HRP20000222A2 - SUPSTITUTED 4-AMINO-THIAZOL-2-yl COMPOUNDS AS CDK INHIBITORS - Google Patents

SUPSTITUTED 4-AMINO-THIAZOL-2-yl COMPOUNDS AS CDK INHIBITORS

Info

Publication number
HRP20000222A2
HRP20000222A2 HR20000222A HRP20000222A HRP20000222A2 HR P20000222 A2 HRP20000222 A2 HR P20000222A2 HR 20000222 A HR20000222 A HR 20000222A HR P20000222 A HRP20000222 A HR P20000222A HR P20000222 A2 HRP20000222 A2 HR P20000222A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
image
amino
phenyl
nmr
alkyl
Prior art date
Application number
HR20000222A
Other languages
English (en)
Inventor
Wesley
Shao
Rohit
Lin Li
Wei Xiao
Yi Yang
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of HRP20000222A2 publication Critical patent/HRP20000222A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Križne reference prema srodnim prijavama
Ova standardna prijava postavlja zahtjev za unijskim pravom prvenstva nad SAD privremenom prijavom br. 60/063634 od 27. listopada 1997. i SAD privremenom prijavom br. 60/063666 od 28. listopada 1997.
Područje tehnike
Ovaj se izum odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže aminotiazolske spojeve za inhibiranje kinaza ovisnih o ciklinu (CDK - cyclin-dependent kinases), kao što su CDK1, CDK2, CDK4 i CDK6. Izum se također odnosi na terapijsku ili profilaktičku uporabu farmaceutskih pripravaka koji sadrže te spojeve, kao i na postupke liječenja malignih bolesti i drugih poremećaja primjenom učinkovitih količina tih spojeva.
Stanje tehnike
Nekontrolirano umnožavanje stanica obilježje je raka. Umnožavanje stanica kao odgovor na različite podražaje očituje se gubitkom regulacije ciklusa stanične diobe, procesa kojim se stanice umnažaju i dijele. Tumorske stanice tipično imaju oštećenje gena koji izravno ili neizravno reguliraju odvijanje ciklusa stanične diobe.
CDK predstavlja skupinu enzima koja igra ključnu ulogu u regulaciji prijelaza između različitih faza staničnog ciklusa, kao što je prijelaz iz stanja mirovanja G1 (razdoblje između mitoza i početka replikacije DNK za novi krug diobe stanice) u S (razdoblje aktivne sinteze DNK), ili prijelaz iz G2 u M fazu, u kojoj se događa aktivna mitoza i dioba stanice. Vidi, npr., članke sabrane u Science, vol. 274 (1996), str. 1643-1677; i Ann. Rev. Cell Dev. Biol., vol. 13 (1997), str. 261-291. CDK kompleksi se stvaraju spregom regulacijske podjedinice ciklina (npr. ciklin A, B1, B2, D1, D2, D3 i E) i katalitičke podjedinice kinaze (npr. cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 i CDK6). Kao što im ime govori, CDK su potpuno ovisni o ciklinskoj podjedinici u pogledu fosforilacije njihovih ciljnih supstrata, a različiti parovi kinaza/ciklin djeluju kao regulatori napredovanja pojedinih dijelova staničnog ciklusa.
D ciklini su osjetljivi na izvanstanične signale rasta i aktiviraju se kao odgovor na mitogene tijekom G1 faze staničnog ciklusa. CDK4/ciklin D igra značajnu ulogu u napredovanju staničnog ciklusa putem fosforilacije, a time i inaktiviranja, proteina retinoblastoma (Rb). Hipofosforilirani Rb se veže na obitelj regulatora transkripcije, a nakon hiperfosforilacije Rb pomoću CDK4/ciklina D, ovi faktori transkripcije se oslobađaju i aktiviraju gene čiji su proizvodi odgovorni za napredovanje S faze. Fosforilacija Rb i njegovo inaktiviranje pomoću CDK4/ciklina D omogućuje izlaz stanice izvan točke ograničenja u G1 fazi, a osjetljivost na izvanstanične signale rasta ili inihibicije je izgubljena, te je stanica podložna dijeljenju. Tijekom kasne G1, Rb se također fosforilira i inaktivira pomoću CDK2/ciklina E, a nedavna zapažanja upućuju na to da CDK2/ciklin E također mogu regulirati napredovanje u S fazu usporednim putem neovisnim o Rb fosforilaciji (vidi Lukas i sur., “Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway”, Genes and Dev., vol. 11 (1997), str. 1479-1492).
Prijelaz iz G1 u S fazu, postignut djelovanjem CDK4/ciklina D i CDK2/ciklina E, podložan je različitim mehanizmima regulacije rasta, kako negativnim, tako i pozitivnim. Poticaji za rast, kao što su mitogenici, dovode do povećane sinteze ciklina D1 i time povećavaju funkciju CDK4. Naprotiv, stanični rast može biti “obuzdan” kao odgovor na oštećenje DNK ili negativne poticaje za rast, induciranjem endogenih inhibicijskih proteina. Ovi proteinski inhibitori koji se javljaju u prirodi uključuju p21WAF1/CIP1, p27KIP1 i p16INK4 obitelj, od kojih posljednji inhibira isključivo CDK4 (vidi Harper, “Cyclin Dependent Kinase Inhibitors”, Cancer Surv., vol. 29 (1997), str. 91-107). Poremetnje ovog kontrolnog sustava, poglavito one koje zahvaćaju funkciju CDK4 i CDK2, u vezi su s dovođenjem stanica u visoko proliferativno stanje svojstveno zloćudnim novotvorinama, poput obiteljskih melanoma, karcinoma jednjaka i raka gušterače (vidi, npr., Hall i Peters, “Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer”, Adv. Cancer Res., vol. 68 (1996), str. 67-108; te Kamb i sur., “A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types”, Science, vol. 264 (1994), str. 436-440). Prekomjerna ekspresija ciklina D1 povezana je s karcinomima jednjaka, dojke i s planocelularnim karcinomima (vidi, npr., DelSal i sur., “Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the G1 Restriction Point”, Critical Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), str. 127-142). Geni koji kodiraju CDK4-specifične inhibitore iz p16 obitelji često nose delecije i mutacije u obiteljskom melanomu, gliomima, leukemijama, sarkomima, te pankreatičnim karcinomima, karcinomima pluća koji nisu mikrocelularni, te karcinomima glave i vrata (vidi Nobori i sur., “Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers”, Nature, vol. 368 (1994), str. 753-756). Amplifikacija i/ili prekomjerna ekspresija ciklina E također je opažena u različitim solidnim tumorima, a povišene vrijednosti ciklina E su povezane s lošom prognozom. Pored toga, stanične razine CDK inhibitora p27, koji djeluje i kao supstrat i kao inhibitor CDK2/ciklina E, su nenormalno niske kod raka dojke, debelog crijeva i prostate, a vrijednosti ekspresije p27 su obrnuto povezane sa stupnjem bolesti (vidi Loda i sur., “Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas”, Nature Medicine, vol. 3 (1997), str. 231-234). p21 proteini također se javljaju prilikom prijenosa p53 tumor-supresijskog signala do CDK; prema tome, mutacija p53 u približno 50% svih ljudskih karcinoma može neizravno dovesti do poremetnji regulacije aktivnosti CDK.
Raste broj podataka koji značajno vrednuju uporabu spojeva koji inhibiraju CDK, poglavito CDK4 i CDK2, kao protuproliferativnih terapijskih sredstava. U ovu su svrhu predložene neke biomolekule. Na primjer, SAD patent br. 5621082 čiji su autori Xiong i sur. opisuje nukleinsku kiselinu koja kodira inhibitor CDK6, a evropska patentna objava br. 0666270A2 opisuje peptide i peptidomimetike koji djeluju kao inhibitori CDK1 i CDK2. Neke su male molekule identificirane kao inhibitori CDK (za noviji pregled, vidi Webster, “The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle”, Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 7 (1998), str. 865-887). Flavon flavopiridol pokazuje umjerenu selektivnost za inhibiciju CDK pred ostalim kinazama, ali jednako inhibira CDK4, CDK2 i CDK1, s time da je IC50 u rasponu od 0.1-0.3 μM. Flavopiridol je trenutno u fazi II kliničkih ispitivanja kao kemoterapijsko sredstvo u onkologiji (Sedlacek i sur., “Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy”, Int. J. Oncol., vol. 9 (1996), str. 1143-1168). Analozi flavopiridola su predmet drugih objava, na primjer, SAD patent br. 5733920 od Mansurija i sur., (međunarodna objava br. WO 97/16447) i međunarodna objava br. WO 97/42949 i WO 98/17662. Rezultati s derivatima temeljenim na purinu opisani su u Schow i sur., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 7 (1997), str. 2697-2702; Grant i sur., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend i sur., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol 8 (1998), str. 793-798; Gray i sur., Science, vol. 281 (1998), str. 533-538; Furet i sur., 216th ACS Natl. Mtg. (23-27. kolovoza 1998, Boston), Abst MEDI-218. Pored toga, slijedeće objave opisuju neke pirimidine koji inhibiraju kinaze ovisne o ciklinu i kinaze posredovane faktorom rasta: međunarodna objava br. WO 98/33798; Ruetz i sur., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3796; i Meyer i sur., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3794.
Međutim, i dalje postoji potreba za spojevima male molekule koje se mogu lako sintetizirati, a snažni su inhibitori jedne ili više CDK ili CDK/ciklinskih kompleksa. S obzirom da CDK4 može služiti kao općeniti aktivator diobe stanica u većine stanica, te stoga što kompleksi CDK4/ciklin D i CDK2/ciklin E upravljaju ranom G1 fazom staničnog ciklusa, postoji potreba za učinkovitim i specifičnim inhibitorima CDK4 i/ili CDK2 za liječenje jednog ili više tipova tumora.
Izlaganje biti izuma
Prema tome, jedan predmet izuma je dobivanje spojeva i ljekovitih pripravaka koji inhibiraju aktivnost jedne ili više CDK, kao što su CDK2, CDK4 i/ili CDK6, ili njihovih ciklinskih kompleksa. Daljnji predmet je opis učinkovitog postupka za liječenje indikacije raka putem inhibiranja CDK, preporučljivo inhibiranjem CDK4 ili kompleksa CDK4/ciklin tipa D i/ili CDK2 ili kompleksa CDK2/ciklin tipa E. Slijedeći predmet je dobivanje farmaceutskih pripravaka koji sadrže spojeve učinkovite u sprečavanju prijelaza stanica raka u njihovu proliferativnu fazu. Ovaj i drugi predmeti i napredci izuma postat će očitiji u svjetlu podrobnog opisa koji slijedi, a postignuti su putem sredstava za kontrolu staničnog ciklusa prema ovom izumu, što je opisano u nastavku.
U jednom općenitom obliku, izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže:
(a) sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa, odabrano između:
(i) spojeva Formule I:
[image]
pri čemu:
R1 je supstituirana ili nesupstituirana skupina odabrana između:
C1-6 alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil); C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; C1-6-alkoksil; C1-6-alkohol; karbociklički ili heterociklički cikloalkil, koji može biti monociklik ili stopljeni ili nestopljeni policiklik (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) ili heterocikloalkil, koji može biti monociklik ili stopljeni ili nestopljeni policiklik (npr. pirolidinil, piperidinil, morfolinil); karbociklik ili heterociklik, monociklik ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril (npr. fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, kvinolinil, izokvinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil ili benzofuranil); karbonil (na pr. karboksil, ester, aldehid ili keton); eter; (C1-6-alkil)-karbonil; (C1-6-alkil)-aril; (C1-6-alkil)-cikloalkil; (C1-6-alkil)-(C1-6-alkoksil); aril-(C1-6-alkoksil); tioeter (npr. aril-S-aril, cikloalkil-S-aril, cikloalkil-S-cikloalkil ili dialkilsulfid); tiol; i sulfonil; a
R2 je supstituirana ili nesupstituirana, karbociklička ili heterociklička, monociklička ili stopljena ili nestopljena policiklička, prstenasta struktura;
pri čemu je svaki neobavezni supstituent za R1 i R2 neovisno halogen (npr. kloro, jodo, bromo ili fluoro); kisik (=O); haloalkil (npr. trifluorometil); C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; karbociklički cikloalkil, koji može biti monociklik ili stopljeni ili nestopljeni policiklik (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil), ili heterocikloalkil, koji može biti monociklik ili stopljeni ili nestopljeni policiklik (npr. pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiazinil); karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril (npr. fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, kvinolinil, izokvinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil ili benzofuranil); amino (primarni, sekundarni ili tercijarni); nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ili ester;
(ii) farmaceutski prihvatljive soli spojeva Formule I; i
(iii) prolijekovi i farmaceutski aktivni metaboliti spojeva Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
U daljnjem općenitom obliku, izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže:
(a) sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa, odabrano između:
(i) spojeva Formule I:
[image]
pri čemu:
R1 je odabran između:
[image]
R2 je supstituirana ili nesupstituirana, karbociklička ili heterociklička, monociklička ili stopljena ili nestopljena policiklička, prstenasta struktura;
pri čemu je svaki neobavezni supstituent za R2 neovisno halogen (npr. kloro, jodo, bromo ili fluoro); kisik (=O); haloalkil (npr. trifluorometil); C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; karbociklički cikloalkil, koji može biti monociklik ili stopljeni ili nestopljeni policiklik (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil), ili heterocikloalkil, koji može biti monociklik ili stopljeni ili nestopljeni policiklik (npr. pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiazinil); karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril (npr. fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, kvinolinil, izokvinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil ili benzofuranil); amino (primarni, sekundarni ili tercijarni); nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ili ester;
(ii) farmaceutski prihvatljive soli spojeva Formule I; i
(iii) prolijekovi i farmaceutski aktivni metaboliti spojeva Formule I ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovi su pripravci korisni kao inhibitori CDK/ciklinskih kompleksa u sisavaca, insektnih CDK ili gljivičnih CDK kompleksa. Ovi pripravci su također korisni za nadzor proliferacije, diferencijacije i/ili apoptoze. Prema tome, u jednom općenitom obliku izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže farmaceutski učinkovite količine sredstava za kontrolu staničnog ciklusa.
U preporučenom obliku, izum se odnosi na snažna sredstva za kontrolu staničnog ciklusa u kojima je R2 u Formuli I orto-supstituirana arilna prstenasta struktura (npr. o-supstituirani fenil). Među tim sredstvima su poglavito preporučena ona u kojima je R2 o-disupstituirani fenil.
Izum se nadalje odnosi na postupke za uporabu sredstava za kontrolu staničnog ciklusa u svrhu liječenja bolesti ili poremećaja koji su posredovani inhibicijom CDK, poglavito onih koji su posredovani inhibicijom CDK4 i/ili CDK2. Točnije, izum se odnosi na postupke za liječenje malignih bolesti i poremećaja tipa raka, primjenom farmaceutskog pripravka koji sadrži sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa. Pored toga, izum se odnosi na uporabu sredstava za kontrolu staničnog ciklusa u svrhu sprečavanja ili liječenja gljivičnih infekcija.
Drugi oblici, prednosti i preporučena svojstva izuma postat će jasna iz detaljnog opisa koji slijedi.
Detaljan opis i preporučeni oblici izuma
U jednom općenitom obliku, izum se odnosi na farmaceutske pripravke od kojih svaki sadrži:
(a) određenu količinu sredstva za kontrolu staničnog ciklusa, koje učinkovito inhibira CDK, a to sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa je:
(i) spoj Formule I:
[image]
pri čemu:
R1 je supstituirana ili nesupstituirana skupina odabrana između:
C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; C1-6-alkoksil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; karbonil; eter; (C1-6-alkil)-karbonil; (C1-6-alkil)-aril; (C1-6-alkil)-cikloalkil; (C1-6-alkil)-(C1-6-alkoksil); aril-(C1-6-alkoksil); tioeter; tiol; i sulfonil; a
R2 je supstituirana ili nesupstituirana, karbociklička ili heterociklička, monociklička ili stopljena ili nestopljena policiklička, prstenasta struktura;
pri čemu je svaki neobavezni supstituent za R1 i R2 neovisno halogen; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ili ester;
(ii) farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili
(iii) prolijek i/ili farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule I ili
njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
U slijedećem općenitom obliku, svaki neobavezni supstituent za R1 i R2 može biti neovisno odabran između, pored gore nabrojanih skupina, slijedećih skupina: kisik; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; i karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril. Ovi supstituenti mogu se po želji dalje supstituirati supstituentom odabranim iz ovih skupina.
Primjeri za dio R1 uključuju supstituirani ili nesupstituirani aril ili alkil, kao što su fenil, piridil, benzimidazol, benzil i C1-6-alkil. U preporučenom obliku, ove skupine imaju jedan ili više supstituenata odabranih između: halogen; kisik; haloalkil; C1-6-alkil; cikloalkil; heterocikloalkil; aril; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro tioeter; cijano; amido; karboksil; sulfonamido; keton; aldehid; i ester.
Drugi preporučeni R1 dijelovi su fenilne skupine supstituirane alkilaminskom ili piridinskom skupinom koje imaju neobavezne supstituente odabrane iz skupine opisane u gornjem odlomku za R1. Alkilaminski supstituent može biti 5- do 7-člani heterocikloalkil koji po želji može sadržavati, pored dušikovih atoma prstena, jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O i S.
Primjeri ovih preporučenih R1 skupina uključuju fenil supstituiran na para položaju s heterocikloalkilom, na primjer piperidinilom, piperazinilom, tiazinilom ili morfolinilom, ili piridilskom skupinom. Slijede primjeri preporučenih R1 skupina:
[image]
[image]
Druge posebno preporučene R1 skupine uključuju fenilne skupine supstituirane s karbonilnim ili sulfonamidnim dijelovima, pri čemu su ugljik karbonila i dušik sulfonamida po želji dalje supstituirani. Slijede primjeri preporučenih R1 skupina:
[image]
pri čemu je R3 odabran između C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, aril, ariloksi i amin.
Drugi preporučeni primjeri dijela R1 uključuju supstituirani ili nesupstituirani fenil, alkilbenzil, alkil, benzil karboksil ester, benziloksifenil, dimetilaminofenil, piridinil, fenetil, alkilkarboksil, alkilpiperidinil, fenilamino, cikloheksil, benzilkarboksilalkil, benzilnitro, fenil-alkoksil, etil benzoat, benzil karboksil, alkilbenzoimidazol, benzoimidazol, benzildimetilamino, piridinil-sulfanil, cijanobenzil i fenil sulfamil.
U preporučenim oblicima, R2 u Formuli I je masivna skupina poput supstituiranog ili nesupstituiranog karbocikličkog ili heterocikličkog monocikla, ili supstituiranog ili nesupstituiranog stopljenog ili nestopljenog karbocikličkog ili heterocikličkog policikla. Preporučljivije, R2 je supstituiran (karbo ili poli)-(monocikl ili policikl); još preporučljivije, R2 je takva ciklička prstenasta struktura koja nosi supstituent na položaju susjednom ili u blizini točke vezanja (na strukturu jezgre).
Na primjer, preporučeni spojevi za R2 uključuju orto-supstituirane aromatske prstenaste strukture kao što su o-supstituirani fenil ili tienil, ili 1,2-supstituirane cikloalkilne ili cikloalkenilne prstenaste strukture poput 2-supstituiranog ciklopent-1-enila. Posebno preporučeni primjeri dijela R2 uključuju supstituirani ili nesupstituirani: o-halofenil (npr. o-fluorofenil, o-klorofenil, o-jodofenil ili o-bromofenil), o-nitrofenil, o-aminofenil, o-C1-6-alkilfenil, o-C1-6-alkoksifenil (npr. o-metoksifenil ili o-etoksifenil), o-C1-6-alkoksibenzotiofenil, o-metiltiofenil, benzonitril i karboksibenzil. Posebno preporučeni primjeri dijela R2 također uključuju orto-disupstituirane arile, na primjer 2,6-dihalofenil (npr. 2,6-difluorofenil) i 2-halo-6-trifluorometilfenil (npr. 2-fluoro-6-trifluorometilfenil). Spojevi Formule I u kojima je R2 1,2-supstituirana ciklička prstenasta struktura, a imaju jedan ili više dodatnih neobavezih supstituenata, poput orto-supstituiranog arila koji ima drugi supstituent na para položaju, pokazali su iznenađujuće djelovanje kao snažni inhibitori CDK.
Posebno preporučeni primjeri spojeva Formule I uključuju:
[image]
Slijedeći preporučeni spoj Formule I je:
[image]
Drugi posebno preporučeni primjeri spojeva Formule I uključuju:
[image]
Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu, alternativno ili uz spoj Formule I, sadržavati kao aktivni sastojak farmaceutski prihvatljivu sol spoja Formule I, ili prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit takvog spoja ili soli. Takvi spojevi, soli, prolijekovi i metaboliti se ovdje ponekad zajednički nazivaju “sredstva za kontrolu staničnog ciklusa”.
Pripravci ovog izuma inhibiraju kinaznu aktivnost CDK/ciklinskih kompleksa, poput onih koji su aktivni u G0 ili G1 fazi staničnog ciklusa, npr. CDK2, CDK4 i/ili CDK6 kompleksi. Preporučljivi pripravci izuma sadrže sredstva za kontrolu staničnog ciklusa čija je konstanta inhibicije protiv CDK4 ili kompleksa CDK4/ciklin tipa D oko 1 μM ili manja, preporučljivije oko 500 nM ili manja, još preporučljivije oko 200 nM ili manja, a najpreporučljivije oko 100 nM ili manja. Posebno preporučeni spojevi izuma uključuju one kojima je konstanta inhibicije za CDK4/ciklin D3 (Ki CDK4/D3) oko 100 nM ili manja. Drugi preporučljivi pripravci izuma sadrže sredstva za kontrolu staničnog ciklusa čija je konstanta inhibicije protiv CDK2 ili kompleksa CDK2/ciklin tipa E približno 1 μM ili manja, preporučljivije oko 500 nM ili manja, još preporučljivije oko 200 nM ili manja, a najpreporučljivije oko 100 nM ili manja.
Neki spojevi Formule I mogu postojati u različitim stereoizomeričkim ili tautomeričkim oblicima. Ovaj izum obuhvaća sve takve spojeve koji inhibiraju CDK, uključujući aktivne spojeve u obliku uglavnom čistih enantiomera, racemičkih smjesa i tautomera.
Izraz “farmaceutski prihvatljiv” znači farmakološki prihvatljiv i uglavnom neotrovan za osobu na koju se primjenjuje kao sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju uobičajene kiselinsko-adicijske soli ili bazno-adicijske soli dobivene iz prikladnih neotrovnih organskih ili neorganskih kiselina ili neorganskih baza. Primjeri kiselinsko-adicijskih soli uključuju one dobivene od neorganskih kiselina poput kloridne kiseline, bromidne kiseline, jodidne kiseline, sulfatne kiseline, sulfamske kiseline, fosfatne kiseline i nitratne kiseline, kao i one dobivene od organskih kiselina poput p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, etandisulfonske kiseline, izetionske kiseline, oksalne kiseline, p-bromofenilsulfonske kiseline, karbonske kiseline, sukcinilne kiseline, citratne kiseline, benzojeve kiseline, 2-acetoksibenzojeve kiseline, acetatne kiseline, fenilacetatne kiseline, propionske kiseline, glikolne kiseline, stearinske kiseline, laktatne kiseline, malične kiseline, tartarne kiseline, askorbinske kiseline, maleinske kiseline, hidroksimaleinske kiseline, glutamske kiseline, salicilne kiseline, sulfanilne kiseline i fumarne kiseline. Primjeri bazno-adicijskih kiselina uključuju one dobivene iz amonij hidroksida (npr. kvatenarnog amonij hidroksida, kao što je tetrametilamonij hidroksid), one dobivene od neorganskih baza poput hidroksida alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala (npr. natrij, kalij, litij, kalcij ili magnezij), te one dobivene od organskih baza kao što su karbonati, bikarbonati, amini, benzilamini, piperidini i pirolidini.
Izraz “prolijek” odnosi se na metabolički prethodnik spoja Formule I (ili njegove soli) koji je farmaceutski prihvatljiv. Prolijek može biti neaktivan kada se primjenjuje na osobu, ali se in vivo prevodi u aktivni spoj Formule I. Izraz “aktivni metabolit” odnosi se na metabolički proizvod spoja Formule I koji je farmaceutski prihvatljiv i učinkovit. Prolijekovi i aktivni metaboliti spojeva Formule I mogu se otkriti tehnikama koje su poznate u struci.
Sredstva za kontrolu staničnog ciklusa prema ovom izumu su korisna kao farmaci za liječenje proliferativnih poremećaja u sisavaca, posebno u ljudi, koji su obilježeni neželjenom proliferacijom endogenog tkiva. Spojevi Formule I mogu se koristiti za liječenje osoba koje imaju poremećaje povezane s prekomjernom proliferacijom stanica, npr. rak, psorijaza, imunološki poremećaji koji uključuju neželjenu proliferaciju leukocita, restenoze i druge poremećaje glatkih mišića. Nadalje, ovi se spojevi mogu koristiti za sprečavanje dediferencijacije post-mitotičkog tkiva i/ili stanica.
Farmaceutski preparati ili pripravci izuma obuhvaćaju farmaceutski prihvatljivi nosač i učinkovitu količinu barem jednog sredstva za kontrolu staničnog ciklusa. Izraz “učinkovita količina” znači količinu koja značajno inhibira proliferaciju i/ili sprečava dediferencijaciju eukariotske stanice, npr. stanice sisavca, insekta, biljke ili gljive, i učinkovita je za navedenu primjenu, npr. specifično terapijsko djelovanje.
Specifična količina za doziranje sredstva za kontrolu staničnog ciklusa koji se primjenjuje za postizanje terapijskih ili inhibicijskih učinaka se, naravno, može odrediti na način poznat u struci prema uvjetima pojedinog slučaja, uključujući, npr., specifično sredstvo koje se primjenjuje, put primjene, stanje koje se liječi i osobu ili domaćina koji se liječi. Primjera radi, ukupna dnevna doza sredstva za kontrolu staničnog ciklusa, koja se može primijeniti u jednoj ili više doza, može biti doza reda veličine od oko 0.01 mg/kg tjelesne težine do oko 50 mg/kg tjelesne težine.
Sredstva iz ovog izuma za kontrolu staničnog ciklusa mogu se primijeniti bilo kojim prikladnim putem, poput peroralnog, rektalnog, transdermalnog, supkutanog, intravenskog, intramuskularnog ili intranazalnog. Sredstva za kontrolu staničnog ciklusa se preporučljivo formuliraju u pripravke prikladne za željene puteve prije no što se primijene.
Farmaceutski preparat ili pripravak prema izumu sadrži učinkovitu količinu sredstva za kontrolu staničnog ciklusa i farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što je sredstvo za razrjeđivanje ili ekscipijens za sredstvo. Kada nosač služi kao sredstvo za razrjeđivanje, on može biti kruta, polukruta ili tekuća tvar koja djeluje kao nosač, ekscipijens ili medij za aktivni sastojak/aktivne sastojke. Spojevi prema ovom izumu mogu se pripraviti miješanjem aktivnog sastojka/aktivnih sastojaka i nosača, ili razrjeđivanjem s nosačem, ili oblaganjem ili omatanjem unutar nosača, koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papirnatog spremnika ili sličnog. Primjera radi, sastojci - pored jednog ili više sredstava za kontrolu staničnog ciklusa i drugih aktivnih sastojaka - uključuju Avicel (mikrokristalnu celulozu), škrob, laktozu, kalcij sulfat dihidrat, terra alba, saharozu, talk, želatinu, agar, pektin, akaciju, magnezij stearat, stearinsku kiselinu, ulje kikirikija, maslinovo ulje, gliceril monostearat, Tween 80 (polisorbat 80), 1,3-butandiol, kakao maslac, pčelinji vosak, polietilen glikol, propilen glikol, sorbitan monostearat, polisorbat 60, 2-oktildodekanol, benzil alkohol, glicin, sorbinsku kiselinu, kalij sorbat, dinatrij hidrogen fosfat, natrij klorid i vodu.
Pripravci se mogu pripraviti u različitim oblicima prikladnim za željeni način primjene. Na primjer, farmaceutski pripravci se mogu pripraviti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, vrećica, cachet-a, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (krutih tvari ili u tekućem mediju), masti (npr. s 10 mas% sredstva za kontrolu staničnog ciklusa), mekih želatinskih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih otopina za injiciranje, sterilnih pakiranih prašaka i sličnog.
Farmaceutski pripravak prema izumu sadrži sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa i, neobavezno, jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što je poznato protuproliferacijsko sredstvo koje je kompatibilno sa sredstvom za kontrolu staničnog ciklusa i prikladno za indikaciju koja se liječi. U preporučenom obliku, farmaceutski pripravak izuma uključuje učinkovitu količinu sredstva za kontrolu staničnog ciklusa Formule I kao aktivni sastojak.
Spojevi ovog izuma mogu se pripraviti na načine analogne onima koji su dolje posebno opisani, sa prefiksima primjera označeni slovima (npr. A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M i N) koja označuju općenite sheme sinteze.
PRIMJERI
• Primjer A(1): (4-Amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(3-nitrofenil)-metanon
[image]
Postupkom prema Gewaldu i sur., J. Prakt. Chem., vol. 35 (1967), str. 97-104, natrij (188 mg, 8.20 mmol) se oprezno otopi u metanolu (9 mL) na 0°C i ostavi zagrijati na temperaturu okoline. Dobivena otopina se doda, dio po dio, smjesi cijanamida (345 mg, 8.20 mmol) i fenil izotiocijanata (0.98 mL, 8.2 mmol), pri čemu se razvija toplina. Doda se 2-bromo-3'-nitroacetofenon (2.00 g, 8.2 mmol), i dobivena smjesa se miješa preko noći na temperaturi okoline. Smjesa se razrijedi vodom (150 mL). Žutosmeđa kruta tvar se otfiltrira, ispere vodom i malom količinom etera, suši u vakuumu i rekristalizira iz etanola, čime se dobije 2.17 g (52%-tni prinos) naslovnog spoja u obliku tamnosmeđih kristala, točka tališta (t.t.) 186-187°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.54-8.22 (2H, bs), 8.34 (1H, ddd, J = 8.2, 1.9, 0.9 Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 8.2, 1.9, 0.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, t, J =7.8 Hz).
ESIMS (MH+): 341.
Anal. izrač. za C16H12N4O3S • EtOH: C, 55.94; H, 4.70; N, 14.50; S, 8.30. Nađeno: C, 55.96; H, 4.73; N, 14.40; S, 8.29.
• Primjer A(2): (4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(4-nitrofenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan opisanome za Primjer A(1). Fenil izotiocijanat i 2-bromo-4'-nitro-acetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz etanola, 3.06 g (55%-tni prinos) crvenosmeđih kristala, t.t. 162-164°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.91 (1H, s), 8.38 (2H, bs), 8.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz).
FABMS (MH+): 341.
Anal. izrač. za C16H12N4O3S: C, 56.46; H, 3.55; N, 16.46; S, 9.42. Nađeno: C, 56.54; H, 3.54; N, 16.52; S, 9.42.
• Primjer A(3): [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer A(1). Piridin-3-il izotiocijanat i fenacil klorid daju, nakon rekristaliziranja iz etanola, 4.1 g (75%-tni prinos) žutih kristala, t.t. 227-229°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.7, 1.2 Hz), 8.23 (2H, bs), 8.12 (1H, ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.44 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).
HRFABMS: Izrač. za C15H13N4OS (MH+): 297.0810. Nađeno: 297.0815.
Anal. izrač. za C15H12N4OS • EtOH: C, 59.63; H, 5.30; N, 16.36; S, 9.36. Nađeno: C, 59.62; H, 5.32; N, 16.43; S, 9.41.
• Primjer A(4): (4-Amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-piridin-2-il-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer A(1). Fenil izotiocijanat i 2-(2-bromoacetil)piridin (vidi Menassé i sur., Helv. Chim. Acta, vol. 38 (1955), str. 1289-1291 ; Imuta i sur., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), str. 3352-3355) daju, nakon rekristaliziranja iz 95% etanola, 510 mg (71%-tni prinos) smeđih iglica, t.t. 181.5- 183.0°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.75 (1H, s), 8.92 (1H, bs), 8.66 (1H, ddd, J = 5.1, 1.8, 1.2 Hz), 8.22 (1H, bs), 8.13 (1H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 8.01 (1H, dt, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 7.5, 5.1, 1.2 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz).
HRFABMS: Izrač. za C15H13N4OS (MH+): 297.0810. Nađeno: 297.0818.
Anal. izrač. za C15H12N4OS • H2O: C, 57.31; H, 4.49; N, 17.82; S, 10.20. Nađeno: C, 57.31; H, 4.46; N, 17.80; S, 10.14.
• Primjer A(5): Etil 4-[4-Amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru A(1). 4-Karboetoksi-fenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz etanola, 1.2 g (59%-tni prinos) žutog kristalnog praška, t.t. 262-265°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.08 (1H, s), 8.12 (2H, bs), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dt, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.77-7.66 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESIMS (MH+): 413.
Anal. izrač. za C19H18N4O3S: C, 55.33; H, 3.91; N, 13.58; S, 7.77. Nađeno: C, 55.22; H, 3.86; N, 13.48; S, 7.67.
• Primjer A(6): [4-Amino-2-(2-metil-1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan opisanome u Primjeru A(1). 6-Izotiocijanato-2-metil-1H-benzoimidazol (vidi Galley i sur., njemačka patentna objava DE 2259220 (1973); C.A. br. 478781 (1973)) i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz etanola, 1.2 g (62%-tni prinos) smeđih kristala, t.t. 190.0-192.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.20 (1H, bs), 10.76 (1H, s), 8.10-8.76 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.70-7.58 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 2.44 (3H, s).
FABMS (MH+): 395.
Anal. izrač. za C18H14N6O3S • H2O: C, 52.42; H, 3.91; N, 20.38; S, 7.77. Nađeno: C, 52.29; H, 3.89; N, 20.31; S, 7.86.
• Primjer A(7): [4-amino-2-(4-jodo-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi analogno Primjeru A(1). 4-Jodofenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju 7.9 g (88%-tni prinos) narančastocrvenog praška, t.t. 182-184°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.89 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 6.2 Hz), 7.72-7.62 (4H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz).
FABMS (MH+): 467.
Anal. izrač. za C16H11N4O3SI: C, 41.21; H, 2.38; N, 12.02; S, 6.88; I, 27.22. Nađeno: C, 41.34; H, 2.46; N, 12.07; S, 7.02; I, 27.35.
• Primjer A(8): [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan opisanome za Primjer A(1). 4-Nitrofenil izotiocijanat i fenacil klorid daju 2.5 g (60%-tni prinos) krute tvari, t.t. 280.0-281.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.38 (1H, s), 8.30-8.18 (2H, bs), 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.56-7.44 (3H, m).
FABMS (MH+): 341.
Anal. izrač. za C16H12N4O3S: C, 56.46; H, 3.55; N, 16.46; S, 9.42. Nađeno: C, 56.40; H, 3.49; N, 16.40; S, 9.41.
• Primjer A(9): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer A(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod), vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz etanol/metanola, 1.5 g (83%-tni prinos) crvenosmeđeg amorfnog praška, t.t. 249-255°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.50 (1H, bs), 10.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.60 (2H, bs), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88-7.78 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H,d,J=8.7Hz),7.21 (1H,d,J=8.7Hz).
FABMS (MH+): 381.
Anal. izrač. za C17H12N6O3S: C, 53.68; H, 3.18; N, 22.09; S, 8.43. Nađeno: C, 53.69; H, 3.14; N, 21.99; S, 8.39.
• Primjer A(10): [4-Amino-2-(4-metoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)- metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer A(1). 4-Metoksi-fenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz vodenog etanola, 562 mg (43%-tni prinos) smeđecrvenih kristala, t.t. 185-188°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.65 (1H, s), 8.25 (2H, bs), 8.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.72 (3H, s).
FABMS (M+Na+): 393.
Anal. izrač. za C17H14N4O4S: C, 55.13; H, 3.81; N, 15.13; S, 8.66. Nađeno: C, 55.08; H, 3.83; N, 15.11; S, 8.56.
• Primjer A(11): [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer A(1). Piridin-3-il izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju, nakon kromatografije na stupcu, s 5% MeOH/CH2Cl2, 750 mg (42%-tni prinos) žute krute tvari, t.t. 143.5-146.0°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, bs), 8.62 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.08-7.86 (4H, m), 7.76 (1H, td, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).
FABMS (MH+): 342.
Anal. izrač. za C15H11N5O3S • 0.5 H2O • 0.4 EtOH: C, 51.46; H, 3.94; N, 18.99; S, 8.69. Nađeno: C, 51.86; H, 3.88; N, 19.24; S, 8.88.
• Primjer A(12): 4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-karboksilna kiselina, metil ester
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi poput onoga koji je opisan za Primjer A(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod). vol. 24 (1990), str. 818-822) i metil bromoacetat daju, u 63%-tnom prinosu, žutu krutu tvar, t.t. 266-267°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.37 (1H, bs), 10.52 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.89 (2H, bs), 3.62 (3H, s).
FABMS (MH+): 250.
Anal. izrač. za C11H11N3O2S • 0.15 EtOH: C, 49.87; H, 4.05; N, 23.64; S 10.82. Nađeno: C, 49.94; H, 3.94; N, 23.41; S, 10.79.
• Primjer A(13): [4-Amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetoksifenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer A(1). p-Tolil izotiocijanat i 2-bromo-2',4'-dimetoksiacetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz MeOH/CHCl3, 78 mg (24%-tni prinos) žute krute tvari, t.t. 215-216°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.51 (1H, s), 7.88 (2H, bs), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.24 (3H, s).
IR (KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm-1.
Anal. izrač. za C19H19N3O3S: C, 61.77; H, 5.18; N, 11.37; S, 8.68. Nađeno: C, 61.69; H, 5.16; N, 11.33; S, 8.79.
• Primjer A(14): [4-Amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer A(1). p-Tolil izotiocijanat i 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz MeOH/CHCl3, 65 mg (33%-tni prinos) žutih kristala, t.t. 220-221°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (1H, s), 7.99 (2H, bs), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.73 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s).
IR (KBr): 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431 cm-1.
Anal. izrač. za C19H19N3OS: C, 67.63; H, 5.68; N, 12.45; S, 9.50. Nađeno: C, 67.70; H, 5.73; N, 12.47; S, 9.62.
• Primjer B: [4-Amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-karbonil]-fenil benzoat
[image]
Najprije se pripravi međuspoj, S-(4-Benzoiloksifenilacetil)-N'-cijano-N’’-p-tolil-izotiourea, postupkom prema Gewaldu i sur., J. Prakt. Chem, vol. 35 (1967), str. 97-104. Natrij (6.7 mg, 0.29 mmol) se oprezno otopi u metanolu (0.5 mL) i ostavi hladiti na temperaturu okoline. U dobivenu otopinu se dodaju p-tolil izotiocijanat (43 mg, 0.29 mmol) i cijanamid (12 mg, 0.29 mmol). Nakon 1 sat, doda se 4-bromoacetilfenil benzoat (92 mg, 0.29 mmol) i dobivena smjesa se miješa preko noći na temperaturi okoline. Smjesa se zatim razrijedi vodom (10 mL). Dobivena žutosmeđa kruta tvar se otfiltrira, ispire vodom i malom količinom etera, suši u vakuumu i rekristalizira iz etanol/CHCl3, čime se dobije početna količina od 63 mg (51%-tni prinos) S-(4-benzoiloksifenilacetil)-N'-cijano-N’‘-p-tolil-izotioureje (u obliku bijelih iglica):
[image]
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10-8.04 (2H, m), 7.72 (1H, ddd, J = 7.5, 1.8, 1.8 Hz), 7.67-7.54 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (4H, dd, J = 11.2, 8.7 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.19 (3H, s).
Iz međuspoja se pripravlja naslovni spoj, na slijedeći način. Sirovi S-(4- benzoiloksifenilacetil)-N'-cijano-N’‘-p-tolil-izotiourea (0.29 mmol) i trietilamin (101 μL, 0.73 mmol) u etil acetatu (1 mL) se griju uz refluks tijekom 2 sata, zatim se ostavi da se ohlade na temperaturu okoline, koncentriraju in vacuo do sirove krute tvari, koja se kristalizira iz MeOH/CHCl3 u uzastopnim obrocima, čime se dobije 67 mg (54%-tni prinos) žutih iglica, t.t. 245- 247°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.71 (1H, s), 8.34-8.11 (4H, m), 7.80-7.72 (3H, m), 7.66-7.57 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4, Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.26 (3H, s).
IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C24H19N3O3SCs (M+Cs+): 562.0201. Nađeno: 562.0184.
Anal. izrač. za C24H19N3O3S: C, 67.12; H, 4.46; N, 9.78; S, 7.47. Nađeno: C, 66.90; H, 4.43; N, 9.70; S, 7.50.
• Primjer C(1): 4-[4-Amino-5-(4-metoksi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzojeva kiselina, metil ester
[image]
Smjesi 4-metoksikarbonilfenil izotiocijanata (82 mg, 0.5 mmol) i cijanamida (23 mg, 0.55 mmol) u acetonitrilu (5 mL) se doda otopina kalij terc-butoksida (61 mg, 0.55 mmol) u terc-butanolu (5 mL). Nakon 30 minuta na temperaturi okoline, doda se 2- bromo-4'-metoksi-acetofenon (115 mg, 0.5 mmol). Nakon 2 sata na temperaturi okoline, reakcijska smjesa se razrijedi s vodom (50 mL). Proizvod se prikupi filtriranjem, ispire vodom i etil eterom i suši u vakuumu, čime se dobije žuta kruta tvar, 172 mg (90%-tni prinos).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.90 (6H, s).
FABMS (MH+): 384.
Anal. izrač. za C19H17N3O4S • 0.5 H2O: C, 57.36: H, 4.71 ; N, 10.56; S, 8.06. Nađeno: C, 56.97; H, 4.74; N, 10.51; S, 8.07.
• Primjer C(2): [4-Amino-2-(4-benziloksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 4-Benziloksi-fenil izotiocijanat i 2-bromo-4'-metoksi-acetofenon daju žutosmeđu krutu tvar u 85%-tnom prinosu, t.t. 222-224°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.34 (7H, m), 7.06 (4H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 5.18 (2H, s), 3.94 (3H, s).
FABMS (MH+): 432.
Anal. izrač. za C24H21N3O3S: C, 66.80; H, 4.91; N, 9.74; S, 7.43. Nađeno: C, 66.86; H, 4.91; N, 9.76; S, 7.53.
• Primjer C(3): [4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi slično kao što je opisano za Primjer C(1) iz 4-dimetilamino-fenil izotiocijanata i 2-bromo-4'-metoksi-acetofenona, čime se dobije proizvod u obliku žute krute tvari, u 85%-tnom prinosu, t.t. 178-180°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6), 3.94 (3H, s), 2.94 (6H, s).
Anal. izrač. za C19H20N4O2S: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21; S, 8.70. Nađeno: C, 62.22; H, 5.48; N, 15.03; S, 8.58.
• Primjer C(4): [4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan opisanome za Primjer C(1). 4-Dimetilamino-fenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju žutu krutu tvar u 90%-tnom prinosu, t.t. >195°C (dekomp.).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (2H, bs), 7.76 (2H, m), 7.27 (2H, bs), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.38 (6H, s).
FABMS (MH+): 384.
Anal. izrač. za C18H17N5O3S • 0.5 CH3CN: C, 56.49; H, 4.62; N, 19.07; S 7.94. Nađeno: C, 56.71; H, 4.64; N, 19.09; S, 7.88.
• Primjer C(5): (4-Amino-2-fenetilamino-tiazol-5-il)-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). Fenetil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju amorfnu žutu krutu tvar u 90%-tnom prinosu, t.t. 75.0-81.5°C (dekomp.).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.67 (1H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, bs), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.04-7.32 (5H, m), 3.50 (2H, bs), 2.82 (2H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (MH+): 369.
Anal. izrač. za C18H16N4O3S • 0.1 H2O • 0.1 C6H14: C, 58.97; H, 4.68; N, 14.79; S, 8.46. Nađeno: C, 58.97; H, 4.78; N, 14.54; S, 8.37.
• Primjer C(6): Metil 2(S)-[4-Amino-5-(4-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-butirat
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). Metil 2(S)-izotiocijanato-butirat i 2-bromo-4'-nitro-acetofenon daju amorfnu crvenosmeđu krutu tvar u 89%-tnom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 8.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, J = 8.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.32 (1H, bs), 2.12 (1H, m), 1.88 (1H, m), 0.96 (3H, t, J = 6.4 Hz).
FABMS (MH+): 365.
• Primjer C(7): [4-Amino-2-((4-dimetilaminofenil)amino)-tiazol-5-il]-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer C(1). 4-Dimetilaminofenil izotiocijanat i 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofen daju, nakon rekristaliziranja iz etanola, 210 mg (92%-tni prinos) žutog praška, t.t. 123-126°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (1H, s), 8.20 (2H, bs), 7.96 (1H, ddd, J = 5.0, 5.0, 1.9 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 4.1, 4.1, 1.7 Hz), 7.44 (2H, ddd, J = 9.0, 4.5, 4.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.84 (6H, s).
FABMS (MH+): 409.
Anal. izrač. za C21H20N4OS2 • 0.5 H2O • 0.5 MeOH: C, 59.56; H, 5.35; N, 12.92; S, 14.79. Nađeno: C, 59.87; H, 5.39; N, 12.86; S, 14.69.
• Primjer C(8): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofen daju 160 mg (53%-tni prinos) žutog praška, t.t. 235-240°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.50 (1H, s), 10.9 (1H, s), 8.28 (2H, bs), 8.19 (1H, s), 8.20-7.93 (1H, m), 7.93-8.00 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.40 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.49 (3H, s).
FABMS (MH+): 406.
Anal. izrač. za C20H15N5OS2 • 0.5 H2O: C, 57.95; H, 3.89; N, 16.90; S, 15.47. Nađeno: C, 57.98; H, 3.88; N, 17.06; S, 15.55.
• Primjer C(9): [4-Amino-2-(5-kloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilamino)-tiazol-5-il]-(4-dimetilamino-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer C(1). 4-Dimetilaminofenil izotiocijanat i 2-(2-bromoacetil)-5-kloro-3-metil-benzo[b]tiofen daju 54%-tni prinos žutog praška, t.t. 265-268°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, s), 8.04 (2H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.34-7.20 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.85 (6H, s), 2.43 (3H, s).
FABMS (MH+): 443/445.
Anal. izrač. za C21H19N4OS2Cl: C, 56.94; H, 4.32; N, 12.65; S, 14.48; Cl, 8.00. Nađeno: C, 56.82; H, 4.39; N, 12.42; S, 14.42; Cl, 8.17.
• Primjer C(10): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(5-kloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)
-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev, i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod), vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-(2-bromoacetil)-5-kloro-3-metil-benzo[b]tiofen daju 59%-tni prinos žutog praška, t.t. 275-280°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.44 (1H, s), 10.86 (1H, s), 8.30 (2H, bs), 8.18 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, bs), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.46 (3H, s).
ESIMS (MH+): 440/442.
Anal. izrač. za C20H14N5OS2Cl • 1.0 H2O: C, 52.45; H, 3.52; N, 15.29; S, 14.00; Cl, 7.74. Nađeno: C, 52.61; H, 3.60; N, 15.15; S, 14.12; Cl, 7.81.
• Primjer C(11): [4-Amino-2-(benzo[1,3]dioksol-5-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi analogno Primjeru C(1). 3,4-Metilendioksifenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju žutu krutu tvar u 73%-tnom prinosu, t.t. 200.0-202.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ6 10.69 (1H, s), 8.04 (2H, bs), 8.03 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 6.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 6.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.00 (2H, s).
FABMS (MH+): 385.
Anal. izrač. za C17H12N4O5S: C, 53.12; H, 3.15; N, 14.58; S, 8.34. Nađeno: C, 53.02; H, 3.20; N, 14.39; S, 8.27.
• Primjer C(12): [4-Amino-2-(4-metoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-jodo-fenil)-metanon
[image]
2-Bromo-2'-jodoacetofenon, koji ima strukturnu formulu, [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Postupkom prema Kingu i sur., J. Org. Chem, vol. 29 (1964), str. 3459-3461, otopini 2'-jodoacetofenona (3.54 g, 14.4 mmol) u EtOAc se doda bakar(II) bromid (6.34 g, 28.8 mmol) i dobivena smjesa se grije uz refluks tijekom 90 minuta. Smjesa se ostavi hladiti, kruta tvar se otfiltrira i ispire s EtOAc. Filtrat se koncentrira, dajući 4.60 g (98%-tni prinos) 2-bromo-2'-jodoacetofenona u obliku žutog ulja, koje odgovara prethodno opisanoj tvari (Lutz i sur., J. Org. Chem., vol. 12 (1947), str. 617).
Potom se pripravi naslovni spoj, u osnovi kao što je opisano za Primjer C(1). 4-Metoksifenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-jodoacetofenon daju žutu krutu tvar u 71%-tnom prinosu, t.t. 187-190°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.56 (1H, s), 8.03 (2H, bs), 7.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32-7.48 (3H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.12 (1H, td, J = 7.5, 1.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.51 (3H, s).
FABMS (MH+): 452.
Anal. izrač. za C17H14N3O2SI • 0.05 C6H6 • 0.2 EtOH: C, 45.78; H, 3.36; N, 9.05; S, 6.90; I, 27.33. Nađeno: C, 46.06; H, 3.54; N, 9.09; S, 7.04; I, 27.62.
• Primjer C(13): [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). 4-Nitrofenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitroacetofenon daju žutu krutu tvar u 45%-tnom prinosu, t.t. 266.0-268.2°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.15 (2H, bs), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75-7.66 (2H, m).
FABMS (MH+): 386.
Anal. izrač. za C16H11N5O5S: C, 49.87; H, 2.88; N, 18.17; S, 8.32. Nađeno: C, 49.83; H, 2.90; N, 18.10; S, 8.27.
• Primjer C(14): (4-Amino-2-cikloheksilamino-tiazol-5-il)-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi analogno Primjeru C(1). Cikloheksil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitroacetofenon daju žutu krutu tvar u 45%-tnom prinosu, t.t. 116-118°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.62 (1H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, bs), 7.75 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.62 (1H, bs), 1.94-1.78 (2H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.58-1.46 (1H, m), 1.32-1.02 (5H, m).
FABMS (MH+): 347.
Anal. izrač. za C16H18N4O3S • 0.7 H2O: C, 53.53; H, 5.45; N, 15.61; S, 8.93. Nađeno: C, 53.79; H, 5.24; N, 15.44; S, 8.93.
• Primjer C(15): [4-Amino-2-(4-izopropil-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). Izopropil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitroacetofenon daju žutu krutu tvar u 58%-tnom prinosu, t.t. 202.5-205.0°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.74 (1H, s), 8.05 (2H, bs), 8.03 (1H, d, J =7.5 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.71-7.60 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 2.83 (1H, heptet, J = 6.9 Hz), 1.16 (6H, d, J = 6.9 Hz).
FABMS (MH+): 383.
Anal. izrač. za C19H18N4O3S: C, 59.67; H, 4.74; N, 14.65; S, 8.38. Nađeno: C, 59.62; H, 4.77; N, 14.56; S, 8.43.
• Primjer C(16): {4-Amino-2-[2-(4-kloro-fenil)-etilamino]-tiazol-5-il}-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). 4-Klorofenetil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitroacetofenon daju žutu krutu tvar u 61%-tnom prinosu, t.t. 117-120°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.74 (1H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, bs), 7.75 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.64 (2H, td, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.60-3.35 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz).
FABMS (MH+): 403.
Anal. izrač. za C18H15N4O3SCl • 0.5 EtOH: C, 53.58; H, 4.26; N, 13.16; S, 7.53; Cl, 8.32. Nađeno: C, 53.63; H, 4.33; N, 13.22; S, 7.47; Cl, 8.45.
• Primjer C(17): [4-Amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 4-Dietilaminofenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitroacetofenon daju žutu krutu tvar u 63%-tnom prinosu, t.t. 202.5-205.0°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.45 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, bs), 7.75 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz); 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.28 (4H, q, J = 7.2 Hz), 1.05 (6H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (MH+): 412.
Anal. izrač. za C20H21N5O3S: C, 58.38; H, 5.14; N, 17.02; S, 7.79. Nađeno: C, 58.28; H, 5.20; N, 16.77; S, 7.94.
• Primjer C(18): [4-Amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-nitro-fenil)- metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan opisanome za Primjer C(1). 4-Dietilaminofenil izotiocijanat i 2-bromo-4'-nitroacetofenon daju žutu krutu tvar u 63%-tnom prinosu, t.t. 220-221°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.51 (1H, s), 8.42 (2H, bs), 8.26 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.26 (4H, q, J = 6.8 Hz), 1.05 (6H, t, J = 6.8 Hz).
FABMS (MH+): 412.
Anal. izrač. za C20H21N5O3S: C, 58.38; H, 5.14; N, 17.02; S, 7.79. Nađeno: C, 58.23; H, 5.16; N, 16.94; S, 7.86.
• Primjer C(19): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi na način opisan za Primjer C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-(2-bromoacetil)-3-metil-tiofen (SAD patent br. 5189049; acetil bromiran s bakar(II) bromidom postupkom prema Kingu i sur., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), str. 3459-3461; reprezentativni postupak u Primjeru C(19)) daju 67%-tni prinos žutog praška, t.t. 285-287°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.60 (1H, bs), 10.78 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.17 (2H, bs), 7.93 (1H, s), 7.56 (1H,d,J = 8.7Hz),7.55(1H,d,J = 5.0Hz),7.27 (1H,dd,J = 8.7, 1.9Hz), 6.60 (1H,d,J = 5.0 Hz), 2.36 (3H, s).
FABMS (MH+): 356.
Anal. izrač. za C16H13N5OS2 • 0.6 H2O: C, 52.47; H, 3.91; N, 19.12; S, 17.51. Nađeno: C, 52.50; H, 3.90; N, 19.10; S, 17.71.
• Primjer C(20): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod), vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenon daju77%-tni prinos žutog praška, t.t. 290-292°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1H, bs), 10.65 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.80 (1H, s), 7.54 (1H,d,J = 8.7Hz), 7.20 (1H,d,J = 8.7Hz), 7.16 (1H,d,J = 7.5Hz), 7.03 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s), 2.22 (3H, s).
FABMS (MH+): 364.
Anal. izrač. za C19H17N5OS: C, 62.79; H, 4.71; N, 19.27; S, 8.82. Nađeno: C, 62.50; H, 4.78; N, 19.22; S, 8.72.
• Primjer C(21): [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)- metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). 3-Piridil-izotiocijanat i 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenon daju 63%-tni prinos žutog praška, t.t. 200-202°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.82 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (2H, bs), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 2.23 (3H, s).
FABMS (MH+): 325.
Anal. izrač. za C17H16N4OS: C, 62.94; H, 4.97; N, 17.27; S, 9.88. Nađeno: C, 62.86; H, 5.03; N, 17.17; S, 9.95.
• Primjer C(22): 3-[4-Amino-5-(2-cijano-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzonitril
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer C(1). 3-Cijanofenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju narančastu krutu tvar u 94%-tnom prinosu, t.t. 235-236°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.26 (1H, bs), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.8 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74-7.64 (3H, m), 7.58-7.48 (2H, m).
IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm-1.
Anal. izrač. za C17H11N5O3S: C, 55.80; H, 3.03; N, 19.17; S, 8.78. Nađeno: C, 55.70; H, 3.05; N, 19.01; S, 8.73.
• Primjer C(23): [4-Amino-2-(3-metoksi-propilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi analogno Primjeru C(1). 3-Metoksipropil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju žutu krutu tvar u 90%-tnom prinosu, t.t. 170-172°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.02-7.92 (2H, m), 7.4 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.68-7.56 (2H, m), 3.38-3.22 (7H, m), 1.78-1.66 (2H, m).
Anal. izrač. za C14H16N4O4S: C, 49.99; H, 4.79; N, 16.66; S, 9.53. Nađeno: C, 50.04; H, 4.81; N, 16.69; S, 9.61.
• Primjer C(24): 1-{4-[4-Amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-etanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan Primjeru C(1). 4-Acetilfenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju žutu krutu tvar u 87%-tnom prinosu, t.t. 264-265°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84-7.78 (1H, m), 7.73-7.64 (4H, m), 2.42 (3H, s).
IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420. 1273 cm-1.
Anal. izrač. za C18H14N4O4S: C, 56.54; H, 3.69; N, 14.65; S, 8.39. Nađeno: C, 56.39; H, 3.73; N, 14.44; S, 8.31.
• Primjer C(25): {4-Amino-2-[4-(2-kloro-5-trifluorometil-piridin-2-il sulfanil)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2-nitro-fenil)
-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). 2-[4-(2-Kloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanil)-fenil]izotiocijanat i 2-bromo-2'-nitro-acetofenon daju narančastu krutu tvar u 52%-tnom prinosu, t.t. 150-152°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (1H, bs), 8.38 (1H, bs), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74-7.64 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm-1.
Anal. izrač. za C22H13ClF3N5O3S2: C, 47.87; H, 2.37; N, 12.69; S, 11.62; Cl, 6.42. Nađeno: C, 47.79; H, 2.44; N, 12.54; S, 11.70; Cl, 6.52.
• Primjer C(26): Metil 3-[4-Amino-5-(2-metoksi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer C(1). 3-Metoksikarbonilfenil izotiocijanat i 2-bromo-2'-metoksi-acetofenon daju krutu tvar boje bjelokosti u 59%-tnom prinosu, t.t. 214-215°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.81 (1H, s), 8.12-7.90 (4H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 1.2 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 1.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 0.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s).
FABMS (MH+): 327.
IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm-1.
Anal. izrač. za C19H17N3O4S: C, 59.52; H, 4.47; N, 10.96; S, 8.36. Nađeno: C, 59.41; H, 4.46; N, 10.93; S, 8.38.
• Primjer C(27): {4-Amino-2-[2-(4-kloro-fenil)-etilamino]-tiazol-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga opisanog za Primjer C(1). Proizvod 4-klorofenetil izotiocijanata i 2-bromo-2'-metoksi-acetofenona se ekstrahira s 10% i-PrOH/CHCl3. Dobivena kruta tvar se ispire s Et2O, čime se dobije kruta tvar boje bjelokosti u 49%-tnom prinosu, t.t. 150-151°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (2H, bs), 7.87 (1H, bs), 7.39-7.28 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, t, J =7.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.40 (2H, bs), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz).
FABMS (MH+): 388.
IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm-1.
Anal. izrač. za C19H18ClN3O2S: C, 58.83; H, 4.68; N, 10.83; S, 8.27. Nađeno: C, 58.70; H, 4.62; N, 10.75; S, 8.25.
• Primjer C(28): [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). 3-Piridil-izotiocijanat i 2,2',4'-trikloroacetofenon daju žutu krutu tvar u 39%-tnom prinosu, t.t. 209-210°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.16 (2H, bs), 8.06 (1H, bd, J = 9.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 11.5, 8.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).
FABMS (MH+): 365.
IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 cm-1.
Anal. izrač. za C15H10Cl2N4OS • 0.9 H2O: C, 47.23; H, 3.12; N, 14.69; S, 8.41. Nađeno: C, 47.03; H, 3.09; N, 14.52; S, 8.42.
• Primjer C(29): [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan Primjeru C(1). 3-Piridil-izotiocijanat i 2-bromo-2'-metoksi-acetofenon daju krutu tvar prljavobijele/bjelokosne boje u 67%-tnom prinosu, t.t. 245-246°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 4.7, 1.2 Hz), 8.07 (1H, ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz), 8.00 (2H, bs), 7.44-7.33 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.76 (3H, s).
FABMS (MH+): 327.
IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm-1.
Anal. izrač. za C16H14N4O2S: C, 58.88; H, 4.32; N, 17.17; S, 9.82. Nađeno: C, 58.84; H, 4.33; N, 17.07; S, 9.90.
• Primjer C(30): [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-naftalen-2-il-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer C(1). 3-Piridil-izotiocijanat i 2-bromo-2'-acetonafton daju, nakon rekristaliziranja iz EtOH, žutu krutu tvar u 12%-tnom prinosu, t.t. 242-243°C (dekomp.).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.36-8.18 (3H, m), 8.13 (1H, ddd, J = 8.4, 4.0, 1.6 Hz), 8.08-7.93 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.60 (2H, dddd, J = 14.3, 10.6, 7.9, 2.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz).
FABMS (MH+): 347.
IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm-1.
Anal. izrač. za C19H14N4OS: C, 65.88; H, 4.07; N, 16.17; S, 9.26. Nađeno: C, 65.80; H, 4.09; N, 16.09; S, 9.34.
• Primjer C(31): [4-Amino-2-(2-metoksi-benzilamino)-tiazol-5-il]-(5-kloro-benzofuran-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer C(1). 2-Metoksibenzil izotiocijanat i 2-bromoacetil-5-klorobenzofuran daju 62%-tni prinos žutog praška, t.t. 241-242°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.17 (1H, bs), 8.78 (1H, bs), 8.21 (1H, bs), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.39 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 4.51 (2H, bs), 3.82 (3H, s).
FABMS (MH+): 414/416.
Anal. izrač. za C20H16N3O3ClS: C, 58.04; H, 3.90; N, 10.15; S, 7.75; Cl, 8.57 Nađeno: C, 57.97; H, 3.85; N, 10.11; S, 7.85; Cl, 8.63.
• Primjer C(32): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-metoksifenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan opisanome za Primjer C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod), vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2'-metoksiacetofenon daju 72%-tni prinos amorfnog žutog praška, t.t. 180-185°C (dekomp.).
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (1H, bs), 10.61 (1H, bs), 8.16 (1H, s), 7.94 (2H, bs), 7.83 (1H, bs), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, ddd, J = 8.4, 7.6, 1.6 Hz), 7.24-7.16 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.74 (3H, s).
FABMS (MH+): 366.
Anal. izrač. za C18H15N5O2S • 0.5 H2O: C, 57.74; H, 4.31; N, 18.71; S, 8.56. Nađeno: C, 57.78; H, 4.29; N, 18.64; S, 8.53.
• Primjer C(33): 4-[4-Amino-5-(2,4-dimetoksi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]- benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2-bromo-2',4'-dimetoksiacetofenon daju 75%-tni prinos žutog praška, t.t. 249-250°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.93 (1H, bs), 7.93 (2H, bs), 7.75 (4H, bs), 7.25 (2H, bs), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s).
FABMS (MH+): 435.
Anal. izrač. za C18H18N4O5S2: C, 49.76; H, 4.18; N, 12.89; S, 14.76. Nađeno: C, 49.66; H, 4.15; N, 12.77; S, 14.86.
• Primjer C(34): Etil 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]- benzoat
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4- Izotiocijanato-benzensulfonamid i etil 4-bromoacetil-benzoat daju 95%-tni prinos žutog praška, t.t. 225-227°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.16 (1H, s), 8.32 (2H, bs), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (4H, bs), 7.26 (2H, bs), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (MH+): 447.
Anal. izrač. za C19H18N4O5S2 • 0.4 H2O: C, 50.30; H, 4.18; N, 12.38; S, 14.13. Nađeno: C, 50.11; H, 3.97; N, 12.26; S, 14.14.
• Primjer C(35): 4-[4-Amino-5-(2,4-dimetil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4-Izotiocijanatobenzensulfonamid i 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenon daju žutu krutu tvar u 75%-tnom prinosu, t.t. 242-244°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (1H, bs), 8.00 (2H, bs), 7.76 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.24 (2H, bs), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s).
FABMS (MH+): 403.
Anal. izrač. za C18H18N4O3S2: C, 53.71; H, 4.51; N, 13.92; S, 15.93. Nađeno: C, 53.47; H, 4.54; N, 13.69; S, 15.83.
• Primjer C(36): {4-Amino-2-[4-(2-kloro-5-trifluorometil-piridin-2-il sulfanil)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dikloro-4
-trifluorometil-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 2-[4-(2-Kloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanil)-fenil] izotiocijanat i 2-bromo-2',6'-dikloro-4'-trifluorometil-acetofenon daju narančastu krutu tvar u 52%-tnom prinosu, t.t. 130-132°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (1H, bs), 8.38 (1H, bs), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74-7.64 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm-1.
Anal. izrač. za C22H13ClF3N5O3S2: C, 47.87; H, 2.37; N, 12.69; S, 11.62; Cl, 6.42. Nađeno: C, 47.79; H, 2.44; N, 12.54; S, 11.70; Cl, 6.52.
• Primjer C(37): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-4-trifluorometil-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan opisanome za Primjer C(1). 6-lzotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod), vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2',6'-dikloro-4'-trifluorometil-acetofenon daju žutu krutu tvar, u 56%-tnom prinosu, koja podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 180°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (1H, bd, J = 16.0 Hz), 11.10-10.80 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.00 (2H, s), 7.70-7.45 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm-1.
FABMS (MH+): 472.
Anal. izrač. za C18H10C12F3N5OS • 0.6 HOAc • 0.1 CH2Cl2 • H2O: C, 45.58; H, 2.95; N, 12.18; S, 5.69; Cl, 13.92. Nađeno: C, 45.70; H, 3.05; N, 12.45; Cl, 13.87.
• Primjer C(38): 4-[4-Amino-5-(2,6-dikloro-4-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4-Izotiocijanatobenzensulfonamid i 2-bromo-2',6'-dikloro-4'-(trifluorometil)acetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz EtOH/H2O i sušenja putem benzen azeotropa, žutu krutu tvar u 46%-tnom prinosu, t.t. 294-296°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (1H, s), 8.05 (2H, s) 7.77 (4H, dd, J = 9.0, 14.0 Hz).
HRFABMS: Izrač. za C7H12Cl2F3N4O3S2 (MH+): 510.9680. Nađeno: 510.9697.
Anal. izrač. za C17H11Cl2F3N4O3S2 • 0.1 H2O • C6H6: C, 40.28; H, 2.51; N, 10.30; S, 11.97; Cl, 13.51. Nađeno: C, 40.58; H, 2.28; N, 10.75; S, 12.31; Cl, 13.61.
• Primjer C(39): Fenil 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzoat
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 4-(bromoacetil)-fenil benzoat daju žutu krutu tvar u 77%-tnom prinosu, t.t. >300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.13 (1H, s), 8.26 (2H, bs), 8.15 (2H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.83-7.73 (7H, m), 7.66-7.59 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.27 (2H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 495.0797. Nađeno: 495.0812.
Anal. izrač. za C23H18N4O5S2 • 0.2 H2O: C, 55.45; H, 3.72; N, 11.25; S, 12.87. Nađeno: C, 55.34; H, 3.592; N, 11.01; S, 12.88.
• Primjer C(40): [4-Amino-2-(4-metoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metil-1H-imidazol-5-il)-metanon
[image]
5-Bromoacetil-4-metil-1H-imidazol, čija je strukturna formula [image] , se najprije pripravi, na slijedeći način. Brom (0.40 mL, 7.77 mmol) se doda kap po kap otopini 5-acetil-4-metil-1H-imidazola (964 mg, 7.77 mmol; LaMattina i sur., J. Org. Chem., vol. 48 (1983), str. 897-898) u HOAc (20 mL). Nakon dva dana, HOAc se ukloni in vacuo, a ostatak se razdijeli između CH2Cl2 i zasić. vod. NaHCO3. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko Na2SO4 i ispari, čime se dobije svijetlosmeđa kruta tvar, 625 mg (40%-tni prinos), koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.65 (1H, bs), 7.67 (1H, s), 4.62 (2H, s), 2.44 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Metoksi-fenil izotiocijanat i 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazol daju žuti prašak u 57%-tnom prinosu, t.t. 248-50°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.28 (1H, bs), 10.21 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.56 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.75 (3H, s), 2.50 (3H, s).
HRFABMS (M+Na+): Izrač.: 352.0844. Nađeno: 352.0840.
Anal. izrač. za C15H15N5O2S • 0.5 H2O: C, 53.24; H, 4.77; N, 20.70; S, 9.48. Nađeno: C, 53.43; H, 4.78; N, 20.54; S, 9.38.
• Primjer C(41): [4-Amino-2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil- fenil)-metanon
[image]
1-(4-Izotiocijanato-fenil)-1H-imidazol, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Otopini 1-(4-amino-fenil)-1H-imidazola (1.00 g, 6.30 mmol; Venuti i sur., J. Med. Chem., vol. 31 (1988), str. 2136-2145) u acetonu (10 mL) na 0°C se simultano doda otopina tiofosgena (580 μL, 7.6 mmol) u acetonu (15 mL) i otopina 25% aq. Na2CO3 (15 mL). Smjesa se miješa na 0°C tijekom 0.5 sata i ostavi zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 1.5 sati. Aceton se ukloni pri smanjenom tlaku, a ostatak se razrijedi s H2O. Precipitat boje vrhnja se otfiltrira, ispire s H2O i suši pod visokim vakuumom, čime se dobije 1.20 g (95% sirovog prinosa) svijetložutosmeđe krute tvari, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način sličan opisanome za Primjer C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-1H-imidazol i 2-bromo-2',4'-dimetil-acetofenon daju žutu krutu tvar u 14%-tnom prinosu, t.t. 180.0-180.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.02 (1H, bs), 7.68 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.00 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.24 (3H, s).
IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm-1.
FABMS (MH+): 390.
Anal. izrač. za C21H19N5OS • 0.2 H2O: C, 64.17; H, 4.97; N, 17.82; S, 8.16. Nađeno: C, 64.14; H, 4.98; N, 17.68; S, 8.21.
• Primjer C(42): [4-Amino-2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil- tiofen-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-1H-imidazol (iz Primjera C(41)) i 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz primjera C(19)) daju žutu krutu tvar u 83%-tnom prinosu, t.t.>300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.98 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 7.72 (2H, J = 6.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.62 (2H, J = 4.7), 7.10 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.28 (3H, s).
IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm-1.
Anal. izrač. za C17H16N5OS2: C, 56.67; H, 3.96; N, 18.36; S, 16.81. Nađeno: C, 56.38; H, 4.06; N, 18.13; S, 16.67.
• Primjer C(43): [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-5-ilamino)-tiazol-5-il]-(1-metil-1H-pirol-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-kloroacetil-N-metil-pirol (Croce i sur., Synthesis (1990), str. 212-213) daju žutu krutu tvar u 42%-tnom prinosu, t.t. 284-285°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1H, bs), 10.65 (1H, bs), 8.18 (1H, s), 7.94 (3H, bs), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.92 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 3.7, 2.1 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 4.1, 2.1 Hz), 3.80 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 339.1028. Nađeno: 339.1024.
Anal. izrač. za C16H14N6OS • 0.3 H2O: C, 55.90; H, 4.28; N, 24.45; S, 9.33. Nađeno: C, 56.08; H, 4.28; N, 24.46; S, 9.33.
• Primjer C(44): 1-{4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-etanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4-Acetilfenil izotiocijanat i 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primjera C(19)) daju žutu krutu tvar u 89%-tnom prinosu, t.t. 171-2°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.14 (1H, s), 8.22 (2H, bs), 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.39 (3H, s).
IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599, 1524, 1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm-1.
FABMS (MH+): 357.
Anal. izrač. za C17H15N3O2S2 • 0.5H2O: C, 55.72; H, 4.40; N, 11.47; S, 17.50 Nađeno: C, 55.92; H, 4.44; N, 11.51; S, 17.44.
• Primjer C(45): trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzoil}-dihidro
-furan-2-on
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). Proizvod 4-izotio-cijanato-benzoil-DL-homoserin laktona i 2-bromoacetil-3-metil-tiofena (iz Primjera C(19)) se ekstrahira u 10% i-PrOH/CHCl3. Flash kromatografija na stupcu uz 2-3-4-5-6% MeOH/CH2Cl2 postupni gradijent daje žutu krutu tvar u 43%-tnom prinosu, t.t. 162-3°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.05 (1H, s), 8.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (2H, bs), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.73 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.40 (1H, ddd, J = 10.8, 8.7, 2.0 Hz), 4.26 (1H, ddd, J = 10.2, 8.7, 6.7 Hz).
IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm-1.
FABMS (MH+): 443.
Anal. izrač. za C20H18N4O4S2 • 0.4 H2O: C, 53.41 ; H, 4.21; N, 12.46; S, 14.26. Nađeno: C, 53.56; H, 4.28; N, 12.30; S, 14.43.
• Primjer C(46): Etil 3RS-[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-butirat
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). Proizvod etil dl-3-izotiocijanato-butirata i 2-bromoacetil-3-metil-tiofena (iz Primjera C(19)) se ekstrahira s 10% i-PrOH/CHCl3. Flash kromatografija na stupcu uz 3% MeOH/CH2Cl2 daje žutu krutu tvar u 45%-tnom prinosu, t.t. 129-30°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (2H, bs), 7.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 1.22-1.12 (6H, m).
IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm-1.
FABMS (MH+): 353.
Anal. izrač. za C15H19N3O3S2: C, 50.97; H, 5.42; N, 11.89; S, 18.14. Nađeno: C, 50.81; H, 5.39; N, 11.72; S, 17.97.
• Primjer C(47): 4-[4-Amino-5-(4-metil-tiazol-5-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
5-Bromoacetil-4-metil-tiazol, koji ima strukturnu formulu [image] pripravi se prema opisu u Sych i sur., J. Gen. Chem. USSR, vol. 32 (1962), str. 970-975. Brom (0.75 mL, 7.77 mmol) se doda kap po kap u otopinu 1-(4-metil-tiazol-5-il)-etanona (2.05 mg, 14.5 mmol; Ganapathi i sur., Proc.-Indian Acad. Sci. Sect. A, vol. 22 (1945), str. 362-378) u HOAc (3 mL). Smjesa se miješa na 85°C 1.5 sat i pretvori se u žuti kolač. Doda se HOAc (3 mL) i, nakon 1.5 sati, ostavi se ohladiti. HOAc se ukloni in vacuo, a ostatak se razdijeli između CH2Cl2 i zasić. vod. NaHCO3. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko Na2SO4 i ispari, čime se dobije kruta tvar crne boje; 1.3 g (41%-tni prinos), koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.85 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.81 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 5-bromoacetil-4-metil-tiazol daju smeđu krutu tvar u 31%-tnom prinosu, t.t. 265-266°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.18 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.30 (2H, bs), 7.78 (4H, bs), 7.72 (2H, bs), 2.55 (3H, s).
Anal. izrač. za C16H13N5O3S3: C, 42.52; H, 3.31; N, 17.11; S, 24.32. Nađeno: C, 42.28; H, 3.33; N, 17.15; S, 24.52.
• Primjer C(48): 4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primjera C(19)) daju žutu krutu tvar u 69%-tnom prinosu, t.t. 284.5-286.0°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.11 (1H, s), 8.20 (2H, bs), 7.80 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.76 (2H, d, J =10.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.26 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.38 (3H, s).
Anal. izrač. za C15H14N4O3S3: C, 45.67; H, 3.58; N, 14.20; S, 24.39. Nađeno: C, 45.52; H, 3.58; N, 14.04; S, 24.36.
• Primjer C(49): 4-[4-Amino-5-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofen daju žuti prašak u 73%-tnom prinosu, t.t. 274.0-275.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.17 (1H, bs), 8.33 (2H, bs), 8.04-7.97 (1H, m), 7.90-7.84 (1H, m), 7.78 (4H, bs), 7.51-7.44 (2H, m), 7.27 (2H, s), 2.52 (3H, s).
Anal. izrač. za C19H16N4O3S3: C, 51.33; H, 3.63; N, 12.60; S, 21.64. Nađeno: C, 51.19; H, 3.67; N, 12.31; S, 21.37.
• Primjer C(50): 4-[4-Amino-5-(2,5-dimetil-tiofen-3-karbonil)-tiazol-2-ilamino]- benzensulfonamid
[image]
3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofen, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodoacetofenonu iz Primjera C(12). 3- Acetil-2,5-dimetiltiofen (6.83 g, 44.3 mmol) daje 10.1 g (98%-tni prinos) žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.22 (1H, s), 4.64 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.36 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofen daju žuti prašak u 69%-tnom prinosu, t.t. 263-5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.02 (1H, s), 8.05 (2H, bs), 7.76 (4H, s), 7.25 (2H, s), 6.87 (1H, s), 2.43 (3H, s), 2.38 (3H, s).
Anal. izrač. za C16H16N4O3S3: C, 47.04; H, 3.95; N, 13.71; S, 23.55. Nađeno: C, 47.01; H, 3.92; N, 13.62; S, 23.47.
• Primjer C(51): 4-[4-Amino-5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-kvinolin-6-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 6-(bromoacetil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokvinolin daju sivožutu krutu tvar u 48%-tnom prinosu, t.t. 300-305°C(d).
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.08 (1H, s), 10.32 (1H, s), 8.17 (2H, bs), 7.82-7.70 (4H, m), 7.58- 7.45 (3H, m), 7.27 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.93 (4H, t, J = 7.7 Hz).
IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm-1.
HRFABMS. Izrač. za C19H18N5O4S2 (MH+): 444.0800. Nađeno: 444.0816.
Anal. izrač. za C19H17N5O4S2 • 0.6 MeOH: C, 50.88; H, 4.23; N, 15.13; S, 13.86. Nađeno: C, 51.02; H, 4.00; N, 15.00; S, 13.60.
• Primjer C(52): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-fenil)-metanon
[image]
2-Bromo-2',6'-dikloro-acetofenon, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na slijedeći način. 2',6'Dikloroacetofenonu (1.0 g, 5.30 mmol) u HOAc (5 mL) se kap po kap doda brom (272 μL, 5.30 mmol). Smjesa se grije na 90°C 1 sat, zatim se razrijedi s ledenom vodom i razdijeli između etera i zasić. vod. NaHCO3. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira i dvaput azeotropira s heptanom, čime se dobije 1.41 g (100%-tni prinos) svijetložutog ulja, koje odgovara prethodno opisanom prema
1H NMR i IR (vidi Mlotkowska i sur., Pol. J. Chem., vol. 55 (1981), str. 631-642) i koristi se bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.39-7.33 (3H, m), 4.23 (2H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz Primjera C(52)) daju žutu krutu tvar u 47%-tnom prinosu, t.t. 203-208°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.47 (1H, d, J = 17.7 Hz), 10.83 (1H, d, J = 16.5 Hz), 8.22-7.80 (3H, m), 8.18 (1H, s), 7.76-7.36 (5H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Anal. izrač. za C17H12N5OSCl2: C, 50.51; H, 2.74; N, 17.32; S, 7.93; Cl, 17.54. Nađeno: C, 50.32; H, 2.78; N, 17.11; S, 7.91; Cl, 17.75.
• Primjer C(53): {4-Amino-2-[4-(1H-imidazol-2-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dikloro-4-trifluorometil-fenil)
-metanon
[image]
2-(4-Nitro-fenil)-1H-imidazol, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi najprije, na slijedeći način. Otopini 2-fenilimidazola (5.00 g, 34.7 mmol) u konc. H2SO4 (20 mL) na 0°C se doda otopina konc. HNO3 (2.2 mL, 35 mmol) u konc. H2SO4 (5 mL). Dobivena smeđa smjesa se miješa na 0°C 2 sata i gasi drobljenim ledom. Stvori se blijedi bijeli precipitat, koji se filtrira. pH filtrata se podesi na vrijednost 9 pomoću 2N NaOH. Stvori se žuti precipitat, koji se otfiltrira, ispire s H2O i rekristalizira iz kipućeg MeOH, čime se dobije 3.0 g (46%-tni prinos) žute krute tvari. Ovaj sirovi proizvod se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (2H, s).
4-(1H-Imidazol-2-il)-anilin, koji ima strukturnu formulu [image] se zatim pripravi na slijedeći način. Suspenziji 2-(4-nitro-fenil)-1H-imidazola (1.5 g, 7.93 mmol) u apsolutnom etanolu (30 mL) se doda 10% Pd-C (250 mg). Dobivena smjesa se miješa u atmosferi H2 5 sati. Smjesa se filtrira kroz jastučić Celite. Filtrat se koncentrira pri smanjenom tlaku, čime se dobije 1.20 g (95%-tni sirovi prinos) crvene smole, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
2-(4-Izotiocijanato-fenil)-1H-imidazol, koji ima strukturnu formulu [image] se zatim pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H-imidazolu iz Primjera C(41). 4-(1H-Imidazol-2-il)-anilin daje blijedosmeđu krutu tvar, koja rekristalizira iz CHCl3 u 85%-tnom prinosu i koristi se bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7.88 (4H, bd, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 2-(4-Izotiocijanato-fenil)-1H-imidazol i 2-bromo-2',6'-dikloro-4'-trifluorometil-acetofenon daju, nakon pročišćavanja preparacijskom tankoslojnom kromatografijom uz MeOH:CHCl3 (8:92) kao sredstvom za ispiranje, žutu krutu tvar u 21%-tnom prinosu, t.t. 195-197°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, bs).
IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C20H13Cl2F3N5OS (MH+): 498.0170. Nađeno: 498.0183.
Anal. izrač. za C20H12Cl2F3N5OS • H2O: C, 46.52; H, 2.73; N, 13.56; Cl, 13.73; S, 6.21. Nađeno: C, 46.45; H, 2.78; N, 13.40; Cl, 13.73, S, 6.11.
• Primjer C(54): [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil- fenil)-metanon
[image]
4-(4-Izotiocijanato-fenil)-morfolin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na slijedeći način. U 4-morfolinoanilin (2.0 g, 11.2 mmol) i trietilamin (5.01 mL, 35.9 mmol) u THF (200 mL) na 0°C se doda kap po kap tiofosgen (1.03 mL, 13.5 mmol). Smjesa se miješa na temperaturi okoline preko noći i potom se razdijeli između etera i vode. Eterski sloj se ispire vodom i otopinom soli, suši preko MgSO4, i koncentrira, čime se dobije 2.46 g (99%) of tamnosmeđe krute tvari.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.80 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.0 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-morfolin i 2-bromo-2',4-dimetilacetofenon daju žutu krutu tvar u 28%-tnom prinosu, t.t. 253-254.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.44 (1H, s), 7.98 (2H, bs), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.04 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.26 (3H, s), 2.20 (3H, s).
Anal. izrač. za C22H24N4O2S: C, 64.68; H, 5.92; N, 13.71; S, 7.85. Nađeno: C, 64.49; H, 5.97; N, 13.64; S, 7.93.
• Primjer C(55): [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-morfolin (iz primjera C(54)) i 2-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz primjera C(52)) daju žutu krutu tvar u 9%-tnom prinosu, t.t. 245-247°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (1H, s), 8.02 (2H, bs), 7.52 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz), 3.06 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz).
Anal. izrač. za C20H18N4O2SCl: C, 53.46; H, 4.04; N, 12.47; S, 7.14; Cl, 15.78. Nađeno: C, 53.39; H, 4.04; N, 12.47; S, 7.21; Cl, 15.71.
• Primjer C(56): Etil 4-[4-Amino-5-(2,6-dikloro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Etoksikarbonilfenil izotiocijanat i 2-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz primjera C(52)) daju amorfnu žutu krutu tvar u 48%-tnom prinosu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.13 (1H, s), 8.15 (2H, bs), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.40 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Anal. izrač. za C19H15N3O3SCl2: C, 52.30; H, 3.47; N, 9.63; S, 7.35; Cl, 16.25. Nađeno: C, 52.20; H, 3.42; N, 9.63; S, 7.44; Cl, 16.26.
• Primjer C(57): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-metanon
[image]
2-Bromo-2',4',6'-trimetil-acetofenon, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2’-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12). 2,4,6-trimetilacetofenon (1.50 g, 9.25 mmol) daje 2.26 g (100%) bistrog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.87 (2H, s), 4.27 (2H, s), 2.22 (9H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2',4',6'-trimetil-acetofenon daju žuti prašak u 26%-tnom prinosu, koji podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 185°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.42 (1H, bs), 10.66 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, bs), 7.75 (1H, bs), 7.44 (1H, bs), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (2H, s), 2.21 (3H, s), 2.11 (6H, s)
HRFABMS (MH+): Izrač.: 378.1389. Nađeno: 378.1381.
Anal. izrač. za C20H19N5OS • 0.3 H2O: C, 62.74; H, 5.16; N, 18.29; S, 8.37. Nađeno: C, 62.96; H, 5.14; N, 18.24; S, 8.35.
• Primjer C(58): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,3,6-trimetil-fenil)-metanon
[image]
2-Bromo-2',3',6'-trimetil-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu iz Primjera C(12). 2',3',6'-trimetilacetofenon (1.50 g, 9.25 mmol) daje 2.10 g (93%) bistrog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2',3',6'-trimetil-acetofenon daju žuti prašak u 70%-tnom prinosu, koji podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 196°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.41 (1H, bs), 10.65 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, bs), 7.70 (1H, bs), 7.52 (1H, bs), 7. 17 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.82 (2H, s), 2.11 (9H, s).
Anal. izrač. za C20H19N5OS: C, 63.64; H, 5.07; N, 18.55; S, 8.50. Nađeno: C, 63.40; H, 5.17; N, 18.37; S, 8.36.
• Primjer C(59): [4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-dimetil-piridin-4-il)-metanon
[image]
4-(Bromoacetil)-3,5-dimetilpiridin hidrobromid, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. 4-Acetil-3,5-dimetilpiridin (500 mg, 3.36 mmol; Kutney i sur., Can. J. Chem., vol. 41 (1963), str. 695-702) se otopi u 30% HBr u octenoj kiselini (1 mL), grije na 70°C, i izlaže smjesi broma (0.17 mL, 3.36 mmol) u 30% HBr u octenoj kiselini (0.5 mL). Nakon 2 sata, smjesa se ostavi hladiti na temperaturu okoline i doda se eter (8 mL). Dobiveni precipitat se otfiltrira, ispire eterom (2x) i suši, čime se dobije 1.03 g (100%) grimizne krute tvari, t.t. 222-225°C, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 4-(bromoacetil)-3,5-dimetilpiridin hidrobromid daju žutosmeđu krutu tvar, koja se pročisti kromatografijom na stupcu, s 10% MeOH/CHCl3 i kristalizira iz MeOH, čime se dobije 35 mg (51%) amorfne žute krute tvari.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.09 (1H, s), 8.32 (2H, s), 8.18 (2H, bs), 7.74 (4H, dd, J = 11.5, 9.3 Hz), 7.27 (2H, s), 2.15 (6H, s).
IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C17H18N5O3S2 (MH+): 404.0851. Nađeno: 404.0840.
Anal. izrač. za C17H17N5O3S2 • 0.4 H2O • 0.3 MeOH: C, 49.44; H, 4.56; N, 16.66; S, 15.26. Nađeno: C, 49.13; H, 4.31; N, 16.61; S, 15.10.
• Primjer C(60): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dimetil-fenil)-metanon
[image]
2',6'-Dimetilacetofenon, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi postupkom za o-nitro-acetofenon (Reynolds i sur., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), str. 708-710). 2,6-Dimetilbenzojeva kiselina (3.00 g, 20.0 mmol) daje 2.56 g (86%-tni prinos) žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 2.25 (6H, s).
2-Bromo-2',6'-dimetil-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12). 2',6'-dimetilacetofenon (1.50 g, 10.1 mmol) daje 2.04 g (89%-tni prinos) bistrog ulja, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, s), 2.26 (6H, s). Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6- Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenon daju žutu krutu tvar u 71%-tnom prinosu, koja podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 185°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.41 (1H, bs), 10.67 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.15 (6H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 364.1232. Nađeno: 364.1227.
Anal. izrač. za C19H17N5OS • 0.3 CH3OH: C, 62.14; H, 4.92; N, 18.77; S, 8.60. Nađeno: C, 62.43; H, 5.15; N, 18.91; S, 8.60.
• Primjer C(61): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-metil- 6-nitro-fenil)-metanon
[image]
2'-Metil-6'-nitro-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se pripravi postupkom za o-nitro-acetofenon (vidi Reynolds i sur., Org. Syn. Coll., vol. IV, (1963), str. 708-710). 2-Metil-6-nitrobenzojeva kiselina (15.0 g, 82.8 mmol) daje 14.7 g (99%-tni prinos) žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 2.56 (3H, s), 2.35 (3H, s).
2-Bromo-2'-metil-6'-nitro-acetofenon, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazolu iz Primjera C(40). Sirovi 2'-metil-6'-nitro-acetofenon (1.56 g, 8.72 mL) daje bijelu krutu tvar, 2.17 g (97%-tni prinos), koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 2.40 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2'-metil-6'-nitro-acetofenon daju smeđu krutu tvar u 32%-tnom prinosu, t.t. 198-201°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.00 (2H, bs), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.62-7.44 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 395.0926. Nađeno: 395.0920.
Anal. izrač. za C18H14N6O3S • 0.5 H2O: C, 53.59; H, 3.75; N, 20.83; S, 7.95. Nađeno: C, 53.43; H, 3.67; N, 20.68; S, 7.81.
• Primjer C(62): [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dimetil-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-morfolin (iz Primjera C(54)) i 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenon (iz Primjera C(60)) daju smeđu krutu tvar u 23%-tnom prinosu, t.t. 221-223°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.42 (1H, s), 7.95 (2H, bs), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.10 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz). 3.05 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.16 (6H, s).
HRFABMS (M+): Izrač.: 408.1620. Nađeno: 408.1607.
Anal. izrač. za C22H24N4O2S • 0.75 H2O: C, 62.61.; H, 6.09; N, 13.28; S, 7.60. Nađeno: C, 62.64; H, 6.10; N, 13.05; S, 7.55.
• Primjer C(63): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-il-amino)-tiazol-5-il]-(3,5-dikloro-piridin-4-il)-metanon
[image]
4-Bromoacetil-3,5-dikloropiridin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Smjesa 3,5-dikloropiridin-4-karboksilne kiseline (4.00 g, 20.9 mmol; Cale i sur., J. Med. Chem., vol. 32 (1989), str. 2178-2199), benzena (20 mL), DMF (0.4 mL), i tionil klorida (3.80 mL, 52.0 mmol) se grije uz refluks tijekom 60 min., ostavi se ohladiti na temperaturu okoline, koncentrira in vacuo, suspendira u eteru (20 mL) i oprezno izlaže otopini trimetilsilildiazometana (25 mL 2.0 M u heksanima). Nakon 72 sata, oprezno se doda 48% HBr (18 mL), kap po kap tijekom 20 min., što je popraćeno jakim razvijanjem plina na početku. Nakon 30 min., smjesa se oprezno alkalizira s NaHCO3 i ekstrahira eterom. Eterski slojevi se suše preko Na2SO4 i ispare, čime se dobije narančasto ulje, koje se pročisti kromatografijom na stupcu, s 50% CH2Cl2/heks. kao sredstvom za ispiranje, čime se izdvoji 2.50 g (51%) 3,5-dikloropiridin-4-karbonil klorida u obliku žutog ulja, koje daje željeni proizvod, 2.00 g (36%) blijedožutih kristala koji na temperaturi okoline potamne, a koriste se bez daljnjeg pročišćavanja. NMR (CDCl3): δ 8.58 (2H, s), 4.37 (2H, s).
Anal. izrač. za C7H4BrCl2NO • 0.02 C6H14: C, 31.60; H, 1.59; N, 5.18. Nađeno: C, 31.92; H, 1.59; N, 5.24.
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 4-(bromoacetil)-3,5-dikloropiridin daju proizvod koji se ekstrahira u 10% MeOH/CHCl3 i obradi kromatografijom na stupcu uz isti, čime se dobije žuta amorfna kruta tvar, 198 mg (55%). Analitički uzorak precipitira iz EtOH, t.t. 235-240°C (d).
1H NMR (CD3OD): δ 8.60 (2H, s), 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, bs), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.2, 8.7 Hz).
IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C16H11Cl2N6OS (MH+): 405.0092. Nađeno: 405.0079.
Anal. izrač. za C16H10Cl2N6OS • 1.1 H2O: C, 45.21; H, 2.89; N, 19.77; Cl, 16.68; S, 7.54. Nađeno: C, 45.49; H, 2.59; N, 19.64; Cl, 16.62; S, 7.43.
• Primjer C(64): 2S-[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-il-amino)-tiazol-5-karbonil] -N- karbobenziloksi-pirolidin
[image]
2S-Bromoacetil-N-karbobenziloksi-pirolidin, koji ima strukturnu formulu [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Kiseli klorid N-karbobenziloksi-L-prolina (1.20 g, 4.80 mmol) se dobije prema Aoyami i sur. Chem. Pharm. Bull., vol. 29 (1981), str. 3249-3255, s oksalil kloridom i katalitičkom količinom DMF. Otopini sirovog kiselog klorida u THF (5 mL) i MeCN (5 mL) na 0°C se oprezno doda kap po kap otopine trimetilsilildiazometana (5.0 mL 2.0 M u heks.) pri čemu na početku dolazi do opsežnog razvijanja plina. Dobivena crvena suspenzija se ostavi zagrijati i miješa se na temperaturi okoline preko noći. Smeđa smjesa se zatim hladi na 0°C, oprezno izloži smjesi 47% HBr (4.1 mL) i etera (10 mL), pri čemu se javi početno opsežno razvijanje plina. Smjesa se ostavi zagrijati na temperaturu okoline tijekom 1 h, zatim se zaluži sa zasić. vod. NaHCO3 (20 mL) i ekstrahira s EtOAc (2 x 20 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4 i ispare, čime se dobije smeđe ulje, 1.57 g (100%), koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
NMR (CDCl3): δ 7.44-7.24 (5H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.27 (1H, d, J = 15.6 Hz). Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2S-bromoacetil-N-karbobenziloksi-pirolidin daju krutu tvar koja se precipitira iz iPrOH/heks. dva puta, čime se dobije žuta amorfna kruta tvar, 154 mg (54%), t.t. 150-165°C (d).
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.68 (1H, d, J = 19.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.10-7.70 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 34.8 Hz), 7.45-7.05 (5H, m), 5.17-4.80 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.30-4.18 (1H, bm), 2.33-1.70 (2H, bm).
IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C23H23N6O3S (MH+): 463.1552. Nađeno: 463.1538.
Anal. izrač. za C23H22N6O3S • 0.1 H2O • 0.7 iPrOH: C, 59.53; H, 5.53; N, 16.60; S, 6.33. Nađeno: C, 59.53; H, 5.53; N, 16.60; S, 6.22.
• Primjer C(65): 2S-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-N-karbobenziloksi-pirolidin
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2S-bromoacetil-N-karbobenziloksi-pirolidin (vidi Primjer C(64)) daju krutu tvar koja se pročisti kromatografijom na stupcu, uz 5% MeOH/CHCl3 kao sredstvom za ispiranje, čime se dobije žuta amorfna kruta tvar, 140 mg (46%), t.t. 150-160° (d).
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.98 (2H, bd, J = 17.1 Hz), 7.79 (4H, dd, J = 12.1, 9.7 Hz), 7.41-7.11 (5H, m), 5.15-4.89 (2H, m), 4.32-4.21 (1H, bm), 3.51-3.40 (2H, bm), 2.35-2.13 (1H, bm), 1.93-1.75 (3H, bm).
IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C22H23N5O5S2Cs (M+Cs+): 634.0195. Nađeno: 634.0215.
Anal. izrač. za C22H23N5O5S2 •0.3 H2O • 0.1 CHCl3: C, 51.15; H, 4.60; N, 13.50, S, 12.36. Nađeno: C, 51.36; H, 4.63; N, 13.31; S, 12.47.
• Primjer C(66): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-bromo-6-metil-fenil)-metanon
[image]
2'-Bromo-6'-metil-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan o-nitro-acetofenonu (vidi Reynolds i sur., Org. Syn. Coll, vol. IV (1963), str. 708-710). Od 2-metil-6-bromobenzojeve kiseline (3.10 g, 14.4 mmol) se dobije 2.45 g (80%) žutog ulja, koje odgovara prethodno opisanoj tvari prema 1H NMR (Swenton i sur., J. Org. Chem., vol. 58 (1993), str. 3308-3316) i koristi se bez daljnjeg pročišćavanja.
2,2'-Dibromo-6'-metil-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12). Sirovi 2'-bromo-6'-metil-acetofenon (1.00 g, 4.69 mmol) daje 1.48 g žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.44-7.37 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 4.42 (2H, s), 2.31 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenon daju smeđu krutu tvar u 32%-tnom prinosu, t.t. 208-210°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1H, bs), 10.74 (1H, bs), 8.18 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.75 (1H, bs), 7.44 (1H, bs), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28-7.14 (3H, m), 2.22 (3H, s).
ESIMS(MH+): 428/430.
Anal. izrač. za C18H14N5OSBr • 1.0 H2O: C, 48.44; H, 3.61; N, 15.69; S, 7.18; Br, 17.90. Nađeno: C, 48.54; H, 3.69; N, 15.57; S, 7.11; Br, 17.88.
• Primjer C(67): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-bifenil-2-il)-metanon
[image]
1-(3-Metil-bifenil-2-il)-etanon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. U 2'-bromo-6'-metil-acetofenon (iz Primjera C(66); 760 mg, 3.58 mmol) i Pd(OAc)2 (114 mg) u DMF (38 mL) na 0°C u Ar° se uzastopce doda fenilborna kiselina (495 mg) i 2M aq. Na2CO3 (1.6 mL). Smjesa se grije na 90°C 3 sata, zatim razrijedi vodom (50 mL) i ekstrahira eterom (2 x 100 mL). Eterski ekstrakti se koncentriraju do sirovog proizvoda, koji se pročisti kromatografijom na stupcu, s 2-5% eter/heksana u postupnom gradijentu, čime se dobije 670 mg (89%-tni prinos) žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.44-7.31 (5H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.93 (3H, s).
2-Bromoacetil-3-metil-bifenil, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12). Sirovi 1-(3-metil-bifenil-2-il)-etanon (295 mg, 1.40 mmol) daje 413 mg žutog ulja, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.48-7.18 (8H, m), 4.42 (2H, s), 2.38 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromoacetil-3-metil-bifenil daju žutu krutu tvar u 49%-tnom prinosu, t.t. 184-190°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.39 (2H, m), 7.38-7.15 (7H, m), 2.35 (3H, s).
HRFABMS (M+): Izrač.: 426.1389. Nađeno: 426.1374.
Anal. izrač. za C24H19N5OS • 1.0 H2O • 0.3 CH3CN: C, 64.82; H, 4.84; N, 16.29; S, 7.03. Nađeno: C, 64.88; H, 4.69; N, 16.40: S, 7.28.
• Primjer C(68): [4-Amino-2-(4-metoksi-benzilamino)-tiazol-5-il]-(2,5-dimetil tiofen-3-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga opisanog za Primjer C(1). 3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofen (iz Primjera C(52)) i 1-(2-izotiocijanato-etil)-4-metoksi-benzen daju bijelu krutu tvar u 72%-tnom prinosu, t.t. 175°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.41 (1H, s), 6.24 (1H, s), 4.88 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.98 (3H, s).
IR (KBr): 3311, 2920, 1663, 1552, 1514, 1244 cm-1.
FABMS (MH+): 380.
Anal. izrač. za C18H19N3O2S2: C, 57.88; H, 5.13; N, 11.25; S, 17.17. Nađeno: C, 57.97; H, 5.11; N, 11.33; S, 17.28.
• Primjer C(69): {4-Amino-2-[4-morfolin-4-il-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-dikloro- piridin-4-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-morfolin (iz Primjera C(54)) i 4-bromoacetil-3,5-dikloro-piridin (iz Primjera C(63)) daju žutu krutu tvar u 58%-tnom prinosu, t.t. 291.5-292.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.75 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.32 (1H, bs), 8.01 (1H, bs), 7.30 (2H, bs), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.05 (4H, t, J = 4.5 Hz).
FABMS (MH+): 450/452
Anal. izrač. za C19H17N5O2SCl2: C, 50.67; H, 3.80; N, 15.55; S, 7.12, Cl, 15.74. Nađeno: C, 50.55; H, 3.83; N, 15.29; S, 6.95; Cl, 15.47.
• Primjer C(70): {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-dikloro-piridin-4-il)-metanon
[image]
1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Smjesa 1-metil-piperazina (4.00 g, 39.9 mmol) i 1-kloro-4-nitro-benzena (3.14 g, 20.0 mmol) se grije na 80°C 24 sata, ostavi se ohladiti, te se razrijedi s H2O. Vodeni sloj se ekstrahira s MeOH:CH2Cl2 (20:80; 4 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju, koncentriraju pri smanjenom tlaku i rekristaliziraju iz etanola, čime se dobije 3.2 g (75%-tni prinos) žute krute tvari, koja odgovara prethodno opisanoj tvari prema 1H NMR (de Silva i sur., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, vol. 9 (1993), str. 1611-1616) i koristi se bez daljnjeg pročišćavanja.
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-anilin, čija je strukturna formula [image] se zatim pripravi na slijedeći način. Suspenziji 1-metil-4-(4-nitro- fenil)-piperazina (2 g, 9.02 mmol) u apsolutnom etanolu (30 mL) se doda 10% Pd-C (250 mg). Dobivena smjesa se miješa u atmosferi H2 tijekom 5 sati, zatim se filtrira kroz jastučić Celite. Filtrat se koncentrira pri smanjenom tlaku, čime se dobije 1.7 g (99%-tni prinos) smeđe krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (2H, bs), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.68 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).
1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotio-cijanato-fenil)-1H- imidazolu iz Primjera C(41). 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-anilin daje 1.7 g (83%-tni prinos) krute tvari boje vrhnja, t.t. 118-120°C (lit. 120-122°C, Galstuckova i sur., J. Org. Chem. USSR (engl. prijevod), vol. 5 (1969), str. 1121-1124), koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. IR spektar odgovara onome koji su opisali Martvon i sur., Chem. Zvesti, vol. 27 (1973), str. 808-810.
1H NMR (CDCl3): δ 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.20 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.52 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.24 (3H, s).
Anal. izrač. za C12H15N3S: C, 61.77; H, 6.48; N, 18.01; S, 13.69. Nađeno: C, 61.51; H, 6.56; N, 17.86; S, 13.69.
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin i 4-bromoacetil-3,5-dikloro-piridin (iz Primjera C(63)) daju sirovu krutu tvar koja, nakon rekristalizacije s EtOH/H2O, daje 40 mg (23%-tni prinos) blijedosmeđe krute tvari, t.t. 150-151°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.78 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.00-8.41 (2H, m), 7.24 (2H, bs), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.40 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.20 (3H, s).
IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C20H21Cl2N6OS (MH+): 463.0875. Nađeno: 563.0861.
Anal. izrač. za C20H20N6OSCl2 • 0.6 H2O • 0.1 EtOH • 0.05 CHCl3: C, 50.20; H, 5.06; N, 16.22; S, 6.19; Cl, 14.71. Nađeno: C, 50.34; H, 5.11; N, 16.53; S, 6.43; Cl, 14.74.
• Primjer C(71): {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dikloro-fenil)-metanon.
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz primjera C(70)) i 2-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz primjera C(52)) daju, nakon rekristalizacije s H2O/EtOH/CH2Cl2, 2.2 g (64%-tni prinos) žute krute tvari, t.t. 160-162°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.20-7.41 (4H, m), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.40 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.18 (3H, s).
IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C21H22Cl2N5OS (MH+): 462.0922. Nađeno: 462.0906.
Anal. izrač. za C21H21N5OSCl2 • 0.5 H2O • 1 EtOH • 0.1 CH2Cl2: C, 52.75; H, 5.40; N, 13.32; S, 6.10, Cl, 14.83. Nađeno: C, 53.06; H, 5.37; N, 13.51; S, 6.26; Cl, 14.63.
• Primjer C(72): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-dibromo-tiofen-2-il)-metanon
[image]
2-Acetil-3,5-dibromo-tiofen, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Otopini 2, 4-dibromotiofena (2.0 g, 8.27 mmol) i acetil klorida (0.82 mL, 11.6 mmol) u eteru (3 mL) se doda dio po dio AlCl3 (1.5 g, 11.2 mmol). Nakon 4 sata, doda se drugi dio acetil klorida i AlCl3, smjesa se drži u refluksu 1 sat i ostavi ohladiti. Reakcija se oprezno gasi ledom i ekstrahira eterom. Eterski slojevi se obezboje aktiviranim ugljikom, suše preko MgSO4, propuste kroz jastučić silika gela i koncentriraju, čime se dobije 1.8 g (77%-tni prinos) tamnosmeđeg ulja, sa 1H NMR spektrom koji odgovara prethodno opisanom, vidi del Agua i sur., J. Heterocycl. Chem., vol. 18 (1981), str. 1345-1347, koje se koristi bez daljnjih zahvata.
2-Bromoacetil-3,5-dibromo-tiofen, čija je strukturna formula [image] se potom pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12). 2-Acetil-3,5-dibromo-tiofen (220 mg, 0.77 mmol) daje 295 mg tamnosmeđe krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.13 (1H, s), 4.54 (2H, s).
Konačno, pripravi se naslovni spoj, na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm.Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofen daju tamnosmeđu krutu tvar u 50%-tnom prinosu, t.t. 261-264°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.50 (1H, bs), 10.94 (1H, s), 8.27 (2H, bs), 8.21 (1H, s), 7.87 (1H, bs), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 499.8673. Nađeno: 499.8686.
Anal. izrač. za C15H9N5OS2Br2 • 0.5 H2O: C, 35.45; H, 1.98; N, 13.78; S, 12.62; Br, 31.45. Nađeno: C, 35.37; H, 1.73; N, 13.52; S, 12.75; Br, 31.25.
• Primjer C(73): 4-[4-Amino-5-(3,5-dibromo-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan korištenome u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofen (iz Primjera C(72)) daju žuti prašak u 41%-tnom prinosu, t.t. 254-255°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.24 (1H, s), 8.31 (2H, bs), 7.77 (4H, s), 7.40 (1H, s), 7.28 (2H, s).
FABMS (MH+): 536/538/540.
Anal. izrač. za C14H10N4O3S3Br2: C, 31.24; H, 1.87; N, 10.41; S, 17.87; Br, 29.69. Nađeno: C, 31.08; H, 1.90; N, 10.16; S, 17.69; Br, 29.96.
• Primjer C(74): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-metanon
[image]
1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Svježa otopina NaOH (3.86 g, 96.5 mmol) u vodi (20 mL) se doda otopini etil 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karboksilata (5.39 g, 32.0 mmol; Ohno i sur., Chem. Pharm. Bull., vol. 42 (1994), str. 1463-1473) u EtOH (20 mL). Nakon 5 sati, smjesa se hladi na 0°C i zakiseli s 38% HCI do pH 3-4. Dobivena bijela kruta tvar se otfiltrira, ispire s malom količinom hladnog EtOH:H2O (1:1) i suši pod visokim vakuumom, čime se dobije 3.51 g (78%) bijele krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (D2O): δ 8.49 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.46 (3H, s).
Anal. izrač. za C6H8N2O2: C, 51.42; H, 5.75; N, 19.99. Nađeno: C, 51.52; H, 5.78; N, 19.98.
1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina, N-metoksi-N-metil-amid, čija je strukturna formula [image] se potom pripravi na slijedeći način. Smjesi 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (2.01 g, 14.4 mmol) u DMF (20 mL) se dodaju O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HATU; 6.00 g, 15.8 mmol) i diizopropiletilamin (7.5 mL, 43 mmol). Nakon 5 min., u dobivenu bistru otopinu se doda N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorid (1.54 g, 15.79 mmol). Nakon 1 sat, dobivena žuta otopina se razdijeli između CHCl3 i vode. Razdijeljeni organski sloj se ispire vodom i otopinom soli, suši preko K2CO3, koncentrira i suši u visokom vakuumu, čime se dobije 1.88 g (72%-tni prinos) svijetlosmeđe krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.36 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.47 (3H, s), 2.45 (3H, s).
1-(1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. Otopini sirove 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline, N-metoksi-N-metil-amida (1.69 g, 9.21 mmol) u THF (55 mL) na -78°C se doda kap po kap 1.4 M CH3MgBr u eteru (8.55 mL, 12.0 mmol). Smjesa se ostavi zagrijati na temperaturu okoline tijekom jednog sata, zatim se gasi s 1N HCl, zaluži na pH 9 s 1 N NaOH, koncentrira pri smanjenom tlaku kako bi se uklonio THF, te ekstrahira s EtOAc (200 mL). Organski sloj se razdijeli, suši preko K2CO3 i ispari, čime se dobije 1.2 g (94%-tni prinos) žute krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.35 (1H, s), 3.57 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.53 (3H, s).
2-Bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanon, čija je strukturna formula [image] se potom pripravi, na slijedeći način. U 1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanon (464 mg, 3.36 mmol) u HOAc (8.5 mL) na 0°C se kap po kap doda brom (173 μL, 3.36 mmol). Nakon 36 sati na temperaturi okoline, otfiltrira se sirova 2-bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanon hidrobromidna sol u obliku smeđe krute tvari, koja se uzastopno ispire s minimalnom količinom vode i etera, otopi u CHCl3, hladi na 0°C, obrađuje s NaHCO3, i koncentrira pri smanjenom tlaku na manje od 40°C, čime se dobije 719 mg (99%-tni prinos) žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 4.68 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.67 (3H, s).
Na kraju se pripravi naslovni spoj, na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanon daju tamnosmeđu krutu tvar u 15%-tnom prinosu, t.t. 275.5-277° C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.42 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.94 (1H, bs), 7.61-7.30 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 3.54 (3H, s), 2.51 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 354.1137. Nađeno: 354.1132.
Anal. izrač. za C16H15N7OS • 0.5 H2O • 0.8 CH3OH: C, 52.00; H, 4.99; N, 25.27; S, 8.26. Nađeno: C, 52.27; H, 4.81; N, 25.06; S, 8.12.
• Primjer C(75): [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-3-nitro-fenil)-metanon
[image]
2-Bromo-2',6'-dikloro-3'-nitro-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Otopini 2',6'-dikloro-3'-nitro-acetofenona (1.3 g, 5.6 mmol; Breslin, i sur., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), str. 771-793) u ledenoj octenoj kiselini (5 mL) na temperaturi okoline se doda brom (352 μL, 6.83 mmol). Dobivena smjesa se grije na 80°C 1 sat, ostavi se ohladiti i razrijedi eterom. Organski sloj se ispire ledeno-hladnom H2O (25 mL), zasić. aq. NaHCO3 (3 x 25 mL) i otopinom soli (25 mL), suši preko MgSO4 i koncentrira pri smanjenom tlaku, čime se dobije 1.7 g (97% sirovog prinosa) žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.98 (1H,d,J = 8.7 Hz), 7.38 (1H,d,J = 8.7 Hz), 4.40 (2H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 2-Bromo-2',6'-dikloro-3'-nitro-acetofenon i 4-(4-izotiocijanato-fenil)-morfolin (iz Primjera C(54)) daju sirovu krutu tvar, koja nakon pročišćavanja flash kromatografijom na stupcu, uz heksan/EtOAc (70:30) kao sredstvom za ispiranje, daje tamnosmeđu pjenu u 52%-tnom prinosu, t.t. 170-172°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.70 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 3.06 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz).
IR (KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C20H17Cl2N5O4SNa (M+Na+): 516.0276. Nađeno: 516.0258.
Anal. izrač. za C20H17Cl2N5O4S • 0.35 CHCl3: C, 45.59; H, 3.26; N, 13.06; S, 5.98, Cl, 20.07. Nađeno: C, 45.33; H, 3.37; N, 12.96; S, 5.93; Cl, 20.27.
• Primjer C(76): 4-[4-Amino-5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 5-bromoacetil-1,5-dimetil-1H-imidazol (iz Primjera C(74)) daju žutu krutu tvar u 8%-tnom prinosu, t.t. 293-294°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.24 (2H, s), 3.56 (3H, s), 2.52 (3H, s).
HRFABMS (M+Na+): Izrač.: 415.0623. Nađeno: 415.0609.
Anal. izrač. za C15H16N6O3S2 • 1.0 CH3OH • 1.0 CHCl3: C, 42.53; H, 4.45; N, 18.26; S, 13.93. Nađeno: C, 42.57; H, 4.41; N, 18.18; S, 14.07.
• Primjer C(77): [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-morfolin (iz Primjera C(54)) i 5-bromoacetil-1,5-dimetil-1H-imidazol (iz Primjera C(74)) daju žutu krutu tvar u 12%-tnom prinosu, t.t. >300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.21 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.54 (3H, s), 3.06 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.50 (3H, s).
HRFABMS (M+): Izrač.: 398.1525. Nađeno: 398.1516.
Anal. izrač. za C19H22N6O2S • 0.2 CH3OH • 0.2 CHCl3: C, 54.34; H, 5.41; N, 19.60; S, 7.48. Nađeno: C, 54.63; H, 5.27; N, 19.56; S, 7.47.
• Primjer C(78): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-5-nitro-tiofen-2-il)-metanon
[image]
2-Acetil-3-metil-5-nitro-tiofen, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. 2-Bromo-3-metil-5-nitro-tiofen (5.17 g, 23.3 mmol; Spinelli i sur., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), str. 620-622), tributil (1-etoksivinil)kositar(IV) (8.65 mL, 25.6 mmol) i diklorobis-(trifenilfosfin) paladij(II) (163 mg, 0.23 mmol) u toluenu (10.5 mL) se griju u Ar° na 100°C 2.5 sati. Doda se 5% aq. HCl (78 mL) i smjesa se miješa na 60°C 15 min., zatim se razdijeli eterom i vodom. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgSO4 i koncentrira do ostatka koji se otopi u eteru (130 mL). 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU; 2.2 eq) i 0.1M otopina joda u eteru se dodaje kap po kap dok se ne postigne održavanje boje tijekom nekoliko sekundi. Dobivena otopina se propusti kroz kratki stupac silika gela i i koncentrira in vacuo, čime se dobije 3.74 g (87%-tni prinos) žute krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.72 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.57 (3H, s).
2-Bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofen, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12). 2-Acetil-3-metil-5-nitro-tiofen (230 mg, 1.24 mmol) daje 330 mg magličastog žutog ulja, koje sadrži dibromirani nusproizovd u tragovima, prema NMR, a koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.75 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.60 (2H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofen daju žutu krutu tvar u 23%-tnom prinosu, t.t. >300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.50 (1H, d, J = 14.3 Hz), 11.01 (1H, bs), 8.40 (2H, bs), 8.21 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.63 (1H, bs), 7.52 (1H, bs), 7.36 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.33 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 401.0491. Nađeno: 401.0474.
Anal. izrač. za C16H12N6O3S2 • 0.7 H2O • 0.8 CH3OH: C, 46.00; H, 3.81; N, 19.16; S, 14.62. Nađeno: C, 45.92; H, 3.50; N, 19.096; S, 14.59.
• Primjer C(79): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
2-Bromo-2',6'-difluoro-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12). 2',6'-difluoroacetofenon (703 mg, 4.5 mmol) daje 1.01 g (96%-tni prinos) svijetložutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.56-7.42 (1H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 4.38 (2H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon daju žute kristale u 78%-tnom prinosu, t.t. 194-200°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (1H, s), 10.86 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.16 (2H, bs), 7.80 (1H, bs), 7.59-7.44 (2H, m), 7.22-7.11 (3H, m).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 372.0731. Nađeno: 372.0725.
Anal. izrač. za C17H11N5OSF2 • 0.5 H2O: C, 53.68; H, 3.18; N, 18.41; S, 8.43. Nađeno: C, 53.73; H, 3.14; N, 18.32; S, 8.53.
• Primjer C(80): {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primjera C(70)) i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žutu krutu tvar u 71%-tnom prinosu, t.t. 168-70°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.62 (1H, s), 8.11 (2H, bs), 7.54-7.43 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.10 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.41 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.19 (3H, s).
IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm-1.
HRFABMS (MH+): Izrač.: 430.1513. Nađeno: 430.1502.
Anal. izrač. za C21H21N5OSF2 • 0.3 H2O: C, 58.00; H, 5.01; N, 16.10; S, 7.37. Nađeno: C, 57.98; H, 4.92; N, 16.08; S, 7.42.
• Primjer C(81): ({4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dikloro-4-trifluorometil-fenil)
-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primjera C(70)) i 2-bromo-2',6'-dikloro-4'-trifluorometil-acetofenon daju, nakon rekristaliziranja iz EtOAc/heksana, žute iglice u 68%-tnom prinosu, t.t. 239-240°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.00 (2H, s), 7.28 (2H, bs), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 2.42 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz), 2.20 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425 cm-1.
FABMS (M+Na+): 552.
Anal. izrač. za C22H20Cl2F3N5OS • 0.8 H2O • 0.7 C6H14: C, 52.00; H, 5.23; N, 11.57; S, 5.30, Cl, 11.72. Nađeno: C, 51.94; H, 4.98; N, 11.18; S, 5.20; Cl, 11.48.
• Primjer C(82): N-{3-[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-karbonil]-2,4-dikloro-fenil}-acetamid
[image]
3'-Amino-2',6'-dikloro-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Otopini SnCl2 • 2 H2O (7.70 g, 34.2 mmol) u 6N aq. HCI (20 mL) se doda 2',6'-dikloro-3'-nitro-acetofenon (4.00 g, 17.1 mmol; Breslin, i sur., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), str. 771-793). Dobivena smjesa se grije uz refluks tijekom 5 sati, ostavi se ohladiti i oprezno se izloži bezvodnom Na2CO3. Dobiveni bijeli precipitat se otfiltrira i ispire s CHCl3. Organski sloj se sačuva, a vodeni sloj se ekstrahira s CHCl3 (3 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo, čime se dobije crno ulje, koje se pročisti flash kromatografijom na stupcu uz EtOAc:heksan (20:80) kao sredstvom za ispiranje. Na ovaj način se dobije 2.6 g (75%-tni prinos) blijedosmeđeg ulja koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12 (2H, bs), 2.56 (3H, s).
N-(3-Acetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamid, čija je strukturna formula [image] se potom pripravi na slijedeći način. Otopini 3'-amino-2',6'-dikloro-acetofenona (2.40 g, 11.8 mmol) u ledenoj octenoj kiselini (25 mL) se doda octeni anhidrid (5.56 mL, 58.8 mmol). Dobivena smjesa se grije uz refluks tijekom 2 sata, ostavi se ohladiti, te se razrijedi eterom (100 mL). Organski sloj se ispire vodom (2 x 50 mL), suši preko MgSO4, koncentrira in vacuo i azeotropira s n-heptanom, čime se dobije 2.3 g blijede bijele krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.60 (3H, s), 2.22 (3H, s).
N-(3-Bromoacetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamid, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2',6'-dikloro-3'-nitro-acetofenonu iz Primjera C(75). N-(3-Acetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamid daje blijedosmeđe ulje, u 100%-tnom sirovom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, bs), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.40 (2H, s), 2.2 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod), vol. 24 (1990), str. 818-822) i N-(3-bromoacetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamid daju proizvod koji se pročisti flash kromatografijom na stupcu uz postupni gradijent MeOH:CH2Cl2 (10:90) do HOAc:MeOH:CH2Cl2 (1:10:90), čime se dobije žuta pjena u 56%-tnom prinosu, koja podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 200°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.84-7.96 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.20 (3H, s). IR(KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm-1.
HRFABMS. Izrač. (MH+): 461.0354. Nađeno: 461.0344.
Anal. izrač. za C19H15Cl2N6O2S • H2O • 3 HOAc: C, 45.53; H, 4.28; N, 12.74; S, 4.86; Cl, 10.75. Nađeno: C, 45.93; H, 4.08; N, 12.49; S, 4.83; Cl, 10.45.
• Primjer C(83): [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-bifenil-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-morfolin (iz Primjera C(54)) i 2-bromoacetil-3-metil-bifenil (iz Primjera C(67)) daju žutu krutu tvar u 29%-tnom prinosu, t.t. 125-35°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.40 (1H, s), 7.86 (2H, s), 7.42-7.24 (9H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (2H, d, J =8.7 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.26 (3H, s).
HRFABMS (M+): Izrač.: 471.1855. Nađeno: 471.1839.
Anal. izrač. za C27H26N4O2S • 1.0 CF3CO2H: C, 59.58; H, 4.66; N, 9.58; S, 5.48. Nađeno: C, 59.41; H, 5.01; N, 9.26; S, 5.18.
• Primjer C(84): [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-bromo-6-metil-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-morfolin (iz Primjera C(54)) i 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenon (iz Primjera C(66)) daju sirovu krutu tvar, koja se usitni s MeOH/CHCl3, čime se dobije žuta kruta tvar u 22%-tnom prinosu, t.t. 105-125°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.57 (1H, s), 8.01 (2H, bs), 7.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.39-7.18 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.20 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 73.0647/475. Nađeno: 473.0657/475.
Anal. izrač. za C21H21N4O2SBr • 0.7 MeOH • 0.6 CHCl3: C, 47.60; H, 4.37; N, 9.98; S, 5.71. Nađeno: C, 47.95; H, 4.05; N, 9.77; S, 5.51.
• Primjer C(85): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju svijetložute kristale u 69%-tnom prinosu, t.t. 258-260°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.20 (1H, s), 8.20 (2H, bs), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61-7.49 (1H, m), 7.26 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm-1.
HRFABMS (MH+): Izrač.: 411.0397. Nađeno: 411.0410.
Anal. izrač. za C16H12N4O3S2F2 • 0.7 CH3OH: C, 46.34; H, 3.45; N, 12.94; S, 14.82. Nađeno: C, 46.19; H, 3.12; N, 12.83; S, 14.94.
• Primjer C(86): N-(3-{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5- karbonil}-2,4-dikloro-fenil)
-acetamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz primjera C(70)) i N-(2-bromoacetil-3-kloro-fenil)-acetamid (iz primjera C(82)) daju, nakon rekristalizacije s EtOH/CHCl3, 60 mg (13%-tni prinos) žute krute tvari, t.t. 195-197°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.62 (1H, s), 9.62 (1H, s), 7.90 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J = 8.9, 4.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, bs), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.1, 4.6 Hz), 2.42 (4H, dd, J = 5.1, 4.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.08 (3H, s).
IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm-1.
HRFABMS. Izrač. (M+Na+): 541.0956. Nađeno: 541.0970.
Anal. izrač. za C23H24Cl2N6O2S • 0.5 H2O • 0.4 EtOH: C, 52.27; H, 5.05; N, 15.37; S, 4.86, Cl, 12.97. Nađeno: C, 52.13; H, 5.09; N, 15.13; S, 5.78; Cl, 12.96.
• Primjer C(87): {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-3-metil-tiofen-2-il-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz primjera C(70)) i 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primjera C(19)) daju, nakon rekristalizacije s EtOH/CHCl3, tamnožutu krutu tvar u 75%-tnom prinosu, t.t. 237.0-237.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (1H, s), 8.10 (1H, bs), 7.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (3H, m), 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 2.45 (4H, dd, J = 4.9, 4.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.24 (3H, s).
IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm-1.
HRFABMS. Izrač. (MH+): 414.1422. Nađeno: 414.1408.
Anal. Izrač: C20H23N5OS2 • 3 H2O: C, 57.34; H, 5.68; N, 16.72; S, 15.31. Found: C, 57.01; H, 5.72; N, 16.41; S, 15.34.
• Primjer C(88): trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3,5-dikloropiridin-4-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzoil}
-dihidro-furan-2-on
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 4-Izotiocijanato-benzoil-DL-homoserin lakton i 4-bromoacetil-3,5-dikloropiridin (iz Primjera C(63)) daju proizvod koji se pročisti kromatografijom na stupcu, s 10% MeOH/CHCl3 kao sredstvom za ispiranje, čime se dobije amorfna žuta kruta tvar, 203 mg (79%), koja podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 150°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.17 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (2H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.73 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.42 (1H, ddd, J = 8.9, 8.7, 1.8 Hz), 4.27 (1H, ddd, J = 10.0, 8.7, 6.7 Hz).
HRFABMS. Izrač. za C20H15Cl2N5O4SNa (M+Na+): 514.0120. Nađeno: 514.0133.
IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348. 1306, 1180 cm-1.
Anal. izrač. za C20H15Cl2N5O4S • 0.25 H2O • 0.6 CHCl3: C, 43.52; H, 2.85; N, 12.32; Cl 23.70; S, 5.64. Nađeno: C, 43.31; H, 2.78; N, 12.46; Cl, 24.07; S, 5.63.
• Primjer C(89): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-3-nitro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 2-Bromo-2',6'-dikloro-3'-nitro-acetofenon (iz Primjera C(75)) i 6-izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod), vol. 24 (1990), str. 818-822) daju, nakon kromatografije na stupcu uz 1% HOAc/10% MeOH/CH2Cl2 kao sredstvom za ispiranje, 26% -tni prinos žutog praška, t.t. 250-252°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, bd, J = 8. 1 Hz), 7.24-7.10 (2H, m).
IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C17H9Cl2N6O3S(M-H+): 447.9930. Nađeno: 447.9930.
Anal. izrač. za C17H10Cl2N6O3S • 0.1 H2O • 1 MeOH • 0.7 HOAc • 0.1 CH2Cl2: C, 43.30; H, 3.35; N, 15.54; S, 5.93, Cl, 14.42. Nađeno: C, 43.26; H, 3.01; N, 14.74; S, 7.14; Cl, 14.74.
• Primjer C(90): {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,5-dimetil-tiofen-3-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način opisan za Primjer C(1). 3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofen (iz Primjera C(50)) i 1-(4-izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primjera C(70)) daju, nakon pročišćavanja flash kromatografijom na stupcu uz 5-10% MeOH:CH2Cl2 kao postupnim gradijentom sredstva za ispiranje, žutu krutu tvar u 70%-tnom prinosu, t.t. 205-206°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (1H, s), 3.10 (4H, dd, J = 5.0, 4.4 Hz), 2.46 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.42 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.24 (3H, s).
IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C21H26N5OS2 (MH+): 428.1579. Nađeno: 428.1566.
Anal. izrač. za C21H25N5OS2 • 0.7 H2O: C, 57.30; H, 6.04; N, 15.91; S, 14.57. Nađeno: C, 57.19; H, 6.06; N, 15.77; S, 14.55.
• Primjer C(91): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-amino-4-bromo-2,6-dikloro-fenil)-metanon
[image]
3'-Amino-4'-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon, koji ima strukturnu formulu [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. 3'-Amino-2',6'-dikloro-acetofenon (iz Primjera C(82); 2.15 g, 11.3 mmol) u HOAc (8.7 mL) se oprezno otplinjuje argonom i hladi na 0°C, doda se brom i reakcijska smjesa se potom ostavi zagrijati na temperaturu okoline. Nakon 0.5 sati, smjesa se razrijedi led/vodom i ekstrahira eterom. Pomiješani eterski slojevi se ispiru sa zasić. aq. NaHCO3 i otopinom soli, suše preko K2CO3 i ispare, čime se dobije 2.87 g (90%) smeđe krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
3'-Amino-2,4'-dibromo-2',6'-dikloro-acetofenon strukturne formule [image] se pripravi na način analogan 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazolu iz Primjera C(40). 3'-Amino-4'-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon daje, nakon kromatografije na stupcu uz postupni gradijent 2.5-5% CH2Cl2/heks., 725 mg (22%-tni prinos) bijele krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. Kasnije frakcije daju 33%-tno obnavljanje početne tvari.
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 3'-amino-2,4'-dibromo-2',6'-dikloro-acetofenon daju svijetložute kristale u 34%-tnom prinosu, t.t. 227-230°C.
1HNMR (DMSO-d6): δ 12.48 (1H, bs), 10.85 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.06 (2H, bs), 7.80 (1H, bs), 7.34 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.75 (2H, s).
FABMS (MH+): Izrač.: 498.9333. Nađeno: 498.9312.
Anal. izrač. za C17H11N6OSCl2Br • 0.8 H2O: C, 39.83; H, 2.48; N, 16.39; S, 6.26. Nađeno: C, 39.92; H, 2.43; N, 16.26; S, 6.14.
• Primjer C(92): 4-[4-Amino-5-(2,5-dikloro-tiofen-3-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
3-Bromoacetil-2,5-dikloro-tiofen, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12): 3-Acetil-2,5-diklorotiofen (2.0 g, 10.2 mmol) daje 2.9 g (100%-tni prinos) žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.25 (1H, s), 4.40 (2H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 3-bromoacetil-2,5-dikloro-tiofen daju žutu krutu tvar u 65%-tnom prinosu, t.t. 274-276°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.20 (1H, s), 8.24 (2H, bs), 7.80 (4H, s), 7.33 (1H, s), 7.31 (2H, s).
FABMS (MH+): 449/451.
Anal. izrač. za C14H10N4O3S3Cl2: C, 37.42; H, 2.24; N, 12.47; S, 21.41; Cl, 15.78. Nađeno: C, 37.56; H, 2.19; N, 12.39; S, 21.29; Cl, 15.71.
• Primjer C(93): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,5-dikloro-tiofen-3-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan korištenome u Primjeru C(1). 6-Izotiocijanato-1H-benzoimidazol (vidi Boev i sur., Pharm. Chem. J. (engl. prijevod)., vol. 24 (1990), str. 818-822) i 3-bromoacetil-2,5-dikloro-tiofen (iz Primjera C(92)) daju, nakon precipitiranja s THF, amorfnu žutu krutu tvar u 52%-tnom prinosu, t.t. >300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.52 (1H, bs), 10.89 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.21 (2H, bs), 7.90 (1H, bs), 7.60 (1H,d,J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.27 (1H,d,J = 8.4 Hz).
ESIMS(MH+): 410/412.
Anal. izrač. za C15H9N5OS2Cl2 • 0.1 HCl • 0.6 THF: C, 45.71; H, 3.06; N, 15.32; S, 14.03; Cl, 16.28. Nađeno: C, 45.84; H, 2.83; N, 15.01; S, 14.27; Cl, 16.00.
• Primjer C(94): {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metil-5-nitro-tiofen-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primjera C(70)) i 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofen (iz Primjera C(78)) daju, nakon precipitiranja s vodenim EtOH, amorfnu tamnosmeđu krutu tvar u 64%-tnom prinosu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.88 (1H, s), 8.38 (2H, bs), 8.04 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, bs), 3.15 (4H, bs), 2.34 (3H, s), 2.28 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 459.1273. Nađeno: 459.1259.
Anal. izrač. za C20H22N6O3S2 • 0.8 H2O • 0.2 EtOH: C, 50.81; H, 5.18; N, 17.43; S, 13.30. Nađeno: C, 50.94; H, 4.98; N, 17.13; S, 13.55.
• Primjer C(95): 4-[4-Amino-5-(3-metil-5-nitro-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofen (iz Primjera C(78)) daju tamnosmeđi u 38%-tnom prinosu, t.t. 268-269°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.31 (1H, s), 8.46 (2H, bs), 8.08 (1H, s), 7.81 (4H, s), 7.32 (2H, s), 2.38 (3H, s).
Anal. izrač. za C15H13N5O5S3: C, 40.99; H, 2.98; N, 15.94; S, 21.89. Nađeno: C, 41.11; H, 2.95; N, 15.66; S, 21.70.
• Primjer C(96): (3-Amino-4-bromo-2,6-dikloro-fenil)-{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}
-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primjera C(70)) i 3'-amino-2,4'-dibromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz Primjera C(91)) daju, nakon rekristalizacije iz EtOH, žuti prašak u 43%-tnom prinosu, t.t. 180-182°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.61 (1H, s), 8.01 (2H, bs), 7.59 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.74 (2H, s), 3.11 (4H, bs), 2.45 (4H, bs), 2.23 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 555.0136/557/559. Nađeno: 555.0122/557/559.
Anal. izrač. za C21H21N6OSCl2Br • 0.7 H2O • 0.6 EtOH: C, 44.70; H, 4.39; N, 14.09; S, 5.38. Nađeno: C, 44.84; H, 4.18; N, 13.95; S, 5.27.
• Primjer C(97): 2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,6-diklorofenil)-metanon
[image]
1-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi na način analogan N-(3-acetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamidu iz Primjera C(82). 1-(4-Nitro-fenil)-piperazin daje žutu krutu tvar u 83%-tnom prinosu, koja prema 1H NMR odgovara prethodno opisanoj tvari (Katz i sur., J. Amer. Chem. Soc., vol. 111 (1989), str. 7554-7557).
1-Acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(82). 1-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin daje blijedi bijeli prašak u 100%-tnom sirovom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.98-3.10 (4H, m), 2.18 (3H, s).
1-Acetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H-imidazolu iz Primjera C(41). 1-Acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazin daje prašak boje vrhnja u 88%-tnom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 7.18 (2H,d,J=9.0 Hz), 6.82 (2H,d,J = 9.0 Hz), 3.78 (2H,dd,J = 5.1, 5.3 Hz), 3.64 (2H,dd,J = 4.9, 5.3 Hz), 3.16-3.27 (4H, m), 2.10 (3H,s).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga opisanog za Primjer C(1). 2- Bromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz Primjera C(52)) i 1-acetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin daju sirovi proizvod koji precipitira iz heksana, čime se dobije kruta tvar boje vrhnja u 37%-tnom prinosu, t.t. 265-267°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, bs), 8.02 (2H, bs), 7.50 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.42 (1H, m), 7.38 (2H, bs), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.60 (4H, s), 3.20-3.10 (4H, m), 2.00 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 11425 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C22H22Cl2N5O2S (MH+): 490.0871. Nađeno: 490.0858.
Anal. izrač. za C22H21Cl2N5O2S • 0.16 H2O • 0.1 C6H14: C, 54.08; H, 4.56; Cl, 14.13; N, 13.95; S, 6.39. Nađeno: C, 53.88; H, 4.32; Cl, 14.46; N, 14.28; S, 6.54.
• Primjer C(98): 2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-Acetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin (iz Primjera C(97)) i 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primjera C(19)) daju žutu krutu tvar u 37%-tnom prinosu, t.t. 290-292°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, bs), 8.10 (2H, bs), 7.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 3.60 (4H, s), 3.18 (2H, bs), 3.12 (2H, bs), 2.40 (3H, s), 2.02 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1633, 1601, 1542, 1425, 1225 cm-1.
Anal. izrač. za C21H23N5O2S • 1 H2O: C, 56.89; H, 5.27; N, 15.80; S,14.46. Nađeno: C, 56.98; H, 5.27; N, 15.72; S, 14.35.
• Primjer C(99): 4-[4-Amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
2-Bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'-jodo-acetofenonu, vidi Primjer C(12). 2'-Fluoro-6'-(trifluorometil)-acetofenon (745 mg, 3.61 mmol) daju 1.05 g žutog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.69-7.52 (2H, m), 7.44-7.35 (1H, m), 4.42 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i sirovi 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenon daju svijetložutu krutu tvar u 21%-tnom prinosu, t.t. 290-292°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.15 (1H, s), 8.20 (2H, bs), 7.83-7.68 (7H, m), 7.31 (2H, s).
Anal. izrač. za C17H12N4O3S2F4: C, 44.35; H, 2.63; N, 12.17; S, 13.93. Nađeno: C, 44.42; H, 2.64; N, 12.13; S, 13.94.
• Primjer C(100): {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)
-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primjera C(70)) i 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenon (iz Primjera C(99)) daju sirovi proizvod koji rekristalizira iz EtOH, čime se dobije žuti prašak u 74%-tnom prinosu, t.t. 155-158°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.62 (1H, s), 8.06 (2H, bs), 7.72-7.62 (3H, m), 7.10 (2H,d,J = 8.7 Hz), 6.93 (2H,d,J = 8.7 Hz), 3.11 (4H, bs), 2.45 (4H, bs), 2.22 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 480.1481. Nađeno: 480.1468.
Anal. izrač. za C22H21N5OSF4 • 1.0 EtOH: C, 54.84; H, 5.18; N, 13.33; S, 6.10, Nađeno: C, 55.11; H, 5.11; N, 13.31; S,6.00.
• Primjer C(101): 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)
-metanon
[image]
1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, strukturne formule [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Suspenziji 1-(4-nitro-fenil)-piperazina (2.00 g, 9.65 mmol) u dioksanu (30 mL) se dodaju diizopropiletilamin (1.48 mL, 10.6 mmol) i di-t-butil dikarbonat (2.10 g, 9.65 mmol). Nakon 12 sati, smjesa se ulije u H2O (100 mL) i ekstrahira s EtOAc (2 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo, čime se dobije žuta kruta tvar, koja rekristalizira iz EtOAc/heksana, čime se dobije 2.2 g žutih iglica. Ova tvar se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.58-3.64 (4H, m), 3.28-3.44 (4H, m), 1.54 (9H, s).
1-(4-Amino-fenil)-4-terc-butoksikarbonil-piperazin, strukturne formule [image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin daje 100%-tni sirovi prinos blijedosmeđeg gela, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.84(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (4H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz), 2.97 (4H, dd, J = 5.2, 4.8 Hz), 1.52 (9H, s).
1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H-imidazolu iz Primjera C(41). 1-(4-Amino-fenil)-4-terc-butoksikarbonil-piperazin daje iglice boje vrhnja u 87%-tnom prinosu, koje se koriste bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.3 Hz), 1.54 (9H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju sirovi proizvod koji rekristalizira iz EtOH, čime se dobije žuta kruta tvar u 67%-tnom prinosu, t.t. 140-143°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.67 (1H, s), 8.13 (2H, bs), 7.59-7.45 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.13 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46 (4H, bs), 3.07 (4H, bs), 1.43 (9H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 516.1881. Nađeno: 516.1900.
Anal. izrač. za C25H27N5O3SF2 • 0.8 H2O • 0.8 EtOH: C, 56.56; H, 5.57; N, 12.99; S, 5.95. Nađeno: C, 56.34; H, 5.54; N, 12.89; S, 5.83.
• Primjer C(102): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzamid
[image]
4-Izotiocijanato-benzamid, čija je strukturna formula[image] se najprije pripravi, postupkom prema McKeeju i sur., J. Am. Chem. Soc., vol. 48 (1946), str. 2506-2507. Otopini 4-aminobenzamida (5.00 g, 36.7 mmol) u vodi (60 mL) i 38% aq. HCl (15 mL) se doda tiofosgen (3.08 mL, 40.4 mmol). Nakon približno 30 min., dobiveni bijeli precipitat se otfiltrira, ispire vodom i suši u visokom vakuumu, čime se dobije 4.66 g (78%-tni prinos) bijelog praška, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (1H, bs), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, bs).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzamid i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žutu krutu tvar u 26%-tnom prinosu, t.t. 297-298°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.07 (1H, s), 8.22 (2H, bs), 7.91 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.50 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.27-7.18 (2H, m).
Anal. izrač. za C17H12N4O2SF2: C, 54.54; H, 3.23; N, 14.97; S, 8.57. Nađeno: C, 54.27; H, 3.27; N, 14.68; S, 8.35.
• Primjer C(103): terc-Butil ({4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-metil-amino)-acetat
[image]
terc-Butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetat, koji ima strukturnu formulu [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Otopini sarkozin t-butil ester hidroklorida (2.0 g, 11 mmol) u DMSO (6 mL) se dodaju 4-fluoro-nitrobenzen (1.6 g, 11 mmol) i trietilamin (3.4 mL, 24 mmol). Dobivena smjesa se grije na 100°C 12 sati. Dobivena žuta suspenzija se ostavi hladiti, razrijedi s H2O (100 mL) i ekstrahira eterom (2 x 100 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo, čime se dobiju žute iglice, koje rekristaliziraju iz eter/heksana, čime se dobije 2.0 g žutih iglica, koje se koriste bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.08 (2H, s), 3.20 (3H, s), 1.42 (9H, s).
terc-Butil [(4-amino-fenil)-metil-amino]-acetat, čija je strukturna formula[image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). terc-Butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetat daje crveno ulje u 95%-tnom sirovom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.60-6.80 (4H, m), 4.08 (2H, s), 3.20 (2H, bs), 3.80 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.42 (9H, s).
terc-Butil [(4-izotiocijanato-fenil)-metil-amino]-acetat, strukturne formule[image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H-imidazolu iz Primjera C(41). terc-Butil [(4-amino-fenil)-metil-amino]-acetat daje blijedosmeđu krutu tvar u 98%-tnom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.52 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.90 (2H, s), 2.92 (3H, s), 1.30 (9H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). terc-Butil [(4-izotiocijanato-fenil)-metil-amino]-acetat i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju prašak boje vrhnja u 34%-tnom prinosu, t.t. 200.0-200.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.44-7.56 (1H, m), 7.10-7.30 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.08 (2H, s), 2.95 (3H, s), 1.32 (9H, s).
IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm-1.
Anal. izrač. za C23H24F2N4O3S: C, 58.22; H, 5.10; N, 11.81; S, 6.76. Nađeno: C, 58.27; H, 5.11; Cl, N, 11.53; S, 6.63.
• Primjer C(104): 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(3-metil-tiofen-2-il)
-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin (iz Primjera C(101)) i 2- bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primjera C(19)) daju, nakon rekristalizacije s EtOAc/heksanom, 387 mg (52%-tni prinos) žute krute tvari, t.t. 175-176°C.
1H NMR (CDCl3): δ 7.00-6.85 (4H, m), 3.62 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.18 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.48 (3H, s), 1.42 (9H, s).
IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm-1.
Anal. izrač. za C24H29N5O3S2: C, 57.68; H, 5.85; N, 14.02; S, 12.83. Nađeno: C, 57.74; H, 5.82; Cl, N, 13.95; S,12.95.
• Primjer C(105): 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-diklorofenil)
-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin (iz Primjera C(101)) i 2-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz Primjera C(52)) daju sirovi proizvod, koji se pročisti flash kromatografijom na stupcu uz MeOH:CH2Cl2 (2.5:97.5) kao sredstvom za ispiranje, i azeotropira s heksanima, čime se dobije žuta kruta tvar u 90%-tnom prinosu, t.t. 165-167°C.
1H NMR (CDCl3): δ 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.60 (4H, m), 3.18 (4H, m), 1.42 (9H, s).
IR (KBr): 3401, 3271, 2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1225 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C25H28N5O3CIS (MH+): 548.1290. Nađeno: 548.1270.
Anal. izrač. za C25H27N5O3Cl2S • 0.1 C6H14: C, 55.23; H, 5.07; N, 12.58; Cl, 12.74; S, 5.76. Nađeno: C, 55.34; H, 5.28; N, 12.29; Cl, 12.48; S, 5.58.
• Primjer C(106): (3-Acetamido-2,6-dikloro-fenil)-[4-amino-2-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-1-il)-amino-tiazol-5
-il]-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin (iz Primjera C(101)) i N-(3-bromoacetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamid (iz Primjera C(82)) daju blijedožutu krutu tvar u 57%-tnom prinosu, t.t. 248-250°C.
1H NMR (CDCl3): δ 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.54-3.66 (4H, m), 3.12- 3.22 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.42 (9H, s).
IR (KBr): 3377, 3271, 3177, 2978, 1672, 1548, 1437, 1290, 1231 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C27H31Cl2N6O4S (MH+): 605.1505. Nađeno: 605.1528.
Anal. izrač. za C27H30Cl2N6O4S • 1.3 H2O: C, 51.56; H, 5.22; N, 13.36; Cl, 11.27; S, 5.10. Nađeno: C, 51.50; H, 5.18; Cl, 11.15; N, 13.19; S, 4.99.
• Primjer C(107): 4-[4-Amino-5-(2,4,6-trikloro-benzoil)-tiazol-2-il-amino]-benzensulfonamid
[image]
2,4,6-Trikloroacetofenon, čija je strukturna formula[image] se najprije pripravi, na slijedeći način, usvojen iz procedure prema Reynoldsu i sur., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), str. 708-710. U Mg (283 mg, 11.3 mmol) i EtOH (0.25 mL) se doda CCl4 (11 μL). Posljedična reakcija jenja, a prije toga se doda otopina dietil malonata (1.71 mL, 11.33 mmol) u EtOH (0.91 mL) se doda takvom brzinom da se održi reakcija. Nakon 30 min., smjesa se drži u refluksu kako bi se potrošio Mg tijekom jednog sata, a zatim se ostavi ohladiti. Masa krute tvari se suspendira u eteru (25 mL) i oprezno se doda otopina 2,4,6-triklorobenzoil klorida (2.50 g, 10.3 mL) u eteru (5 mL). Nakon 3 dana, oprezno se doda otopina H2SO4 (0.6 mL) u vodi (10 mL) kako bi se otopile sve krute tvari, te ekstrahira eterom (2 x 10 mL). Ekstrakti se suše preko MgSO4 i ispare do magličastog ulja, koje se prenese u HOAc (3 mL), H2O (2 mL) i H2SO4 (0.33 mL), te grije do refluksa. Nakon 7.5 sati, smjesa se ostavi hladiti preko noći. Smjesa se alkalizira s 1N NaOH (35 mL) i ekstrahira eterom (3 x 10 mL). Pomiješani eterski slojevi se suše s MgSO4 i ispare, čime se dobije 1.80 g (78%) bijele krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja (prethodno opisano u Baker i sur., J. Chem. Soc. (1941), str. 796-802).
2-Bromo-2',4',6'-trikloroacetofenon, koji ima strukturnu formulu[image] se pripravi na način analogan 2-bromo-2'jodo-acetofenonu iz Primjera C(12). Sirovi 2',4',6'-trikloroacetofenon daje 1.27 g (94%) zlatnih kristala koji se koriste bez daljnjeg pročišćavanja (prethodno opisano u Baker i sur., J. Chem. Soc. (1941), str. 796-802).
1H NMR: δ 7.42 (2H, s), 4.42 (s, 2H).
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano u Primjeru C(1), osim što se koristi višak kalij t-butoksida (2.2 ekvivalenta). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2-bromo-2',4',6'-trikloroacetofenon daju tamnosmeđu smolu, koja se pročisti kromatografijom na stupcu, s 10% MeOH/CHCl3, i precipitira iz MeOH/CHCl3, čime se dobije 96 mg (21%) amorfne blijedožute krute tvari.
1H NMR (CD3OD): δ 7.87 (4H, dd, J = 14.6, 9.0 Hz), 7.60 (2H, s).
IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm-1.
ESIMS (MH+): 477/479/481. (M--): 475/477/479.
Anal. izrač. za C16H11Cl3N4O3S2: C, 40.22; H, 2.32; N, 11.73; Cl, 22.26: S, 13.42. Nađeno: C, 40.12; H, 2.34; N, 11.56; Cl, 22.41; S, 13.43.
• Primjer C(108): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N-metil-benzensulfonamid
[image]
4-Amino-N-metil-benzensulfonamid, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi kako slijedi. N-Metil-4-nitro-benzensulfonamid (2.58 g, 11.9 mmol; Khanna i sur., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633) i 10% Pd/C (250 mg) u MeOH (60 mL) se miješaju u atmosferi vodika 2 sata i filtriraju. Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije 2.17 g (98%-tni prinos) bezbojnih kristalnih pahulja, koje prema 1H NMR odgovaraju onima iz literature (Khanna i sur., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633) i koriste se bez daljnjeg pročišćavanja.
4-Izotiocijanato-N-metil-benzensulfonamid, čija je strukturna formula[image] se pripravi na način analogan 4-izotiocijanato-benzamidu iz Primjera C(102). 4-Amino-N-metil-benzensulfonamid (2.17 g, 11.7 mmol) daje 2.10 g (79%-tni prinos) bijelog pahuljastog praška, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, q, J = 4.9 Hz), 2.43 (3H, d, J = 4.9 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan korištenom u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-N-metil-benzensulfonamid i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju sirovi proizvod, koji se ekstrahira s 10% i-PrOH/CHCl3 i pročisti kromatografijom na stupcu uz 5% MeOH/CHCl3, čime se dobije amorfni žuti prašak u 41%-tnom prinosu, koji podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 200°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.23 (1H, s), 8.33 (2H, bs), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63-7.41 (1H, m), 7.39 (1H, q, J = 5.0 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.41 (3H, d, J = 5.0 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 425.0554. Nađeno: 425.0566
Anal. izrač. za C17H14N4O3S2F2 • 0.5 CH3OH: C, 47.72; H, 3.66; N, 12.72; S, 14.56. Nađeno C, 47.56; H, 3.52; N, 12.72; S, 14.77.
• Primjer C(109): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N,N-dimetil-benzensulfonamid
[image]
4-Amino-N,N-dimetil-benzensulfonamid, čija je strukturna formula[image] se zatim pripravi kako slijedi. Sirovi N,N-dimetil-4-nitro-benzensulfonamid (3.89 g, 16.9 mmol; Khanna i sur., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619- 1633), 10% Pd/C (800 mg), MeOH (80 mL) i THF (200 mL) se miješaju u vodiku tijekom 6 sati i filtriraju. Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije 3.68 g žute krute tvari, koja prema 1H NMR odgovara spektru koji su ranije opisali Khanna i sur., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633, i koristi se bez daljnjeg pročišćavanja.
4-Izotiocijanato-N,N-dimetil-benzensulfonamid, čija je strukturna formula[image] se zatim pripravi kako slijedi. Otopini 4-amino-N,N-dimetil-benzensulfonamida (2.0 g, 10 mmol) u acetonu (50 mL) na 5-10°C se istodobno doda otopina tiofosgena (0.91 mL, 12 mmol) u acetonu (20 mL) i 25% vod. Na2CO3 (10 mL). Nakon 5 min. na 5-8°C, smjesa se ostavi zagrijati i miješa se na temperaturi okoline pola sata. Otapalo se ispari i doda se voda (70 mL). Dobiveni svijetložuti precipitat se otfiltrira, ispire vodom i suši u vakuumu, čime se dobije 2.35 g (97%-tni prinos) bijelog praška, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.63 (6H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-N,N-dimetil-benzensulfonamid i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju sirovu smeđu krutu tvar koja rekristalizira iz EtOH, čime se dobiju svijetlosmeđi kristali u 52%-tnom prinosu, t.t. 240-242°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.24 (1H, s), 8.14 (2H, bs), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.49 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.59 (6H, s).
Anal. izrač. za C18H16N4O3S2F2: C, 49.31; H, 3.68; N, 12.78; S, 14.63. Nađeno: C, 49.29; H, 3.71; N, 12.68; S, 14.50.
• Primjer C(110): (4-Amino-2-{4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)
-metanon
[image]
N-(4-Nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamin, koji ima strukturnu formulu [image] se najprije pripravi, na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 4-Fluoronitrobenzen i N,N,N'-trimetil-etilendiamin daju smeđe ulje u 87%-tnom sirovom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.14 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s) 2.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (6H, s).
N-(4-Aminofenil)-N,N’,N’-etan-1,2-diamin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). N-(4-nitrofenil)-N,N,N'-trimetil-etan-1,2-diamin daje crvenkastosmeđe ulje u 92%-tnom sirovom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.62 (4H, s), 3.30 (2H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.47 (2H, dd, J = 7.7, 7.2 Hz), 2.32 (6H, s).
N-(4-Izotiocijanato-fenil)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H-imidazolu iz Primjera C(41). N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-etan-1,2-diamin daje smeđe ulje u 75%-tnom sirovom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 7.6, 7.1 Hz), 3.15 (1H, bs), 3.02 (3H, s), 2.80 (6H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). N-(4-Izotiocijanato-fenil)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju sirovi proizvod, koji se pročisti flash kromatografijom na stupcu uz postupni gradijent MeOH:CH2Cl2 (2.5:97.5-10:90), čime se dobije žuta kruta tvar u 55%-tnom prinosu, t.t. 96-98°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.42-7.55 (1H, m), 7.10-7.24 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.38 (2H, dd, J = 7.2, 6.5 Hz), 2.18 (6H, s).
IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C21H24F2N5OS (MH+): 432.1670. Nađeno: 432.1658.
Anal. izrač. za C21H23F2N5OS • 0.4 H2O: C, 57.49; H, 5.47; N, 15.96; S, 7.31. Nađeno: C, 57.36; H, 5.45; N, 15.77; S, 7.27.
• Primjer C(111): 2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-Acetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin (iz Primjera C(97)) i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju 320 mg (66%-tni prinos) krute tvari boje vrhnja, t.t. 298°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.44-7.58 (1H, m), 7.36 (2H, bd, J = 7.2 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.58 (4H, bs), 3.00-3.20 (4H, m), 2.05 (3H, s)
IR (KBr): 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C22H21F2N5OSNa (M+Na+): 480.1282. Nađeno: 480.1266.
Anal. izrač. za C22H21N5O2F2S • 0.3 H2O: C, 57.08; H, 4.70; N, 15.13; S, 6.93. Nađeno: C., 56.95; H, 4.74; N, 15.16; S, 6.82
• Primjer C(112): 2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,5-dimetil-tiofen-3-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-Acetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin (iz C(97)) i 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofen (iz Primjera C(50)) daju 200 mg (53%-tni prinos) blijede krute tvari boje vrhnja, t.t. 282-283°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.42 (2H,d,J = 9.0 Hz), 6.98 (2H,d,J = 9.0 Hz), 6.82 (1H, s), 3.60 (4H, bs), 3.02-3.20 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.05 (3H, s).
IR (KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C22H26N5O2S2 (MH+): 456.1528. Nađeno: 456.1510.
Anal. izrač. za C22H25N5O2S2: C, 57.87; H, 5.74; N, 15.34; S, 14.05. Nađeno: C, 57.85; H, 5.53; N, 15.23; S, 14.20.
• Primjer C(113): 4-[4-Amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-benzamid (iz Primjera C(102)) i 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenon (iz Primjera C(99)) daju sirovi proizvod, koji se pročisti kromatografijom na stupcu uz postupni gradijent od 8-10% EtOH/CHCl3, čime se dobije amorfna žuta kruta tvar u 14%-tnom prinosu, koja podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 145°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (1H, bs), 8.10 (1H, bs), 7.94-7.82 (3H, m), 7.74-7.62 (5H, m), 7.30 (1H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 425.0695. Nađeno: 425.0709.
Anal. izrač. za C18H12N4O2SF4 • 0.9 EtOH: C, 51.05; H, 3.76; N, 12.03; S, 6.88. Nađeno: C, 51.14; H, 3.78; N, 12.36; S, 6.79.
• Primjer C(114): 4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-N-metil-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-Izotiocijanato-N-metil-benzensulfonamid (iz Primjera C(108)) i 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primjera C(19)) daju žutu krutu tvar u 57%-tnom prinosu, t.t. 197.0-199.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.19 (1H, s), 8.24 (2H, bs), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.36 (1H, q, J = 6.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.42 (3H, S), 2.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 409.0463. Nađeno: 409.0474.
Anal. izrač. za C16H16N4O3S3 • 0.4 H2O: C, 46.23; H, 4.07; N, 13.48; S, 23.14. Nađeno: C, 46.28; H, 3.98; N, 13.38; S, 23.08.
• Primjer C(115): 4-[4-Amino-5-(2,4,6-trifluoro-benzoil)-tiazol-2-il-amino]-benzensulfonamid
[image]
2-Kloro-2',4',6'-trifluoroacetofenon, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Mehanički miješanoj otopini 1,3,5-trifluorobenzena (5.17 mL, 50.0 mmol) u dikloroetanu (12.5 mL) postupno se doda AlCl3 (13.4 g, 115 mmol) tijekom razdoblja od 15 min., uz oprez. Primjećuje se silovito bućkanje i razvijanje plina HCl. Smjesa se oprezno grije do refluksa i oprezno se doda kloroacetil klorid (6.20 g, 4.37 mL, 55.0 mmol), kap po kap, tijekom razdoblja od 45 min. Nakon 6 sati uz refluks, smjesa se ostavi hladiti tijekom 12 sati, zatim se oprezno nalije na smjesu led/voda (~200 mL) i ekstrahira eterom (3 x 50 mL). Pomiješani eterski slojevi se ispiru s 10% aq. HCl (2 x 30 mL), 1N aq. NaOH (3 x 30 mL) i otopinom soli (25 mL), suše preko MgSO4 i ispare, čime se dobije 5.28 g (51 %) žute krute tvari koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. (Analitički uzorak kristalizira iz eter/heksana, čime se dobiju žuti mikrokristali, t.t. 43-45°C.)
1H NMR (CDCl3): δ 6.81 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.54 (2H, s).
IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm-1.
Anal. izrač. za C8H4ClF3O: C, 46.07; H, 1.93; Cl, 17.00. Nađeno: C, 45.92; H, 1.95; Cl, 16.97.
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1), osim što se koristi višak kalij t-butoksida (2.2 ekvivalenta). 4-Izotiocijanato-benzensulfonamid i 2-kloro-2',4',6'-trifluoroacetofenon daju crvenosmeđu krutu tvar, koja se pročisti kromatografijom na stupcu, s 5% MeOH/CH2Cl2 kao sredstvom za ispiranje. Precipitiranje s heksanom u tragovima u MeOH/CH2Cl2 daje 70 mg (33%) žutog amorfnog praška koji podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 148°C.
1H NMR (CD3OD): δ 7.91 (1H, s), 7.86 (4H, dd, J = 14.9, 6.9 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz).
IR (KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155 cm-1.
HRFABMS. Izrač. za C16H12F3N4O3S2 (MH+): 429.0303. Nađeno: 429.0315.
Anal. izrač. za C16H11F3N4O3S2 • 1.1 H2O: C, 42.87; H, 2.97; N, 12.50; S, 14.31. Nađeno: C, 42.98; H, 2.73; N, 12.12; S, 14.48.
• Primjer C(116): {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
1-Metil-4-(4-nitro-benzensulfonil)-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan korištenom za N-metil-4-nitro-benzensulfonamid iz Primjera C(108) (Khanna i sur., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633). 4-Nitrobenzensulfonil klorid i 1-metilpiperazin daju 5.1 g (88%-tni prinos) žute krute tvari, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan korištenom za N-metil-4- amino-benzensulfonamid iz Primjera C(108). 1-Metil-4-(4-nitro-benzensulfonil)-piperazin daje sivu krutu tvar u 99%-tnom prinosu, koja se koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (2H, bs), 3.30 (4H, bs), 3.03 (4H, bs), 2.58 (3H, s).
1-(4-Izotiocijanato-benzensulfonil)-4-metil-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan onome za 4-izotiocijanato-benzamid iz Primjera C(102). 4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilin daju 1.1 g (94%-tni prinos) bijelih kristala koji se koriste bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.27 (4H, bs), 2.77 (4H, bs), 2.47 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 1-(4-Izotiocijanato-benzensulfonil)-4-metil-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žutu krutu tvar u 69%-tnom prinosu, t.t. 172-174°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.23 (1H, bs), 8.21 (2H, bs), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.49 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.87 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.35 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.13 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 494.1132. Nađeno: 494.1120.
Anal. izrač. za C21H21N5O3S2F2 • 0.1 H2O • 0.5 CH3OH: C, 50.50; H, 4.57; N, 13.70; S, 12.54. Nađeno: C, 50.34; H, 4.39; N, 13.51; S, 12.63.
• Primjer C(117): [4-Amino-2-(4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-metil-tiofen-2-il)
-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). N-(4-Izotiocijanato-fenil)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamin (iz Primjera C(110)) i 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primjera C(19)) daju, nakon pročišćavanja flash kromatografijom na stupcu uz MeOH:CH2Cl2 (5:95) kao sredstvom za ispiranje, žutu pjenu u 70%-tnom prinosu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 7.7, 7.4 Hz), 3.00 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.3 (6H, s).
IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C20H26Cl2N5OS2 (MH+): 416.1579. Nađeno: 416.1594.
Anal. izrač. za C20H25Cl2N5OS2 • 1 H2O: C, 55.40; H, 6.28; N, 16.15; S, 14.71. Nađeno: C, 55.43; H, 5.94; N, 16.37; S, 14.57.
• Primjer C(118): 4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-1-metil-piperazin-2-on
[image]
4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-2-on, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na način analogan onome za terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetat iz Primjera C(103). Piperazin-2-on (Aspinall i sur., J. Amer. Chem. Soc., vol. 62 (1940), str. 1202-1204) i 4-fluoronitrobenzen daju žutu krutu tvar u 63%-tnom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.38 (1H, bs), 4.10 (2H, s), 3.74-2.52 (4H, m).
1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-on, čija je strukturna formula [image] se zatim pripravi, na slijedeći način. Suspenziji 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-ona (500 mg, 2.26 mmol) u THF (5 mL) se doda NaH (60 mg, 2.5 mmol). Smjesa se hladi na 0°C, doda se jodometan (162 μL, 2.59 mmol) i potom se smjesa ostavi zagrijati na temperaturu okoline. Nakon 12 sati, otapalo se ukloni in vacuo, čime se dobije žuta smola, koja se obrađuje s H2O. Dobiveni žuti precipitat se otfiltrira, ispire s H2O i suši u visokom vakuumu nekoliko sati, čime se dobije 420 mg (79%-tni prinos).
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, dd, J = 4.7, 3.6 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 3.02 (3H, s).
4-(4-Amino-fenil)-1-metil-piperazin-2-on, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-on daje smeđu smolu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (2H. d, J = 9.0 Hz), 3.76 (2H, s), 3.44 (2H, dd, J = 5.8, 4.9 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 4.9, 4.0 Hz), 3.02 (3H, s).
4-(4-Izotiocijanato-fenil)-1-metil-piperazin-2-on, strukturne formule [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H-imidazolu iz Primjera C(41). 4-(4-Amino-fenil)-1-metil-piperazin-2-on daje prašak boje vrhnja u 85%-tnom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.90 (2H, s), 3.50 (4H, bs), 3.70 (3H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 2- bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) i 4-(4-izotiocijanato-fenil)-1-metil-piperazin-2-on daju žutu krutu tvar u 77%-tnom prinosu, t.t. >300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.60-7.70 (1H, m), 7.48 (2H, bd, J = 8.3 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.88 (2H, s), 3.58 (4H, bd, J = 4.4 Hz), 3.02 (3H, s).
Anal. izrač. za C21H19F2N5O2S: C, 56.88; H, 4.32; N, 15.79; S, 7.23. Nađeno: C, 56.81; H, 4.42; N, 15.83; S, 7.31.
• Primjer C(119): [4-Amino-2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6- difluoro-fenil)-metanon
[image]
4-Tiomorfolin-4-il-anilin, čija je strukturna formula[image] se najprije pripravi, na slijedeći način. 4-(4-Nitro-fenil)-tiomorfolin (1.50 g, 6.70 mmol; Beach i sur., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), str. 217-221) i 10% Pd/C (200 mg mokrog DeGussa tipa, 50 mas%) se umiješa u etil acetat (20 mL) i MeOH (20 mL) u vodiku preko noći, te filtrira. Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije 1.28 g (98%-tni prinos) bijelih kristalnih pahulja, koje se koriste bez daljnjeg pročišćavanja.
4-(4-Izotiocijanato-fenil)-tiomorfolin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-izotiocijanato-N,N-dimetil-benzensulfonamidu iz Primjera C(109). 4-Tiomorfolin-4-il-anilin daje žuti prašak u 83%-tnom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.59 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz), 2.72 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-tiomorfolin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žuti prašak u 51%-tnom prinosu, t.t. 128-130°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.64 (1H, s), 8.12 (2H, bs), 7.56-7.44 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.47 (2H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz), 2.65 (2H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 433.0968. Nađeno: 433.0980.
Anal. izrač. za C20H18N4OS2F2 • 0.2 H2O: C, 55.08; H, 4.25; N, 12.85; S, 14.71. Nađeno: C, 55.02; H, 4.14; N, 12.72; S, 14.53.
• Primjer C(120): 4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperazin-2-on
[image]
4-(4-Amino-fenil)-piperazin-2-on, čija je strukturna formula[image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-2-on (iz Primjera C(115)) daje blijedosmeđe ulje u 100%-tnom sirovom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CD3OD): δ 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.59 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz), 3.46 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz).
4-(4-Izotiocijanato-fenil)-piperazin-2-on, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H- imidazolu iz Primjera C(41). 4-(4-Amino-fenil)-piperazin-2-on daje krutu tvar boje vrhnja, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 9.00 (1H, bs), 8.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.50 (2H, s), 4.00-4.30 (4H, m).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) i 4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin-2-on daju žutu krutu tvar u 56%-tnom prinosu, t.t. 280-282°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.12 (3H, bs), 8.32-8.44 (1H, m), 8.18 (2H, bd, J = 6.9 Hz), 8.05 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.52 (2H, s).
HRFABMS: Izrač. za C20H18F2N5O2S (MH+): 430.1149. Nađeno: 430.1138.
Anal. izrač. za C20H17F2N5O2S • 0.3 H2O: C, 55.24; H, 4.08; N, 16.11; S, 7.37. Nađeno: C, 55.24; H, 4.10; N, 15.87; S, 7.34.
• Primjer C(121): {4-Amino-2-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)
-metanon
[image]
1-Ciklopropilmetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Suspenziji 1-(4-nitro-fenil)-piperazina (2.50 g, 12.1 mmol) u DMF (10 mL) se doda bezvodni Na2CO3 (639 mg, 6.03 mmol) i bromometilciklopropan (585 μL, 6.03 mmol). Smjesa se grije na 100°C preko noći, ostavi se ohladiti, te se razrijedi s H2O (30 mL). Izdvojeni vodeni sloj se ekstrahira s CHCl3 (3 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju pri smanjenom tlaku, čime se dobije narančastosmeđa kruta tvar, koja se pročisti flash kromatografijom na stupcu uz 2.5% MeOH/CH2Cl2 kao sredstvom za ispiranje, čime se dobije 2.65 g (84%-tni prinos) žute krute tvari. Ova tvar se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.45 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 2.65 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 2.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.84-0.98 (1H, m), 0.50-0.58 (2H, m), 0.10-0.15 (2H, m).
4-(4-Ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-anilin, čija je strukturna formula[image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 1-Ciklopropilmetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin daje crvenu krutu tvar u 99%-tnom sirovom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (2H, d, J= 9.9 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz). 3.42 (2H, bs), 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz), 2.69 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.30 (2H, d, J = 6.5 Hz), 0.90-0.98 (1H, m), 0.50-0.56 (2H, m), 0.10-0.15 (2H, m).
1-Ciklopropilmetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H-imidazolu iz Primjera C(41). 4-(4-Ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-anilin daje tamnosmeđe ulje u 95%-tnom sirovom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.80 (2H, d, J= 9.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (4H, bs), 2.55 (4H, bs), 2.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 0.65-0.80 (1H, m), 0.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 0.00 (2H, d, J = 4.6 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1- Ciklopropilmetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju, nakon kristaliziranja iz EtOH, žutu krutu tvar u 17%-tnom prinosu, t.t. 215-218°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, s), 8.04 (2H, bs), 7.46-7.56 (1H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.98-3.03 (4H, m), 2.47 (4H, bs), 2.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.72-0.78 (1H, m), 0.34-0.42 (2H, m), 0.00-0.12 (2H, m).
IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C24H25F2N5OSCs (M+Cs+): 602.0802. Nađeno: 602.0818.
Anal. izrač. za C24H25F2N5OS • 0.5 H2O • 0.1 EtOH: C, 60.16; H, 5.55; N, 14.49; S, 6.64. Nađeno: C, 59.94; H, 5.24; N, 14.19; S, 6.92.
• Primjer C(122): [4-Amino-2-(4-piridin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
4-Piridin-4-il-anilin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Smjesa 4-(4-nitro-fenil)-piridina (600 mg, 3.0 mmol; Wang i sur., J. Phys. Chem., vol. 99 (1995), str. 6876-6888) i 10% Pd/C (100 mg) u EtOH (20 mL) se miješa u atmosferi vodika preko noći. Katalizator se otfiltrira i filtrat koncentrira in vacuo, čime se dobije 510 mg (100%-tni prinos) bijele krute tvari.
1H NMR (CDCl3): δ 8.59 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
4-(4-Izotiocijanato-fenil)-piridin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na slijedeći način. U 4-piridin-4-il-anilin (200 mg, 1.18 mmol) u THF (35 mL) na 0°C se uzastopno dodaju Et3N (0.33 mL, 2.4 mmol) i tiofosgen (99 μL, 1.29 mmol), kap po kap. Nakon 20 min. na 0°C, zatim 10 min. na temperaturi okoline, ispari se otapalo. Ostatak se suspendira u vodi, filtrira i ispire s minimalnom količinom vode te suši u vakuumu, čime se dobije smeđa kruta tvar, 240 mg (96%), koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-piridin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju, nakon rekristaliziranja iz EtOH, smeđi prašak u 64%-tnom prinosu, t.t. >300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.08 (1H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.25 (2H, bs), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.61-7.49 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 409.0935. Nađeno: 409.0921.
Anal. izrač. za C21H14N4OSF2 • 0.4 H2O • 0.3 EtOH: C, 60.41; H, 3.90; N, 13.05; S, 7.47. Nađeno: C, 60.51; H, 3.65; N, 12.69; S, 7.86.
• Primjer C(123): {4-Amino-2-[4-(4-karbamoil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
1-Karbamoil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se prvo dobije postupkom prema Cainu i sur., J. Med. Chem., vol. 20 (1977), str. 987-996, pri čemu se 1-(4-nitrofenil)piperazin izlaže kalij cijanatu, čime se dobije bijela kruta tvar, 705 mg (99%), koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97 (2H, bs), 4.58 (2H, bs), 3.39 (4H,dd,J = 5.1, 4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz).
1-(4-Amino-fenil)-4-karbamoil-piperazin, čija je formula [image] se zatim pripravi na slijedeći način. Smjesa amida 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (760 mg, 3.22 mmol), 10% Pd/C (120 mg), MeOH (20 mL) i THF (20 mL) se miješa u vodiku 2 sata. Katalizator se otfiltrira, a filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije bijela kruta tvar, 705 mg (99%), koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97 (2H, bs), 4.58 (2H, bs), 3.39 (4H,dd,J = 5.1, 4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz).
1-Karbamoil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin, strukturne formule [image] se pripravi na slijedeći način. Suspenziji 1-(4-amino-fenil)-4-karbamoil-piperazina (300 mg, 1.36 mmol) u THF (30 mL) na -35°C se uzastopno dodaju trietilamin (0.38 mL, 2.73 mmol) i tiofosgen (104 μl, 1.36 mmol), kap po kap. Otapalo se ispari, a katranasti ostatak se razrijedi vodom. Dobivena svijetlosmeđa kruta tvar se otfiltrira, ispire malom količinom vode i suši u vakuumu, čime se dobije smeđi prašak, 337 mg (94%-tni prinos), koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.45 (2H, bs), 3.50 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz), 3.15 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan korištenom u Primjeru C(1). 1-Karbamoil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju svijetlosivi prašak u 45%-tnom prinosu, t.t. 278.5-279°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.69 (1H, s), 8.16 (2H, bs), 7.63-7.51 (1H, m), 7.38 (2H, d, J =9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.09 (2H, bs), 3.48 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.11 (2H, t, J = 4.7 Hz).
HRFABMS (M+Na+): Izrač.: 481.1234. Nađeno: 481.1246.
Anal. izrač. za C21H20N6O2SF2 • 0.5 H2O: C, 53.95; H, 4.53; N, 17.98; S, 6.86. Nađeno: C, 53.92; H, 4.35; N, 17.64; S, 6.64.
• Primjer C(124): {4-Amino-2-[4-(3R,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
3R-Metil-1-(4-nitro-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. (R)-(-)-2-Metilpiperazin (186 mg, 1.86 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzen (131 mg, 0.93 mmol), Et3N (0.26 mL, 1.86 mmol) i acetonitril (2 mL) se drže u refluksu preko noći, a zatim koncentriraju in vacuo. Ostatak se suspendira u vodi i dobivena kruta tvar se otfiltrira, ispire minimalnom količinom vode i suši u vakuumu, čime se dobije jarkožuta kruta tvar, 128 mg (62%-tni prinos), koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.80-3.71 (2H, m), 3.18- 3.08 (1H, m), 3.04-2.88 (3H, m), 2.58 (1H, dd, J = 12.3, 12.3 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz).
1,2R-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. Smjesa 3R-metil-1-(4-nitro-fenil)-piperazina (124 mg, 0.56 mmol), natrij formata (93 mg, 1.37 mmol), mravlje kiseline (1.5 mL) i formalina (1.5 mL) se miješa na 80°C preko noći, hladi, ulije u led/vodu i ekstrahira s CHCl3. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije 116 mg (71%-tni prinos) žutih kristala, koji se koriste bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.76 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.14 (1H, ddd, J = 12.4, 11.7, 1.5 Hz), 2.90 (1H, d, J = 11.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 11.7, 10.9 Hz), 2.40 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.22 (1H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz).
4-(3R,4-Dimetil-piperazin-1-il)-anilin strukturne formule [image] se pripravi na slijedeći način. Smjesa 1,2R-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (168 mg, 0.71 mmol), 10% Pd/C (30 mg) i MeOH (10 mL) se miješa u vodiku tijekom 1.5 sati. Katalizator se otfiltrira, a filtrat koncentrira in vacuo, čime se dobije magličasto žuto ulje, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.66-3.32 (4H, m), 3.05-2.89 (2H, m), 2.63-2.48 (2H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.22 (3H, d, J = 6.1 Hz).
4-(4-Izotiocijanato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazin, strukturne formule [image] se pripravi na slijedeći način. U 4-(3R,4-dimetil-piperazin-1-il)-anilin (0.71 mmol) u THF (15 mL) na -35°C se uzastopno dodaju Et3N (0.20 mL, 1.43 mmol) i tiofosgen (58 μl, 0.75 mmol), kap po kap. Otapalo se ispari, a ostatak se razdijeli s CHCl3 i vodom. Organski sloj se suši s Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije smeđi prašak, 184 mg, koji prema NMR sadrži Et3N u tragovima, ali zadovoljava za uporabu bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.82 (2H, d. J = 9.1 Hz), 3.58-3.46 (2H, m), 3.13-3.03 (2H, m), 2.89-2.75 (1H, m), 2.65-2.41 (2H, m), 2.49 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan korištenom u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žuti prašak u 57%-tnom prinosu, t.t. 115-118°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.65 (1H, bs), 8.15 (2H, bs), 7.62-7.50 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59-3.49 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.90-2.72 (2H, m), 2.40 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.28-2.05 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 444.1670. Nađeno: 444.1656.
Anal. izrač. za C22H23N5OSF2 • 0.8 H2O • 0.6 t-BuOH: C, 58.33; H, 6.14; N, 13.94; S, 6.38. Nađeno: C, 58.38; H, 5.92; N, 13.89; S, 6.33.
• Primjer C(125): {4-Amino-2-[4-(3S,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
4-(4-Izotiocijanato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazin, strukturne formule [image] se pripravi putem koji je korišten za njegov enantiomer, 4-(4-izotiocijanato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazin iz Primjera C(124). Dobiveni žuti prašak pokazuje usporedivi NMR spektar i koristi se bez daljnjeg pročišćavanja.
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 4-(4-Izotiocijanato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žuti prašak u 77%-tnom prinosu, t.t. 110-116°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.65 (1H, bs), 8.15 (2H, bs), 7.62-7.50 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59-3.49 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.90-2.72 (2H, m), 2.40 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.28-2.05 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001 cm-1.
HRFABMS (MH+): Izrač.: 444.1670. Nađeno: 444.1659.
Anal. izrač. za C22H23N5OSF2 • 0.7 H2O • 0.2 t-BuOH: C, 58.15; H, 5.65; N, 14.87; S, 6.81. Nađeno: C, 58.06; H, 5.61; N, 14.58; S, 6.90.
• PrimjerC(126): (4-Amino-2-{4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)
-metanon
[image]
N-(4-Nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 4-Fluoronitrobenzen i N,N,N'-trimetil-propanediamin daju žuto ulje, koje se grije na 280°C pri 1 torr kako bi se uklonile početne tvari, čime se dobije narančasto ulje, 4.26 g (85% sirovog prinosa), koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (2H, ddd, J = 9.5, 8.2, 5.3 Hz), 6.64 (2H, ddd, J = 9.5, 8.2, 5.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (3H, s), 2.07 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.23 (6H, s), 1.72-1.82 (2H, m).
N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-propan-1,3-diamin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. Smjesa N-(4-nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamina (1.72 g, 7.25 mmol), kositar(II) klorid dihidrata (8.05 g, 36.2 mmol), dioksana (25 mL) i etanola (5 mL) se grije uz refluks tijekom 3.5 sata, zatim se ostavi ohladiti. U dobivenu smjesu se dodaje zasić. vod. Na2CO3 do isčezavanja razvijanja plina. Doda se Celite radi olakšavanja posljedičnog filtriranja. Krute tvari se ispiru s MeOH, filtrat se koncentrira pri smanjenom tlaku i ekstrahira s 10% MeOH/CHCl3 (4x). Pomiješani ekstrakti se ispiru otopinom soli, suše preko Na2SO4 i ispare, čime se dobije crno ulje, koje se pročisti kromatografijom na stupcu, s aluminijem (neutralni, aktivnost I) i 1 % MeOH/CH2Cl2 kao sredstvom za ispiranje, čime se dobije 0.39 g (26%) smeđeg ulja koje tamni, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.67 (4H, dd, J = 9.0, 8.6 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (6H, s), 1.70 (2H, p, J = 7.4 Hz).
N-(4-Izotiocijanato-fenil)-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 4-(4-izotiocijanato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazinu iz Primjera C(124). N-(4-Aminofenil)- N,N',N'-propan-1,3-diamin daju crno ulje u 86%-tnom sirovom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.38 (2H, J = 7.2 Hz), 2.94 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (6H, s), 1.78 (2H, p, J = 7.2 Hz).
IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm-1.
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga opisanog za Primjer C(1). N-(4-Izotiocijanato-fenil)-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju smeđe ulje, koji se pročisti flash kromatografijom na stupcu uz postupni gradijent od 7-14% MeOH/CHCl3 i precipitira iz CH2Cl2/heks., čime se dobije amorfna žuta kruta tvar u 51%-tnom prinosu, t.t. 115-120°C (dekomp).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (1H, bs), 8.05 (2H, bs), 7.50 (1H, ddd, J = 15.3, 8.4, 6.7 Hz), 7.10-7.35 (4H, m), 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (6H, s), 1.61 (2H, p, J = 7.3 Hz).
IR (KBr): 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm-1. HRFABMS: Izrač. za C22H26F2N5OS (MH+): 446.1826. Nađeno: 446.1810.
Anal. izrač. za C21H23F2N5OS • 0.8 H2O • 0.4 C6H14: C, 59.28; H, 6.56; N, 14.16; S, 6.49. Nađeno: C, 59.37; H, 6.31; N, 13.76; S, 6.26.
• Primjer C(127): (2,6-Difluoro-fenil)-{2-[4-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-metanon
[image]
1-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-4-il-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 4-Fluoronitrobenzen i 1-(4-piridil)piperazin (Ratous i sur., J. Med. Chem., vol. 8 (1965), str. 104-107) daju smeđi prašak u 27%-tnom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CD3OD): δ 8.20 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.62-3.68 (4H, m), 3.50-3.56 (4H, m).
4-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-anilin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-4-il-piperazin daje smeđi prašak u 100%-tnom sirovom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CD3OD): δ 8.16 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.90 (4H, bd, J = 8.9 Hz), 6.74 (2H,d,J = 6.6 Hz), 3.56 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.14 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz).
1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazin, strukturne formule [image] se pripravi na slijedeći način. Otopini 4-(4-piridin-4-il- piperazin-1-il)-aniIina (2.00 g, 7.86 mmol) u 10% aq. HCl (10 mL) se doda tiofosgen (720 μL, 9.43 mmol). Nakon 0.5 sata, dobiveni žuti precipitat se otfiltrira, ispire zasić. vod. NaHCO3 i H2O i suši pod visokim vakuumom, čime se dobije 1.9 g (82%-tni prinos) žutog praška, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.73 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (4H, d, J = 8.8 Hz), 3.32 (4H, bs), 3.29 (4H, bs).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenon (iz Primjera C(79)) daju, nakon rekristalizacije s tragovima DMSO u MeOH/CHCl3, blijedožutosmeđi prašak u 30%-tnom prinosu, t.t. 155-157°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.04 (1H, bs), 7.40-7.52 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.60 (4H, bs).
HRFABMS: Izrač. za C25H23F2N6OS (MH+): 493.1622. Nađeno: 493.1606.
Anal. izrač. za C25H22F2N6OS • 0.7 MeOH • 0.1 CHCl3 • 0.1 DMSO: C, 58.40; H, 4.81; N, 15.72; S, 6.60. Nađeno: C, 58.38; H, 4.50; N, 15.37; S, 7.00.
• Primjer C(128): {4-Amino-2-[4-(1-metil-[1,4]-diazepan-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-[1,4]diazepan, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 1-Metil-homopiperazin daje žuti prašak u 93%-tnom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.56-3.70 (4H, m), 2.74 (2H, dd, J = 4.9, 3.3 Hz), 2.58 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.00-2.08 (2H, m).
4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-anilin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-[1,4]diazepan daje grimizno ulje u 100%-tnom sirovom prinosu, koje se odmah koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.68 (2H, d, J = 12.2 Hz), 6.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 4.8, 4.7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 4.9, 4.7 Hz), 2.58 (2H, dd, J = 5.5, 5.4 Hz), 2.38 (3H, s), 1.95-2.04 (1H, m).
1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-[1,4]diazepan, strukturne formule [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-1H- imidazolu iz Primjera C(41). 4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-anilin daje sirovi proizvod koji se ekstrahira s CHCl3, čime se konačno dobije crno ulje u 85%-tnom sirovom prinosu. Ova tvar se odmah koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 4.8, 4.8 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.67 (2H, dd, J = 4.9, 4.8 Hz), 2.53 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.36 (3H, s), 1.97 (2H, p, J = 5.7 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1(4-Izotiocijanato-fenil)-4-metil-[1,4]diazepan i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju, nakon kristalizacije iz vrijućeg EtOH, svijetložutosmeđi prašak u 26%-tnom prinosu, t.t. 138-140°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (1H, s), 7.42-7.52 (1H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.36-3.52 (4H, m), 2.58 (2H, dd, J = 4.8, 4.7 Hz), 2.42 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.25 (3H, s), 1.82-1.92 (2H, m).
HRFABMS: Izrač. za C22H24F2N5OS (MH+): 444.1670. Nađeno: 444.1656.
Anal. izrač. za C22H23F2N5OS • 0.5 H2O • 0.8 EtOH: C, 57.92; H, 5.93; N, 14.31; S, 6.55. Nađeno: C, 58.05; H, 5.69; N, 14.15; S, 6.55.
• Primjer C(129): 3-({4-[4-Amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-il-amino]-fenil}-metilamino)-propionitril
[image]
3-[Metil-(4-nitro-fenil)-amino]-propionitril, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. Benziltrimetilamonij hidroksid (7.23 mL 40%-tne otopine u MeOH) se doda suspenziji N-metil-4-nitroanilina (5.00 g, 32.9 mmol) i akrilonitrila (7.23 mL) u dioksanu (80 mL). Dobivena otopina se grije na 55°C 3.5 sati, zatim se ulije u vodu i ekstrahira s 20%-tnim izopropanolom u kloroformu. Razdijeljeni organski sloj se ispire vodom, suši preko K2CO3 i koncentrira do suspenzije žute krute tvari, koja se razrijedi eterom. Kruta tvar se otfiltrira i suši u vakuumu, čime se dobije 6.15 g (91%-tni prinos) žute krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.17 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.19 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.7 Hz).
3-[(4-Amino-fenil)-metil-amino]-propionitril, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-(3S,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilaminu iz Primjera C(134). 3-[Metil-(4-nitro-fenil)-amino]-propionitril daje smeđe ulje u 100%-tnom prinosu, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.68 (4H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.0 Hz).
3-[(4-Izotiocijanato-fenil)-metil-amino]-propionitril, čija je strukturna formula[image] se pripravi na način analogan 4-(4-izotiocijanato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazin iz Primjera C(134). 3-[(4-Amino-fenil)-metil-amino]-propionitril daje smeđu krutu tvar u 95%-tnom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz). 6.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.8 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 3-[4-(4-Izotiocijanato-fenil)-metilamino]-propionitril i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju amorfni žuti prašak u 66%-tnom prinosu, t.t. 120-130°C (dekomp.).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.52 (1H, bs), 8.10 (2H, bs), 7.49 (1H, ddd, J = 15.3, 8.2, 6.7 Hz), 7.26 (2H, bd, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.7 Hz).
IR (KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm-1.
HRFABMS Izrač. za C20H17N5OSF2Na (M+Na+): 436.1020. Nađeno: 436.1030.
Anal. izrač. za C20H17N5OSF2 • 0.2 H2O • 0.45 t-BuOH: C, 58.13; H, 4.90; N, 15.55; S, 7.12. Nađeno: C, 57.88; H, 4.79; N, 15.16; S, 6.95.
• Primjer C(130): 2-[4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-fenil benzoat
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer C(1). Pored toga, izolirana su dva druga reakcijska proizvoda nakon flash kromatografije na stupcu i prepoznata: obilježja (Z)- i (E)-4-(2-hidroksi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2-iliden-cijanamida slijede u daljnjem tekstu. 4-Nitro-fenil izotiocijanat i 2'-benzoiloksi-2-bromo-acetofenon daju naslovni spoj u obliku žute krute tvari, t.t. 258-260°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.35 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.98-8.04 (4H, m), 7.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35-7.67 (1H, m), 7.52-7.63 (4H, m), 7.39-7.45 (2H, m).
13C NMR (MeOH-d4): δ 181.5, 166.4, 164.4, 147.2, 145.8, 142.0, 135.2, 134.3, 131.2, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 126.5, 125.6, 123.9, 118.3.
Anal. izrač. za C23H16N4O5S: C, 59.99; H, 3.50; N, 12.17; S, 6.96. Nađeno: C, 58.25; H, 3.54; N, 11.77; S, 6.94.
Sastojak koji se ranije ispire, (Z)-4-(2-hidroksi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2-iliden-cijanamid, čija je strukturna formula [image] se izolira u obliku žute amorfne krute tvari.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 7.5, 7.4, 1.5 Hz), 7.05 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz), 6.65 (1H, d, 8.2 Hz).
13C NMR (MeOH-d4): δ 176.8, 157.9, 150.3, 143.6, 141.7, 134.4, 134.2, 132.0, 126.0, 122.1, 119.5, 119.3, 117.9, 107.3.
HRFABMS: Izrač. za C16H10N4O3S (MH+): 339.0552. Nađeno: 339.0550.
Sastojak koji se kasnije ispire, (E)-4-(2-hidroksi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2-iliden-cijanamid, čija je strukturna formula [image] se izolira u obliku žute amorfne krute tvari.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.2 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.6, 7.5, 1.1 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 7.5, 1.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.13 (1H, d, 9.2 Hz), 7.01 (1H, s).
13C NMR (MeOH-d4): δ 174.8, 162.1, 152.2, 143.6, 134.0, 131.4, 129.9, 126.4, 126.2, 122.0, 121.5, 117.8, 105.6.
ESIMS: Izrač. za C16H10N4O3S (MH+): 339. Nađeno: 339.
• Primjer C(131): (4-Amino-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)
-metanon
[image]
1-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 1-(4-Nitro-fenil)-piperazin i 1,1,1-trifluoro-2-jodo-etan daju žutonarančastu krutu tvar u 33%-tnom sirovom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.51-3.38 (4H, m), 3.10-2.99 (2H, m), 2.87-2.77 (4H, m).
4-[4-(2,2,2-Trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilin, čija je strukturna formula [image] se zatim pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1- il)-anilinu iz Primjera C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin daje blijedosmeđu krutu tvar u 100%-tnom sirovom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, bs), 3.11-3.06 (6H, m), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz).
1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin, koji ima strukturnu formulu[image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazinu iz Primjera C(70), iz 4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilina, čime se dobije smeđi prašak u 89%-tnom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-izotiocijanato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin i 2-bromo-2',6'- difluoroacetofenon (iz Primjera C(79)) daju, nakon pročišćavanja kromatografijom na stupcu uz 5% MeOH/CHCl3 kao sredstvom za ispiranje, žuti prašak u 63%-tnom prinosu, t.t. 99-102°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (1H, bs), 7.58-7.46 (1H, m), 7.30 (2H, bd, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.24 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.12 (4H, dd, J = 4.1, 5.0 Hz), 2.76 (4H, bd, J = 4.6 Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm-1.
Anal. izrač. za C22H20F2N5OS • 0.15 CHCl3: C, 51.62; H, 3.94; N, 13.59; S, 6.22. Nađeno: C, 51.68; H, 3.93; N, 13.39; S, 6.03.
• Primjer C(131): (4-Amino-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)
-metanon
[image]
1-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 1-(4-Nitro-fenil)-piperazin i 1,1,1-trifluoro-2-jodo-etan daju žutonarančastu krutu tvar u 33%-tnom sirovom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.51-3.38 (4H, m), 3.10- 2.99 (2H, m), 2.87-2.77 (4H, m).
4-[4-(2,2,2-Trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilin, čija je strukturna formula [image] se zatim pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin daje blijedosmeđu krutu tvar u 100%-tnom sirovom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, bs), 3.11-3.06 (6H, m), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz).
1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-4-metil-piperazinu iz Primjera C(70), iz 4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilina koji daje smeđi prašak u 89%-tnom prinosu.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer C(1). 1-(4-izotiocijanato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenon (iz Primjera C(79)) daju, nakon pročišćavanja kromatografijom na stupcu uz 5% MeOH/CHCl3 kao sredstvom za ispiranje, žuti prašak u 63%-tnom prinosu, t.t. 99-102°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (1H, bs), 7.58-7.46 (1H, m), 7.30 (2H, bd, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.24 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.12 (4H, dd, J = 4.1, 5.0 Hz), 2.76 (4H, bd, J = 4.6 Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm-1.
Anal. izrač. za C22H20F2N5OS • 0.15 CHCl3: C, 51.62; H, 3.94; N, 13.59; S, 6.22. Nađeno: C, 51.68; H, 3.93; N, 13.39; S, 6.03.
• Primjer D(1): (3-Amino-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanon
[image]
Smjesa naslovnog spoja iz Primjera A(1) ((4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(3-nitrofenil)-metanon, 520 mg, 1.53 mmol) i 10%-tnog paladija na ugljiku (80 mg) u THF (10 mL) se miješa u atmosferi dušika preko noći. Katalizator se otfiltrira, a filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije 470 mg sirove krute tvari koja rekristalizira iz etil acetat/benzena, čime se dobije 100 mg (19%-tni prinos) svijetložutog praška, t.t. 162-164°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.75 (1H, s), 8.42 (2H, bs), 8.15 (2H, bs), 7.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz).
FABMS (MH+): 311.
Anal. izrač. za C16H14N4OS • H2O • C6H6: C, 59.30; H, 4.98; N, 16.66; S, 9.54. Nađeno: C, 59.02; H, 4.61 ; N, 16.34; S, 9.25.
• Primjer D(2): (4-Amino-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način opisan za Primjer D(1). Katalitička redukcija naslovnog spoja iz Primjera A(2) ((4-nitro-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanon) daje, nakon rekristaliziranja iz etanola, 410 mg (90%-tni prinos) crvenog amorfnog praška, t.t. >300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.85 (1H, bs), 8.44-8.20 (2H, bs), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz).
FABMS (MH+): 311.
Anal. izrač. za C16H14N4OS • 0.5 H2O: C, 60.17; H, 4.73; N, 17.54; S, 10.04.
Nađeno: C, 60.09; H, 4.73; N, 17.58; S, 9.93.
• Primjer D(3): [4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-amino-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način u osnovi kao što je opisano za Primjer D(1). Katalitička redukcija naslovnog spoja iz Primjera C(4) daje 26 mg (30%-tni prinos) amorfne krute tvari.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.38 (1H, s), 8.06 (2H, bs), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.75 (2H, s), 2.88 (6H, s).
FABMS (MH+): 354.
Anal. izrač. za C18H19N5OS • 0.5 H2O • 0.3 MeOH: C, 59.07; H, 5.74; N, 18.82; S, 8.62. Nađeno: C, 59.24; H, 5.56; N, 18.51; S, 8.36.
• Primjer D(4): [4-Amino-2-(4-amino-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način sličan onome koji je opisan za Primjer D(1). Katalitička redukcija naslovnog spoja iz Primjera A(8) (tj.[4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanon, 450 mg, 1.32 mmol) daje, nakon rekristaliziranja iz etanola, 120 mg (29%-tni prinos) narančastog praška, t.t. 167-169°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.38 (1H, s), 8.15 (2H, bs), 7.64-7.55 (2H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.20 (2H, bs).
FABMS (MH+): 311.
Anal. izrač. za C16H14N4OS • H2O: C, 56.96; H, 5.08; N, 16.61; S, 9.50. Nađeno: C, 56.94; H, 5.07; N, 16.60; S, 9.64.
• Primjer D(5): 4-[4-Amino-5-(3-amino-5-amino-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru D(1). Naslovni spoj iz Primjera C(95) se hidrogenira i rekristalizira iz EtOH, čime se dobije smeđi prašak u 96%-tnom prinosu, t.t. 268-271°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (1H, s), 7.91 (2H, s), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, s), 6.43 (2H, s), 5.81 (1H, s), 2.34 (3H, s).
FABMS (MH+): 410.
Anal. izrač. za C15H15N5O3S3 • 0.1 H2O • 0.3 EtOH: C, 44.07; H, 4.03; N, 16.47, S, 22.63. Nađeno: C, 44.23; H, 3.93; N, 16.07; S, 23.01.
• Primjer E(1): 4-[4-Amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzojeva kiselina
[image]
Suspenziji naslovnog spoja iz Primjera A(5) (tj.etil 4-[4-amino-5-(2- nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat, 950 mg, 2.3 mmol), u metanolu (15 mL) se doda 3N NaOH (10 mL). Nakon 30 minuta, smjesa se zakiseli do pH 4 s 1N HCl, na što se stvori žuti precipitat. Smjesa se razrijedi vodom (100 mL). Kruta tvar se otfiltrira i ispire vodom. Rekristalizacija iz etanola daje 672 mg (76%-tni prinos) žutih kristala, t.t. 289-292°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.75 (1H, s), 11.13 (1H, s), 8.12 (2H, bs), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.78-7.68 (4H, m).
FABMS (MH+): 385.
Anal. izrač. za C19H18N4O3S: C, 53.12; H, 3.15; N, 14.58; S, 8.34. Nađeno: C, 53.29; H, 3.25; N, 14.31; S, 8.11.
• Primjer E(2): 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzojeva kiselina
[image]
Suspenziji etil 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzoata (500 mg, 1.12 mmol; Primjer C(34)) u MeOH (10 mL) se doda 1N aq. NaOH (3.4 mL, 3.4 mmol). Nakon 4 sata, dobivena smjesa se zakiseli s 1N aq. HCl do pH 3, te filtrira. Izolirana smeđa kruta tvar kristalizira u EtOH, čime se dobije 330 mg (70%-tni prinos) svijetlosmeđih kristala, t.t. 298.5-300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.15 (1H, s), 11.14 (1H, s), 8.31 (2H, bs), 8.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (4H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, s).
HRFABMS (M+Na+): Izrač.: 441.0303. Nađeno: 441.0320.
Anal. izrač. za C17H14N4O5S2 • 0.4 H2O: C, 47.97; H, 3.50; N, 13.16; S, 15.07. Nađeno: C, 48.04; H, 3.48; N, 12.98: S, 15.18.
• Primjer F: 2-[4-Amino-2-(4-metoksi-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzonitril
[image]
Otopini spoja iz Primjera C(12) (2.00 g, 4.43 mmol) u piridinu (5 mL) se doda bakar(I) cijanid (709 mg, 8.86 mmol) i smjesa se grije do refluksa. Nakon 2 sata, dobivena smjesa se ostavi hladiti, zakiseli s 1N vodenim HCl i ekstrahira s 20% MeOH/CHCl3. CHCl3 ekstrakti se pomiješaju, ispiru s H2O i otopinom soli, suše preko Na2SO4 i ispare, čime se dobije tamnosmeđe viskozno ulje, koji se pročisti preparacijskom tankoslojnom kromatografijom s 5% MeOH/CH2Cl2 i precipitira iz EtOH, čime se dobije 255 mg (61%-tni prinos) žute amorfne krute tvari koja podliježe dekompoziciji na 110- 116°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.70 (1H, s), 8.24 (2H, bs), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.66 (2H, m), 7.61 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (3H, s).
FABMS (MH+): 351.
Anal. izrač. za C18H14N4O2S • 0.25 H2O • 0.2 EtOH: C, 60.69; H, 4.35; N, 15.39; S, 8.81. Nađeno: C, 60.84; H, 4.24; N, 15.07; S, 9.02.
• Primjer G: [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-amino-2,6- dikloro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj iz Primjera C(82), N-{3-[4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6- ilamino)-tiazol-5-karbonil]-2,4-dikloro-fenil}-acetamid (100 mg, 0.220 mmol) se smjesti u 6N aq. HCl (4 mL) i miješa se na temperaturi okoline 24 sata. Smjesa se dovede do pH 7 pomoću 2N aq. NaOH, nastali blijedožuti precipitat se otfiltrira, ispire s H2O, rekristalizira iz MeOH/H2O i suši u visokom vakuumu. Žuta kruta tvar se dobije u 36%-tnom prinosu, t.t. 235-237°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (1H, bs), 7.86 (2H, bs), 7.38-7.62 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.50 (1H, bs).
IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm-1.
FABMS (MH+): 419.
Anal. izrač. za C17H12Cl2N6OS • 0.8 H2O • 1 MeOH: C, 46.42; H, 3.81; N, 18.04, S, 6.88. Nađeno: C, 46.37; H, 3.45; Cl, 15.29; N, 17.84; S, 6.77.
• Primjer H(1): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon trihidroklorid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na slijedeći način. Otopini naslovnog spoja iz Primjera C(104) (100 mg, 0.20 mmol) u smjesi THF (1 mL) i MeOH (0.5 mL) se doda otopina 4N HCl u dioksanu (200 μL, 0.80 mmol). Dobivena suspenzija se grije uz refluks tijekom 2 sata. Suspenzija se ostavi hladiti, pa se filtrira. Izolirana kruta tvar se ispire bezvodnim eterom i suši, čime se dobije žuta kruta tvar u 97%-tnom prinosu, t.t. 198- 200°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1H, m), 9.22 (1H, bs), 7.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.08 (3H, m), 3.38 (4H, d, J = 4.4 Hz), 3.22 (4H, s), 2.18 (3H, s).
IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C19H22N5OS2 (MH+): 400.1266. Nađeno: 400.1254.
Anal. izrač. za C19H21N5OS2 • 0.6 H2O • 3 HCI: C, 43.91; H, 4.89; N, 13.47; S, 12.34. Nađeno: C, 43.61; H, 4.97; N, 13.12; S, 12.16.
• Primjer H(2): (3-Amino-2,6-dikloro-fenil)-[4-amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-metanon
trihidroklorid
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga opisanog za Primjer H(1). Naslovni spoj iz Primjera C(106) daje žutu krutu tvar u 48%-tnom prinosu, t.t. >280°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.88 (1H, bs), 8.00 (1H, bs), 7.40 (2H, bs), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.38 (4H, s), 3.12 (4H, s).
IR (KBr): 3406, 1618, 1560, 1458, 1308 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C20H21Cl2N6OS (MH+): 463.0875. Nađeno: 463.0862.
Anal. izrač. za C20H20Cl2N6OS • 3 HCl • 0.5 dioksan: C, 42.84; H, 4.41; Cl, 28.74; N, 13.62; S, 5.20. Nađeno: C, 42.96; H, 4.47; Cl, 28.58; N, 13.53; S, 5.15.
• Primjer H(3): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi na način poput onoga koji je opisan za Primjer H(1). Naslovni spoj iz Primjera C(105) daje žutu krutu tvar u 44%-tnom prinosu, t.t. 298-300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.60-7.50 (5H, m), 7. 08 (2H,d,J=7.8 Hz), 3.44 (4H, bs).
IR (KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C20H20Cl2N5OS (MH+): 448.0766. Nađeno: 448.0749.
Anal. izrač. za C20H19Cl2N5OS • 1.2 H2O • 0.9 HCI: C, 47.78; H, 4.47; Cl, 20.45; N, 13.93; S, 6.38. Nađeno: C, 47.99; H, 4.38; Cl, 20.57; N, 13.56; S, 6.24.
• Primjer J(1): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trikloro-fenil)-metanon
[image]
{4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-trikloro-fenil)-metanon, čija je strukturna formula [image] se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 1-t-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin (iz Primjera C(101)) i 2- bromo-2',4',6'-trikloroacetofenon (iz Primjera C(107)) daju crni katran, koji precipitira iz EtOH, čime se dobije 144 mg (50%) žutog amornog praška, t.t. 192-193°C (d).
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.78 (2H, s), 7.33 (2H, bm), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.15-3.05 (4H, m), 1.45 (s, 9H).
IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm-1.
HRFABMS: Izrač za C25H26Cl3N5O3SCs (M+Cs+): 715.9847. Nađeno: 715.9822.
Anal. izrač. za C25H26Cl3N5O3S • 0.75 H2O • 0.4 EtOH: C, 50.40; H, 4.90; N, 11.39; Cl, 17.30; S, 5.22. Nađeno: C, 50.69; H, 5.16; N, 10.98; Cl, 17.70; S, 4.90.
Naslovni spoj se pripravi na slijedeći način. {4-Amino-2-[4-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-trikloro-fenil)-metanon (50 mg, 0.086 mmol) se miješa u trifluorooctenoj kiselini (TFA; 0.5 mL) na 0°C. Nakon 20 min. na 0°C, doda se minimalna količina vode, a zasić. vod. NaHCO3 se koristi za neutralizaciju. Dobivena suspenzija se filtrira, čime se dobije žuta pasta, koja daje suspenziju s MeOH/CHCl3 što vodi do izolacije 22 mg (42%) žutog amorfnog praška.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.80 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C20H18Cl3N5OS (MH+): 484.0346. Nađeno: 484.0333.
Anal. izrač. za C20H18Cl3N5OS • 0.8 MeOH • 0.8 CHCl3: C, 42.96; H, 3.67; N, 11.60. Nađeno: C, 42.87; H, 3.45; N, 11.27.
• Primjer J(2): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer J(1). Naslovnom spoju iz Primjera C(101) (250 mg, 0.48 mmol) u CH2Cl2 na 0°C se doda TFA (5 mL). Nakon 20 min. na 0°C, dobivena bistra otopina se koncentrira in vacuo do ostatka koji se suspendira u minimalnoj količini vode, hladi na 0°C i zaluži sa zasić. Na2CO3 do pH 9. Kruta tvar se prikupi i rekristalizira iz EtOH, čime se dobije 116 mg (58%-tni prinos) žute krute tvari, t.t. 190-193°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (2H, bs), 7.52 (1H, p, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, t, d = 8.7 Hz), 3.24 (4H, bs), 3.13 (4H, bs).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 416.1357. Nađeno: 416.1370.
Anal. izrač. za C20H19N5OSF2 • 0.7 H2O • 0.7 CF3COOH: C, 49.96; H, 4.11; N, 13.49; S, 6.17. Nađeno: C, 50.16; H, 4.33; N, 13.14; S, 6.06.
• Primjer J(3): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trifluoro-fenil)-metanon
[image]
{4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-trifluoro-fenil)-metanon, čija je strukturna formula [image] se pripravi u osnovi kako je opisano za Primjer C(1). 1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotio-cijanato-fenil)-piperazin (iz Primjera C(101)) i 2'-bromo-2,4,6-trifluoroacetofenon (iz Primjera C(115)) daju žutu krutu tvar, koja kristalizira iz EtOH, čime se dobije 200 mg (80%) žutog amorfnom praška koji potamni na 125-130°C, t.t. 132-135°C (dekomp.).
1H NMR (CD3CN): δ 8.69 (1H, bs), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.10 (4H, m), 3.74-3.62 (4H, m), 3.28-3.20 (4H, m), 1.60 (s, 9H).
IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm-1.
HRFABMS: Izrač za C25H27F3N5O3S (MH+): 534.1787. Nađeno: 534.1772.
Anal. izrač. za C25H26F3N5O3S • 1 H2O • 0.5 EtOH: C, 54.35; H, 5.44; N, 12.19; S, 5.58. Nađeno: C, 54.26; H, 5.07; N, 11.92; S, 5.50.
Naslovni spoj se pripravi u osnovi kao što je opisano za Primjer J(1), čime se dobije smeđa kruta tvar, koja se pročisti kromatografijom na stupcu, s 10% MeOH/CHCl3 kao sredstvom za ispiranje, čime se dobije 57 mg (60%) žutonarančaste amorfne krute tvari koja podliježe dekompoziciji na temperaturi iznad 205°C.
1H NMR (CD3CN): δ 7.78 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.30-3.18 (4H, m), 3.14-3.02 (4H, m).
IR (KBr): 33406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm-1.
HRFABMS: Izrač za C20H18F3N5OS (MH+): 434.1262. Nađeno: 434.1274.
Anal. izrač. za C20H18F3N5OS • 0.7 MeOH • 0.7 CHCl3: C, 47.65; H, 4.02; N, 12.98; S, 5.94. Nađeno: C, 47.84; H, 3.64; N, 12.59; S, 5.69.
• Primjer J(4): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N-piperidin-4-ilmetil-benzensulfonamid
[image]
N-terc-Butoksikarbonil-4-karbamoil-piperidin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na slijedeći način. U izonipekotamid (5.00 g, 39.0 mmol) u dioksanu (100 mL) se doda di-terc-butil dikarbonat (8.51 g, 39.0 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (6.0 mL, 42.9 mmol). Smjesa se ostavi miješati preko noći, zatim se ispari pri smanjenom tlaku do suhoće. Ostatak se razdijeli između CHCl3 i 1N HCI. Organski sloj se ispire vodom i otopinom soli, suši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije 8.3 g (93%-tni prinos) bijele krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 5.53 (2H, bs), 4.03 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.33 (2H, tt, J = 11.8, 3.7 Hz), 2.08 (2H, bs), 1.89 (2H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 1.69 (1H, dd, J = 11.8, 4.4 Hz), 1.65-1.57 (1H, m), 1.44 (9H, s).
4-Aminometil-N-terc-butoksikarbonil-piperidin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. U N-terc-butoksikarbonil-4-karbamoil-piperidin (15.6 mmol) u THF (40 mL) na -78°C u Ar se doda LiAlH4 (592 mg, 15.6 mmol). Smjesa se ostavi polako zagrijati na temperaturu okoline, a nakon pola sata se ponovno hladi na -78°C, gasi s etil acetatom i razdijeli između EtOAc i 2N NaOH. Organski sloj se razdijeli, suši preko K2CO3 i koncentrira, čime se dobije 1.98 g (59%-tni prinos) guste otopine žute boje, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
N-terc-Butoksikarbonil-4-[(4-nitro-benzensulfonilamino)-metil]-piperidin, koji ima strukturnu formulu, [image] se pripravi na slijedeći način. 4-nitrobenzensulfonil klorid (2.05 g, 9.24 mmol) se doda otopini 4-aminometil-N-terc-butoksikarbonil-piperidina (1.98 g, 9.24 mmol) u THF (20 mL) na temperaturi okoline. Smjesa se drži u refluksu 1 sat, koncentrira in vacuo i razdijeli između CH2Cl2 i 1N HCl. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko Na2SO4, propusti kroz jastučić silika gela i koncentrira, čime se dobije 1.71 g (46%-tni prinos) žute krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
4-[(4-Amino-benzensulfonilamino)-metil]-N-terc-butoksikarbonil-piperidin čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. N-terc-Butoksikarbonil-4-[(4-nitro-benzensulfonilamino)-metil]-piperidin (1.70 g, 4.26 mmol), 10 % Pd/C (250 mg), MeOH (10 mL) i THF (10 mL) se miješaju u vodiku 2 sata, te se filtriraju. Filtrat se koncentrira do ostatka koji se pročisti kromatografijom na stupcu uz 5% MeOH/CHCl3 kao sredstvom za ispiranje, što daje 1.39 g (88%-tni prinos) bijele krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
N-terc-Butoksikarbonil-4-[(4-izotiocijanato-benzensulfonilamino)-metil]-piperidin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-morfolinu iz Primjera C(54). 4-[(4-Amino-benzensulfonilamino)-metil]-N-terc-butoksikarbonil-piperidin daje žutu krutu tvar u 39%-tnom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
4-{[4-(5-Acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-benzensulfonilamino]-metil}-N-terc-butoksikarbonil-piperidin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). N-terc-Butoksikarbonil-4-[(4-izotiocijanato-benzensulfonilamino)-metil]-piperidin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žutu krutu tvar u 50%-tnom prinosu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.22 (1H, s), 8.20 (2H, bs), 7.84-7.73 (3H, m), 7.62-7.54 (2H, m), 7.24 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 3.89 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.35 (2H, s), 2.52 (2H, d, J = 1.2 Hz), 1.60 (2H, d, J = 10.1 Hz), 1.56-1.42 (1H, m), 1.39 (9H, s), 0.91 (2H, d, J = 12.8 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru J(1). 4-{[4-(5-Acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-benzensulfonilamino]-metil}-N-terc-butoksikarbonil-piperidin daje smeđu krutu tvar u 28%-tnom prinosu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (2H, bs), 7.70 (4H, bs), 7.58-7.42 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.80 (2H, bs), 3.05 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.65 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.52 (1H, bs), 1.07 (2H, d, J = 10.0 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 507.1210. Nađeno: 507.1206.
Anal. izrač. za C22H23N5O3S2F2 • 0.1 CH3OH • 0.2 CF3COOH: C, 50.65; H, 4.73; N, 13.12; S, 12.02. Nađeno: C, 50.92; H, 4.46; N, 12.87; S, 12.18.
• Primjer J(5): [4-Amino-2-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
2,6-cis-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] se najprije pripravi u osnovi kako je opisano za 3R-metil-1-(4-nitro-fenil)-piperazin iz Primjera C(124). cis-2,6-Dimetilpiperazin daje 2.19 g (100%-tni prinos) žutog praška, t.t. 130-131.5°C, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 2.82-2.68 (2H, m), 2.44-2.33 (3H, m), 1.03 (6H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm-1.
Anal. izrač. za C12H17N3O2: C, 61.26; H, 7.28; N, 17.86. Nađeno: C, 61.25; H, 7.42, N, 17.84.
1-terc-Butoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] s e pripravi na slijedeći način. U 2,6-cis-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin (1.00 g, 4.25 mmol) u dioksanu (20 mL) se dodaju di-terc-butil dikarbonat (1.12 g, 5.12 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.37 mL, 9.76 mmol). Nakon 3 sata na 80°C, smjesa se ostavi hladiti, te se ispari do suhoće. Kruta tvar se suspendira u vodi, otfiltrira, ispire vodom i suši u vakuumu, čime se dobije 1.40 g (98%-tni prinos) žutog praška, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (2H, ddd, J = 7.3, 2.1, 2.1 Hz), 6.80 (2H, ddd, J = 7.3, 2.1, 2.1 Hz), 4.30 (2H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4.5 Hz), 3.71 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.22 (dd, 2H, J = 12.8, 4.5 Hz), 1.49 (9H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm-1.
1-(4-Amino-fenil)-4-terc-butoksikarbonil-3,5-dimetil-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na slijedeći način. Hidrogenacija sirovog 1-terc-butoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (1.48 g, 4.41 mmol) u THF (20 mL) i MeOH (20 mL) s 10% Pd/C kao katalizatorom daje 1.12 g (83%-tni prinos) bistrog ljepljivog ulja, koje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.30 (2H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4.5 Hz), 3.71 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.21 (2H, dd, J = 13.2, 4.5 Hz), 1.49 (9H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz).
1-(terc-butoksikarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-(4-izotiocijanatofenil)-morfolinu iz Primjera C(54). 1-(4-Amino-fenil)-4-terc-butoksikarbonil-3,5-dimetil-piperazin daje bistru ljepljivu pjenu koja rekristalizira iz hladnog eter/heksana, čime se dobiju blijedožutosmeđi kristali u 68%-tnom prinosu, t.t. 97-98°C.
1H NMR (CDCl3): δ 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.20-4.08 (2H, m), 3.08 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 11.6, 3.9 Hz), 1.41 (9H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm-1.
Anal. izrač. za C18H25N3O2S: C, 62.21; H, 7.25; N, 12.09; S, 9.23, Nađeno: C, 62.31; H, 7.32; N, 11.96; S, 9.39.
4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-2,6-cis-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 1-(terc-Butoksikarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žutu krutu tvar u 51%-tnom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.66 (1H, s), 8.12 (2H, bs), 7.56-7.44 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.14-4.03 (2H, m), 3.49-3.41 (2H, m), 2.75 (2H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 1.42 (9H, S), 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz).
FABMS (M+Na+): 566.
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru J(1). 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-2,6-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanon daje smeđi prašak u 52%-tnom prinosu, t.t. 293-294.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (2H, bs), 7.56-7.44 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.48 (2H, dd, J = 10.9, 2.2 Hz), 2.88-2.76 (2H, m), 2.07 (4H, t, J = 10.9 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 444.1670. Nađeno: 444.1658.
Anal. izrač. za C22H23N5OSF2 • 0.4 H2O: C, 58.63; H, 5.32; N, 15.54; S, 7.11. Nađeno: C, 58.64; H, 5.40; N, 15.23; S, 6.96.
• Primjer J(6): {4-Amino-2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
2,2-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi, na slijedeći način. Sirovi 2, 2-dimetilpiperazin (10.0 mmol; Chu i sur., Can. J. Chem., vol. 70 (1992), str. 1328-1337), 4-fluoro-nitrobenzen (5.0 mmol, 706 mg), i K2CO3 (8.3 g, 60.0 mmol) u DMSO (10 mL) se griju na 100°C 4 sata, hlade, razrijede vodom (100 mL) i ekstrahiraju eter:etil acetatom (200:50 mL). Organski sloj se ispire vodom (3x) i otopinom soli, i koncentrira, čime se dobije 1.17 g (100%-tni prinos) žute krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 3.20 (2H, s), 3.07 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 1.21 (6H, s).
1-terc-Butoksikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 1-(4-amino-fenil)-4-(terc-butoksikarbonil)-2,6-dimetil-piperazinu iz Primjera J(5). 2,2-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin daje jarkožutu krutu tvar u 99%-tnom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.15 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.90 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.53 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1.44 (6H, s).
1-(4-Amino-fenil)-4-(terc-butoksikarbonil)-3,3-dimetil-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na slijedeći način. 1-terc-butoksikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin (700 mg, 2.09 mmol) i 10% Pd/C (100 mg) u THF (15 mL) i MeOH (15 mL) se miješa u vodiku tijekom 2 sata, pa se filtrira. Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije svijetlosmeđa gusta otopina, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 6.69-5.65 (4H, m), 3.67 (2H, dd, J =5.8, 5.4 Hz), 3.21-3.14 (2H, m), 3.01 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.43 (6H, s).
1-(terc-Butoksikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi analogno 4-izotiocijanato-benzamidu iz C(102). 1-(4-Amino-fenil)-4-(terc-butoksikarbonil)-3,3-dimetil-piperazin daje bijelu krutu tvar u 80%-tnom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.37 (2H, s), 1.57 (9H, s), 1.44 (6H, s).
4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-2,2-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanon, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru C(1). 1-(terc-Butoksikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izotiocijanato-fenil)-piperazin i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju žuti prašak u 60%-tnom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (1H, s), 8.13 (2H, bs), 7.61-7.48 (1H, m), 7.40-7.15 (5H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 5.8, 5.3 Hz), 3.41-3.30 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.39 (6H, s).
Naslovni spoj se pripravi na način analogan onome koji je korišten u Primjeru J(1). 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-2,2-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanon daje žutu krutu tvar u 51%-tnom prinosu, t.t. 205-210°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (2H, bs), 7.63-7.54 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 3.02-2.95 (2H, m), 2.92 (2H, s), 1.21 (6H, s).
IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm-1.
HRFABMS (MH+): Izrač.: 444.1670. Nađeno: 444.1657.
Anal. izrač. za C22H23N5OSF2 • 0.7 CH3OH: C, 58.51; H, 5.58; N, 15.03; S, 6.88. Nađeno: C, 58.601; H, 5.68; N, 14.87; S, 6.76.
• Primjer K: {4-Amino-2-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
1-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-2-il-piperazin, čija je strukturna formula [image] se najprije pripravi na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 1-Piridin-2-il-piperazin i 4-fluoronitrobenzen daju žutu krutu tvar u 85%-tnom prinosu.
1H NMR (CDC3): δ 8.13-8.28 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.52 (1H, ddd, J = 15.7, 7.3, 2.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.70 (2H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 3.78 (4H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 5.7, 3.3 Hz).
4-(1-Piridin-2-il-piperazin-4-il)-anilin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-2-il-piperazin daje sivu krutu tvar u 94%-tnom sirovom prinosu, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (1H, bd, J = 3.5 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 17.6, 7.2, 1.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.62-6.78 (4H, m), 3.72 (4H, dd, J = 5.2, 5.0 Hz), 3.48 (2H, bs), 3.18 (4H, t, J = 5.2, 5.0 Hz).
1-(4-Izotiocijanato-fenil)-4-piridin-2-il-piperazin, koji ima strukturnu formulu [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazinu iz Primjera C(127). 4-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-anilin daje 2.2 g (95%-tni prinos) žute krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.26 (1H, bd, J = 6.3 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 18.1, 7.1, 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82-7.00 (4H, m), 4.10 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 3.48 (4H, dd, J = 5.3, 5.2 Hz).
Naslovni spoj se pripravi na slijedeći način. Otopini 1-(4-izotiocijanato-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina (250 mg, 0.84 mmol) u suhom MeOH (4 mL) se doda cijanamid (35 mg, 0.84 mmol) i svježa otopina NaOH (67 mg, 1.67 mmol) u suhom MeOH (4 mL). Nakon 1 h, doda se 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79); 178 mg, 0.76 mmol). Slijedećeg dana se dobivena žuta suspenzija filtrira. Kruta tvar se ispire s H2O i suši u visokom vakuumu, čime se dobije žuta kruta tvar u 86%-tnom prinosu, t.t. 138-140°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (2H, dd, J = 6.5, 1.7 Hz), 7.42-7.60 (2H, m), 7.32 (2H, bd, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 3.62 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.7 Hz).
IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm-1.
HRFABMS: Izrač. za C25H23F2N6OS (MH+): 493.1622. Nađeno: 493.1608.
Anal. izrač. za C25H22F2N6OS • 0.9 H2O: C,58.90; H, 4.90; N, 16.49; S, 6.29. Nađeno: C, 58.91; H, 4.64; N, 16.55; S, 6.24.
• Primjer L: {4-Amino-2-[4-(4-karboksamido-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
[image]
4-Karboksamido-1-(4-nitro-fenil)-piperidin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 4-Fluoronitrobenzen i izonipekotamid daju žuti prašak u 98%-tnom sirovom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CD3OD): δ 8.22 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.20 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.16 (2H, ddd, J = 25.6, 13.3, 2.7 Hz), 2.62-2.70 (1H, m), 2.02 (2H, bd, J = 10.3 Hz), 1.85-1.95 (2H, m).
1-(4-Amino-fenil)-4-karboksamido-piperidin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilinu iz Primjera C(70). 4-Karboksamido-1-(4-nitro-fenil)-piperidin daje blijedožuti prašak u 100%-tnom sirovom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CD3OD): δ 6.60 (2H, bs), 6.42 (2H, bs), 3.22 (2H, bs), 2.38 (2H, bs), 2.02 (1H, bs), 1.72-1.92 (4H, m).
4-Karboksamido-1-(4-izotiocijanato-fenil)-piperidin, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan 1-(4-izotiocijanato-fenil)-4-piridin-2-il-piperazinu iz Primjera K(1). 1-(4-Amino-fenil)-4-karboksamido-piperidin daje prašak boje vrhnja u 93%-tnom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.50 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 3.74 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.82 (2H, ddd, J = 24.3, 12.5, 2.8 Hz), 2.30-2.40 (1H, m), 1.80-2.08 (4H, m).
Naslovni spoj se pripravi na slijedeći način. Otopini 4-karboksamido-1-(4-izotiocijanato-fenil)-piperidina (198 mg, 0.76 mmol) u MeOH (3 mL) se dodaju cijanamid (32 mg, 0.76 mmol) i otopina natrij metoksida u MeOH (1.65 mL, 0.5 N, 0.83 mmol). Nakon 30 min., doda se 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (162 mg, 0.69 mmol; iz Primjera C(79)). Nakon 2 sata, doda se H2O. Žuti precipitat se otfiltrira, ispire vodom i rekristalizira iz vrijućeg MeOH, čime se dobije 200 mg (63%-tni prinos) amorfnog žutog praška, t.t.> 300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.46-7.58 (1H, m), 7.28 (2H, dd, J = 8.8, 7.5 Hz), 7.16 (3H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.68 (2H, bd, J = 12.6 Hz), 3.64 (2H, ddd, J = 23.7, 12.1, 2.8 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 1.52-1.82 (4H, m).
HRFABMS: Izrač. za C22H21F2N5O2SNa (M+Na+): 480.1282. Nađeno: 480.1266.
Anal. izrač. za C22H21F2N5O2S • 0.2 H2O: C, 57.31; H, 4.68; N, 15.19; S, 6.95. Nađeno: C, 57.25; H, 4.63; N, 15.31; S, 7.01.
• Primjer M: 1-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-karboksilna kiselina
[image]
1-(4-Nitrofenil)-piperidin-4-karboksilna kiselina, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način analogan terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetatu iz Primjera C(103). 4-Fluoronitrobenzen i izonipekotinska kiselina daju žuti prašak u 89%-tnom sirovom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.00 (2H, d, J = 10.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.80 (1H, t, J = 3.9 Hz), 3.72 (1H, t, J = 3.8 Hz), 2.98 (2H, ddd, J = 24.3, 11.1, 3.0 Hz), 2.48-2.60 (1H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m).
Benzil 1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-karboksilat, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. Suspenziji 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-karboksilne kiseline (500 mg, 2.01 mmol) u acetonitrilu (10 mL) se dodaju K2CO3 (612 mg, 4.44 mmol) i benzil bromid (265 μL, 2.22 mmol). Dobivena smjesa se grije uz refluks tijekom 2 sata, ostavi se ohladiti i razrijedi se s H2O. Vodeni sloj se ekstrahira eterom (2 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo, čime se dobije 470 mg (64% sirovog prinosa) žute krute tvari, koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.30-7.42 (5H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.18 (2H, s), 3.92 (2H, dd, J = 3.9, 3.5 Hz), 3.10 (2H, ddd, J = 24.5, 13.7, 2.9 Hz), 2.62-2.70 (1H, m), 2.08 (2H, dd, J = 13.5, 3.5 Hz), 1.84-1.94 (2H, m).
Benzil 1-(4-aminofenil)-piperidin-4-karboksilat, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. Otopini benzil 1-(4-nitro-fenil)- piperidin-4-karboksilata (400 mg, 1.18 mmol) u dioksanu (5 mL) i etanolu (1 mL) se doda kositar(II) klorid dihidrat (1.06 g, 4.70 mmol). Dobivena otopina se grije uz refluks tijekom 4 sata, ostavi se da se ohladi i da se kruta tvar agregira, pa se doda mala količina Celite. pH smjese podesi se na 8 zasićenim vod. NaHCO3, te se filtrira. Filtrat se razrijedi s H2O (50 mL) i ekstrahira s 5% MeOH u CHCl3 (2 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo, čime se dobije 400 mg (100%-tni sirovi prinos) praška boje vrhnja, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 7.30 (5H, bs), 6.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.94 (2H, s), 3.28 (1H, dd, J = 3.6, 3.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 3.6, 3.0 Hz), 2.46 (2H, ddd, J = 23.2, 11.8, 2.8 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 1.60-1.88 (4H, m).
Benzil 1-(4-izotiocijanatofenil)-piperidin-4-karboksilat, čija je strukturna formula [image] se pripravi na slijedeći način. Otopini benzil 1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-karboksilata (400 mg, 1.29 mmol) u THF (5 mL) na -35°C se uzastopno dodaju Et3N (435 μL, 3.12 mmol) i tiofosgen (108 μL, 1.42 mmol). Dobivena smjesa se ostavi zagrijati na temperaturu okoline, miješa se 0.5 sati, razrijedi s H2O (50 mL) i ekstrahira s CHCl3 (2 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju pri smanjenom tlaku, čime se dobije 400 mg (92% prinosa) žutog praška, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (CD3OD): δ 8.10 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (5H, d, J = 4.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.5 Hz), 5.18 (2H, s), 4.00 (1H, t, J = 3.4 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 3.5, 3.2 Hz), 3.13 (2H, ddd, J = 24.9, 13.8, 2.9 Hz), 2.71-2.77 (1H, m), 2.05 (2H, dd, J = 14.1, 3.4 Hz), 1.74-1.83 (2H, m).
Benzil 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-karboksilat, čija je strukturna formula [image] se pripravi na način opisan za naslovni spoj iz Primjera C(1). Benzil 1-(4-izotiocijanato-fenil)-piperidin-4-karboksilat i 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primjera C(79)) daju smeđi prašak u 82%-tnom prinosu, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.30 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.96 (2H, s), 3.62 (2H, bd, J = 9.2 Hz), 2.80 (2H, ddd, J = 26.4, 14.1, 2.6 Hz), 2.36-2.58 (1H, m), 2.04 (2H, bd, J = 3.1 Hz), 1.80-1.92 (2H, m).
Naslovni spoj se pripravi na slijedeći način. Smjesi benzil 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-karboksilata (150 mg, 0.27 mmol) u etanolu (10 mL) se doda 20%-tni paladij(II) hidroksid na ugljiku (60 mg). Dobivena smjesa se miješa u atmosferi vodika 48 sati. Katalizator se filtrira preko jastučića Celite i ispire etanolom. Filtrat se koncentrira pri smanjenom tlaku i doda se minimalno etil acetata i CHCl3 radi poticanja precipitiranja. Kruta tvar se otfiltrira, ispire etil acetatom i suši, čime se dobije 40 mg (30%) blijedoplavog amorfnog praška, t.t. 275-277°C, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (1H, bs), 7.46-7.58 (1H, m), 7.30 (2H, bd, J = 7.5 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.58 (2H, bd, J = 12.6 Hz), 2.52 (2H, dd, J = 11.2, 10.4 Hz), 2.32-2.40 (1H, m), 1.88 (2H, bd, J = 16.1 Hz), 1.58-1.70 (2H, m).
Anal. izrač. za C22H20F2N4O3S • 0.9 H2O • 0.1 CHCl3: C, 54.55; H, 4.54; N, 11.51; S, 6.59. Nađeno: C, 54.55; H, 4.30; N, 11.13; S, 6.40.
• Primjer N(1): [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-hidroksi-fenil)-metanon
[image]
• i Primjer N(2): N-[5-(2-Hidroksi-benzoil)-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-4-il]-benzamid
[image]
Oba naslovna spoja se dobiju istim pokusom. Naslovni spoj iz Primjera C(130) se miješa u smjesi 2.5% aq. KOH (5 eq.) u tetrahidrofuranu, jedan sat. Smjesa sirovog proizvoda se razdvoji flash kromatografijom na stupcu uz 5% MeOH/CH2Cl2, čime se dobiju dva naslovna spoja, u obliku žutih amorfnih krutih tvari, s prinosima 30, odnosno 50%, za Primjere N(1) i N(2).
Za Primjer N(1): [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-hidroksi-fenil)-metanon:
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.40 (1H, s), 11.00 (1H, s), 8.24 (4H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.8 Hz).
HRFABMS: Izrač. za C16H12N4O4S (MH+): 357.0658. Nađeno: 357.0660.
Za Primjer N(2): N-[5-(2-Hidroksi-benzoil)-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-4-il]-benzamid:
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.80 (1H, s), 11.60 (1H, s), 10.30 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.56-7.68 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8.5, 7.0, 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz).
ESIMS: Izrač. za C23H16N4O5S (MH+): 461. Nađeno: 461.
I drugi se spojevi mogu pripraviti prema izumu, na način sličan gore opisanom. Dodatni spojevi ovog izuma prikazani radi primjera navedeni su u Tablicama I, II i III koje slijede, a predstavljaju rezultat biokemijskih i bioloških ispitivanja.
BIOKEMIJSKO I BIOLOŠKO VREDNOVANJE:
Aktivnost kinaze ovisne o ciklinu mjerena je kvanificiranjem enzimski kataliziranog, vremenski ovisnog ugrađivanja radioaktivnog fosfata iz [32P]ATP-a ili [33P]ATP-a u proteinski supstrat. Ukoliko nije drugačije naznačeno, testovi su izvedeni na pločama s 96 jamica u ukupnom volumenu od 50 μL, u nazočnosti 10 mM HEPES (N-[2-hidroksietil]piperazin-N’-[2-etansulfonska kiselina]) (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 25 μM adeozin trifosfata (ATP), 1 mg/mL ovalbumina, 5 μg/mL leupeptina, 1 mM ditiotreitola, 10 mM -glicerofosfata, 0.1 mM natrij vanadata, 1 mM natrij fluorida, 2.5 mM etilen glikol-bis(ß-aminoetil eter)-N,N,N’,N’-tetraoctene kiseline (EGTA), 2% (vol/vol) dimetilsulfoksida i 0.03 - 0.4 μCi [32/33P]ATP po reakciji. Reakcija se započne enzimom, inkubira na 30°C i dovrši nakon 20 minuta dodavanjem etilendiamintetraoctene kiseline (EDTA) do 250 mM. Fosforilirani supstrat se potom hvata na nitroceluloznu ili fosfoceluloznu membranu pomoću filtracijske cijevi s 96 jamica, a neugrađena radioaktivnost se uklanja opetovanim ispiranjem s 0.85%-tnom fosfatnom kiselinom. Radioaktivnost se kvantificira izlaganjem sušenih membrana fosforimageru.
Prave Ki vrijednosti se mjere određivanjem aktivnosti enzima u nazočnosti različitih koncentracija inhibicijskog spoja i odbijanjem pozadinske radioaktivnosti mjerene u odsutnosti enzima. Kinetički parametri (kcat, Km za ATP) se mjere za svaki enzim u standardnim testnim uvjetima, određivanjem ovisnosti početnih brzina o koncentraciji ATP-a. Podaci o inhibiciji se uvrste u jednadžbu za kompeticijsku inhibiciju pomoću Kaleidagrapha (Synergy Software) ili se uvrste u jednadžbu za kompeticijsku inhibiciju čvrstog vezanja pomoću KineTic softvera (BioKin, Ltd.).
Inhibiranje aktivnosti CDK4/ciklin D retinoblastomske kinaze
Kompleks ljudskog CDK4 i ciklina D3, ili kompleks ciklina D1 i fuzijskog proteina ljudskog CDK4 i glutation-S-transferaze (GST-CDK4), ili kompleks ljudskog CDK4 i genetski nepotpunog (l-264) ciklina D3, se pročisti tradicionalnim biokemijskim kromatografskim tehnikama iz stanica insekata koje su koinficirane odgovarajućim bakulovirusnim ekspresijskim vektorom (vidi npr. Meijer i Kim, “Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases”, Methods in Enzymol., vol. 283 (1997), str. 113-128). Enzimski kompleks (5 ili 50 nM) se testira s 0.3-0.5 μg pročišćenog rekombinantnog proteinskog fragmenta retinoblastoma (Rb) kao supstratom. Inženjeringom dobiveni Rb fragment (ostaci 386-928 nativnog retinoblastomskog proteina; 62.3 kDa) sadrži većinu mjesta za fosforilaciju koja se nalaze u nativnom proteinu od 106 kDa, kao i rep šest histidinskih ostataka za lakše pročišćavanje. Fosforilirani Rb supstrat se hvata mikrofiltriranjem na nitroceluloznu membranu i kvantificira uporabom fosforimagera na gore opisani način. Za mjerenje inhibitora čvrstog vezanja, koncentracija enzimskog kompleksa se smanji na 5 nM, a trajanje testa se produlji na 60 minuta, tijekom kojih je vremenska ovisnost stvaranja proizvoda linearna.
Inhibiranje aktivnosti CDK2/ciklin A retinoblastomske kinaze
CDK2 se pročisti objavljenom metodologijom (Rosenblatt i sur., “Purification and Crystalization of Human Cyclin-dependent Kinase 2”, J.Mol.Biol., vol. 230, 1993, str. 1317-1319) iz stanica insekata koje su bile inficirane s bakulovirusnim ekspresijskim vektorom. Ciklin A se pročisti iz stanica E. coli koje eksprimiraju rekombinantni ciklin A u punoj duljini, a nepotpuni ciklin A se proizvede ograničenom proteolizom i pročisti kako je prethodno opisano (Jeffrey i sur., “Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex”, Nature, vol. 376 (27. srpnja 1995.), str. 313-320). Pročišćeni proteolizirani ciklin A se uključi u test u tro- do peterostrukom molarnom višku prema CDK2. Alternativno, kompleks CDK2 i proteoliziranog ciklina A se pripravi i pročisti gel filtriranjem. Supstrat za ovaj test je isti Rb supstratni fragment korišten u CDK4 testovima, a metodologija CDK2/ciklin A i CDK4/ciklin D3 testova je u osnovi jednaka, osim što je CDK2 nazočan u količini 150 nM ili 5 nM. Ki vrijednosti su mjerene na gore opisani način.
Inhibicija aktivnosti CDK1(cdc2)/ciklin B histonske H1 kinaze
Kompleks ljudske CDK1 (cdc2) i ciklina B kupljen je od New England Biolabs (Beverly MA). Alternativno, kompleks CDK1/glutation-S-transferaza-ciklin B1 se pročisti pomoću glutation afinitetne kromatografije od stanica insekata koje su bile koinficirane odgovarajućim bakulovirusnim ekspresijskim vektorima. Test se provede kako je gore opisano, na 30°C, s 2.5 jedinice cdc2/ciklina B, 10 μg histonskog H1 proteina i 0.1-0.3 μCi [32/33P]ATP po testu. Fosforilirani histonski supstrat se hvata mikrofiltriranjem na membranu od fosfoceluloze P81 i kvantificira pomoću fosforimagera kako je ranije opisano. Ki vrijednosti su mjerene pomoću opisanih programa za prilagođavanje krivulja.
Rezultati testova provedenih na spojevima, koji uključuju specifične gore opisane primjere, kao i dodatni primjeri označeni prefiksom “I” (npr. Primjeri I(1), I(2) itd.), pri čemu “*” označuje spoj poznate strukture (tj. spoj koji je sam po sebi poznat), prikazani su u donjim Tablicama I, II i III. Ukoliko nije drugačije napomenuto uz pojedini podatak, korištene su jedinice i testovi naznačeni u odgovarajućem stupcu tablice. Kratica “N.I.” znači kako nije opažena inhibicija pri toj koncentraciji.
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
[image]
a = ciklin tipa D je D3; b = ciklin tipa D je D1; c = ciklin tipa D je nepotpuni D3
Inhibiranje rasta stanica: procjena citotoksičnosti
Inhibiranje rasta stanica je mjereno testom tetrazolijske soli, koji se temelji na sposobnosti živih stanica da reduciraju 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-[2H]-difeniltetrazolij bromid (MTT) u formazan (Mossman, Journal of Immunological Methods, vol. 65 (1983), str. 55-58). Purpurni formazanski proizvod netopljiv u vodi se zatim određuje spektrofotometrijski. Različite stanične linije (HCT-116, Saos-2, U2-OS, SW480, COLO-205, RXF-393, M14, MDA-MB-468 i MCF7) se uzgoje na pločama s 96 jamica. Stanice se nasade u odgovarajući medij u volumenu od 135 μL/jamici, bilo u McCoyjev medij 5A (za stanice Saos-2, U2-OS, SW480 i HCT-116), RPMI (za stanice COLO-205, RXF-393 i M14), bilo u Minimum Essential Medium Eagle (za stanice MDA-MB-468 i MCF7). Ploče se inkubiraju četiri sata prije dodavanja inhibicijskih spojeva. Različite koncentracije inhibicijskih spojeva se dodaju u 0.5% (vol/vol) dimetilsulfoksida (15 μL/jamici) i stanice se inkubiraju na 37°C (5% CO2) četiri do šest dana (ovisno o tipu stanice). Po završetku inkubacije, doda se MTT do konačne koncentracije od 0.2 mg/mL, i stanice se inkubiraju još 4 sata na 37°C. Nakon centrifugiranja ploča i uklanjanja medija, apsorbancija formazana (otopljenog u dimetilsulfoksidu) se mjeri na 540 nm. Koncentracija inhibicijskog spoja koja dovodi do 50%-tne inhibicije rasta određuje se iz linearnog dijela polulogaritamske krivulje koncentracije inhibitora prema postotku inhibicije. Svi se rezultati usporede s kontrolnim stanicama koje su obrađene samo s 0.5%-tnim (vol/vol) dimetilsulfoksidom.
TABLICA II. IC50 s različitim linijama stanica raka u MTT testu
[image] [image]
pRb imunobloting
Sposobnost spojeva da inhibiraju fosforilaciju retinoblastomskog proteina (pRb) se procjenjuje western blot analizom. Protu-Rb protutijelo se koristi za mjerenje prevođenja hiper-fosforiliranog pRb u hipofosforilirani pRb. Protu-fosfo-Rb (ser780) protutijelo se koristi za specifično mjerenje defosforilacije na serinu 780, mjesto za koje je prethodno dokazano kako je fosforilirano s CDK4/ciklinom D. Inhibicija fosforilacije pRb označena je znakom “+” u donjoj Tablici III, a izostanak inhibicije fosforilacije pRb označeno je znakom “-“ u tablici.
Stanice ljudskog tumora debelog crijeva (HCT-116 stanice; 5x106) se nasade na tanjuriće od 100 mM i ostave rasti preko noći. Pet mikromola svakog spoja se doda za 12 h. Stanice se potom prikupe i centrifugiraju. Stanične pelete se liziraju dodavanjem 100 μL pufera za liziranje (50 mM HEPES (pH 7.0), 250 mM NaCl, 5 mM etilendiamintetraoctene kiseline, 0.1% Nonidet-a P-40, 1 mM ditiotreitola, 2 mM natrij pirofosfata, 1 mM natrij ortovanadata, 1 μg/mL aprotonina, 1 μg/mL leupeptina, 50 μg/mL fenilmetilsulfonil fluorida). Četrdeset mikrograma proteina se razdvoji elektroforezom na natrij dodecil sulfat-poliakrilamidnom gelu (SDS-PAGE) na 6%-tnom gelu. Proteini se prenesu na nitrocelulozu i blokiraju s 5%-tnim puferom za blokiranje u Tris-puferiranoj otopini soli preko noći. Protu-Rb protutijelo (Pharmingen), protu-fosfo-Rb (Ser 780) protutijelo (MBL) i sekundarno protutijelo se inkubiraju 1 sat na sobnoj temperaturi, nakon čega slijede tri koraka ispiranja u 0.01%-tnom Tween-20 u otopini soli puferiranoj Trisom. Rb protein se određuje kemiluminiscencijom prema uputama proizvođača (Amersham).
Tablica III. Inhibicija fosforilacije pRb
[image]
Gornji primjeri prikazuju spojeve Formule I i testove koji se lako mogu izvesti za određivanje razine njihove aktivnosti prema različitim CDK/ciklin kompleksima. Bit će jasno kako se ovaj test ili drugi prikladni testovi poznati u struci mogu koristiti za odabir inhibitora koji ima željenu razinu aktivnosti protiv odabranog cilja.
Iako je izum prikazan kroz specifične i preporučene oblike, upućeni u struku će uočiti kako su moguće varijacije i modifikacije u rutinskom eksperimentiranju i provođenju izuma. Na primjer, prosječno upućeni stručnjak će uočiti kako su moguće varijacije ili supstitucije spojeva Formule I bez nepovoljnog učinka, u značajnijoj mjeri, na njihovu učinkovitost u farmaceutskim pripravcima. Prema tome, izum nije ograničen gore izloženim opisom, već je definiran patentnim zahtjevima koji slijede i njihovim ekvivalentima.

Claims (17)

1. Spoj Formule I: [image] naznačen time, što: R1 je supstituirana ili nesupstituirana skupina odabrana između: C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; C1-6-alkoksil; C1-6-alkohol; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; karbonil; eter; (C1-6-alkil)-karbonil; (C1-6-alkil)-aril; (C1-6-alkil)-cikloalkil; (C1-6-alkil)-(C1-6-alkoksil); aril-(C1-6-alkoksil); tioeter; tiol; i sulfonil; s time da kada je R1 supstituiran, svaki supstituent je neovisno halogen; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; ili karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; a R2 je karbociklička ili heterociklička, monociklička ili stopljena ili nestopljena policiklička, prstenasta struktura čiji je supstituent na položaju u blizini točke vezanja na strukturu prstena koja je neobavezno dalje supstituirana, pri čemu je svaki supstituent R2 neovisno halogen; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; ili karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj, njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit prema zahtjevu 1, naznačen time, što: kada je R1 supstituiran, svaki je supstituent neovisno halogen, haloalkil, C1-6 alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, hidroksil, kisik, C1-6-alkoksil, amino, nitro, tiol, tioeter, imin, cijano, amido, fosfonato, fosfin, karboksil, tiokarbonil, sulfonil, sulfonamid, keton, aldehid ili ester; a svaki supstituent R2 je neovisno halogen, haloalkil, C1-6 alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, hidroksil, C1-6-alkoksil, amino, nitro, tiol, tioeter, imin, cijano, amido, fosfonato, fosfin, karboksil, tiokarbonil, sulfonil, sulfonamid, keton, aldehid ili ester.
3. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 supstituirana fenilna skupina.
4. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 fenil supstituiran s alkilaminskom ili piridinskom skupinom.
5. Spoj, njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koja se sastoji od: [image]
6. Spoj, njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 fenil supstituiran s neobavezno supstituiranim karbonilom ili sulfonamidom.
7. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koja se sastoji od: [image] pri čemu je R3 odabran iz skupine koja se sastoji od C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, aril, ariloksi i amin.
8. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R2 orto-supstituirani fenil ili tienil.
9. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit prema zahtjevu 9, naznačen time, što je R2 o-halofenil ili o-dihalofenil.
10. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit prema zahtjevu 10, naznačen time, što je R2 o-difluorofenil.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je odabran iz skupine koja se sastoji od: [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi ili aktivni metaboliti.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je odabran iz skupine koja se sastoji od: [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi ili aktivni metaboliti.
13. Spoj, naznačen time, što je odabran iz skupine koja se sastoji od: [image] [image] ili farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili aktivni metabolit spomenutog spoja.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži: (a) određenu količinu sredstva za kontrolu staničnog ciklusa, koje učinkovito inhibira CDK4 ili kompleks CDK4/ciklin, a spomenuto sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa odabrano je iz skupine koja se sastoji od: (i) spoja Formule I: [image] pri čemu: R1 je supstituirana ili nesupstituirana skupina odabrana između: C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; C1-6-alkoksil; C1-6-alkohol; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; karbonil; eter; (C1-6-alkil)-karbonil; (C1-6-alkil)-aril; (C1-6-alkil)-cikloalkil; (C1-6-alkil)-(C1-6-alkoksil); aril-(C1-6-alkoksil); tioeter; tiol; i sulfonil; s time da kada je R1 supstituiran, svaki supstituent je neovisno halogen; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; ili karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; a R2 je karbociklička ili heterociklička, monociklička ili stopljena ili nestopljena policiklička, prstenasta struktura čiji je supstituent na položaju u blizini točke vezanja na strukturu prstena koja je neobavezno dalje supstituirana, pri čemu je svaki supstituent R2 neovisno halogen; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; ili karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; (ii) farmaceutski prihvatljive soli spoja Formule I; i (iii) prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog nosača.
15. Postupak za liječenje bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom CDK4 ili kompleksa CDK4/ciklin, naznačen time, što obuhvaća primjenu na osobu, kojoj je takvo liječenje potrebno, sredstva za kontrolu staničnog ciklusa, odabranog iz skupine koja sadrži: spojeve Formule I: [image] naznačene time, što: R1 je supstituirana ili nesupstituirana skupina odabrana između: C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; C1-6-alkoksil; C1-6-alkohol; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; karbonil; eter; (C1-6-alkil)-karbonil; (C1-6-alkil)-aril; (C1-6-alkil)-cikloalkil; (C1-6-alkil)-(C1-6-alkoksil); aril-(C1-6-alkoksil); tioeter; tiol; i sulfonil; s time da kada je R1 supstituiran, svaki supstituent je neovisno halogen; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; kisik; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ili ester; a R2 je karbociklička ili heterociklička, monociklička ili stopljena ili nestopljena policiklička, prstenasta struktura čiji je supstituent na položaju u blizini točke vezanja na strukturu prstena koja je neobavezno dalje supstituirana, pri čemu je svaki supstituent R2 neovisno halogen; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ili ester; farmaceutski prihvatljive soli spojeva Formule I; i prolijekove i farmaceutski aktivne metabolite spojeva Formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
16. Spoj Formule I: [image] naznačen time, što: R1 je odabran između: [image] R2 je supstituirana ili nesupstituirana, karbociklička ili heterociklička, monociklička ili stopljena ili nestopljena policiklička, prstenasta struktura; pri čemu je svaki neobavezni supstituent za R2 neovisno halogen; kisik; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ili ester; ili farmaceutski prihvatljivu sol spoja Formule I, ili prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži: (a) količinu sredstva za kontrolu staničnog ciklusa učinkovitu za inhibiranje CDK ili kompleksa CDK/ciklin, odabranog između: (i) spojeva Formule I: [image] pri čemu: R1 je odabran između: [image] [image] R2 je supstituirana ili nesupstituirana, karbociklička ili heterociklička, monociklička ili stopljena ili nestopljena policiklička, prstenasta struktura; pri čemu je svaki neobavezni supstituent za R2 neovisno halogen; kisik; haloalkil; C1-6 alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički cikloalkil; karbociklički ili heterociklički, monociklički ili stopljeni ili nestopljeni policiklički aril; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ili ester; (ii) farmaceutski prihvatljivih soli spojeva Formule I; i (iii) prolijekova i farmaceutski aktivnih metabolita spojeva Formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
HR20000222A 1997-10-27 2000-04-17 SUPSTITUTED 4-AMINO-THIAZOL-2-yl COMPOUNDS AS CDK INHIBITORS HRP20000222A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6363497P 1997-10-27 1997-10-27
US6366697P 1997-10-28 1997-10-28
PCT/US1998/022809 WO1999021845A2 (en) 1997-10-27 1998-10-27 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000222A2 true HRP20000222A2 (en) 2001-02-28

Family

ID=26743609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000222A HRP20000222A2 (en) 1997-10-27 2000-04-17 SUPSTITUTED 4-AMINO-THIAZOL-2-yl COMPOUNDS AS CDK INHIBITORS

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6569878B1 (hr)
EP (1) EP1056732B1 (hr)
JP (1) JP2004500304A (hr)
KR (1) KR20010082501A (hr)
CN (1) CN1158269C (hr)
AP (1) AP1445A (hr)
AT (2) ATE332896T1 (hr)
AU (1) AU738792B2 (hr)
BG (1) BG64195B1 (hr)
BR (1) BR9815200A (hr)
CA (1) CA2306082A1 (hr)
DE (2) DE69835241T2 (hr)
EA (1) EA003527B1 (hr)
EE (1) EE200000289A (hr)
ES (2) ES2267873T3 (hr)
GE (1) GEP20032896B (hr)
HR (1) HRP20000222A2 (hr)
HU (1) HUP0004512A3 (hr)
ID (1) ID24372A (hr)
IL (1) IL135574A0 (hr)
IS (1) IS5462A (hr)
LT (1) LT4855B (hr)
LV (1) LV12592B (hr)
NO (1) NO20001955L (hr)
NZ (1) NZ503788A (hr)
OA (1) OA11352A (hr)
PL (1) PL342447A1 (hr)
RO (1) RO119463B1 (hr)
SI (1) SI20324A (hr)
SK (1) SK5212000A3 (hr)
TR (1) TR200001081T2 (hr)
UA (1) UA66810C2 (hr)
WO (1) WO1999021845A2 (hr)
YU (1) YU22400A (hr)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID24372A (id) * 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2345146C (en) * 1998-09-22 2010-02-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivative
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
BRPI0009721B1 (pt) 1999-04-15 2018-11-21 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland inibidores de tirosina quinase de proteína cíclica
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
EP1307462A2 (en) * 2000-08-09 2003-05-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
ES2238463T3 (es) 2000-08-18 2005-09-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hidroxiimino-fluorenos heterociclicos y uso para inhibir proteina-quinasas.
EP1712550A3 (en) * 2000-12-22 2009-07-15 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
CN100357278C (zh) * 2000-12-22 2007-12-26 奥索-麦克尼尔药品公司 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
ES2255621T3 (es) * 2001-06-22 2006-07-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
HN2002000156A (es) * 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1417188A1 (en) * 2001-08-03 2004-05-12 Novo Nordisk A/S Novel 2,4-diaminothiazole derivatives
AU2003237009B2 (en) 2002-01-22 2008-10-02 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
US6818663B2 (en) * 2002-05-17 2004-11-16 Hoffmann-La Roches Diaminothiazoles
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
AU2003281664A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
AU2003253364B2 (en) * 2002-08-07 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
CA2515728A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(sulfo-phenyl)-aminothiazole derivatives
BRPI0407618A (pt) * 2003-02-21 2006-02-21 Pfizer derivados de tiazole amino substituidos com cicloalquilo contendo n e composições farmacêuticas para inibição da proliferação celular e métodos para a sua utilização
PL1635824T3 (pl) 2003-06-03 2010-01-29 Novartis Ag 5-Członowe heterocykliczne inhibitory P-38
DK2298743T3 (da) 2003-06-26 2012-11-26 Novartis Ag p38-Kinaseinhibitorer på grundlag af en 5-leddet heterocyclisk ring
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
DK1651615T3 (da) 2003-07-29 2010-05-25 High Point Pharmaceuticals Llc Pyridazinyl-piperaziner og anvendelse deraf som histamin-H3-receptorligander
WO2005047504A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Induction of cellular senescence by cdk4 disruption for tumor suppression and regression
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
EP1550372A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-06 Bayer CropScience GmbH Plant growth regulation
BRPI0507271A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Ab Science 2-(3-substituìda-aril)amino-4-aril-tiazóis como inibidores de tirosina cinase
US7179827B2 (en) 2004-03-31 2007-02-20 Lexicon Genetics Incorporated Thiazoles and methods of their use
US7211576B2 (en) * 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
US7423053B2 (en) * 2004-07-15 2008-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminothiazole derivatives
US7423051B2 (en) 2004-07-15 2008-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. 2,6-diaminopyridine derivatives
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
US7241893B2 (en) * 2004-09-17 2007-07-10 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolinone 2-substituted quinolines
WO2006040049A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindole thiazolinones as anti-cancer agents
AU2005321091B2 (en) 2004-12-30 2012-04-12 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and Aurora kinases
US20080312223A1 (en) 2004-12-30 2008-12-18 Astex Therapeutics Limited Thiazole And Isothiazole Derivatives That Modulate The Activity Of CDK, GSK And Aurora Kinases
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US7304074B2 (en) 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
AU2006264966B2 (en) 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
AU2006274733B2 (en) 2005-07-30 2010-09-16 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
KR101280333B1 (ko) 2006-03-28 2013-07-02 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 히스타민 ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸
US8318927B2 (en) 2006-05-23 2012-11-27 High Point Pharmaceuticals, Llc 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament
SI2079732T1 (sl) 2006-05-29 2012-03-30 High Point Pharmaceuticals Llc benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H
US8153792B2 (en) * 2007-02-13 2012-04-10 Ab Science Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors
RU2009140182A (ru) * 2007-05-11 2011-06-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Гетариланилины в качестве модуляторов для бета-амилоида
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
US9376664B2 (en) 2010-06-14 2016-06-28 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
US9321737B2 (en) * 2012-02-02 2016-04-26 Senex Biotechnology Inc CDK8-CDK19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer
CN102977049A (zh) * 2012-11-26 2013-03-20 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2-氨基-4-环丙基-5-羧酸乙酯噻唑的合成方法
CA2911902A1 (en) 2013-05-07 2014-11-13 The Regents Of The University Of California Radiomitigating pharmaceutical formulations
CN104628627A (zh) * 2014-12-23 2015-05-20 安徽德信佳生物医药有限公司 一种1-boc-4-氨基哌啶的合成方法
CN106854200B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 上海复星星泰医药科技有限公司 色瑞替尼及其中间体的制备方法
WO2018089902A1 (en) * 2016-11-13 2018-05-17 Apogee Biotechnology Corporation Diaminothiazole compounds, compositions and methods of use
CA3048376A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
WO2018136766A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel bridged bicycloalkyl-substituted aminothizoles and their methods of use
CN113321647A (zh) 2018-06-15 2021-08-31 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN109897014A (zh) * 2019-04-17 2019-06-18 成都睿智化学研究有限公司 一种1-（取代苯基）-4-甲基哌嗪的工艺制备方法
CN114099503A (zh) * 2020-09-01 2022-03-01 乔海灵 化合物作为cyp2e1抑制剂的应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3530161A (en) 1968-08-19 1970-09-22 Shell Oil Co Aromatic isothiocyanate production
BE792402A (fr) 1971-12-07 1973-06-07 Ciba Geigy Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent
CH593806A5 (hr) 1974-11-14 1977-12-15 Ciba Geigy Ag
US4086239A (en) 1977-07-01 1978-04-25 Stauffer Chemical Company Thiazole bis-phosphates and phosphonates, intermediates, and insecticidal compositions and methods
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
DE3804531A1 (de) 1988-02-13 1989-08-24 Bayer Ag 5-cyano-2,4-diamino-thiazol-derivate
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ATE159009T1 (de) * 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
WO1993006123A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Human cyclin e
US5262409A (en) 1991-10-11 1993-11-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Binary tumor therapy
US5441880A (en) 1991-11-18 1995-08-15 Cold Spring Harbor Laboratory Human cdc25 genes, encoded products and uses thereof
US5302706A (en) 1991-12-16 1994-04-12 Baylor College Of Medicine Senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis
US5596079A (en) 1991-12-16 1997-01-21 Smith; James R. Mimetics of senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis
EP0640102B1 (en) 1992-04-10 2006-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Activation-state-specific phosphoprotein immunodetection
WO1994007522A1 (en) 1992-09-30 1994-04-14 Yale University Therapeutic and diagnostic methods and compositions based on transducin-like enhancer of split proteins and nucleic acids
US5543291A (en) 1993-01-29 1996-08-06 Dana Farber Cancer Institute Method of detecting carcinoma
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US5443962A (en) 1993-06-04 1995-08-22 Mitotix, Inc. Methods of identifying inhibitors of cdc25 phosphatase
US5514571A (en) 1993-08-05 1996-05-07 University Technologies International Inc. Cyclin D1 negative regulatory activity
US5473056A (en) 1993-10-13 1995-12-05 Merck & Co., Inc. E2F-2, a novel mammalian transcription factor
US5532167A (en) 1994-01-07 1996-07-02 Beth Israel Hospital Substrate specificity of protein kinases
US5484710A (en) 1994-01-14 1996-01-16 La Jolla Cancer Research Foundation Method of down-regulating a gene linked to a P-53 responsive element
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
AU685627B2 (en) 1994-03-18 1998-01-22 Myriad Genetics, Inc. Germline mutations in the MTS gene and method for detecting predisposition to cancer at the MTS gene
US5496831A (en) 1994-05-13 1996-03-05 The General Hospital Corporation Inhibition of insulin-induced adiposis
US5631156A (en) 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
US5571523A (en) 1995-03-09 1996-11-05 President And Fellows Of Harvard College Antioxidant-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
ATE236161T1 (de) 1995-11-01 2003-04-15 Novartis Pharma Gmbh Purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
TW513418B (en) 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
ID24372A (id) * 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
AU738792B2 (en) 2001-09-27
ES2256968T3 (es) 2006-07-16
KR20010082501A (ko) 2001-08-30
EE200000289A (et) 2001-06-15
ID24372A (id) 2000-07-13
SK5212000A3 (en) 2001-04-09
CN1158269C (zh) 2004-07-21
DE69835241D1 (de) 2006-08-24
NO20001955D0 (no) 2000-04-14
NZ503788A (en) 2002-11-26
ATE332896T1 (de) 2006-08-15
LV12592B (en) 2001-07-20
PL342447A1 (en) 2001-06-04
AU1366499A (en) 1999-05-17
DE69833223D1 (de) 2006-04-06
LV12592A (en) 2000-12-20
DE69833223T2 (de) 2006-09-14
BR9815200A (pt) 2001-10-16
OA11352A (en) 2003-12-23
IL135574A0 (en) 2001-05-20
AP2000001795A0 (en) 2000-06-30
RO119463B1 (ro) 2004-11-30
UA66810C2 (uk) 2004-06-15
CA2306082A1 (en) 1999-05-06
WO1999021845A3 (en) 1999-08-19
IS5462A (is) 2000-04-19
SI20324A (sl) 2001-02-28
HUP0004512A3 (en) 2003-01-28
NO20001955L (no) 2000-06-16
EP1056732A2 (en) 2000-12-06
YU22400A (sh) 2003-08-29
GEP20032896B (en) 2003-02-25
HUP0004512A2 (hu) 2002-03-28
LT4855B (lt) 2001-11-26
BG64195B1 (bg) 2004-04-30
TR200001081T2 (tr) 2000-10-23
ES2267873T3 (es) 2007-03-16
CN1276789A (zh) 2000-12-13
ATE315553T1 (de) 2006-02-15
BG104478A (en) 2001-02-28
EA003527B1 (ru) 2003-06-26
US6569878B1 (en) 2003-05-27
WO1999021845A2 (en) 1999-05-06
US20030220326A1 (en) 2003-11-27
LT2000033A (en) 2001-06-25
DE69835241T2 (de) 2007-05-31
JP2004500304A (ja) 2004-01-08
EP1056732B1 (en) 2006-01-11
EA200000464A1 (ru) 2000-12-25
AP1445A (en) 2005-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6569878B1 (en) Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as cyclin-dependent kinase inhibitors
US7514441B2 (en) Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
EP2576543B1 (en) Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
CA2452609A1 (en) Thiazole benzamide derivatives and pharmaceutical compositions for inhibiting cell proliferation, and methods for their use
JP5205276B2 (ja) 酵素阻害剤
KR20050044577A (ko) 11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 제1형의 억제제
SK17302001A3 (sk) Tiazolové zlúčeniny a farmaceutické zmesi na inhibíciu proteínkináz a na metódy ich využívania
CA2659155A1 (en) Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11.beta.-hsd-1
AU2005210254A1 (en) Pyridinyl - or pyrimidinyl thiazoles with protein kinase inhibiting activity
HUE029733T2 (en) Benzothiazole and azabenzothiazole compounds as kinase inhibitors
CZ20033003A3 (cs) Dihydrobenzo [b][�Ź@]diazepin@onové deriváty jako MGLUR@ antagonisty II
JP2009149694A (ja) 少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のＣｄｃ２５ホスファターゼ阻害剤を含有する製品
US6566363B2 (en) Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them
EP1215208A2 (en) 4-Aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
MXPA00003812A (en) 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
NZ517419A (en) 4-aminothiazole derivatives and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
CZ20001285A3 (cs) Substituované 4-aminothiazol-2-ylové sloučeniny jako inhibitory cyklin-dependentních kinas
AU2007205749A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused