LT4855B - Pakeisti 4-amino-tiazol-2-il junginiai kaip nuo ciklino priklausomų kinazių inhibitoriai - Google Patents

Description

Šis išradimas yra skirtas farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina f aminotiazolai nuo ciklino priklausomų kinazių (CDKs),’ tokių kaip CDK1, CDK2, CDK4 ir CDK6, inhibavimui. Šis išradimas taip pat yra skirtas farmacinių kompozicijų, į kurias įeina tokie junginiai, terapiniam arba profilaktiniam panaudojimui ir ligų arba kitokių sutrikimų gydymo būdams, skiriant efektyvų kiekį tokių junginių.

Išradimo kilmė

Nekontroliuojama ląstelių proliferacija yra vėžio skiriamasis ženklaST· t Ląstelių proliferacijos atsakas į įvairius stimulus yra aiškiai paiodomaš' ’* išreguliavimu ląstelių dalijimosi ciklo - proceso pagal kurį ląstelės dauginasi' * arba dalijasi. Auglio ląstelės paprastai turi pakenktus genus, kurie tiesiogiai arba netiesiogiai reguliuoja progresiją per ląstelės dalijimosi ciklą. ^?

CDKs sudaro klasę fermentų, kurie vaidina lemiamą vaidmenį perėjimuose tarp įvairių šio ląstelės ciklo fazių, tokių kaip perėjimas iš ramybės būsenos Gi (tarpas tarp mitozės ir DNR replikacijos pradžios naujam ląstelės dalijimosi ciklui) į S (aktyvus DNR sintezės periodas) arba perėjime iš G₂ į M fazę, kurioje vyksta aktyvi mitozė ir ląstelės dalijimasis. Žr. pvz. straipsnius kompiliuotus Science, vol. 274 (1996), pp. 1643-1677; ir Ann.

Rev. Cell Dev. Biol. vol. 13 (1997), pp. 261-291. CDK kompleksai susidaro asocijuojantis reguliacinio ciklino subvienetui (pvz., ciklinui A, B1, B2, D1, D2,

D3, ir E) ir katalitiniam kinazės subvienetui (pvz. cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4,

CDK5 ir CDK6). Kaip rodo pavadinimas, CDKs turi visišką priklausomybę nuo ciklino subvieneto, kad fosforilintų jų tikslinius substratus, ir įvairių kinazės/ciklino porų funkcija yra reguliuoti progresiją per specifines ląstelių ciklo dalis.

D ciklinai yra jautrūs ekstraląsteliniams augimo signalams ir aktyvuojasi atsakydami j mitogenus ląstelės ciklo Gf fazės metu. CDK4/ciklinas D vaidina svarbų vaidmenį ląstelės ciklo progresijoje fosforilinant, o tuo pačiu ir inaktyvuojant retinoblastomos baltymą (Rb). Hipofosforilintas Rb jungiasi prie transkripcijos reguliatorių šeimos, bet hiperfosforilinant Rb CDK4/ciklinu, šie transkripcijos faktoriai išlaisvinami aktyvuoti genams, kurių produktai yra atsakingi už S fazės progresiją. Rb fosforilinimas ir inaktyvavimas CDK4/ciklinu D leidžia ląstelei pereiti už Gi fazės restrikcijos taško; tada prarandamas jautrumas ekstraląstelinio augimo arba inhibicijos signalams ir ląstelė turi dalintis. Vėlyvosios Gi fazės metu Rb taip pat fosforiiinamas ir inaktyvuojamas CDK2/ciklino E pagalba, o neseni duomenys rodo, kad CDK2/ciklinas E taip pat gali reguliuoti progresiją j S ^fazę lygiagrečiu keliu, kuris yra nepriklausoraassnuG^Rb fosforilinimc <žr. Lukas et a!., “Cyclin E-induced S Phase Without.Activation.-of the. pRb/E2F. Pathvvay”, Genes and Dev., vol.11 (1997), pp. 1479-1492).

Progresija iš Gt j S fazę, kuri vyksta veikiant CDK4/ciklinui D ir CDK2/ciklinui E, yra prielaida įvairiems augimo reguliacijos mechanizmams (ir neigiamiems, ir teigiamiems). Augimo stimulai, tokie kaip mitogenai, sukelia padidintą ciklino D1 sintezę, o tuo pačiu ir funkcinio CDK4 padidėjimą. Priešingai, ląstelių augimas gali būti “sulaikytas” dėl atsako j DNR pakenkimą arba neigiamą augimo stimulą, indukuojant endogeninius inhibitorinius baltymus. Tokiais natūraliai atsirandančiais baltyminiais inhibitoriais yra _P21^WAF1/CIP1, p27^KIP1į_r pl6^INK4 šeima; pastaroji inhibuoja išimtinai CDK4 (žr. Harper, “Cyclin Dependent Kinase Inhibitors”, Cancer Sun/., vol. 29 (1997), pp. 91-107). Nukrypimai nuo šios kontrolinės sistemos, ypatingai tokie, kurie veikia CDK4 ir CDK2 funkciją, yra susiję su progresavimu į labai proliferuojančias būsenas, kurios yra būdingos susirgimams, kaip antai šeimyninei melanomai, stemplės karcinomai ir kasos vėžiui (žr. pvz., Hali and Peters, “Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer”, Adv. Cancer Res., vol.68 (1996), pp. 67-108; ir

Kamb et ak, “A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many

Tumor Types”, Science, vol. 264 (1994), pp. 436-440). Ciklino D1 per didelė ekspresija yra susijusi su stemplės, krūties ir žvyninių suragėjusių ląstelių karcinomomis (žr. pvz., DelSal et ak, “Cell Cycle and Cancer: Critical Events į at the G, Restriction Point”, Critical Rev. Oncogenesis, vol.71 (1996), pp.127142). Genai, koduojantys CDK4-specifinius p16 šeimos inhibitorius, f dažniausiai turi delecijas ir mutacijas šeimyninėse melanomose, gliomose, leukemijose, sarkomose ir kasos, plaučių nemažųjų ląstelių ir galvos ir kaklo karcinomose (žr. Nobori et ak, “Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4

Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers “, Nature, vok 368 (994), pp. 753756). Ciklino E amplifikacija ir/arba per didelė ekspresija taip pat buvo pastebėta įvairiausiuose kietuose augliuose, ir padidinti ciklino E kiekiai buvo koreliuojami su bloga prognoze. Be to, CDK inhibitoriaus p27, kuris veikia ir kaip substratas, ir kaip CDK2/ciklino E inhibitorius, kiekiai ląstelėse yra nenormaliai maži krūties, storosios žarnos ir prostatos vėžio atveju, ir stebima atvirkštinė koreliacija tarp p27 ekspresijos lygicftr li<^s^O%id“(žt7Loda%t ak, “Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Agressive Colorectal Carcinomas”, Nature Medicine, vol.3 (1997), pp. 231-234). Pasirodo, kad p21 baltymai taip pat perduoda p53 auglio slopinimo signalą CDKs; taigi, p53 mutacija maždaug 50 % visų žmogaus auglio formų gali netiesiogiai duoti CDK aktyvumo išreguliavimą.

Pasirodantys duomenys pateikia stiprų pagrindimą CDKs, ypatingai

CDK4 ir CDK2, inhibuojančių junginių kaip priešproliferacinių terapinių agentų panaudojimui. Šiam tikslui buvo pasiūlytos kai kurios biomolekulės. Pavyzdžiui, U.S. Patent No. 5,621,082 Xiong ir kt. aprašo nukleorūgštj, koduojančią CDK6 inhibitorių, o European Patent Publication No. 0 666 270 A2 aprašomi peptidai ir peptidų imitatoriai, kurie veikia kaip CDK1 ir CDK2 inhibitoriai. Buvo identifikuota keletas mažų molekulių kaip CDK inhibitorių (žr. neseną apžvalgą VVebster, “The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle”, Exp. Opin. Invest. Drugs, vol.7 (1998), pp. 865-887). Flavonas flavopiridolis rodo vidutinį selektyvumą CDKs inhibavimui lyginant su kitomis kinazėmis, bet CDK4, CDK2 ir CDK1 inhibuoja vienodai, ir jų inhibavimo IC₅o

yra 0,1-0,3 μΜ ribose. Ffavopiridolis dabar pereina II fazės klinikinius tyrimus kaip onkologinis chemoterapinis vaistas (Sedlacek et ai., “Flavopiridol (L868275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy”, Int. J. Oncol., vol.9 (1996), pp. 1143-1168). Flavopiridolio analogai yra kitų publikacijų objektas, pavyzdžiui, U.S. Patent No. 5,733,920, Mansuri et al. (International Publication No. WO 97/16447) ir International Publication Nos. WO 97/4222949 ir WO 98/17662. Rezultatai su purino bazių dariniais aprašyti Schow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.7 (1997), pp. 2697-2702; Grant et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Peš., vol. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend et ak, Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.8 (1998), pp. 793-798; Gray et ak, Science, vok 281 (1998), pp. 533-538; ir Furet et ak, 21&^h ACS Natl. Mtg. (Aug 23-27, 1998, Boston), Abst MEDI-218. Be to, toliau duodamose publikacijose aprašomi kai kurie pirimidinai, kurie inhibuoja nuo cikiino priklausomas kinazes ir augimo faktoriaus medijuojamas kinazes; International Publication No. WO 98/33798; Ruetz et ak, Proc. Amer. Assoc. Cancer Peš., vol.39 (1998), Abst. 3796; ir Meyer et ak, Proc. Amer. Assoc. Cancer Peš., vok 39 · (1998), Abst. 3794.

Tačiau vis tik išlieka reikalingi mažamolekuliniai junginiai, kurie galėtų būti lengvai sintezuojami ir būtų vienos arba daugiau CDKs arba CDK/ciklino kompleksų veiksmingi inhibitoriai. Kadangi CDK4 gali tarnauti kaip bendras ląstelės dalijimosi aktyvatorius daugumoje ląstelių ir kadangi CDK4/ciklino D ir CDK2/ciklino E kompleksai valdo ląstelių ciklo ankstyvąją Gi fazę, vieno arba daugiau auglių tipų gydymui yra reikalingi efektyvūs ir specifiniai CDK4 ir/arba CDK2 inhibitoriai.

Išradimo santrauka

Tokiu būdu, vienas iš šio išradimo tikslų yra gauti junginius ir vaistines kompozicijas, kurios inhibuoja vienos arba daugiau CDKs, tokių kaip CDK2, CDK4 ir/arba CDK6, arba jų cikiino kompleksų, aktyvumą. Kitas tikslas yra pateikti efektyvų vėžio indikacijų gydymo būdą per CDK inhibavimą, geriausia per CDK4 arba CDK4/D-tipo cikiino kompleksų ir/arba CDK2 arba CDK2/E5 tipo kompleksų inhibavimą. Dar kitas tikslas yra gauti farmacines kompozicijas, kuriose būtų junginių, efektyviai blokuojančių vėžinių ląstelių perėjimą j jų proliferacijos fazę. Šie ir kiti šio išradimo tikslai ir privalumai, kurie paaiškės iš toliau duodamo smulkaus aprašymo, yra pasiekti per toliau i aprašytus ląstelės ciklą kontroliuojančius šio išradimo agentus.

Vienu bendru aspektu šis išradimas yra susijęs su farmacine kompozicija, j kurią jeina:

(a) ląstelės ciklą kontroliuojantis agentas, pasirinktas iš:

(i) junginio, kurio formulė I:

kurioje: ₅

R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė,, pasirinkta ię: Ci^alkilo (pvz., metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, izobutilo, antr.butilo arba tret-butilo); Ci.₆-alkenilo; Ci.₆-alkinilo; Ci.₆-alkoksilo; Ci.₆alkoholio; karbociklinio arba heterociklinio cikloalkilo, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas arba nekondensuotas policiklinis (pvz., cikiopropilo, ciklobutilo, ciklopentilo, cikloheksilo) arba heterocikloalkilo, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz. pirolidinilo, piperidinilo, morfolinilo): karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio arilo (pvz., fenilo, naftilo, pirolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oksazolilo, izoksazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, chinolinilo, izochinolinilo, akridinilo, pirazinilo, piridaziniio, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo arba benzofuranilo); karbonilo (pvz., karboksilo, esterio, aldehido arba ketono); eterio; (Ci.₆-alkil)-karbonilo; (Ci-₆-alkil)-arilo; (Ci-₆-alkil)-cikloalkilo; (Ci-e-alkilj-įCve-alkoksilo); aril-(Ci^-alkoksilo); tioeterio (pvz., aril-S-arilo, cikloalkil-S-arilo, cikloalkil-S-cikloalkilo arba dialkilsulfido); tiolio; ir sulfonilo; ir /A '' f, Jj ; -φτ * *

4' . - v- ?

' -‘Y į'j. - .r- Y .

i « f *

R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra:

kur kiekvienas galimas R¹ ir R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas (pvz., chloras, jodas, bromas arba fluoras); deguonis (=0); halogenalkilas (pvz., trifluormetilas): Cve-alkilas; Ci^-alkenilas; Ci-6-alkinilas; hidroksilas; Ci.₆-alkoksilas; karbociklinis cikloalkilas, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz., ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas arba cikloheksilas), arba hetrocikloalkilas, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz., pirolidinilas, piperidinilas, piperazinilas, morfolinilas arba tiazinilas); karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas (pvz., fenilas, naftilas, pirolilas, indolilas, furanilas,. tiofenilas,; imidazolilas, oksazolilas,: izoksazolilas, tiazolilas, triazolilas, tetrazolilas, pirazolilas, piridinilas, chinolinilas, izochinolinilas, akridinilas, pirazinilas, piridazinilas, pirimidinilas, benzimidazolilas, benzotiofenilas arba benzofuranilas); aminogrupę (pirminė, antrinė arba tretinė); nitrogrupę; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupę; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė arba esterio grupė;

(ii) farmaciškai priimtinų I formulės junginių druskų; ir (iii) provaistų ir farmaciškai aktyvių I formulės junginių arba jų farmaciškai priimtinų druskų metabolitų; ir (b) farmaciškai priimtinas nešiklis.

Kitu bendru aspektu šis išradimas yra susijęs su farmacine kompozicija, j kurią įeina:

(a) ląstelės ciklą kontroliuojantis agentas, pasirinktas iš:

(i) junginio, kurio formulė I:

kurioje

/

O

u.

//

R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra: kurioje kiekvienas galimas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas (pvz., chloras, jodas, bromas arba fluoras): deguonis (=0): halogenalkilas (pvz., trifluormetilas); Cv 6-alkilas; Cve-alkenilas; Ci-6-alkinilas; hidroksilas; Ci^-alkoksilas; .karbociklinis cikloalkilas, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz., ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas arba cikloheksilas), arba hetrocikloalkilas, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz., pirolidinilas, piperidinilas, piperazinilas, morfolinilas arba tiazinilas); karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas (pvz,, fenilas, naftilas, pirolilas, indolilas, furanilas, tiofenilas, imidazolilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, triazolilas, tetrazolilas, pirazolilas, piridinilas, chinolinilas, izochinolinilas, akridinilas, pirazinilas, piridazinilas, pirimidinilas, benzimidazolilas, benzotiofenilas arba benzofuranilas); aminogrupė (pirminė, antrinė arba tretinė); nitrogrupę; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupę; amidogrupė;

y fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas;

sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;

(ii) farmaciškai priimtinų I formulės junginių druskų; ir (iii) provaistų ir farmaciškai aktyvių I formulės junginių arba jų farmaciškai priimtinų druskų metabolitų; ir (b) farmaciškai priimtinas nešiklis.

Tokios kompozicijos yra tinkamos kaip žinduolių CDK/ciklino kompleksų, vabzdžių CDK arba grybų CDK kompleksų inhibitoriai. Tokios kompozicijos taip pat yra tinkamos proliferacijos, diferenciacijos ir/arba apoptozės kontroliavimui. Taigi, vienu bendru aspektu išradimas yra skirtas farmacinėms kompozicijoms, kuriose yra efektyvūs kiekiai ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų.

Tinkamiausiame įgyvendinimo variante šis išradimas yra skirtas labai veiksmingiems ląstelės ciklą kontroliuojantiems agentams, kuriuose (I) formulėje yra orto-pakaitą turinti arilo žiedo struktūra (pvz. o-pakeistas fenilas). Tarp tokių agentų ypatingai tinkami yra tie, kuriuose R² yra odipakeistas fenilas.

Šis išradimas taip pat yra susijęs su ląstelių ciklą kontroliuojančių agentų panaudojimo būdais ligų arba sutrikimų, kuriuose tarpininkauja CDK inhibicija, ypatingai tokių, kuriuose tarpininkauja CDK4 ir/arba CDK2 inhibicija, gydymui. Konkrečiau, šis išradimas yra skirtas susirgimų arba vėžinių sutrikimų gydymo būdams, skiriant farmacinę kompoziciją, kurioje yra ląstelių ciklą kontroliuojančio agento. Be to, šis išradimas yra susijęs su ląstelių ciklą kontroliuojančių agentų panaudojimu apsisaugoti nuo miotinių infekcijų arba gydyti tokias infekcijas.

Kiti aspektai, privalumai ir tinkamiausios šio išradimo ypatybės paaiškės iš toliau duodamo smulkaus aprašymo.

Smulkus aprašymas ir tinkamiausi šio išradimo įgyvendinimo variantai

Vienu bendru aspektu šis išradimas yra susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina:

(a) ląstelės ciklą kontroliuojančio agento toks kiekis, kuris efektyviai inhibuoja CDK, o šis agentas yra:

(i) junginys, kurio formulė I:

kurioje:

R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: Ci-₆j alkilo; C^-alkenilo; Ci.₆-alkinilo; Cve-alkoksilo; karbociklinio arba S heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio j arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo) I eterio; (C,.₆-alkil)-karbonilo; (Ci.₆-alkil)-arilo; (Ci-₆-alkil)-cikloalkilo; (Ci-₆- , alkil)-(Ci-₆-alkoksilo); aril-(Ci.₆-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir

R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra;

kur kiekvienas galimas R¹ ir R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Ci.₆-alkilas; Ci.₆-alkenilas; Ci.₆-alkinilas; hidroksilas; Ci.₆-alkoksilas; aminogrupę; nitrogrupę; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupę; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;

(ii) farmaciškai priimtina I formulės junginio druska; arba (iii) provaistas arba farmaciškai aktyvus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolitas; ir (b) farmaciškai priimtinas nešiklis.

Kitame bendrame įgyvendinimo variante kiekvienas galimas R¹ ir R² pakaitas, apart aukščiau apibūdintų grupių, gali būti nepriklausomai ···#' # fa

pasirinktas iŠ tokių grupių: deguonies; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; ir karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio arilo. Tokiuose pakaituose vėlgi gali būti pakaitų, pasirinktų iš šių grupių.

R¹ liekanos pavyzdžiais yra pakeistas ir nepakeistas arilas ir alkilas, kaip antai fenilas, piridilas, benzimodazolas, benzilas ir Ci-₆-alkilas. Tinkamiausiame jgyvendinimo variante šiose grupėse yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: halogeno; deguonies; halogenaikilo; Cvealkilo; cikloalkilo; heterocikloalkilo; arilo; hidroksilo; Ci-e-alkoksilo; aminogrupės; nitrogrupės; tioeterio grupės; cianogrupės; amidogrupės; karboksigrupės; sulfonamidogrupės; ketogrupės; aldehido grupės; ir esterio grupės.

Kitomis tinkamomis R¹ liekanomis yra fenilo grupės, pakaitais turinčios alkilaminogrupę arba piridino grupę, kuriose taip pat gali būti pakaitų, pasirinktų iš grupės, aprašytos ankstesniame paragrafe apbūdinant R¹ liekaną. Alkilamino pakaitas gali būti 5-7-naris hetrocikloalkilas, kuriame, apart žiedo azoto atomo, gali būti vienas arba daugiau heteroatomu, pasirinktų iš N, O ir S.

Tokių tinkamų R¹ grupių pavyzdžiais yra fenilas, turintis para-padėtyje heterocikloalkilą, pavyzdžiui, piperidinilo, piperazinilo, tiazinilo arba morfolinilo, arba piridilo grupę. Tinkamiausių R¹ grupių pavyzdžiais yra:

)

Kitos ypatingai tinkamos R¹ grupės yra fenilo grupės, pakaitais turinčios karbonilo arba sulfonamido liekanas, kuriose prie karbonilo anglies arba sulfonamido azoto gali būti pakaitų. Tokių tinkamiausių R¹ grupių pavyzdžiais yra:

M

kur R³ yra pasirinktas iš Ci-₆-alkilo, Ci-6-alkoksigrupės, arilo, ariloksigrupės ir aminogrupės.

Kitais tinkamiausių R¹ liekanos pavyzdžiais yra pakeistas arba nepakeistas fenilas, alkilbenzilas, alkilas, benzilkarboksiesteris, benziloksifenilas, dimetilaminofenilas, piridinilas, fenetilas, alkilkarboksilas, alkilpiperidinilas, fenilaminogrupė, cikloheksilas, benzilkarboksilalkilas, benzilnitrogrupė, fenil-alkoksilas, etilbenzoatas, benzilkarboksigrupė, alkilbenzoimidazolas, benzoimidazolas, benzildimetilaminogrupė, piridiniisulfanilas, cianobenzilas ir fenilsulfamilas.

Tinkamiausiuose įgyvendinimo variantuose R² formulėje (I) yra didelė grupė, tokia kaip turintis arba neturintis pakaitų karbociklinis arba heterociklinis monociklas, arba turintis arba neturintis pakaitų kondensuotas, arba nekondensuotas karbociklinis arba heterociklinis policiklas. Geriau, kai

R² turi pakaitų (karbo arba poli)-(monociklas arba policiklas); dar geriau, kai

R² yra tokia ciklinė žiedinė struktūra, kurioje yra pakaitas, esantis gretimoje arba vicinalinėje padėtyje prijungimo (prie karkasinės struktūros) vietos j atžvilgiu.

Pavyzdžiui, tinkamiausių R² grupių pavyzdžiais yra orto-pakeistas ^T aromatinis žiedas, toks kaip o-pakeistas fenilas arba tienilas, arba 1,2pakeistas cikloalkilo arba cikloalkenilo žiedas, toks kaip 2-pakeistas ciklopent-1-enilas. Ypatingai tinkamų R² liekanų pavyzdžiais yra pakeistas arba nepakeistas: o-halogenfenilas (pvz. o-fluorfenilas, o-chlorfenilas, ojodfenilas arba o-bromfenilas), o-nitrofenilas, o-aminofenilas, o-Ci_₆alkilfenilas, o-Ci.₆-alkoksifenilas (pvz., o-metoksifenilas arba o-etoksifenilas), o-Ci-₆-alkoksibenzotiofenilas, o-metiltiofeniias, benzonitrilas ir karboksibenzilas. Ypatingai tinkamų R² liekanų pavyzdžiais taip pat yra ortodipakeisti arilai, pavyzdžiui, 2,6-dihalogenfenilas (pvz., 2,6-difluorfenilas) ir 2haIogen-6-trifluormetilfenilas (pvz., 2-fluor-6-trifluormetilfenilas). Netikėtai buvo rasta, kad I formulės junginiai, kuriuose R² yra 1,2-pakeistas ciklinis žiedas, kuriame gali būti vienas arba daugiau papildomų pakaitų, toks kaip ortopakeistas arilas, turintis kitą pakaitą para-padėtyje, yra labai stiprūs CDK inhibitoriai.

Ypatingai tinkami (I) formulės junginiai yra:

I

H

Kitas tinkamas I formulės junginys yra:

Kiti ypatingai tinkami (I) formulės junginiai yra:

•i

Šio išradimo farmacinėse kompozicijose kaip veiklusis ingredientas gali būti (atskirai arba kaip priedas prie I formulės junginio) I formulės junginio farmaciškai priimtina druska arba provaistas, arba tokio junginio, arba druskos farmaciškai veiklus metabolitas. Tokie junginiai, druskos, provaistai ir metabolitai čia kartais bendrai vadinami “ląstelės ciklą kontroliuojančiais agentais”.

Šio išradimo kompozicijos inhibuoja CDK/ciklino kompleksų, kaip antai ląstelės ciklo G_o ir Gi stadijose aktyvių kompleksų, pvz., CDK2, CDK4 ir/arba CDK6 kompleksų, kinazinj aktyvumą. Tinkamiausiose šio išradimo kompozicijose yra ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų, turinčių CDK4 ar,ba CDK4/D-tipo ciklino komplekso inhibavimo konstantą maždaug 1 μΜ arba mažesnę, geriau - apie 500 nM arba mažesnę, dar geriau - apie 200 nM arba mažesnę ir visų geriausia - apie 100 nM arba mažesnę. Ypatingai tinkami išradimo junginiai yra tie, kurie turi CDK4/ciklino D3 inhibavimo konstantą (K CDK4/D3) maždaug 100 nM arba mažesnę. Kitose tinkamiausiose išradimo kompozicijose yra ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų, turinčių CDK2 arba CDK2/E-tipo ciklino komplekso inhibavimo konstantą maždaug 1 μΜ arba mažesnę, geriau - apie 500 nM arba mažesnę, dar geriau - apie 200 nM arba mažesnę ir visų geriausia - apie 100 nM arba mažesnę.

Kai kurie (I) formulės junginiai gali egzistuoti įvairių stereoizomerinių arba tautomerinių formų pavidalu. Šis išradimas apima visus tokius CDK inhibuojančius junginius, įskaitant veiklius junginius iš esmės grynų enantiomerų formos, raceminius mišinius ir tautomerus.

Terminas “farmaciškai priimtinas” reiškia farmakologiškai priimtiną ir iš esmės netoksišką subjektui, kuris vartoja ląstelės ciklą kontroliuojantį agentą.

Farmaciškai priimtinomis druskomis yra įprastos adityvines druskos su rūgštimis arba su bazėmis, gautos iš tinkamų netoksiškų organinių arba neorganinių rūgščių arba neorganinių bazių. Adityvinių druskų su rūgštimis pavyzdžiais yra druskos, gautos iš neorganinių rūgščių, kaip antai vandenilio chlorido rūgšties, vandenilio bromido rūgšties, vandenilio jodido rūgšties, sulfato rūgšties, sulfamo rūgšties, fosfato rūgšties ir nitrato rūgšties, ir druskos, gautos iš organinių rūgščių, kaip antai p-toluensulfonrūgšties, metansulfonrūgšties, etandisulfonrūgšties, izetiono rūgšties, oksalo rūgšties, p-bromfenilsulfonrūgšties, karbonato rūgšties, gintaro rūgšties, citrinos rūgšties, benzenkarboksirūgšties, 2-acetoksibenzenkarboksirūgšties, acto rūgšties, fenilacto rūgšties, propiono rūgšties, glikolio rūgšties, stearino rūgšties, pieno rūgšties, obuolių rūgšties, vyno rūgšties, askorbo rūgšties, maleino rūgšties, hidroksimaleino rūgšties, glutamo rūgšties, salicilo rūgšties, sulfanilo rūgšties ir fumaro rūgšties. Adityvinių druskų su bazėmis pavyzdžiais yra druskos, gautos iš amonio hidroksidu (pvz. ketvirtinio amonio hidroksido, kaip antai tetrametilamonio hidroksido), druskos, gautos iš neorganinių bazių, kaip antai šarminių ir žemės šarminių metalų (pvz., natrio, kalio, ličio, kalcio arba magnio) hidroksidu, ir druskos, gautos iš organinių bazių, kaip antai karbonatų, rūgščiųjų karbonatų, aminų, benzilaminų, piperidinų ir pirolidinų.

Terminas “provaistas reiškia I formulės junginio (arba jo druskos) metabolinj pirmtaką, kuris yra farmaciškai priimtinas. Provaistas gali būti neaktyvus kai jį priima subjektas, bet in vivo jis pavirsta veikliu I formulės junginiu. Terminas “aktyvus metabolitas” reiškia I formulės junginio metabolinj produktą, kuris yra farmaciškai priimtinas ir efektyvus. I formulės junginių provaistai ir aktyvūs metabolitai gali būti nustatomi naudojant specialistams žinomas metodikas.

Ląstelės ciklą kontroliuojantys šio išradimo agentai yra tinkami kaip vaistai gydyti žinduolių, ypatingai žmonių, proliferaciniams sutrikimams, pasižymintiems nepageidaujama. endogeninio audinio proliferacija. (I) formulės junginiai gali būti naudojami gydyti subjektams, turintiems sutrikimą, susijusį su perdėta ląstelių proliferacija, pvz. vėžiniams susirgimams, psoriazei, imunologiniams sutrikimams, susijusiems su nepageidaujama leukocitų proliferacija, ir restenozei bei kitiems lygiųjų raumenų sutrikimams. Be to, tokie junginiai gali būti naudojami pomiozinių audinių ir/arba ląstelių diferenciacijai sulaikyti.

Šio išradimo farmacinės kompozicijos arba preparatai susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir efektyvaus kiekio bent vieno iš ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų. Terminas “efektyvus kiekis” reiškia kiekį, kuris pastebimai inhibuoja proliferaciją ir/arba užkerta kelią eukariotinės ląstelės, pvz. žinduolio, vabzdžio, augalo arba grybo ląstelės, dediferenciacijai, ir yra

1, it

M v

i veiksmingas nurodytam tikslui pasiekti., pvz. konkrečiam terapiniam gydymui.

Konkreti ląstelės ciklą kontroliuojančio agento dozė, skiriama norint gauti terapinį arba inhibicinį efektą, žinoma, gali būti nustatyta specialistams žinomu būdu pagal konkrečias to atvejo aplinkybes, įskaitant, pvz., konkretų skiriamą agentą, vartojimo būdą, norimą gydyti būklę ir gydomąjį subjektą arba šeimininką. Bendra ląstelės ciklą kontroliuojančio agento dienos pavyzdinė dozė, kuri gali būti skiriama kaip vienkartinė arba kaip kelios dozės, yra nuo. maždaug 0,01 mg/kg kūno masės iki maždaug 50 mg/kg kūno masės.

Ląstelės ciklą kontroliuojantys šio išradimo agentai gali būti vartojami įvairiais tinkamais būdais, tokiais kaip peroralinis, rektaiinis, transderminis, poodinis, intraveninis, intraraumeninis arba intranazalinis. Prieš vartojimą geriausia ląstelės ciklą kontroliuojančius agentus paruošti kaip kompozicijas, tinkamas norimam vartojimo būdui.

Šio išradimo farmacinės kompozicijos arba preparatai susideda iš efektyvaus kiekio ląstelės ciklą kontroliuojančio agento ir farmaciškai tinkamo nešiklio, kaip antai šio agento skiediklio arba pagalbinės medžiagos. Jeigu nešiklis tarnauja kaip skiediklis, jis gali būti kieta, pusiau kieta arba skysta medžiaga, veikianti kaip tirpiklis, pagalbinė medžiaga arba terpė veikliajam ingredientui(ams). Šio išradimo kompozicijos gali būti pagaminamos sumaišant veiklųjį ingredientą(us) su nešikliu arba praskiedžiant jj nešikliu, arba įdedant arba jkapsuliuojant jį nešiklyje, kuris gali būti kapsulės, krakmolinės kapsulės, popierinio konteinerio ir pan. formos. Ingredientų pavyzdžiais, apart vieno arba daugiau ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų ir bet kokio kito veikliojo ingrediento, yra Avicel (mikrokristalinė celiuliozė), krakmolas, laktozė, kalcio sulfato dihidratas, terra alba, cukrus, talkas, želatina, agaras, pektinas, gumiarabikas, magnio stearatas, stearino rūgštis, žemės riešutų aliejus, alyvų aliejus, glicerilmonostearatas, Tvveen 80 (polisorbatas 80), 1,3-butandiolis, kakao sviestas, bičių vaškas, polietilenglikolis, propilenglikolis, sorbitano monostearatas, polisorbatas 60,

2-oktildodekanolis, benzilo alkoholis, glicinas, sorbo rūgštis, kalio sorbatas, dinatrio vandenilio fosfatas, natrio chloridas ir vanduo.

Kompozicijos gali būti pagaminamos įvairiausių formų, tinkančių norimam vartojimo būdui. Pavyzdžiui, farmacinės kompozicijos gali būti pagaminamos įvairiausių tipų tablečių, piliulių, miltelių, eleksyrų, suspensijų, emulsijų, tirpalų, sirupų, aerozolių (tiek kietų, tiek ir skystoje terpėje), tepalų (pvz. turinčių iki 10 masės % ląstelės ciklą kontroliuojančio agento), minkšto gelio arba kieto gelio kapsulių, žvakučių, sterilių tirpalų injekcijoms, sterilių įpakuotų miltelių ir pan. formos.

į šio išradimo farmacinės kompozicijas įeina ląstelės ciklą kontroliuojantis agentas ir, esant reikalui, vienas arba daugiau kitų veikliųjų ingredientų, tokių kaip žinomas priešproliferacinis agentas, kuris yra suderinamas su ląstelės ciklą kontroliuojančiu agentu ir yra tinkamas norimai gydyti indikacijai. Tinkamiausiame įgyvendinimo variante j šio išradimo kompoziciją kaip veiklusis ingredientas jeina I formulės ląstelės ciklą , kontroliuojančio agento efektyvus kiekis. '>

Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami būdais, analogiškais ⁷ Av aprašytiems toliau: pavyzdžių pažymėjimui panaudojami raidžių priešdėlius (t.y. A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M ir N), žymintys bendras sintezės schemas.

PAVYZDŽIAI

A(1) pavyzdys: (4-Amino-2-fenilaminotiazol-5-iI)-(3-nitrofenil)metanonas

Pagal Gewald et ai., J. Prakt.. Chem., vol. 35 (1967), pp. 97-104 metodiką natris (188 mg, 8,20 mmol) atsargiai ištirpinamas metanolyje (9 ml) 0 °C temperatūroje ir leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Gautas tirpalas dalimis supilamas j cianamido (345 mg, 8,20 mmol) ir fenilizotiocianato (0,98 ml, 8,2 mmol) mišinj; pilant išsiskiria šiluma. Pridedama 2-brom-3’-nitroacetofenono (2,00 g, 8,2 mmol), ir gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu (150 ml). Geltonai ruda kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir nedideliu kiekiu eterio, džiovinama vakuume ir perkristalinus iš etanolio gaunama 2,17 g (52 % išeiga) norimo junginio tamsiai rudų kristalų pavidalu; lyd. temp. 186-187 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s), 8,44 (1H, t, J=1,9 Hz); 8,54-8,22 (2H, pl.s), 8,34 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H,t, J = 7,8 Hz).

ESIMS (MH⁺): 341.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆Hi2N₄O₃S · EtOH: C 55,94; H 4,70; N 14,50; S 8,30. Rasta: C 55,96; H 4,73; N 14,40; S 8,29.

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. Po perkristalinimo iš etanolio fenilizotiocianatas ir 2-brom-4’nitroacetofenonas davė 3,06 g (55 % išeiga) raudonai rudų kristalų: lyd. temp. 162-164 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,91 (1H, s), 8,38 (2H, pl.s); 8,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz).

FABMS (MH⁺):341.

Analizė. Apskaičiuota pagal C16H12N4O3S: C 56,46; H 3,55; N 16,46; S 9,42. Rasta: C 56,54; H 3,54; N 16,52; S 9,42.

A(3) pavyzdys: [4-Amin o-2- (pi ri d i η-3-i la mi no)tiazol-5-il]f eni I meta nonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai

A(1) pavyzdyje. Po perkristalinimo iš etanolio piridin-3-ilizotiocianatas ir >

fenacilchloridas davė 4,1 g (75 % išeiga) geltonų kristalų; lyd. temp. 227-229 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,95 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz); 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,23 (2H, pl.s), 8,12 (1H. ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,44 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,4, 4,7 Hz).

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C15H13N4OS (MH⁺): 297,0810. Rasta; 297,0815.

Analizė. Apskaičiuota pagal C15H12N4OS · EtOH; C 59,63; H 5,30; N 16,36; S 9,36. Rasta: C 59,62; H 5,32; N 16,43; S 9,41.

A(4) pavyzdys: (4-Amino-2>feniIamino)tiazol-5-il]piridin-2-ilmetanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. Fenilizotiocianatas ir 2-(2-bromacetil)piridinas (žr. Menasse et ai., Helv. Chim. Actą, vol.38 (1955), pp. 1289-1291; Imuta et ak, J. Org. Chem., vol.45 (1980), pp. 3352-3355), perkristalinus iš 95 % etanolio, davė 510 mg (71 % išeiga) rudų adatų pavidalo kristalų; lyd. temp. 181,5-183 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,75 (1H, s), 8,92 (1H, pl.s), 8,66 (1H, ddd, J = 5,1, 1,8, 1,2 Hz), 8,22 (1H, pl.s), 8,13 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,69 (2H, dd. J = 7,5, 1,2 Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 7,5, 5,1, 1,2 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz).

DSG FABMS; Apskaičiuota pagal C₁₅Hi₃N₄OS (MH⁺): 297,0810. Rasta: 297,0818.

Analizė. Apskaičiuota pagal C15H12N4OS · H₂O: C 57,31; H 4,49; N 17,82; S 10,20. Rasta: C 57,31; H 4,46; N 17,80; S 10,14.

A(5) pavyzdys: Etilo 4-[4-amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2-ilamlno]benzoatas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 4-Karboetoksifenilizotiocianatas ir 2-brom-2’nitroacetofenonas po perkristaiinimo iš etanolio davė 1,2 g (59 % išeiga) geltonų kristalinių miltelių; lyd. temp. 262-265 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 11,08 (1H, s), 8,12 (2H, pl.s); 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H. dt, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,77-7,66 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,28 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz). ESIMS (MH⁺): 413.

Analizė. Apskaičiuota pagal C19H18N4O3S: C 55,33; H 3,91; N 13,58; S 7,77. Rasta: C 55,22; H 3,86; N 13,48; S 7,67.

A(6) pavyzdys: [4-Amino-2-(2-metil-1 H-benzimldazol-6-ilamino)tiazol-5il]-(2-nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. Po perkristaiinimo iš etanolio 6-izotiocianato-2-metil-1 Hbenzimidazolas (žr. Galley et ak, German Patent Publication DE 2259220 (1973); C.A. No. 478781 (1973)) ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas davė 1,2 g (62 % išeiga) rudų kristalų; lyd. temp. 190,0-192,5 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,20 (1H, pl.s), 10,76 (1H, s), 8.10-8,76 (3H, m); 7,76 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,70-7,58 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz). 2,44 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 395.

Analizė. Apskaičiuota pagal CisHuNeOsS · H₂O; C 52,42; H 3,91; N 20,38; S 7,77. Rasta: C 52,29; H 3,89; N 20,31; S 7,86.

A(7) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-jodfenilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 4-JodfeniIizotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas davė 7,9 g (88 % išeiga) raudonai oranžinių miltelių; lyd. temp. 182-184 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,7 Hz); 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 6,2 Hz), 7,72-7,62 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz). FABMS (MH⁺): 467.

Analizė. Apskaičiuota pagal C16H11N4O3SI; C 41,21; H 2,39; N 12,02; S 6,88, I 27,22. Rasta: C 41,34; H 2,46; N 12,07; S 7,02; I 27,35.

A(8) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-il]fenilmetanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 4-Nitrofenilizotiocianatas ir fenacilchloridas davė 2,5 g (60 % išeiga) kietos medžiagos; lyd. temp. 280,0-281,5 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 11,38 (1H, s). 8,30-8,18 (2H, pl.s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz); 7,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,56-7,44 (3H, m).

FABMS (MH⁺): 341.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci₆Hi2N₄O₃S: C 56,46; H 3,55; N 16,46; S 9,42. Rasta: C 56,40; H 3,49; N 16,40; S 9,41.

A(9) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(2nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol.24 (1990), pp. 818-822) ir 2-brom-2’nitroacetofenonas, po perkristalinimo iš etanolio/metanolio, davė 1,5 g (83 % išeiga) raudonai rudų amorfinių miltelių: lyd. temp. 249-255 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,50 (1 H, pl.s), 10,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,60 (2H, pl.s), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,88-7,78 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz). FABMS (MH⁺):381.

Analizė. Apskaičiuota pagal C17H12N6O3S: C 53,68; H 3,18; N 22,09; S 8,43. Rasta: C 53,69; H 3,14; N 21,99; S 8,39.

A(10) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-metoksifenilamino)tiazol-5-il]-(2nitrofenil)-metanonas

* Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai

A(1) pavyzdyje. 4-Metoksifenilizotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas,

J >

po perkristalinimo iš vandeninio etanolio, davė 562 mg (43 % išeiga) raudonai rudų kristalų; lyd. temp. 185-188 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,65 (1H, s), 8,25 (2H, pl.s), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,62 (1H. d, J = 7,5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz), .6,92 (2H. d, J = 8,7 Hz), 3,72 (3H, s).

FABMS (M+Na⁺): 393.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ct/H^N^S: C 55,13; H 3,81; N 15,13; S 8,66. Rasta: C 55,08; H 3,83; N 15,11; S 8,56.

A(11) pavyzdys: [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofeniI)metanonas

-c-ą fe.· -¾¼ .·

J

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. Piridin-3-izotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas, po chromatografijos per kolonėlę, eliuuojant 5 % MeOH/CH₂CI₂, davė 750 mg (42 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp. 143,5-146,0 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,95 (1H, pl.s), 8,62 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz); 8,08-7,86 (4H, m), 7,76 (1H, td, J = 8,3, 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz).

FABMS (MH⁺): 342.

Analizė. Apskaičiuota pagal C15HHN5O3S · 0,5 H₂O · 0,4 EtOH: C 51,46; H 3,94; N 18,99; S 8,69. Rasta: C 51,86; H 3,88; N 19,24; S 8,88.

A(12) pavyzdys: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5 karboksirūgšties metilo esteris

Šis junginys buvo pagamintas pagrindinai pagal metodiką, aprašytą A(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol.24 (1990), pp. 818-822) ir metilbromacetatas 63 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 266-267 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 12,37 (1H, pl.s), 10,52 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz); 7,23 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,89 (2H, pl.s), 3,62 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 250.

Analizė. Apskaičiuota pagal CnHnISbOzS · 0,15 EtOH: C 49,87; H 4,05; N 23,64; S 10,82. Rasta; C 49,94; H 3,94; N 23,41; S 10,79.

A(13) pavyzdys: [4-Amino-2-(p-toluilamino)tiazol-5-il]-(2,4dimetoksifenil)-metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą A(1) pavyzdyje. p-Toluilizotiocianatas ir 2-brom-2’,4’-dimetoksiacetofenonas, po perkristalinimo iš MeOH/CHCI₃, davė 78 mg (24 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp. 215-216 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 10,51 (1H, s), 7,88 (2H, pl.s), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,74 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR (KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉Hi9N₃O₃S: C 61,77; H 5,18; N 11,37; S 8,68. Rasta: C 61,69; H 5,16; N 11,33; S 8,79.

A(14) pavyzdys: [4-Amino-2-(p-toluilamino)tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą A(1) pavyzdyje. p-Toluilizotiocianatas ir 2-brom'2’,4’-dimetilacetofenonas, po perkristalinimo iš MeOH/CHCI₃, davė 65 mg (33 % išeiga) geltonų kristalų;, lyd. temp. 220-221 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,58 (1H, s), 7,99 (2H, pl.s), 7,39 (2H, d, J = 8,1 HZ); 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s).

IR (KBr): 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉Hi₉N₃OS: C 67,63; H 5,68; N 12,45; S 9,50. Rasta; C 67,70; H 5,73; N 12,47; S 8,62.

B pavyzdys: [4-Amino-2-(p-toluilamino)tiazol>5-karbonil]fenilbenzoatas

Pirmiausia pagal Gevvald et ai., J. Prakt. Chem., vol.35 (1967), pp.97104 aprašytą metodiką buvo pagamintas tarpinis junginys - S-(4benzoiloksifenilacetil)-N’-ciano-N”-p-toluilizotiokarbamidas. Natris (6,7 mg,

0,29 mmol) atsargiai ištirpinamas metanolyje (0,5 ml) ir leidžiama atšalti iki kambario temperatūros, j gautą tirpalą pridedama p-toluilizocianato (43 mg, 0,29 mmol) ir cianamido (12 mg, 0,29 mmol). Po 1 valandos pridedama 4bromacetilfenilbenzoato (92 mg, 0,29 mmol), ir gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu (10 ml). Į Geltonai ruda kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir nedideliu kiekiu eterio, džiovinama vakuume ir perkristalinus iš eianolio/CHCI₃ ' gaunama 63 mg (51 % išeiga) pradinio S-(4-benzoiloksifenilacetil)-N'-cianoN”-p-toluilizotiokarbamido (baltos adatos):

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 8,10-8,04 (2H, m), 7,72 (1H, ddd

J = 7,5, 1,8, 1,8 Hz);

7,67-7,54 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (4H, dd, J = 11,2, 8,7 Hz), 4,10 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,19 (3H, s).

Iš šio tarpinio junginio norimas junginys buvo pagamintas taip. Negrynintas S-(4-benzoiloksifenilacetil)-N’-ciano-N”-p-toluilizotiokarbamidas (0,29 mmol) ir trietilaminas (101 μΙ, 0,73 mmol) etilacetate (1 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir sukoncentruojama vakuume iki negrynos kietos medžiagos, kurią perkristalinus iš MeOH/CHCI₃ kelis kartus, gaunama 67 mg (54 % išeiga) geltonų adatų: lyd. temp. 245-247 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,71 (1H, s), 8,34-8,11 (4H, m), 7,80-7,72 (3H, m), 7,66-7,57 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,26 (3H, s).

IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₄Hi9N₃O₃SCs (M+Cs⁴): 562,0201. Rasta: 562,0184.

Analizė. Apskaičiuota pagal C24H19N3O3S: C 67,12; H 4,46; N 9,78; S 7,47. Rasta: C 66,90; H 4,43; N 9,70; S 7,50.

C(1) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(4-metoksibenzoil)tiazol-2-ilamino]benzenkarboksirūgšties metilo esteris

J 4-metoksikarbonilfenilizotiocianato (82 mg, 0,5 mmol) ir cianamido (23 mg, 0,55 mmol) mišini acetonitrile (5 ml) supilamas kalio tret-butoksido (61 mg, 0,55 mmol) tirpalas tret-butanolyję (5 ml). Palaikius 30 min. kambario temperatūroje, pridedama 2-brom-4’-metoksiacetofenono (115 mg, 0,5 mmol). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu (50 ml). Produktas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir etiiacetatu, ir išdžiovinus vakuume gaunama geltona kieta medžiaga; 172 mg (90 % išeiga).

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (2H. d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2hi. d, J = 8,2 Hz), 3,90 (6H, s).

FABMS: (MH⁺): 384.

Analizė. Apskaičiuota pagal C29H17N3O4S · 0,5 H2O: C 57,36; H 4,71; N 10,56; S 8,06. Rasta: C 59,97; H 4,74; N 10,51; S 8,07.

C(2) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-benziloksifenilamino)tiazol-5-il]-(4metoksifenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią į aprašytą C(1) pavyzdyje. 4-Benziloksifenilizotiocianatas ir 2-brom-4’-metoksiacetofenonas % išeiga davė geltonai rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 222-224 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7.58-7,34 (7H, m), 7,06 (4H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz). 5,18 (2H. s), 3,94 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 432.

Analizė. Apskaičiuota pagal C24H21N3O3S: C.66,80; H 4,91; N 9,74; S 7,43. Rasta: C 66,86; H 4,91; N 9,76; S 7,53.

C(3) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-dimetilaminofenilamino)tiazol-5-il]-(4metoksifenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) pavyzdyje iš 4-dimetilaminofenilizotiocianato ir 2-brom-4’metoksiacetofenono; 85 % išeiga gautas geltonos kietos medžiagos pavidalo produktas; lyd. temp. 178-180 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,94 (3H, s), 2,94 (6H, s). Analizė. Apskaičiuota pagal C19H20N4O2S: C 61,94; H 5,47; N 15,21; S 8,70. Rasta; C 62,22; H 5,48; N 15,03; S 8,58.

C(4) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-dimetilaminofenilamino)tiazol-5-il]-(2nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią į aprašytą C(1) pavyzdyje. 4-Dimetilaminofenilizotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >195 °C (skyla).

¹H BMR (DMSO-ds): δ 8,06 (2H, pl.s), 7,76 (2H, m), 7,27 (2H, pl.s), 6,74 (2H, l d, J = 9,0 Hz); 3,38 (6H, s).

FABMS (MH⁺): 384.

Analizė. Apskaičiuota pagal C18H17N5O3S · 0,5 CH₃CN: C 56,49; H 4,62; N 19,07; S 7,94. Rasta: C 56,71; H 4,64; N 19,09; S 7,88.

C(5) pavyzdys: (4-Amino-2-fenetiIaminotiazol-5-il)-(2nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) y pavyzdyje. Fenetilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 90 % išeiga davė amorfinę geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 75,0-81,5 °C (skyla). f ¹H BMR (DMSO-d₆): δ 8,67 (1H, pl.s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, pl.s),

7,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,5 Hz),

7,04-7,32 (5H, m), 3,50 (2H, pl.s), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz).

FABMS (MH⁺): 369.

Analizė. Apskaičiuota pagal C18H16N4O3S · 0,1 H₂O · 0,1 Ο₆Ηι₄: C 58,97; H

4,68; N 14,79; S 8,46. Rasta: C 58,97; H 4,78; N 14,54; S 8,37.

C(6) pavyzdys: Metilo 2(S)-[4-amino-5-(4-nitrobenzoil)tiazol-2-ilamino]butiratas

O

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią į aprašytą C(1) pavyzdyje. Metilo 2(S)-izotiocianatobutiratas ir 2-brom-4'-nitroacetofenonas % išeiga davė raudonai rudą kietą medžiagą.

’H BMR (CDCl₃): δ 8,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, J = 8,2 Hz), 3,94 (3H,

S), 4,32 (1H, pl.s), 2,12 (1H, m), 1,88 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 6,4 Hz).

FABMS (MH⁺): 365.

)

C(7) pavyzdys: [4-Amino-2-((4-dimetilaminofenil)amino)tiazol-5-il]-(3metilbenzo[b]tiofen-2-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagrindinai pagal C(1) pavyzdyje aprašytą metodiką. Dimetilaminofenilizotiocianatas ir 2-(2-bromacetil)-3-metilbenzo[b]tiofenas, po perkristalinimo iš etanolio davė 210 mg (92 % išeiga) geltonų miltelių; lyd. temp. 123-126 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 10,50 (1H, s), 8,20 (2H, pl.s), 7,96 (1H, ddd, J = 5,0, 5,0, 1,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 4,1, 4,1, 1,7 Hz), 7,44 (2H, ddd, J = 9,0, 4,5,

4,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,84 (6H, s). FABMS (MH⁺): 409.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H20N4OS2 · 0,5 H₂O 0,5 MeOH: C 59,56; H 5,35; N 12,92; S 14,79. Rasta: C 59,87; H 5,39; N 12,86; S 14,69.

C(8) pavyzdys: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(3metilbenzo[b]tiofen-2-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią į aprašytą C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem.

J. (Engi. Transl.), vol. 24, (1990), pp. 818-822) ir 2-brom-(2-bromacetil)-3metilbenzo[b]tiofenas davė 160 mg (53 % išeiga) geltonus miltelius; lyd.

I temp. 235-240 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,50 (1H, s), 10,9 (1H, s), 8,28 (2H, pl.s), 8,19 (1H, s), 8,20-7,93 (1H. m), 7.93-8,00 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,40 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (3H. s).

FABMS (MH⁺): 406.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H15N5OS2· 0,5 H2O: C 57,95; H 3,89; N 16,90; S 15,47. Rasta: C 57,98; H 3,88; N 17,06; S 15,55.

C{9) pavyzdys: [4-Amino-2-(5-chlor-3-metilbenzo[b]tiofen-2ilamino)tiazol-5-il]-(4-dimetilaminofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) pavyzdyje. 4-Dimetilaminofenilizotiocianatas ir 2-brom-(2-bromacetil)-5-chlor3-metilbenzo[b]tiofenas 54 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 265268 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, pl.s), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,7, 1.8 Hz), 7,34-7,20 (2H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,85 (6H, s), 2,43 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 443/445.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H19N4OS2CI: C 56,94; H 4,32; N 12,65; S 14,48; Cl 8,00. Rasta; C 56,82; H 4,39; N 12,42; S 14,42; Cl 8,17.

C(10) pavyzdys: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-iI)amino)tiazol-5-il]-(5chlor-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)metanonas

)

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24, (1990), pp. 818-822) ir 2-(2-bromacetil)-5-chlor-3metilbenzo[b]tiofenas 59 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 275-280 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 12,44 (1H, s), 10,86 (1H, s). 8,30 (2H, pl.s), 8,18 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1Η, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, pl.s), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1 H. dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,25 (1H. d, J = 8,7 Hz), 2,46 (3H, s).

ESIMS (MH⁺): 440/442.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H14N5OS2CI · 1,0 H₂O: C 52,45; H 3,52; N 15,29; S 14,00; Cl 7,74. Rasta: C 52,61; H 3,60; N 15,15; S 14,12; Cl 7,81.

C(11) pavyzdys: [4-Amino-2-(benzo[1,3]dioksoI-5-ilamino)tiazol-5-il]-(2nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai C(1) pavyzdyje. 3,4-Metilendioksifenilizotiocianatas ir 2-brom-2’nitroacetofenonas 73 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 200,0202,5 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,69 (1H, s), 8,04 (2H, pl.s), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 6,5 Hz), 7,67 (1H. dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 7,63 (1 H. d, J =

7,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,00 (2H, s).

FABMS (MH⁺): 385.

Analizė. Apskaičiuota pagal C17H12N4O5S: C 53,12; H 3,15; N 14,58; S 8,34. Į Rasta: C 53,02; H 3,20; N 14,39; S 8,27.

C(12) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-metoksifenilamino)tiazoI-5-il]-(2-jodfėnil)metanonas

pirmiausia buvo susintetintas tokiu būdu. Pagal King et ai., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp. 3459-3461 metodiką, į 2’-jodacetofenono (3,54 g, 14,4 mmol) tirpalą EtOAc pridedama vario(ll) bromido (6,34 g, 28,8 mmol), ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 90 minučių. Mišiniui leidžiama atvėsti, kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama EtOAc. * Filtratas sukoncentruojamas, ir gaunama 4,60 g (98 % išeiga) 2-brom-2’jodacetofenono, kuris yra geltona alyva, atitinkanti anksčiau aprašytą medžiagą (Lutz et ai., J. Org. Chem., vol. 12 (1947), p. 617).

Po to galutinis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai C(1) pavyzdyje. 4-Metoksifenilizotiocianatas ir 2-brom-2’jodacetofenonas 71 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 187190 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,56 (1H, s), 8,03 (2H, pl.s), 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,48 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 1,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,51 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 452.

Analizė. Apskaičiuota pagal C17H14N3O2SI · 0,05 C₆H₆ · 0,2 EtOH: C 45,78; H

3,36; N 9,05; S 6,90: I 27,33. Rasta: C 46,06; H 3,54; N 9,09; S 7,04; I 27,62.

C(13) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-ilJ-(2-nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Nitrofenilizotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas 45 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 266,0- 268,2 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,80 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,15 (2H, pl.s), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,75-7,66 (2H, m).

FABMS (MH⁺): 386.

Analizė. Apskaičiuota pagal C16H11N5O5S: C 49,87; H 2,88; N 18,17; S 8,32. Rasta: C 49,83; H 2,90; N 18,10; S 8,27.

C(14) pavyzdys: (4-Amino-2-cikloheksilamino)tiazol-5-il)-(2-nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai C(1) pavyzdyje. Cikioheksilizotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas 45 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą: lyd. temp. 116-118 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,62 (1H, pl.s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz),7,97 (2H, pl.s),

7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J =

7,5 Hz), 3,62 (1H, pl.s), 1,94-1,78 (2H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,58-1,46 (1H, m), 1,32-1,02 (5H, m).

FABMS (MH⁺): 347.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci₆Hi8N₄O₃S · 0,7 H2O; C 53,53; H 5,45; N 15,61; S 8,93. Rasta: C 53,79; H 5,24; N 15,44; S 8,93.

ί C(15) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-izopropilfenilamino)tiazol-5-iI]-(2nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, iš esmės analogišką aprašytai C(1) pavyzdyje. Izopropilizotiocianatas ir 2-brom-2’nitroacetofenonas 58 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 202,5- · 205,0 °C. « A ¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,74 (1H, s), 8,05 (2H, pl.s), 8,03 (1H, d, J = 7,5 Ης|. 7,78 (1H, dt, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,71-7,60 (2H, m), 7,41 (2H, d, J - 8,3 Hz), z 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,83 (1H, heptet., J = 6,9 Hz), 1,16 (6H, d, J = 6^9 γ Hz).

FABMS (MH⁺): 383.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci9Hi₈N₄O₃S; C 59,67; H 4,74; N 14,65; S 8,38. Rasta: C 59,62; H 4,77; N 14,56; S 8,43.

C(16) pavyzdys: {4-Amino-2-[2-(4-chlorfenil)etilamino]tiazol-5-il}-(2nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Chlorfenetilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 61 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 117-120 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,74 (1H, pl.s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, pl.s),

7,75 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,64 (2H, td, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,60-3,35, (2H, m), 2,81 (2H,t, J = 6,8 Hz).

FABMS (MH⁺): 403.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈Hi₅N4O₃SCI · 0,5 EtOH: C 53,58; H 4,26; N 13,16; S 7,53; Cl 8,32. Rasta: C 53,63; H 4,33; N 13,22; S 7,47; Cl 8,45.

C(17) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-dietilaminofenilamino]tiazol-5-il]-(2nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Dietilaminofenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 63 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 202,5-205,0 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,45 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, pl.s),

7,75 (1H, dd, J = 8,1,7,8 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J =

7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,61 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,28 (4H, kv, J

7,2 Hz), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz).

FABMS (MH⁺): 412.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H21N5O3S: C 58,38; H 5,14; N 17,02; S 7,79. Rasta: C 58,28; H 5,20; N 16,77; S 7,94.

C(18) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-dietilaminofenilamino)tiazoI-5-il]-(4nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas analogišku būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Dietilaminofenilizotiocianatas ir 2-brom-4’-nitroacetofenonas 63 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą: lyd. temp'. 220-221 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,51 (1H, s). 8,42 (2H, pl.s), 8,26 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz),

3,26 (4H, kv, J = 6,8 Hz), 1,05 (6H, t, J = 6,8 Hz).

FABMS (MH⁺): 412.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂oH2iN₅0₃S: C 58,38; H 5,14; N 17,02; S 7,79. Rasta: C 58,23; H 5,16; N 16,94; S 7,86.

C(19) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-iIamino)tiazol-5-il]-(3metiltiofen-2-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas pagal iš esmės tokią pačią metodiką, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24, (1990), pp. 818-822) ir 2-(2bromacetil)-3-metiltiofenas (U.S. Patent No. 5,189,049; acetilbromintas vario(ll) bromidu pagal King, et ak, J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp. 34593461; metodikos pavyzdys duotas C(19)) 67 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 285-287 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,60 (1H, pl.s), 10,78 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,17 (2H, pl.s), 7,93 (1H, s), 7,56 (1H, d. J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,36 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 356.

Analizė. Apskaičiuota pagal CieHi3N₅OS₂- 0,6 H₂O: C 52,47; H 3,91; N 19,12; S 17,51. Rasta: C 52,50; H 3,90; N 19,10; S 17,71.

C(20) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(2,4· dimetilfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) ir 2-brom-2’,4’dimetilacetofenonas 77 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 290-292 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,43 (1H, pl.s), 10,65 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, pl.s), 7,80 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 364.

Analizė. Apskaičiuota pagal CfgHfyNsOS: C 62,79; H 4,71; N 19,27; S 8,82. Rasta: C 62,50; H 4,78; N 19,22; S 8,72.

C(21) pavyzdys: [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)tiazol-5-il]-(2,4dimetilfenil)-metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Piridilizotiocianatas ir 2-brom-2’,4'-dimetilacetofenonas 63 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 200-202 °C.

Ή BMR (DMSO-d₆): δ 10,82 (1H, s), 8,76 (1H. d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = » 4,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,06 (1H, s). 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,23 (3H, s). FABMS (MH⁺): 325.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇Hi₆N4OS: C 62,94; H 4,97; N 17,27; S 9,88. Rasta: C 62,86; H 5,03; N 17,17; S 9,95.

C(22) pavyzdys: 3-[4-Amino-5-(2-cianobenzoiI)tiazol-2-ilammo]benzonitrilas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Cianofenilizotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas 94 % Y, išeiga davė oranžinę kietą medžiagą; lyd. temp. 235-236 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 8,26 (1H, pl.s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8 (1H, t, J =

7,0 Hz), 7,74-7,64 (3H, m), 7,58-7,48 (2H, m).

IR (KBr): 3460, 3307, 3271,3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇HnN₅O₃S: C 55,80; H 3,03; N 19,17; S 8,78. Rasta; C 55,70; H 3,05; N 19,01; S 8,73.

C(22) pavyzdys: [4-Amino-2-(3-metoksipropilamino)tiazol-5-il]-(2nitrofenil)metanonas

O

Šis junginys buvo pagamintas analogiškai C(1) pavyzdžiui. 3Metoksipropilizotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas 90 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 170-172 °C.

¹H BMR (DMSO-de); δ 8,02-7,92 (2H, m), 7,4 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,68-7,56 (2H, m), 3,38-3,22 (7H, m), 1,78-1,66 (2H, m).

Analizė. Apskaičiuota pagal C^H^N^S: C 49,99; H 4,79; N 16,66; S 9,53. Rasta; C 50,04; H 4,81; N 16,69; S 9,ėl.

C(24) pavyzdys: 1-{4-[4-Amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2-ilamino]fenil}« etanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Acetilfenilizotiocianatas ir 2-brom-2’-nitroacetofenonas 87 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 264-265 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,847,78 (1H, m), 7,73-7,64 (4H, m), 2,42 (3H, s).

IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci₈H₁₄N4O₄S: C 56,54; H 3,69; N 14,64; S 8,39. Rasta: C 59,39; H 3,73; N 14,44; S 8,31.

C(25) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(2-chlor-5-trifluormetilpiridin-2-iIsulfanil)fenilamino]tiazol-5-il}-(2-nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-[4-(2-Chlor-5-trifluormetilpiridin-2-ilsulfanil)fenilizotiocianatas ir 241 brom-2’-nitroacetofenonas 52 % išeiga davė oranžinę kietą medžiagą; lyd. temp. 150-152 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 8,65 (1H, pl.s), 8,38 (1H, pl.s), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74-7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).

IR (KBr); 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22Hi3CIF3N₅O₃S2.' C 47,87; H 2,37; N 12,69; S ‘11,62; Cl 6,42. Rasta: C 47,79; H 2,44; N 12,54; S 11,70; Cl 6,52.

C(26) pavyzdys: Metilo 3-[4-Amino-5-(2-metoksibenzoil)tiazol-2-ilamino]benzoatas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės pagal C(1) pavyzdyje aprašytą metodiką. 3-Metoksikarbonilfenilizotiocianatas ir 2-brom-2’-metoksiacetofenonas 59 % išeiga davė dramblio kaulo spalvos kietą medžiagą; lyd. temp. 214-215 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 10,81 (1H, s), 8,12-7,90 (4H, m), 7,62 (1H, ddd, J = .7,8, 1,2, 1,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 8,7, 8,7, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd. J = 7,5, 1,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J =

7,5, 7,5, 0,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 327

IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm’¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉Hi₇N₃O₄S: C 59,52; H 4,47; N 10,96; S 8,36. Rasta: C 59,41; H 4,46; N 10,93; S 8,38.

I i*.

'ar-'vF'

C(27) pavyzdys: {4-Amino-2-[2-(4-chlor1enil)etilamino]tiazol-5-il}-(2metoksifenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta 0(1) pavyzdyje. Produktas, gautas iš 4-chlorfenetilizotiocianato ir 2-brom-2’metoksi-acetofenono, buvo išekstrahuotas 10 % i-PrOH/CHCb. Susidariusi kieta medžiaga buvo plauta Et₂O, ir 49 % išeiga gauta dramblio kaulo spalvos kieta medžiaga; lyd. temp. 150-151 °C. '

Ή BMR (DMSO-d₆): δ 8,53 (2H, pl.s), 7,87 (1H, pl.s), 7,39-7,28 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz). 7,17 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,88 (3H, s). 3,40 (2H, pl.s), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz). FABMS (MH+): 388.

IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm’’. Analizė. Apskaičiuota pagal 0ΐ9Η₁80ΙΝ₃0₂5: C 58,83; H 4,64; N 10,83; S 8,27. Rasta: C 58,70; H 4,62; N 10,75; S 8,25.

C(28) pavyzdys: [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)tiazol-5-il]-(2,4dichlorfenil)-metanonas

Cl

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Piridilizotiocianatas ir 2,2’,4’-trichloracetofenonas 39 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 209-210 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,16 (2H, pl.s), 8,06 (1H, pl.d, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz). FABMS (MH⁺): 365.

IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 cm·’.

Analizė. Apskaičiuota pagal C15H10CI2N4OS 0.9 H₂O: C 47,23; H 3,12; N 14,69; S 8,41. Rasta: C 47,03; H 3,09; N 14,52; S 8,42.

C(29) pavyzdys: [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)tiazol-5-il]-(2metoksifenil)-metanonas

Šis junginys buvo pagamintas analogišku būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Piridiiizotiocianatas ir 2-brom-2’-metoksiacetofenonas 67 % išeiga davė nevisai baltos/dramblio kaulo spalvos kietą medžiagą; lyd. temp. 245-246 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,07 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1.6 Hz), 8,00 (2H, pl.s), 7,44-7,33 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz). 3,76 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 327.

IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₎₆Hi₄N₄O₂S: C 58,88; H 4,32; N 17,17; S 9,82. Rasta: C 58,84; H 4,33; N 17,07; S 9,90.

C(30) pavyzdys: [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)tiazol-5-iI]naftalen-2-ilmetanonas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Piridilizotiocianatas ir 2-brom-2’-acetonaftonas, po perkristalinimo iš EtOH, 12 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 242-243 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,36-8,18 (3H, m), 8,13 (1H, ddd, J = 8,4, 4,0, 1,6 Hz), 8,08-7,93 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,60 (2H, dddd, J = 14,3, 10,6, 7,9, 2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,0 Hz).

FABMS (MH⁺): 347.

IR (KBr): 3462, 3316, 3261,3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm'¹.

Ar'ializė. Apskaičiuota pagal 0igH₁₄N₄0S: C 65,88; H 4,07; N 16,17; S 9,26. Rasta; C 65,80; H 4,09; N 16,09; S 9,34.

C(31) pavyzdys: [4-Amino-2-(2-metoksibenzilamino)tiazol-5-il]-(5chlorbenzofuran-2-iI)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Metoksibenzilizotiocianatas ir 2-bromacetil-5-chlorbenzofuranas 62 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 241-242 °C.

¹H BMR (DMSO-ds): δ 9,17 (1H, pl.s), 8,78 (1H, pl.s), 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H. dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 4,51 (2H, pl.s), 3,82 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 414/416.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂oH₁₆N303CIS: C 58,04; H 3,90; N 10,15; S 7,75; Cl 8,57. Rasta: C 57,97; H 3,85; N 10,11; S 7,85; Cl 8,63.

C(32) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(2metoksifenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas analogišku būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) ir 2-brom-2’>metoksiacetofenonas 72 % išeiga davė amorfinius geltonus miltelius; lyd. temp. 180-185 °C skyla).

¹H BMR (DMSO-d_s): δ 12,40 (1H, pl.s), 10,61 (1H, pl.s), 8,16 (1H, s), 7,94 (2H, pl.s), 7,83 (1H, pl.s), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,4,

7,6, 1,6 Hz), 7,24-7,16 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J =

7,6, 7,2 Hz), 3,74 (3H,s).

FABMS (MH⁺): 366.

Analizė. Apskaičiuota pagal C,₈Hi₅N₅O2S · 0,5 H₂O: C 57,74; H 4,31; N 18,71; S 8,56. Rasta: C 57,78; H 4,29; N 18,64; S 8,53.

C(33) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,4-dimetoksibenzoiI)tiazol-2-iIamino]benzensulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brom-2',4'dimetoksiacetofenonas 75 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 249250 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,93 (1H, pl.s), 7,93 (2H, pl.s), 7,75 (4H, pl.s), 7,25 (2H, pl.s), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d. J = 1,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 435.

Analizė. Apskaičiuota pagal C18H18N4O5S2: C 49,76; H 4,18; N 12,89; S 14,76. Rasta: C 49,66; H 4,15; N 12,77; S 14,86.

C(34) pavyzdys: Etilo 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoilfenilamino)tiazol-5karboniljbenzoatas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir etilo 4bromacetilbenzoatas 95 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 225-227 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,16 (1H, s), 8,32 (2H, pl.s), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (4H, pl.s), 7,26 (2H, pl.s), 4,33 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz).

FABMS (MH⁺): 447.

Analizė. Apskaičiuota pagal C19H18N4O5S2 · 0,4 H₂O: C 50,30; H 4,18; N 12,38; S 14,13. Rasta: C 50,11; H 3,97; N 12,26; S 14,14.

C(35) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,4-dimetilbenzoil)tiazoJ-2-ilamino]benzensulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brom-2’,4’dimetilacetofenonas 75 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 242-244 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H. pl.s), 8,00 (2H, pl.s), 7,76 (2H, d, J = 9,7

Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,24 (2H, pl.s), 7,22 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H, s).

FABMS (MH⁺): 403.

Analizė. Apskaičiuota pagal C^HieN^OaSa: C 53,71; H 4,51; N 13,92 S 15,93. Rasta: C 53,47; H 4,54; N 13,69; S 15,83.

>

C(36) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(2-chIor-5-trifluormetilpiridin-2-ilsulfanil)feniIamino]tiazol-5-il}-(2,6-dichlor-4-trifluormetilfenil)metanonas

CF₃

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-[4-(2-Chlor-5-trifluormetilpiridin-2ilsulfanil)fenil]izotiocianatas ir 2-brom-2’,6’-dichlor-4'-trifluormetilacetofenonaš 52 % išeiga davė oranžinę kietą medžiagą; lyd. temp. 130-132 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 8,65 (1H, pl.s), 8,38 (1H, pl.s), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), g 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74-7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz). %

IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm''.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H13CIF3N5O3S2: C 47,87; H 2,37; N 12,69; S 11,62; Cl 6,42. Rasta: C 47,79; H 2,44; N 12,54; S 11,70; Cl 6,52.

C(37) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(2,6dichlor-4-trifluormetilfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ak, Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2’,6’dichlor-4’-trifluormetilacetofenonas 56 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą, kuri skyla aukštesnėje už 180 °C temperatūroje. i ¹H BMR (DMSO-d_s): δ 12,45 (1H, pl.d, J = 16,0 Hz), 11,10-10,80 (1H, m), 8,20 (1 H, s), 8,00 (2H, s), 7,70-7,45 (2H, m), 7,20 (1 H, d, J = 8,0 Hz).

IR (KBr): 3191,2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm'¹.

FABMS (MH⁺): 472.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁eH₁oCI₂F3N₅OS · 0,6 HOAc · 0,1 CH₂CI₂ · H₂O:

C 45,58; H 2,95; N 12,18; S 5,69; Cl 13,92. Rasta: C 45,70; H 3,05; N 12,45;

Cl 13,87.

C(38) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,6-dichior-4-trifluormetilbenzoil)tiazol-2ilaminojbenzensufonamidas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brom-2’,6’dichlor-4'-(trifluormetil)acetofenonas, po perkristalinimo iš EtOH/H₂O ir išdžiovinus panaudojant benzeno aceotropą, 46 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 294-296 °C.

¹H BMR (DMSO-d_e): δ 8,10 (1H, s), 8,05 (2H, s), 7,77 (4H, dd, J = 9,0, 14,0 Hz).

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal Ci₇Hi₂CI₂F₃N₄O₃S₂ (MH+): 510,9680. Rasta: 510,96697.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci₇HiiCI₂F₃N₄O₃S₂ · 0,1 H₂O · C₆H₆: C 40,28; H 2,51; N 10,30; S 11,97; Cl 13,51. Rasta: C 40,58; H 2,28; N 10,75; S 12,31; Cl 13,61.

C(39) pavyzdys: Fenilo 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoilfenilamino)tiazol-5karbonil] benzoatas

O

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 4-(bromacetil)fenilbenzoatas 77 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-de): 511,13 (1H, s), 8,26 (2H, pl.s), 8,15 (2H, dd, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,83-7,73 (7H. m), 7,66-7,59 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,27 (2H, s).

DSG FABMS(MH⁺): Apskaičiuota; 495,0797, Rasta: 495,0812.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₃H₁8N₄O₅S₂ · 0,2 H₂O: C 55,45; H 3,72; N 11,25; S 12,87. Rasta: C 55,34; H 3,592; N 11,01; S 12,88.

C(40) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-metoksifenilamino)tiazol-5-il]-(4-metšl-1 Himidazol-5-il)metanonas

formulė

A , pirmiausia buvo pagamintas tokiu budu. j 5-acetil-4-metil-1 Himidazolo (964 mg, 7,77 mmol; LaMattina et ai. J. Org. Chem., vol.48 (1983), pp. 897-898) tirpalą HOAc (20 ml) sulašinamas bromas (0,40 ml, 7,77 mmol). Po dviejų dienų HOAc nugarinama vakuume, o liekana paskrstoma tarp

CH2CI2 ir sotaus vandeninio NaHCO₃. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂SO₄, ir nugarinus gaunama rusva kieta medžiaga, 625 mg (40 % išeiga), kuri naudojama daugiau nebegryninta.

¹H BMR (DMSO-dfi): δ 12,65 (1H, pl.s), 7,67 (1H, s). 4,62(2H, s), 2,44 (3H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta *

C(1) pavyzdyje. 4-Metoksifenilizotiocianatas ir 5-bromacetil-4-metil-1H) imidazolas 57 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 248-50 °C.

¹H BMR (DMSO-d_s): δ 12,28 (1H, pl.s), 10,21 (1H, s), 8,00 (2H, pl.s), 7,56 (1H, s), 7,49 (2H. d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,75 (3H, s), 2,50 (3H,s).

DSG FABMS(M + Na⁺): Apskaičiuota: 352,0844. Rasta: 352,0840.

Analizė. Apskaičiuota pagal C15H15N5O2S · 0,5 H₂O: C 53,24; H 4,77; N 20,70;

S 9,48. Rasta: C 53.43; H 4,78; N 20,54; S 9,38. .

C(41) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-imidazol-1-ilfenilamino)tiazoI-5-il]-(2,4dimetilfenil)metanonas

1-(4-lzotiocianatofenil)-1H-imidazolas, kurio struktūrinė formulė v/ ^NCS — , pirmiausia buvo pagaminamas tokiu budu. j 1-(4aminofenil)-1H-imidazolo (1,00 g, 6,30 mmol; Venuti et ai., J. Med. Chem., vol. 31 (1988), pp. 2136-2145) tirpalą acetone (10 ml) 0 °C temperatūroje vienu metu buvo pilamas tiofosgeno (580 μΙ, 7,6 mmol) tirpalas acetone (15 ml) ir 25 % vandeninis Na₂CO₃ tirpalas (15 ml). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 0,5 vai. ir leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 1,5 vai. Acetonas nugarinamas sumažintame slėgyje, o liekana praskiedžiama H₂O. Kreminės spalvos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 1,20 g (95 % pagal negrynintą produktą) šviesiai gelsvai rusvos spalvos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

’H BMR (DMSO-de): δ 8,33 (1H, ), 7,81 (1H, s), 7,76 (2H. d, J = 8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-1H-imidazolas ir 2-brom-2’,4’dimetilacetofenonas 14 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 180,0-180,5 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,80 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, pl.s), 7,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,00 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm'¹.

FABMS(MH+): 390.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H19N5OS 0,2 H₂O: C 64,17; H 4,97; N 17,82; S 8,16. Rasta; C 64,14; H 4,98; N 17,68; S 8,21.

C(42) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-imidazol-1 -ilf enilamino)tiazol-5-il]-(3metiltiofen-2-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-1H-imidazolas (iš C(41) pavyzdžio) ir 2bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 83 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-de); δ 10,98 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 4,7 Hz), 7,10 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,28 (3H, s).

IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇Hi6N₅OS₂: C 56,67; H 3,96; N 18,32; S 16,81.

Rasta: C 56,38; H 4,06; N 18,13; S 16,67.

C(43) pavyzdys: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-5-ilamino)tiazol-5-il]-(1metil-1H-pirol-2-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas analogišku būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ak, Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vok 24 (1990), pp. 818-822) ir 2-chloracetil-N-metilpirolas (Croce et ak, Synthesis (1990), pp. 212-213) 42 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 284-285 °C.

¹H BMR (DMSO-d_s): δ 12,43 (1H, pl.s), 10,65 (1H, pl.s), 8,18 (1H, s), 7,94 (3H, pl.s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,92 (1H, m), 6,62 (1H. dd, J = 3,7, 2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 4,1, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s). DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 339,1028. Rasta: 339,1024.

Analizė. Apskaičiuota pagal C^H^NeOS · 0,3 H₂O: C 55,90; H 4,28; N 24,45; S 9,33. Rasta: C 56,08; H 4,28; N 24,46; S 9,33.

C(44) pavyzdys: 1-{4-[4-Amino-5-(3-metiltiofen-2-karbonil)tiazol-2ilamino]fenil}etanonas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Acetilfenilizotiocianatas ir 2-bromacetil-3metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 89 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą: lyd. temp. 171-172 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 11,14 (1H. s), 8,22 (2H. pl.s), 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz),

7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 5,0 Hz),

2,53 (3H, s), 2,39 (3H, s).

IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599, 1524, 1403, 1355, 1318, » 1275, 1170 cm '.

FABMS (MH⁺): 357.

Analizė. Apskaičiuota pagal CH7H15N3O2S2 · 0,5 H₂O: C 55,72; H 4,40; N 11,47; S 17,50. Rasta: C 55,92; H 4,44; N 11,51; S 17,44.

C(45) pavyzdys: trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3-metiltiofen-2karbonil)tiazoi-2-ilamino]benzoil}dihidrofuran-2-onas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. Produktas, gautas iš 4-izotiocianatobenzoil-DL- ę homoserino laktono ir 2-bromacetil-3-metiltiofeno (iš C(19) pavyzdžio), buvo išekstrahuotas j 10 % i-PrOH/CHCI₃. Po sparčiosios chromatografijos, eliuuojant 2-3-4-5-6 % MeOH/CH₂CI₂ laipsnišku gradientu, 43 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 162-3 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,05 (1H, s), 8,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (2H, pl.s), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d. J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,73 (1H, kv, J = 9,3 Hz), 4,40 (1H, ddd, J = 10,8,

8,7, 2,0 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 10,2, 8,7, 6,7 Hz).

IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm''.

FABMS (MH⁺): 443.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H18N4O4S2 0,4 H₂O: C 53,41; H 4,21; N 12,46; S 14,26. Rasta: C 53,56; H 4,28; N 12,30; S 14,43.

C(46) pavyzdys: Etilo 3RS-[4-amino-5-(3-metiltiofen-2-karbonil)tiazol-2ilaminojbutiratas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. Produktas, gautas iš etilo dl-3-izotiocianatobutirato ir 2-bromacetil-3-metiltiofeno (iš C(19) pavyzdžio), buvo išekstrahuotas 10 % i-PrOH/CHCb. Po sparčiosios chromatografijos, eliuuojant 3 %

MeOH/CH₂CI₂, 45 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 129-30 °C.

¹H BMR (DMSO-ds): δ 8,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (2H, pl.s), 7,53 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,05 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 1,22-1,12 (6H, m).

IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm'¹.

FABMS (MH⁺): 353.

Analizė. Apskaičiuota pagal C15H19N3O3S2: C 50,97; H 5,42; N 11,89; S 18,14. Rasta: C 50,81; H 5,39; N 11,72; S 17,97.

C(47) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(4-metiltiazol-5-karbonil)tiazol-2-ilamino]benzensuifonamidas

Br

5-Bromacetil-4-metiltiazoIas, kurio struktūrinė formulė ⁰ buvo pagamintas taip, kaip aprašyta Sych et al., J. Gen. Chem. USSR, vol.32 (1962), pp. 970-975. J 1-(4-metiltiazol-5-il)etanono (2,05 mg, 14,5 mmol; Ganapathi et ak, Proc. Indian Acad. Sci. Sect. A, vol. 22 (1945), pp. 362-378) tirpalą HOAc (3 mi) sulašinamas bromas (0,75 mi, 7,77 mmol). Mišinys maišomas 85 °C temperatūroje 1,5 valandos ir jis pavirsta geltonomis sulipusiomis nuosėdomis. Pridedama HOAc (3 ml) ir po 1,5 vai. leidžiama atvėsti. HOAc nugarinama vakuume, o liekana paskirstoma tarp CH2CI2 ir sotaus vandeninio NaHCO3. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas Na₂SO₄, ir nugarinus gaunama juoda kieta medžiaga, 1,3 g (41 % išeiga), kuri naudojama negryninta.

Ή BMR (CDCb): δ 8,85 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,81 (3H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta

C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 5-bromacetil-4metiltiazolas 31 % išeiga davė rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 265-266 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 11,18 (1 H, s), 9,08 (1H, s), 8,30 (2H, pl.s), 7,78 (4H, pl.s), 7,72 (2H, pl.s), 2,55 (3H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆Hi₃N₅O₃S₃: C 42,52; H 3,31; N 17,11; S 24,32. Rasta: C 42,28; H 3,33; N 17,15; S 24,52.

C(48) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(3-metiltiofen-2-karbonil)tiazol-2-ilamino]benzensulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-bromacetil3-metiltiofenas (iš C (19) pavyzdžio) 69 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 284,5-286,0 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 11,11 (1H, s), 8,20 (2H, pl.s). 7,80 (2H, d, J = 10,7 Hz),

7,76 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,26 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,38 (3H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C15H14N4O3S3: C 45,67; H 3,58; N 14,20; S 24,39. Rasta; C 45,52; H 3,58; N 14,04; S 24,36.

C(49) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(3-metiibenzo[b]tiofen-2-karbonil)tiazoI-2ilamino]benzensulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-(2-bromacetil)-3metilbenzo[b]tiofenas 73 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 274,0275,5 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 11,17 (1H, pl.s), 8,33 (2H, pl.s), 8,04-7,97 (1H, m), 7,90-7,84 (1H, m), 7,78 (4H, pl.s), 7,51-7,44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2,52 (3H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci9H₁₆N4O₃S₃; C 51,33; H 3,63; N 12,60; S 21,64. Rasta; C 51,19; H 3,67; N 12,31; S 21,37.

C(50) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,5-dimetiltiofen-3-karbonil)tiazol-2ilamino]benzensulfonamidas

kurio

3-Bromacetil-2,5-dimetiltiofenas, struktūrinė formulė

Br'

o

CH, , buvo pagamintas taip pat kaip ir 2-brom-2’-jodacetofenonas

C(12) pavyzdžiui. Iš 3-acetil-2,5-dimetiltiofeno (6,83 g, 44,3 mmol) buvo gauta

10,1 g (98 % išeiga) geltonos alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,22 (1H, s), 4,64 (2H, s). 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 3-bromacetil-2,5dimetiltiofenas 69 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 263-5 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,02 (1H, s), 8,05 (2H, pl.s), 7,76 (4H, s), 7,25 (2H, s), 6,87 (1H, s), 2,43 (3H, s), 2,38 (3H, s)..

Analizė. Apskaičiuota pagal C16H16N4O3S3: C 47,04; H 3,95; N 13,71; S 23,55. Rasta: C 47,01; H 3,92; N 13,62; S 23,47.

C(51) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrochinolin-6karbonil)tiazol-2-ilamino]benzensulfonamidas

aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-izotiocianatobenzensulfonamidas ir 6(bromacetii)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrochinolinas 48 % išeiga davė pilkai geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 300-305 °C.

¹H BMR (DMSO-d_s): δ 11,08 (1H, s), 10,32 (1H, s), 8,17'(2H, pl.s), 7,82-7,70 (4H, m), 7,58-7,45 (3H, m), 7,27 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,93 (4H, t, J « 7,7 Hz).

IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm’¹. DSG FABMS. Apskaičiuota pagal C19H18N5O4S2 (MH⁺): 444,0800. Rasta: 444,0816.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉Hi7N5O4S₂ · 0,6 MeOH: C 50,88; H 4,23; N 15,13; S 13,86. Rasta: C 51,02; H 4,00; N 15,00; S 13,60.

C(52) pavyzdys: 4-[4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il](2,6-dichlorfenil)metanonas

2-Brom-2',6’-dichloracetofenonas, kurio struktūrinė formulė

Cl o

A -A ^Br ^Cl , buvo pagamintas tokiu būdu. j 2’,6’-dichloracetofenoną (1,0 g, 5,30 mmol) HOAc (5 ml) įlašinama bromo (272 μΙ, 5,30 mmol). Mišinys kaitinamas 90°C temperatūroje 1 vai., po to praskiedžiamas lediniu vandeniu ir paskirstomas tarp eterio ir sotaus vandeninio NaHCO₃. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO₄, sukoncentruojamas ir, pridėjus heksano, du kartus aceotropiškai džiovinamas; gaunama 1,41 g (100 % išeiga) gelsvos alyvos, kurios ¹H BMR ir IR spektrai sutampa su anksčiau aprašytos medžiagos spektrais (žr. Mlotkovvska et ak, Pol. J. Chem., vol. 55 (1981), pp. 631-642); ji naudojama negryninta.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24, (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2’,6’dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) 47 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 203-208 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,47 (1H, d, J = 17,7 Hz), 10,83 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,22-7,80 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,76-7,36 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz). Analizė. Apskaičiuota pagal C^H^NsOSCR C 50,51; H 2,74; N 17,32; S 7,93; Cl 17,54. Rasta: C 50,32; H 2,78; N 17,11; S 7,91; Cl 17,75.

C(53) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(1H-imidazol-2-il)fenilamino]tiazol-5-iI}(2,6-dichlor-4-trifluormetilfenil)metanonas

kurio

2-(4-Nitrofenil)-1 H-imidazolas, \\ //-^N0= struktūrinė formulė

, pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. J 2-fenilimidazolo (5,00 g, 34, 7 mmol) tirpalą kone. H₂SO₄ (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama kone. HNO₃ tirpalo (2,2 ml, 35 mmol) koncentruotoje H₂SO₄ (5 ml). Susidaręs rudas mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2 vai., ir skaldomas susmulkintu ledu. Susidaro blyškios baltos nuosėdos, kurios nufiltruojamos. Filtratas pašarminamas 2N NaOH iki pH 9. Susidaro geltonos nuosėdos, kurios nufiltruojamos, plaunamos H₂O, ir perkristalinus iš verdančio MeOH gaunama 3,0 g (46 % išeiga) geltonos kietos medžiagos. Šis negrynas produktas naudojamas daugiau nebegrynintas.

Ή BMR (MeOH-d₄): δ 8,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, s).

Po to buvo pagamintas 4-(1H-imidazol-2-il)anilinas, kurio struktūrinė gįįsi.

formulė ^H , tokiu būdu. j 2-(4-nitrofenil)-1 H-imidazolo (1,5 g,

7,93 mmol) suspensiją absoliučiame etanolyje (30 ml) pridedama 10 % Pd-C (250 mg). Gautas mišinys maišomas H₂ atmosferoje 5 valandas. Šis mišinys nufiltruojamas per Celito sluoksnelį. Sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje, gaunama 1,20 g (negryninto produkto išeiga 95 %) raudonos dervos pavidalo medžiagos, kuri toliau naudojama negryninta.

2-(4-lzotiocianatofenil)-1 H-imidazolas, kurio struktūrinė formulė

NCS , buvo pagamintas taip pat kaip ir C(4) pavyzdžio 1-(4izotiocianatofenil)-1 H-imidazolas. Iš 4-(1H-imidazol-2-il)anilino 85 % išeiga

gauta šiek tiek rusva kieta medžiaga, kuri buvo perkristalinta iš CHCI₃ ir toliau naudota daugiau nebegryninta.

¹H BMR (MeOH-d₄): δ 7,88 (4H, pl.d, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta

C(1) pavyzdyje. 2-(4-lzotiocianatofenil)-1H-imidazolas ir 2-brom-2’,6’-dichlor4’-trifluormetilacetofenonas, išgryninus preparatinės , plonasluoksnės chromatografijos metodu eliuentu naudojant MeOH:CHCI₃ (8:92), 21 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 195-197 °C.

¹H BMR (DMSO-d_s): δ 11,0 (1 H, s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, pl.s).

IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm-¹.

DSG FABMS. Apskaičiuota pagal C₂oH₁₃Cl2F₃N₅OS (MH⁺): 498,0170. Rasta: 498,0183.

Analizė. Apskaičiuota pagal C2oH₁₂Cl2F₃N₅OS · H₂O: C 46,52; H 2,73; N 13,56; Ci 13,73; S 6,21. Rasta: C 46,45; H 2,78; N 13,40; Cl 13,73; S 6,11.

C(54) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)tiazol-5-il]-(2,4dimetilfenil)metanonas

N

H

4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas, kurio struktūrinė formulė

a , buvo pagamintas tokiu budu. J 4-morfolinoaniliną (2,0 g, 11,2 mmol) ir trietilaminą (5,01 mi, 35,9 mmol) THF (200 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas tiofosgenas (1,03 ml, 13,5 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj, po to paskirstomas tarp eterio ir vandens. Eterinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO₄ ir sukoncentravus gaunama 2,46 g (99 %) tamsiai rudos kietos medžiagos.

¹H BMR (CDCb): δ 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,80 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,0 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas ir 2-brom-2’,4’dimetilacetofenonas 28 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 253-254,5 °C.

¹H BMR (DMSO-ds): δ 10,44 (1H, s), 7,98 (2H, pl.s), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,04 (4H, t. J = 4,7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,20 (3H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂2H24N₄O₂S: C 64,68; H 5,92; N 13,71; S 7,85. Rasta: C 64,49; H 5,97; N 13,64; S 7,93.

C(55) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)tiazol-5-ilJ-(2,6· dichlorfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfoiinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 2-brom2’,6’-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) 9 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 245-247 °C.

¹H BMR (DMSO-ds): δ 10,58 (1H. s), 8,02 (2H, pl.s), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz), 3,06 (4H. dd, J = 5,0,4,2 Hz).

Analizė. Apskaičiuota pagal C2oHi₈N₄0₂SCI: C 53,46; H 4,04; N 12,47; S 7,14; Cl 15,78. Rasta: C 53,39; H 4,04; N 12,47; S 7,21; Cl 15,71.

C(56) pavyzdys: Etilo 4-[4-Amino-5-(2,6-dichlorbenzoil)tiazol-2-ilamino] benzoatas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Etoksikarbonilfenilizo.tiocianatas ir 2-brom-2’,6’dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) 48 % išeiga davė geltoną kietą amorfinę medžiagą.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 11,13 (1H, s), 8,15 (2H, pi.s), 7,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58-7,40 (3H, m), 4,27 (2H, kv, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Analizė. Apskaičiuota pagai C19H15N3O3SCI2: C 52,30; H 3,47; N 9,63; S 7,35; Cl 16,25. Rasta: C 52,20; H 3,42; N 9,63; S 7,44 Cl 16,26.

C(57) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il](2,4,6-trimetilfenil)metanonas

2-Brom-2’,4’,6’-trimetilacetofenonas, kurio struktūrinė formulė o ch₃ ^CH3, buvo pagamintas taip pat kaip ir 2-brom-2’jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 2,4,6-trimetilacetofenono (1,50 g, 9,25 mmol) gauta 2,26 g (100 %) skaidrios alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

Ή BMR (CDCb): δ 6,87 (2H, s), 4,27 (2H, s), 2,22 (9H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2’,4’,6’trimetilacetofenonas 26 % išeiga davė geltonus miltelius, kurie skyla virš 185 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 12,42 (1H, pl.s), 10,66 (1H, pl.s), 8,17 (1H, s), 7.96 (2H, pl.s), 7,75 (1H, pl.s), 7,44 (1H, pl.s), 7,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,11 (6H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota; 378,1389. Rasta: 378,1381.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H19N5OS · 0,3 H₂O: C 62,74; H 5,16; N 18,29; S 8,37. Rasta: C 62,96; H 5,14; N 18,24; S 8,35.

C(58) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il](2,3,6-trimetiIfenil)metanonas

H₃C

2-Brom-2’,3’,6’-trimetilacetofenonas, kurio struktūrinė formulė ^H3^C, ^h3^c ch₃ ’ _buv0 p_ag_ami_nt_as taip pat kaip ir 2-brom-2’-jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdi). Iš 2’,3’,6^,-trimetilacetofenono (1,50 g, 9,25 mmol) gauta 2,10 g (93 %) skaidrios alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2’,3’,6'trimetilacetofenonas 70 % išeiga davė geltonus miltelius, kurie skyla virš 196 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,41 (1H, pl.s), 10,65 (1H, pl.s), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, pl.s), 7,70 (1H, pl.s), 7,52 (1H, pl.s), 7,17 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,82 (2H, S), 2,11 <9H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H19N5OS: C 63,64; H 5,07; N 18,55; S 8,50.

Rasta: C 63,40; H 5,17; N 18,37; S 8,36.

C(59) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-sulfamoilfenilamino)tiazol-5-il]-(3,5dimetilpiridin-4-il)metanonas

4-(Bromacetil)-3,5-dimetilpiridino hidrobromidas, kurio struktūrinė h₃c ⁰ Ta

Br—'y— N . HBr formulė ^HjC , pirmiausia buvo pagaminamas tokiu būdu. 4-Acetil3.5- dimetilpiridinas (500 mg, 3,36 mmol; Kutney et ai., Can. J. Chem., vol. 41 (1963), pp. 695-702) buvo ištirpintas 30 % HBr acto rūgštyje (1 ml), pašildoma iki 70 °C ir veikiama bromo (0,17 ml, 3,36 mmol) 30 % HBr acto rūgštyje mišiniu (0,5 ml). Po 2 valandų mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir pridedama eterio (8 ml). Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos eteriu (2x) ir išdžiovinus gaunama 1,03 g (100 %) ryškiai raudonos spalvos kietos medžiagos, lyd. temp. 222-225 °C, kuri buvo naudota negryninta.

Galutinis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfamidas ir 4-(bromacetil)3.5- dimetilpiridino hidrobromidas davė geltonai rudą kietą medžiagą, kuri buvo gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 10 % MeOH/CHCb, ir po perkristalinimo iš MeOH gauta 35 mg (51 %) amorfinės geltonos kietos medžiagos.

¹H BMR (DMSO-de). δ 11,09 (1H, s), 8,32 (2H, s), 8,18 (2H. pl.s), 7,74 (4H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 7,27 (2H, s), 2,15 (6H, s).

IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C17H17N5O3S2 · 0,4 H₂O · 0,3 MeOH: C 49,44; H 4,56; N 16,66; S 15,26. Rasta: C 49,13; H 4,31; N 16,16; S 15,10.

C(60) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-iI]-(2,6dimetilfenilmetanonas

pagamintas pagal metodiką o-nitroacetofenonui gauti (Reynolds et ak, Org. Syn. Coli., vol. IV (1963), pp. 708-710). Iš 2,6-dimetilbenzenkarboksirūgšties (3,00 g, 20,0 mmol) gauta 2,56 g (86 % išeiga) geltonos alyvos, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCIa): δ 7,16 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,25 (6H, s).

2-Brom-2’,6’-dimetilacetofenonas, kurio struktūrinė formulė buvo pagamintas taip kaip 2-brom-2’-jodacetofenonas (žr.

C(12) pavyzdį). Iš 2’,6’-dimetilacetofenono (1,50 g, 10,1 mmol) gauta 2,04 g (89 %) skaidrios alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,21 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H,

s), 2,26 (6H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta

C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm.

Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2’,6’dimetilacetofenonas 71 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą, kuri skyla virš

185 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 12,41 (1H, pl.s), 10,67 (1H, pl.s), 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8.7, 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,15 (6H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 364,1232. Rasta: 364,1227.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉Hi7N₅OS 0,3 CH3OH: C 62,14; H 4,92; N 18,77; S 8,60. Rasta: C 62,43: H 5,15; N 18,91; S 8,60.

C(61) pavyzdys: [4-Am^;ro-2-(1H-benzimidazoI-6-ilamino)tiazol-5-il]-(2m-ril-6-nitrofenil)metanonas

NH

H

2’-Metil-6’-nitroacetofenonas, kurio struktūrinė formulė ² buvo pagamintas pagal metodiką o-nitroacetofenonui gauti (žr. Reynolds et ak, Org. Syn. Coli., vol. IV (1963), pp. 708-710). Iš 2-metil-6nitrobenzenkarboksirūgšties (15,0 g. 82,8 mmol) gauta 14,7 g (99 % išeiga) geltonos alyvos, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCI3): δ 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 7.5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).

2-Brom-2’-metil-6’-nitroacetofenonas, kurio struktūrinė formulė

Br

, buvo pagamintas taip kaip 5-bromacetil-4-metil-1H-imidazolas (žr. C(40) pavyzdi). Iš negryninto 2’-metil-6’-nitroacetofenono (1,56 g, 8,72 mmol) gauta 2,17 g (97 % išeiga) baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudota negryninta.

¹H BMR (CDCI₃): δ 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, s), 2,40 (3H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta

I

C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2’-metil-6’nitroacetofenonas 32 % išeiga davė rudą kietą medžiagą, lyd. temp. 198-201 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12/10 (1H, pl.s), 10,78 (1H. pl.s), 8,17 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 8,00 (2H, pl.s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,627,44 (2H, m), 7,19 (1H, d, J - 7,5 Hz), 2,30 (3H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 395,0926. Rasta: 395,0920.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci8Hi₄N₆O3S · 0,5 H2O: C 53,59; H 3,75; N 20,83; S 7,95. Rasta; C 53,43; H 3,67; N 20,68; S 7,81.

C(62) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-illfenilamino)tiazol-5-il]-(2,6dimetilfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta 0(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 2-brom2’,6'-dimetilacetofenonas (iš C(60) pavyzdžio) 23 % išeiga davė rudą kietą medžiagą, lyd. temp. 221-223 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,42 (1H, s), 7,95 (2H, pl.s), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18-7,10 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (2H, d, J - 9,0 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,16 (6H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota; 408,1620. Rasta: 408,1607.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H24N4O2S · 0,75 Η₂Ο: C 62,61; H 6,09; N

13,28; S 7,60. Rasta: C 62,64; H 6,10; N 13,05; S 7,55.

C(63) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-5-ilamino)tiazol-5-ilJ-(3,5 dic.hlorpiridin-4-il)metanonas

NH₂

4-Bromacetil-3,5-d'^;r.hlorpiridinas, kurio struktūrinė formulė

Br buvo pirmiausia pagamintas tokiu būdu. 3,5-Dichlorpiridin-4-karboksirūgšties (4,00 g, 20,9 mmol; Cale et ak, J. Med. Chem., vol. 32 (1989), pp. 21782199), benzeno (20 ml), DMF (0,4 ml) ir tionilo chlorido (3,80 ml, 52,0 mmol) mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 60 min., paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, sukoncentruojamas vakuume, liekana suspenduojama eteryje (20 ml) ir atsargiai veikiama trimetilsilildiazometano tirpalu (25 ml 2,0 M heksanuose). Po 72 valandų per 20 min. atsargiai sulašinama 48 % HBr (18 ml); iš pradžių intensyviai skiriasi dujos. Po 30 min. mišinys atsargiai pašarminamas NaHCO₃ ir ekstrahuojamas eteriu, Eteriniai sluoksniai džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinus gaunama oranžinė alyva, kuri gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojant ją 50 %

CH2Cl2/heksane; išskiriama 2,50 g (51 %) 3,5-dichlor-4-karbonilchlorido, kuris yra geltona alyva; iš jos gaunama 2,00 g (36 %) norimo produkto, kuris yra gelsvi kristalai, tamsėjantys kambario temperatūroje. Ši medžiaga toliau naudojama negryninta.

BMR (CDCb): δ 8,58 (2H, s), 4,37 (2H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C₇H₄BrCI₂NO · 0,02 C₆H₁₄: C 31,60; H 1,59; N 5,18. Rasta: C 31,92; H 1,59; N 5,24.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.).. vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 4-(bromacetil)-3,5dichlorpiridinas davė produktą, kuris buvo išekstrahuotas j 10 % MeOH/CHCI₃ ir po chromatografijos per kolonėlę, eliuuojamą tuo pačiu tirpikliu, gauta amorfinė kieta medžiaga, 198 mg (55 %). Analitinis mėginys nusodintas iš EtOH, lyd. temp. 235-240 °C (skyla).

¹H BMR (CD₃OD): δ 8,60 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, pl.s), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H. dd, J = 1,2, 8,7 Hz).

IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm'¹.

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota pagal C₁₆HnCI₂N6OS (MH⁺): 405,0092. Rasta: 405,0079.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆HioCl2N₆OS · 1,1 H₂O: C 45,21; H 2,89; N 19,77; Cl 16,68: S 7,54. Rasta: C 45,49; H 2,59; N 19,64; Cl 16,62; S 7,43,

C(64) pavyzdys: 2S-[4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-5-ilamino)tiazol-5karborvij-N-karbobenziloksipirolidinas

2S-Bromacetii-N-karbobenziloksipirolidinas, kurio struktūrinė formulė , pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. Nkarbobenziloksi-L-proIino chloranhidridas (1,20 g, 4,80 mmoi) buvo pagamintas pagal Aoyama et ai. Chem. Pharm. Bull., vol. 29 (1981), pp. 3249-3255, panaudojant oksalilchloridą ir katalitinį kiekį DMF. I šį negryninto chloranhidrido tirpalą THF (5 ml) ir MeCN (5 ml) 0 °C temperatūroje atsargiai sulašinamas trimetilsilildiazometano tirpalas (5,0 ml 2,0 M heksane): iš pradžių intensyviai skiriasi dujos. Susidariusi raudona suspensija paliekama sušilti ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Po to rudas mišinys atšaldomas iki 0 °C, atsargiai veikiamas 47 % HBr (4,1 ml) ir eterio (10 ml) mišiniu; iš pradžių intensyviai skiriasi dujos. Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 1 vai., po to pašarminama sočiu vandeniniu NaHCO₃ (20 ml) ir ekstrahuojama EtOAc (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinus gaunama ruda alyva, 1,57 g (100

I

%), kuri toliau naudojama negryninta.

BMR (CDCIa): δ 7,44-7,24 (5H, m), 4,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 15,6 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2S-bromacetil-Nkarbobenziloksipirolidinas davė kietą medžiagą, kuri buvo nusodinta iš iPrOH/heksano du kartus ir gauta geltona amorfinė kieta medžiaga, 154 mg (54 %); lyd. temp. 150-165 °C (skyla).

’H BMR (DMSO-de): δ 12,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,68 (1H, d, J = 19,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,10-7,70 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 34,8 Hz), 7,45-7,05 (5H, m), 5,17-4,80 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,30-4,18 (1H, pi.m), 2,33-1,70 (2H, pi.m).

IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₃H23N₆O3S (MH⁺): 463,1552. Rasta: 463,1538.

Analizė. Apskaičiuota pagal C23H22N6O3S · 0,1 H₂O · 0,7 iPrOH: C 59,53; H 5,53; N 16,60; S 6,33. Rasta: C 59,53; H 5,53; N 16,60; S 6,22.

C(65) pavyzdys: 2S-[4-Amino-2-(4-sulfamoilfenilamino)tiazol-5-karbonil]-

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianatobenzensulfonamidas iš 2S-bromacetil-Nkarbobenziloksipirolidinas (žr. C(64) pavyzdį) davė kietą medžiagą, kuri buvo gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą 5 % MeOH/CHCI₃, ir gauta geltona amorfinė kieta medžiaga, 140 mg (46 %); lyd. temp. 150-160 °C (skyla).

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,05 (1H, d, J ’= 10,0 Hz), 7,98 (2H, pl.d, J = 17,1 Hz), 7,79 (4H, dd, J = 12,1, 9,7 Hz), 7,41-7,11 (5H, m), 5,15-4,89 (2H, m), 4.32-4,21 (1H, pl.m), 3,51-3,40 (2H, pl.m), 2,35-2,13 (1H, pl.m), 1,93-1,75 (3H, pl.m).

IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527,1420, 1157 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C22H23N5O5S2CS (M+Cs⁺): 634,0195. Rasta: 634,0215.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H23N5O5S2 0,3 H₂O · 0,1 CHCI₃: C 51,15; H 4,60; N 13,50; S 12,36. Rasta: C 51,36; H 4,63; N 13,31; S 12,47.

C(66) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazoI-5-il]-(2brom-6-metilfenil)metanonas

buvo pagamintas analogišku būdu kaip ir o-nitroacetofenonas (žr. Reynolds et ak, Org. Syn. Coli., vol IV (1963), pp. 708-710). Iš 2-metil-6brombenzenkarboksirūgšties (3,10 g, 14,4 mmol) buvo gauta 2,45 g (80 %) geltonos alyvos, kurios ¹H BMR spektras atitiko anksčiau aprašytos medžiagos spektrą (Svventon et ak, J. Org. Chem., vok 58 (1993), pp. 33083316). Toliau naudota negryninta medžiaga.

2,2^,-Dibrom-6’-metilacetofenonas, kurio struktūrinė formulė

Br O buvo pagamintas analogišku būdu kaip ir 2-brom-2’jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš negryno 2’-brom-6’-metilacetofenono (1,00 g, 4,69 mmol) gauta 1,48 g geltonos alyvos, kuri toliau buvo naudojama negryninta. ^{1 1}H BMR (CDCb): δ 7,44-7,37 (1H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 4,42 (2H, s), 2,31 (3H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-izotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2,2’-dibrom-6’metilacetofenonas 32 % išeiga davė rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 208-210 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,43 (1H, pl.s), 10,74 (1H, pl.s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,75 (1H, pl.s), 7,44 (1H, pl.s), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28-7,14 (3H, m), 2,22 (3H, s).

ESIMS (MH⁺): 428/430.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci₈Hi₄N₅OSBr · 1,0 H₂O: C 48,44; H 3,61; N 15,69; S 7,18; Br 17,90. Rasta: C 48,54; H 3,69; N 15,57; S 7,11; Br 17,88.

C(67) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(3metilbifenil-2-il)metanonas NK

1-(3-Metilbifenil-2-il)etanonas, kurio struktūrinė formulė o

, buvo pagamintas tokiu būdu. į 2’-brom-6’-metilacetofenoną (iš C(66) pavyzdžio; 760 mg, 3,58 mmol) ir Pd(OAc)₂ (114 mg) DMF (38 ml) 0 °C temperatūroje Ar atmosferoje pridedama fenilboro rūgšties (495 mg), o po to 2M vandeninio Na₂CO₃ (1,6 ml). Mišinys kaitinamas 90 °C temperatūroje 3 vai., po to praskiedžiamas vandeniu (50 ml) ir ekstrahuojamas eteriu (2 x 100 ml). Eteriniai ekstraktai sukoncentruojami iki negryno produkto, kuris buvo gryninamas chromatografuojant per kolonėlę, eliuavimui naudojant 2-5 % eterio/heksano laipsnišką gradientą, ir gaunama 670 mg (89 % išeiga) geltonos alyvos, kuri naudojama daugiau nebegryninta.

’H BMR (CDCb): δ 7,44-7,31 (5H, m), 7,25-7,19 (2H, m), 7,16-7,09 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,93 (3H, s).

2-Bromacetil-3-metilbifenilas, kurio struktūrinė formulė , buvo pagamintas analogišku budu kaip ir 2-brom-2’jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš negryno 1-(3-metilbifenil-2-il)etanono (295 mg, 1,40 mmol) gauta 413 g geltonos alyvos, kuri toliau buvo naudojama negryninta.

’H BMR (CDCb): δ 7,48-7,18 (8H, m), 4,42 (2H, s), 2,38 (3H, s). a

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta _w

C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. y Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-bromacetil-3metilbifenilas 49 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 184-190 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 8,13 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,38-7,15 (7H, m), 2,35 (3H, s).

DSG FABMS (M⁺): Apskaičiuota: 426,1389. Rasta: 426,1374.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₄Hi9N₅OS · 1,0 H₂O · 0,3 CH₃CN: C 64,84; H 4,84; N 16,29; S 7,03. Rasta: C 64,88; H 4,69; N 16,40; S 7,28.

C(68) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-metoksibenzilamino)tiazol-5-il]-(2,5dimetiltiofen-3-ii)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) >

pavyzdyje. 3-Bromacetil-2,5-dimetiltiofenas (iš C(52) pavyzdžio) ir 1-(2izotiocianatoetil)-4-metoksibenzenas 72 % išeiga davė baitą kietą medžiagą; lyd. temp. 175 °C.

¹H BMR (DMSO-ds): δ 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,24 (1H, s), 4,88 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,98 (3H, s).

IR (KBr): 3311, 2920, 1663, 1552, 1514, 1244 cm·¹.

FABMS (MH⁺): 380.

Analizė. Apskaičiuota pagal G18H19N3O2S2: C 57,88; H 5,13; N 11,25; S 17,17. Rasta: C 57,97; H 5,11; N 11,33; S 17,28.

C(69) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-morfolin-4-illfenilamino]tiazol-5-il}-(3,5dichlorpiridin-4-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 4bromacetil-3,5-dichlorpiridinas (iš C(63) pavyzdžio) 58 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 291,5-292,5 °C.

¹H BMR (DMSO-ds): δ 10,75 (1H, s), 8,71 (2H, s), 8,32 (1H, pl.s), 8,01 (1H, pl.s), 7,30 (2H, pl.s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,5 Hz).

FABMS (MH⁺): 450/452.

Analizė. Apskaičiuota pagal C19HVN5O2SCI2: C 50,67; H 3,80; N 15,55; S 7,12, Cl 15,74. Rasta: C 50,55; H 3,83; N 15,29; S 6,95; Cl 15,47.

C(70) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-metiIpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5il}-(3,5-dichlorpiridin-4-iI)metanonas

NO, formulė

F2 —N N \__/

« r , pirmiausia buvo pagaminamas tokiu būdu. 1Metilpiperazino (4,00 g, 39,9 mmol) ir 1-chlor-4-nitrobenzeno (3,14 g, 20,0 mmol) mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 24 valandas, leidžiama atvėsti ir praskiedžiama vandeniu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas MeOHOHaCb (20:80, 4 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, nufiltruojama, sukoncentruojama sumažintame slėgyje ir perkristalinus iš etanolio gaunama 3,2 g (75 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri atitinka anksčiau aprašytą medžiagą pagal ¹H BMR (de Silva et ak, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, vok 9 (1993), pp. 1611-1616); ji naudojama negryninta.

4-(4-Metilpiperazin-1-il)anilinas, kurio struktūrinė formulė —/N——NHj —' '—' , toliau buvo pagaminamas tokiu būdu. J 1-metil-4-(4nitrofenil)piperazino (2 g, 9,02 mmol) suspensiją absoliučiame etanolyje (30 ml) pridedama 10 % Pd-C (250 mg). Gautas mišinys maišomas H₂ atmosferoje 5 vak, po to nufiltruojamas per celito sluoksnelj. Sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje, gaunama 1,7 g (99 % išeiga) rudos kietos medžiagos, kuri toliau naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCI3): δ 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, pl.s), 3,15 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,40 (3H, s).

1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas, kurio struktūrinė formulė buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4-metilpiperazin-1il)anilino gauta 1,7 g (83 % išeiga) kreminės spalvos kietos medžiagos; lyd. temp. 118-120 °C (lit. 120-122 °C, Galstuchova et ai., J. Org. Chem. USSR (Engi. Transl.), vol. 5 (1969), pp. 1121-1124), kuri buvo naudojama negryninta. IR spektras sutapo su Martvon et ai., Chem. Zvesti, vol. 27 (1973), pp. 808-810 aprašytu spektru.

¹H BMR (CDCI₃); δ 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,52 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,24 (3H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C12H15N3S: C 61,77; H 6,48; N 18,01; S 13,69. Rasta; C 61,51; H 6,56; N 17,86; S 13,69.

Norimas junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)4-metilpiperazinas ir 4-bromacetil-3,5dichlorpiridinas (iš C(63) pavyzdžio) davė negryną kietą medžiagą, kurią perkristalinus iš EtOH/H₂O gauta 40 mg (23 % išeiga) rusvos kietos medžiagos; lyd. temp. 150-151 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆); δ 10,78 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,00-8,41 (2H, m), 7,24 (2H, pl.s), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0,4,7 Hz), 2,20 (3H, s).

IR (KBr); 3395, 2925, 1618, 1546, 1541, 1426, 1240 cm'¹.

DSG FABMS; Apskaičiuota pagal C20H21GI2N6OS (MH⁺); 463,0875. Rasta; 563,0861.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂oH2oCI₂N₆OS · 0,6 H₂O · 0,1 EtOH 0,05 CHCI₃; C 50,20; H 5,06; N 16,22; S 6,19, Cl 14,71. Rasta: C 50,34; H 5,11; N 16,53; S 6,43; Cl 14,74.

C(71) pavyzdys; {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5il}-(2,5-dichIorfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2brom-2',6’-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOH/H₂O davė 2,2 g (64 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp. 160-162 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,60 (1H, s), 8,00 (2H, pl.s), 7,20-7,41 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,18 (3H, s).

IR (KBr); 3394, 3164, 2942, 2810, 1610,1546, 1427, 1242 cm‘¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₁H22CI₂N₅OS (MH⁺): 462,0922. Rasta: 462,0906.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂iCI₂N₅OS · 0,5 H₂O · 1 EtOH 0,1 CH₂CI₂:

C 52,75; H 5,40; N 13,32; S 6,10, Cl 14,83. Rasta: C 53,06; H 5,37; N 13,51; S 6,26; Cl 14,63.

C(72) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazoI-6-ilamino)tiazol-5-il]-(3,5dibromtiofen-2-il)metanonas

buvo pirmiausia pagamintas tokiu būdu. j 2,4-dibromtiofeno (2,0 g, 8,27 mmol) ir acetilchlorido (0,82 ml, 11,6 mmol) tirpalą eteryje (3 ml) dalimis pridedama AlCb (1,5 g, 11,2 mmol). Po 4 valandų pridedama kita acetilo chlorido ir AICI₃ porcija, mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. ir paliekamas atvėsti. Reakcijos mišinys atsargiai skaldomas ledu ir ekstrahuojamas eteriu. Eterinių sluoksnių spalva panaikinama aktyvuota anglimi, džiovinama MgSO₄, perleidžiama per silikagelio sluoksnj ir sukoncentravus gaunama 1,8 g (77 % išeiga) tamsiai rudos alyvos, kurios ¹H BMR spektras sutampa su anksčiau aprašytos medžiagos spektru (žr. dėl Agua et ak, J. Heterocycl. Chem., vol. 18 (1981), pp. 1345-1347; medžiaga naudojama daugiau necharakterizuota.

2-Bromacetil-3,5-dibromtiofenas, kurio struktūrinė formulė

Br

Br ^Br, toliau buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 2-brom-2’jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 2-acetil-3,5-dibromtiofeno (220 g, 0,77 mmoi) gauta 295 mg tamsiai rudos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,13 (1H, s), 4,54 (2H, s).

Pagaliau galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-bromacetil3,5-dibromtiofenas 50 % išeiga davė tamsiai rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 261-264 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 12,50 (1H, pl.s), 10,94 (1H, s), 8,27 (2H, pl.s), 8,21 (1H, s), 7,87 (1H, pl.s), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 499,8673. Rasta: 499,8686.

Analizė. Apskaičiuota pagal C^HgNsOSaBra · 0,5 H₂O: C 35,45; H 1,98; N 13,78; S 12,62; Br31,45. Rasta: C 35,37; H 1,73; N 13,52; S 12,75; Br 31,25.

C(73) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(3,5-dibromtiof en-2-karboni l)tiazol-2ilamino]benzensulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brojriacetil-3,5dibromtiofenas (iš C(72) pavyzdžio) 41 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 254-255 °C.

’H BMR (DMSO-d₆); δ 11,24 (1H, s), 8,31 (2H, pl.s), 7,77 (4H, s), 7,40 (1H, s), 7,28 (2H, s).

FABMS (MH⁺): 536/538/540.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci4HioN₄0₃S3Br₂: C 31,24; H 1,87; N 10,41; S 17,87; Br 29,69. Rasta: C 31,08; H 1,90; N 10,16; S 17,69; Br 29,96.

C(74) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazoI-6-ilamino)tiazoI-5-il]-(1,5dimetil-1H-imidazoI-4-iI)metanonas

1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-karboksirūgštis, kurios struktūrinė formulė

H,C

,CH, //'u

HO ^{0 N} , pirmiausia buvo pagaminta tokiu budu. j etilo 1,5-dimetil-1Himidazol-4-karboksilato (5,39 g, 32,0 mmol; Ohno et ai., Chem. Pharm. Bull., vol. 42 (1994), pp. 1463-1473) tirpalą EtOH (20 ml) pridedama šviežio NaOH (3,86 g, 96,5 mmol) tirpalo vandenyje (20 ml). Po 5 vai. mišinys atšaldomas iki 0 °C ir parūgštinamas 38 % HCI iki pH 3-4. Susidariusi balta kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama nedideliu kiekiu šalto EtOH:H₂O (1:1) ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 3,51 g (78 %) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (D₂O): δ 8,49 (1H, s), 3,73 (3H, s), 2,46 (3H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal ΟβΗ₈Ν₂Ο₂: C 51,42; H 5,75; N 19,99. Rasta: C

51,52; H 5,78; N 19,98.

1,5-Dimetil-1 H-imidazol-4-karboksirūgšties N-metoksi-N-metilamidas, h,c—o nA ,^CH3 ,

H,C' kurio struktūrinė formulė ° , toliau buvo pagamintas tokiu būdu. J 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karboksirūgšties (2,01 g, 14,4 mmol) ir DMF (20 ml) mišinj pridedama O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’.N’-tetrametiluronio heksafluorfosfato (HATU; 6,00 g, 15,8 mmol) ir diizopropiletilamino (7,5 mį 43 mmol). Po 5 min. j susidariusj skaidrų tirpalą pridedama N,Odimetilhidroksilamino hidrochlorido (1,54 g, 15,79 mmol). Po 1 vai. gautas geltonas tirpalas buvo paskirstytas tarp CHCI₃ ir vandens. Atskirti organiniai sluoksniai buvo plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami f^COs, koncentruojami ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 1,88 g (72 %) rusvos spalvos kietos medžiagos, kuri buvo naudota negryninta.

¹H BMR (CDCIa): δ 7,36 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,45 (3H, s).

1-(1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)etanonas, kurio struktūrinė formulė HaC ^{0 N} , buvo pagamintas tokiu būdu. j negryno 1,5-dimetil-1 Himidazol-4-karboksirūgšties N-metoksi-N-metilamido (1,69 g, 9,21 mmol) tirpalą THF (55 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas 1,4 M CH₃MgBr eteryje (8,55 mį 12,0 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per vieną valandą, po to skaldoma 1N HCį pašarminama iki pH 9 1N NaOH, sukoncentruojama sumažintame slėgyje THF pašalinti ir ekstrahuojama EtOAc (200 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas K2CO₃ ir nugarinus gaunama 1,2 g (94 %) geltonos kietos medžiagos, kuri toliau naudojama negryninta.

H BMR (CDCb): δ 7,35 (1H, s), 3,57 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,53 (3H, s).

2-Brom-1 -(1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-il)etanonas, kurio struktūrinė formulė

Br

CH.

, toliau buvo pagaminamas tokiu būdu. J 1-(1,5dimetil-1H-imidazol-4-il)etanoną (464 mg, 3,36 mmol) HOAc (8,5 ml) 0 °C temperatūroje buvo įlašinta bromo (173 μΙ, < 3,36 mmol). Po 36 valandų kambario temperatūroje nufiltruojamas negrynas 2-brom-1-(1,5-dimetil-1Himidazol-4-il)etanono hidrochloridas (ruda kieta medžiaga), kuris plaunamas minimaliu kiekiu vandens, o po to eteriu, ištirpinamas CHCi₃, atšaldomas iki 0 °C temperatūros, veikiamas NaHCO_3> ir sukoncentravus sumažintame slėgyje žemiau 40 °C, gaunama 719 mg (99 % išeiga) geltonos alyvos, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 8,40 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,67 (3H, s).

Pagaliau galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ak, Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-1-(1,5dimetil-1H-imidazol-4-il)etanonas 15 % išeiga davė tamsiai rudą kietą medžiagą: lyd. temp. 275-277 °C.

Ή BMR (DMSO-de): δ 12,42 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, pl.s), 7,61-7,30 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 3,54 (3H, s), 2,51 (3H,

s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 354,1137. Rasta: 354,1132.

Analizė. Apskaičiuota pagal C^HisNyOS · 0,5 H₂O 0,8 CH₃OH: C 52,00; H

4,99; N 25,27; S 8,26. Rasta: C 52,27; H 4,81; N 25,06; S 8,12.

C(75) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)tiazol-5-il]-(2,6dichlor-3-nitrofenil)metanonas

NH, O _C| / \ \_/

NO,

2-Brom-2’,6'-dichlor-3’-nitroacetofenonas, kurio struktūrinė formulė

², pirmiausia buvo pagaminamas tokiu būdu. J 2’,6’-dichlor-3’nitroacetofenono (1,3 g, 5,6 mmol; Breslin, et ak, J. Med. Chem., vol. 38 (1995), pp. 771-793) tirpalą ledinėje acto rūgštyje (5 ml) kambario temperatūroje pridedama bromo (352 μΙ, 6,83 mmol). Gautas mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 1 vai., paliekamas atvėsti ir praskiedžiamas eteriu. Organinis sluoksnis plaunamas lediniu H₂O (25 ml), sočiu vandeniniu NaHCO₃ (3 x 25 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (25 ml), ir sukoncentravus sumažintame slėgyje gaunama 1,7 g (negrynos medžiagos išeiga 97 %) geltonos alyvos, kuri naudojama negryninta.

’H BMR (CDCI₃): δ 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (2H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje, 2-Brom-2’,6’-dichlor-3’-nitroacetofenonas ir 4-(4izotiocianatofenil)-morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) davė negryną kietą medžiagą, kurią išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant heksanu/EtOAc (70:30), 52 % išeiga gauta tamsiai ruda putų pavidalo medžiaga; lyd. temp. 170-172 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,70 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz).

IR (KBr); 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀Hi₇CI₂N₅O4SNa (M+Na⁺): 516,0276. Rasta: 516,0258.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H17CI2N5O4S · 0,35 CHCI₃: C 45,99; H 3,26; N

13,06; S 5,98; Cl 20,07. Rasta: C 45,33; H 3,37; N 12,96; S 5,93; Cl 20,27.

C(76) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-karbonil)tiazol2-ilamino]benzensulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzocianatobenzensulfonamidas ir 5-bromacetil-1,5-dimetil-1Himidazolas (iš C(74) pavyzdžio) 8 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 293-294 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = <

9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,24 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,52 (3H, s).

DSG FABMS (M+Na⁺): Apskaičiuota: 415,0623. Rasta: 415,0609. g

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci5Hi₆N₆O₃S₂ · 1,0 CH₃OH · 1,0 CHCI₃: C 42,53; |

H 4,45; N 18,26; S 13,93. Rasta; C 42,57; H 4,41; N 18,18; S 14,07.

C(77) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)tiazol-5-il]-(1,5dimetil-1H-imidazoI-4-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 5bromacetil-1,5-dimetil-1H-imidazolas (iš C(74) pavyzdžio) 12 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,21 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,54 (3H, s), 3,06 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,50 (3H, s).

DSG FABMS (M⁺) : Apskaičiuota: 398,1525. Rasta: 398,1516.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H22N₆O2S · 0,2 CH₃OH · 0,2 CHCI₃: C 54,34; H 5,41; N 19,60; S 7,48. Rasta: C 54,63; H 5,27; N 19,56; S 7,47.

C(78) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(3metil-5-nitrotiofen-2-il)metanonas

2-Acetil-3-metil-5-nitrotiofenas, kurio struktūrinė formulė

H.C ^{0 S N}°², pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. 2-Brom-3-metil-5nitrotiofenas (5,17 g, 23,3 mmol; Spinelli et ak, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), pp. 620-622), tributil(1 -etoksiviniljalavas(IV) (8,65 ml, 25,6 mmol) ir dichlorbis(trifenilfosfin)paladis(ll) (163 mg, 0,23 mmol) toluene (10,5 ml) buvo kaitinami Ar atmosferoje 100 °C temperatūroje 2,5 valandos. įpilama 5 % vandeninės HCI (78 ml), ir mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 15 min., po to paskirstomas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas MgSO₄ ir sukoncentruojama iki liekanos, kuri ištirpinama eteryje (130 ml). Lašinamas 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 2,2 ekv.) ir 0,1 M jodo tirpalas eteryje tol, kol keletą sekundžių laikosi spalva. Gautas tirpalas perleidžiamas per trumpą silikagelio kolonėlę, ir sukoncentravus vakuume gaunama 3,74 g (87 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,72 (1H, s), 2,58 (3H, s), 2,57 (3H, s).

2-Bromacetil-3-metil-5-nitrotiofenas, kurio struktūrinė formulė ², buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 2-brom-2’jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 2-acetil-3-metil-5-nitrotiofeno (230 mg, 1,24 mmol) gauta 330 mg truputį neskaidrios geltonos alyvos, kuri pagal BMR turi pėdsakus dibrominto šalutinio produkto; medžiaga toliau naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,75 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,60 (2H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta

C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-bromacetil-3-metil-5nitrotiofenas 23 % išeiga davė tamsiai geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-d_e): δ 12,50 (1H, d, J = 14,3 Hz), 11,01 (1H, pl.s), 8,40 (2H, pl.s), 8,21 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,63 (1H, pl.s), 7,52 (1H, pl.s), 7,36 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,33 (3H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 401,0491. Rasta: 401,0474.

Analizė. Apskaičiuota pagal C16H12N6O3S2 · 0,7 H₂O · 0,8 CH₃OH: C 46,00; H « 3,81; N 19,16; S 14,62. Rasta: C 45,92; H 3,50; N 19,096; S 14,59.

C(79) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(2,6-

2-Brom-2',6’-difluoracetofenonas, kurio struktūrinė formulė

F

F , pirmiausia buvo pagaminamas tokiu pačiu budu kaip ir 2-brom86

2’-jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 2’,6’-difluoracetofenono (703 mg, 4,5 mmol) gauta 1,01 g (96 % išeiga) gelsvos alyvos, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,56-7,42 (1H, m), 7,07-6,98 (2H, m), 4,38 (2H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta

C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2’,6’difluoracetofenonas 78 % išeiga davė geltonus kristalus; lyd. temp. 194-200 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 12,45 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,16 (2H, pl.s), 7,80 (1H, pl.s), 7,59-7,44 (2H, m), 7,22-7,11 (3H, m).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 372,0731. Rasta: 372,0725.

Analizė. Apskaičiuota pagal C17H11N5OSF2 · 0,5 H₂O: C 53,68; H 3,18; N 18,41; S 8,43. Rasta: C 56,73; H 3,14; N 18,32; S 8,53.

C(80) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazoI-5il}-(2,6-difluoiienil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta 0(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 71 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą: lyd. temp. 168-170 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,62 (1H, s), 8,11 (2H, pl.s), 7,54-7,43 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,20-7,10 (2H, m), 6,90 (3H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,41 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,19 (3H, s).

IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm'¹. DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 430,1513. Rasta: 430,1502.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H21N5OSF2 0,3 H₂O: C 58,00; H 5,01; N 16,10; S 7,37. Rasta: C 57,98; H 4,92; N 16,08; S 7,42.

C(81) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-metiJpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5il}-(2,6-dichlor-4-trifluormetilfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2brom-2’,6’-dichlor-4’-trifluormetilacetofenonas, po perkristalinimo iš EtOAc/heksano, 68 % išeiga davė geltoną adatų pavidalo kietą medžiagą; 5: lyd. temp. 239-240 °C. <

’H BMR (DMSO-d₆): δ 8,00 (2H, s), 7,28 (2H, pl.s), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), ' 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,20 (3H, s). γ IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598,1542, 1513, 1425 cm'¹. X

FABMS (M+Na⁺): 552.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H20CI2F3N5OS · 0,8 H2O · 0,7 C₆Hi₄: C 52,00; H 5,23; N 11,57; S 5,30; Cl 11,72. Rasta: C 51,94; H 4,98; N 11,18; S 5,20; Cl 11,48.

C(82) pavyzdys: N-{3-[4-Amino-2-(1 H-benzimidazoI-6-ilamino)tiazoI-5karbonil]-2,4-dichlorfenil}acetamidas

3’-Amino-2’,6’-dichloracetofenonas, kurio struktūrinė formulė

Cl, ^{Cl NH2}, pirmiausia buvo pagamintas tokiu budu. j SnCI₂-2 H₂O (7,70 g,

34,2 mmol) tirpalą 6N vandeninėje HCI (20 ml) pridedama 2’,6’-dichlor-3’nitroacetofenono (4,00 g, 17,1 mmol; Breslin et ai., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), ’pp. 771-793). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai., leidžiama atvėsti ir atsargiai veikiamas bevandeniu Na₂CO₃. Susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos CHCI₃. Organinis sluoksnis atidedamas j šalį, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CHCI₃ (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunama juoda alyva, kuri gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant EtOAc:heksanu (20:80). Tokiu būdu buvo gauta 2,6 g (75 % išeiga) rusvos alyvos, ir ji naudojama daugiau nebegryninta.

¹H BMR (CDCI₃): δ 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,12 (2H, pl.s), 2,56 (3H, s).

N-(3-Acetil-2,4-dichlorfenil)acetamidas, kurio struktūrinė formulė ei toliau buvo pagaminamas tokiu budu. j 3’-amino-2’,6‘dichloracetofenono (2,40 g, 11,8 mmol) tirpalą ledinėje acto rūgštyje (25 ml) pridedama acto rūgšties anhidrido (5,56 ml, 58,8 mmol). Gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 2 valandas, leidžiama atvėsti ir praskiedžiama eteriu (100 ml). Organinis sluoksnis plaunamas H₂O (2 x 50 ml), džiovinamas MgSO₄, sukoncentruojamas vakuume ir aceotropiškai pašalinus vandenį su n-heptanu gaunama 2,3 g blyškiai baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCI₃): δ 8,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, pl.s), 7,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,22 (3H, s).

N-(3-Bromacetil-2,4-dichlorfenii)acetamidas, kurio struktūrinė formulė ck ° ^Cl , buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 2-brom2’,6’-dichlor-3’-nitroacetofenonas C(75) pavyzdžiui. Iš N-(3-acetil-2,4dichlorfenil)acetamido 100 % išeiga gauta rusva alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

’H BMR (CDCb): δ 8,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, pl.s), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,40 (2H, s), 2,2 (3H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir N-(3-bromacetil-2,4dichlorfenil)acetamidas davė produktą, kuris buvo gryninamas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant nuo MeOH:CH₂CI₂ (10:90) iki HOAc:MeOH:CH₂CI₂ (1:10:90) laipsnišką gradientą, ir 56 % išeiga gaunama geltona putų pavidalo medžiaga, kuri skyla virš 200 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 9,90 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,84-7,96 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,20 (3H, s). IR (KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm'¹.

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 461,0354. Rasta: 461,0344.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci9Hi5CI₂NeO₂S · H₂O · 3 HOAc: C 45,53; H'4,28; N 12,74; S 4,86; Cl 10,75. Rasta: C 49,93; H 4,08; N 12,49; S 4.83; Cl 10,45.

C(83) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)tiazol-5-il]-(3metilbifenil-2-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 290 bromacetil-3-metilbifenilas (iš C(67) pavyzdžio) 29 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp 125-135 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,40 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,42-7,24 (9H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,26 (3H, s).

DSG FABMS (M⁺): Apskaičiuota: 471,1855. Rasta: 471,1839.

Analizė. Apskaičiuota pagal C27H26N4O2S · 1,0 CF₃CO₂H: C 59,58; H 4,66; N 9,58; S 5,48. Rasta; C 59,41; H 5,01; N 9,26; S 5,18.

C(84) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)tiazol-5-iI]-(2brom-6-metilfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 2,2'dibrom-6’-metilacetofenonas (iš 0(66) pavyzdžio) davė negryną kietą medžiagą, kuri buvo trinama su MeOH/CHCI₃ ir 22 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp 105-125 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,57 (1H, s), 8,01 (2H, pl.s), 7,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39-7,18 (4H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,47 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,20 (3H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 473,0647/475. Rasta: 473,0657/475. Analizė. Apskaičiuota pagal C2iH₂iN4O₂SBr · 0,7 MeOH · 0,6 CHCI₃: C 47,6; H 4,37; N 9,98; S 5,71. Rasta: C 47,95; H 4,05; N 9,77; S 5,51.

C(85) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-ilamino]benzensullonamidas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas _t ir 2-brom-2’,6’difluoracetofenonas (iš C(79) 69 % išeiga davė gelsvus kristalus; lyd. temp 258-260 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 11,20 (1H, s), 8,20 (2H, pl.s), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,26 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8,0 Hz).

IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm’¹. DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 411,0397. Rasta: 411,0410.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆Hi2N4O3S₂F2· 0,7 CH₃OH: C 46,34; H 3,45; N 12,94; S 14,82. Rasta: C 46,19; H 3,12; N 12,83; S 14,94.

C(86) pavyzdys: N-(3-{4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-karbonil}-2,4-dichlorfenil)acetamidas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir N-(2-bromacetil-3-chlorfenil)acetamidas (iš C(82) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOH/GHCI₃ davė 60 mg (13 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp 195-197 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,62 (1 H, s), 9,62 (1H, s), 7,90 (1 H, pl.s), 7,78 (1H, dd, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, pl.s), 6,92 (2H, d, J =

9,1 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,18 (3H, s).

IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota (M+Na⁺): 541,0956. Rasta: 541,0970.

Analizė. Apskaičiuota pagal C23H24CI2N6O2S · 0,5 H₂O · 0,4 EtOH: C 52,27; H 5,05; N 15,37; S 4,86; Cl 12,97. Rasta: C 52,13; H 5,09; N 15,13; S 5,78; Cl 12,96.

C(87) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazoI-5il}-3-metiltiofen-2-ilmetanonas

H

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOH/CHCb 75 % išeiga davė tamsiai geltoną kietą medžiagą; lyd. temp 237,0-237,5 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,50 (1H, s), 8,10 (1H, pl.s), 7,56 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (3H, m), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,45 (4H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm·¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota (MH⁺): 414,1422. Rasta: 414,1408.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H23N5OS2· 3 H₂O: C 57,34; H 5,68; N 16,72; S 15,31. Rasta: C 57,01; H 5,72; N 16,41; S 15,34.

C(88) pavyzdys: trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3,5-dichlorpiridin4-karbonil)tiazol-2-ilamino]benzoil}dihidrofuran-2-onas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip aprašyta C(1) )

pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzoil-DL-homoserino laktonas ir 4-bromacetil3,5-dichlorpiridinas (iš C(63) pavyzdžio) davė produktą, kurj išgryninus kolonėlių chromatografijos metodu eliuuojant 10 % MeOH/CHCI₃, gauta 203 mg (79 %) amorfinės geltonos kietos medžiagos, kuri skyla virš 150 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,17 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,76 (2H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (1H, kv, J = 9,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 8,9, 8,7, 1,8 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 10,0, 8,7, 6,7 Hz).

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂oHi5CI₂N₅0₄SNa (M+Na⁺): 514,0120. Rasta: 514,0133.

IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524,1459,1423, 1348, 1306, 1180 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂oHi5CI₂N₅04S · 0,25 H₂O · 0,6 CHCI₃: C 43,52;

H 2,85; N 12,32; Cl 23,70; S 5,64. Rasta: C 43,31; H 2,78; N 12,46; Cl 24,07; v 5,63.

C(89) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazoI-6-ilamino)tiazoI-5-il]-(2,6dichlor-3-nitrofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2’,6’-dichlor-3’-nitroacetofenonas (iš C(75) pavyzdžio) ir 6izotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) po kolonėlių chromatografijos, eliuavimui naudojant 1% HOAc/10 %MeOH/CH₂CI₂, 26 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 250-252 °C.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 8,18 (1 H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1 H, pl.d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,10 (2H, m).

IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal Ci7H₉CI₂N₆O₃S (M-H⁺): 447,9930. Rasta: 447,9930.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci7HioCI₂N₆0₃S · 0,1 H₂O · 1 MeOH · 0,7 HOAc · 0,1 CH₂CI₂: C 43,30; H 3,35; N 15,54; S 5,93; Cl 14,42. Rasta: C 43,26; H 3,01; N 14,74; S 7,14; Cl 14,74.

C(90) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5il}-(2,5-dimetiItiofen-3-il)metanonas

H₃C

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Bromacetil-2,5-dimetiltiofenas (iš C(50) pavyzdžio) ir 1-(4izotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio), išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant 5-10 % MeOH:CH₂CI₂ laipsnišką gradientą, 70 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 205-206 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 10,50 (1H, s), 8,00 (2H, pl.s), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 3,10 (4H, dd, J = 5,0, 4,4 Hz), 2,46 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₆N₅OS₂ (MH⁺): 428,1579. Rasta: 428,1566.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂iH₂₆N₅OS₂· 0,7 H₂O: C 57,30; H 6,04; N 15,91; S 14,57. Rasta: C 57,19; H 6,06; N 15,77; S 14,55.

C(91) pavyzdys: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-il]-(3amino-4-brom-2,6-dichiorfenil)metanonas

3’-Amino-4’-brom-2’,6’-dichloracetofenonas, kurio struktūrinė formulė,

Cl

//

Br ^{Cl NHz} , pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. 3’-Amino-2’,6’dichloracetofenonas (iš C(82) pavyzdžio; 2,15 g, 11,3 mmol) HOAc (8,7 ml) buvo kruopščiai degazuotas argonu, atšaldytas iki 0 °C, pridedama bromo, ir .. reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 0,5 vai. mišinys praskiedžiamas ledu/vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu. Sumaišyti g eteriniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu NaHCO₃ ir sočiu NaCI tirpalu, ; džiovinami K2CO3 ir nugarinus gaunama 2,87 g (90 %) rudos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta. _s

3’-Amino-2,4’-dibrom-2’ ,6’-dichloracetofenonas, kurio struktūrinė

, buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 5bromacetil-4-metil-1H-imidazolas C(40) pavyzdžiui. Iš 3’-amino-4'-brom-2’,6'dichloracetofenono, po kolonėlių chromatografijos, eliuavimui naudojant 2,55 % CH₂Cl2/heksane laipsnišką gradientą, gauta 725 mg (22 % išeiga) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama daugiau nebegryninta.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 3’-amino-2,4’-dibromLT 4855

2',6’-dichloracetofenonas 34 % išeiga davė gelsvą kristalinę medžiagą; lyd. temp. 227-230 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 12,48 (1H, pl.s), 10,85 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,06 (2H, pl.s), 7,80 (1H, pl.s), 7,34 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,75 (2H, s).

FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 498,9333. Rasta: 498,9312.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci₇HiiNeOSCI₂Br 0,8 H₂O: C 39,83; H 2,48; N 16,39; S 6,26. Rasta: C 39,92; H 2,43; N 16,26; S 6,14.

C(92) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,5-dichlortiofen-3-karbonil)tiazol-2ilaminojbenzensulfonamidas

formulė

^Cl , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 2-brom-2’jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 3-acetiI-2,5-dichlortiofeno (2,0 g, 10,2 mmol) gauta 2,9 g (100 % išeiga) geltonos alyvos, kuri buvo . naudota negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,25 (1H, s), 4,40 (2H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 3-bromacetil-2,5dichlortiofenas 65 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 274-276 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 11,20 (1H, s), 8,24 (2H, pl.s), 7,80 (4H, s), 7,33 (1H, s), 7,31 (2H, s).

FABMS (MH⁺): 449/451.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁4H₁oN40₃S₃Cl2.' C 37,42; H 2,24; N 12,47; S 21,41; Cl 15,78. Rasta; C 37,56; H 2,19; N 12.39; S 21,29; Cl 15,71.

C(93) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-iIamino)tiazol-5-iI]-(2,5dichlortiofen-3-il)metanonas

Cl

H

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ak, Pharm. Chem. J. (Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 3-bromacetil-2,5dichlortiofenas (iš C(92) pavyzdžio), po nusodinimo THF, 52 % išeiga davė amorfinę geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,52 (1H, pl.s), 10,89 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,21 (2H, pl.s), 7,90 (1H, pl.s), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz).

ESIMS (MH⁺): 410/412.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₅H9N₅OS2Cl2 · 0,1 HCI · 0,6 THF: C 45,71; H 3,06; N 15,32; S 14,03; Cl 16,28. Rasta: C 45,84; H 2,83; N 15,01; S 14,27; Cl 16,00.

C(94) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazoI-5il}-(3-metil-5-nitrotiofen-2-il)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 298 bromacetil-3-metil-5-nitrotiofenas (iš C(78) pavyzdžio), po nusodinimo vandeniniu EtOH, 64 % išeiga davė amorfinę tamsiai rudą kietą medžiagą.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,88 (1H, s), 8,38 (2H, pl.s), 8,04 (1H, s), 7,38 (2H, d,

J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,35 (4H, pl.s), 3,15 (4H, pl.s), 2,34 (3H,

s), 2,28 (3H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 459,1273. Rasta: 459,1259.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H22N6O3S2 · 0,8 H₂O · 0,2 EtOH: C 50,81; H 5,18; N 17,43; S 13,30. Rasta: C 50,94; H 4,98; N 17,13; S 13,55.

C(95) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(3-metil-5-nitrotiofen-2-karbonil)tiazol-2iląminojbenzensulfonąmidas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiacianatobenzensuifonamidas ir 2-bromacetil-3-metil-5nitrotiofenas (iš C(78) pavyzdžio) 38 % išeiga davė tamsiai rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 268-269 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,31 (1H, s), 8,46 (2H, pl.s), 8,08 (1H, s), 7,81 (4H, s), 7,32 (2H, s), 2,38 (3H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal CM5H13N5O5S3: C 40,99; H 2,98; N 15,94; S 21,89. Rasta: C 41,11; H 2,95; N 15,66; S 21,70.

C(96) pavyzdys: (3-Amino-4-brom-2,6-dichlorfenil)-{4-amino-2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}metanonas

t X

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 3’-amino-2,4’-dibrom-2‘,6'-dichloracetofenonas (iš C(91) pavyzdžio), po perkristalinimo iš EtOH, 43 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 180182 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 10,61 (1H. s), 8,01 (2H, pl.s), 7,59 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,74 (2H, s), 3,11 (4H, pl.s), 2,45 (4H, pl.s), 2,23 (3H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 555,0136/557/559. Rasta: 555,0122/557/559.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂iH₂iN6OSCI₂Br · 0,7 H₂O · 0,6 EtOH: C 44,70; H 4,39; N 14,09; S 5,38. Rasta: C 44,84; H 4,18; N 13,95; S 5,27.

C(97) pavyzdys: 2‘[4>(1-Acetilpiperazin-4-il)fenilamino]-4-aminotiazol-5il-(2,6-dichlorfenil)metanonas

1-Acetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

N

NO, , pirmiausia buvo pagaminamas taip pat kaip ir N(3-acetil-2,4-dichlorfenil)acetamidas C(82) pavyzdžiui. Iš 1-(4nitrofenil)piperazino 83 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga, kuri pagal ’H BMR atitinka anksčiau aprašytą medžiagą (Katz et ai., J. Amer. Chem. Soc., vol. 111 (1989), pp. 7554-7557).

1-Acetil-4-(4-aminofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė ' \_v” CZX^Nrt' ° , buvo pagamintas taip pat kaip ir 4-(4meti!piperazin-1-il)anilinas C(82) pavyzdžiui. Iš 1-acetil-4-(4100 nitrofenil)piperazino 100 % išeiga (negrynintas produktas) gauti neryškiai balti milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (CDCb): δ 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, dd, J = 5,3,

5,0 Hz), 2,98-3,10 (4H, m), 2,18 (3H, s).

1-Acetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė ·

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 1-acetil-4-(4aminofenil)piperazino 88 % išeiga gauti kreminės spalvos milteliai.

H BMR (CDCb): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,1, 5,3 Hz), 3,64 (2H, dd, J = 4,9, 5,3 Hz), 3,16-3,27 (4H, m),

2.10 (3H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2’,6’-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) ir 1acetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas davė negryną produktą, kurj nusodinus iš heksanų 37 % išeiga gauta kreminės spalvos kieta medžiaga; lyd. temp. 265-267 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,60 (1H, pl.s), 8,02 (2H, pl.s), 7,50 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,42 (1H, m), 7,38 (2H, pl.s), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, s), 3,203.10 (4H, m), 2,00 (3H, s).

IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 1425 cm ’¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C22H22CI2N5O2S (MH⁺): 490,0871. Rasta: 490,0858.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H21CI2N5O2S · 0,16 H₂O · 0,1 C₆Hi₄: C 54,08; H 4,58; Cl 14,13; N 13,95; S 6,39. Rasta: C 53,88; H 4,32; Cl 14,46; N 14,28; S

6,54.

C(98) pavyzdys: 2-[4-(1-Acetilpiperazin-4-il)fenilamino]-4-aminotiazol-5il-(3-metiltiofen-2-il)metanonas

101

H

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) i

pavyzdyje. 1-Acetil-4-(4-izotiocianatofenil)-4-metiipiperazinas (iš C(97) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 37 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 290-292 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,60 (1H, pl.s), 8,10 (2H, pl.s), 7,48 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 3,60 (4H, s), 3,18 (2H, pl.s), 3,12 (2H, pl.s), 2,40 (3H, s), 2,02 (3H, s).

IR (KBr): 3377, 3166, 1633, 1601, 1542,1425, 1225 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H23N5O2S · 1 H2O: C 56,89; H 5,27; N 15,80; S 14,46. Rasta: C 56,98; H 5,27; N 15,72; S 14,35.

C(99) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2-fluor-6-trifluormetilbenzoil)tiazol-2ilamino]benzensulfonamidas

2-Brom-2'-fluor-6’-trifluormetilacetofenonas, kurio struktūrinė formulė O CF,

Br^F , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 2-brom-2’jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 2’-fluor-6’-(trifluormetil)acetofenono (745 mg, 3,61 mmol) gauta 1,05 g geltonos alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,69-7,52 (2H, m), 7,44-7,35 (1H, m), 4,42 (3H, s).

102

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir negrynintas 2-brom-2’fluor-6’-trifluormetilacetofenonas 21 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 290-292 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,15 (1H, s), 8,20 (2H, pl.s), 7,83-7,68 (7H, m), 7,31 (2H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇H₁2N₄O₃S₂F₄: C 44,35; H 2,63; N 12,17; S 13,93. Rasta: C 44,42; H 2,64; N 12,13; S 13,94.

C(100) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol5-i I }-(2-f luor-6-trif luormeti If eni I) meta nonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2brom-2’-fluor-6’-trifluormetilacetofenonas (iš C(99) pavyzdžio) davė negryną produktą, kurį perkristalinus iš EtOH 74 % išeiga gauti geltoni milteliai; lyd. temp. 155-158 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,62 (1H, s), 8,06 (2H, pl.s), 7,72-7,62 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,11 (4H, pl.s), 2,45 (4H, pl.s), 2,22 (3H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 480,1481. Rasta: 480,1468.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H2iN₅OSF₄ · 1,0 EtOH: C 54,84; H 5,18; N 13,33; S 6,10. Rasta: C 55,11; H 5,11; N 13,31; S 6,00.

C(101) pavyzdys: 4-Amino-2-[4-(1-tret-butoksikarbonilpiperazin-4il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanonas

103

1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė

NM \=

NO, formulė ° '—' '⁼⁼' , buvo pirmiausia pagamintas tokiu būdu. į

1-(4-nitrofenil)piperazino (2,00 g, 9,65 mmol) suspensiją dioksane (30 ml) pridedama diizopropiletilamino (1,48 ml, 10,6 mmol) ir di-t-butildikarbonato (2,10 g, 9,65 mmol). Po 12 valandų mišinys supilamas į H₂O (100 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunama geltona alyva, kurią perkristalinus iš EtOAc/heksano gaunama 2,2 g geltonų adatų pavidalo medžiagos. Ši medžiaga naudojama daugiau nebegryninta.

¹H BMR (CDCb); δ 8,20 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,583,64 (4H, m), 3,28-3,44 (4H, m), 1,54 (9H, s).

-(4-Aminofeni!)-4-tret-butoksikarbonilpiperazinas, kurio struktūrinė

NH, formulė ° ' ' ' ' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-tret-butoksikarbonil-4(4-nitrofenil)piperazino 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta rusva gelio pavidalo medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,58 (4H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,97 (4H, dd, J = 5,5, 4,8 Hz), 1,52 (9H, s).

1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kurio s

/γ,ΤΝΜΝ-/ struktūrinė formulė ^{0 f} , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 1-(4-aminofenil)-4-tret-butoksikarbonil-4-piperazino 57 % išeiga gauta kreminės spalvos adatų pavidalo medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

104 ¹H BMR (CDCb): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H. d, J = 9,0 Hz), 3,64 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,3 Hz), 1,54 (9H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas ir 2brom-2’,6’-difiuorcetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė negryną produktą, kurį perkristalinus iš EtOH 67 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 140-143 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,67 (1H, s), 8,13 (2H, pl.s), 7,59-7,45 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,13 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,46 (4H, pl.s), 3,07 (4H, pl.s), 1,43 (9H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 516,1881. Rasta: 516,1900.

Analizė. Apskaičiuota pagal C25H27N5O3SF2 · 0,8 H₂O · 0,8 EtOH: C 56,56; H 5,57; N 12,99; S 5,95. Rasta: C 56,34; H 5,54; N 12,89; S 5,83.

C(102) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-24lamino]benzamidas

4-lzotiocianatobenzamidas, kurio struktūrinė formulė * , buvo pirmiausia pagamintas pagal McKee et ai., J.

Am. Chem. Soc., vol. 48 (1946), pp. 2506-2507 metodą. į 4-aminobenzamido (5,00 g, 36,7 mmol) tirpalą vandenyje (60 ml) ir 38 % vand. HCI (15 ml) pridedama tiofosgeno (3,08 ml, 40,4 mmol). Praėjus maždaug 30 min., susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 4,66 g (78 % išeiga) baltų miltelių, kurie naudojami negryninti.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,08 (1 H, pl.s), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1 H, pl.s).

105

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzamidas ir 2-brom-2’,6’-difluorcetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 26 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 297-298 °C.

'H BMR (DMSO-d₆); δ 11,07 (1H, s), 8,22 (2H, pl.s), 7,91 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62-7,50 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,277,18 (2H, m).

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci7Hi₂N₄O₂SF₂: C 54,54; H 3,23; N 14,97; S 8,57. Rasta: C 54,27; H 3,27; N 14,68; S 8,35.

C(103) pavyzdys: tret-Butilo ({4-[4-amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2ilamino]fenil}metilamino)acetatas

tret-Butilo [metil-(4-nitrofenilamino]acetatas, kurio struktūrinė formulė

^N°², buvo pirmiausia pagaminamas tokiu būdu. J sarkozino tbutilo esterio hidrochlorido (2,0 g, 11 mmol) tirpalą DMSO (6 ml) pridedama 4-fluornitrobenzeno (1,6 g, 11 mmol) ir trietilamino (3,4 mį 24 mmol). Gautas mišinys kaitinamas 100 °C temperatūroje 12 valandų. Susidariusiai geltonai suspensijai leidžiama atvėsti, praskiedžiama H₂O (100 ml) ir ekstrahuojama eteriu (2 x 100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunami geltoni adatų pavidalo kristalai, kuriuos perkristalinus iš eterio/heksano, gaunama 2,0 g geltonų adatų pavidalo kristalų; jie naudojami daugiau nebegryninti.

¹H BMR (CDCIa): δ 8,18 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,08 (2H, s), 3,20 (3H, s), 1,42 (9H, s).

106 tret-Butilo [(4-aminofenil)metilamino]acetatas, kurio struktūrinė formulė

-r

AD

Ά buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš tret-butilo [metil-(4nitrofenil)amino]acetato 95 % išeiga (pagal negryną produktą) gauta raudona alyva, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 6,60-6,80 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,20 (2H, pl.s), 3,80 (2H, s), 2,82 (3H, s), 1,42 (9H, s).

tret-Butilo [(4-izotiocianatofenil)metilamino]acetatas, kurio struktūrinė /

N.

O

ΆhT

formulė ' ^{x N} , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš tret-butilo [(4aminofenil)metilamino]acetato 98 % išeiga gauta rusva kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,10 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,52 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,90 (2H, s), 2,92 (3H, s), 1,30 (9H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. tret-Butilo [(4-izotiocianatofenil)metilamino]acetatas ir 2brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 34 % išeiga davė kreminės spalvos miltelius: lyd. temp. 200,0-200,5 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 7,44-7,56 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 6,62 (2H, d, J =

9,0 Hz), 4,08 (2H, s), 2,95 (3H, s), 1,32 (9H, s).

IR (KBr): 3248, 3142, 2978,1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂3H24F₂N4O₃S: C 58,22; H 5,10; N 11,81; S 6,76. Rasta: C 58,27; H 5,11; N 11,53; S 6,63.

C(104) pavyzdys: 4-Amino-2-[4-(1-tret-butoksikarbonilpiperazin-4il)fenilamino]tiazol-5-iI-(3-metiltiofen-2-il)metanonas

107

H

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOAc/heksano davė 387 mg (52 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp. 175-176 °C.

¹H BMR (CDCb): δ 7,00-6,85 (4H, m), 3,62 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,18 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,42 (9H, s).

IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm’¹.

Analizė, Apskaičiuota pagal C24H29N5O3S2: C 57,68; H 5,85; N 14,02; S 12,83. Rasta: C 57,74; H 5,82; N 13,95; S 12,95.

C(105) pavyzdys: 4-Amino-2-[4-(1-tret-butoksikarboniIpiperazin-4- γ il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-dichlorfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-brom-2’,6’-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) davė negryną produktą, kurj išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu eliuuojant MeOH:CH₂CI₂ (2,5:97,5) ir po aceotropinės distiliacijos su heksanais 90 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 165-167 °C. ¹H BMR (CDCIs): δ 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,42 (9H, s).

IR (KBr): 3401,3271, 2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1225 cm'¹.

108

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C25H28N5O3CIS (MH⁺): 548,1290. Rasta:

548,1270.

Analizė. Apskaičiuota pagal C25H27N5O3CI2S · 0,1 C₆Hi₄: C 55,23; H 5,07; N

12,58; Cl 12,74; S 5,76. Rasta; C 55,34; H 5,28; N 12,29; Cl 12,48; S 5,58.

C(106) pavyzdys: (3-Acetamido-2,6-dichIorfenil)-[4-amino-2-(4-tretbutoksikarbonilpiperazin-1-il)aminotiazol-5-il]metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir N-(3-bromacetil-2,4-dichlorfenil)acetamidas (iš C(82) pavyzdžio) 57 % išeiga davė gelsvą kietą medžiagą; lyd. temp. 248-250 °C.

’H BMR (CDCIg): δ 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,543,66 (4H, m), 3,12-3,22 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,42 (9H, s).

IR (KBr): 3377, 3271,3177, 2978, 1672, 1548, 1437, 1290, 1231 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C27H31CI2N6O4S (MH⁺): 605,1505. Rasta: 605,1528.

Analizė. Apskaičiuota pagal C27H30CI2N6O4S · 1,3 H₂O: C 51,56; H 5,22; N 13,36; Cl 11,27; S 5,10. Rasta: C 51,50; H 5,18; N 13,19; Cl 11,15; S 4,99.

C(107) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,4,6-trichlorbenzoil)tiazoI-2ilaminojbenzensulfonamidas

109

NH

Cl

O Cl

2,4,6-Trichloracetofenonas, kurio struktūrinė formulė ^{Cl Cl}, buvo pirmiausia pagaminamas tokiu būdu. Buvo pritaikytas Reynolds et al., Org. Syn. Coli., vol. IV (1963) pp. 708-710 aprašytas metodas. J Mg drožles (283 mg, 11,3 mmol) ir EtOH (0,25 ml) pridedama CCU (11 μΙ). Kai vykstanti reakcija sulėtėja, į tirpalą pilamas dietilmalonato (1,71 ml, 11,33 mmol) tirpalas EtOH (0,91 ml) tokiu greičiu, kad vyktų reakcija. Po 30 min. mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą, kad susinaudotų Mg, po to paliekamas atvėsti. Kieta masė suspenduojama eteryje (25 ml) ir atsargiai pridedama 2,4,6-trichlorbenzoilchlorido (2,50 g, 10,3 ml) eteryje (5 ml). Po 3 dienų atsargiai pilamas H₂SO₄ (0,6 ml) tirpalas vandenyje (10 ml), kad ištirptų visos kietos medžiagos, ir ekstrahuojama eteriu (2 x 10 ml). Ekstraktai džiovinami MgSO₄ ir nugarinami iki drumstos alyvos, kuri sudedama į HOAc (3 ml), H₂O (2 ml) ir H₂SO₄ (0,33 ml), ir virinama su grįžtamu šaldytuvu. Po 7,5 vai. mišinys paliekamas atvėsti per naktį. Šis mišinys pašarminamas 1N NaOH (35 ml) ir ekstrahuojamas eteriu (3 x 10 ml). Sumaišyti eteriniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nugarinus gaunama 1,80 g (78 %) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta (anksčiau aprašyta Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796-802).

2-Brom-2’,4’,6’-trichloracetofenonas, kurio struktūrinė formulė o ci

Br· , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 2-brom-2’jodacetofenonas C(12) pavyzdžiui. Iš negryninto 2’,4’,6’-trichloracetofenono gauta 1,27 g (94 %) aukso spalvos kristalų, kurie buvo naudoti negryninti (anksčiau aprašyta Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796-802).

110

Ή BMR: δ 7,42 (2H, s), 4,42 (2H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje, išskyrus tai, kad buvo naudojamas kalio t-butoksido perteklius (2,2 ekvivalentai). 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brom2’,4’,6’-trichloracetofenonas davė tamsiai rudą dervos pavidalo medžiagą, kuri buvo gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą 10 % MeOH/CHCb, ir nusodinus iš MeOH/CHCI₃ gauta 96 mg (21 %) amorfinės gelsvos kietos medžiagos.

’H BMR (CDsOD): δ 7,87 (4H, dd, J = 14,6, 9,0 Hz), 7,60 (2H, s).

IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm'¹.

ESIMS (MH⁺); 477/479/481 (M^-): 475/477/479.

Analizė. Apskaičiuota pagal C16H11CI3N4O3S2: C 40,22; H 2,32; N 11,73; Cl 22,26; S 13,42. Rasta: C 40,12; H 2,34; N 11,56; Cl 22,41; S 13,43.

C(108) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoiI)tiazol-2-ilamino]«Nmetilbenzensulfonamidas

4-Amino-N-metilbenzensulfonamidas, kurio struktūrinė formulė

Nl-L, , pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. N-Metil-4nitrobenzensulfonamidas (2,58 g, 11,9 mmol; Khanna et ai., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633) ir 10 % Pd/C (250 mg) MeOH (60 ml) maišomas vandenilio atmosferoje 2 vai. ir nufiltruojama. Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunama 2,17 g (98 % išeiga) bespalvių kristalinių dribsnių pavidalo medžiagos, kuri pagal ’H BMR atitinka literatūroje (Khanna et al„ J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633) aprašytą medžiagą ir naudojama negryninta.

111

4-lzotiocianato-N-metilbenzensulfonamidas, kurio struktūrinė formulė

N-S H g , buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir C(102) pavyzdžio 4-izotiocianatobenzamidas. Iš 4-amino-N-metilbenzensulfonamido (2,17 g, 11,7 mmol) gauta 2,10 g (79 % išeiga) baltų pūkų pavidalo miltelių, kurie buvo naudoti negryninti.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, kv, J = 4,9 Hz), 2,43 (3H, d, J = 4,9 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianato-N-metilbenzensuifonamidas ir 2-brom-2’,6’difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė negryną produktą, kuris buvo išekstrahuotas 10 % i-PrOH/CHCI₃, ir išgrynintas chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą 5 % MeOH/CHCI₃; 41 % išeiga gauti amorfiniai geltoni milteliai, kurie skyla virš 200 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 11,23 (1H, s), 8,33 (2H, pl.s), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63-7,41 (1H, m), 7,39 (1H, kv, J = 5,0 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J = 5,0 Hz).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 425,0554. Rasta: 425,0566.

Analizė. Apskaičiuota pagal Ci7Hi4N₄O₃S₂F₂ · 0,5 CH₃OH: C 47,72; H 3,66; N 12,72; S 14,56. Rasta: C 47,56; H 3,52; N 12,72; S 14,77.

C(109) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,6-difIuorbenzoil)tiazol-2-iIamino]-N,Ndimetilbenzensulfonamidas

4-Amino-N,N-dimetilbenzensulfonamidas, kurio struktūrinė formulė A M /=\ ° , buvo pagamintas tokiu budu. Negrynas N,N-dimetil-4nitrobenzensulfonamidas (3,89 g, 16,9 mmol; Khanna et ai., J. Med. Chem.,

112 vol. 40 (1997), pp. 1619-1633), 10 % Pd/C (800 mg), MeOH (80 ml) ir THF (200 ml) maišomas vandenilio atmosferoje 6 vai. ir nufiltruojama. Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunama 3,68 g geltonos kietos medžiagos, kuri pagal ’H BMR spektrą atitinka anksčiau Khanna et ai., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633 aprašytą medžiagą ir naudojama negryninta.

4-lzotiocianato-N,N-dimetilbenzensulfonamidas, kurio struktūrinė formulė , buvo pagamintas tokiu budu. j 4-aminoN,N-dimetilbenzensulfonamido (2,0 g, 10 mmol) tirpalą acetone (50 ml) 5-10 °C temperatūroje vienu metu pilamas tiofosgeno (0,91 ml, 12 mmol) tirpalas acetone (20 ml) ir 25 % vand. NažCO₃ (10 ml). Palaikius 5 min, 5-8 °C temperatūroje, mišiniui leidžiama sušilti ir maišoma kambario temperatūroje pusę valandos. Nugarinamas tirpiklis ir pridedama vandens (70 ml). Susidariusios gelsvos nuosėdos nufitruojamos, plaunamos vandeniu ir išdžiovinus vakuume gaunama 2,35 g (97 % išeiga) baltų miltelių, kurie naudojami negryninti.

’H BMR (DMSO-ds): δ 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,63 (6H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianato-N,N-dimetilbenzensulfonamidas ir 2-brom2’,6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė negryną rudą kietą medžiagą, kuri buvo perkristalinta iš EtOH ir 52 % išeiga gauti rusvi kristalai; lyd. temp. 240-242 °C.

’H BMR (DMSO-ds): δ 11,24 (1H, s), 8,14 (2H, pl.s), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,59 (6H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈Hi6N4O₃S₂F₂; C 49,31; H 3,68; N 12,78; S 14,63. Rasta: C 49,29; H 3,71; N 12,68; S 14,50.

113

C(110) pavyzdys: (4-Amino-2-{4-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenilamino}tiazol-5-il)-(2,6-difluorfenil)metanonas

N-(4-Nitrofenil)-N,N’,N’-trimetiletan-1,2-diaminas, kurio struktūrinė

H,C.

N

I

CH,

CH. I ' „N

formulė ^N°², pirmiausia buvo pagaminamas taip pat kaip tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. 4Fluornitrobenzenas ir Ν,Ν,Ν’-trimetiletilendiaminas 87 % išeiga (pagal negrynintą produktą) davė rudą alyvą, kuri buvo naudojama negryninta.

Ή BMR (CDCb): δ 8,14 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (6H, s).

N-(4-Aminofenil)-N,N’,N’-trimetiletan-1,2-diaminas, kurio struktūrinė h₃c.

CH, l ³ .N

CH, formulė

NH.

'², buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4(4-metil)piperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš N-(4-nitrofenil)-N,N,N’trimetiletan-1,2-diamino 92 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta rausvai ruda alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

’H BMR (CDCb): δ 6,62 (4H, s), 3,30 (2H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,47 (2H, dd, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,32 (6H, s).

N-(4-lzotiocianatofenil)-N,N’,N’-trimetiletan-1,2-diaminas, kurio

H3C.

N

I

CH3

CH, I ³ ,N

struktūrinė formulė ^{J v N} buvo pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš N-(4-aminofenil)-N, N’, N'-trimetiletan-1,2-diamino 75 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta ruda alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

114 ¹H BMR (CDCI₃): δ 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,99 (2H, dd, J = 7,6, 7,1 Hz), 3,15 (1H, pl.s), 3,02 (3H, s), 2,80 (6H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. N-(4-lzotiocianatofenil)-N,N’,N’-trimetiletan-1,2-diaminas ir 2-brom2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė negryną produktą, kuris buvo gryninamas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant MeOH:CH₂CI₂ (2,5:97,5-10:90) laipsnišką gradientą, ir 55 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 96-98 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 7,42-7,55 (1H, m), 7,10-7,24 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,38 (2H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 2,18 (6H, s).

IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₁H₂4N₅OSF₂ (MH⁺): 432,1670. Rasta: 432,1658.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂3N₅OSF₂ · 0,4 H₂O: C 57,49; H 5,47; N 15,96; S 7,31. Rasta: C 57,36; H 5,45; N 15,77; S 7,27.

C(111) pavyzdys: 2-[4-(1-Acetilpiperazin-4-il)fenilamino]-4-aminotiazol-5-

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-Acetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(97) pavyzdžio) ir

2-brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė 320 mg (66 % išeiga) kreminės spalvos kietos medžiagos; lyd. temp. 298 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 7,44-7,58 (1H, m), 7,36 (2H, pl.d, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (4H, pl.s), 3,00-3,20 (4H, m), 2,05 (3H, s).

IR (KBr): 3389, 3154,1607, 1601, 1542,1419, 1231 cm’¹.

115

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal CžžHžiFžNsOSNa (M+Na⁺): 480,1282.

Rasta: 480,1266.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H21N5O2F2S 0,3 H₂O: C 57,08; H 4,70; N

15,13; S 6,93. Rasta: C 56,95; H 4,74; N 15,16; S 6,82.

C(112) pavyzdys: 2-[4-(1-Acetilpiperazin-4-il)fenilamino]-4-aminotiazol-5il-(2,5-dimetiltiofen-3-il)metanonas

H

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-Acetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(97) pavyzdžio) ir

3-bromacetil-2,5-dimetiltiofenas (iš C(50) pavyzdžio) davė 200 mg (53 % išeiga) švelniai kreminės spalvos kietos medžiagos; lyd. temp. 282-283 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, s), 3,60 (4H, pl.s), 3,02-3,20 (4H, m). 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,05 (3H, s).

IR (KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C22H26N5O2S2 (MH⁺): 456,1528. Rasta: 456,1510.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H25N5O2S2'. C 57,87; H 5,74; N 15,34; S 14,05. Rasta: C 57,85; H 5,53; N 15,23; S 14,20.

C(113) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2-fluor-6-trifluormetilbenzoil)tiazoI-2ilaminojbenzamidas

116

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzamidas (iš C(102) pavyzdžio) ir 2-brom-2’fluor-6’-trifluormetilacetofenonas (iš C(99) pavyzdžio) davė negryną produktą, kurį išgryninus kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant 8-10 % EtOH/CHCb laipsnišką gradientą, 14 % išeiga gauta amorfinė geltona kieta medžiaga, kuri skyla virš 145 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,30 (1H, pl.s), 8,10 (1H, pl.s), 7,94-7,82 (3H, m), 7,747,62 (5H, m), 7,30 (1H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 425,0695. Rasta: 425,0709.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈H₁₂N4O₂SF4 · 0,9 EtOH: C 51,05; H 3,76; N 12,03; S 6,88. Rasta: C 51,14; H 3,78; N 12,36; S 6,79.

C(114) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(3-metiltiofen-2-karbonil)tiazol-2ilamino]-N-metilbenzensulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianato-N-metilbenzensulfonamidas (iš C(108) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 57 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 197,0-199,5 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 11,19 (1H, s), 8,24 (2H, pl.s), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,36 (1H, kv, J = 6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, d, J = 6,1 Hz).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 409,0463. Rasta: 409,0474.

117

Analizė. Apskaičiuota pagal C16H16N4O3S3 · 0,4 H₂O; C 46,23; H 4,07; N 13,48; S 23,14. Rasta: C 46,28; H 3,98; N 13,38; S 23,08.

C(115) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,4,6-trifluorbenzoil)tiazol-2-ilamino]benzensulfonamidas

ci

2-Chlor-2’,4’,6’-trifluoracetofenonas, o F kurio struktūrinė formulė ^{F F}, buvo pirmiausia pagaminamas tokiu būdu. J mechaniškai maišomą 1,3,5-trifluorbenzeno (5,17 ml, 50,0 mmol) tirpalą dichloretane (12,5 , mi) dalimis per 15 min. atsargiai pridedama AICI₃ (13,4 g, 115 mmol). Stebimas energingas sproginėjimas ir HCI dujų skyrimasis. Mišinys atsargiai *

X'· virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir per 45 min. sulašinamas chloracetilchloridas (6,20 g, 4,37 ml, 55,0 mmol). Po 6 valandų virinimo su grįžtamu šaldytuvu mišiniui leidžiama atvėsti per 12 vai., po to jis atsargiai supilamas į ledo/vandens mišinį (-200 ml) ir ekstrahuojamas eteriu (3 x 50 ml). Sumaišyti eteriniai sluoksniai plaunami 10 % vandenine HCI (2x 30 ml),

1N vand. NaOH (3 x 30 ml) ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgSO₄ ir nugarinus gaunama 5,28 g (51 %) geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta. (Analitinis mėginys, perkristalintas iš eterio/heksano, buvo geltoni mikrokristaliukai; lyd. temp. 43-45 °C).

¹H BMR (CDCIs); δ 6,81 (2H. t, J = 8,4 Hz), 4,54 (2H, s).

IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm'¹.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₈H₄CIF₃O: C 46,07; H 1,93; Cl 17,00. Rasta: C 45,92; H 1,95; Cl 16,97.

Galutinis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje, išskyrus tai, kad buvo naudojamas kalio t-butoksido

118 perteklius (2,2 ekvivalentai). 4-lzotiocianatobenzensulfamidas ir 2-chlor2’,4’,6’-trifluoracetofenonas davė raudonai rudą alyvą, kuri buvo gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant 5 % EtOH/CH₂Cl2.

Nusodinus su nedideliu kiekiu heksano MeOH/CH₂CI₂ gaunama 70 mg (33

%) amorfinių geltonų miltelių, kurie skyla virš 148 °C.

Ή BMR (DMSO-d₆): δ 7,91 (1H, pl.s), 7,86 (4H, dd, J = 14,9, 6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz).

IR (KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal Ci₆Hi₂F3N4O3S₂ (MH⁺): 429,0303. Rasta: 429,0315.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆HiiF3N4O3S₂ · 1,1 H₂O: C 42,87; H 2,97; N 12,50; S 14,31. Rasta: C 42,98; H 2,73; N 12,12; S 14,48.

C(116) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-suIfonil)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanonas

h₃c-n

1-Metil-4-(4-nitrobenzensulfonil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė Z_ o h₃c-N\_“CJ/ ^N°² ° , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir Nmetil-4-nitrobenzensulfonamidas C(108) pavyzdžiui (Khanna et ak, J. Med. Chem., vok 40 (1997), pp. 1619-1633). Iš 4-nitrobenzensulfonilchlorido ir 1metilpiperazino gauta 5,1 g (88 %) išeiga geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

4-(4-Metilpiperazin-1-sulfonil)anilinas, kurio struktūrinė formulė n-s—(! — nh.

o

, buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir Nmetil-4-aminobenzensulfonamidas C(108) pavyzdžiui. Iš 1-metil-4-(4119 nitrobenzensulfonil)piperazino 99 % išeiga gauta pilka kieta medžiaga, kuri tolimesnėje stadijoje buvo naudojama negryninta, ’H BMR (DMSO-de): δ 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (2H, pl.s), 3,30 (4H, pl.s), 3,03 (4H, pl.s), 2,58 (3H, s).

-(4-lzotiocianatobenzensulfonil)-4-metilpiperazinas, kurio struktūrinė _ o

H,C~ N N—S ³ \_/ N formulė ⁰

% ^s, buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-izotiocianatobenzamidas C(102) pavyzdžiui. Iš 4-(4-metilpiperazin-1sulfonil)anilino gauta 1,1 g (94 % išeiga) baltų kristalų, kurie buvo naudojami negryninti.

’H BMR (CDCb): δ 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,27 (4H, pl.s), 2,77 (4H, pl.s), 2,47 (3H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatobenzensulfonil)-4-metilpiperazinas ir 2brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 69 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 172-174 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 11,23 (1H, pl.s), 8,21 (2H, pl.s), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,22 (1H, d. J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,35 (4H, t, J — 4,5 Hz), 2,13 (3H, s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 494,1132. Rasta: 494,1120.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H21N5O3S2F2 · 0,1 H₂O 0,5 CH₃OH: C 50,50; H 4,57; N 13,70; S 12,54. Rasta: C 50,34; H 4,39; N 13,51; S 12,63.

C(117) pavyzdys: (4-Amino-2-{4-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenilamino}tiazol-5-il)-(3-metiItiofen-2-il)metanonas

120

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. N-(4-izotiocianatofenil)-N,N’,N’-trimetiletan-1,2 diaminas (iš C(110) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio), išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuentu naudojant MeOH:CH₂CI₂, 70 % išeiga davė geltoną putų pavidalo medžiagą.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 7,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5’,0 Hz), 6,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,44 (2H, dd, J = 7,7, 7,4 Hz), 3,00 (3H, S), 2,42 (3H, s), 2,3 (6H, s).

IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀H₂6CI₂N₅OS₂ (MH⁺): 416,1579. Rasta: 416,1594.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂oH₂₅CI₂N₅OS₂ · 1 H₂O: C 55,40; H 6,28; N 16,15; S 14,71. Rasta: C 55,43; H 5,94; N 16,37; S 14,57.

C(118) pavyzdys: 4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)-tiazoI-2-ilamino]fenil}-1-metilpiperazin-2-onas

4-(4-Nitrofenil)piperazin-2-onas, kurio struktūrinė formulė

HN N—G h—NO₂ '^S—' ' , pirmiausia buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)aminoacetatas C(103) pavyzdžiui. Iš piperazin-2ono (Aspinall et ak, J. Amer. Chem. Soc., vol. 62 (1940), pp. 1202-1204) ir 4fluornitrobenzeno 63 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga, kuri buvo naudota negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,38 (1H, pl.s), 4,10 (2H, s), 3,74-2,52 (4H, m).

121

1-Metil-4-(4-nitrofenil)piperazin-2-onas, o.

kurio struktūrinė

NO,

H,C—N N ³ V_7 formulė '—' ^XL-^2/ , po to buvo pagamintas tokiu būdu. Į 4-(4nitrofenil)piperazin-2-ono (500 mg, 2,26 mmol) suspensją THF (5 ml) pridedama NaH (60 mg, 2,5 mmol). Mišinys atšaldomas iki 0 °C, pridedama jodmetano (162 μΙ, 2,59 mmol) ir po to mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 12 valandų tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunama geltona dervos pavidalo medžiaga, kuri veikiama H₂O. Susidariusios geltonos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos H2O, ir keletą valandų padžiovinus giliame vakuume gaunama 420 mg (79 % išeiga).

Ή BMR (CDCb): δ 8,18 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J = 4,7, 3,6 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 3,02 (3H, s).

4-(4-Aminofenil)-1-metilpiperazin-2-onas, kurio struktūrinė formulė o

A\ '^\ //“A , buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-metil-4-(4nitrofenil)piperazin-2-ono gauta ruda dervos pavidalo medžiaga, kuri buvo naudota negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,76 (2H, s), 3,44 (2H, dd, J = 5,8, 4,9 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 4,9, 4,0 Hz), 3,02 (3H, s).

4-(4-lzotiocianatofenil)-1-metilpiperazin-2-onas, kurio struktūrinė

o.

H3C-N

// formulė '—' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4aminofenil)-1-metilpiperazin-2-ono 85 % išeiga gauta kreminės spalvos miltelių, kurie naudojami negryninti.

¹H BMR (CDCb): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,90 (2H, s), 3,50 (4H, pl.s), 3,70 (3H, s).

122

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta

C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2',6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) ir 4-(4izotiocianatofenil)-1-metilpiperazin-2-onas 77 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 7,60-7,70 (1H, m), 7,48 (2H, pl.d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,88 (2H, s), 3,58 (4H, pl.d, J = ’ 4,4 Hz), 3,02 (3H, s).

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H19F2N5O2S: C 56,88; H 4,32; N 15,79; S 7,23. Rasta: C 56,81; H 4,42; N 15,83; S 7,31.

C(119) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-tiomorfolin-4-ilfenilamino)-tiazol-5-il](2,6-difluorfenil)metanonas

4-Tiomorfolin-4-ilanilinas, kurio struktūrinė formulė ^xN, buvo pirmiausia pagamintas tokiu budu. 4-(4Nitrofenil)tiomorfolinas (1,50 g, 6,70 mmol; Beach et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), pp. 217-221) ir 10 % Pd/C (200 mg drėgno DeGussa tipo, 50 % pagal masę) buvo maišomi etilacetate (20 ml) ir MeOH (20 ml) vandenilio atmosferoje per naktį ir nufiltruojama. Vakuume sukoncentravus filtratą, gaunama 1,28 g (98 % išeiga) baltų kristalinių dribsnių, kurie buvo naudojami negryninti.

4-(4-lzotiocianatofenil)tiomorfolinas, kurio struktūrinė formulė ^s</ /^{N—NCS x/} , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4izotiocianato-N,N-dimetilbenzensulfonamidas C(109) pavyzdžiui. Iš 4tiomorfolin-4-ilanilino 83 % išeiga gauti geltoni milteliai.

123 ¹H BMR (CDCI₃); δ 7,13 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,59 (4H. ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz), 2,72 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)tiomorfolinas ir 2-brom-2’,6’difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 51 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 128-130 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,64 (1H, s)I 8,12 (2H, pl.s), 7,56-7,44 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,47 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,65 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz).

DSG FABMS (MH⁺); Apskaičiuota: 433,0968. Rasta: 433,0980.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂oH₁₈N40S2F₂ · 0,2 H₂O: C 55,08; H 4,25; N 12,85; S 14,71. Rasta: C 55,02; H 4,14; N 12,72; S 14,53.

C(120) pavyzdys: 4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoiI)tiazol-2-ilamino]fenil}piperazin-2-onas

4-(4-Aminofenil)piperazin-2-onas,

o.

kurio struktūrinė formulė

HN N—h—NH₂ ^λ' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 4-(4-nitrofenil)piperazin-2-ono (iš C(115) pavyzdžio) 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta rusva alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CD3OD): δ 7,02 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (2H, s), 3,59 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz).

124

4-(4-lzotiocianatofenil)piperazin-2-onas, kurio struktūrinė formulė

HN N—G n—N '—' '—' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4aminofenil)piperazin-2-ono gauta kreminės spalvos kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 9,00 (1H, pl.s), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,50 (2H, s), 4,00-4,30 (4H, m).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) ir 4-(4izotiocianatofeniI)piperazin-2-onas 56 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą: lyd. temp. 280-282 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 9,12 (3H, pl.s), 8,32-8,44 (1H, m), 8,18 (2H, pl.d, J = 6,9 Hz), 8,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,52 (2H, s).

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C20H18F2N5O2S (MH⁺): 430,1149. Rasta:

430,1138.

Analizė. Apskaičiuota pagal C20H17F2N5O2S 0,3 H₂O: C 55,24; H 4,08; N 16,11; S 7,37. Rasta: C 55,24; H 4,10; N 15,87; S 7,34.

C(121) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-ciklopropilmetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfeniI)metanonas

1-Ciklopropilmetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė '—N N—\\ n NO₂ ' , pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. j 1-(4nitrofenil)piperazino (2,50 g, 12,1 mmol) suspensiją DMF (10 ml) pridedama bevandenio Na₂CO₃ (639 mg, 6,03 mmol) ir brommetilciklopropano (585 μΙ,

125

6,03 mmol). Mišinys kaitinamas 100 °C temperatūroje per naktj, po to leidžiama atvėsti ir praskiedžiama H₂O (30 ml). Atskirtas vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CHCI₃ (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na2SO₄, nufiltruojama ir sukoncentravus sumažintame slėgyje gaunama rudai oranžinė kieta medžiaga, kuri buvo gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos būdu, eliuentu naudojant 2,5 % MeOH/CH₂CI₂, ir gauta 2,65 g (84 % išeiga) geltonos kietos medžiagos. Ši medžiaga buvo naudojama daugiau nebegryninta.

¹H BMR (CDCb); δ 8,10 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,45 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,65 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,84-0,98 (1H, m), 0,50-0,58 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m).

4-(4-Cik!opropilmetilpiperazin-1-ii)anilinas, kurio struktūrinė formulė '—N N—rt—NH₂ \—' '—' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1 -ciklopropilmetil-4-(4nitrofenil)piperazino 99 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta raudona kieta medžiaga, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 6,85 (2H, d, J = 9,9 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, pl.s), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,69 (4Η, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 0,90-0,98 (1H, m), 0,50-0,56 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m).

-Ciklopropilmetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kurio struktūrinė ,s

//

Γ~\

N N-

W // formulė '—' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4ciklopropilmetilpiperazin-1-il)anilino 95 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta tamsiai ruda alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (4H, pl.s), 2,55 (4H, pl.s), 2,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 0,65-0,80 (1H, m), 0,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 0,00 (2H, d, J = 4,6 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-Ciklopropilmetill-4-(4-izotiocianatofeniI)piperazinas ir 2126 brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) po perkristalinimo iš

EtOH 17 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 215-218 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, pl.s), 7,46-7,56 (1H, m), 7,187,20 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,983,03 (4H, m), 2,47 (4H, pl.s), 2,12 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,72-0,78 (1H, m), 0,34-0,42 (2H, m), 0,00-0,12 (2H, m).

IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C24H25F2N5OSCS (M+Cs⁺): 602,0802. Rasta: 602,0818.

Analizė. Apskaičiuota pagal C24H25F2N5OS · 0,5 H₂O 0,1 EtOH: C 60,16; H 5,55; N 14,49; S 6,64. Rasta: C 59,94; H 5,24; N 14,19; S 6,92.

C(122) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-piridin-4-ilfeniIamino]tiazol-5-il]-(2,6-

buvo pirmiausia pagaminamas tokiu būdu. 4-(4-Nitrofenil)piridino (600 mg, 3,0 mmol; Wang et ai., J. Phys. Chem., vol. 99 (1995), pp. 6876-6888) ir 10 % Pd/C (100 mg) mišinys EtOH (20 ml) maišomas vandenilio atmosferoje per naktį. Katalizatorius nufiltruojamas, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunama 510 mg (100 % išeiga) baltos kietos medžiagos.

’H BMR (CDCIa): δ 8,59 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz).

4-(4-lzotiocianatofenil)piridinas, kurio struktūrinė formulė

NCS /Y

, buvo pagamintas tokiu budu. J 4-piridin-4-ilaniliną (200 mg, 1,18 mmol) THF (35 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas EbN (0,33 ml,

127

2,4 mmol), o po to tiofosgenas (99 μΙ, 1,29 mmol). Palaikius 0 °C temperatūroje 20 min., po to kambario temperatūroje 10 min., nugarinamas tirpiklis. Liekana suspenduojama vandenyje, nufiltruojama, plaunama minimaliu kiekiu vandens ir išdžiovinus vakuume gaunama ruda kieta medžiaga, 240 mg (96 %), kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCI₃): δ 8,62 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-Izotiocianatofenil)piridinas ir 2-brom-2’,6’difluoracetofenonas (iš C (79) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOH 64 % išeiga davė rudus miltelius; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,08 (1H, s), 8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (2H, pl.s), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 409,0935. Rasta: 409,0921.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H14N4OSF2 · 0,4 H₂O · 0,3 EtOH: C 60,41; H 3,90; N 13,05; S 7,47. Rasta: C 60,51; H 3,65; N 12,69; S 7,86.

C(123) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-karbamoiIpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanonas

O /-y z=a ' ' ' ' , pirmiausia buvo pagamintas pagal Cain et ai.. J.

Med. Chem., vol. 20 (1977), pp. 987-996 metodiką, kurioje 1-(4nitrofenil)piperazinas veikiamas kalio cianatu ir gaunama balta kieta medžiaga, 705 mg (99 %), kuri naudojama negryninta.

128 ¹H BMR (CDCb): δ 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, pl.s), 4,58 (2H, pl.s), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J =

5,1,4,9 Hz).

1-(4-Aminofenil)-4-karbamoilpiperazinas, kurio struktūrinė formulė

O y-\ /=\ ^HzN , po to buvo pagamintas tokiu būdu. 4-(4Nitrofenil)piperazin-1-karboksirūgšties amido (760 mg, 3,22 mmol) ir 10 % Pd/C (120 mg), MeOH (20 m) ir THF (20 ml) mišinys maišomas vandenilio atmosferoje 2 valandas. Katalizatorius nufiltruojamas, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunama 705 mg (99 % išeiga) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, pl.s), 4,58 (2H, pl.s), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz).

-Karbamoil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kurio struktūrinė

NCS formulė , buvo pagamintas tokiu būdu. j 1-(4aminofenil)-4-karbamoilpiperazino (300 mg, 1,36 mmol) suspensiją THF (30 ml) -35 °C temperatūroje sulašinamas trietilaminas (0,38 ml, 2,73 mmol), o po to tiofosgenas (104 μΙ, 1,36 mmol). Tirpiklis nugarinamas, o likusi liekana praskiedžiama vandeniu. Gauta šviesiai ruda kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama nedideliu kiekiu vandens ir išdžiovinus vakuume gaunami rudi milteliai, 337 mg (94 %), kurie naudojami negryninti.

¹H BMR (CDCb): δ 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,45 (2H, pl.s), 3,50 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz), 3,15 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta Č(1) pavyzdyje. 1-Karbamoil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas ir 2-brom2’,6’-difiuoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 49 % išeiga davė šviesiai pilkos spalvos miltelius: lyd. temp. 278,5-279 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,69 (1H, s), 8,16 (2H, pl.s), 7,63-7,51 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d. J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02

129 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,09 (2H, pl.s), 3,48 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,11 (2H, t, J =

4,7 Hz).

DSG FABMS (M+Na⁺): Apskaičiuota: 481,1234. Rasta: 481,1246.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H20N6O2SF2 · 0,5 H₂O: C 53,95; H 4,53; N

17,98; S 6,86. Rasta: C 53,92; H 4,35; N 17,64; S 6,64.

C(124) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(3R,4-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanonas

3R-Metil-1-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė //

NO₂ ^HjC , pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. (R)-(-)-2Metilpiperazinas (186 mg, 1,86 mmol), 1-fluor-4-nitrobenzenas (131 mg, 0,93 mmol), EtaN (0,26 ml, 1,86 mmol) ir acetonitrilas (2 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu per naktį, po to sukoncentruojama vakuume. Liekana suspenduojama vandenyje, susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama minimaliu kiekiu vandens ir išdžiovinus vakuume gaunama 128 mg (62 % išeiga) ryškiai geltonos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCI3): δ 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,803,71 (2H, m), 3,18-3,08 (1H, m), 3,04-2,88 (3H, m), 2,58 (1H, dd, J = 12,3, 12,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).

1,2R-Dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

H, C-N^Z \Si \\ // no₂ , buvo pagamintas tokiu būdu. 3R-Metil-1-(4nitrofenil)piperazino (124 mg, 0,56 mmol), natrio formiato (93 mg, 1,37 mmol), skruzdžių rūgšties (1,5 ml) ir formalino (1,5 ml) mišinys maišomas 80 °C temperatūroje per naktį, atvėsinamas, supilamas į ledo ir vandens mišinį ir

130 ekstrahuojama CHCb. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas Na₂SO₄ ir sukoncentravus gaunama 116 mg (71 % išeiga) geltonų kristalų, kurie naudojami negryninti.

’H BMR (CDCb): δ 8,12 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,14 (1H, ddd, J = 12,4,11,7, ^;

1,5 Hz), 2,90 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 11,7, 10,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (1h’, m), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).

4-(3R,4-Dimetilpiperazin-1-il)anilinas, kurio struktūrinė formulė

W //

NH, , buvo pagamintas tokiu būdu. 1,2R-Dimetil-4-(4nitrofenil)piperazino (168 mg, 0,71 mmol), 10 % Pd/C (30 mg) ir MeOH (10 ml) mišinys maišomas vandenilio atmosferoje 1,5 valandos. Katalizatorius nufiltruojamas, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunama neskaidri geltona alyva, kuri naudojama negryninta.

’H BMR (CDCb): δ 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz). 3,663,32 (4H, m), 3,05-2,89 (2H, m), 2,63-2,48 (2H, m), 2,44-2,36 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz).

4-(4-lzotiocianatofenil)-1,2R-dimetilpiperazinas, kurio struktūrinė /~\ H.C- N N

K

NCS formulė , buvo pagaminamas tokiu būdu. J 4-(3R,4dimetilpiperazin-1-il)anilino (0,71 mmol) tirpalą THF (15 ml) -35 °C temperatūroje sulašinamas EtaN (0,20 ml, 1,43 mmol), o po to tiofosgenas (58 μΙ, 0,75 mmol). Tirpiklis nugarinamas, o likusi liekana paskirstoma tarp CHCb ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄ ir sukoncentravus gaunami rudi milteliai, 184 mg, kuriuose pagal BMR yra ΕΐβΝ pėdsakų, bet jų grynumas yra pakankamas tolimesniam naudojimui.

’H BMR (CDCb): δ 7,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,583,46 (2H, m), 3,13-3,03 (2H, m), 2,89-2,75 (1H, m), 2,65-2,41 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)-1,2R-dimetilpiperazinas ir 2-brom131

2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 57 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 115-118 °C.

¹H BMR (DMSO-ds); δ 10,65 (1H, pl.s), 8,15 (2H, pl.s), 7,62-7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz). ,

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 444,1670. Rasta: 444,1656.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H23N5OSF2 · 0,8 H₂O · 0,6 t-BuOH: C 58,33; H 6,14; N 13,94; S 6,38. Rasta; C 58,38; H 5,92; N 13,89; S 6,33.

C(125) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(3S,4-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanonas

4-(4-lzotiocianatofenil)-1,2S-dimetilpiperazinas, kurio struktūrinė formulė ⁷ , buvo pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir jo enantiomeras - 4-(4-izotiocianatofenil)-1,2R-dimetilpiperazinas C(124) pavyzdžiui. Gauti geltoni milteliai turėjo tokį patį BMR spektrą ir buvo naudojami negryninti.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)-1,2S-dimetilpiperazinas ir 2-brom2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 77 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 110-116 °C.

¹H BMR (DMSO-ds): δ 10,65 (1H, pl.s), 8,15 (2H, pl.s), 7,62-7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz). 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz).

132

IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429,

1238,1001 cnY¹.

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 444,1670. Rasta: 444,1659.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H23N5OSF2 · 0,7 H₂O · 0,2 t-BuOH: C 58,15; H

5,65; N 14,87; S 6,81. Rasta: C 58,06; H 5,61; N 14,58; S 6,90.

C(126) pavyzdys: (4-Amino-2-{4-[(3-dimeti!aminopropil)metilamino]fenilamino}tiazol-5-il)-(2,6-difluorfenil)metanonas

N-(4-Nitrofenil)-N,N’,N’-trimetilpropan-1,3-diaminas, kurio struktūrinė

'², buvo pirmiausia pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 4-fluornitrobenzeno ir Ν,Ν’,Ν’-trimetilpropandiamino gauta geltona alyva, kuri buvo kaitinama iki 280 °C 1 toro (133,3 Pa) slėgyje, kad būtų pašalintos pradinės medžiagos, ir gauta oranžinė alyva, 4,26 g (85 % išeiga pagal negrynintą produktą), kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCIs): δ 8,10 (2H, ddd, J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 6,64 (2H, ddd, J = 9,5,8,2, 5,3 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (3H, s), 2,07 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,23 (6H, s), 1,72-1,82 (2H, m).

N-(4-Aminofenil)-N,N’,N’-propan-1,3-diaminas, kurio struktūrinė

formulė ^NHz, buvo pagamintas tokiu būdu. N-(4nitrofenil)-N,N’,N’-trimetilpropan-1,3-diamino (1,72 g, 7,25 mmol), alavo(ll) chlorido dihidrato (8,05 g, 36,2 mmol), dioksano (25 ml) ir etanolio (5 ml) mišinys buvo virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3,5 vai., po to paliekamas

133 atvėsti. J gautą mišinį pilamas sotus vandeninis Na2CO₃ kol nustoja skirtis dujos. Kad būtų lengviau nufiltruoti, pridedama celito. Kietos medžiagos perplaunamos MeOH, filtratas sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir ekstrahuojamas 10 % MeOH/CHCb (4x). Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinus gaunama juoda alyva, kuri gryninama chromatografuojant per aliuminio oksido (neutralus, I aktyvumo) kolonėlę, eliuentu naudojant 1 % MeOH/CHCb; gaunama 0,39 g (26 %) tamsėjančios rudos alyvos, kuri naudojama daugiau nebegryninta.

¹H BMR (CDCIs); δ 6,67 (4H, dd, J = 9,0, 8,6 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 1,70 (2H, p, J = 7,4 Hz).

N-(4-lzotiocianatofenil)-N,N’,N’-trimetilpropan-1,3-diaminas, kurio

HjC struktūrinė formulė ^v '^N' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-izotiocianatofenil)-1,2R-dimetilpiperazinas C(124) pavyzdžiui. Iš N-(4-aminofenil)-N,N’,N’-propan-1,3-diamino 86 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta juoda alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCIs): δ 7,09 (4H, d, J = 9,0 Hz), 6,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (6H, s), 1,78 (2H, p, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm’¹.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. N-(-lzotiocianatofenil)-N,N’,N’-trimetilpropan-1,3-diaminas ir

2-brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė rudą alyvą, kuri buvo gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 414 % MeOH/CHCb laipsnišku gradientu, ir nusodinus iš CH₂Cl2/heksano, 51 % išeiga gauta amorfinė geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 115-120 °C (skyla).

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,50 (1H, pl.s), 8,05 (2H, pl.s), 7,50 (1H, ddd, J = 15,3, 8,4, 6,7 Hz), 7,10-7,35 (4H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,27 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,16 (6H, s), 1,61 (2H, p, J = 7,3 Hz).

IR (KBr); 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm'¹.

134

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C22H26F2N5OS (MH⁺): 446,1826. Rasta:

446,1810.

Analizė. Apskaičiuota pagal C21H23F2N5OS · 0,8 H₂O · 0,4 C₆Hi₄: C 59,28; H

6,56; N 14,16; S 6,49. Rasta: C 59,37; H 6,31; N 13,76; S 6,26.

C(127) pavyzdys: (2,6-Difluorfenil)-{2-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazoi-5-il}metanonas

1-(4-Nitrofenil)-4-piridin-4-ilpiperazinas, kurio struktūrinė formulė

N

N

NO, , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir tretbutilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. 4Fluornitrobenzenas ir 1-(4-piridil)piperazinas (Ratous et ak, J. Med. Chem., vok 8 (1965), pp. 104-107) 27 % išeiga davė rudus miltelius, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (CD3OD): δ 8,20 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,62-3,68 (4H, m), 3,50-3,56 (4H, m).

4-(4’Piridin-4-ilpiperazin-1 -il)anilinas, kurio struktūrinė formulė /T/ I-aTV- NH₂ —' '—' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-(4-nitrofenil)-4-piridin-4ilpiperazino 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauti rudi milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (CD3OD): δ 8,16 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,90 (4H, pl.d, J = 8,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,56 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,14 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz).

135

-(4-lzotiocianatofenil)-4-piridin-4-il)piperazinas, kurio struktūrinė formulė s

, buvo pagamintas tokiu būdu. į 4(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)anilino (2,00 g, 7,86 mmol) tirpalą 10 % vand. HCI (10 ml) pridedama tiofosgeno (720 μΙ, 9,43 mmol). Po 0,5 vai. susidariusios geltonos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos sočiu vand. NaHCO₃ ir H₂O, ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 1,9 g (82 %) geltonų miltelių, kurie naudojami negryninti.

¹H BMR (DMSO-de): δ 6,73 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,51 (4H, d, J = 8,8 Hz), 3,32 (4H, pl.s), 3,29 (4H, pl.s).

Norimas junginys’ buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-piridin-4-ilpiperazinas ir 2-brom2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) po perkristalinimo iš MeOH/CHCb su DMSO pėdsakais 30 % išeiga davė gelsvai rudus miltelius; lyd. temp. 155-157 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,16 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,04 (1H, pl.s), 7,40-7,52 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, d. J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,60 (4H, pl.s).

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C25H23F2N6OS (MH⁺): 493,1622. Rasta: 493,1606.

Analizė. Apskaičiuota pagal C25H22F2N6OS · 0,7 MeOH · 0,1 CHCI₃ · 0,1 DMSO: C 58,40; H 4,81; N 15,72; S 6,60. Rasta: C 58,38; H 4,50; N 15,37; S

7,00.

C(128) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(1-metil-[1,4]-diazepan-4-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanonas

NH_O „

136

1-Metil-4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepanas, kurio struktūrinė formulė

F~Ą?-^N02 , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir tretbutilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 1metilhomopiperazino 93 % išeiga gauti geltoni milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (CDCb): δ 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,563,70 (4H, m), 2,74 (2H, dd, J = 4,9, 3,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,40 (3H, s), 2,00-2,08 (2H, m).

4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)anilinas, kurio struktūrinė formulė

-N

N

NH, , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-metil-4-(4-nitrofenil)[1,4]diazepano 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta purpurinės spalvos alyva, kuri tuoj pat buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 6,68 (2H, d, J = 12,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,5, 5,4 Hz), 2,38 (3H, s), 1,95-2,04 (1H, m).

1-(4-lzotiociantofenil)-4-metil-[1,4]diazepanas, kurio struktūrinė formulė , buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 1(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)anilino gautas negrynas produktas, kurj išekstrahavus CHCb 85 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta juoda alyva, kuri tuoj pat buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,8, 4,8 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67 (2H, dd, J = 4,9, 4,8 Hz), 2,53 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,36 (3H, s), 1,97 (2H, p, J = 5,7 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metil-[1,4]diazepanas ir 2-brom137

2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) po perkristalinimo iš verdančio EtOH 26 % išeiga davė gelsvai rudus miltelius; lyd. temp. 138-140 °C.

Ή BMR (DMSO-d₆): δ 8,05 (1H, s), 7,42-7,52 (1H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,36-3,52 (4H, m), 2,58 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 2,42 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,25 (3H, s), 1,82-1,92 (2H, m).

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C22H24F2N5OS (MH⁺): 444,1670. Rasta: 444,1656.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H23F2N5OS · 0,5 H₂O · 0,8 EtOH: C 57,92; H 5,93; N 14,31; S 6,55. Rasta: C 58,05; H 5,69; N 14,15; S 6,55.

C(129) pavyzdys: 3-({4-[4-Amino-5-(2,6«difluorbenzoil)tiazol-2-ilamino]fenil}metilamino)propionitrilas

3-[Metil-(4-nitrofenil)amino]propionitriIas, kurio struktūrinė formulė ², buvo pagamintas tokiu būdu. j N-metil-4-nitroanilino (5,00 g, 32,9 mmol) ir akrilonitrilo (7,23 ml) suspensiją dioksane (80 ml) pridedama benziltrimetilamonio hidroksido (7,23 ml 40 % tirpalo MeOH). Gautas tirpalas šildomas 55 °C temperatūroje 3,5 valandos, po to supilamas į vandenj ir ekstrahuojama 20 % izopropanoliu chloroforme. Atskirtas organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas K2CO3 ir sukoncentruojamas iki geltonos kietos medžiagos suspensijos, kuri praskiedžiama eteriu. Kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinus vakuume gaunama 6,15 g (91 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

’H BMR (CDCb): δ 8,17 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,19 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,7 Hz).

138

3-[(4-Aminofenil)metiiamino]propionitrilas, kurio struktūrinė formulė

NH, , buvo pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(3R,4dimetilpiperazin-1-il)feni!aminas C(134) pavyzdžiui. Iš 3-[metil-(4nitrofenil)amino]propionitrilo 100 % išeiga gauta ruda alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

Ή BMR (CDCb); δ 6,68 (4H, s), 3,57 (2H, t, J — 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,51 (2H, t. J = 7,0 Hz).

3-[(4-lzocianatofenil)metilamino]propionitrilas, kurio struktūrinė formulė , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4izotiocianatofenil)-1,2S-dimetilpiperazinas C(134) pavyzdžiui. Iš 3-[(4aminofenil)metilamino]propionitrilo 95 % išeiga gauta ruda kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

’H BMR (CDCb): δ 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,8 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas, tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-[4-(4-lzotiocianatofenil)metilamino]propionitrilas ir 2-brom2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 66 % išeiga davė amorfinius geltonus miltelius; lyd. temp. 120-130 °C (skyla).

’H BMR (DMSO-de): δ 10,52 (1H, pl.s), 8,10 (2H, pl.s), 7,49 (1H, ddd, J = 15,3, 8,2, 6,7 Hz), 7,26 (2H, pl.d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 8,1, 7,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,91 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,7 Hz).

IR (KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀Hi7N₅OSF₂Na (M+Na⁺): 436,1020, Rasta: 436,1030.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀Hi7N₅OSF₂ · 0,2 H₂O · 0,45 t-BuOH: C 58,13; H 4,90; N 15,55; S 7,12. Rasta: C 57,88; H 4,79; N 15,16; S 6,95.

139

C(130) pavyzdys: 2-[4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-karbonil]fenilbenzoatas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. Be to, po sparčiosios kolonėlių chromatografijos buvo išskirti ir identifikuoti dar du reakcijos produktai: (Z) ir (E)-4-(2hidroksifenil)-3-(4-nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidencianamido charakteristikos duotos toliau. 4-Nitrofenilizotiocianatas ir 2'-benzoiloksi-2-bromacetofenonas davė norimą junginį, kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 258-260 °C. ’H BMR (DMSO-de): δ 11,35 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,98-8,04 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,67 (1H, m), 7,52-7,63 (4H, m), 7,39-7,45 (2H, m).

¹³C BMR (MeOH-d₄): δ 181,5, 166,4, 164,4, 147,2, 145,8, 142,0, 135,2, 134,3, 131,2, 130,0, 129,3, 129,2, 128,3, 126,5, 125,6, 123,9, 118,3.

Analizė. Apskaičiuota pagal C₂3Hi₆N₄O₅S: C 59,99; H 3,50; N 12,17; S 6,96. Rasta: Č 58,25; H 3,54; N 11,77; S 6,94.

Pradinio eliuavimo komponentas - (Z)-4-(2-hidroksifenil)-3-(4nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidencianamidas, kurio struktūrinė formulė

pavidalu.

buvo išskirtas geltonos amorfinės kietos medžiagos

140 ¹H BMR (DMSO-d₆): δ 9.79 (1H. s). 8,18 (2H. d. J = 9.0 Hz). 7,55 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,17 (1H, ddd, J = 7,5, 7,4, 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,79 (1H, dd. J = 7.6. 7,4 Hz). 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz).

¹³C BMR (MeOH-d₄): δ 176,8, 157,9, 150,3, 143,6, 141,7, 134,4, 134,2, 132,0, 126,0, 122,1, 119,5, 119,3, 117,9, 107,3.

DSG FABMS; Apskaičiuota pagal C16H10N4O3S (MH⁺); 339,0552. Rasta: 339,0550.

Tolimesnio eliuavimo komponentas - (E)-4-(2-hidroksifenil)-3-(4nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidencianamidas, kurio struktūrinė

buvo išskirtas geltonos amorfinės kietos medžiagos pavidalu.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 13,2 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 8,6,

7,5, 1,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8.1, 1,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,01 (1H, s).

¹³C BMR (MeOH-d₄): δ 174,8, 162,1, 152,2, 143,6, 134,0, 131,4, 129,9, 126,4,

126,2, 122,0, 121,5, 117,8, 105,6.

ESIMS: Apskaičiuota pagal Ci6H₁₀N₄O3S (MH⁺): 339. Rasta: 339.

C(131) pavyzdys: (4>Amino-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]fenilamino}tiazol-5-il)-(2,6-difluorfenil)metanonas

F

141

1-(4-Nitrofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

NO, , pirmiausia buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 1-(4nitrofenil)piperazino ir 1,1,1-trifluor-2-jodetano 33 % išeiga (pagal negrynintą >

produktą) gauta geltonai oranžinė kieta medžiaga.

¹H BMR (CDCb): δ 8,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,513,38 (4H, m), 3,10-2,99 (2H, m), 2,87-2,77 (4H, m).

4-[4-(2,2,2-Trifluoretil)piperazin-1-il]anilinas, kurio struktūrinė formulė

A ², buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-(4-nitrofenil)-4-(2,2,2trifluoretil)piperazino 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta rusva kieta medžiaga.

¹H BMR (CDCb): δ 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,40 (2H, pl.s), 3,11-3,06 (6H, m), 2,86 (4H, dd, J = 5,1,4,7 Hz).

-(4-lzotiocianatofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas C(70) pavyzdžiui iš 4-[4(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1 -iljanilino; 89 % išeiga gauti rudi milteliai.

¹H BMR (CDCb): δ 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,25 (4H, dd, J = 4,9, 5,2 Hz), 3,05 (2H, kv, J = 9,5 Hz), 2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazinas ir 2brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio), išgrynius chromatografuojant per kolonėlę, eliuentu naudojant 5 % MeOH/CHCb, 63 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 99-102 °C.

142

Ή BMR (DMSO-de): δ 8,12 (1H, pl.s), 7,58-7,46 (1H, m), 7,30 (2H, pl.d, J =

7,4 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,24 (2H, kv,

J = 10,3 Hz), 3,12 (4H, dd, J = 4,1,5,0 Hz), 2,76 (4H, pl.d, J = 4,6 Hz).

IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426,

1231 cm'¹.

Analizė: Apskaičiuota pagal C22H20F2N5OS · 0,15 CHCI₃: C 51,62; H 3,94; N )

13,59; S 6,22. Rasta: C 51,68; H 3,93; N 13,39; S 6,03.

D(1) pavyzdys: (3-Aminofenil)-(4-amino-2-fenilaminotiazol-5il)metanonas

A(1) pavyzdžio junginio ((4-amino-2-fenilaminotiazol-5-il)-(3nitrofenil)metanonas, 520 mg, 1,53 mmol) ir 10 % paladžio ant anglies (80 mg) mišinys THF (10 ml) maišomas vandenilio atmosferoje per naktį. Katalizatorius nufiltruojamas, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunama 470 g negrynos kietos medžiagos, kurią perkristalinus iš etilacetato/benzeno gaunama 100 mg (19 % išeiga) gelsvų miltelių; lyd. temp. 162-164 °C.

’H BMR (DMSO-de): δ 10,75 (1H, s), 8,42 (2H, pl.s), 8,15 (2H, pl.s), 7,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz). FABMS (MH⁺): 311.

Analizė: Apskaičiuota pagal C16H14N4OS · H₂O · ΟβΗβ: C 59,30; H 4,98; N 16,66; S 9,54. Rasta: C 59,02; H 4,61; N 16,34; S 9,25.

D(2) pavyzdys: (4-Aminofenil)-(4-amino-2-fenilaminotiazoI-5il)metanonas

143

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta D(1) pavyzdyje. A(2) pavyzdžio junginio ((4-nitrofenil))-(4-amino-2-fenilaminotiazol5-il)metanonas) katalitinė redukcija, po perkristalinimo iš etanolio, davė 410 mg (90 % išeiga) raudonų amorfinių miltelių; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,85 (1H, s), 8,44-8,20 (2H, pl.s), 8,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz). FABMS (MH⁺): 311.

Analizė: Apskaičiuota pagal Ci₆Hi₄N₄OS · 0,5 H₂O: C 60,17; H 4,73; N 17,54; S 10,04. Rasta: C 60,09; H 4,73; N 17,58; S 9,93.

D(3) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-dimetilaminofenilamino)tiazol-5-il]-(2aminofenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta D(1) pavyzdyje. C(4) pavyzdžio junginio katalitinė redukcija davė 26 mg (30 % išeiga) amorfinės kietos medžiagos.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,38 (1H, s), 8,06 (2H, pl.s), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,75 (2H, s), 2,88 (6H, s). FABMS (MH⁺): 354.

Analizė; Apskaičiuota pagal Ci₈Hi₉N₅OS · 0,5 H2O · 0,3 MeOH: C 59,07; H 5,74; N 18,82; S 8,62. Rasta: C 59,24; H 5,56; N 18,51; S 8,36.

144

D(4) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-aminofenilamino)tiazol-5-il]fenilmetanonas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta D(1) pavyzdyje. A(8) pavyzdžio junginio (t.y. [4-amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5iijfenilmetanono, 450 mg, 1,32 mmol) katalitinė redukcija, po perkristalinimo iš etanolio, davė 120 mg (29 % išeiga) oranžinių miltelių; lyd. temp. 167-169 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,38 (1H, s), 8,15 (2H, pl.s), 7,64-7,55 (2H, m), 7,477,38 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,20 (2H, pl.s).

FABMS (MH⁺): 311.

Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₄N₄OS - H₂O: C 56,96; H 5,08; N 16,61; S 9,50. Rasta: C 56,94; H 5,07; N 16,60; S 9,64.

D(5) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(3-amino-5-aminotiofen-2-karbonil)tiazol-2ilaminojbenzensulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta D(1) pavyzdyje. C(95) pavyzdžio junginys buvo hidrinamas ir po perkristalinimo iš EtOH 96 % išeiga davė rudus miltelius; lyd. temp. 268-271 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,97 (1H, s), 7,91 (2H, pl.s), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, s), 6,43 (2H, s), 5,81 (1H, s), 2,34 (3H, s). FABMS (MH⁺): 410.

Analizė: Apskaičiuota pagal C15H15N5O3S3 · 0,1 H2O · 0,3 EtOH: C 44,07; H 4,03; N 16,47; S 22,63. Rasta: C 44,23; H 3,93; N 16,07; S 23,01.

145

E(1) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2-ilamino]benzenkarboksirūgštis

H

J A(5) pavyzdžio junginio (t.y. etilo 4-[4-amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2ilamino]benzoato, 950 mg, 2,3 mmol) suspensiją metanolyje (15 ml) pridedama 3N NaOH (10 ml). Po 30 min. mišinys parūgštinamas iki pH 4 1N HCI; susidaro geltonos nuosėdos. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu (100 ml). Kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama vandeniu. Perkristalinus iš etanolio, gaunama 672 mg (76 % išeiga) geltonų kristalų; lyd. temp. 289-292 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 12,75 (1H, s), 11,13 (1H, s), 8,12 (2H, pl.s), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,787,68 (4H, m).

FABMS (MH⁺): 385.

Analizė: Apskaičiuota pagal C19H18N4O3S: C 53,12; H 3,15; N 14,58; S 8,34. Rasta: C 53,29; H 3,25; N 14,31; S 8,11.

E(2) pavyzdys: 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoilfenilamino)tiazol-5-karbonil]benzenkarboksirūgštis

j etilo 4-[4-amino-2-(4-sulfamoilfenilamino)tiazol-5-karbonil]benzoato (500 mg, 1,12 mmol; C(34) pavyzdys) suspensiją MeOH (10 ml) pridedama 1N vand. NaOH (3,4 ml, 3,4 mmol). Po 4 valandų gautas mišinys

146 parūgštinamas 1N vand. HCI iki pH 3 ir nufiltruojama. Išskirta ruda kieta medžiaga perkristalinama iš EtOH ir gaunama 330 mg (70 % išeiga) rusvų kristalų; lyd. temp. 298,5-300 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 13,15 (1H, s), 11,14 (1H, s), 8,31 (2H, pl.s), 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (4H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s).

DSG FABMS (M + Na⁺): Apskaičiuota: 441,0303. Rasta: 441,0320.

Analizė: Apskaičiuota pagal Ci₇Hi₄N₄O₅S₂ · 0,4 H₂O: C 49,97; H 3,50; N 13,16; S 15,07. Rasta: C 48,04; H 3,48; N 12,98; S 15,18.

F pavyzdys: 2-[4-Amino-2-(4-metoksifeniIamino)tiazol-5-karbonil]benzonitrilas

j C(12) pavyzdžio junginio (2,00 g, 4,43 mmol) tirpalą piridine (5 ml) pridedama vario(l) cianido (709 mg, 8,86 mmol), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Po 2 valandų gautam mišiniui leidžiama atvėsti, parūgšinama 1N vandeniniu HCI ir ekstrahuojama 20 % MeOH/CHCb. CHCI₃ ekstraktai sumaišomi, plaunami H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinus gaunama tamsiai ruda klampi alyva, kuri gryninama preparatinės plonasluoksnės chromatografijos metodu, eliuuojant 5 % MeOH/CH₂CI₂; nusodinus iš EtOH gaunama 255 mg (61 % išeiga) geltonos amorfinės kietos medžiagos, kuri skyla 110-116 °C temperatūroje.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,70 (1H, s), 8,24 (2H, pl.s), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80-7,66 (2H, m), 7,61 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (3H, s).

FABMS (MH⁺):351.

Analizė: Apskaičiuota pagal Ci8H₁₄N₄O₂S · 0,25 H₂O · 0,2 EtOH: C 60,69; H

4,35; N 15,39; S 8,81. Rasta: C 60,84; H 4,24; N 15,07; S 9,02.

147

G pavyzdys: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-iI]-(3amino-2,6-dichlorfenil)metanonas

C(82) pavyzdžio junginys - N-{3-[4-amino-2-(1H-benzimidazol-6ilamino)tiazol-5-karbonil]-2,4-dichlorfenil}acetamidas (100 mg, 0,220 mmol) sudedamas į 6N vand. H.CI (4 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 24 vai. Mišinys neutralizuojamas 2N vand. NaOH iki pH 7, susidariusios gelsvos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos H₂O, perkristalinamos iš MeOH/H₂O ir išdžiovinamos giliame vakuume. Gaunama geltona kieta medžiaga 36 % išeiga; lyd. temp. 235-237 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 8,16 (1H, pl.s), 7,86 (2H, pl.s), 7,38-7,62 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,50 (1H,pl.s).

IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm'¹.

FABMS (MH⁺): 419.

Analizė: Apskaičiuota pagal Ci₇H₁₂CI₂N₆OS · 0,8 H₂O · 1 MeOH: C 46,42; H 3,81; N 18,04; S 6,88. Rasta: C 46,37; H 3,45; Cl 15,29; N 17,84; S 6,77.

H(1) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ilfeniIamino)tiazol-5-iI]-(3metiltiofen-2-il)metanono trihidrochloridas

I

H

Šis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. J C(104) pavyzdžio junginio (100 mg, 0,20 mmol) tirpalą THF (1 ml) ir MeOH (0,5 ml) mišinyje supilamas

148

4N HCI tirpalas dioksane (200 μΙ, 0,80 mmol). Susidariusi suspensija virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Suspensijai leidžiama atvėsti ir ji nufiltruojama.

Išskirta kieta medžiaga plaunama bevandeniu eteriu ir išdžiovinus 97 % išeiga gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 198-200 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 10,80 (1H, m), 9,22 (1H, pl.s), 7,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,08 (3H, m), 3,38 (4H, d, J’ = 4,4 Hz), 3,22 (4H, s), 2,18 (3H, s).

IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C19H22N5OS2 (MH⁺):. 400,1266. Rasta: 400,1254.

Analizė: Apskaičiuota pagal C19H21N5OS2 · 0,6 H₂O · 3 HCI: C 43.91; H 4,89; N 13,47; S 12,34. Rasta: C 43,61; H 4,97; N 13,12; S 12,16.

H(2) pavyzdys: (3-Amino-2,6-dichlorfenil)-[4-amino-2-(4-piperazin-1 ilfenilamino)tiazol-5-il]metanono trihidrochloridas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta H(1) pavyzdyje. Iš C(106) pavyzdžio junginio 48 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga: lyd. temp. >280 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,88 (1H, pl.s), 8,00 (1H, pl.s), 7,40 (2H, pl.s), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,38 (4H, s), 3,12 (4H, s).

IR (KBr): 3406,1618, 1560, 1458, 1308 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C20H21CI2N6OS (MH⁺): 463,0875. Rasta: 463,0862.

Analizė: Apskaičiuota pagal C20H20CI2N6OS · 3 HCI · 0,5 dioksano: C 42,84; H 4,41; Cl 28,74; N 13,62; S 5,20. Rasta: C 42,96; H 4,47; Cl 28,58; N 13,53; S 5,15.

149

H(3) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ilfenilamino)tiazol-5-il]-(2,6dichlorfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta H(1) pavyzdyje. Iš C(105) pavyzdžio junginio 44 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 298-300 °C.

¹H BMR (DMSO-ds): δ 7,60-7,50 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,44 (4H, pl.s).

IR (KBr); 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C20H20CI2N5OS (MH⁺): 448,0766. Rasta: 448,0749.

Analizė: Apskaičiuota pagal C20H19CI2N5OS 1,2 H₂O · 0,9 HCI: C 47,78; H / 4,47; Cl 20,45; N 13,93; S 6,38. Rasta: C 47,99; H 4,38; Cl 20,57; N 13,56; S 6,24.

J(1) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-iIfenilamino)tiazol-5-il]-(2,4,6trichlorfenil)metanonas

{4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}(2,4,6-trichIorfenii)metanonas, kurio struktūrinė formulė

150

^Cl, buvo pagamintas pagrindinai taip pat kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-t-Butoksikarbonil-4-(4izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-brom-2’j4’,6’) trichloracetofenonas (iš C(107) pavyzdžio) davė juodą dervos pavidalo medžiagą, kurią nusodinus iš EtOH gauta 144 mg (50 %) geltonų amorfinių miltelių; lyd. temp. 192-193 °C (skyla).

¹H BMR (DMSO-de): δ 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, pl.m), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz),

3,15-3,05 (4H, m), 1,45 (s, 9H).

IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₅H26CI₃N₅O₃SCs (M+Cs⁺): 715,9847. Rasta: 715,9822.

Analizė: Apskaičiuota pagal C25H26CI₃N₅O₃S · 0,75 H₂O 0,4 EtOH: C 50,40; H 4,90; N 11,39; Cl 17,30; S 5,22. Rasta: C 50,69; H 5,16; N 10,98; Cl 17,70;

S 4,90.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. {4-Amino-2-[4-(4-tretbutoksikarbonilpiperazin-1 -il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6trichlorfenil)metanonas (50 mg, 0,086 mmol) buvo maišomas trifluoracto rūgštyje (TFA; 0,5 ml) 0 °C temperatūroje. Po 20 min. 0 °C temperatūroje pridedamas minimalus kiekis vandens ir neutralizavimui naudojamas sotus vandeninis NaHCO₃. Susidariusi suspensija nufiltruojama ir gaunama geltona pasta, kuri davė suspensiją MeOH/CHCI₃ ir galima buvo išskirti 22 mg (42 %) geltonų amorfinių miltelių.

¹H BMR (DMSO-de): δ 7,80 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).

IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm’¹. DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂oHi8CI₃N₅0₃S (MH⁺): 484,0346. Rasta: 484,0333.

149

H(3) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ilfeniIamino)tiazol-5-il]-(2,6dichlorfenil)metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta H(1) pavyzdyje. Iš C(105) pavyzdžio junginio 44 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 298-300 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 7,60-7,50 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,44 (4H, Pis).

IR (KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C20H20CI2N5OS (MH⁺): 448,0766. Rasta: 448,0749.

Analizė: Apskaičiuota pagal C20H19CI2N5OS · 1,2 H₂O · 0,9 HCI: C 47,78; H > 4,47; Cl 20,45; N 13,93; S 6,38. Rasta: C 47,99; H 4,38; Cl 20,57; N 13,56; S 6,24.

J(1) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ilfenilamino)tiazol-5-il]-(2,4,6trichlorfenil)metanonas

{4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}(2,4,6-trichlorfenil)metanonas, kurio struktūrinė formulė

150

taip pat kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-t-Butoksikarbonil-4-(4izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-brom-2’į4’,6’trichloracetofenonas (iš C(107) pavyzdžio) davė juodą dervos pavidalo medžiagą, kurią nusodinus iš EtOH gauta 144 mg (50 %) geltonų amorfinių miltelių; lyd. temp. 192-193 °C (skyla).

¹H BMR (DMSO-de): δ 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, pl.m), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,15-3,05 (4H, m), 1,45 (s, 9H).

IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm’¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C25H26CI3N5O3SCS (M+Cs⁺): 715,9847. Rasta: 715,9822.

Analizė: Apskaičiuota pagal G25H26CI3N5O3S · 0,75 H₂O · 0,4 EtOH: C 50,40; H 4,90; N 11,39; Cl 17,30; S 5,22. Rasta: C 50,69; H 5,16; N 10,98; Cl 17,70;

S 4,90.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. {4-Amino-2-[4-(4-tretbutoksikarbonilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6trichlorfenil)metanonas (50 mg, 0,086 mmol) buvo maišomas trifluoracto rūgštyje (TFA; 0,5 ml) 0 °C temperatūroje. Po 20 min. 0 °C temperatūroje pridedamas minimalus kiekis vandens ir neutralizavimui naudojamas sotus vandeninis NaHCO₃. Susidariusi suspensija nufiltruojama ir gaunama geltona pasta, kuri davė suspensiją MeOH/CHCb ir galima buvo išskirti 22 mg (42 %) geltonų amorfinių miltelių.

¹H BMR (DMSO-d₆); δ 7,80 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).

IR (KBr); 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm'¹. DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂oHi₈CbN50₃S (MH⁺): 484,0346. Rasta: 484,0333.

151

Analizė: Apskaičiuota pagal C2oH₁₈Cl3N₅03S · 0,8 MeOH · 0,8 CHCI₃: C 42,96;

H 3,67; N 11,60. Rasta: C 42,87; H 3,45; N 11,27.

J(2) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ilfenilamino)tiazol-5-il]-(2,6LT 4855 B difluorfenil)metanonas

MN

H

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta J(1) pavyzdyje. J C(101) pavyzdžio junginio (250 mg, 0,48 mmol) tirpalą CH2CI2 0 °C temperatūroje pridedama TFA (5 ml). Po 20 min. 0 °C temperatūroje gautas skaidrus tirpalas sukoncentruojamas vakuume iki \ liekanos, kuri suspenduojama minimaliame kiekyje vandens, atšaldoma iki 0 °C ir pašarminama sočiu vandeniniu Na₂CO₃ iki pH 9. Kieta medžiaga surenkama ir perkristalinūs iš EtOH gaunama 116 mg (58 % išeiga) geltonos 1 kietos medžiagos; lyd temp. 190-193 °C.

Ή BMR (DMSO-d₆): δ 8,13 (2H, pl.s), 7,52 (1H, p, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,24 (4H, pl.s),

3,13 (4H, pl.s).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 416,1357. Rasta: 416,1370.

Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₀Hi9N₅OSF₂ · 0,7 H₂O · 0,7 CF3COOH: C 49,96;

H 4,11; N 13,49; S 6,17. Rasta: C 50,16; H 4,33; N 13,14; S 6,06.

J(3) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ilfenilamino)tiazol-5-il]-(2,4,6trifluorfenil)metanonas

152 {4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonilpiperazin-1-ii)fenilamino]tiazol-5-il}(2,4,6-trifluorfenil)metanonas, kurio struktūrinė formulė

^F, buvo pagamintas pagrindinai taip pat kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-t-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-brom-2’,4’,6'-trifluoracetofenonas (iš C(115) pavyzdžio) davė geltoną kietą medžiagą, kurią perkristalinus iš EtOH gauta 200 mg (80 %) geltonų amorfinių miltelių, tamsėjančių 125-130 °C temperatūroje; lyd. temp. 132-135 °C (skyla).

¹H BMR (CD₃CN): δ 8,69 (1H, pl.s), 7,46 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,10 (4H, m), 3,74-3,62 (4H,m), 3,28-3,20 (4H, m), 1,60 (s, 9H).

IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C25H27F3N5O3S (MH⁺): 534,1787. Rasta: 534,1772.

Analizė: Apskaičiuota pagal C25H26F3N5O3S 1 H₂O · 0,5 EtOH: C 54,35; H 5,44; N 12,19; S 5,58. Rasta: C 54,26; H 5,07; N 11,92; S 5,50.

Galutinis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip J(1) pavyzdyje; gauta ruda kieta medžiaga, kuri buvo gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuentu naudojant 10 % MeOH/CHCb, ir gauta 57 mg (60 %) geltonai oranžinės amorfinės kietos medžiagos, kuri skyla virš 205 °C.

¹H BMR (CD₃CN): δ 7,78 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,30-3,18 (4H, m), 3,14-3,02 (4H, m).

IR (KBr): 3406, 1603, 1544, 1430,1237, 1120, 1034 cm'¹.

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C20H18F3N5OS (MH⁺): 434,1262. Rasta: 434,1274.

Analizė: Apskaičiuota pagal C2oH₁₈F₃N50S · 0,7 MeOH · 0,7 CHCI₃: C 47,65; H 4,02; N 12,98; S 5,94. Rasta: C 47,84; H 3,64; N 12,59; S 5,69.

153

J(4) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-ilamino]-Npiperidin-4-iImetilbenzensulfonamidas

\

H

N-tret-Butoksikarbonil-4-karbamoilpiperidinas, kurio struktūrinė ,^NH2 formulė ⁰ ° , buvo pagamintas tokiu būdu. J izonipekotamidą (5,00 g, 39,0 mmol) dioksane (100 ml) pridedama ditretbutildikarbonato (8,51 g, 39,0 mmol) ir N,N-diizopropiletilamino (6,0 ml,

42,9 mmol). Mišinys maišomas per naktį, po to sumažintame slėgyje nugarinamas iki sausos kiekanos. Ši liekana paskirstoma tarp CHCb ir 1N HCI. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂SO₄ ir sukoncentravus gaunama 8,3 g (93 % išeiga) baltos T kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 5,53 (2H, pl.s), 4,03 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,33 (2H, tt, J =

11,8, 3,7 Hz), 2,08 (2H, pl.s), 1,89 (2H, dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 1,69 (1H, dd, J ' = 11,8, 4,4 Hz), 1,65-1,57 (1H, m), 1,44 (9H, s).

4-Aminometil-N-tret-butoksikarbonilpiperidinas, kurio struktūrinė formulė ⁰ , buvo pagamintas tokiu budu. į N-tretbutoksikarbonil-4-karbamoilpiperidiną (15,6 mmol) THF (40 ml) -78 °C temperatūroje Ar atmosferoje pridedama LiAIH₄ (592 mg, 15,6 mmol). Mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki kambario temperatūros ir po pusės valandos jis vėl atšaldomas iki -78 °C, veikiamas etilacetatu ir paskirstomas tarp EtOAc ir 2N NaOH. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas K2CO3 ir sukoncentravus gaunama 1,98 g (59 % išeiga) geltonos suspensijos, kuri naudojama negryninta.

154

N-tret-Butoksikarbonil-4-[(4nitrobenzensulfonilamino)metil]piperidinas, kurio struktūrinė formulė

no₂ ° — , buvo pagamintas tokiu būdu. J 4-aminometilN-tret-butoksikarbonilpiperidino (1,98 g, 9,24 mmol) tirpalą THF (20 ml) kambario temperatūroje pridedama 4-nitrobenzensulfonilchlorido (2,05 g, 9,24 mmol). Mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 1 vai., sukoncentruojamas vakuume ir paskirstomas tarp CH2CI2 ir 1N HCI. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na2SO₄, perleidžiamas per sluoksnelį silikagelio ir sukoncentravus gaunama 1,71 g (46 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

4-[(4-Aminobenzensulfonilamino)metil]-N-tretbutoksikarbonilpiperidinas, kurio struktūrinė formulė

NHL, ⁰ , buvo pagamintas tokiu būdu. N-tretButoksikarbonil-4-[(4-nitrobenzensulfonilamino)metil]-piperidinas (1,70 g, 4,26 mmol), 10 % Pd/C (250 mg), MeOH (10 ml) ir THF (10 ml) maišomi vandenilio atmosferoje 2 vai. ir nufiltruojama. Filtratas sukoncentruojamas iki liekanos, kuri gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuentu naudojant 5 % MeOH/CHCI₃, ir gaunama 1,39 g (88 % išeiga) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

N-tret-Butoksikarbonil-4-[(4-izotiocianatobenzensulfonilamino)metil]-

NCS piperidinas, kurio struktūrinė formulė ⁰ , buvo pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)morfolinas C(54) pavyzdžiui. Iš 4-[(4-aminobenzensulfonilamino)metil]-N-tretbutoksikarbonil-piperidino 39% išeiga gauta geltona kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

4-{[4-(5-Acetil-4-aminotiazol-2-ilamino)benzensulfonilamino]metil}-Ntret-butoksikarbonilpiperidinas, kurio struktūrinė formulė

155

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir C(1) pavyzdyje. N-tret-Butoksikarbonil-4-[(4izotiocianatobenzensulfonilamino)metil]piperidinas ir 2-brom-2’,6’difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 50 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą.

’H BMR (DMSO-d₆): δ 11,22 (1H, s), 8,20 (2H, pl.s), 7,84-7,73 (3H, m), 7,627,54 (2H, m), 7,24 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35 (2H, s), 2,52 (2H, d, J = 1,2 Hz), 1,60 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,56-1,42 (1 H, m),

1,39 (9H, s), 0,91 (2H, d, J = 12,8 Hz).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir J(1) pavyzdyje. Iš 4-{[4-(5-acetil-4-aminotiazol-2ilamino)benzensulfonilamino]metil}-N-tret-butoksikarbonilpiperidino 28 % išeiga gauta ruda kieta medžiaga.

’H BMR (DMSO-de): δ 8,11 (2H, pl.s), 7,70 (4H, pl.s), 7,58-7,42 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,80 (2H, pl.s), 3,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 2,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,65 (2H, d, J = 12,2 Hz), 1,52 (1H, pl.s), 1,07 (2H, d, J = 10,0 Hz).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 507,1210. Rasta: 507,1206.

Analizė: Apskaičiuota pagal C22H23N5O3S2F2 · 0,1 CH₃OH 0,2 CF3COOH: C 50,65; H 4,73; N 13,12; S 12,02. Rasta: C 50,92; H 4,46; N 12,87; S 12,18.

J(5) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanonas

156

2,6-cis-Dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė ^H\3^NO^N°² * , pirmiausia buvo pagamintas iš esmės taip pat kaip ir

3R-metii-1-(4-nitrofenil)piperazinas C(124) pavyzdžiui. Iš cis-2,6dimetilpiperazino gauta 2,19 g (100 % išeiga) geltonų miltelių: lyd. temp. 130131,5 °C, kurie buvo naudoti negryninti.

¹H BMR (CDCb): δ 8,03 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,88 (2H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 2,82-2,68 (2H, m), 2,44-2,33 (3H, m), 1,03 (6H, d,

J = 6,3 Hz).

IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1525, 1193, 1193, 1101 cm'¹.

Analizė: Apskaičiuota pagal C12H17N3O5: C 61,26; H 7,28; N 17,86. Rasta: C 61,26; H 7,42; N 17,84.

1-tret-Butoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio

_yN—' '—^NO2 struktūrinė formulė ' * , buvo pagamintas tokiu būdu. j 2,6-cis-dimetil-4-(4-nitrofenii)piperaziną (1,00 g, 4,25 mmol) dioksane (20 ml) pridedama di-tret-butildikarbonato (1,12 g, 5,12 mmol) ir N,Ndiizopropiletilamino (1,37 ml, 9,76 mmoi). Palaikius 3 valandas 80 °C temperatūroje, mišiniui leidžiama atvėsti ir nugarinama iki sausos liekanos. Kieta medžiaga suspenduojama vandenyje, nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir išdžiovinus vakuume gaunama 1,40 g (98 % išeiga) geltonų miltelių, kurie naudojami negryninti.

¹H BMR (CDCb): δ 8,12 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 6,80 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,22 (2H, dd, J = 12,8, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).

IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm’¹.

1-(4-Aminofenil)-4-tret-butoksikarbonil-3,5-dimetiIpiperazinas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu budu.

157

Negryninto 1-tret-butoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazino (1,48 g,

4,41 mmol) THF (20 ml) ir MeOH (20 ml) hidrinimas, esant 10 % Pd/C kaip katalizatoriui, davė 1,12 g (83 % išeiga) skaidrios lipnios alyvos, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 13,2, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).

1-(tret-Butoksikarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4-izotiocianatofenil)-

piperazinas, kurio struktūrinė formulė ^z buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-izotiocianatofenil)morfolinas C(54) pavyzdžiui. Iš 1-(4-aminofenil)-4-tret-butoksikarbonil-3,5dimetilpiperazino gauta skaidri klampi putų pavidalo medžiaga, kurią perkristalinus iš šalto eterio/heksanų, 68 % išeiga gauti gelsvai rusvi kristalai: lyd. temp. 97-98 %.

¹H BMR (CDCb): δ 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,204,08 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,71 (2H, dd. J = 11,6, 3,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz).

IR (KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm'¹.

Analizė: Apskaičiuota pagal CfeHžsNsOgS: C 62,21; H 7,25; N 12,09; S 9,23. Rasta: C 62,31; H 7,32; N 11,96; S 9,39.

4-Amino-2-[4-(1-tret-butoksikarbonii-2,6-cis-dimetilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanonas, kurio struktūrinė formulė

, buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir C(1) pavyzdyje. 1-(tret-Butoksikarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4izotiocianatofenil)piperazinas ir 2-brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 51 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą, kuri buvo naudojama negryninta.

158 ¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,66 (1H, s), 8,12 (2H, pl.s), 7,56-7,44 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,14-4,03 (2H, m), 3,49-3,41 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J =

12,2, 4,4 Hz), 1,42 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,7 Hz).

FABMS (M+Na⁺): 566.

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir J(1) pavyzdyje. Iš 4-amino-2-[4-(1-tret-butoksik’arbonil-2,6-dimetilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanono 52 % išeiga gauti rudi milteliai: lyd. temp. 293-294,5 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,11 (2H, pl.s), 7,56-7,44 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 10,9, 2,2 Hz), 2,88-2,76 (2H, m), 2,07 (4H, t, J = 10,9 Hz), 1,00 (6H, d, J = 6,3 Hz).

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 444,1670. Rasta: 444,1658.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H23N5OSF2 · 0,4 H₂O: C 58,63 H 5,32; N 15,54; S 7,11. Rasta: C 58,64; H 5,40; N 15,23; S 6,96.

J(5) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol5-il}-(2,6-difluorfenil)metanonas

2,2-Dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė /^-\ HN NV

Λ

NO.

, pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. Negrynintas 2,2-dimetilpiperazinas (10,0 mmol; Chu et ai., Can. J. Chem., vol. 70 (1992), pp. 1328-1337), 4-fluornitrobenzenas (5,0 mmol, 706 mg), ir K2CO3 (8,3 g, 60,0 mmol) DMSO (10 ml) kaitinamas 100 °C temperatūroje 4 valandas, atvėsinamas, praskiedžiamas vandeniu (100 ml) ir ekstrahuojamas

159 eteriu:etilacetatu (200:50 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (3 x) ir sočiu NaCi tirpalu ir sukoncentravs gaunama 1,17 g (100 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCI₃): δ 8,13 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 3,20 (2H, s), 3,07 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 1,21 (6H, s).

1-tret-Butoksikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio

NO,

W 7/ struktūrinė formulė ⁰ , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-aminofenil)-4-(tret-butoksikarbonil)-2,6-dimetilpiperazinas J(5) pavyzdžiui. Iš 2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazino 99 % išeiga gauta ryškiai geltona kieta medžiaga, kuri buvo naudota negryninta.

¹H BMR (CDCb); δ 8,15 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,90 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,44 (6H, s).

1-(4-Aminofenil)-4-(tret-butoksikarbonil)-3,3-dimetilpiperazinas, kurio f—N N—ά f—NU struktūrinė formulė ⁰ ' ' , buvo pagamintas tokiu būdu.

1-tret-Butoksikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas (700 mg, 2,09 mmol) ir 10 % Pd/C (100 mg) THF (15 ml) ir MeOH (15 ml) maišomi vandenilio atmosferoje 2 vai. ir nufiltruojama. Vakuume sukoncentravus filtratą, gaunama rusva suspensija, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCb): δ 6,69-5,65 (4H, m), 3,67 (2H, dd, J = 5,8, 5,4 Hz), 3,213,14 (2H, m), 3,01 (2H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (6H, s).

1-(tret-Butoksikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas,

N

NCS kurio struktūrinė formulė ° ' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-izotiocianatobenzamidas C(102) pavyzdžiui. Iš 1-(4aminofenil)-4-(tret-butoksikarbonil)-3,3-dimetilpiperazino 80 % išeiga gauta balta kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

160 ¹H BMR (CDCb): δ 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,37 (2H, s), 1,57 (9H, s), 1,44 (6H, s).

4-Amino-2-[4-(1-tret-butoksikarbonil-2,2-dimetilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanonas, kurio struktūrinė formulė

, buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir C(1) pavyzdyje. 1-(tret-Butoksikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4izotiocianatofenil)piperazinas ir 2-brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 60 % išeiga davė geltonus miltelius, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 10,58 (1H, s), 8,13 (2H, pl.s), 7,61-7,48 (1H, m), 7,407,15 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,74 (2H, dd, J = 5,8, 5,3 Hz), 3,413,30 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,39 (6H, s).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir J(1) pavyzdyje. Iš 4-amino-2-[4-(1 -tret-butoksikarbonil-2,2-dimetilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanono 51 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 205-210 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,15 (2H, pl.s), 7,63-7,54 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,10-3,04 (2H, m), 3,02-2,95 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,21 (6H, s).

IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm’¹.

DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 444,1670. Rasta: 444,1657.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H23N5OSF2 · 0,7 CH₃OH: C 58,51 H 5,58; N 15,03; S 6,88. Rasta: C 58,601; H 5,68; N 14,87; S 6,76.

K pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)fenilamino]-tiazol5-il}-(2,6-difluorfenil)metanonas

161

H

1-(4-Nitrofenil)-4-piridin-2-ilpiperazinas, kuri struktūrinė formulė ^N , buvo pirmiausia pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenii)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 1 -piridin-2-ilpiperazino ir 4-fluornitrobenzeno 85 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga.

Ή BMR (CDCb); δ 8,13-8,28 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, ddd, J = 15,7, 7,3, 2,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 3,78 (4H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 3,62 (4H, dd, J = 5,7, 3,3 Hz).

4-(1 -Piridin-2-ilpiperazin-4-il)aniiinas, kurio struktūrinė formulė //

-N

A //

NH., , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-(4-nitrofenil)-4-piridin-2iipiperazino 94 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta pilka kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

’H BMR (CDCb): δ 8,22 (1H, pl.d, J = 3,5 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 17,6, 7,2, 1,9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,62-6,78 (4H, m), 3,72 (4H, dd, J = 5,2, 5,0 Hz), 3,48 (2H, pl.s), 3,18 (4H, t, J = 5,2, 5,0 Hz).

-(4-lzotiocianatofenil)-4-piridin-2-ilpiperazinas, kurio struktūrinė

V/ formulė ^N , buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-4-piridin-4-ilpiperazinas C(127) pavyzdžiui. Iš 4(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)anilino gauta 2,2 g (95 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

’H BMR (CDCb): δ 8,26 (1H, pl.d, J = 6,3 Hz), 7,91 (1H, ddd, J = 18,1, 7,1, 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82-7,00 (4H, m), 4,10 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,48 (4H, dd, J = 5,3, 5,2 Hz).

162

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. Į 1-(4izotiocianatofenil)-4-piridin-2-ilpiperazino (250 mg, 0,84 mmol) tirpalą sausame MeOH (4 ml) pridedama cianamido (35 mg, 0,84 mmol) ir šviežio

NaOH (67 mg, 1,67 mmol) tirpalo sausame MeOH (4 ml). Po 1 valandos, pridedama 2-brom-2’,6’-difluoracetofenono (iš C(79) pavyzdžio; 178 mg, 0,76 mmol). Kitą dieną susidariusi geltona suspensija nufiltruojama. Kieta >

medžiaga plaunama H₂O ir išdžiovinus giliame vakuume 86 % išeiga gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 138-140 °C.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,12 (2H, dd, J = 6,5, 1,7 Hz), 7,42-7,60 (2H, m), 7,32 (2H, pl.d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,0, 5,0 Hz), 3,62 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,20 (4H, t, J = 4,7 Hz).

IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm'¹.

DSG FABMS; Apskaičiuota pagal C25H23F2N6OS (MH⁺); 493,1622. Rasta: 493,1608.

Analizė. Apskaičiuota pagal C25H22F2N6OS · 0,9 H₂O: C 58,90; H 4,90; N 16,49; S 6,29. Rasta: C 58,91; H 4,64; N 16,55; S 6,24.

L pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(4-karboksamidopiperidin-1-iI)fenilamino]tiazoI-5-ii}-(2,6-difIuorfenil)metanonas

4-Karboksamido-1-(4-nitrofenil)piperidinas kurio struktūrinė formulė

Κ,Ν

M J¹ \X“^N°^{2 0} , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir tretbutiio [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 4fiuornitrobenzeno ir izonipekotamido 98 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauti geltoni milteliai, kurie naudojami negryninti.

163 ¹H BMR (CD3OD): δ 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,20 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, ddd, J = 25,6, 13,3, 2,7 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,02 (pl.d, J = 10,3 Hz), 1,85-1,95 (2H, m).

1-(4-Aminofenil)-4-karboksamidopiperidinas, kurio struktūrinė formulė HA

-NH,

// ⁰ ' ' 1 ' , buvo pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 4-karboksamido-1-(4nitrofenil)piperidino 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauti geltoni milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (CD3OD): δ 6,60 (2H, pl.s), 6,42 (2H, pl.s), 3,22 (2H, pl.s), 2,38 (2H, pi..s), 2,02 (1H, pl.s), 1,72-1,92 (4H, m).

4-Karboksamido-1-(4-izotiocianatofenil)piperidinas, kurio struktūrinė h₂n

\\ /

-N=C=S formulė ⁰ ' ' ' ' , buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-4-piridin-2-ilpiperazinas K(1) pavyzdžiui. Iš 1-(4-aminofenil)-4-karboksamidopiperidino 93 % išeiga gauti kreminės spalvos milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (CDCb): δ 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,50 (1H, pl.s), 5,30 (1H, pl.s), 3,74 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,82 (2H, ddd, J = 24,3,

12,5, 2,8 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 1,80-2,08 (4H, m).

Galutinis junginys buvo pagaminamas tokiu būdu. j 4-karboksamido-1(4-izotiocianatofenil)piperidino (198 mg, 0,76 mmol) tirpalą MeOH (3 ml) pridedama cianamido (32 mg, 0,76 mmol) ir natrio metoksido tirpalo MeOH (1,65 ml 0,5 N, 0,83 mmol). Po 2 valandų pridedama H₂O. Geltonos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu ir perkristaiinus iš verdančio MeOH gaunama 200 mg (63 % išeiga) amorfinių geltonų miltelių; lyd. temp. >300 °C.

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 7,46-7,58 (1H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 7,5 Hz), 7,16 (3H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,68 (2H, pl.d, J = 12,6 Hz), 3,64 (2H, ddd, J = 23,7, 12,1, 2,8 Hz), 2,04-2,18 (1H, m), 1,52-1,82 (4H, m).

164

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C22H2iF₂N5O₂SNa (M+Na⁺): 480,1282.

Rasta: 480,1266.

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H21F2N5O2S 0,2 H₂O: C 57,31; H 4,68; N

15,19; S 6,95. Rasta: C 57,25; H 4,63; N 15,31; S 7,01.

M pavyzdys: 1-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-ilamino]fenil}piperidin-4-karboksirūgštis

1-(4-Nitrofenil)piperidin-4-karboksirūgštis, kurios struktūrinė formulė aC/ⁿXXⁿ°^{! 0} , buvo pagaminta tokiu pačiu būdu kaip ir tretbutilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 4fluornitrobenzeno ir izonipekoto rūgšties 89 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauti geltoni milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (CDCI3): δ 8,00 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,80 (1H, t, J = 3,9 Hz), 3,72 (1 H, t, J = 3,8 Hz), 2,98 (2H, ddd, J = 24,3, 11,1, 3,0 Hz), 2,48-2,60 (1H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m).

Benziio 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-karboksilatas, kurio struktūrinė

nitrofenil)piperidin-4-karboksirūgšties (500 mg, 2,01 mmol) suspensiją acetonitrile (10 ml) pridedama K2CO3 (612 mg, 4,44 mmol) ir benzilo bromido (265 μΙ, 2,22 mmol). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., paliekamas atvėsti ir praskiedžiamas H₂O. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas eteriu (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunama 470 mg (64 %

165 išeiga pagal negrynintą produktą) geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

¹H BMR (CDCI₃): δ 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,30-7,42 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,4 Hz), 5,18 (2H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3,9, 3,5 Hz), 3,10 (2H, ddd, J =

24,5, 13,7, 2,9 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,08 (2H, dd, J = 13,5, 3,5 Hz), 1,841,94 (2H, m).

I

Benzilo 1-(4-aminofenil)piperidin-4-karboksilatas, kurio struktūrinė

Ά buvo pagamintas tokiu būdu. j benzilo 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-karboksilato (400 mg, 1,18 mmol) tirpalą dioksane (5 ml) ir etanolyje (1 ml) pridedama alavo(ll) chlorido dihidrato (1,06 g, 4,70 mmol). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas, paliekamas atvėsti ir kietoms medžiagoms nusodinti pridedamas nedidelis kiekis celito. Mišinys pašarminamas iki pH 8 sočiu vandeniniu NaHCO₃ ir nufiltruojamas. Filtratas praskiedžiamas vandeniu (50 ml) ir ekstrahuojamas 5 % MeOH CHCb (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunama 400 mg (100 % išeiga pagal negrynintą produktą) kreminės spalvos miltelių, kurie naudojami negryninti.

¹H BMR (CDCb): δ 7,30 (5H, pl.s), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,94 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J = 3,6, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 3,6, 3,0 Hz), 2,46 (2H, ddd, J = 23,2, 11,8, 2,8 Hz), 2,14-2,28 (1H, m), 1,60-1,88 (4H, m).

Benzilo 1 -(4-izotiocianatofenil)piperidin-4-karboksilatas, kurio

CP struktūrinė formulė ^N , buvo pagamintas tokiu būdu. J benzilo 1-(4-aminofenil)piperidin-4-karboksilato (400 mg, 1,29 mmol) tirpalą THF (5 ml) -35 °C temperatūroje pridedama EbN (435 μΙ, 3,12 mmol), o po to tiofosgeno (108 μΙ, 1,42 mmol). Gatam mišiniui leidžiama

Y-χ p /S

166 sušilti iki kambario temperatūros, maišoma 0,5 vai., praskiedžiama H2O (50 ml) ir ekstrahuojama CHCb (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, nufiltruojama ir sukoncentravus sumažintame slėgyje gaunama 400 mg (92 % išeiga) geltonų miltelių, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (CD3OD): δ 8,10 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,38 (5H, d, J = 4,5 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,18 (2H, s), 4,00 (1H, t, J = 3,4 Hz), 3,96 (1H, dd, ’j =

3,5, 3,2 Hz), 3,13 (2H, ddd, J = 24,9, 13,8, 2,9 Hz), 2,71-2,77 (1H, m), 2,05 (2H, dd, J = 14,1,3,4 Hz), 1,74-1,83 (2H, m).

Benzilo 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-

būdu kaip aprašytas C(1) pavyzdžio junginiui gauti. Benzilo 1-(4izotiocianatofenil)piperidin-4-karboksilatas ir 2-brom-2’,6’-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 82 % išeiga davė rudus miltelius, kurie buvo naudojami negryninti.

’H BMR (DMSO-de): δ 7,30 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,96 (2H, s), 3,62 (2H, pl.d, J = 9,2 Hz), 2,80 (2H, ddd, J = 26,4, 14,1, 2,6 Hz), 2,36-2,58 (1H, m), 2,04 (2H, pl.d, J = 3,1 Hz), 1,80-1,92 (2H, m).

Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. j benzilo 1-{4-[4amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-ilamino3fenil}piperidin-4-karboksilato (150 mg, 0,27 mmol) ir etanolio (10 ml) mišinj pridedama 20 % paladžio(ll) hidroksido ant anglies (60 mg). Gautas mišinys maišomas vandenilio atmosferoje 48 valandas. Katalizatorius nufiltruojamas per celito sluoksnelį ir perplaunamas etanoliu. Filtratas sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir nuosėdų susidarymui sukelti pridedama nedidelis kiekis etilacetato ir CHCI₃. Kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama etilacetatu ir išdžiovinus gaunama 40

167 mg (30 %) melsvų amorfinių miltelių, lyd. temp. 275-277 °C, kurie buvo naudojami negryninti.

¹H BMR (DMSO-de): δ 8,10 (1H, pl.s), 7,46-7,58 (1H, m), 7,30 (2H, pl.d, J = 7,5 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,0, 7,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 (2H, pl.d, J = 12,6 Hz), 2,52 (2H, dd, J = 11,2, 10,4 Hz), 2,32-2,40 (1H, m), 1,88 (2H, pl.d, J = 16,1 Hz), 1,58-1,70 (2H, m).

Analizė. Apskaičiuota pagal C22H20F2N4O3S - 0,9 H₂O · 0,1 CHCI₃: C 54,55; H 4,54; N 11,51; S 6,59. Rasta: C 54,55; H 4,30; N 11,13; S 6,40.

N(1) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-nitrofeniiamino)tiazol-5-il]-(2hidroksifenil)metanonas

ir N(2) pavyzdys: N-[5-(2-hidroksibenzoil)-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-4-

Abu šie junginiai buvo gauti tame pačiame eksperimente. C(130) pavyzdžio galutinis junginys maišomas 2,5 % vand. KOH (5 ekv.) ir tetrahidrofurano mišinyje vieną valandą. Negrynų produktų mišinys skirstomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuentu naudojant 5 % ΜθΟΗ/ΟΗ₂ΟΙ₂, ir gaunami abu N(1) ir N(2) pavyzdžių junginiai atitinkamai 30 ir 50 % išeigomis, kurie yra geltonos amorfinės kietos medžiagos.

168

N(1) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-il]-(2-hidroksifenil)metanonas:

¹H BMR (DMSO-de): δ 11,40 (1H, s), 11,00 (1H, s), 8,24 (4H, d, J = 9,3 Hz),

7,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 7,7

Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,8 Hz).

DSG FABMS: Apskaičiuota pagal CieH^N^S (MH⁺): 357,0658. Rasta: 357,0660.

N(2) pavyzdys: N-[5-(2Hidroksibenzoil)2-(4-nitrofenilamino)tiazol-4-il]benzamidas:

¹H BMR (DMSO-d₆): δ 11,80 (1H, s), 11,60 (1 H, s), 10,30 (1H, s), 8,27 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,00 (2H, d,.J = 9,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,56-7,68 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 7,5 Hz).

ESIMS: Apskaičiuota pagai C23H16N4O5S (MH⁺): 461. Rasta: 461.

Kiti šio išradimo junginiai gali būti pagaminami panašiais į čia aprašytus būdais. Papildomi šio išradimo junginių pavyzdžiai pateikti toliau duodamose I, II ir III lentelėse, kuriose parodyti biocheminių ir biologinių bandymų rezultatai.

BIOCHEMINIS IR BIOLOGINIS JUNGINIŲ jVĖRTINIMAS

Priklausančios nuo ciklino kinazės aktyvumas buvo matuojamas kiekybiškai nustatant fermento katalizuojamo, priklausančio nuo laiko radioaktyvaus fosfato, susidariusio iš [³²P]ATP arba [³³P]ATP, jsiterpimą į baltymą-substratą. Jeigu nenurodyta kitaip, bandymai buvo vykdomi 96 duobučių plokštelėse, naudojant 50 μΙ bendrą tūrį 10 mM HEPES (N-[2hidroksietil]piperazin-N’-[2-etansulfonrūgštis]), 10 mM MgCI₂, 25 μΜ adenozino trifosfato (ATP), 1 mg/ml ovalbumino, 5 μg/ml leupeptino, 1 mM ditiotreitolio, 10 mM 1-glicerofosfato, 0,1 mM natrio vanadato, 1 mM natrio fluorido, 2,5 mM etilenglikol-bis(P-aminoetileteris)-N,N,N’,N’-tetraacto rūgšties (EGTA), 2 % (t/t) dimetilsulfoksido ir 0,03-0,4 μθΐ [^32/33P]ATP reakcijai.

169

Reakcijos buvo inicijuojamos fermentu, inkubuojamos 30 °C temperatūroje ir nutraukiamos po 20 min. pridedant etilendiamintetraacto rūgšties (EDTA) iki 250 mM. Po to fosforilintas substratas buvo sulaikomas ant nitroceliuliozinės arba fosfoceliuliozinės membranos naudojant 96 duobučių filtravimo įtaisą, o neįsiterpęs radioaktyvumas buvo pašalinamas kelis kartus plaunant 0,85 % fosfato rūgštimi. Radioaktyvumo kiekis nustatomas eksponuojąnt išdžiovintas membranas fosforo kiekio matuoklyje.

Eksperimentinės K, reikšmės buvo matuojamos nustatant fermento aktyvumą esant įvairioms junginio-inhibitoriaus koncentracijoms ir atimant foninį radioaktyvumą, išmatuotą nesant fermento. Kinetiniai parametrai (k_cat,

ATF Km) buvo išmatuoti kiekvienam fermentui įprastomis bandymo sąlygomis, nustatant pradinių greičių priklausomybę nuo ATP koncentracijos, inhibicijos duomenys buvo apdorojami taikant konkurencinės inhibicijos lygtį panaudojant Kaleidagraph (Synergy Software) arba konkurencinės stipraus ryšio inhibicijos lygtį panaudojant KineTic (BioKin, Ltd.) programą.

CDK4/ciklino D retinoblastomos kinazės aktyvumo inhibavimas

Žmogaus CDK4 ir ciklino D3 kompleksas arba ciklino D1 ir žmogaus γ CDK4 sulieto baltymo ir glutation-S-transferazės (GST-CDK4) kompleksas, arba žmogaus CDK4 ir genetiškai sutrumpinto (1-264) ciklino D3 kompleksas buvo išskirti naudojant tradicines biochemines chromatografinės metodikas iš vabzdžių ląstelių, kurios buvo koinfekuotos atitinkamais bakulovirusų ekspresijos vektoriais (žr. pvz., Meijer and Kim, “Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases”, Methods in Enzymol., vol. 283 (1997), pp. 113128.). Šis fermentinis kompleksas (5 arba 50 nM) buvo tiriamas naudojant 0,3-0,5 gg išgryninto rekombinantinio retinoblastomos baltymo fragmento (Rb) kaip substrato. Šis inžinerinis Rb fragmentas (natyvaus retinoblastomos baltymo 386-928 liekanos; 62,3 kDa) turi daugumą fosforilinimo vietų, randamų natyviame 106 kDa baltyme, o taip pat šešių histidino liekanų laisvą galą gryninimui palengvinti. Fosforilintas Rb substratas buvo surinktas mikrofiltravimo būdu ant nitroceliuliozinės membranos ir jo kiekis nustatytas

170 panaudojant fosforo kiekio matuoklį kaip aprašyta aukščiau. Stipriai susirišančių inhibitorių matavimams fermentinio komplekso koncentracijos buvo sumažintos iki 5 nM, o bandymo trukmė pailginta iki 60 minučių, kurios metu produkto susidarymo priklausomybė nuo laiko buvo tiesinė.

CDK2/ciklino A retinoblastomos kinazes aktyvumo inhibavimas

CDK2 buvo išskirtas naudojant publikuotą metodiką (Rosenblatt et al., “Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2, J. Mol. Biol., vol. 230, 1993, pp. 1317-1319) iš vabzdžių ląstelių, kurios buvo infekuotos bakuloviruso ekspresijos vektoriumi. Ciklinas A buvo išskirtas iš E. coli ląstelių, ekspresuojančių pilno ilgio rekombinantinj cikliną A, o sutrumpintas cikiino A konstruktas buvo pagamintas panaudojant ribotą proteolizę ir išgrynintas pagal ankstesnį aprašymą (Jeffrey et al., “Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex”, Nature, vol. 376 (27 July 1995), pp. 313-320). Išgrynintas proteolizuotas ciklinas A buvo naudojamas bandyme, imant 3-5 kartų jo perteklių CDK2 atžvilgiu. Kitu atveju, CDK2 ir proteolizuoto cikiino A kompleksas buvo pagamintas ir išgrynintas panaudojant gelfiltraciją. Substratas šiam bandymui buvo tas pats Rb substrato fragmentas, naudotas CDK4 bandymams, o CDK2/ciklino A ir CDK4/ciklino D3 testų metodikos buvo iš esmės tokios pačios, išskyrus tai, kad CDK2 buvo 150 nm arba 5 mn. K, reikšmės buvo išmatuotos taip kaip aprašyta aukščiau.

CDK1(cdc2)/ciklino B histono H1 kinazes aktyvumo inhibavimas

Žmogaus CDK1 (cdc2) ir cikiino B kompleksas buvo gautas iš New England Biolabs (Beverly MA). Kitu atveju, CDK/glutation-S-transferazėsciklino B1 kompleksas buvo išskirtas naudojant giminingumo glutationui chromatografiją iš vabzdžių ląstelių, kurios buvo koinfekuotos atitinkamais bakuloviruso ekspresijos vektoriais. Bandymas buvo vykdomas taip kaip aprašyta aukščiau, 30 °C temperatūroje, naudojant 2,5 vienetų dcd2/ciklino

171

B, 10 gg histono H1 baltymo ir 0,1-0,3 gCi [^32/33P]ATP vienam bandymui. Fosforilintas histono substratas buvo surenkamas mikrofiltruojant per fosfoceliuliozinę P81 membraną ir kiekis nustatomas naudojant fosforo kiekio matuoklį taip kaip aprašyta aukščiau. Kj reikšmės buvo išmatuotos naudojant aukščiau aprašytas kreivės pritaikymo programas.

Bandymų su junginiais, j kuriuos jeipa aukščiau aprašyti būdingi pavyzdžiai bei papildomi pavyzdžiai, pažymėti priešdėliu “I” (pvz. 1(1), l(2) ir t.t. pavyzdžiai), kuriuose “*” žymi, kad junginys turi žinomą struktūrą (t.y. pats junginys yra žinomas), rezultatai yra pateikti toliau duodamose I, II ir III lentelėse. Jeigu nenurodyta kitaip konkrečioje skiltyje, vienetai ir naudoti testai yra tokie, kaip nurodyta lentelės kolonėlės viršuje. Sutrumpinimas “N.i” reiškia, kad esant nurodytai koncentracijai inhibicijos nebuvo pastabėta.

172

I lentelė. K su CDKs

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
KD*	Q YQ K 0	640a; 102b	460	0,5
l(2)*	NH, XX I o H	8000a; ~30 μΜό	8700
l(3)*	nh2 H 0	>5 μΜ3; >100 μΜϋ
A(1)	o2n O. RjO H 0	660a; 770b	1200
D(1)	IfeN Ai) r.-Y H 0	49015	900
l(4)*	nh2 H iA	3,1 μΜϋ	4,3 μΜ	3,9
l(5)*	Z 5 H H 0	1100a 870b	4600	4,5

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

173

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(4)	ch3 «Αλ Y A ŪJyA NO,	95a	810	0,09
A(2)	/NO2 Y / s \\ H 0	~300a
D(2)	Y X / s n H 0	>5000a
A(3)	Y HTO / s \\ H O	2000a	6100	3,5
C(5)	%tX* H o N°2	140a	780	0,293
C(6)	X /N02 Τχ 0 1 s u H O	>10 μΜ3
l(6)	Q a yyf TILO / S n H 0	nėra@ 10 μΜ3

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

174

I lentelė. K; su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
D(3)	CH, vM, <T\ V ΝΙΚ- Η	380a
l(7)	CH3 _ .F -N - NH, /4 u u KP N'^'S V H	~1500a
l(8)	O. jFC' / s \\ H O	4300a
l(9)	.NO, Q jFP H O	2500a
A(4)	n ?λ\γν H 0	2000a	3100	2,7
1(10)	Q xĮfT' / s \\ H O	>20 μΜ3
1(11)	Q 1 b \\ H 0	520a

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

175

I lentelė. Kį su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Kj CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
1(12)	n	/h, N—/ 11)	380a	4170
		hT /
		H	o
1(13)	^CO	_ r\		2400a
		ųco
	r		NH, A\ N—/
		N' /
		H	0
1(14)	ųccų		,Br	>50 μΜ3
	f		nh2 γ . N—/ \\)
		1
		H	O
1(15)	HjCO			440a
	f		nh2 zA\\ N—/
		N /	ΆΑ
		H	O
1(16)			ųco	1880a
		V /OCH,
	C	N	NH2 MM
		/	AA/och,
		H	o
1(17)		-z O r-j	HjCO^.0	<1000a
	r	-s	/NH2 A
	\	As, N' 1	AA
		H	0
1(18)			H	>25 μΜ3
HjCO—	qAA 0 O no2

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

176

I lentelė. K- su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	K CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	Kj CDK1/B (μΜ)
1(19)	CH3 'U NG H O	1600a	4800	nėra@ 100 μΜ
A(5)	OCHLCH, .--, •Ta kP n°2 I O H	97a	690	0,163
E(1)	0 ._v JI ,NH2 V \ H0 ujtCH I 0 H	420a	320	0,03
A(6)	NH, No2 H į	150a	292	0,052
A(7)	NH, N°2 I 0 H	310a
A(8)	NH, Ti T--T ? S H	>25 μΜ3
D(4)	Τ' f i Ti Nc 1 O H	800a

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

177

I lentelė. Kj su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Kj CDK4/D (nM)	Kj CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
A(9)	r....:, C\ H	100a	230	0,053
A(10)	N^S v NO2 I o H	36a	318	0,057
1(20)	N Λ NH, \ > 1 o H	nėra® 25 μΜ3
1(21)	CH, N NHj τυΐχ 1 o H	nėra@ 25 μΜ3
1(22)	CH, N NH, 1 0 H	nėra@ 25 μΜ3	nėra@ 100 μΜ3
1(23)	z \\ H O	15003
A(11)	Q N tf > ' A n°2 H O 2	130a

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

178

I lentelė. Kj su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Kj CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
K24)		OH C n N Z H	,NH2 Y' 1! o	Λ (jo2	N.l. kai 25 pMa	)
C(7)	CH z	3			510a
	ąc^A
		M—/ 1 /
		II L/A
		1 H -	0
0(9)	CH. Z 3		γγ	—Cl	740a
		A Λ	nh2 saJ SX v
		H	o
0(10)	7z		nh2 s A/	-Cl	680a
	A
	\ J	/ N-	VAA
	N—k / H	nA
		H	0
0(8)					27a	389	0,097
	JK - f h		NH, SX	)		•
	\ J	/	v ΛΧ
	N-\	iA Ji
	H	N'^Y	'SX '
		H	O
0(11)	0. U	b, t* 1 H	NH,	130a
0(12)	H.CO.	X Z H	M /T rCK xsz 0	y 1	27a	670

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

179

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	Ki CDK1/B (μΜ)
A(12)	-z™2 XV/°ch> h H O	9400a	4100
C(13)	; s v NO, H O 2	51a
C(14)	O, XX N o » / s no H O 2	57a
0(15)	N_A2 XX / s \\ NO, H O 2	57a
C(16)	CK AAk ΝΧ /X / s \\ NO, H 0 2	170a
C(25)	Cl fVsvx N A fX F,cAN Dji νΎ v no,	1300a
0(24)	o Ά\ /- <X Χλχχχ N X W NO,	8a	248	0,046

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

180

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Kj CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(22)	y d: «Α,αΟλ, i	67a )
C(17)	N ^S W NO,	72a
C(18)	C ^/N°2 N S W	12900a	nėra@ 10 μΜ
C(37)	nh2 / i ci-A X> H H \—Z cf3	7a	310	0,233
C (23)	OCH, l nh2 ęy 1 O H	330a
C(19)	H 1 * 'λ H O	15,8a	277
F	HLCOX _ /NH* 0X0 1 b 'Λ CN H O	40, T	350	0,2

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo cikiinas yra sutrumpintas D3.

181

I lentelė. Kj su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	K CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C (20)	M xCH3 -A FF ,n\a Tl/v h ' 1 b '' CH, H O 3	22a	145 1
C(21)	ch3 /nh2 ΛΎ FjFF 1 'A CH, H O *	117a	480
A(13)	.^H2 0 OCH, /—\ ^~s H3C—^^^OCHj	250a
A(14)	θ OCHj z_\ Vs M H,C-( V-/ ^^OCH, NM 'H	180a
C (36)	Pb <VsYXi A ,o XX ULAsMXc' F,c i C|~O cf3	13900a
B	HjN ° _ H Άο AJA	N.l. kai yra 100 μΜ3
C(31)	xx χχα HjCO'^yi^ N—/NH2 AsAf H o	N.l. kai yra 100 μΜ3

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

182

I lentelė, K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	Ki CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(32)			nh2 J n		94a
	N—-γΑ // \	1	γη	och3
		A λ	Λ
	/ H		H , \_
C(33)	“Λ P .S			,/OCH.j	57a	20
	°'U	NH2 N—/ \ JL	J
		h	S \\ o	och3
C (35)	„o °Y	A	A J	^/CHj	11a	23
	ζ	i	X\J
		H 0
C(34)			hH2 0		140a	131
		A	n'Y A^ A U —N	r \,o
	O		H	0
C(26)	o	-OCH,		330a
	0	N		Ji
		/	s^jf
		H	o	OCbį
C(27)	CI\A T		NH, /7	A	1020a
	Z/		/ \
				OCH,
			H
C (28)			M A	Cl X	240a
	Q
		Ά /	XSX Z	Cl
		H	0

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

183

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Kl CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	Kj CDK1/B (μΜ)
C(29)	A	NH,	0	357a
	Ou	Αζ
	/ H	sx v O	OCH, »
C (30)	Al			1400a
	Ui	Kz
	rs
	H	o
C (38)		NH, O	Cl	25a	39
			Ai
	HjN-S—c y—	Vs / cK N	JI Ί
	o Xz=z/	H
C(39)	^,0		n	>100 μΜ
	”Q z / s H	0	UT o
E(2)	HX o sS		o	1170a
	·' Q, t	NH2
	N—rf \ c AU	J)
	H	O
C(40)		NH, 1 *	O	3840a
		nA	<A
		ΝΓ M \	/A hn^n
		H
C(41)			/ų	350a	336
	A	NH,	o
	H	{ CH, O
	H

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

184

I lentele. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	K CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(42)	T ° ’ H	750a	207
C(43)	N_/NH2 νΛλ // κΛ-ν H N 'CH3 H °	315a
C(44)	T ° o AMD FI F\ H,c W~N, . H	~128a
C(45)	O ,NH* °=<J j7~s\	51a	103	0,249
C(46)	NH, o N?TVS\ EtO2C—λ )—S J-Uy y~N H.C H3C H	244a	1790
C(47)	ΗΑ/° ° A A<X H 0	30a	26
C(48)	UN //° °'Y) N 7·^ ΑλλΛ< 5 Ί,	14a	11,1	0,015

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

185

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	Ki CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(49)	ΧΑ,0 /V o''sy=\ γ ĄJ AAVV H 0	23-a	10	0,034
C(50)	«Λ CH, o''SV’V NH, 7 • Y ch·	25,5a	5,6	0,029
C(51)	o'zS γ Y ŪKY H O	85a	33,3
C(52)	nh2 N,Ą //° / \ l JL /—\ /Cl s Z I ni-r/ \\ h H z	11a	105
C (53)	Ną o i // Cl [Γ V/A J. J N \=/ N\ Cl CF, , H 3 H
C(54)	/CH3 O'V NFij Y/ ΥΝγΑ įy/ų I H	34a	453
C(55)	NU o V n-4X_/° ci A/ΥΙ k/Va W a~s j/Α ^7 \ α—\ / H	8,5a	493	0,504

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo aklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

186

I lentelė. Kj su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	K| CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C (56)	*\\ nAJ ,CI ^ΧχχΑΧΧ) H ^=7	195a	1020
C(57)	nh2 yy y/ /CHs N^^ ' H3C Ά-Χ 1 H \ H CH3	30a	259
C (58)	NHL, / O ,__ nAA CHj n-/X l?\A n H	34a	306
C (59)	nh2 Ύ-ΧΧ' H,C—\ / H	100a	135
C (60)	NH, /Y νΛΑ CHj n—y u L-Χ \-X < lKXs jr\ ' h3cA=x i H -- H	56a	574
l(25)	NH2 θ A /P h°AXXvH H ^=7	639a	280
C(61)	NH, / O nTA ch3 l H ^=7 H	120a	1200

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

187 l lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	K, CDK2/A (nM)	K, CDK1/B (μΜ)
C(62)	NU A nAJ ,CK3 H	72®	1710
C (63)	NR, / 0 ^Χΐ Cl \ 7 H	17®	200	0,133
C (64)	NH2 H H A7	44000®	42 μΜ
C (65)	M-į	38000®	14,3 μΜ
C (66)	nh2 / 0 iiVA A < VA J? H	53®	574
C(67)	NH. --- J o N-Ą // \ 7 αΙλα r7 nA/^Js w h' h h>c \J)	3170®	13,2 μΜ
C (68)	NH2 N J ,0 jį Af V A H „Aj	>30 μΜ®

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

188

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	O A σ Įį 3 a 00
C(69)	θ/γ Γ2 A.A ' ci—\ / H \=N	20a	638	>
C(70)	T O aA i ci—c v H	2,8a	1120	1,37
C(71)	T o YDJHi H Oj	2a	482	0,827
C(72)	Br /NH* A aa. H i o H	13,5a	169
C (73)	Br Η,Ν. /,° 1 2 S. NH, ςΑ * A A	6,3a	6,8	0,02
C(74)	/VA Λ2 N^N'Cą AA Η 1 o H	4800a	10,6 μΜ
C(75)	^2 O Q| AAr -f ^=7 H no2	23a	1080

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

189

I lentelė. K, su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(76)	1 0 H	2000a	507
C(77)	O <rCH· I H	3000a	nėra@ 5 μΜ
C (78	no2 ' Λ2 s A vCatiY ' MMA ch3 H 1 o H	32a	83
C(79)	NU mOmmm h h F \=/	54a	162
C(80)	NH, / O χΧο H	3,3a	220	0,325
C(81)	NH, / o M,	12,3a	872	1,24
C(82)	NH, 7 O N-MM H 7-Cl <zLLKmh h H H \=/ YcH, O	44,2a	467

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

190

I lentelė. K; su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	Ki CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(83)	O T ° o H3c—C 7	1800a	32 μΜ >
C(84)	Χά Br V_y \_/-n h3c-\X H	53a	1040
C(85)	Γ2 ° H	13a	5,7	0,0022
C(86)	A 0 ίη /av ηΧΛ5 K_n H VV 'h	15a	1100	1,31
C(87)	n/SAA T2 X Mn?, u CH> kAXs o H	9a	607	0,826
C (88)	O ,NH2 į	65a	• 305
C (89)	NU nijyv ϊ-^ί, c-M-no, H H \—/	55a	326

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

191

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	K CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
G	NH, / X C|—\ N°2 H H W	23a	178
C (90)	υί κ Λ H	2?a	771
C(91)	• NH, α K nh, Br	6,8a	81
C(92)	Cl H,NX R ,NH2 H	63a	9.4
C (93)	Cl nh, A \ T /) N—Z f ,s H N S R Cl H 0	285a	1040 .
C(94)	NO, nh, χΑΧΥ N-Z. ΑΧ ΧλΑ/Χ 1 H	41a	1040	1.41
C(95)	NO, HR ,,° NH, •'Χχ 1 H	25a	<50	0,075

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

192

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
D(5)	NH, H/< F nh2 y ° H	159a	233
C (96)	c, ' \ z >( y—n H Br	1,5a	324	0,231
H(1)	ΗΝ'^'Ύ -3 HCI NHj ΤλΧΧ I H	8,2a	370	0,681
H(2)	O •3 HCI 1 lį Cl H	3,6a	474	0,361
C(97)	O 1 // ei HC J Ρ~νΡΧ-λλ Y-Zjyp ° A-/ \=/ N\ cia=a H	8,5a	392
C (98)	CH, /A oxx T y ^NVX iH V-NAs ° \ H	27a	565	0,72
H(3)	Ną HN^X XVA J' '-AV'OS H	2,4a	405	0,472

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

193

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	K CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
J(D	NH, Hh|/ ’vfS—V H A	2,3a )	452	0,732
C (99)	NH, j O H	16,4a	39,5	0,04
C(100)	j o η,ο-μΧ Λ4 A χ,Λ5 TS H	6,5a	620	0,911
C(101)	o T /? H	103a	300	0,32
C(102)	NH, H	21a	49	0,017.
C (103)	NH, \ i ,9 A mJ cf X} fYJ H	110a	595
C (104)	„ NH, ° 19 A Ι'νΆ iVA A° ΛΙ Vs	190a	730

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

194

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	K CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(105)	ją? c, Po-ozū H	60a	1060
C (106)	□ H PzzpzzV ' ' H	134a	1460
J(2)	NH, • CF3COOH j O H	6,4a	135	0,405
C(107)	NH, I 0 P P' ° Pz Nv CI^\P H Cl	13,8a	12,5
C(108)	NH, I P ° Pz Nx fA/ H	23a	6,8	0,009
C (109)	nh2 p ° n, vA f ° P/ Nx f A/ H	83a	28	0,035
C(110)	CHj NH, dj F Άλ\Ιη h \_Z	14a	260	0,104

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

195

I lentelė. K su CDKs (tęsinys

Pavyzdys	Struktūra	K CDK4/C (nM)	Kj CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(111)	hH, -/c ’ίΓτΛ-Ζ H i	21a	216
C(112)	ąc T2 M ίΥΛ UArAs o t H	23a	408
C(113)	NH, 1 ° O /CFs nn H	17,3a	238
C(114)	0 H N // \ p N, \ 3 θ H 3	21a	8,5	0,028
C(115)	T 0 H F	57a 55c	18	0,08
J(3)	Γ2 ° NM7 \ 7 H	15a 19c	572	2,0
J(4)	O-7* όΤΟ-ΛνΗ H	10,2a	13,5	0,022

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

196

Pavyzdys	Struktūra	K CDK4/D (nM)	K.· CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
C(116)	NH, i ° O O/ N F~\ H	121a	120	0,077
’J(5)	\ P 0 H	6,3a	331	0,76
C(117)	NH, j. ° γΥΐ )~Γ Y\ Ά -A CH, H	10c	423	0,417
C(118)	NH2 H	10,3a	191	0,097
C(119)	NH, j ° AJ / H	24a	86	0,247
C (120)	NH, j 2 O Ημ/~~Λ nO—M f H	10,9a	80	0,062
C(121)	NH, H	10,6C	953

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

197

I lentelė. K su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Ki CDK4/D (nM)	Kj CDK2/A (nM)	K CDK1/B (μΜ)
K	NH, n vALA H t	43c	364
C(122)	NH, s J y H	35c	165
J(6)	NH, AfOAvO ’ H	8,1c	548	0,511
C(123)	NH, O / O χλλ ΑΧ H	15,4a	164
C(124)	NH, λ/ YĄ AAn F-V/ H	17c	611	0,68
C(125)	NH, ίζΛ7 vAvA VA ąc f \X H	5,4C	602	0,65
L	NH, H	22c		0,193

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

198

I lentelė. Kj su CDKs (tęsinys)

Pavyzdys	Struktūra	Kj CDK4/D (nM)	K CDK2/A (nM)	Kj CDK1/B (μΜ)
M	NH, H	46c	290
C(126)	VH3 NH2 /n, ak,. XNX H F \ 7 H3Cx CHj W	24c	390
C (127)	N^ft _ n \ 'A. ζ^χ · Λ	26c	215
C(128)	ΛΑ Λ —N ' N ų F H \=V	30c	440
C (129)	NH, H,C J ,9 ' Ν\χ-ΖΖ F	64c	270

a = D-tipo ciklinas yra D3; b = D-tipo ciklinas yra D1; C = D-tipo ciklinas yra sutrumpintas D3.

Ląstelių augimo inhibavimas.citotoksiškumo įvertinimas

Ląstelių augimo inhibavimas buvo matuojamas naudojant tetrazolio druskos testą, kuris yra paremtas gyvybingų ląstelių sugebėjimu redukuoti 3(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-[2H]-difeniltetrazolio bromidą (MTT) j formazaną (Mossman, Journal of Imunological Methods, vol. 65 (1983), pp. 55-58). Vandenyje netirpus ryškiai raudonas formazanas buvo detektuojamas spektrofotometriškai. Jvairių linijų ląstelės (HCT-116, Saos-2, U2-OS, SW480, COLO-205, RXF-393, M14, MDA-MB-468 ir MCF7) buvo auginamos 96 duobučių plokštelėse. Ląstelėmis padengiama atitinkamoje terpėje, imant 135 μΙ/duobutei arba McCoy 5A Medium (Saos-2, U2-OS, SW480 ir HCT-116

199 ląstelėms), RPMI (COLO-205, RXF-393, M14 ląstelėms) arba Minimum Essential Medium Eagle (MDA-MB-468 ir MCF7 ląstelėms). Plokštelės buvo inkubuojamos keturias valandas, po to pridedama junginio-inhibitoriaus. Buvo pridedamos įvairios junginio-inhibitoriaus koncentracijos 0,5 % (t/t) dimetilsulfokside (15 μΙ/duobutei), ir ląstelės inkubuojamos 37 °C temperatūroje (5 % CO₂) 4-6 dienas (priklausomai nuo ląstelių tipo). Inkubacijos pabaigoje pridedama MTT, kad galutinė jo koncentracija būtų 0,2 mg/ml, ir ląstelės inkubuojamos 37 °C temperatūroje dar 4 valandas.. Nucentrifugavus plokšteles ir pašalinus terpę, buvo matuojama formazano (ištirpinto dimetilsulfokside) sugertis esant 540 nm bangos ilgiui. Iš pusiau logoritminės inhibitoriaus koncentracijos priklausomybės nuo procentinės inhibicijos nustatoma junginio-inhibitoriaus koncentracija, sukelianti 50 % augimo inhibavimą. Visi rezultatai buvo lyginami su kontrolinėmis ląstelėmis, paveiktomis vien tik 0,5 % (t/t) dimetilsulfoksidu.

o o

CM

Φ »—· ω Φ ·—» t to

E o

Έ

2’ aj

4—· to jo c

>N

-Φ >

to

E o

'to >

o to o

U3 o

-Φ

Φ

4—»

C

Φ

II lentelė: IC5o, IC90 (μΜ)

o co M 1 £ ω

4,9

0,4, 3

15% @30

3,9

0@ 10, 66% @30

22, (58 % @ 30)

co K

23 %, @ 30

5, 15

4, 10

0,7, 7,5

o o CM CO co

MDA- MB-468

0,72, 1,7

to 00' co'

*

MCF-7

0,65, 5,5,

15, >25 (82%)

RXF-393

M14 melanom a

COLO- 205

Saos-2

1,3, 4,6

o co* CM* co

2,1, 4,8

1,4, 2,8

1 14,0, >25 (70 %)

U2-OS

0,9, 1,6

10, >25 (84 %)

1,9, 6,0

1,9, 3,0

16,0, >25 ,(80 %)

HCT116

2,5, 10

0,7, 30

41 % @ 30

6,25

29% @30

16% @30

26, (85 % @ 30)

17 %@ 10 ir 30

20, 30

20, 30

0,95, 1,8

co 00 IO z— co*

2,0, 5,0

0,7, 1,5

10,0, 25,0

Pavyzdžio junginys

<

O

(ε)ν

S o

A(4)

cd

(S)V

^r LLI

co <

CD <

o <

§ O

CM O

CM O

Γ- ΟΟ O

II lentelė: IC₅o, IC90 (μΜ)

O 'T ω

S 03 g” o

CD

CD

CN

Nl'.o σ' to CO, cn m

CN

Λ . 00 O 00 cd m CN Λ u_ co χ £

CC 0°

E

N- O

T- C « Φ

E

Q m

O cn O

CN

I ω

O cO ω

ω

O

I

CN

Z)

CD

I— o ZE o

iN

T3

N r

CL co o

00'

0' o

co cn

Ν’*

CO

CN

O*

00* θ' - O O 00 cd in

CN

A

-p θ' d

< b*

ID o_ co'

CN

O cn'

CD o

CD

0' o

co

0' cd

CN

G m

r-CN 'Φ

CN cd 'S θ' . _ σ> h- S.

LO

CN

Λ tn >.

C

O)

C

Σ3 cn

O u_ 'P θ'

- Ν’ iD co' Lf) CN A cn ϊχ CN A

Qco ZZ to

CN

A tn o

cd

0'

CN 'P σ' _ Tt kz. tn CN A

ID

CN

CD o

CN

O o_

CN

CN

O cn o

cn co’ >φ o

nCD ’N co

CD θ’ o

K od

N

CN

O co

CO ϋ

O

O tn

O tn tn

O

CM o

CM

C(63) 12,0, 22,0 16,0, 9,0,20,0 ___>25(84%)__

C(69) 5,0, 15,0 14,0,26,0 12,0,26,0 o

co

M

I ω

m

S co co tl.

O

II lentelė: ICso, IC90 (μΜ) co

O) co

I

LL

X cc

E o

c φ

E cO co

Q m —¹ CD O CM O

CM

I ω

o

CO ω

CM σ'

CO

CM ί£> <YJ m

CM

Λ

O b

CM

M·'

CO in rCM ω

o

CM

=) in

CM

A σ'

CO

CM tn

CM

A o

cm'

Ύ— cį co

LO

CM lO

M cm'

CD

LO

CM

A

-p σ' . O cn (Y 10 CM A

-p

o.S “in

CM

A § ^ω S c >,‘S> c: 23

CM

CO

O £2O

CO cn

O (0 o

CM

0,88, 2,4 3,5, 5,8 1,8, 3,0

1,3, 3,0 3,5, 5,9 1,0, 5,9

CO

205

SW-480

ώ

r-

IO f·»

co

o

o

< O

to 4

T co

M7 M

2

o

o

Γ.

N-

Y-

LL

O

CO

2

T O

o

co

t-

ro

t-

CJ

2

LL X

iri įo

.3.

cc

o

O

o

E

o_

o

o

CM

U)

Ί—

C CŪ

o

Φ

io

Φ

co_

E

o

Φ Φ

1 o

H-

4—» C

LO

CM

•į;

Φ

_1

O

T

o

CM

CD

o

o

CM i to

2,9

10,0

2,2

CO

12,0

3,2

14,0

ro

5,9

9,0

ro T

CM CM*

4,9

tn V

1,5

in T“

13,0

5,2 !

12,0

13,0

O σ

o Φ co

iri

co' co

co' LO

r<

co

iri

CD CO

co

co*

co’

co'

CM

ro'

σ> ro

t ro

o

cd'

1-^

o'

r<

T

o

o

iri

o

O

co’

CM

T“

σ'

CM

o

o'

o’

r-'

cm'

iri

cd'

co

ω O

o

O

τ

co

o

co

o

CD

įo

O

CM

o

CM

ro

r*-

o

o

o_

<3

o

r-

co'

CM CM

iri

cm“

cm'

T

O) T“

iri

CD T-

m“

LO*

iri

1—

’T*

to’

cm’

X

T—

co'

T

CM —Λ

o

O

t-

h-_

ro

T

N-

o

o'

o

Y-

CD

o

ro

T

ro'

X

o

iri

ud

T

CM t—

co'

T-

r<

T*

T

O

co’

co'

co

cm'

CM

'H”

o'

cm'

K

iri

co'

co'

CD

r-

co

o

’φ

o

Y-

co

o

co

Ύ-

CO

CD

ro

t

o

o

CO

CM

ro

ĮZ

cm’

co

cm'

o

T

co'

co'

od

cm'

cm'

CM

1-'

CM

T*”

K

cd

įo”

co’

T

l·— o

cd co

co

t—

co’

LO

T

<o_

0,64,

r-

co'

T“

co σ>

O)

ro

M' CO

o

lO

LO

iri

Y-

X

o'

cm'

v*

o

cm'

O

Ύ—

co'

T“

o

O

o'

T~

o'

T

co

CM

co’

o ;n Ό N

V)

ar ro.

o

CM

r-

CO

CD

o

i—

od

T

IO

ro

ro1

o

T“

CM

o

O

ΓΜ

o

o

O

T”

T“

V~

T“

T“

CO

to

T—

T—

T—

CM

CM

CM

O

T“

T—

Ύ—

T”“

1

T—

T--

Ί““

y—

T“

Τ’”

T~

t—

O

'K—»*

S_z

“3

”3

J

> C0

Z3

o

o

o

o

O

o

o

o1

o

o

O

o

o

o

o

o

CL

206

g o 6 in o •ai <D 4—* c 0)	SW-480
MDA-MB- 468
MCF-7
RXF-393
M14 melanom a
COLO- 205
Saos-2	0,47, 0,77	2,9,5,7	0,98, 1,6	0,9, 1,5
U2-OS	0,51, 1,3	o CM K	1,3, 2,5	1,2, 2,3
HCT116	0,26, 0,6	2,7, 12,0	0,54, 1,6	0,62, 1,8	>12,5	>25	0,6, 1,4
	Pavyzdžio junginys	co -o	C(123)	C(124)	C (125)	_I	S	C(126)

207 pRb imunoblotingas

Junginių sugebėjimas inhibuoti retinoblastomos baltymo (pRb) fosforilinimą buvo įvertinta Western'o blotų analizės metodu. Hiperfosforilinto pRb konversijai j hipofosforilintą pRb matuoti buvo naudojamas anti-Rb antikūnas. Specifiniam defosforilinimui prie serino 780 (anksčiau buvo parodyta, kad šioje vietoje fosforilina CDK4/ciklinas D) buvo naudotas antifosfo-Rb (ser 780). Toliau duodamoje III lentelėje “+” pažymėtas fosforilinimo inhibavimas, o pažymėta, kad inhibavimo nebuvo.

Žmogaus storosios žarnos auglio ląstelės (HCT-116 ląstelės; 5 χ 10⁶) buvo paskleistos ant 100 mm lėkštelių ir paliktos augti per naktį. Pridedama kiekvieno junginio 5 μΜ 12 valandų. Po to ląstelės surenkamos ir centrifuguojamos. Suspaustos ląsteliės lizuojamos pridedant 100 μΙ ūžavimo buferio (50 mM HEPES (pH 7,0), 250 mM NaCI, 5 mM etilendiamintetraacto rūgšties, 0,1 % Nonidet P-40, 1 mM ditiotreitolio, 2 mM natrio pirofosfato, 1 mM natrio ortovanadato, 1 μg/ml aprotonino, 1 μg/ml leupeptino, 50 μg/ml fenilmetiisulfonilfiuorido). Natrio dodecilsulfato-poliakrilamido gelio elektroforezės (SDS-PAGE) ant 6 % gelio būdu išskirta 40 miligramų baltymo. Baltymai buvo perkelti, ant nitroceliuliozės ir blokuoti 5 % blokavimo buferiu Tris-buferuotame fiziologiniame tirpale per naktj. Anti-Rb antikūnas (Pharmingen), anti-fosfo-Rb (ser 780) antikūnas (MBL) ir antrinis antikūnas buvo inkubuojami 1 vai. kambario temperatūroje, po to tris kartus plaunami 0,01 % Tween-20 Tris-buferuotu fiziologiniu tirpalu. Rb baltymas detektuojamas naudojant chemiliuminescenciją pagal gamintojo nurodymus (Amersham).

III lentelė: pRb fosforilinimo inhibavimas

Pavyzdžio junginys	Inhibuoja pRb fosforilinimą	Inhibuoja pRb (ser 780) fosforilinimą
C(85)	+	+
J(2)	+	+
C(80)	+	+
C(48)	+	+

208

H(1)	+	+
C(50)	+	+
C(87)	+	+
C(73)	+	+
C(81)	+	+
C(94)	+	+
F	-	-
C(71)	+	+

Aukščiau duoti pavyzdžiai iliustruoja I formulės junginius ir bandymus, kurius nesunkiai galima atlikti, norint nustatyti jų aktyvumą įvairių CDK/ciklino kompleksų atžvilgiu. Turėtų būti suprantama, kad tokie bandymai arba kitokie specialistams žinomi bandymai gali būti panaudoti inhibitoriui, turinčiam pageidaujamą aktyvumą prieš pasirinktą taikinį, išrinkti.

Kadangi išradimas buvo pailiustruotas remiantis konkrečiais ir tinkamiausiais jo jgyvendinimo variantais, specialistai supras, kad gali būti padarytos įvairios jo variacijos ir modifikacijos pagal įprastus būdus ir išradimo praktiką. Pavyzdžiui, specialistai turėtų pripažinti, kad gali būti padarytos I formulės junginių variacijos ir pakeitimai, nepaveikiant žymiu mastu jų efektyvumo farmacinėse kompozicijose. Taigi, išradimas neturi buri apribotas šio aprašymo, bet apibūdinamas toliau duodama apibrėžtimi ir jos ekvivalentais.

Claims (16)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. Junginys, kurio formulė I:

   kurioje:

   R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: Ci-e-alkilo; Ci^alkenilo; C^-alkinilo; Cve-alkoksilo; Ci^-alkoholio, karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; eterio; (0-6alkil)-karbonilo; (Ci.6-alkil)-arilo; (Ci^-alkil)-cikloalkilo; (Ci.6-alkil)-(Ci-6alkoksiio); aril-(Ci.6-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir kai R¹ yra pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Ci-e-alkilas; Ci.6-alkenilas; Ci.₆-alkinilas; hidroksilas; Ci-e-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamido grupė; ketogrupė; aldehido grupė; esterio grupė; deguonis; karbociklinis arba heterocikiinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterocikiinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; ir

   R² yra karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra, turinti pakaitą greta prijungimo vietos esančioje padėtyje, ir šioje žiedinėje struktūroje taip pat gali būti pakaitų, kur kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; CT-e-alkilas; C^-alkenilas; C^-alkinilas; hidroksilas; C^alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė;

   210 karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; esterio grupė; deguonis; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas;

   arba I formulės junginio farmaciškai priimtina druska, arba provaistas, arba farmaciškai aktyvus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolitas.
2. 2. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame: kai R¹ turi pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; C^-alkilas; Cve-alkenilas; C^-alkinilas; hidroksilas, deguonis, Cve-alkoksilas, aminogrupę, nitrogrupę, tiolinė grupė, tioeterio grupė, iminogrupė, cianogrupę, amidogrupė, fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė arba esterio grupė; ir kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Cve-alkilas; Cve-alkenilas; C^alkinilas; hidroksilas, Cve-alkoksilas, aminogrupę, nitrogrupę, tiolinė grupė, tioeterio grupė, iminogrupė, cianogrupę, amidogrupė, fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė arba esterio grupė.
3. 3. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra pakaitų turinti fenilo grupė.
4. 4. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra fenilas, kuriame kaip pakaitai yra alkilamino- arba piridino grupė.
5. 5. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš;

   211
6. 6. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra fenilas, kaip pakaitus turintis karbonilo arba sulfonamido grupę, kuriose gali būti pakaitų.
7. 7. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra pasirinktas iš grupes, susidedančios iš:

   kur R³ yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš Ci.₆-alkilo, Ci-ealkoksigrupės, arilo, ariloksigrupės ir aminogrupės.

   212
8. 8. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R² yra ortopakeistas fenilas arba tienilas.
9. 9. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R² yra ohaiogenfenilas arba o-dihalogenfenilas.
10. 10. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, 'provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 9 punktą, kuriame R² yra odifluorfenilas.
11. 11. Junginys pagal 1 punktą, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

    bei jo farmaciškai tinkamos druskos, provaistai ir jo aktyvūs metabolitai.
12. 12. Junginys pagal 1 punktą, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

    213 •Į

    214

    215 arba šio junginio farmaciškai priimtina druska, provaistas arba aktyvus jo metabolitas.
13. 14. Farmacinė kompozicija, besiskiriant'i tuo, kad j ją jeina:

    (a) tam tikras kiekis ląstelės ciklą kontroliuojančio agento, efektyviai inhibuojančio CDK4 arba CDK4/ciklino kompleksą, ir šis ląstelės ciklą kontroliuojantis agentas yra pasirinktas iš:

    (i) junginio, kurio formulė I:

    kurioje:

    R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: Ci-6-alkilo; (Υalkenilo; Ci^-alkinilo; Ci-6-alkoksilo, Ci-6-alkoholio grupės; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto, policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; eterio; (C1-6alkil)-karbonilo; (Ci.6-alkil)-arilo; (C1-6-aIkil)-cikloalkilo; (Ci^-alkil)-(C^alkoksilo); aril-įCve-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir kai R¹ turi pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Ci^-alkilas; Ci-6-alkenilas; Ci-e-alkinilas; hidroksilas; Ci-e-alkoksilas; aminogrupę; nitrogrupę; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupę; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamido grupė; ketogrupė; aldehido grupė; esterio grupė; deguonis; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; ir

    216

    R² yra karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra, turinti pakaitą šalia prijungimo vietos esančioje padėtyje, ir šioje žiedinėje struktūroje taip pat gali būti pakaitų, kur kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; · halogenalkilas; Cve-alkilas; C,^-alkenilas; C^-alkinilas; hidroksilas; C,-6alkoksilas; aminogru’pė; nitrogrupę; tiolinė grupė; tioeterio grupė;

    iminogrupė; cianogrupę; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; esterio grupė; deguonis; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas poiiciklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas poiiciklinis arilas;

    (ii) farmaciškai priimtinos I formulės junginio druskos; ir (iii) provaisto arba farmaciškai aktyvaus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolito; ir (b) farmaciškai priimtinas nešiklis.
14. 15. Ląstelės ciklą kontroliuojančio agento, pasirinkto iš grupės, susidedančios iš:

    junginių, kurių formulė I:

    kurioje:

    * R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: Cve-alkilo; CMalkenilo; C,.₆-alkinilo; Ci-₆-alkoksilo; C^-alkoholio; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; eterio; (C,.₆alkil)-karbonilo; (Ci^-alkil)-arilo; (Ci.₆-alkil)-cikloalkilo; (Ci.₆-alkil)-(Ci.₆alkoksilo); aril-(Ci.₆-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir kai R¹ turi pakaitų,

    217 kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Ci-6-aikilas; Ci.₆-alkenilas; Ci-₆-alkinilas; hidroksilas; deguonis; Ci-e-alkoksilas; aminogrupę; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamido grupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė; ir

    R² yra karbociklinė arba het’erociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra, turinti pakaitą greta prijungimo vietos esančioje padėtyje, ir šioje žiedinėje struktūroje taip pat gali būti pakaitų, kur kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Ci.₆-alkilas; Ci-₆-alkenilas; Ct-e-alkinilas; hidroksilas; Cj.₆alkoksilas; aminogrupę; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;

    I formulės junginių farmaciškai priimtinų druskų ir provaistų ir farmaciškai aktyvių I formulės junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų metabolitų panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų ligos arba sutrikimo gydymui, kuriame tarpininkauja CDK4 arba CDK4/ciklino komplekso inhibicija, subjektams, kuriems reikia tokio gydymo.
15. 16. Junginys, kurio formulė I:

    218

    N N \_7

    R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra: kurioje kiekvienas galimas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas: deguonis: halogenalkilas: Ci_₆-alkilas; C^-alkenilas; Ci.₆-alkinilas; hidroksilas; Cve-alkoksilas; karbociklinis arba heterociklinis, monocikiinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monocikiinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; aminogrupę; nitrogrupę; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupę; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;

    arba I formulės junginio farmaciškai priimtina druska, arba provaistas, arba farmaciškai aktyvus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolitas.
16. 17. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad j ją įeina;

    (a) efektyvus kiekis CDK4 arba CDK4/ciklino komplekso inhibavimui ląstelės ciklą kontroliuojančio agento, pasirinkto iš:

    (i) junginio, kurio formulė I:

    219

    t.

    R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbocikiinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra; kurioje kiekvienas galimas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; deguonis; halogenalkilas; C₁.₆-alkilas; C^-alkenilas; Ci-e-alkinilas; hidroksilas; C^-alkoksilas; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; aminogrupė; nitrogrupę; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupę; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupę; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;

    (ii) farmaciškai priimtinos I formulės junginio druskos; ir (iii) provaisto arba farmaciškai aktyvaus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolito; ir (b) farmaciškai priimtinas nešiklis.