CDK2 se purifică prin metodologia publicată (Rosenblatt și col. Purification and Cristallization ofHuman Cyclin-Dependent Kinase 2, J.Mol Biol., Voi. 230,1993, pp 1317 1319) pentru celulele insectelor care au fost infectate cu un vector de expresie al baculo virusului. Ciclină A se purifică de la celulele de E.coli care exprimă ciclină A recombinantă pe întreaga lungime și este generată o construcție trunchiată de Ciclină A prin limitarea proteolizei și purificare așa cum s-a descris anterior (Jeffrey și col. Mechanism of CDK activation revealed by the strcture of a cyclin A - CDK2 complex, Nature, voi. 376 (27 July, 1995 ), pp 313 -320). Ciclină A proteolizată și purificată este inclusă în test la un exces molar de trei sau de cinci ori față de CDK2. în mod alternativ, un complex de CDK2 și ciclină A proteolizat este preparat și purificat prin filtrare pe gel. Substratul pentru acest test este același fragment de substrat Rb utilizat pentru testele CDK4 și metodologia testelor CDK2/ciclină A și CDK4 /ciclină D3 este în mod esențial aceeași, cu excepția că CDK2 este prezent la 150 nM sau 5 nM. Valorile K, au fost măsurate așa cum s-a descris mai sus.

RO 119463 Β1

Inhibarea activității CDKl(cdc2) /ciclină B histon H1 kinazei

Complexul de CDK1 (cdc2) uman și ciclină B au fost furnizați de la New England Biolabs (Beverly MA). în mod alternativ, un complex CDKI/glutation-S-transferază-ciclină Bl se purifică utilizînd cromatografia de afinitate pentru glutationă de la celulele de insecte care au fost co-infectate cu vectori de expresie a baculo virusului corespunzător. Testul este executat așa cum s-a descris mai sus la 30°C, utilizînd 2,5 unități de cdc2/ ciclină B, 10 pg proteină Histonă H1 și 0,1 - 0,3 uCi [^32/33P]ATP per test. Substratul de histonă fosforilată este captat prin microfiltrare pe o membrană de fosfoceluloză P81 și cuantificat utilizînd un vizualizator de fosfor așa cum s-a descris mai sus. Valorile K, au fost măsurate utilizînd programele de stabilire a curbelor descrise.

Rezultatele testelor realizate pe compuși, care includ exemplele specifice descrise mai sus, precum și exemplele suplimentare desemnate prin prefixul I (de exemplu, Exemplele 1(1), 1(2), unde denotă un compus avînd o structură cunoscută (de exemplu, compusul in sine cunoscut) sunt furnizate mai jos în Tabelele I, II și III. Atunci cînd nu există alte indicații unitățile și testele sunt cele indicate în coloanele din tabel. Prescurtarea “N.l. indică faptul că nu se observă nici o inhibare la concentrația indicată.

4620

4625

4630

4635

RO 119463 Β1

Tabelul 1 țț cu CDK

Exemplu	Structură	Ki CDK4/D (nM)	Kj CDK2/A (nM)	K, CDK1/B (μΜ)
1(1)	W	640^a; 102^b	460	5
l(2)	°A	8000^a -30 pM^b	8700
l(3)	CcA	>5 pM^a>100 pM^b
A(2)	J 0	660^a 770^b	1200
D(1)		490^b	900
l(4)		3,1 pM^b	4,3 μΜ	39
l(5)		1100^a 870^b	4600	45
C(4)	“W H 0 ⁷	95^a	810	9
A(2)	°Α^σ~ * 0	~300^a
D(2)	IM cy-fp' M 0	>5000^a

a = ciclin tip D este D3; b = ciclin tip D este D1; c = ciclin tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

4675

Tabelul 1 (continuare)

K,cuCDK

Exemplu	Structură	Ki CDK4/D (nM)	K, CDK2/A (nM)	CDK1/B (PM)
A(3)	w	2000^a	6100	35
C(5)		140^a	780	293
C(6)		>10 pM^a
l(6)	w	nimic @10 pM^a
0(3)		380^a
l(7)	P*i	~1500^a
l(8)		4300^a
l(9)		2500^a

4680

4685

4690

4695

4700 a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

4705

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K_s cu CDK

Exemplu	Structură	Kj CDK4/D (nM)	Ki CDK2/A (nM)	Κ, CDK1/B (μΜ)
A(4)		2000^a	3100	27
l(W)		>20 pM^a
1(11)		520^a
1(12)	CUi⁰'' H C	380^a	4170
1(13)	H-jCO iT O	2400^a
1(14)		>50 pM^a
1(15)	’^'V⁰ Λΐ H O	440^a
1(16)	h 0	1880^a
1(17)	cWp μ O	<1000^a

a-ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

4745

Tabelul 1 (continuare)

KfCuCDK

Exemplu	Structură	Kj CDK4/D (nM)	KiCDK2/A (nM)	Kj CDK1/B (μΜ)
1(18)		>25 pM^a
1(19)		1600^a	4800	nimic @ 100 μΜ
A(5)		97^a	690	163
E(1)	H g NOj	420^a	320	3
A(6)		150^a	292	52
A(7)	4 8 *“»	310^a
A(8)		>25 pM^a
D(4)	H ⁵ 0	800^a
A(9)		100^a	230	53

4750

4755

4760

4765

4770

4775 a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

4780

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K_t cu CDK

Exemplu	Structură	K; CDK4/D (nM)	— o o >	Ki CDK1/B (μΜ)
A(10)	Η V	36^a	318	57
l(20)	rn H 0	nimic @ 25 pM^a
1(21)	H 0	nimic @ 25 pM^a
l(22)		nimic @ 25 pM^a	nimic @ 100 pM
l(23)		1500^a
A(11)		130^a
l(24)		N.l. la 25 pM^a
C(7)	pi	510^a
C(9)	p, η ύ	740^a

a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

Tabelul I (continuare)

4820

K, cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	K.CDK2/A (nM)	Kj CDK1/B (μΜ)
C(10)		680^a
C(8)		27^a	389	97
C(11)		130^a
0(12)	Χτφ	27^a	670
A(12)		9400^a	4100
C(13)		51^a
C(14)	W. H 0	57^a
C(15)	H	57^a
C(16)	ννΛ	170^a

4825

4830

4835

4840

4845

4850

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K_t cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	KjCDK2/A (nM)	Kj CDK1/B (μΜ)
C(25)		1300^a
C(24)		0.33333333	248	46
C(22)	Η 0 *°	67^a
C(17)		72^a
C(18)	r	12900^a	nimic @ 10 μΜ
C(37)	> -	0.29166667	310	233
C(23)	90¾ muj/'A 0 t H	330^a
C(19)	H	15,8^a	277
F	H 0	40,7^a	350	0.2

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

4895

K, cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	K,CDK2/A (nM)	K\|CDK1/B (μΜ)
C(20)		0.41666667	145
C(21)		117^a
A(13)	HM o «CH.	250^a
A(14)		180^a
C(36)	NU, S \z ^H t CF,	13900^a
B	Vn s	N.l. la 100 pM^a
C(31)	H ⁰	N.l. la 100 pM^a
C(32)		94^a
C(33)	» -7 H	57^a	20

4900

4905

4910

4915

4920

4925 a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K, cu CDK

Exemplu	Structură	Ki CDK4/D (nM)	K\|CDK2/A (nM)	CDK1/B (μΜ)
C(35)	«a/	0.45833333	23
C(34)	î /Ά J \=z H *	140^a	131
C(26)	Γ 0	330^a
C(27)	X1 r® f 6	1020^a
C(28)		240^a
C(29)	H v	357^a
C(30)	H 0	1400^a
C(38)		25^a	39
C(39)	v A w·	>100 pM^a

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

4965

K, cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	KjCDK2/A (nM)	KjCDKI/B (μΜ)
E(2)		1170^a
C(40)	Tf ^ΤγΌ5-Γ	3480^a
C(41)	o.	350^a	336
C(42)		750^a	207
C(43)	H ⁰	315^a
C(44)		~128^a
C(45)		51^a	103	249
C(46)	h	244^a	1790
C(47)	_e	30^a	26

4970

4975

4980

4985

4990

4995

5000 a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K, cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	KiCDK2/A (nM)	K, CDK1/B (μΜ)
C(48)	WA H	0.0833333	111	15
C(49)	h ^S o	0.45833333	10	34
C(50)	Λ/ Γ³ ΥγκΑ ii 0	25,5^a	56	29
C(51)	A/ .M* H v	85^a	333
C(52)		0.45833333	105
C(53)		85^a	180
C(54)	o ; s»> H °	34^a	453
C(55)	HHj	8,5^a	493	504
C(56)	JHi /	195^a	1020

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

5050 țț cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	KjCDK2/A (nM)	Kj CDK1/B (pM)
C(57)		30^a	259
C(58)	H	34^a	306
C(59)		100^a	135
C(60)	H	56^a	574
l(25)		639^a	280
C(61)		120^a	1200
C(62)	ÎiHj H	72^a	1710
C(63)	BHj	0.20833333	200	133
C(64)	» o	44000^a	42 pM

5055

5060

5065

5070

5075

5080

5085 a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K_t cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	KiCDK2/A (nM)	K, CDK1/B (μΜ)
C(65)	* Ό.	38000^a	14,3 pM
C(66)		53^a	574
C(67)	ραρ&Ρ	3170^a	13,2 pM
C(68)		>30 pM^a
C(69)		0.33333333	638
C(70)	H	2,8^a	1120	137
C(71)	NH; fi	0.0833333	482	827
C(72)	fcuA 0	13,5^a	169
C(73)	HA f ]' 'UipP H -	6,3^a	68	2

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

5130

K, cu CDK

Exemplu	Structură	Ki CDK4/D (nM)	KjCDK2/A (nM)	K, CDK1/B (μΜ)
C(74)		4800^a	10,6 μΜ
C(75)		0.45833333	1080
C(76)	«a/ n °	2000^a	507
C(77)	iZV'⁰·* I H	3000^a	nimic @ 5 μΜ
C(78)		32 pM^a	83
C(79)		54^a	162
C(80)	(MU H	3,3^a	220	325
C(81)	»w 3 t	12,3^a	872	124
C(82)	ζθ-fvcry^ H	44,2^a	467

5135

5140

5145

5150

5155

5160

5165 a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K, cu CDK

Exemplu	Structură	K_f CDK4/D (nM)	KiCDK2/A (nM)	K, CDK1/B (μΜ)
0(83)		1800^a	32 μΜ
C(84)	H	53^a	1040
C(85)	H	0.0416667	57	22
C(86)	»4	0.125	1100	131
C(87)	î H	0.375	607	826
C(88)	nh₂	65^a	305
C(89)		55^a	326
G		0.45833333	178
C(90)	ț=H> χζΉ	27^a	771

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

5210

K, cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	KjCDK2/A (nM)	KjCDK1/B (μΜ)
C(91)	Λ Br	6,8^a	81
C(92)	8 ‘ δ	63^a	94
C(93)	οο.κ'ί H 0	285^a	1040
C(94)	H	41^a	1040	141
C(95)	AvM M 0	25^a	<50	75
D(5)	NH> r ⁵ i ch, H Q	159^a	233
C(96)	jm» 9 M Br	1,5^a	324	231
H(1)	_\|\|N/^ «9HCI i M	8,2^a	370	681

a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c-ciclin tip D este D3 trunchiat.

5215

5220

5225

5230

5235

5240

5245

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K, cu CDK

Exemplu	Structură	Kj CDK4/D (nM)	KiCDK2/A (nM)	Kj CDK1/B (μΜ)
H(2)	3HCI F* p	3,6^a	474	361
C(97)		8,5^a	392
C(98)	U- ύα ΓΗ H	27^a	565	72
H(3)	«Z 'r fi	2,4^a	405	472
J(1)	IJHj.	2,3^a	452	732
C(99)		16,4^a	395	4
C(100)		6,5^a	620	911
C(101)	H	103^a	300	32
C(102)		0.375	49	17

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K, cu CDK

5295

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	K,CDK2/A (nM)	K, CDK1/B (μΜ)
C(103)	H	110^a	595
C(104)		190^a	730
C(105)		60^a	1060
C(106)	Γ’ P	134^a	1460
J(2)	M	6,4^a	135	405
C(107)	NH₂ CI	13,8^a	125
C(108)	^ί-οΑύ H	0.45833333	68	9
C(109)	F *\J i	83^a	28	35
C(110)	''C'Tl.aQ,-	0.0833333	260	104

5300

5305

5310

5315

5320

5325

5330 a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=ciclin tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K_t cu CDK

Exemplu	Structură	Kj CDK4/D (nM)	KjCDK2/A (nM)	K; CDK1/B (MM)
C(111)		0.375	216
C(112)	'^lcwA H	0.45833333	408
C(113)		17,3^a	238
C(114)		0.375	85	28
C(115)	H	57^a 55^c	18	5
J(3)	r	15^a 19^c	572	20
J(4)	T o 1 c H	10,2^a	135	22
C(116)		121^a	120	77
J(5)	î’^Hf PW-QS H	6,3^a	331	76

a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=cilicn tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

5380

K, cu CDK

Exemplu	Structură	K, CDK4/D (nM)	K,CDK2/A (nM)	KiCDK1/B (μΜ)
C(117)	li ΗίΆζ	10^c	423	417
C(118)	WaX	10,3^a	191	97
C(119)		0	86	247
C(120)	Popii	10,9^a	80	62
C(121)	H	10,6^C	953
K	r!	43^a	364
C(122)	hh₂ H	35^a	165
J(6)	?♦+ ^MI' j,	8,Γ	548	511
C(123)	Ml, PioPii H	15,4^a	164

5385

5390

5395

5400

5405

5410

5415 a=ciclin tip D este D3; b=ciclin tip D este D1; c=cilicn tip D este D3 trunchiat.

RO 119463 Β1

Tabelul 1 (continuare)

K_t cu CDK

Exemplu	Structură	Ki CDK4/D (nM)	KCDK2/A (nM)	K, CDK1/B (μΜ)
0(124)	H	17^c	611	68
C(125)	Μ»!	5,4^a	602	65
L		22^c		193
M		46^c	290
C(126)		24^c	390
C(127)		26^c	215
C(128)	M	30^c	440
C(129)	P-aPrf	64^c	270

RO 119463 Β1

Inhibarea creșterii celulare; Evaluarea citotoxicității

Inhibarea creșterii celulare a fost măsurată, utilizând proba cu sare de tetrazoliu, care se bazează pe capacitatea celulelor viabile de a reduce bromura de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)2,5-[2H]-difeniltetrazoliu (MTT) la formazan (Mossman, Journal of Immunological Methods, voi. 65, (1983), pag. 55-58). Formazanul purpuriu insolubil în apă, a fost apoi detectat spectrofotometric. Au fost cultivate în plăcuțe cu 96 de godeuri diferite linii celulare (HCT-116, Saos-2, U2-OS, SW480, COLO-205, RXF-393, M14, MDA-MB-468 și MCF7). Celulele au fost depuse pe plăcuțe într-un mediu adecvat la un volum de 135 μΙ/godeu atât în mediu lui McCoy 5A (pentru celulele Saos-2, U2-OS, SW-480 și HCT-116), RPMI (pentru celulele COLO-205, RXF-393, M14), sau Minimum Essential Medium Eagle (pentru celulele MDAMB-468 și MCF7). Plăcuțele au fost incubate timp de 4 h înainte de adăugarea compușilor inhibitori. S-au adăugat diferite concentrații de compuși inhibitori în 0,5% (v/v) dimetilsulfoxid (15 μΙ/godeu) și s-au incubat celulele la 37°C (CO₂ 5%), timp de șase zile (în funcție de tipul de celulă). La sfârșitul perioadei de incubare, s-au adăugat celule MTT până la o concentrație finală de 0,2 mg/ml, iar celulele s-au incubat timp de încă 4 h la 37°C. După centrifugarea plăcuțelor și îndepărtarea mediului, s-a măsurat la 540 nm absorbanța formazanului (dizolvat în dimetilsulfoxid). Concentrația compusului inhibitor care produce inhibarea în proporție de 50% a creșterii celulelor, s-a determinat dintr-o porțiune liniară a graficului semi-logaritmului concentrației inhibitorului față de procentul de inhibare. Toate rezultatele au fost comparate cu celulele martor tratate numai cu 0,5% (v/v) dimetilsulfoxid.

5455

5460

5465

5470

5475

RO 119463 Β1

Tabelul 2

C₅₀ cu diferite linii celulare de cancer in testul MTT

Tabelul II: IC₅₀, IC₉₀ (	μΜ)
Exemplu compus	HCT 116	U2- OS	Sao s-2	COL O- 205	Melanom M14	RXF- 393	MCF- 7	MD AMB468	SW-480
A(1)	2,5;10								49
C(4)	0,7;30								0,4; 3
A(3)	41% @ 30								15% @ 30
C(5)	625								39
A(4)	29% @ 30								0 @ 10; 66% @ 30
1(19)	16% @ 30								22; (58% @ 30)
A(5)	26; (85% @ 30)								1,7; 3
E(1)	17% @ 10&30								23% © 30
A(6)	20; 30								5; 15
A(9)	20; 30								410
A(10)	0,95; 1,8						0,65 5,5	0,72; 1,7	0,7; 7,5
C(8)	18; >25 (88%)						15; >25 (82%)	6,8; 15	8,3; 20,0
C(12)	2,0; 5,0	1,9; 6,0	2,1; 4,8
C(24)	0,7; 1,5	1,9; 3,0	1,4; 2,8

RO 119463 Β1

Tabelul 2 (continuare)

5515

Tabelul II: IC₅₀, IC₉₀(pM)
Exemplu compus	HCT 116	U2OS	Sao s-2	COL 0-205	Mela- nom M14	RXF- 393	MC F- 7	MDA- MB- 468	SW- 480
C(37)	10,0; 25,0	16,0; >25 (80 %)	14,0; >25 (70 %)
C(19)	9,0; 23,0	15,0; >25 (77 %)	7,0; 18,0
F	1,0; 2,6	1,0; 20,0	1,0; 1,6
C(20)	6,1; 25	6,5; >25 (74 %)	4,9; 13,0
C(21)	9,0; 22,0	22,0; >25 (57 %)	13,0; 23,0
C(35)	9,0; 19,0	12,0; 22,0	8,0; 20,0
C(38)	4,3; 19,0	11,0; >25 (87 %)	3,0; >25 (80 %)
C(45)	2,0; 8,0	5,5; 12,0	2,0; 10,0
C(47)	4,2; 7,8	10,0; 20,0	2,5; 5,1
C(48)	0,34; 0,70	1,0; 1,5	0,42; 0,75	0,29; 0,60	0,6; 1,8	0,8; 1,6	2,6; >25 (82 %)	0,26; 0,60

5520

5525

5530

5535

5540

5545

5550

RO 119463 Β1

Tabelul 2 (continuare)

Tabelul II: IC₅₀, IC₉₀ (μΜ)
Exemplu compus	HCT 116	U2OS	Saos- 2	COL O- 205	Melano m M14	RXF- 393	MC F- 7	MDA- MB- 468	SW- 480
C(49)	5,6; 12,0	14,0; 22,0	4,0; 20,0
C(50)	0,61; 1,6	2,0; 3,0	1,3; 2,8				3,0; >25 (88 %)	0,48; 1,5
C(52)	8,5; 17,0	15,0; 23,0	9,0; 22,0
C(55)	4,3; 17,0	18; >25 (74 %)	17; >25 (69%)
C(63)	12,0; 22,0	16,0; >25 (84 %)	9,0; 20,0
C(69)	5,0; 15,0	14,0; 26,0	12,0; 26,0
C(70)	2,2; 5,9	5,0; 11,0	5,8; 12,0
C(71)	1,7; 4,4	3,3; 6,0	4,0; 7,0	1,2; >5,0	2,0; 1,8	>5,0
C(73)	1,4; 3,4	4,1; 9,5	1,3; 5,0
C(80)	0,4; 1,1	1,0; 2,3	0,9; 1,5	0,28; 1,0	0,92; 2,5	0,84; 1,3	0,4; 1,7	0,49; 1,3
C(81)	10,0; 20,0	7,9; 12,0	13,0; 22,0	>5,0	3,8; >5	>5,0	3,9; 16,0	4,7; 9,3
C(82)	>25 (1%)	>25 (1%)	>25 (15%)

RO 119463 Β1

Tabelul 2 (continuare)

5590

Tabelul II: IC₅₀, IC₉₀(pM)
Exemplu compus	HCT 116	U2OS	Saos- 2	COL O- 205	Melanom M14	RXF- 393	MC F- 7	MDA- MB- 468	SW- 480
C(85)	0,25; 0,56	1,7; 2,8	0,28; 0,67	0,24; 0,58	0,71; 2,2	1,2; 3,0	3,9; 13,0	0,22; 0,59
C(86)	6,5; 17,0	14; 22	12; 22
C(87)	0,95; 2,9	1,8; 4,0	2,0; 4,0	0,39; 1,7	1,5; 4,2	1,5; 2,3
C(88)	19; >25 (70%)	>25 (26 %)	22; >25 (56%)
C(91)	4,7; 18,0	19,0 >25	5,9; 23,0
C(94)	1,3; 3,1	3,4; 6,0	2,2; 5,0
C(95)	1,5; 3,0	3,9; 5,8	1,8; 4,5
D(5)	1,9; 5,0	>25	17,0; 25,0
C(96)	18,0; >25 (82%)	8,0; 12,0	4,2; 10,0
H(1)	0,58; 1,4	0,85 1,5	0,73; 1,4	0,2; 0,6	2,4; 9,0	0,46; 0,88
H(2)	15,0; 25,0	16,0 21,0	13,0; 22,0
C(97)	3,9; 11,0	10,0 21,0	9,0; 20,0

5595

5600

5605

5610

5615

5620

RO 119463 Β1

Tabelul 2 (continuare)

Tabelul II: IC₅₀, IC₉₀ (μΜ)
Exemplu compus	HCT 116	U2OS	Saos- 2	COL O- 205	Mela- nom M14	RXF- 393	MC F- 7	MDA- MB- 468	SW- 480
C(98)	1,3; 2,9	2,4; 5,2	2,7; 5,3
H(3)	0,88; 2,4	3,5; 5,8	1,8; 3,0
J(1)	1,3; 3,0	3,5; 5,9	1,0; 5,9
C(99)	0,88; 2,7	4,0; 8,0	1,1; 2,9
0(100)	2,3; 6,1	12,0; 22,0	4,5; 10,0
C(102)	1,1; 2,4	3,1; 5,4	0,88; 2,2
J(2)	0,3; 0,73	1,7; 2,8	0,58; 1,3	0,9; 2,7	0,65; 2,0	0,55; 1,1	0,48; 1,7	0,34; 0,7
C(107)	2,5; 7,0	7,9; 12,0	5,7; 12,0
C(108)	0,4; 1,4	1,4; 4,8	0,31; 3,2
0(109)	1,6; 3,0	4,7; 19,0	1,5; 14,0
0(110)	0,64; 1,7	0,7; 1,6	0,89; 1,8				0,4; 1,7	0,44; 0,75
C(111)	1,7; 3,8	3,0; 5,5	3,8; 5,9
C(113)	3,8; 8,0	8,0; 19,0	2,8; 9,0

RO 119463 Β1

Tabelul 2 (continuare)

5660

Tabelul II: IC₅₀, IC₉₀ (μΜ)
Exemplu compus	HCT 116	U2- OS	Saos- 2	COL O- 205	Melanom M14	RXF- 393	MC F- 7	MDA- MB- 468	SW- 480
C(114)	1,1; 2,8	3,0; 5,2	1,3; 4,8
C(115)	0,98; 2,1	2,7; 5,0	0,8; 2,2
J(3)	0,9; 2,8	2,9; 5,2	2,2; 4,9
J(5)	0,7; 1,6	1,0; 1,8	0,9; 1,5
C(117)	1,8; 2,9	0,9; 1,7	0,89; 1,5
C(118)	0,64; 1,4	2,4; 5,0	0,94; 1,5
C(119)	4,0; 7,0	7,8; 12,0	7,0; 13,0
C(120)	3,5; 6,0	5,7; 11,0	2,6; 5,2
C(121)	2,5; 5,3	6,0; 11,0	5,1; 12,0
K	3,5; 6,2	3,5; 6,0	6,0; 13,0
C(122)	1,7; 4,8	1,5; 4,7	3,7; 10,0
J(6)	0,26; 0,6	0,51; 1,3	0,47; 0,77
C(123)	2,7; 7,0	7,1; 12,0	2,9; 5,7

5665

5670

5675

5680

5685

RO 119463 Β1

Tabelul 2 (continuare)

Tabelul II: IC₅₀, IC₉₀ (pM)
Exemplu compus	HCT 116	U2OS	Saos- 2	COL O- 205	Melanom M14	RXF- 393	MC F- 7	MDA- MB- 468	SW- 480
C(124)	0,54; 1,6	1,3; 2,5	0,98; 1,6
C(125)	0,62; 1,8	1,2; 2,3	0,9; 1,5
L	>12,5
M	>25
C(126)	0,6; 1,4

Imunoabsorbția pRb

Capacitatea compușilor de a inhiba fosforilarea proteinei retinoblastoma (pRb) este evaluată prin analiza western blot. Se utilizează un anticorp anti-Rb pentru a măsura conversia pRb hiper-fosforilată în pRb hipo-fosforilată. Se utilizează un anticorp anti-fosfo-Rb (ser780) pentru măsurarea specifică a defosforilării la serină 780, un situs care s-a dovedit anterior a fi fosforilat de CDK4/ciclină. Inhibarea fosforilării pRb este indicată prin “+” în tabelul III de mai jos, iar incapacitatea de inhibare a fosforilării pRb este indicată prin în tabel.

Celulele tumorale ale colonului uman (celule HCT-116, 5x10⁶) sunt cultivate pe plăcuțe 100 mM și se lasă peste noapte să crească. Se adaugă apoi câte 5 pM din fiecare compus, timp de 12 h . Celulele se colectează apoi și se centrifughează. Peletele celulelor se descompun prin adăugarea a 100 μΙ tampon de descompunere (50 mM HEPES (pH 7,0), 250 mM NaCI, 5 mM acid etilendiaminotetraacetic, 0,1% Nonidetp-40, 1 mM ditiotreitol, 2 mM pirofosfatde sodiu, 1 mM ortovanadat de sodiu, 1 pg//ml aprotonin, 1 pg/ml leupeptin, 50 pg/ml fluorură de fenilmetilsulfonil). Se separă 40 pg de proteină prin electroforeză pe gel de poliacrilamidă și dodecil de poliacrilamidă (SDS-PAGE) pe un gel 6%. Proteinele se transferă pe nitroceluloză și se blochează cu tampon de blocare 5% în soluție salină tamponată cu TRIS, peste noapte. Anticorpul anti-Rb (Pharmigen), anticorpul anti-fosfo-Rb (ser 780) (MBL) și anticorpul secundar se incubează timp de o oră la temperatura camerei, urmată apoi de trei etape de spălare Tween-20,0,01 % în soluție salină tamponată cu TRIS. Proteina Rb se detectează utilizând chemoluminiscența conform producătorului (Amersham).

Tabelul 3

Inhibarea fosforilării pRb

Exemplu	Inhibare fosforilare pRb	Inhibare fosforilare pRb (ser 780)
C(85)	+	+
J(2)	+	+
C(80)	+	+

RO 119463 Β1

Tabelul 3 (continuare)

Exemplu	Inhibare fosforilare pRb	Inhibare fosforilare pRb (ser 780)
C(48)	+	+
H(1)	+	+
C(50)	+	+
C(87)	+	+
C(73)	+	+
C(81)	+	+
C(94)	+
F	-	-
cizn	+	780

5735

5740

5745

Exemplele de mai sus ilustrează compușii conform formulei I și probele care pot fi ușor efectuate pentru determinarea nivelelor lor de activitate împotriva diferiților complecși CDK/ciclină. Este evident că astfel de probe sau alte probe cunoscute în stadiul tehnicii pot fi utilizate pentru a selecta un inhibitor având nivelul de activitate dorit împotriva unei ținte selectate.

Deși invenția a fost ilustrată prin referire la variante de realizare specifice și preferate, specialiștii în domeniu vor recunoaște că variațiile și modificările pot fi efectuate prin rutina experimentării și practica invenției. De exemplu, specialiștii în domeniu vor recunoaște că variațiile sau substituțiile aduse compușilor cu formula I pot fi realizate fără afectarea nefavorabilă, în mod semnificativ, a eficienței lor în compozițiile farmaceutice. Astfel, invenția nu trebuie limitată la descrierea de mai sus, ci definită prin revendicările anexate și echivalenții lor.

Claims

Revendicări

1. Derivați de 4-aminotiazol cu formula I:

5760

5765

R¹ este o grupare substituită sau nesubstituită, selectată dintre: alchil C16; alchenil CM; alchinil C26; alcoxi Cv6; alchil-hidroxi; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; arii carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; carbonil; eter; (alchil C,.6)-carbonil; (alchil C1.6)-aril; (alchil C16)-cicloalchil; (alchil C^-țalcoxil Cv6); aril-(alcoxil C,.B); tio; și sulfonil; în care, atunci când R¹ este substituit, fiecare substituent, în mod independent, este un halogen; haloalchil; alchil CV6; alchenil C₂.₆; alchinil C₂.₆; hidroxil; C^-alcoxil; amino; nitro; tio; imino, cian; amidă; fosfonat; fosfină; carboxil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; ester; oxigen; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau arii carbociclic și

R² este o structură de tip ciclic substituită sau nesubstituită, carbociclică sau heterociclică, monociclică sau policiclică condensată sau necondensată, care are un substituent în poziția adiacentă la punctul de atașare, structură ciclică care este substituită suplimentar, în care fiecare substituent al lui R² este în mod independent un halogen; haloalchil;alchil C,_₆;

5770

5775

5780

RO 119463 Β1 alchenil C₂.₆; alchinil C₂.₆; hidroxil; alcoxil Ο,,θ; amino, nitro, tiol; tioeter; imino; cian; amidă; fosfonat; fosfină; carboxil; tiocarbonil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; ester; oxigen; cicloalchil carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau arii carbociclic sau heterociclic, monociclic sau policiclic condensat sau necondensat; sau o sare aceptabilă farmaceutic a unui compus cu formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, atunci când R¹ este substituit, fiecare substituent este, în mod independent, un halogen; haloalchil; alchil Ου6, alchenil C2.6; alchinil C2.6; hidroxil; oxigen, alcoxil amino; nitro; tiol; tioeter; imino; cian, amidă; fosfonat; fosfină; carboxil; tiocarbonil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; ester și fiecare substituent al lui R²este în mod independent un halogen; haloalchil; alchil Cv6; alchenil C_{2 6}; alchinil C₂.₆; hidroxil; alcoxil Ο_ν6; amino; nitro; tiol; imino; cian, amidă; fosfonat; fosfină; carboxil; tiocarbonil; sulfonil; sulfonamidă; cetonă; aldehidă; ester.
3. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹ este o grupare fenil substituită.
4. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹ este o grupare fenil substituită cu alchilamină sau piridină.
5. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹ este selectat dintre grupările constând din: ⁶
6. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹ este fenil substituit prin carbonil sau sulfonamidă, opțional susbtituite.

RO 119463 Β1

5830
7. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹ este selectat dintre grupările constând din:

5835

5840 unde R³ este selectat din grupul constând din: alchil C^, alcoxi C_V6, arii, ariloxi și amino.
8. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R² este fenil sau tienil, orto-substituit.
9. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R² este o-halofenil sau o-dihalofenil.
10. Derivați de 4-aminotiazol sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R² este o-difluorofenil.
11. Derivați de 4-aminotiazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

5845

5850 sunt selectați din grupul constând din:

5855

5860

5865

5870 și săruri ale acestora acceptabile farmaceutic.

5875

RO 119463 Β1

I
12. Derivați de 4-aminotiazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea căsunt selectați din grupul constând din:

și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
13. Compoziție farmaceutică cuprinzând:

(a) o cantitate de agent de control al ciclului celular, eficientă pentru a inhiba CDK4, sau un complex CDK4/ciclin, agentul de control al ciclului celular fiind selectat din grupul constând din:

(i) un derivat de 4-aminotiazol cu formula I, definit ca în revendicarea 1;

(ii) o sare acceptabilă farmaceutic a unui derivat de 4-aminotiazol cu formula I; și (b) un purtător acceptabil farmaceutic.
14. Utilizarea unui derivat de 4-aminotiazol cu formula I, definit ca în revendicarea 1, sau a unei sări a acestuia acceptabilă farmaceutic, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei boli sau a unei tulburări mediate de inhibarea CDK4 sau a complexului CDK4/ciclin, la un pacient care necesită un astfel de tratament.