SI20324A - Substituirane 4-amino-tiazol-2-il spojine kot cdk inhibitorji - Google Patents

Substituirane 4-amino-tiazol-2-il spojine kot cdk inhibitorji Download PDF

Info

Publication number
SI20324A
SI20324A SI9820068A SI9820068A SI20324A SI 20324 A SI20324 A SI 20324A SI 9820068 A SI9820068 A SI 9820068A SI 9820068 A SI9820068 A SI 9820068A SI 20324 A SI20324 A SI 20324A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
fused
amino
phenyl
nmr
prepared
Prior art date
Application number
SI9820068A
Other languages
English (en)
Inventor
Wesley K.M. Chong
Shao Song Chu
Rohit K. Duvadie
Lin Li
Wei Xiao
Yi Yang
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SI20324A publication Critical patent/SI20324A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Ta izum je usmerjen na aminotiazolne spojine s formulo (I), pri čemer je R1 substituirana ali nesubstituirana skupina, izbrana izmed: C1-6-alkila; C1-6-alkenila; C1-6-alkinila; C1-6-alkoksila; C1-6-alkohola; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega cikloalkila; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega arila; karbonila; etra; (C1-6-alkil)-karbonila; (C1-6-alkil)-arila; (C1-6-alkil)-cikloalkila; (C1-6-alkil)-(C1-6-alkoksila); aril-(C1-6-alkoksila); tioetra; tiola; in sulfonila; pri čemer, kadar je R1 substituiran, je vsak substituent neodvisno halogen; haloalkil; C1-6-alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen cikloalkil; ali karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril; in R2 je karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana policiklična obročna struktura, ki ima substituent na položaju, ki je soseden točki povezave, obročna struktura je opcijsko nadalje substituirana, pri čemer je vsak substituent od R2 neodvisno halogen; haloalkil; C1-6-alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen cikloalkil; ali karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril; ali farmacevtsko sprejemljivo sol spojine s formulo (I) ali predzdravilo ali farmacevtsko aktiven metabolit spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli za inhibiranje od ciklina odvisnih kinaz (CDK), kot so CDK1, CDK2, CDK4 in CDK6. Izum je usmerjen tudi na terapevtsko ali profilaktično rabo farmacevtskih sestavkov, ki vsebujejo take spojine in na metode zdravljenja malignih bolezni in drugih motenj z dajanjem učinkovitih količin takih spojin.ŕ

Description

SUBSTITUIRANE 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SPOJINE KOT CDK INHIBITORJI
Napotitev na sorodne aplikacije
Ta regularna prijava zahteva prioriteto pred U.S. začasno prijavo št. 60/063,634, vloženo 27. oktobra 1997 in U.S. začasno prijavo št. 60/063,666, vloženo 28. oktobra 1997.
Področje izuma
Ta izum je usmerjen na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo aminotiazolne spojine za inhibiranje od ciklina odvisnih kinaz (CDK), kot so CDK1, CDK2, CDK4 in CDK6. Izum je usmerjen tudi na terapevtsko ali profilaktično rabo farmacevtskih sestavkov, ki vsebujejo take spojine in na metode zdravljenja malignih bolezni in drugih motenj z dajanjem učinkovitih količin takih spojin.
Ozadje izuma
Nekontrolirana celična proiiferacija je znamenje za raka. Celična proliferacija se v odgovor na različne stimuluse kaže z deregulacijo celičnega delitvenega cikla, procesa s katerim se celice pomnožijo in delijo. Tumorske celice imajo tipično poškodbe na genih, ki direktno ali indirektno regulirajo potek skozi celični delitveni cikel.
CDK sestavljajo skupino encimov, ki igrajo kritično vlogo pri regulaciji prehodov med različnimi fazami celičnega cikla, kot je potek od počivajoče faze v G-j (vmesna faza med mitozo in začetkom replikacije DNA za nov cikel celične delitve) do S (obdobje aktivne sinteze DNA) ali potek od faze G2 do M v katerem pride do aktivne mitoze in celične delitve. Glej, npr., članka, kompilirana v Science, vol. 274 (1996), str. 1643-1677; in Ann. Rev. Celi Dev. Biol., vol. 13 (1997), str. 261-291. CDK kompleksi se formirajo preko združitve regulatome podenote ciklina (npr., ciklina A, B1, B2, D1, D2, D3 in E) in katalitične podenote kinaze (npr., cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 in CDK6). Kot pove ime, CDK zato, da bi fosforilirale njihove ciljne substrate, kažejo absolutno odvisnost od
-2ciklinske podenote in različni pari kinaza/ciklin delujejo tako, da regulirajo potek skozi specifične dele celičnega cikla.
Ciklini D so občutljivi na zunajceiične rastne signale in se v odgovor na mitogene aktivirajo med G t-fazo celičnega cikla. Kompleks CDK4/ciklin D igra pri poteku celičnega cikla pomembno vlogo s fosforiliranjem in s tem inaktiviranjem proteina retinoblastoma (Rb). Hipofosforiliran Rb se veže na družino transkripcijskih regulatorjev, toda po hiperfosforilaciji Rb s kompleksom CDK4/ciklin D se ti transkripcijski faktorji sprostijo, da aktivirajo gene, katerih produkti so odgovorni za potek faze S. Fosforilacija in inaktivacija Rb s kompleksom CDK4/ciklin D dopuščata prehod celice preko restrikcijske točke faze Gj, nakar celica izgubi občutljivost na zunajceiične rastne ali inhibitome signale in pride do celične delitve. Med pozno fazo G-j se s kompleksom CDK2/ciklin E fosforilira in inaktivira tudi Rb in najnovejši dokaz kaže, da kompleks CDK2/ciklin E lahko regulira tudi potek v fazo S preko vzporedne poti, ki je neodvisna od fosforilacije Rb (glej Lukas s sod., Cyclin E-induced S Phase VVithout Activation ofthe pRb/E2F Pathway, Genes and Dev., vol. 11 (1997), str. 1479-1492).
Potek iz faze Gj v fazo S, dosežen z delovanjem kompleksov CDK4/ciklin D in CDK2/ciklin E, je podvržen različnim regulatornim mehanizmom rasti, tako negativnim kot pozitivnim. Rastni stimulusi, kot so mitogeni, povzročijo povečano sintezo ciklina D1 in tako povečan funkcionalen CDK4. V nasprotju s tem, pa se z indukcijo endogenih inhibitornih proteinov, v odgovor na poškodbo DNA ali negativne rastne stimuluse, rast celice lahko ustavi. Ti naravno nahajajoči se proteinski inhibitorji vključujejo družino ρ21 , p27 in p16 , od katerih zadnja inhibira izključno CDK4 (glej
Harper, Cyclin Dependent Kinase Inhibitors, Cancer Surv., vol. 29 (1997), str. 91-107). Aberacije v tem sistemu kontrole, zlasti tiste, ki se tičejo delovanja CDK4 in CDK2 so vpletene v razvoj celic v visoko proliferativno stanje, ki je karakteristično za maligna obolenja, kot so familiami melanomi, ezofagealni karcinomi in pankreatični raki (glej, npr., Hali and Peters, Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer,Adv. Cancer Res., vol. 68 (1996), str.67-108; in Kamb s sod., A Celi Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types,Science, vol. 264 (1994), str. 436-440). Prekomerno izražanje ciklina D1 je vezano na ezofagealni
-3karcinom, karcinom dojk in karcinom luskastih celic (glej, npr., DelSal s sod., Celi Cycle and Cancer: Critical Events at the Gj Restriction Point, Critical Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), str. 127-142). Geni, ki kodirajo za CDK4 specifične inhibitorje iz družine p16 imajo pogosto delecije in mutacije pri familiarnem melanomu, gliomih, levkemijah, sarkomih in pankreatiČnih rakih in karcinomih visokih celic pljuč, glave in vratu (glej Nobori s sod., Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers, Nature, vol. 368 (1994), str. 753-756). Amplifikacijo in/ali prekomerno izražanje ciklina E so opazili tudi pri raznovrstnih solidnih tumorjih in povišani nivoji ciklina E so bili v korelaciji s slabo prognozo. Poleg tega so celulami nivoji CDK inhibitorja p27, ki deluje kot substrat in kot inhibitor kompleksa CDK2/ciklin E, nenormalno nizki pri raku na dojkah, debelem Črevesu in prostati in izraženi nivoji p27 so v obratni korelaciji s stanjem bolezni (glej Loda s sod., Increased Proteasome-dependent Degradation of the CyclinDependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas,Nature Medicine, vol. 3 (1997), str. 231-234). Zdi se, da tudi proteini p21 prenašajo p53 tumor-supresijski signal na CDK-e; tako mutacija p53 pri približno 50% vseh humanih rakov lahko indirektno rezultira v deregulaciji aktivnosti CDK.
Podatki, ki so se pojavili zagotavljajo močno validacijo za uporabo spojin, ki inhibirajo CDK-e, zlasti CDK4 in CDK2, kot antiproliferativnih terapevtskih sredstev. V ta namen so predlagali določene biomolekule. Na primer, U.S. patent št. 5,621,082 Xiong-a s sod. razkriva nukleinske kisline, ki kodirajo inhibitor za CDK6 in evropska patentna objava št. 0 666 270 A2 opisuje peptide in peptidne mimetike, ki delujejo kot inhibitorji za CDK1 in CDK2. Kot inhibitorje za CDK so identificirali več manjših molekul (za najnovejši pregledni članek glej VVebster, The Therapeutic Potentiai of Targeting the Celi Cycle, “Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 7 (1998), str. 865-887). Fiavon flavopiridol kaže skromno selektivnost za inhibicijo CDK pred drugimi kinazami, toda enako močno inhibira CDK4, CDK2 in CDK1 z IC5Q vrednostmi v območju 0.1-0.3 μΜ. Flavopiridol je trenutno kot onkološki kemoterapevtik v II. fazi kliničnih preizkusov (Sediacek s sod., Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy,/nf. J. Oncol. vol. 9 (1996), str. 1143-1168). Analogi flavopiridola so predmet drugih publikacij, na primer, U.S. patenta št. 5,733,920 Mansuri-ja s sod. (mednarodna objava št. WO 97/16447) in mednarodnih objav št. WO 97/42949 in WO 98/17662. Rezultati z na purinu osnovanimi derivati so opisani v
-4Schow s sod., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 7 (1997), str. 2697-2702; Grant s sod., Proč. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend s sod., Bioorg. Med. Chem, Lett., vol. 8 (1998), str. 793-798; Gray s sod., Science, vol. 281 (1998), str. 533538; in Furets sod., 216th ACS Natl. Mtg. (Avg. 23-27,1998, Boston), Abst. MEDI-218. Poleg tega sledeče publikacije razkrivajo določene pirimidine, ki inhibirajo od ciklina odvisne kinaze in z rastnim faktorjem posredovane kinaze: mednarodna objava št. WO 98/33798; Ruetz s sod., Proč. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3796; in Meyer s sod., Proč. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3794.
Vendar še vedno obstaja potreba za spojinami z majhnimi molekulami, ki jih lahko zlahka sintetiziramo in so močni inhibitorji ene ali več CDK ali kompleksov CDK/ciklin. Zato, ker CDK4 lahko služi kot glavni aktivator celične delitve pri večini celic in ker kompleksa CDK4/ciklin D in CDK2/ciklin E vplivata na zgodnjo G-j fazo celičnega cikla, obstaja potreba po učinkovitih in specifičnih inhibitorjih CDK4 in/ali CDK2 za zdravljenje ene ali več vrst tumorjev.
Povzetek izuma
V skladu s tem je en predmet izuma pridobiti spojine in zdravilne sestavke, ki inhibirajo aktivnost ene ali več CDK, kot so CDK2, CDK4 in/ali CDK6 ali njihovih kompleksov s ciklini. Nadaljnji predmet je zagotoviti učinkovito metodo za zdravljenje simptomov raka preko inhibicije CDK, prednostno preko inhibicije CDK4 ali kompleksov CDK4/ciklin tip D in/ali CDK2 ali kompleksov CDK2/ciklin tip E. Drug predmet je pripraviti farmacevtske sestavke, ki vsebujejo učinkovite spojine za blokiranje prehoda rakastih celic v njihovo proliferativno fazo. Te in druge predmete in prednosti izuma, ki bodo postali razvidni v luči spodnjega podrobnega opisa, dosežemo preko sredstev izuma za kontrolo celičnega cikla, ki so opisana spodaj.
V enem splošnem vidiku se izum nanaša na farmacevtske sestavke, ki obsegajo:
(a) sredstvo za kontrolo celičnega cikla, izbrano izmed:
-5pri čemer:
R1 je substituirana ali nesubstituirana skupina, izbrana izmed: C-j-6” alkila (npr., metila, etila propila, izopropila, butila, izobutila, sek-butila ali ferobutila); C-|_6-alkenila; Ci-g-alkinila; C-|_6-alkoksila; Ci-6-alkohola; karbocikličnega ali heterocikličnega cikloalkila, ki je lahko monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) ali heterocikloalkila, ki je lahko monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen (npr. pirolidinil, piperidinil, morfolinil); karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega arila (npr., fenila, naftila, piroliia, indolila furanila, tiofenila, imidazolila, oksazolila, izoksazoliia, tiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, piridinila, kinolinila, izokinolinila, akridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, benzimidazolila, benzotiofenila ali benzofuranila); karbonila (npr., karboksila, estra, aldehida ali ketona); etra; (C-|-6-alkil)-karbonila; (C-i-6' alkil)-arila; (Ci-6-alkil)-cikloalkila; (C-|_6-alkil)-(C-|_e-alkoksila); aril-(Ci_6alkoksila); tioetra (npr., aril-S-arila, cikloalkil-S-arila, cikloalkil-Scikloalkila ali dialkil sulfida); tiola; in sulfonila; in
R je substituirana ali nesubstituirana: karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana policiklična obročna struktura;
-61 2 kjer je vsak opcijski substituent za R in R neodvisno halogen (npr., kloro, jodo, bromo ali fluoro); kisik (=0); haloalkil (npr., trifluorometil); C-|. θ-alkil; C-i-g-alkenil; C^-alkinil; hidroksil; C-j-g-alkoksil; karbociklični cikloalkil, ki je lahko monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil) ali heterocikloalkil, ki je lahko monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen (npr., pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ali tiazinil); karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril (npr., fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, kinolinil, izokinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil ali benzofuranil); amino (primaren, sekundaren ali terciaren); nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ali ester;
(ii) farmacevtsko sprejemljivih soli spojin s Formulo I; in (iii) predzdravil in farmacevtsko aktivnih metabolitov spojin s Formulo I ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli; in (b) farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
V nadaljnjem splošnem vidiku se izum nanaša na farmacevtske sestavke, ki obsegajo:
(a) sredstvo za kontrolo celičnega cikla, izbrano izmed:
(i) spojin s Formulo I:
-7(l) pri čemer:
R1 je izbran izmed:
R je substituirana ali nesubstituirana: karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana policiklična obročna 2 struktura; kjer je vsak opcijski substituent za R neodvisno halogen (npr., kloro, jodo, bromo ali fluoro); kisik (=0); haloalkil (npr., trifluorometil); C-|_e-alkil; C-ι ^-alkenil; Cj .θ-alkinil; hidroksil; 0-|.θalkoksii; karbociklični cikloalkil, ki je lahko monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil), ali heterocikloalkil, ki je lahko monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen (npr., pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ali tiazinil); karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril (npr., fenil, nafti), pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, kinoiinil, izokinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil ali benzofuranil); amino (primaren, sekundaren ali terciaren); nitro; tiol; tioeter; imin; ciano;
-8amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ali ester;
(ii) farmacevtsko sprejemljivih soli ali spojin s Formulo I; in (iii) predzdravil in farmacevtsko aktivnih metabolitov spojin s Formulo I ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli; in (b) farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Taki sestavki so koristni kot inhibitorji kompleksov CDK/ciklin pri sesalcih in kompleksov CDK pri insektih ali kompleksov CDK pri glivah. Taki sestavki so tudi koristni za kontroliranje proliferacije, diferenciacije in/ali apoptoze. Tako je v enem splošnem vidiku izum usmerjen na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo farmacevtsko učinkovite količine sredstev za kontrolo celičnega cikla.
V prednostni izvedbi je izum usmerjen na močna sredstva za kontrolo celičnega cikla, kjer 2 je R v Formuli I orto-substituirana arilna obročna struktura (npr., o-substituiran fenil). Med 2 takimi sredstvi so zlasti prednostna tista, v katerih je R o-disubstituiran fenil.
izum se nadalje nanaša na metode uporabe sredstev za kontrolo celičnega cikla za zdravljenje bolezni ali motenj, posredovanih z inhibicijo CDK, posebno tistih, posredovanih z inhibicijo CDK4 in/ali CDK2. Natančneje, izum je usmerjen na metode zdravljenja malignih bolezni ali bolezni rakastega tipa z dajanjem farmacevtskega sestavka, ki obsega sredstvo za kontrolo celičnega cikla. Nadalje se izum nanaša na uporabo sredstev za kontrolo celičnega cikla, za preprečitev ali zdravljenje mikotičnih infekcij.
Drugi vidiki, prednosti in prednostne značilnosti izuma bodo postali razvidni iz spodnjega podrobnega opisa.
Podroben opis in prednostne izvedbe izuma
-9V eni splošni izvedbi se izum nanaša na farmacevtske sestavke, ki vsak vsebuje:
(a) učinkovito količino sredstva za kontrolo celičnega cikla, za inhibiranje CDK, sredstvo za kontrolo celičnega cikla je:
(i) spojina s Formulo I:
pri Čemer:
R1 je substituirana ali nesubstituirana skupina, izbrana izmed: C-j-galkila; Ci.6'alkeni,a; Ci ^-alkinila; Cj .β-al koks ila; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega cikloalkila; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega arila; karbonila; etra; (C-|-e-alkil)karbonila; (C-i^-alkil)-arila; (C-j _6-alkil)-cikloalkila; (Ci.6-alkil)-(Ci.6alkoksila); aril-(Ci_6-alkoksila); tioetra; tiola; in sulfonila; in
R je substituirana ali nesubstituirana, karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana policiklična obročna struktura;
2 kjer je vsak opcijski substituent za R in R neodvisno halogen; haloalkil; C^-alkil; C-|_6-alkenil; Ci_g-alkinil; hidroksil; C-j^-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ali ester;
-10(ii) farmacevtsko sprejemljiva sol spojine s Formulo I; ali (iii) predzdravilo ali farmacevtsko aktiven metabolit spojine s Formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli; in (b) farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
2
V drugi splošni izvedbi je vsak opcijski substituent za R in R lahko, poleg zgoraj navedenih skupin, neodvisno izbran izmed sledečih skupin: kisika; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega cikloalkila; in karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega arila. Taki substituenti so lahko nadalje substituirani s substituentom, izbranim izmed takih skupin.
Primeri za del R1 vključujejo substituiran ali nesubstituiran aril in alkil, kot fenil, piridil, benzimidazol, benzil in Cj^-alkil. V prednostni izvedbi imajo te skupine enega ali več substituentov, izbranih izmed: halogena; kisika; haloalkila; C-|_6-alkila; cikloalkila; heterocikloalkila; arila; hidroksila; C-i-6-alkoksila; amino; nitro; tioetra; ciano; amido; karboksila; sulfonamido; ketona; aldehida; in estra.
Drugi prednostni deli za R1 so fenilne skupine, substituirane z alkilamin ali piridin skupino, ki ima opcijske substituente izbrane iz skupine, ki je opisana v zgornjem odstavku za R1. Alkilaminski substituent je lahko 5- do 7-členski heterocikloalkil, ki opcijsko vsebuje, poleg dušikovega obročnega atoma, enega ali več heteroatomov, izbranih izmed N, O in S.
Primeri takih prednostnih R1 skupin vključujejo fenil, ki je na para položaju substituiran s heterocikloalkilom, na primer piperidinil, piperazinil, tiazinil ali morfolinil ali piridil skupino. Sledeče skupine so primeri prednostnih R1 skupin:
karbonilnimi ali sulfonamidnimi deli, pri čemer sta ogljik karbonila in dušik sulfonamida opcijsko nadalje substituirana. Sledeče skupine so primeri prednostnih R1 skupin:
-123 kjer je R izbran izmed &]-θ6 alkila, CrCg alkoksi, arila, ariloksi in amina.
Drugi prednostni primeri za del R1 vključujejo substituiran ali nesubstituiran fenil, alkilbenzil, alkil, benzil karboksil ester, benziloksifenil, dimetilaminofenil, piridinil, fenetil, alkilkarboksil, alkilpiperidinil, fenilamino, cikloheksil, benzilkarboksilalkil, benzilnitro, fenilalkoksil, etil benzoat, benzil karboksil, alkilbenzoimidazol, benzoimidazol, benzildimetilamino, piridinil-sulfanil, cianobenzil in fenil sulfamil.
V prednostnih izvedbah je R v Formuli I obsežna skupina, kot substituiran ali nesubstituiran karbociklični ali heterociklični monocikel, ali substituiran ali nesubstituiran kondenziran ali nekondenziran karbociklični ali heterociklični policikel. Bolj prednostno je
2 R substituiran (karbo ali poli)-(monocikel ali policikel); še bolj prednostno je R · taka ciklična obročna struktura, ki nosi substituent na položaju, ki je soseden ali tik poleg točke povezave (na strukturo jedra).
Na primer, prednostne vrste za R vključujejo orto-substituirano aromatsko obročno strukturo, kot o-substituiran fenil ali tienil, ali 1,2-substituirano cikloalkilno ali cikloalkenilno 2 obročno strukturo, kot 2-substituiran ciklopent-1 -enil. Zlasti prednostni primeri za del R vključujejo substituiran ali nesubstituiran: o-halofenil (npr., ofluorofenil, o-klorofenil, ojodofenil ali o-bromofenil), o-nitrofenil, o-aminofenil, o-C-|-6-alkilfenil, o-C-(.6-alkoksifenil (npr., o-metoksifenii ali o-etoksifenil), o-C-|_6-alkoksibenzotiofenil, o-metiltiofenil, 2 benzonitril in karboksibenzil. Zlasti prednostni primeri za del R tudi vključujejo ortodisubstituirane arile, na primer, 2,6-dihalofenil (npr., 2,6-difluorofenil) in 2-halo-62 trifluorometilfenil (npr., 2-fluoro-6-trifluorometilfenil). Za spojine s Formulo I, kjer je R 1,2substituirana ciklična obročna struktura, ki ima opcijsko enega ali več dodatnih substituentov, kot orto-substituiran aril, ki ima drug substituent na para položaju, smo presenetljivo ugotovili, da so močni inhibitorji za CDK-e.
Zlasti prednostni primeri spojin s Formulo I vključujejo:
13nh2 / o 'h f \=^ H3C 'H
HN^
HN^ ’3 HCI
N' h3An^ h3c
ΙΛΛ
Druga prednostna spojina s Formulo I je:
‘CH
Drugi posebno prednostni primeri spojin s Formulo I vključujejo:
Farmacevtski sestavki po izumu lahko, alternativno ali poleg spojine s Formulo I, kot aktivno sestavino obsegajo farmacevtsko sprejemljivo sol spojine s Formulo I ali predzdravilo ali farmacevtsko aktiven metabolit take spojine ali soli. Take spojine, soli, predzdravila in metaboliti so včasih tu notri kolektivno navedeni kot sredstva za kontrolo celičnega cikla.
Sestavki v skladu z izumom inhibirajo kinazno aktivnost kompleksov CDK/ciklin, kot so tisti, ki so aktivni v Go ali G-j fazi celičnega cikla, npr., CDK2, CDK4 in/ali CDK6 kompleksi. Prednostni sestavki izuma vsebujejo sredstva za kontrolo celičnega cikla, ki imajo inhibicijsko konstanto za CDK4 ali kompleks CDK4/ciklin tip D, okoli 1 μΜ ali manj, bolj prednostno okoli 5Q0 nM ali manj, še bolj prednostno okoli 200 nM ali manj in najbolj prednostno okoli 100 nM ali manj. Posebno prednostne spojine izuma vključujejo tiste, ki imajo inhibicijsko konstanto za kompleks CDK4/ciklin D3 (Kj CDK4/D3) okoli 100 nM ali manj. Druge prednostne spojine izuma vsebujejo sredstva za kontrolo celičnega cikla, ki imajo inhibicijsko konstanto za CDK2 ali kompleks CDK2/ciklin tip E, okoli 1 μΜ ali manj,
-15bolj prednostno okoli 500 nM ali manj, še bolj prednostno okoli 200 nM ali manj in najbolj prednostno okoli 100 nM ali manj.
Določene spojine s Formulo ! lahko obstajajo v različnih stereoizomernih ali tavtomemih oblikah. Pričujoči izum obsega vse take CDK-inhibirajoče spojine, tudi aktivne spojine v obliki v glavnem čistih enantiomer, racemnih zmesi in tavtomer.
Izraz farmacevtsko sprejemljiv pomeni farmakološko sprejemljiv in netoksičen za subjekt, ki mu damo sredstvo za kontrolo celičnega cikla.
Farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo običajne soli, dobljene z dodatkom kislin ali dodatkom baz, tvorjene iz primernih netoksičnih organskih ali anorganskih kislin ali anorganskih baz. Ponazorilne soli, dobljene z dodatkom anorganskih kislin vključujejo tiste, dobljene iz anorganskih kislin, kot klorovodikove kisline, bromovodikove kisline, jodovodikove kisline, žveplene kisline, sulfamske kisline, fosforne kisline in dušikove kisline, in tiste, dobljene iz organskih kislin, kot p-toluensulfonske kisline, metansulfonske kisline, etandisulfonske kisline, izetionske kisline, oksalne kisline, p-bromofenilsulfonske kisline, ogljikove kisline, jantarne kisline, citronske kisline, benzojske kisline, 2acetoksibenzojske kisline, ocetne kisline, fenilocetne kisline, propionske kisline, glikolne kisline, stearinske kisline, mlečne kisline, jabolčne kisline, vinske kisline, askorbinske kisline, maleinske kisline, hidroksimaleinske kisline, glutaminske kisline, salicilne kisline, sulfanilne kisline in fumame kisline. Ponazorilne soli, dobljene z dodatkom baz vključujejo tiste, dobljene iz amonijevih hidroksidov (npr., kvartarnega amonijevega hidroksida kot je tetrametiiamonijev hidroksid), tiste, dobljene iz anorganskih baz, kot so alkalijski ali zemljo alkalijski kovinski hidroksidi (npr., natrijev, kalijev, litijev, kalcijev ali magnezijev) in tisti, dobljeni iz organskih baz, kot so karbonati, bikarbonati, amini, benzilamini, piperidini in pirolidini.
Izraz predzdravilo se nanaša na matabolični prekurzor spojine s Formulo l (ali njene soli), ki je farmacevtsko sprejemljiv. Predravilo je lahko, ko ga damo bolniku neaktivno, ampak se in vivo pretvori v aktivno spojino s Formulo I. Izraz aktiven metabolit se nanaša na metabolični produkt spojine s Formulo I, ki je farmacevtsko sprejemljiv in
-16učinkovit. Predzdravila in aktivne metabolite spojin s Formulo I lahko določimo z uporabo v stroki poznanih tehnik.
V skladu z izumom so sredstva za kontrolo celičnega cikla koristna kot farmacevtiki za zdravljenje proliferativnih motenj pri sesalcih, zlasti ljudeh, označenih z neželeno proliferacije endogenega tkiva. Spojine s Formulo I lahko uporabljamo za zdravljenje pacientov, ki imajo motnjo, povezano sprekomemo celično proliferacijo, npr., rake, psoriaze, imunološke motnje, ki vključujejo neželeno proliferacijo levkocitov in restenoze in druge motnje gladkih mišic. Nadalje take spojine lahko uporabimo za preprečitev dediferenciacije postmitotičnega tkiva in/ali celic.
Farmacevtski sestavki ali pripravki izuma vsebujejo farmacevtsko sprejemljiv nosilec in učinkovito količino vsaj enega sredstva za kontrolo celičnega cikla. Izraz učinkovita količina pomeni količino, ki signifikantno inhibira proliferacijo in/ali preprečuje dediferenciacijo evkariotskih celic, npr., celic sesalcev, insektov, rastlin ali gliv, in je učinkovita za navedeno uporabo, npr., specifično terapevtsko zdravljenje.
Specifična odmerjena količina sredstva za kontrolo celičnega cikla, ki ga damo, da dobimo terapevtske ali inhibitorne učinke, je seveda lahko določena na v stroki poznan način, glede na posamezne okoliščine, ki obdajajo primer, vključno z npr., specifičnim sredstvom, ki ga damo, potjo dajanja, stanjem, ki ga zdravimo in pacientom ali gostiteljem, ki ga zdravimo. Ponazorilni celotni dnevni odmerek sredstva za kontrolo celičnega cikla, ki ga lahko damo v enem ali več odmerkih, vsebuje odmerjeni nivo od okoli 0.01 mg/kg telesne teže do okoli 50 mg/kg telesne teže.
Sredstva za kontrolo celičnega cikla po izumu lahko damo po katerikoli izmed različnih primernih poti, kot oralno, rektalno, transdermalno, subkutano, intravensko, intramuskularno ali intranazalno. Sredstva za kontrolo celičnega cikla so prednostno, preden jih damo, formulirana v sestavkih, ki so primerni za želene poti.
Farmacevtski sestavek ali pripravek po izumu obsega učinkovito količino sredstva za kontrolo celičnega cikla in farmacevtsko sprejemljiv nosilec, kot je za sredstvo razredčilo
-17ali ekscipient. Kadar nosilec služi kot razredčilo je lahko trden, poltrden ali tekoč material, ki deluje kot vehikel, ekscipient ali medij za aktivno sredstvo (sredstva). Sestavki so po izumu lahko izdelani s pomešanjem aktivne sestavine (sestavin) z nosilcem ali razredčenjem z nosilcem, ali znotraj nosilca, ki je lahko v obliki kapsule, blazinice, papirnatega vsebnika ali podobnih oblik. Ponazorilne sestavine poleg enega ali večih sredstev za kontrolo celičnega cikla in katerihkoli drugih aktivnih sestavin vključujejo Avicel (mikrokristalinično celulozo), škrob, laktozo, kalcijev sulfat dihidrat, tera albo, sukrozo, smukec, želatino, agar, pektin, akacijo, magnezijev stearat, stearinsko kislino, arašidovo olje, olivno olje, gliceril monostearat, Tween 80 (polisorbat 80), 1,3-butandiol, kakaovo maslo, čebelji vosek, polietilen glikol, propilen glikol, sorbitan monostearat, polisorbat 60, 2-oktildodekanol, benzil alkohol, glicin, sorbinsko kislino, kalijev sorbat, dinatrijev hidrogen fosfat, natrijev klorid in vodo.
Sestavke lahko pripravimo v katerikoli od različnih oblik, ki so primerne za želen način dajanja. Na primer, farmacevtske sestavke lahko pripravimo v obliki tablet, pilul, praškov, pastil, blazinic, kapsul, eliksirjev, suspenzij, emulzij, raztopin, sirupov, aerosolov (kot medije trdnih snovi ali tekočin), mazil (npr., ki vsebujejo do 10 ut.% sredstva za kontrolo celičnega cikla), mehkih želatinskih in trdih želatinskih kapsul, svečk, sterilnih injekcijskih raztopin, sterilnih pakiranih praškov in podobno.
Farmacevtski sestavek po izumu obsega sredstvo za kontrolo celičnega cikla in opcijsko eno ali več aktivnih sestavin, kot poznano antiproliferativno sredstvo, ki je kompatibilno s sredstvom za kontrolo celičnega cikla in primerno za indikacijo, ki jo zdravimo. V prednostni izvedbi farmacevtski sestavek izuma vključuje učinkovito količino sredstva za kontrolo celičnega cikla s Formulo I kot aktivno sestavino.
Spojine v skladu z izumom lahko pripravimo na načine, analogne tistim, ki so specifično opisani spodaj, s črkovnimi predponami primerov (npr., A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M in N), ki označujejo splošne sintezne sheme.
-18PRIMERI • Primer A(1): (4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(3-nitrofenil)-metanon
Po postopku Gewalda s sod., J. Prakt. Chem., vol. 35 (1967), str. 97-104 smo natrij (188 mg, 8.20 mmol) previdno raztopili v metanolu (9 ml) pri 0°C in pustili segreti na sobno temperaturo. Nastalo raztopino smo po porcijah dodali k zmesi cianamida (345 mg, 8.20 mmol) in fenil izotiocianata (0.98 ml, 8.2 mmol), nakar se je zmes segrela. Dodali smo 2bromo-3'-nitroacetofenon (2.00 g, 8.2 mmol) in nastalo zmes preko noči mešali pri sobni temperaturi. Zmes smo razredčili z vodo (150 ml). Rumenorjavo trdno snov smo odfiitrirali, sprali z vodo in majhno količino etra, posušili v vakuumu in prekristalizirali iz etanola, da smo dobili 2.17 g (52% dobitek) naslovne spojine v obliki temnih rjavih kristalov s tališčem 186-187°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.54-8.22 (2H, bs), 8.34 (1H, ddd, J = 8.2, 1.9, 0.9 Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 8.2, 1.9, 0.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1 H, t, J = 7.8 Hz).
ESIMS (MH+): 341.
Anal. izrač. za ΟιθΗΐ2Ν4θ3δ · EtOH: C, 55.94; H, 4.70; N, 14.50; S, 8.30. Ugotovljeno: C, 55.96; H, 4.73; N, 14.40; S, 8.29.
• Primer A(2): (4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(4-nitrofenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, ki je analogen tistemu, opisanem za Primer A(1). Fenil izotiocianat in 2-bromo-4'-nitro-acetofenon sta po prekristalizaciji iz etanola, dala 3.06 g (55% dobitek) rdečerjavih kristalov s tališčem 162-164°C.
-191H NMR (DMSO-d6); δ 10.91 (1H, s), 8.38 (2H, bs), 8.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz). FABMS (MH+): 341.
Anal. izrač. za C16H12N4O3S: C, 56.46; H, 3.55; N, 16.46; S, 9.42. Ugotovljeno: C, 56.54; H, 3.54; N, 16.52; S, 9.42.
• Primer A(3): [4-amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer A(1). Piridin-3-il izotiocianat in fenacil klorid sta po prekristalizaciji iz etanola dala 4.1 g (75% dobitek) rumenih kristalov s tališčem 227-229°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1 H, dd, J = 4.7,1.2 Hz), 8.23 (2H, bs), 8.12 (1H, ddd, J = 8.4, 2.8,1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.44 (3H, m), 7.39 (1 H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).
HRFABMS: Izrač. zaC15H-j3N4OS (MH+): 297.0810. Ugotovljeno; 297.0815.
Anal. izrač. za C-15H-J2N4OS · EtOH: C, 59.63; H, 5.30; N, 16.36; S, 9.36. Ugotovljeno: C, 59.62; H, 5.32; N, 16.43; S, 9.41.
• Primer A(4): (4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-piridin-2-il-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer A(1). Fenil izotiocianat in 2-(2-bromoacetil)piridin (glej Menassč s sod., Helv. Chim. Acta, vol. 38 (1955), str. 1289-1291; Imuta s sod., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), str. 3352-3355) sta po prekristalizaciji iz 95% etanola dala 510 mg (71% dobitek) rjavih iglic s tališčem 181.5183.0°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.75 (1H, s), 8.92 (1H, bs), 8.66 (1H, ddd, J = 5.1, 1.8, 1.2 Hz), 8.22 (1H, bs), 8.13 (1H, dt, J = 7.5,1.2 Hz), 8.01 (1H, dt, J = 7.5,1.8 Hz), 7.69 (2H, dd, J
-20= 7.5,1.2 Hz), 7.54 (1 H, ddd, J = 7.5, 5.1,1.2 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.07 (1 H, dt, J = 7.5,1.2 Hz).
HRFABMS: Izrač. za C15H13N4OS (MH+): 297.0810. Ugotovljeno: 297.0818.
Anal. izrač. za C15H12N4OS · H2O: C, 57.31; H, 4.49; N, 17.82; S, 10.20. Ugotovljeno: C, 57.31; H, 4.46; N, 17.80; S, 10.14.
• Primer A(5): etil 4-[4-amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, uporabljenem v Primeru A(1). 4-Karboetoksi-fenil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitro-acetofenon sta po prekristalizaciji iz etanola dala 1.2 g (59% dobitek) rumenega kristaliničnega praška s tališčem 262-265°C. 1H NMR (DMSO-dg): δ 11.08 (1H, s), 8.12 (2H, bs), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1 H, dt, J = 7.2,1.2 Hz), 7.77-7.66 (3H, m), 7.73 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESIMS (MH+): 413.
Anal. izrač. za C19H18N4O3S: C, 55.33; H, 3.91; N, 13.58; S, 7.77. Ugotovljeno: C, 55.22; H, 3.86; N, 13.48; S, 7.67.
• Primer A(6): [4-amino-2-(2-metil-1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)metanon
Naslovno spojino smo pripravili na podoben način kot je tisti, opisan v Primeru A(1). 6lzotiocianato-2-metil-1H-benzoimidazol (glej Galley s sod., nemška patentna objava DE 2259220 (1973); C.A. št. 478781 (1973)) in 2-bromo-2'-nitro-acetofenon sta po prekristalizaciji iz etanola dala 1.2 g (62%) rjavih kristalov s tališčem 190.0-192.5°C.
-211H NMR (DMSO-dg)' δ 12.20 (1H, bs), 10.76 (1H, s), 8.10-8.76 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.70-7.58 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 2.44 (3H, s).
FABMS (MH+): 395.
Anal. izrač. za C18H14N6O3S · H2O: C, 52.42; H, 3.91; N, 20.38; S, 7.77. Ugotovljeno: C, 52.29; H, 3.89; N, 20.31; S, 7.86.
• Primer A(7); [4-amino-2-(4-jodo-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili analogno primeru A(1). 4-Jodofenil izotiocianat in 2bromo-2'-nitro-acetofenon sta dala 7.9 g (88% dobitek) oranžnordečega praška s tališčem 182-184°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.89 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 6.2 Hz), 7.72-7.62 (4H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz).
FABMS (MH+); 467.
Anal. izrač. za Ci6HiiN4O3SJ: C, 41.21; H, 2.38; N, 12.02; S, 6.88; J, 27.22. Ugotovljeno: C, 41.34; H, 2.46, N, 12.07; S, 7.02; J, 27.35.
• Primer A(8): [4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, opisanem za Primer A(1). 4Nitrofenil izotiocianat in fenacil klorid sta dala 2.5 g (60% dobitek) trdne snovi s tališčem 280.0-281.5°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.38 (1H, s), 8.30-8.18 (2H, bs), 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 7.8,1.6 Hz), 7.56-7.44 (3H, m).
FABMS (MH+):341.
Anal. izrač. za C-jgH-^^OgS: C, 56.46; H, 3.55; N, 16.46; S, 9.42. Ugotovljeno: C, 56.40; H, 3.49; N, 16.40; S, 9.41.
-22• Primer Α(9): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer A(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.) vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2'-nitro-acetofenon sta po prekristalizaciji iz zmesi etanola in metanola dala 1.5 g (83% dobitek) rdečerjavega amorfnega praška s tališčem 249-255°C.
1H NMR (DMSO-d6); δ 12.50 (1 H, bs), 10.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.60 (2H, bs), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88-7.78 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.7 Hz).
FABMS (MH+): 381.
Anal. izrač. za C17H12N6O3S: C, 53.68; H, 3.18; N, 22.09; S, 8.43. Ugotovljeno: C, 53.69; H, 3.14; N, 21.99; S, 8.39.
• Primer A(10): [4-amino-2-(4-metoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer A(1). 4Metoksi-fenil izotiocianat in 2-bromo-2’-nitro-acetofenon sta po prekristalizaciji iz vodnega etanola dala 562 mg (43% dobitek) rjavordečih kristalov s tališčem 185-188°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.65 (1H, s), 8.25 (2H, bs), 8.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.72 (3H, s).
FABMS (M+Na+); 393.
Anal. izrač. za C17H-14N4O4S: C, 55.13; H, 3.81; N, 15.13; S, 8.66. Ugotovljeno: C, 55.08; H, 3.83; N, 15.11; S, 8.56.
• Primer A(11): [4-amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili kot smo v glavnem že opisali za Primer A(1). Piridin-3-il izotiocianat in 2-bromo-2*-nitro-acetofenon sta po kolonski kromatografiji s 5% ΜβΟΗ/ΟΗρΟ^ dala 750 mg (42% dobitek) rumene trdne snovi s tališčem 143.5-146.0°C. 1H NMR (DMSO-dg): δ 10.95 (1H, bs), 8.62 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.087.86 (4H, m), 7.76 (1H, td, J = 8.3, 09 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4,1.3 Hz), 7.62 (1H, d, J =
7.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).
FABMS (MH+): 342.
Anal. izrač. za C15H11N5O3S · 0.5 H2O · 0.4 EtOH: C, 51.46; H, 3.94; N, 18.99; S, 8.69. Ugotovljeno: C, 51.86; H, 3.88; N, 19.24; S, 8.88.
• Primer A(12): metil ester 4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5 karboksilne kisline
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili, kot je opisano za Primer A(1). 6-lzotiocianato1H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in metil bromoacetat sta dala 63% dobitek rumene trdne snovi s tališčem 266267°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.37 (1H, bs), 10.52 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.7,1.9 Hz), 6.89 (2H, bs), 3.62 (3H, s).
FABMS (MH+): 250.
Anal. izrač. za C11H11N3O2S · 0.15 EtOH: C, 49.87; H, 4.05; N, 23.64; S, 10.82. Ugotovljeno: C, 49.94; H, 3.94; N, 23.41; S, 10.79.
• Primer A(13): [4-amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-ilj-(2,4-dimetoksifenil)-metanon
-24Naslovno spojino smo pripravili na način, ki je podoben tistemu, opisanem za Primer A(1). p-Tolil-izotiocianat in 2-bromo-2',4'-dimetoksiacetofenon sta po prekristalizaciji iz zmesi MeOH/CHCl3 dala 78 mg (24% dobitek) rumene trdne snovi s tališčem 215-216°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.51 (1H, s), 7.88 (2H, bs), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.24 (3H, s).
IR (KBr); 3279, 2959,1606,1515,1432,1306,1284,1209,1157,1124,1032 cm'1.
Anal. izrač. za Ci9H19N3O3S: C, 61.77; H, 5.18; N, 11.37; S, 8.68. Ugotovljeno: C, 61.69; H, 5.16; N, 11.33; S, 8.79.
• Primer A(14): [4-amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer A(1). pTolil izotiocianat in 2-bromo-2,,4'-dimetilacetofenon sta po prekristalizaciji iz zmesi MeOH/CHCl3 dala 65 mg (33% dobitek) rumenih kristalov s tališčem 220-221 °C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.58 (1H, s), 7.99 (2H, bs), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.73 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s).
IR (KBr): 3266, 2921,1612,1598,1546,1518,1431 cm'1.
Anal. izrač. za C19H-J9N3OS: C, 67.63; H, 5.68; N, 12.45; S, 9.50. Ugotovljeno: C, 67.70; H, 5.73; N, 12.47; S, 9.62.
• Primer B: [4-amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-karbonil]-fenil benzoat
Intermediat, S-(4-benzoiloksifenilacetil)-N‘-ciano-N-p-tolil-izotiosečnino smo najprej pripravili po postopku v Gewald s sod., J. Prakt. Chem, vol 35 (1967), str. 97-104. Natrij (6.7 mg, 0.29 mmol) smo previdno raztopili v metanolu (0.5 ml) in pustili segreti na sobno
-25temperaturo. Nastali raztopini smo dodali p-tolil izotiocianat (43 mg, 0.29 mmol) in cianamid (12 mg, 0.29 mmol). Po 1 uri smo dodali 4-bromoacetilfenil benzoat (92 mg, 0.92 mmol) in nastalo zmes preko noči mešali pri sobni temperaturi. Zmes smo potem razredčili z vodo (10 ml). Nastalo rumeno rjavo trdno snov smo odfiltrirali, sprali z vodo in majhno količino etra, posušili v vakuumu in prekristalizirali iz zmesi etanola in CHCI3, da smo dobili začeten pridelek 63 mg (51% dobitek) S-(4-benzoiloksifenilacetil)-N'-ciano-Np-tolil-izotiosečnine (kot bele iglice):
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10-8.04 (2H, m), 7.72 (1H, ddd, J = 7.5, 1.8, 1.8 Hz), 7.67-7.54 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (4H, dd, J = 11.2, 8.7 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.19 (3H, s).
Iz intermediata smo naslovno spojino pripravili kot sledi. Surovo S-(4benzoiloksifenilacetil)-N,-ciano-N-p-tolil-izotiosečnino (0.29 mmol) in trietilamin (101 μΙ, 0.73 mmol) v etil acetatu (1 ml) smo segrevali pri temperaturi refluksa 2 uri, potem pustili ohladiti na sobno temperaturo in koncentrirali v vakuumu do surove trdne snovi, ki smo jo izkristalizirali iz zmesi MeOH/CHCi3 v zaporednih pridelkih, da smo dobili 67 mg (54% dobitek) rumenih iglic s tališčem 245-247°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 10.71 (1H, s), 8.34-8.11 (4H, m), 7.80-7.72 (3H, m), 7.66-7.57 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.26 (3H,s).
IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597,1522,1444, 1264, 1206,1164,1062, 708 cm1. HRFABMS: Izrač, za C24H19N3O3SCS (M+Cs+): 562.0201. Ugotovljeno: 562.0184.
Anal. izrač. za C24H19N3O3S: C, 67.12; H, 4.46; N, 9.78; S, 7.47. Ugotovljeno: C, 66.90; H, 4.43; N, 9.70; S, 7.50.
• Primer C(1): metil ester 4-[4-amino-5-(4-metoksi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzojske kisline
K zmesi 4-metoksikarbonilfenil izotiocianata (82 mg, 0.5 mmol) in cianamida (23 mg, 0.55 mmol) v acetonitrilu (5 ml) smo dodali raztopino kalijevega ferc-butoksida (61 mg, 0.55 mmol) v terc-butanolu (5 ml). Po 30 minutah pri sobni temperaturi smo dodali 2-bromo-4‘metoksi-acetofenon (115 mg, 0.5 mmol). Po 2 urah pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes razredčili z vodo (50 ml). Produkt smo zbrali s filtracijo, sprali z vodo in etil etrom in posušili v vakuumu, da smo dobili rumeno trdno snov, 172 mg (90% dobitek).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.90 (6H, s).
FABMS (MH+): 384.
Anal. izrač. za C19H17N3O4S · 0.5 H2O: C, 57.36; H, 4.71; N, 10.56; S, 8.06. Ugotovljeno: C, 56.97; H, 4.74; N, 10.51; S, 8.07.
• Primer C(2): [4-amino-2-(4-benziloksi-fenilamino)-tiazo|-5-il]-(4-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, kot je tisti, opisan za Primer C(1). 4-Benziloksifenil izotiocianat in 2-bromo-4'-metoksi-acetofenon sta dala rumenorjavo trdno snov v 85% dobitku s tališčem 222-224°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.34 (7H, m), 7.06 (4H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 5.18 (2H, s), 3.94 (3H, s).
FABMS (MH+): 432.
Anal. izrač. za C24H21N3O3S: C, 66.80; H, 4.91; N, 9.74; S, 7.43. Ugotovljeno: C, 66.86; H, 4.91; N, 9.76; S, 7.53.
• Primer C(3): [4-amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoksi-fenil)metanon
Naslovno spojino smo pripravili podobno, kot je opisano za Primer C(1) iz 4-dimetilaminofenil izotiocianata in 2-bromo-4l-metoksi-acetofenona, da smo dobili produkt kot rumeno trdno snov v 85% dobitku z vreliščem 178-180°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J =
8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.94 (3H, s), 2.94 (6H, s).
Anal. izrač. za C19H20N4O2S: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21; S, 8.70. Ugotovljeno: C, 62.22; H, 5.48; N, 15.03; S, 8.58.
• Primer C(4): [4-amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, ki je analogen tistemu, opisanem za Primer C(1). 4-Dimetilamino-fenil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitro-acetofenon sta dala rumeno trdno snov v 90% dobitku, tal. > 195°C (se razkroji).
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.06 (2H, bs), 7.76 (2H, m), 7.27 (2H, bs), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.38 (6H, s).
FABMS (MH+): 384.
Anal. izrač. za C18H17N5O3S · 0.5 CH3CN: C, 56.49; H, 4.62; N, 19.07; S, 7.94. Ugotovljeno: C, 56.71; H, 4.64; N, 19.09; S, 7.88.
• Primer C(5): (4-amino-2-fenetilamino-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
-28Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). Fenetil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitro-acetofenon sta dala amorfno rumeno trdno snov v 90% dobitku s tališčem 75.0-81.5°C (se razkroji).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.67 (1 H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, bs), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 <1H, d, J = 6.5 Hz), 7.04-7.32 (5H, m), 3.50 (2H, bs), 2.82 (2H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (MH+): 369.
Anal. izrač. za C18H16N4O3S . 0.1 H2O · 0.1 C6H-i4. C, 58.97; H, 4.68; N, 14.79; S, 8.46. Ugotovljeno: C, 58.97; H, 4.78; N, 14.54; S, 8.37.
• Primer C(6): metil 2(S)-[4-amino-5-(4-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-butirat
Naslovno spojino smo pripravili na način, ki je podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). Metil 2(S)-izotiocianato-butirat in 2-bromo-4'-nitro-acetofenon sta dala amorfno rdečerjavo trdno snov v 89% dobitku.
1H NMR (CDCI3): δ 8.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, J = 8.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.32 (1H, bs), 2.12 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 0.96 (3H, t, J = 6.4 Hz).
FABMS (MH+): 365.
• Primer C(7): [4-amino-2-((4-dimetilaminofenil)amino)-tiazol-5-il]-(3-metil-benzo[b]tiofen2-il)-metanon
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4Dimetilaminofenil izotiocianat in 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofen sta po prekristalizaciji iz etanola dala 210 mg (92% dobitek) rumenega praška s tališčem 123126°C.
-291H NMR (DMSO-dg): δ 10.50 (1H, s), 8.20 (2H, bs), 7.96 (1H, ddd, J = 5.0, 5.0, 1.9 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 4.1, 4.1, 1.7 Hz), 7.44 (2H, ddd, J = 9.0, 4.5, 4.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.84 (6H, s).
FABMS (MH+): 409.
Anal. izrač. za C21H20N4OS2 · 0.5 H2O · 0.5 MeOH: C, 59.56; H, 5.35; N, 12.92; S, 14.79. Ugotovljeno: C, 59.87; H, 5.39; N, 12.86; S, 14.69.
• Primer C(8): [4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil· benzo[b]tiofen-2-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, kot je tisti, opisan za Primer C(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofen sta dala 160 mg (53% dobitek) rumenega praška s tališčem 235-240°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.50 (1H, s), 10.9 (1H, s), 8.28 (2H, bs), 8.19 (1H, s), 8.20-7.93 (1H, m), 7.93-8.00 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.40 (2H, m), 7.25 (1H, d, J =
8.7 Hz), 2.49 (3H, s).
FABMS (MH+): 406.
Anal. izrač. za C20H15N5OS2 · 0.5 H2O: C, 57.95; H, 3.89; N, 16.90; S, 15.47. Ugotovljeno: C, 57.98; H, 3.88; N, 17.06; S, 15.55.
• Primer C(9): [4-amino-2-(5-kloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilamino)-tiazol-5-il]-(4dimetilamino-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4Dimetilaminofenil izotiocianat in 2-(2-bromoacetil)-5-kloro-3-metil-benzo[b]tiofen sta dala 54% dobitek rumenega praška s tališčem 265-268°C.
-301H NMR (DMSO-dg): δ 10.60 (1H, s), 8.04 (2H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.34-7.20 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.85 (6H, s), 2.43 (3H, s).
FABMS (MH+): 443/445.
Anal. izrač. za C21H19N4OS2CI: C, 56.94; H, 4.32; N, 12.65; S, 14.48; Cl, 8.00. Ugotovljeno: C, 56.82; H, 4.39; N, 12.42; S, 14.42; Cl, 8.17.
• Primer C(10): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(5-kloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na podoben način, kot je tisti, opisan za Primer C(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-(2-bromoacetil)-5-kloro-3-metil-benzo[č]tiofen sta dala 59% dobitek rumenega praška s tališčem 275-280°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.44 (1H, s), 10.86 (1H, s), 8.30 (2H, bs), 8.18 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, bs), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 2.46 (3H, s).
ESIMS (MH+): 440/442.
Anal. izrač. za C20H14N5OS2CI · 1.0 H2O: C, 52.45; H, 3.52; N, 15.29; S, 14.00; Cl, 7.74. Ugotovljeno: C, 52.61; H, 3.60; N, 15.15; S, 14.12; Cl, 7.81.
• Primer C(11): [4-amino-2-(benzo[1,3]dioksol-5-ii-amino)-tiazoi-5-il]-(2-nitro-fenil)metanon <°'
H
O
-31Naslovno spojino smo pripravili analogno Primeru C(1). 3,4-Metilendioksifenil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitro-acetofenon sta dala rumeno trdno snov v 73% dobitku s tališčem 200.0-202.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.69 (1H, s), 8.04 (2H, bs), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 6.5 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.2, 6.5 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, s), 6.89 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.00 (2H, s).
FABMS (MH+); 385.
Anal. izrač. za C17H12N4O5S; C, 53.12; H, 3.15; N, 14.58; S, 8.34. Ugotovljeno: C, 53.02; H, 3.20; N, 14.39; S, 8.27.
• Primer C(12): [4-amino-2-(4-metoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-jodo-fenil)-metanon
pripravili kot sledi. Po postopku King-a s sod., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), str. 34593461 smo k raztopini 2'-jodoacetofenona (3.54 g, 14.4 mmol) v EtOAc dodali bakrov(li)bromid (6.34 g, 28.8 mmol) in nastalo zmes segrevali pri temperaturi refluksa 90 minut. Zmes smo pustili ohladiti in trdno snov odfiltrirali in sprali z EtOAc. Filtrat smo koncentrirali, da smo dobili 4.60 g (98% dobitek) 2-bromo-2'-jodoacetofenona kot rumeno olje, ki je ustrezalo že prej navedenemu materialu (Lutz s sod., J. Org. Chem., vol. 12 (1947), str. 617).
Naslovno spojino smo nato pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4-Metoksifenil izotiocianat in 2-bromo-2'-jodoacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 71% dobitku s tališčem 187-190°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.56 (1H, s), 8.03 (2H, bs), 7.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32-7.48 (3H, m), 7.29 <1 H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.12 (1H, td, J = 7.5, 1.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.51 (3H, s).
FABMS (MH+): 452.
-32Anal. izrač. za C17H14N3O2SJ · 0.05 CgHg · 0.2 EtOH: C, 45.78; H, 3.36; N, 9.05; S, 6.90; J, 27.33. Ugotovljeno: C, 46.06; H, 3.54; N, 9.09; S, 7.04; J, 27.62.
• Primer 0(13): [4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer (C(1). 4Nitrofenil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitroacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 45% dobitku s tališčem 266.0-268.2°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10.80 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.15 (2H, bs), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75-7.66 (2H, m).
FABMS (MH+): 386.
Anal. izrač. za C16H11N5O5S: C, 49.87; H, 2.88; N, 18.17; S, 8.32. Ugotovljeno: C, 49.83; H, 2.90; N, 18.10; S, 8.27.
• Primer 0(14): (4-amino-2-cikloheksilamino-tiazol-5-il)-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili analogno Primeru C(1). Cikloheksil izotiocianat in 2bromo-2'-nitroacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 45% dobitku s tališčem 116118°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 8.62 (1H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, bs), 7.75 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.62 (1H, bs), 1.94-1.78 (2H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.58-1.46 (1 H, m), 1.32-1.02 (5H, m).
FABMS (MH+): 347.
Anal. izrač. za C16H18N4O3S · 0.7 H2O: C, 53.53; H, 5.45; N, 15.61; S, 8.93. Ugotovljeno: C, 53.79; H, 5.24; N, 15.44; S, 8.93.
• Primer C(15); [4-amino-2-(4-izopropil-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
-33Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). Izopropil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitroacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 58% dobitku s tališčem 202.5-205.0°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10.74 (1 H, s), 8.05 (2H, bs), 8.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 7.5,1.3 Hz), 7.71-7.60 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 2.83 (1H, heptet, J = 6.9 Hz), 1.16 (6H, d, J = 6.9 Hz).
FABMS (MH+): 383.
Anal. izrač. za C19H49N4O3S: C, 59.67; H, 4.74; N, 14.65; S, 8.38. Ugotovljeno: C, 59.62; H, 4.77; N, 14.56; S, 8.43.
• Primer C(16): {4-amino-2-[2-(4-kloro-fenil)-etilamino]-tiazol-5-il}-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). 4Klorofenetil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitroacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 61% dobitku s tališčem 117-120°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.74 (1H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, bs), 7.75 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.64 (2H, td, J = 8.1,1.6 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 7.5,1.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.60-3.35 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz).
FABMS (MH+); 403.
Anal. izrač. za C19H15N4O3SCI · 0.5 EtOH: C, 53.58; H, 4.26; N, 13.16; S, 7.53; Cl, 8.32. Ugotovljeno: C, 53.63; H, 4.33; N, 13.22; S, 7.47; Cl, 8.45.
• Primer C(17): [4-amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). 4Dietiiaminofenil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitroacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 63% dobitku s tališčem 202.5-205.0°C.
-341H NMR (DMSO-dg); δ 10.45 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, bs), 7.75 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.28 (4H, q, J = 7.2 Hz), 1.05 (6H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (MH+): 412.
Anal. izrač. za C20H21N5O3S: C, 58.38; H, 5.14; N, 17.02; S, 7.79. Ugotovljeno: C, 58.28; H, 5.20; N, 16.77; S, 7.94.
• Primer C{18): [4-amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-nitro-fenil)-metanon h3ch2c
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, opisanem za Primer C(1). 4Dietilaminofenil izotiocianat in 2-bromo-4'-nitroacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 63% dobitku s tališčem 220-221 °C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 10.51 (1H, s), 8.42 (2H, bs), 8.26 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.26 (4H, q, J = 6.8 Hz), 1.05 (6H, t, J = 6.8 Hz).
FABMS (MH+): 412.
Anal. izrač. za C20H21N5O3S: C, 58.38; H, 5.14; N, 17.02; S, 7.79. Ugotovljeno: C, 58.23; H, 5.16; N, 16.94; S, 7.86.
• Primer C( 19): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)metanon
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili na način, opisan za Primer C(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-(2-bromoacetil)-3-metil-tiofen (U.S. patent št. 5,189,049; acetil smo bromirali z bakrovim(ll) bromidom po postopku King-a s sod., J. Org. Chem. vol. 29
-35(1964), str. 3459-3461; ponazorilen postopek v Primeru C(19)) sta dala 67% dobitek rumenega praška s tališčem 285-287°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.60 (1H, bs), 10.78 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.17 (2H, bs), 7.93 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.36 (3H, s).
FABMS (MH+): 356.
Anal. izrač. za C16Hi3NsOS2 · 0.6 H2O: C, 52.47; H, 3.91; N, 19.12; S, 17.51. Ugotovljeno: C, 52.50; H, 3.90; N, 19.10; S, 17.71.
• Primer C(20): [4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2,,4'-dimetilacetofenon sta dala 77% dobitek rumenega praška s tališčem 290-292°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1H, bs), 10.65 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.80 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s), 2.22 (3H, s).
FABMS (MH+): 364.
Anal. izrač. za C19H17N5OS: C, 62.79; H, 4.71; N, 19.27; S, 8.82. Ugotovljeno: C, 62.50; H, 4.78; N, 19.22; S, 8.72.
• Primer C(21): [4-amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)-metanon
O
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). 3Piridil-izotiocianat in 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenon sta dala 63% dobitek rumenega praška s tališčem 200-202°C.
-361H NMR (DMSO-de): δ 10.82 (1H, s), 8.76 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (2H, bs), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 2.23 (3H, s).
FABMS (MH+): 325.
Anal. izrač. za C17H16N4OS: C, 62.94; H, 4.97; N, 17.27; S, 9.88. Ugotovljeno: C, 62.86; H, 5.03; N, 17.17; S, 9.95.
• Primer C(22): S-^-amino-S-^-ciano-benzoiO-tiazoi^-ilaminoj-benzonitril
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 3-Cianofenil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitro-acetofenon sta dala oranžno trdno snov v 94% dobitku s tališčem 235-236°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.26 (1 H, bs), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.8 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74-7.64 (3H, m), 7.58-7.48 (2H, m).
IR (KBr); 3460, 3307, 3271, 3083, 2214,1625,1601,1525 cm'1.
Anal. izrač. za C17H-J1N5O3S: C, 55.80; H, 3.03; N, 19.17; S, 8.78. Ugotovljeno: C, 55.70; H, 3.05; N, 19.01; S, 8.73.
• Primer C(23): [4-amino-2-(3-metoksi-propilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili analogno Primeru C(1). 3-Metoksipropil izotiocianat in 2bromo-2'-nitro-acetofenon sta dala rumeno trdno snov v 90% dobitku s tališčem 170172°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.02-7.92 (2H, m), 7.4 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.68-7.56 (2H, m), 3.383.22 (7H, m), 1.78-1.66 (2H, m).
Anal. izrač. za C14H-16N4O4S: C, 49.99; H, 4.79; N, 16.66; S, 9.53. Ugotovljeno: C, 50.04; H, 4.81; N, 16.69; S, 9.61.
• Primer G(24); 1-{4-[4-amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-etanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben Primeru C(1). 4-Acetilfenil izotiocianat in 2-bromo-2'-nitro-acetofenon sta dala rumeno trdno snov v 87% dobitku s tališčem 264265°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84-7.78 (1H, m), 7.73-7.64 (4H, m), 2.42 (4H, s).
IR (KBr): 3389, 3248,1690,1655,1537,1472,1420,1273 cm'1.
Anal. izrač. za C18H14N4O4S: C, 56.54; H, 3.69; N, 14.65; S, 8.39. Ugotovljeno: C, 56.39; H, 3.73; N, 14.44; S, 8.31.
• Primer C(25): {4-amino-2-[4-(2-kloro-5-trifluorometil-piridin-2-il sulfanil)-fenilamino]tiazol-5-il}-(2-nitro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). 2[4-(2-Kloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-suifanil)-fenil] izotiocianat in 2-bromo-2'-nitroacetofenon sta dala oranžno trdno snov v 52% dobitku s tališčem 150-152°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 8.65 (1H, bs), 8.38 (1H, bs), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74-7.64 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3272, 3048,1596,1531,1431,1320 cm'1.
Anal. izrač. za C22H13CIF3N5O3S2: C, 47.87; H, 2.37; N, 12.69; S, 11.62; Cl, 6.42. Ugotovljeno: C, 47.79; H, 2.44; N, 12.54; S, 11.70; Cl, 6.52.
• Primer C(26): metil 3-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat
O
O
OCH3
-38Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 3Metoksikarbonilfenil izotiocianat in 2-bromo-2'-metoksi-acetofenon sta dala trdno snov slonokoščene barve v 59% dobitku s tališčem 214-215°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.81 (1H, s), 8.12-7.90 (4H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 1.2 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7,1.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5,1.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 0.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s).
FABMS (MH+): 327.
IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092,1718,1602,1527,1417,1294 cm'1.
Anal. izrač. za C19H17N3O4S: C, 59.52; H, 4.47; N, 10.96; S, 8.36. Ugotovljeno: C, 59.41; H, 4.46; N, 10.93; S, 8.38.
• Primer C(27): {4-amino-2-[2-(4-kloro-fenil)-etilamino]-tiazol-5-il}-(2-metoksi-fenil)metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan v Primeru C(1). Produkt 4klorofenetil izotiocianata in 2-bromo-2'-metoksi-acetofenona smo ekstrahirali z 10% iPrOH v CHCI3. Nastalo trdno snov smo sprali z Et20, da smo dobili trdno snov slonokoščene barve v 49% dobitku s tališčem 150-151 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (2H, bs), 7.87 (1H, bs), 7.39-7.28 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.40 (2H, bs), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz).
FABMS (MH+); 388.
IR (KBr); 3354, 3214, 3166, 3103,1600,1578,1544,1525,1462,1363 cm'1.
Anal. izrač. za C-igH-jgCINsC^S: C, 58.83; H, 4.68; N, 10.83; S, 8.27. Ugotovljeno: C, 58.70; H, 4.62; N, 10.75; S, 8.25.
• Primer C(28): [4-amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
-39Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). 3Piridil-izotiocianat in 2,2',4'-trikloroacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 39% dobitku s tališčem 209-210°C.
1H NMR (DMSO-dg): 8 10.95 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.16 (2H, bs), 8.06 (1H, bd, J = 9.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 11.5, 8.1 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).
FABMS (MH+): 365.
IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072,1608,1586,1561,1525,1424 cm'1.
Anal. izrač. za C15H10CI2N4OS · 0.9 H2O: C, 47.23; H, 3.12; N, 14.69; S, 8.41. Ugotovljeno: C, 47.03; H, 3.09; N, 14.52; S, 8.42.
• Primer C(29): [4-amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen Primeru C(1). 3-Piridil-izotiocianat in 2-bromo-2’-metoksi-acetofenon sta dala trdno snov blede slonokoščene barve v 67% dobitku s tališčem 245-246°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10.80 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 4.7, 1.2 Hz), 8.07 (1 H, ddd), J = 8.4, 2.8,1.6 Hz), 8.00 (2H, bs), 7.44-7.33 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.5,1.6 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 3.76 (3H, s).
FABMS (MH+): 327.
IR (KBr): 3424, 3310, 2971,1632,1603,1526,1459,1405 cm1.
Anal. izrač. za CieH-|4N4O2S: C, 58.88; H, 4.32; N, 17.17; S, 9.82. Ugotovljeno: C, 58.84; H, 4.33; N, 17.07; S, 9.90.
• Primer C(30): [4-amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-naftalen-2-il-metanon
o
-40Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 3-Piridilizotiocianat in 2-bromo-2'-acetonafton sta po prekristalizaciji iz EtOH dala rumeno trdno snov v 12% dobitku s tališčem 242-243°C (se razkroji).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (IH, s), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.36-8.18 (3H, m), 8.13 (1H, ddd, J = 8.4, 4.0,1.6 Hz), 8.08-7.93 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.4,1.6 Hz), 7.60 (2H, dddd, J = 14.3,10.6, 7.9, 2.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz).
FABMS (MH+): 347.
IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071,1623,1584,1531,1421 cm’1.
Anal. izrač. za C19H14N4OS: C, 65.88; H, 4.07; N, 16.17; S, 9.26. Ugotovljeno: C, 65.80; H, 4.09; N, 16.09; S, 9.34.
• Primer C(31): [4-amino-2-(2-metoksi-benzilamino)-tiazol-5-il]-(5-kloro-benzofuran-2-il)metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). 2Metoksibenzil izotiocianat in 2-bromoacetil-5-klorobenzofuran sta dala 62% dobitek rumenega praška s tališčem 241-242°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 9.17 (1H, bs), 8.78 (1H, bs), 8.21 (1H, bs), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.39 (1H, s), 7.28 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 4.51 (2H, bs), 3.82 (3H, s).
FABMS (MH+): 414/416.
Anal. izrač. za C20H16N3O3CIS: C, 58.04; H, 3.90; N, 10.15; S, 7.75; Cl, 8.57. Ugotovljeno: C, 57.97; H, 3.85; N, 10.11; S, 7.85; Cl, 8.63.
• Primer 0(32): [4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-ii]-(2-metoksi-fenil)metanon
-41Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, opisanem za Primer C(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pham. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2'-metoksiacetofenon sta dala 72% dobitek amorfnega rumenega praška s tališčem 180-185°C (se razkroji).
1H NMR (DMSO-dg); δ 12.40 (1H, bs), 10.61 (1H, bs), 8.16 (1H, s), 7.94 (2H, bs), 7.83 (1H, bs), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, ddd, J = 8.4, 7.6, 1.6 Hz), 7.24-7.16 (2H, m), 7.05 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.74 (3H, s).
FABMS (MH+): 366.
Anal. izrač. za C18H15N5O2S · 0.5 H2O: C, 57.74; H, 4.31; N, 18.71; S, 8.56. Ugotovljeno: C, 57.78; H, 4.29; N, 18.64; S, 8.53.
• Primer C(33): 4-[4-amino-5-(2,4-dimetoksi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4-lzotiocianatobenzensulfonamid in 2-bromo-2',4'-dimetoksiacetofenon sta dala 75% dobitek rumenega praška s tališčem 249-250°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.93 (1H, bs), 7.93 (2H, bs), 7.75 (4H, bs), 7.25 (2H, bs), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s).
FABMS (MH+): 435.
Anal. izrač. za C18H18N4O5S2: C, 49.76; H, 4.18; N, 12.89; S, 14.76. Ugotovljeno: C, 49.66; H, 4.15; N, 12.77; S, 14.86.
• Primer C(34); etil 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzoat
O
-42Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4-lzotiocianatobenzensutfonamid in etil 4-bromoacetil-benzoat sta dala 95% dobitek rumenega praška s tališčem 225-227°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.16 (1 H, s), 8.32 (2H, bs), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (4H, bs), 7.26 (2H, bs), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz). FABMS (MH+): 447.
Anal. izrač. za C19H-18N4O5S2 · 0.4 H2O: C, 50.30; H, 4.18; N, 12.38; S, 14.13. Ugotovljeno: C, 50.11; H, 3.97; N, 12.26; S, 14.14.
• Primer C(35): 4-[4-amino-5-(2,4-dimetil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4Izotiocianatobenzensulfonamid in 2-bromo-2,,4'-dimetilacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 75% dobitku s tališčem 242-244°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.97 (1H, bs), 8.00 (2H, bs), 7.76 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.24 (2H, bs), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s).
FABMS (MH+): 403.
Anal. izrač. za C-|8Hi8N4O3S2: C, 53.71; H, 4.51; N, 13.92; S, 15.93. Ugotovljeno: C, 53.47; H, 4.54; N, 13.69; S, 15.83.
• Primer C(36): {4-amino-2-[4-(2-kloro-5-trifluorometil-piridin-2-il sulfanil)-fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-dikloro-4-trifluorometil-fenil)-metanon
-43Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 2-[4-(2-Kloro-5trifluorometil-piridin-2-il-sulfanil)-fenil] izotiocianat in 2-bromo-2',6'-dikloro-4'-trifluorometilacetofenon sta dala oranžno trdno snov v 52% dobitku s tališčem 130-132°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.65 (1 H, bs), 8.38 (1 H, bs), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 7.74-7.64 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3272, 3048,1596,1531,1431,1320 cm'1.
Anal. izrač. za C22H13CIF3N5O3S2: C, 47.87; H, 2.37; N, 12.69; S, 11.62; Ci, 6.42. Ugotovljeno: C, 47.79; H, 2.44; N, 12.54; S, 11.70; Cl, 6.52.
• Primer C(37): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-4trifluorometil-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, opisanem za Primer C(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2',6,-dikloro-4,-trifluorometil-acetofenon sta dala rumeno trdno snov v 56% dobitku, ki se je razkrojila pri temperaturi nad 180°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.45 (1H, bd, J = 16.0 Hz), 11.10-10.80 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.00 (2H, s), 7.70-7.45 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3191,2974,1619,1559,1467,1309 cm'1.
FABMS (MH+): 472.
Anal. izrač. za C18HJ0C12F3N5OS · 0.6 HOAc · 0.1 CH2CI2 · H2O: C, 45.58; H, 2.95; N, 12.18; S, 5.69; Cl, 13.92. Ugotovljeno: C, 45.70; H, 3.05; N, 12.45; Cl, 13.87.
• Primer C(38): 4-[4-amino-5-(2,6-dikloro-4-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-iIamino]benzensulfonamid h2n-
:|
-44Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4Izotiocianatobenzensulfonamid in 2-bromo-2',6'-dikloro-4'-(trifluorometil) acetofenon sta po prekristalizaciji iz zmesi EtOH/H2O in sušenju preko benzenovega azeotropa dala rumeno trdno snov v 46% dobitku s tališčem 294-296°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 8.10 (1 H, s), 8.05 (2H, s), 7.77 (4H, dd, J = 9.0,14.0 Hz). HRFABMS: Izrač. za C-17H12CI2F3N4O3S2 (MH+); 510.9680. Ugotovljeno: 510.9697. Anal. izrač. za C17H1-1CI2F3N4O3S2 · 0.1 H2O · CgHg: C, 40.28; H, 2.51; N, 10.30; S, 11.97; Cl, 13.51. Ugotovljeno: C, 40.58; H, 2.28; N, 10.75; S, 12.31; Cl, 13.61.
• Primer C(39): fenil 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzoat
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, opisanem za Primer C(1). 4Izotiocianato-benzensulfonamid in 4-(bromoacetil)-fenil benzoat sta dala rumeno trdno snov v 77% dobitku s tališčem > 300°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 11.13 (1 H, s), 8.26 (2H, bs), 8.15 (2H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.837.73 (7H, m), 7.66-7.59 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.27 (2H, S).
HRFABMS (MH+); Izrač. 495.0797. Ugotovljeno; 495.0812.
Anal. izrač. za C23H18N4O5S2 · 0.2 H2O: C, 55.45; H, 3.72; N, 11.25; S, 12.87. Ugotovljeno: C, 55.34; H, 3.592; N, 11.01; S, 12.88.
• Primer 0(40): [4-amino-2-(4-metoksi-fenilamino)-tiazoi-5-il]-(4-metil-1 H-imidazol-5-il)metanon
H
HN^N
5-Bromoacetil-4-metil-1 H-imidazol, ki ima strukturno formulo z , smo najprej pripravili kot sledi. Brom (0.40 ml, 7.77 mmol) smo po kapljicah dodali k raztopini 5-acetil-4-metil-1 /7-imidazola (964 mg, 7.77 mmol; LaMattina s sod., J. Org. Chem., vol. 48 (1983), str. 897-898) v HOAc (20 ml). Po dveh dneh smo HOAc odstranili v vakuumu in preostanek porazdelili s CH2CI2 in nas. vodnim NaHCO3- Organsko plast smo sprali s slanico, posušili preko Na2SO4 in uparili, da smo dobili svetlo tjavo trdno snov, 625 mg (40% dobitek), ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.65 (1H, bs), 7.67 (1H, s), 4.62 (2H, s), 2.44 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, opisanem za Primer C(1). 4Metoksi-fenil izotiocianat in 5-bromoacetil-4-metil-1 H-imidazol sta dala rumen prašek v 57% dobitku s tališčem 248-250°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.28 (1H, bs), 10.21 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.56 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.75 (3H, s), 2.50 (3H, s).
HRFABMS (M+Na+)'. Izrač.: 352.0844. Ugotovljeno: 352.0840.
Anal. izrač. za C15H15N5O2S · 0.5 H2O: C, 53.24; H, 4.77; N, 20.70; S, 9.48. Ugotovljeno: C, 53.43; H, 4.78; N, 20.54; S, 9.38.
• Primer C(41): [4-amino-2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)metanon
smo najprej pripravili kot sledi. K raztopini 1-(4-amino-fenil)-1H-imidazola (1.00 g, 6.30 mmol; Venuti s sod., J. Med. Chem., vol. 31 (1988), str. 2136-2145) v acetonu (10 ml) smo pri 0°C simultano dodali raztopino tiofosgena (580 μΙ, 7.6 mmol) v acetonu (15 ml) in raztopino 25% vodnega Na2CO3 (15 ml). Zmes smo mešali pri 0°C 0.5 ur in pustili, da se
-46je tekom 1.5 ure segrela na sobno temperaturo. Aceton smo odstranili pod znižanim tlakom in preostanek razredčili s H2O. Krem obarvano oborino smo odfiltrirali, sprali s H2O in posušili v visokem vakuumu, da smo dobili 1.20 g (95% surov dobitek) svetlo rumeno rjave trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-de): δ 8.33 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12(1 H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer C(1). 1(4-lzotiocianato-fenil)-lH-imidazol in 2-bromo-2',4'-dimetil-acetofenon sta dala rumeno trdno snov v 14% dobitku s tališčem 180-180.5°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10.80 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.02 (1 H, bs), 7.68 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.00 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.24 (3H, s).
IR (KBr): 3393, 3119, 2925,1612,1566,1524,1425 cm'1.
FABMS (MH+): 390.
Anal. izrač. za C21H19N5OS · 0.2 H2O: C, 64.17; H, 4.97; N, 17.82; S, 8.16. Ugotovljeno: C, 64.14; H, 4.98; N, 17.68; S, 8.21.
• Primer C{42); [4-amino-2-(4-imidazol-1-il-fenilarnino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-1H-imidazol (iz Primera C(41)) in 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primera C(19)) sta dala rumeno trdno snov v 83% dobitku s tališčem > 300°C.
1H NMR (DMSO-d6); δ 10.98 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 7.72 (2H, J = 6.5 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.62 (2H, J = 4.7 Hz), 7.10 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.28 (3H, s).
IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982,1609,1523,1422,1306 cm'1.
-47Anai. izrač. za CH7H16N5OS2: C, 56.67; H, 3.96; N, 18.36; S, 16.81. Ugotovljeno: G, 56.38; H, 4.06; N, 18.13; S, 16.67.
• Primer C(43): [4-amino-2-(1 H-benzimidazol-5-ilamino)-tiazol-5-il]-(1 -metil-1 H-pirol-2il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, opisanem za Primer C(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-kloroacetil-N-metil-pirol (Croce s sod., Synthesis (1990), str. 212-213) sta dala rumeno trdno snov v 42% dobitku s tališčem 284-285°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 12.43 (1H, bs), 10.65 (1H, bs), 8.18 (1H, s), 7.94 (3H, bs), 7.55 (1H, d, J =8.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.7,1.9 Hz), 6.92 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 3.7, 2.1 Hz), 6.04 (1 H, dd, J = 4.1,2.1 Hz), 3.80 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 339.1028. Ugot.: 339.1024.
Anal. izrač. za CjeH-|4NeOS · 0.3 H2O: C, 55.90; H, 4.28; N, 24.45; S, 9.33. Ugotovljeno: C, 56.08; H, 4.28; N, 24.46; S, 9.33.
• Primer C(44): 1-{4-[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-etanon
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4-Acetilfenil izotiocianat in 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primera C(19)) sta dala rumeno trdno snov v 89% dobitku s tališčem 171-172°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.14 (1 H, s), 8.22 (2H, bs), 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.39 (3H, s).
IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072,1651,1599,1524,1403,1355,1318, 1275,1170 -1 cm .
FABMS (MH+): 357.
-48Anal. izrač. za C17H15N3O2S2 · 0.5 H2O: C, 55.72; H, 4.40; N, 11.47; S, 17.50. Ugotovljeno: C, 55.92; H, 4.44; N, 11.51; S, 17.44.
• Primer 0(45): trans-3RS-amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2ilamino]-benzoil}-dihidro-furan-2-on
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). Produkt od 4izotio-cianato-benzoil-DL-homoserin laktona in 2-bromoacetil-3-metil-tiofena (iz Primera C(19)) smo ekstrahirali v 10% i-PrOH/CHCl3. Flash kolonska kromatografija s stopenjskim gradientom 2-3-4-5-6% MeOH v CH2CI2 je dala rumeno trdno snov v 43% dobitku s tališčem 162-163°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.05 (1H, s), 8.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (2H, bs), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.73 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.40 (1H, ddd, J = 10.8, 8.7, 2.0 Hz), 4.26 (1H, ddd, J = 10.2, 8.7, 6.7 Hz).
IR (KBr): 3413, 3284, 3084,1773,1637,1608,1524,1413,1313,1254,1181 cm’1. FABMS (MH+): 443.
Anal. izrač. za C20H18N4O4S2 * 0.4 H2O: C, 53.41; H, 4.21; N, 12.46; S, 14.26. Ugotovljeno: C, 53. 56; H, 4.28; N, 12.30; S, 14.43.
• Primer C(46): etil 3RS-[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-butirat
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). Produkt od etil dl-3-izotiocianato-butirata in 2-bromoacetil-3-metil-tiofena (iz Primera C(19)) smo ekstrahirali z 10% i-PrOH/CHCl3. Flash kolonska kromatografija s 3% MeOH/CH2CI2 je dala rumeno trdno snov v 45% dobitku s tališčem 129-130°C.
-491H NMR (DMSO-dg): δ 8.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (2H, bs), 7.53 (1H, d, J = 5.0 Hz),
6.94 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 1.22-1.12 (6H, m).
IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976,1737,1618,1586,1526, 1423, 1349, 1215,1183,1091 -1 cm .
FABMS (MH+): 353.
Anal. izrač. za C15H19N3O3S2: C, 50.97; H, 5.42; N, 11.89; S, 18.14. Ugotovljeno: C, 50.81; H, 5.39; N, 11.72; S, 17.97.
• Primer C(47): 4-[4-amino-5-(4-metil-tiazol-5-karbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamid
Br , smo pripravili kot je opisano v Sych s sod., J. Gen. Chem. USSR, vol. 32 (1962), str. 970-975. Brom (0.75 ml, 7.77 mmol) smo po kapljicah dodali v raztopino 1 -(4-metil-tiazol-5-il)-etanona (2.05 mg, 14.5 mmol; Ganapathi s sod., Proc.-lndian Acad. Sci. Sect. A, vol. 22 (1945), str. 362-378) v HOAc (3 ml). Zmes smo mešali pri 85°C 1.5 ure in nastala je rumena pogača. Dodali smo HOAc (3 ml) in po 1.5 ure smo jo pustili, da se je ohladila. HOAc smo odstranili v vakuumu in ostanek porazdelili med CH2CI2 in nas. vodni NaHCO3- Organsko plast smo sprali s slanico, posušili preko Na2SO4 in uparili, da smo dobili, črno trdno snov, 1.3 g (41% dobitek), ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.85 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.81 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 5-bromoacetil-4-metil-tiazol sta dala rjavo trdno snov v 31% dobitku s tališčem 265-266°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.18 (1 H, s), 9.08 (1H, s), 8.30 (2H, bs), 7.78 (4H, bs), 7.72 (2H, bs), 2.55 (3H, s).
-50Anal. izrač. za C15H-13N5O3S3: C, 42.52; H, 3.31; N, 17.11; S, 24.32. Ugotovljeno: C, 42.28; H, 3.33; N, 17.15; S, 24.52.
• Primer C(48): 4-[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-
Nasiovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primera C(19)) sta dala rumeno trdno snov v 69% dobitku s tališčem 284.5-286.0°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.11 (1 H, s), 8.20 (2H, bs), 7.80 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.26 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.38 (3H, s). Anal. izrač. za C15H-14N4O3S3: C, 45.67; H, 3.58; N, 14.20; S, 24.39. Ugotovljeno: C, 45.52; H, 3.58; N, 14.04; S, 24.36.
• Primer C(49): 4-[4-amino-5-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamid
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofen sta dala rumen prašek v 73% dobitku s tališčem 274.0-275.5°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 11.17 (1 H, bs), 8.33 (2H, bs), 8.04-7.97 (1H, m), 7.90-7.84 (1H, m), 7.78 (4H, bs), 7.51-7.44 (2H, m), 7.27 (2H, s), 2.52 (3H, s).
Anal. izrač. za 0-19^6^0383: C, 51.33; H, 3.63; N, 12.60; S, 21.64. Ugotovljeno: C, 51.19; H, 3.67; N, 12.31; S, 21.37.
• Primer C(50): 4-[4-amino-5-(2,5-dimetil-tiofen-3-karbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamid
3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofen, ki ima strukturno formulo pripravili na način, analogen tistemu za 2-bromo-2'-jodoacetofenon za Primer C(12). 3Acetil-2,5-dimetiltiofen (6.83 g, 44.3 mmol) je dal 10.1 g (98% dobitek) rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.22 (1H, s), 4.64 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.36 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofen sta dala rumen prašek v 69% dobitku s tališčem 263-265°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.02 (1H, s), 8.05 (2H, bs), 7.76 (4H, s), 7.25 (2H, s), 6.87 (1H, S), 2.43 (3H, s), 2.38 (3H, s).
Anal. izrač. za 0-^-^40383: C, 47.04; H, 3.95; N, 13.71; S, 23.55; Ugotovljeno: C, 47.01; H, 3.92; N, 13.62; S, 23.47.
• Primer C(51): 4-[4-amino-5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-karbonil)-tiazol-2ilaminoj-benzensulfonamid
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4-lzotiocianatobenzensulfonamid in 6-(bromoacetil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin sta dala sivorumeno trdno snov v 48% dobitku s tališčem 300-305°C (se razkroji).
-521H NMR (DMSO-de): δ 11.08 (1H, s), 10.32 (1H, s), 8.17 (2H, bs), 7.82-7.70 (4H, m), 7.58-7.45 (3H, m), 7.27 (1 H, s), 6.90 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 2.93 (4H, t, J = 7.7 Hz).
IR (KBr); 3266, 3193, 3069,1679,1597,1525,1434,1365,1317,1153 cm'1.
HRFABMS. Izrač. za C-|gH-, 3^0482 (MH+); 444.0800. Ugotovljeno; 444.0816.
Anal. izrač. za C-19H17N5O4S2 · 0.6 MeOH: C, 50.88; H, 4.23; N, 15.13; S, 13.86. Ugotovljeno: C, 51.02; H, 4.00; N, 15.00; S, 13.60.
• Primer C(52): [4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-fenil)metanon
NH2
čr
2-Bromo-2',6'-dikloro-acetofenon, ki ima strukturno formulo , smo pripravili kot sledi. K 2',6'-dikloroacetofenonu (1.0 g, 5.30 mmol) v HOAc (5 ml) smo po kapljicah dodali brom (272 μΙ, 5.30 mmol). Zmes smo segrevali pri 90°C 1 uro, nakar smo jo razredčili z zmesjo ledu in vode in porazdelili med eter in nasičen vodni NaHCO3Organsko plast smo sprali s slanico, posušili preko MgSO4, koncentrirali in dvakrat pripravili azeotropno zmes s heptanom, da smo dobili 1.41 g (100% dobitek) svetlo rumenega olja, ki je po 1H NMR in IR spektrih ustrezalo že prej opisanemu (glej Mlotkowska s sod., Pol. J. Chem., vol. 55 (1981), str. 631-642) in smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.39-7.33 (3H, m), 4.23 (2H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2,,6'-dikloro-acetofenon (iz Primera C(52)) sta dala rumeno trdno snov v 47% dobitku s tališčem 203-208°C.
1H NMR (DMSO-de).· δ 12.47 (1H, d, J = 17.7 Hz), 10.83 (1H, d, J = 16.5 Hz), 8.22-7.80 (3H, m), 8.18 (1H, s), 7.76-7.36 (5H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz).
-53Anal. izrač. za C17H12N5OSCI2: C, 50.51; H, 2.74; N, 17.32; S, 7.93; Cl, 17.54. Ugotovljeno: C, 50.32; H, 2.78; N, 17.11; S, 7.91; Cl, 17.75.
• Primer C(53): {4-amino-2-[4-(1 H-imidazol-2-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dikloro-4trifluorometil-fenil)-metanon
cyO~N°2
2-(4-Nitro-fenil)-1 H-imidazol, ki ima strukturno formulo H , smo najprej pripravili kot sledi. K raztopini 2-fenilimidazola (5.00 g, 34.7 mmol) v konc. H2SO4 (20 ml) smo pri 0°C dodali raztopino konc. HNO3 (2.2 ml, 35 mmol) v konc. H2SO4 (5 ml). Nastalo rjavo zmes smo mešali pri 0°C 2 uri in reakcijsko zmes pogasili z zdrobljenim ledom. Nastala je bledo bela oborina, ki smo jo filtrirali. Filtratu smo z 2N NaOH pH naravnali na 9. Nastala je rumena oborina, ki smo jo odfiltrirali, sprali s H2O in prekristalizirali iz vrelega MeOH, da smo dobili 3.0 g (46% dobitek) rumene trdne snovi. Ta surovi produkt smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (2H, s).
N. 7= NH2
4-(1H-lmidazol-2-il)-anilin, ki ima strukturno formulo H , smo nato pripravili kot sledi. K suspenziji 2-(4-nitro-fenil)-1 H-imidazola (1.5 g, 7.93 mmol) v absolutnem etanolu (30 ml) smo dodali 10% Pd-C (250 mg). Nastalo zmes smo 5 ur mešali v atmosferi H2. Zmes smo filtrirali skozi plast celita. Filtrat smo koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili 1.20 g (95% v surovem dobitku) rdeče gume, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
2-(4-lzotiocianato-fenil)-1 H-imidazol, ki ima strukturno formulo H smo pripravili na analogen način kot 1 -(4-izotiocianato-fenil)-1 H-imidazol za Primer C(41).
-544-(1 H-lmidazol-2-il)-anilin je dal bledorjavo trdno snov, ki je prekristalizirala iz CHCI3 v 85% dobitku in smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7.88 (4H, bd, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 2-(4lzotiocianato-fenil)-1 H-imidazol in 2-bromo-2,,6'-dikloro-4'-trifluorometil-acetofenon sta po čiščenju s preparativno tankoplastno kromatografijo z zmesjo MeOH:CHCl3 (8:92), kot eluentom, dala rumeno trdno snov v 21% dobitku s tališčem 195-197°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.0 (1 H, S), 8.18 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, bs).
IR (KBr): 3400, 2929,1610,1527,1426,1310 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C20H13CI2F3N5OS (MH+): 498.0170. Ugotovljeno: 498.0183.
Anal. izrač. za C20H12CI2F3N5OS · H2O: C, 46.52; H, 2.73; N, 13.56; Cl, 13.73; S, 6.21. Ugotovljeno: C, 46.45; H, 2.78; N, 13.40; Cl, 13.73, S, 6.11.
• Primer 0(54): [4-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)metanon
smo pripravili kot sledi. K 4-morfolinoanilinu (2.0 g, 11.2 mmol) in trietilaminu (5.01 ml,
35.9 mmol) v THF (200 ml) pri 0°C smo po kapljicah dodali tiofosgen (1.03 ml, 13.5 mmol). Zmes smo preko noči mešali pri sobni temperaturi in jo potem porazdelili med eter in vodo. Etemo plast smo sprali z vodo in slanico, posušili preko MgSO4 in koncentrirali, da smo dobili 2.46 g (99%) temno rjave trdne snovi.
1H NMR (CDCI3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.80 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.0 Hz).
-55Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-morfolin in 2-bromo-2',4-dimetilacetofenon sta dala rumeno trdno snov v 28% dobitku s tališčem 253-254°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.44 (1H, s), 7.98 (2H, bs), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.04 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.26 (3H, s), 2.20 (3H, s).
Anal. izrač. za C22H24N4O2S: C, 64.68; H, 5.92; N, 13.71; S, 7.85. Ugotovljeno: C, 64.49; H, 5.97; N, 13.64; S, 7.93.
• Primer C(55): [4-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-fenil)matanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C{1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-morfolin (iz Primera C(54)) in 2-bromo-2',6,-dikloro-acetofenon (iz Primera C(52)) sta dala rumeno trdno snov v 9% dobitku s tališčem 245-247°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.58 (1H, s), 8.02 (2H, bs), 7.52 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz), 3.06 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz).
Anal. izrač. za C20H18N4O2SCI: C, 53.46; H, 4.04; N, 12.47; S, 7.14; Cl, 15.78. Ugotovljeno: C, 53.39; H, 4.04; N, 12.47; S, 7.21; Cl, 15.71.
• Primer C(56): etil 4-[4-amino-5-(2,6-dikloro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoat
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-Etoksikarbonilfenil izotiocianat in 2-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz Primera C(52)) sta dala amorfno rumeno trdno snov v 48% dobitku.
-561H NMR (DMSO-dg): δ 11.13 (1 H, s), 8.15 (2H, bs), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.40 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Anal. izrač. za C19H-15N3O3SCI2: C, 52.30; H, 3.47; N, 9.63; S, 7.35; Cl, 16.25. Ugotovljeno: C, 52.20; H, 3.42; N, 9.63; S, 7.44; Cl, 16.26.
• Primer 0(57): [4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)metanon
2-Bromo-2',4',6'-trimetil-acetofenon, ki ima strukturno formulo H3C' 'CH3 smo pripravili na način, analogen tistemu za 2-bromo-2’-jodo-acetofenon, glej Primer C(12). 2,4,6-Trimetilacetofenon (1.50 g, 9.25 mmol) je potem dal 2.26 g (100%) bistrega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.87 (2H, s), 4.27 (2H, s), 2.22 (9H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2,,4,,6'-trimetil-acetofenon sta dala rumen prašek v 26% dobitku, ki seje razkrojil nad 185°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.42 (1H, bs), 10.66 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, bs), 7.75 (1H, bs), 7.44 (1H, bs), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (2H, s), 2.21 (3H, s), 2.11 (6H, s). HRFABMS (MH+): Izrač.: 378.1389. Ugotovljeno: 378.1381.
Anal. izrač. za C20H19N5OS · 0.3 H2O: C, 62.74; H, 5.16; N, 18.29; S, 8.37. Ugotovljeno: C, 62.96; H, 5.14; N, 18.24; S, 8.35.
• Primer 0(58): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,3,6-trimetil-fenil)metanon
2-Bromo-2',3',6'-trimetil-acetofenon, ki ima strukturno formulo H3C CH3 , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2-bromo-2'-jodo-acetofenona za Primer C(12). 2',3,,6,-Trimetilacetofenon (1.50 g, 9.25 mmol) je potem dal 2.10 g (93%) bistrega olja, ki smo ga uporabili prež nadaljnjega čiščenja.
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm, Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2,,3',6'-trimetil-acetofenon sta dala rumen prašek v 70% dobitku, ki se je razkrojil nad 196°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.41 (1H, bs), 10.65 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, bs), 7.70 (1H, bs), 7.52 (1H, bs), 7.17 (1H, dd, J = 8.4,1.9 Hz), 6.82 (2H, s), 2.11 (9H, s).
Anal. izrač. za C20H19N5OS: C, 63.64; H, 5.07; N, 18.55; S, 8.50. Ugotovljeno: C, 63.40; H, 5.17; N, 18.37; S, 8.36.
• Primer C(59): [4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-dimetil-piridin-4-il)metanon
4-(Bromoacetil)-3,5-dimetilpiridin vodikovbromid, ki ima strukturno formulo
H3C »HBr N , smo najprej pripravili kot sledi. 4-Acetil-3,5-dimetilpiridin (500 mg, 3.36 mmol; Kutney s sod., Can. J. Chem., vol. 41 (1963), str. 695-702) smo raztopili v 30% HBr v ocetni kislini (1 ml), segreli na 70°C in obdelali z zmesjo broma (0.17 ml, 3.36 mmol) v 30% HBr v ocetni kislini (0.5 ml). Po 2 urah smo zmes pustili ohladiti na sobno temperaturo in dodali eter (8 ml). Nastalo oborino smo odfiltrirali, sprali z etrom (2x) in posušili, da smo dobili 1.03 g (100%) škrlatnordeče trdne snovi s tališčem 222-225°C, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
Naslovno spojino smo pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4-lzotiocianatobenzensulfonamid in 4-(bromoacetil)-3,5-dimetilpiridin vodikovbromid sta dala rumeno rjavo trdno snov, ki smo jo očistili s kolonsko kromatografijo z 10% MeOH v CHCI3 in izkristalizirali iz MeOH, da smo dobili 35 mg (51%) amorfne rumene trdne snovi.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.09 (1H, s), 8.32 (2H, s), 8.18 (2H, bs), 7.74 (4H, dd, J = 11.5, 9.3 Hz), 7.27 (2H, s), 2.15 (6H, s).
IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160,1625,1594,1560,1518,1443,1342,1160 cm'1. HRFABMS: Izrač. za Ci7H18N5O3S2 (MH+): 404.0851. Ugotovljeno: 404.0840.
Anal. izrač. za C17H17N5O3S2 · 0.4 H2O · 0.3 MeOH: C, 49.44; H, 4.56; N, 16.66; S, 15.26. Ugotovljeno: C, 49.13; H, 4.31; N, 16.61; S, 15.10.
• Primer C(60): [4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dimetil-fenil)metanon
NH2
2‘,6,-Dimetilacetofenon, ki ima strukturno formulo , smo pripravili po postopku za o-nitro-acetofenon (Reynolds s sod., Org. Syn. Coli., vol. IV (1963), str. 708-710). 2,6-59Dimetilbenzojska kislina (3.00 g, 20.0 mmol) je dala 2.56 g (86% dobitek) rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.16 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 2.25 (6H, s).
Br.
2-Bromo-2',6,-dimetil-acetofenon, ki ima strukturno formulo , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2-bromo-2‘-jodo-acetofenona, glej Primer C(12). 2*,6,-Dimetilacetofenon (1.50 g, 10.1 mmol) je dal 2.04 g (89% dobitek) bistrega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, s), 2.26 (6H, S).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenon sta dala rumeno trdno snov v 71% dobitku, ki se je razkrojila nad 185°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.41 (1H, bs), 10.67 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.7,1.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.15 (6H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 364.1232. Ugotovljeno: 364.1227.
Anal. izrač. za C19H17N5OS · 0.3 CH3OH: C, 62.14; H, 4.92; N, 18.77; S, 8.60. Ugotovljeno: C, 62.43; H, 5.15; N, 18.91; S, 8.60.
• Primer C(61): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-metil-6-nitrofenil)-metanon
2‘-Metil-6'-nitro-acetofenon, ki ima strukturno formulo > sm0 pripravili po postopku za o-nitro-acetofenon (glej Reynolds s sod., Org. Syn. Coli., vol. IV, (1963), str.
-60708-710). 2-Metil-6-nitrobenzojska kislina (15.0 g, 82.8 mmol) je dala 14.7 g (99% dobitek) rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 2.56 (3H, s), 2.35 (3H, s).
2-Bromo-2'-metil-6'-nitro-acetofenon, ki ima strukturno formulo θ2Ν' ~ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazola za Primer C(40). Surovi 2'-metil-6'-nitro-acetofenon (1.56 g, 8.72 ml) je dal belo trdno snov, 2.17 g (97% dobitek), ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, t = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 2.40 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2,-metil-6'-nitro-acetofenon sta dala rjavo trdno snov v 32% dobitku s tališčem 198-201 °C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.40 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.00 (2H, bs), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.62-7.44 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 395.0926. Ugotovljeno: 395.0920.
Anal. izrač. za C-jgHuNgOsS · 0.5 H2O: C, 53.59; H, 3.75; N, 20.83; S, 7.95. Ugotovljeno: C, 53.43; H, 3.67; N, 20.68; S, 7.81.
• Primer C(62): [4-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dimetil-fenil)metanon
-61Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-izotiocianato-fenil)-morfolin (iz Primera C(54)) in 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenon (iz Primera C(69)) sta dala rjavo trdno snov v 23% dobitku s tališčem 221-223°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10.42 (1H, s), 7.95 (2H, bs), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.10 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.05 (4H,t, J = 4.8 Hz), 2.16 (6H, s).
HRFABMS (M+); Izrač.: 408.1620. Ugotovljeno: 408.1607.
Anal. izrač. za C22H24N4O2S * 0.75 H2O: C, 62.61; H, 6.09, N, 13.28; S, 7.60. Ugotovljeno: C, 62.64; H, 6.10; N, 13.05; S, 7.55.
• Primer C(63): [4-amino-2-(lH-benzoimidazol-5-il-amino)-tiazol-5-il]-(3,5-dikloro-piridin4-il)-metanon
Br4-Bromoacetil-3,5-dikloropiridin, ki ima strukturno formulo , smo najprej pripravili kot sledi. Zmes 3,5-dikloropiridin-4-karboksilne kisline (4.00 g, 20.9 mmol; Cale s sod., J. Med. Chem., vol. 32 (1989), str. 2178-2199), benzena (20 ml), DMF (0.4 ml) in tionil klorida (3.80 ml, 52.0 mmol) smo segrevali pri temperaturi refluksa 60 min, pustili, da se je ohladila na sobno temperaturo, koncentrirali v vakuumu, suspendirali v etru (20 ml) in previdno obdelali z raztopino trimetilsilildiazometana (25 ml 2.0 M v heksanu). Po 72 urah smo previdno po kapljicah tekom 20 min dodali 48% HBr (18 ml) pri čemer je na začetku močno izhajal plin. Po 30 min smo zmes previdno naalkalili z NaHCO3 in ekstrahirali z etrom. Eteme plasti smo posušili preko Na2SC>4 in uparili, da smo dobili oranžno olje, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo z eluentom 50% CH2CI2 v heksanu, da smo ločili 2.50 g (51%) 3,5-dikloropiridin-4-karbonil klorida kot rumeno olje, ki je dalo želen produkt, 2.00 g (36%) bledo rumenih kristalov, ki so pri sobni temperaturi potemneli, in ta produkt smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.58 (2H, s), 4.37 (2H, s).
-62Anal. izrač. za ΟγΙ-^ΒιΟ^ΝΟ · 0.02 ΟθΗ^: C, 31.60; H, 1.59; N, 5.18. Ugotovljeno: C, 31.92; H, 1.59; N, 5.24.
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 6-lzotiocianato1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 4-(bromoacetil)-3,5-dikloropiridin sta dala produkt, ki smo ga ekstrahirali v 10% MeOH/CHCl3 in očistili s kolonsko kromatografijo z enakim topilom, da smo dobili rumeno amorfno trdno snov, 198 mg (55%). Analitski vzorec se je oboril iz EtOH, tališče 235-240°C (se razkroji).
1H NMR (CD3OD): δ 8.60 (2H, s), 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, bs), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.2,8.7 Hz).
IR (KBr): 3183,1608,1544,1461,1427,1355 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C16H-iiCI2N6OS (MH+); 405.0092. Ugotovljeno: 405.0079.
Anal. izrač. za Ci6HioCI2N6OS · 1.1 H2O: C, 45.21; H, 2.89; N, 19.77; Cl, 16.68; S, 7.54. Ugotovljeno: C, 45.49; H, 2.59; N, 19.64; Ci, 16.62; S, 7.43.
• Primer C(64): 2S-[4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-5-il-amino)-tiazol-5-karbonii]-Nkarbobenziloksi-pirolidin
2S-Bromoacetil-N-karbobenziloksi-pirolidin, ki ima strukturno formulo
φ , smo najprej pripravili kot sledi. Kislinski klorid Nkarbobenziloksi-L-prolina (1.20 g, 4.80 mmol) smo izdelali po postopku Aoyama s sod., Chem. Pharm. Buli., vol. 29 (1981), str. 3249-3255 z oksalil kloridom in katalitsko količino DMF. K raztopini surovega kislinskega klorida v THF (5 ml) in MeCN (5 ml) pri 0°C smo previdno po kapljicah dodali raztopino trimetilsilildiazometana (5.0 ml 2.0 M v heksanu) in na začetku je prišlo do močnega izhajanja plina. Nastalo rdečo suspenzijo smo potem
-63pustili segreti jo preko noči mešali pri sobni temperaturi. Rjavo zmes smo potem ohladili na 0°C, previdno obdelali z zmesjo 47% HBr (4.1 ml) in etra (10 ml) in na začetku je sledilo močno izhajanje plina. Zmes smo pustili, da se je tekom 1 h segrela na sobno temperaturo in jo nato naalkalili z nasičenim vodnim NaHCOg (20 ml) in ekstrahirali z EtOAc (2 x 20 ml). Združeni organski plasti smo posušili preko Na2SO4 in evaporirali, da smo dobili rjavo olje, 1.57 g (100%, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.44-7.24 (5H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.27 (1H, d, J = 15.6 Hz).
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 6-lzotiocianato1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2S-bromoacetil-N-karbobenziloksi-pirolidin sta dala trdno snov, ki smo jo dvakrat oborili iz zmesi i-PrOH in heksana, da smo dobili rumeno amorfno trdno snov, 154 mg (54%) s tališčem 150-165°C (se razkroji).
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.68 (1H, d, J = 19.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.10-7.70 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 34.8 Hz), 7.45-7.05 (5H, m), 5.174.80 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.30-4.18 (1H, bm), 2.33-1.70 (2H, bm).
IR (KBr): 3278,1686,1599,1560,1421,1356,1121 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C23H23N5O3S (MH+): 463.1552. Ugotovljeno: 463.1538.
Anal. izrač. za C23H22N6O3S · 0.1 H2O · 0.7 iPrOH: C, 59.53: H, 5.53; N, 16.60; S, 6.33. Ugotovljeno: C, 59.53; H, 5.53; N, 16.60; S, 6.22.
• Primer C(65): 2S-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-Nkarbobenziloksi-pirolidin
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 4-lzotiocianatobenzensulfonamid in 2S-bromoacetil-N-karbobenziloksi-pirolidin (glej Primer C(64)) sta dala trdno snov, ki smo jo očistili s kolonsko kromatografijo z eluentom 5% MeOH/CHCl3,
-64da smo dobili rumeno amorfno trdno snov, 140 mg (46%), s tališčem 150-160°C (se razkroji).
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.98 (2H, bd, J = 17.1 Hz), 7.79 (4H, dd, J = 12.1, 9.7 Hz), 7.41-7.11 (5H, m), 5.15-4.89 (2H, m), 4.32-4.21 (1H, bm), 3.51-3.40 (2H, bm), 2.35-2.13 (1 H, bm), 1.93-1.75 (3H, bm).
IR (KBr): 3288,1686,1598,1550,1527,1420,1157 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C22H23N5O5S2CS (M+Cs+): 634.0195. Ugotovljeno: 634.0215. Anal. izrač. za C22H23N5O5S2 · 0.3 H2O · 0.1 CHCI3: C, 51.15; H, 4.60; N, 13.50; S, 12.36. Ugotovljeno: C, 51.36; H, 4.63; N, 13.31; S, 12.47.
• Primer C(66): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-bromo-6-metilfenil)-metanon
, smo pripravili na način, analogen tistemu za onitro-acetofenon (glej Reynolds s sod., Org. Syn. Coli., vol. IV (1963), str. 708-710). Iz 2-metil-bromobenzojske kisline (3.10 g, 14.4 mmol) smo dobili 2.45 g (80%) rumenega olja, ki je po 1H NMR spektru ustrezalo že prej opisanemu materialu (Swenton s sod., J. Org. Chem., vol. 58 (1993), str. 3308-3316) in smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
2,2'-Dibromo-6'-metil-acetofenon, ki ima strukturno formulo Br v , smo pripravili na način, analogen tistemu za 2-bromo-2'-jodo-acetofenon, glej Primer C(12). Surovi 2,-bromo-6'-metil-acetofenon (1.00 g, 4.69 mmol) je dal 1.48 g rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.44-7.37 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 4.42 (2H, s), 2.31 (3H, s).
-65Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. ptev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenon sta dala rjavo trdno snov v 32% dobitku s tališčem 208-210°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1H, bs), 10.74 (1H, bs), 8.18 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.75 (1H, bs), 7.44 (1H, bs), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28-7.14 (3H, m), 2.22 (3H, s). ESIMS(MH+): 428/430.
Anal. izrač. za C-igHuNsOSBr · 1.0 H2O: C, 48.44; H, 3.61; N, 15.69; S, 7.18; Br, 17.90. Ugotovljeno: C, 48.54; H, 3.69; N, 15.57; S, 7.11; Br, 17.88.
• Primer C(67): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-bifenil-2-il)metanon
in Pd(OAc)2 (114 mg) v DMF (38 ml) pri 0°C smo pod Ar° zaporedoma dodali fenilborovo kislino (495 mg) in 2M vodni Na2CO3 (1.6 ml). Zmes smo segrevali pri 9O°C 3 ure in jo potem razredčili z vodo (50 ml) in ekstrahirali z etrom (2 x 100 ml). Eterna ekstrakta smo koncentrirali do surovega produkta, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo s stopenjskim gradientom 2-5% etra v heksanu, da smo dobili 670 mg (89% dobitek) rumenega olja, ki smo ga uporabili brez čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.44-7.31 (5H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.93 (3H,s).
, smo pripravili na način, analogen tistemu za 2-bromo-2*-jodo-acetofenon, glej Primer C(12). Surovi 1-(3metil-btfenil-2-il)-etanon (295 mg, 1.40 mmol) je dal 413 mg rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.48-7.18 (8H, m), 4.42 (2H, s), 2.38 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromoacetil-3-metil-bifenil sta dala rumeno trdno snov v 49% dobitku s tališčem 184-190°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.13 (1 H, s), 7.87 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.39 (2H, m), 7.38-7.15 (7H, m), 2.35 (3H, s).
HRFABMS (Μ+): Izrač.: 426.1389. Ugotovljeno: 426.1374.
Anal. izrač. za C24H19N5OS · 1.0 H2O · 0.3 CH3CN: C, 64.82; H, 4.84; N, 16.29; S, 7.03. Ugotovljeno: C, 64.88; H, 4.69; N, 16.40; S, 7.28.
• Primer C(68): [4-amino-2-(4-metoksi-benzilamino)-tiazol-5-il]-(2,5-dimetil-tiofen-3-il)metanon
NHo
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 3-Bromoacetil2,5-dimetil-tiofen (iz Primera C(52)) in 1-(2-izotiocianato-etil)-4-metoksi-benzen sta dala belo trdno snov v 72% dobitku s tališčem 175°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.41 (1H, s), 6.24 (1H, s), 4.88 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.98 (3H, s).
IR (KBr): 3311, 2920,1663,1552,1514,1244 cm’1.
-67FABMS (ΜΗ+): 380.
Anal. izrač. za C18H19N3O2S2·. C, 57.88; H, 5.13; N, 11.25; S, 17.17. Ugotovljeno: C, 57.97; H, 5.11; N, 11.33; S, 17.28.
• Primer C(69): {4-amino-2-[4-morfolin-4-il-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-dikloro-piridin-4il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-morfolin (iz Primera C(54)) in 4-bromoacetil-3,5-dikloro-piridin (iz Primera C{63)) sta dala rumeno trdno snov v 58% dobitku s tališčem 291.5-292.5°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.75 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.32 (1H, bs), 8.01 (1H, bs), 7.30 (2H, bs), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.05 (4H, t, J = 4.5 Hz).
FABMS (MH+): 450/452.
Anal. izrač. za C19H-17N5O2SCI2: C, 50.67; H, 3.80; N, 15.55; S, 7.12; Cl, 15.74. Ugotovljeno: C, 50.55; H, 3.83; N, 15.29; S, 6.95; Cl, 15.47.
• Primer C(70): {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-dikloropiridin-4-il)-metanon
smo najprej pripravili kot sledi. Zmes 1-metil-piperazina (4.00 g, 39.9 mmol) in 1-kloro-4nitro-benzena (3.14 g, 20.0 mmol) smo segrevali pri 80°C 24 ur, pustili ohladiti in razredčili s H2O. Vodno plast smo ekstrahirali z zmesjo MeOH:CH2Cl2 (20:80; 4 x 50 ml). Združene organske plasti smo posušili preko MgSO4, filtrirali, koncentrirali pod znižanim tlakom in prekristalizirali iz etanola, da smo dobili 3.2 g (75 % dobitek) rumene trdne snovi, ki je po
-68H NMR spektru ustrezala že prej opisanemu materialu (de Silva s sod., J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 2, vol. 9 (1993), str. 1611-1616 in smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-anilin, ki ima strukturno formulo \—< \=/ , smo nato pripravili kot sledi. K suspenziji 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (2 g, 9.02 mmol) v absolutnem etanolu (30 ml) smo dodali 10% Pd-C (250 mg). Nastalo zmes smo 5 ur mešali v atmosferi H2 in potem filtrirali skozi plast celita. Filtrat smo koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili 1.7 g (99% dobitek) rjave trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (2H, bs), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.68 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).
1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin, ki ima strukturno formulo
NCS , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4izotio-cianato-fenil)-1H-imidazola za Primer C(41). 4-(4-Metil-piperazin-1-ii)-anilin je dal 1.7 g (83% dobitek) krem obarvane trdne snovi s tališčem 118-120°C (v lit. 120-122°C, Galstuckova s sod., J.Org. Chem. USSR (angl. prev.), vol. 5 (1969), str. 1121-1124), ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja. IR spekter je bil enak tistemu, ki ga je navedel Martvon s sod., Chem. Zvesti, vol. 27 (1973), str. 808-810.
1H NMR (CDCI3): δ 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.20 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.52 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.24 (3H, s).
Anal. izrač. za C12H15N3S: C, 61.77; H, 6.48; N, 18.01; S, 13.69. Ugotovljeno: C, 61.51; H, 6.56; N, 17.86; S, 13.69.
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin in 4-bromoacetii-3,5-dikloro-piridin (iz Primera C(63)) sta dala surovo trdno snov, ki je po prekristalizaciji z zmesjo EtOH in H2O dala 40 mg (23% dobitek) bledo rjave trdne snovi s tališčem 150-151 °C.
-691H NMR (DMSO-dg): δ 10.78 (1 H, s), 8.70 (1H, s), 8.00-8.41 (2H, m), 7.24 (2H, bs), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.40 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.20 (3H, s)·
IR (KBr): 3395, 2925,1618,1546,1514,1426,1240 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za θ2θΗ2ΐθΐ2^6θδ (ΜΗ+): 463.0875. Ugotovljeno: 563.0861.
Anal. izrač. za C2oH2oNgOSCl2 · 0.6 H2O · 0.1 EtOH · 0.05 CHCI3: C, 50.20; H, 5.06; N, 16.22; S, 6.19; Cl, 14.71. Ugotovljeno: C, 50.34; H, 5.11; N, 16.53; S, 6.43; Cl, 14.74.
• Primer C(71): {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino3-tiazol-5-il}-(2,6-diklorofenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primera 0(70)) in 2-bromo-2',6'-dikloro-acetofenon (iz Primera C(52)) sta po prekristalizaciji z zmesjo H2O/EtOH/CH2Cl2 dala 2.2 g (64% dobitek) rumene trdne snovi s tališčem 160-162°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.60 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.20-7.41 (4H, m), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.0,4.7 Hz), 2.40 (4H, dd, J = 5.0,4.7 Hz), 2.18 (3H, s).
IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810,1610,1546,1427,1242 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C21H22CI2N5OS (MH+): 462.0922. Ugotovljeno: 462.0906.
Anal. izrač. za C21H21N5OSCI2 · 0.5 H2O · 1 EtOH · 0.1 CH2CI2'. C, 52.75; H, 5.40; N, 13.32; S, 6.10; Cl, 14.83. Ugotovljeno: C, 53.06; H, 5.37; N, 13.51; S, 6.26; Cl, 14.63.
• Primer C(72): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-dibromo-tiofen2-il)-metanon
O
Br
2-Acetil-3,5-dibromo-tiofen, ki ima strukturno formulo O , smo najprej pripravili kot sledi. K raztopini 2,4-dibromotiofena (2.0 g, 8.27 mmol) in acetil klorida (0.82 ml, 11.6 mmol) v etru (3 ml) smo po porcijah dodali AICI3 (1.5 g, 11.2 mmol). Po 4 urah smo dodali še eno porcijo acetil klorida in AICI3, zmes smo segrevali pri temperaturi refluksa 1 uro in jo pustili, da se je ohladila. Reakcijsko zmes smo previdno pogasili z ledom in ekstrahirali z etrom. Eteme plasti smo razbarvali z aktiviranim ogljikom, posušili preko MgSO4, spustili skozi plast silikagela in koncentrirali, da smo dobili 1.8 g (77% dobitek) temno rjavega olja, ki je imelo 1H NMR spekter, ki se je ujemal s že prej opisanim, glej del Agua s sod., J. Heterocycl. Chem., vol. 18 (1981), str. 1345-1347, in smo ga uporabili brez nadaljnjega Čiščenja.
2-Bromoacetil-3,5-dibromo-tiofen, ki ima strukturno formulo O , smo nato pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2-bromo-2'-jodo-acetofenona, glej Primer C(12). 2-Acetil-3,5-dibromo-tiofen (220 mg, 0.77 mmol) je dal 295 mg temno rjave trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.13 (1 H, s), 4.54 (2H, s).
Nazadnje smo naslovno spojino pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofen sta dala temno gavo trdno snov v 50% dobitku s tališčem 261-264°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 12.50 (1H, bs), 10.94 (1H, s), 8.27 (2H, bs), 8.21 (1H, s), 7.87 (1 H, bs), 7.57 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J = 8.7 Hz).
HRFABMS (MH+); Izrač.: 499.8673. Ugotovljeno: 499.8686.
Anal. izrač. za C-isHgNsOSaBr^ · 0.5 H2O: C, 35.45; H, 1.98; N, 13.78; S, 12.62; Br, 31.45. Ugotovljeno: C, 35.37; H, 1.73; N, 13.52; S, 12.75; Br, 31.25.
-71• Primer C(73): 4-[4-amino-5-(3,5-dibromo-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu v Primeru C(1). 4Izotiocianato-benzensulfonamid in 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofen (iz Primera C(72)) sta dala rumen prašek v 41 % dobitku s tališčem 254-255°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.24 (1H, s), 8.31 (2H, bs), 7.77 (4H, s), 7.40 (1H, s), 7.28 (2H, S)FABMS (MH+): 536/538/540.
Anal. izrač. za 0-)4^0^03838^: C, 31.24; H, 1.87; N, 10.41; S, 17.87; Br, 29.69. Ugotovljeno: C, 31.08; H, 1.90; N, 10.16; S, 17.69; Br, 29.96.
• Primer C(74): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazoi-5-il]-(1,5-dimetil-1 Himidazol-4-il)-metanon
smo najprej pripravili kot sledi. Svežo raztopino NaOH (3.86 g, 96.5 mmol) v vodi (20 ml) smo dodali k raztopini etil 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-karboksilata (5.39 g, 32.0 mmol; Ohno s sod., Chem. Pharm. Buli., vol. 42 (1994), str. 1463-1473) v EtOH (20 ml). Po 5 urah smo zmes ohladili na 0°C in nakisali z 38% HCI na pH 3-4. Nastalo belo trdno snov smo odfiltrirali, sprali z majhno količino hladne zmesi EtOH:H2O (1:1) in posušili v visokem vakuumu, da smo dobili 3.51 g (78%) bele trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
-72H NMR (D20): δ 8.49 (1 H, s), 3.73 (3H, s), 2.46 (3H, S).
Anal. izrač. za C6H8N2O2: C, 51.42; H, 5.75; N, 19.99. Ugotovljeno: C, 51.52; H, 5.78; N, 19.98.
N-Metoksi-N-metil amid 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-karboksilne kisline, ki ima strukturno
formulo ^3^
O smo nato pripravili kot sledi. K zmesi 1,5-dimetiHHimidazol-4-karboksilne kisline (2.01 g, 14.4 mmol) v DMF (20 ml) smo dodali O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijev heksafluorofosfat (HATU; 6.00 g, 15.8 mmol) in diizopropiletilamin (7.5 ml, 43 mmol). Po 5 min smo k nastali bistri raztopini dodali N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorid (1.54 g, 15.79 mmol). Po 1 uri smo nastalo rumeno raztopino porazdelili med CHCI3 in vodo. Ločene organske plasti smo sprali z vodo in slanico, posušili preko K2CO3, koncentrirali in posušili v visokem vakuumu, da smo dobili 1.88 g (72%) svetlo rjave trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.36 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.47 (3H, s), 2.45 (3H, s).
1-(1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanon, ki ima strukturno formulo o hT smo pripravili kot sledi. K raztopini surovega N-metoksi-N-metil-amida1,5-dimetil-1 Himidazol-4-karboksilne kisline (1.69 g, 9.21 mmol) v THF (55 ml) pri -78°C smo po kapljicah dodali 1.4 M CH8MgBr v etru (8.55 ml, 12.0 mmol). Zmes smo pustili, da se je tekom ene ure segrela na sobno temperaturo, potem smo jo pogasili z 1N HCI, naalkalili na pH 9 z 1N NaOH, koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo odstranili THF, in ekstrahirali z EtOAc (200 ml). Organsko plast smo ločili, posušili preko K2CO3 in uparili, da smo dobili 1.2 g (94% dobitek) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.35 (1H, s), 3.57 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.53 (3H, s).
2-Bromo-1 -(1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-il)-etanon, ki ima strukturno formulo
ΛΗ3 , smo nato pripravili kot sledi. K 1-(1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-il)etanonu (464 mg, 3.36 mmol) v HOAc (8.5 ml) pri 0°C smo po kapljicah dodali brom (173 μΙ, 3.36 mmol). Po 36 urah pri sobni temperaturi smo surovo 2-bromo-1 -(1,5-dimetil-1 Himidazol-4-il)-etanon hidrobromidno sol odfiitrirali kot rjavo trdno snov, ki smo jo zaporedoma sprali z minimalno količino vode in etra, raztopili v CHCI3, ohladili na 0°C, obdelali z NaHCO3 in koncentrirali pod znižanim tlakom pod 40°C, da smo dobili 719 mg (99% dobitek) rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-dg); δ 8.40 (1H, s), 4.68 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.67 (3H,s).
Naslovno spojino smo nazadnje pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanon sta dala temno rjavo trdno snov v 15% dobitku s tališčem 275.5-277°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.42 (1H, s), 10.42 (1H, S), 8.16 (1H, s), 7.94 (1H, bs), 7.61-7.30 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.4,1.9 Hz), 3.54 (3H, s), 2.51 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 354.1137. Ugotovljeno: 354.1132.
Anal. izrač. za C-|gH15N7OS · 0.5 H2O · 0.8 CH3OH: C, 52.00; H, 4.99; N, 25.27; S, 8.26. Ugotovljeno: C, 52.27; H, 4.81; N, 25.06; S, 8.12.
• Primer C(75): [4-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-3-nitrofenil)-metanon
smo najprej pripravili kot sledi. K raztopini 2',6'-dikloro-3'-nitro-acetofenona (1.3 g, 5.6
-74mmol; Breslin s sod., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), str. 771-793) v ledoctu (5 ml) smo pri sobni temperaturi dodali brom (352 μΙ, 6.83 mmol). Nastalo zmes smo segrevali pri 80°C 1 uro, jo pustili ohladiti in razredčili z etrom. Organsko plast smo sprali z ledenohladno H2O (25 ml), nas. vodnim NaHCO3 (3 x 25 ml) in slanico (25 ml), posušili preko MgSO4 in koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili 1.7 g (97% v surovem dobitku) rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.40 (2H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 2-Bromo-2,,6‘dikloro-3'-nitro-acetofenon in 4-(4-izotiocianato-fenil)-morfolin (iz Primera C(54)) sta dala surovo trdno snov, ki je po čiščenju s flash kolonsko kromatografijo z zmesjo heksana in EtOAc (70:30) kot topila, dala temnorjavo peno v 52% dobitku s tališčem 170-172°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.70 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.10 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 3.06 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz).
IR (KBr): 3289, 2966, 2848,1634,1542,1425,1343,1225, 1108 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C2oHi7CI2N504SNa (M+Na+): 516.0276. Ugotovljeno: 516.0258. Anal. izrač. za C2oH17CI2N504S · 0.35 CHCI3: C, 45.59; H, 3.26; N, 13.06; S, 5.98; Cl, 20.07. Ugotovljeno: C, 45.33; H, 3.37; N, 12.96; S, 5.93; Cl, 20.27.
• Primer C(76): 4-[4-amino-5-(1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-karbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamid
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primem C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 5-bromoacetil-1,5-dimetil-1 H-imidazol (iz Primera C(74)) sta dala rumeno trdno snov v 8% dobitku s tališčem 293-294°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.80 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.24 (2H, s), 3.56 (3H, s), 2.52 (3H, s).
HRFABMS (M+Na+): Izrač.: 415.0623. Ugotovljeno: 415.0609.
-75Anal. izrač. za C15Hi6N6O3S2 · 1.0 CH3OH · 1.0 CHCI3: C, 42.53; H, 4.45; N, 18.26; S, 13.93. Ugotovljeno: C, 42.57; H, 4.41; N, 18.18; S, 14.07.
• Primer C(77): [4-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(1,5-dimetil-1 Himidazol-4-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-morfolin (iz Primera C(54)) in 5-bromoacetil-1,5-dimetil-1 Himidazol (iz Primera C(74)) sta dala rumeno trdno snov v 12% dobitku s tališčem > 300°C. 1H NMR (DMSO-dg): δ 10.21 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.54 (3H, s), 3.06 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.50 (3H, s). HRFABMS <M+): Izrač.: 398.1525. Ugotovljeno: 398.1516.
Anal. izrač. za C19H22N6O2S · 0.2 CH3OH · 0.2 CHCI3: C, 54.34; H, 5.41; N, 19.60; S, 7.48. Ugotovljeno: C, 54.63; H, 5.27; N, 19.56; S, 7.47.
• Primer C(78): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-5-nitrotiofen-2-il)-metanon
2-Acetil-3-metil-5-nitro-tiofen, ki ima strukturno formulo O , smo najprej pripravili kot sledi. 2-Bromo-3-metil-5-nitro-tiofen (5.17 g, 23.3 mmol; Spinelli s sod., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), str. 620-622), tributil (l-etoksivinil)kositer(lV) (8.65 ml, 25.6 mmol) in diklorobis-(trifenilfosfin) paladij(ll) (163 mg, 0.23 mmol) v toluenu (10.5 ml) smo segrevali v atmosferi Ar° pri 100°C 2.5 ur. Dodali smo 5% vodno HCI (78 ml) in
-76zmes mešali pri 60°C 15 min ter jo potem porazdelili z etrom in vodo. Organsko plast smo ločili, posušili preko MgSO4 in koncentrirali do ostanka, ki smo ga raztopili v etru (130 ml). Dokler je bila raztopina obarvana smo nekaj sekund po kapljicah dodajali 1,8diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU; 2.2 ekv.) in 0.1 M raztopino joda v etru. Nastalo raztopino smo spustili skozi kratko kolono silikagela in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 3.74 g (87% dobitek) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.72 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.57 (3H, s).
h3c k
2-Bromoacetil-3-metii-5-nitro-tiofen, ki ima strukturno formulo O smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2-bromo-2'-jodo-acetofenona, glej Primer C(12). 2-Acetil-3-metil-5-nitro-tiofen (230 mg, 1.24 mmol) je dal 330 mg motnega rumenega olja, ki je po NMR spektru v sledovih vsebovalo dibromiran stranski produkt, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.75 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.60 (2H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Phaim. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofen sta dala rumeno trdno snov v 23% dobitku s tališčem > 300°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.50 (1H, d, J = 14.3 Hz), 11.01 (1H, bs), 8.40 (2H, bs), 8.21 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.63 (1H, bs), 7.52 (1H, bs), 7.36 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.33 (3H, s). HRFABMS (MH+): Izrač.: 401.0491. Ugotovljeno: 401.0474.
Anal. izrač. za C-16H12N6O3S2 · 0-7 H2O · 0.8 CH3OH: C, 46.00; H, 3.81; N, 19.16; S, 14.62. Ugotovljeno: C, 45.92; H, 3.50; N, 19.096; S, 14.59.
• Primer G(79): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)metanon
H2
F ,F
-η-
2-Bromo-2,,6'-difluoro-acetofenon, ki ima strukturno formulo ‘ , smo najprej pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2-bromo-2'-jodo-acetofenona, glej Primer C(12). 2',6'-Difluoroacetofenon (703 mg, 4.5 mmol) je dal 1.01 g (96% dobitek) svetlo rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.56-7.42 (1H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 4.38 (2H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon sta dala rumene kristale v 78% dobitku s tališčem 194-200°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 12.45 (1H, s), 10.86 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.16 (2H, bs), 7.80 (1H, bs), 7.59-7.44 (2H, m), 7.22-7.11 (3H, m).
HRFABMS (MH+); Izrač.: 372.0731. Ugotovljeno: 372.0725.
Anal. izrač. za C17HHN5OSF2 · 0.5 H2O: C, 53.68; H, 3.18; N, 18.41; S, 8.43. Ugotovljeno: C, 53.73; H, 3.14; N, 18.32; S, 8.53.
• Primer C(80): (4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primera C(70)) in 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumeno trdno snov v 71% dobitku s tališčem 168170°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10.62 (1H, s), 8.11 (2H, bs), 7.54-7.43 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.10 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.41 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.19 (3H, s).
-78IR (KBr): 2942, 2809,1620,1590,1546,1516,1464,1429,1238,1002 cm’1.
HRFABMS (MH+): Izrač.: 430.1513. Ugot.: 430.1502.
Anal. izrač. za C21H21N5OSF2 · 0.3 H2O: C, 58.00; H, 5.01; N, 16.10; S, 7.37. Ugotovljeno: C, 57.98; H, 4.92; N, 16.08; S, 7.42.
• Primer C(81): {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dikloro4-trifluorometil-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primera C(70)) in 2-bromo-2,16,-dikloro-4'trifluorometil-acetofenon sta po prekristalizaciji iz zmesi EtOAc in haksana dala rumene iglice v 68% dobitku s tališčem 239-240°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 8.00 (2H, s), 7.28 (2H, bs), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.10 (4H, dd, J = 5.1,4.7 Hz), 2.42 (4H, dd, J = 5.1,4.8 Hz), 2.20 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813,1598,1542,1513,1425 cm1.
FABMS (M+Na+): 552.
Anal. izrač. za C22H20C2E3N5OS · 0.8 H2O · 0.7 C5H-14: C, 52.00; H, 5.23; N, 11.57; S, 5.30, Cl, 11.72. Ugotovljeno: C, 51.94; H, 4.98; N, 11.18; S, 5.20; Cl, 11.48.
• Primer C(82): N-{3-[4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-karbonil]-2,4-
-793'-Amino-2,,6'-dikloro-acetofenon, ki ima strukturno formulo
Cl NH2 , smo najprej pripravili kot sledi. K raztopini SnCl2 · 2 H2O (7.70 g, 34.2 mmol) v 6N vodni HCI (20 ml) smo dodali 2',6,-dikloro-3'-nitro-acetofenon (4.00 g, 17.1 mmol; Breslin s sod., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), str. 771-793). Nastalo zmes smo segrevali ob refluksu 5 ur, jo pustili ohladiti in previdno obdelali z brezvodnim Na2CO3- Nastalo belo oborino smo odfiltrirali in sprali s CHCI3. Organsko plast smo shranili in vodno plast ekstrahirali s CHCI3 (3 x 50 ml). Združene organske plasti smo posušili preko MgSO^ filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili črno olje, ki smo ga očistili s flash kolonsko kromatografijo z zmesjo EtOH:heksanu (20:80) kot topilom. Na ta način smo dobili 2.6 g (75% dobitek) bledo rjavega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12 (2H, bs), 2.56 (3H, s).
N-(3-Acetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamid, ki ima strukturno formulo
Cl·
O Cl
, smo nato pripravili kot sledi. K raztopini 3‘-amino-2,,6‘dikloro-acetofenona (2.40 g, 11.8 mmol) v ledoctu (25 ml) smo dodali ocetni anhidrid (5.56 ml, 58.8 mmol). Nastalo zmes smo segrevali ob refluksu 2 uri, jo pustili ohladiti in razredčili z etrom (100 ml). Organsko plast smo sprali s H2O (2 x 50 ml), posušili preko MgSO4, koncentrirali v vakuumu in naredili azeotropno zmes z n-heptanom, da smo dobili 2.3 g bledo bele trde snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.60 (3H, s), 2.22 (3H, s).
N-(3-Bromoacetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamid, ki ima strukturno formulo
-80Β
Ο Cl ch3 , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2bromo^^-dikloro-^-nitro-acetofenona za Primer C(75). N-(3-Acetil-2,4-dikloro-fenil)acetamid je dal bledo rjavo olje v 100% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
H NMR (CDCI3): δ 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, bs), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.40 (2H, s), 2.2 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 6lzotiocianato-1 H-benzoimidazoi {glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in N-(3-bromoacetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamid sta dala produkt, ki smo ga očistili s flash kromatografijo s stopenjskim gradientom zmesi MeOH:CH2d2 (10:90) do HOAc:MeOH:CH2Cl2 (1:10:90), da smo dobili rumeno peno v 56% dobitku, ki se je razkrojila nad 200°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.84-7.96 (1H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.20 (3H, s).
IR (KBr): 3295,1625,1525,1425 cm’1.
HRFABMS. Izrač. (MH+); 461.0354. Ugotovljeno: 461.0344.
Anal. izrač. za C-jgH-jsC^N^S · H2O · 3 HOAc: C, 45.53; H, 4.28; N, 12.74; S, 4.86; Cl, 10.75. Ugotovljeno: C, 45.93; H, 4.08; N, 12.49; S, 4.83; Cl, 10.45.
• Primer C(83): [4-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-bifenil-2-il)metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-morfolin (iz Primera C(54)) in 2-bromoacetil-3-metil-bifenil (iz Primera C(67)) sta dala rumeno trdno snov v 29% dobitku s tališčem 125-135°C.
-811H NMR (DMS0-d6): δ 10.40 (1H, s), 7.86 (2H, s), 7.42-7.24 (9H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.26 (3H, s). HRFABMS (M+): Izrač.: 471.1855. Ugotovljeno: 471.1839.
Anal. izrač. za C27H26N4O2S · 1.0 CF3CO2H: C, 59.58; H, 4.66; N, 9.58; S, 5.48. Ugotovljeno: C, 59.41; H, 5.01; N, 9.26; S, 5.18.
• Primer C(84): [4-amino-2-(4-morfoiin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-bromo-6-metil-fenil)metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-morfolin (iz Primera C(54)) in 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenon (iz Primera C(66)) sta dala surovo trdno snov, ki smo jo triturirali z zmesjo MeOH in CHCI3, da smo dobili rumeno trdno snov v 22% dobitku s tališčem 105-125°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.57 (1H, s), 8.01 (2H, bs), 7.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.39-7.18 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.20 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 473.0647/475. Ugotovljeno: 473.0657/475.
Anal. izrač. za C2iH2iN4O2SBr · 0.7 MeOH · 0.6 CHCI3: C, 47.60; H, 4.37; N, 9.98; S, 5.71. Ugotovljeno: C, 47.95; H, 4.05; N, 9.77; S, 5.51.
• Primer 0(85): 4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 2-bromo-2',6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala svetlo rumene kristale v 69% dobitku s tališčem 258-260°C.
-821H NMR (DMSO-dg): δ 11.20 (1H, s), 8.20 (2H, bs), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61-7.49 (1H, m), 7.26 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3310,1622,1599,1547,1525,1467,1425,1410,1318,1156 cm'1.
HRFABMS (MH+): Izrač.: 411.0397. Ugotovljeno: 411.0410.
Anal. izrač. za C16H-|2N4O3S2F2 · 0.7 CH3OH: C, 46.34; H, 3.45; N, 12.94; S, 14.82. Ugotovljeno: C, 46.19; H, 3.12; N, 12.83; S, 14.94.
• Primer C(86): N-(3-{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-karbonil}2,4-dikloro-fenil)-acetamid
O
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primera C(70)) in N-(2-bromoacetil-3-kloro-fenil)acetamid (iz Primera C(82)) sta po prekristalizaciji z zmesjo EtOH in CHCI3 dala 60 mg (13% dobitek) rumene trdne snovi s tališčem 195-197°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.62 (1H, s), 9.62 (1H, s), 7.90 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J = 8.9, 4.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, bs), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.1, 4.6 Hz), 2.42 (4H, dd, J = 5.1,4.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.08 (3H, s).
IR (KBr): 3260, 3025, 2801,1666,1613,1525,1437,1382,1299 cm'1.
HRFABMS. Izrač. (M+Na+): 541.0956. Ugotovljeno: 541.0970.
Anal. izrač. za C23H24Cl2N6O2S · 0.5 H2O · 0.4 EtOH: C, 52.27; H, 5.05; N, 15.37; S, 4.86, Cl, 12.97. Ugotovljeno: C, 52.13; H, 5.09; N, 15.13; S, 5.78; Ci, 12.96.
• Primer C(87): {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-3-metiltiofen-2-il-metanon
H
-83Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primera C(70)) in 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primera C(19)) sta po prekristalizaciji z zmesjo EtOH in CHCI3 dala temno rumeno trdno snov v 75% dobitku s tališčem 237.0-237.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (1H, s), 8.10 (1H, bs), 7.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (3H, m), 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 2.45 (4H, dd, J = 4.9, 4.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.24 (3H, s).
IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809,1593,1546,1414 cm'1.
HRFABMS. Izrač. (MH+): 414.1422. Ugotovljeno: 414.1408.
Anal. izrač. za C20H23N5OS2 · 3 H2O: C, 57.34; H, 5.68; N, 16.72; S, 15.31. Ugotovljeno: C, 57.01; H, 5.72; N, 16.41; S, 15.34.
• Primer C(88): trans-3RS-amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3,5-dikloropiridin-4-karbonil)tiazol-2-ilamino]-benzoil}-dihidro-furan-2-on
Naslovno spojino smo pripravili tako kot je opisano za Primer C(1). 4-lzotiocianatobenzoil-DL-homoserin lakton in 4-bromoacetil-3,5-dikloropiridin (iz Primera C(63)) sta dala produkt, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo z zmesjo 10% MeOH v CHCI3 kot topilom, da smo dobili amorfno rumeno trdno snov, 203 mg (79%), ki se je razkrojila nad 150°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.17 (1 H, s), 8.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (2H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.73 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.42 (1H, ddd, J = 8.9, 8.7, 1.8 Hz), 4.27 (1 H, ddd, J = 10.0, 8.7, 6.7 Hz).
HRFABMS. Izrač. za C2oHi5Cl2N504SNa (M+Na+): 514.0120. Ugotovljeno: 514.0133.
IR (KBr): 3284,1774,1610,1524,1459,1423,1348,1306,1180 cm'1.
Anal. izrač. za C20H15CI2N5O4S · 0.25 H2O · 0.6 CHCI3: C, 43.52; H, 2.85; N, 12.32; Cl, 23.70; S, 5.64. Ugotovljeno: C, 43.31; H, 2.78; N, 12.46; Cl, 24.07; S, 5.63.
• Primer 0(89): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-3-nitrofenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 2-Bromo-2',6'dikloro-3'-nitro-acetofenon (iz Primera C(75)) in 6-izotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) sta po kolonski kromatografiji z zmesjo 1% HOAc/10% MeOH/CHgCIg kot topilom dala 26% dobitek rumenega praška s tališčem 250-252°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.18 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, bd, J = 8.1 Hz), 7.24-7.10 (2H, m).
IR (KBr): 3385,1607,1500 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C-pHgC^NgOsS (M-H+): 447.9930. Ugotovljeno: 447.9930.
Anal. izrač. za C-|7H-|oCl2Ng03S · 0.1 H2O · 1 MeOH · 0.7 HOAc · 0.1 CH2CI2: C, 43.30; H, 3.35; N, 15.54; S, 5.93; Cl, 14.42. Ugotovljeno: C, 43.26; H, 3.01; N, 14.74; S, 7.14; Cl, 14.74.
• Primer C(90): {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 3-Bromoacetil2,5-dimetii-tiofen (iz Primera C(50)) in 1-(4-izotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primera C(70)) sta po čiščenju s flash kolonsko kromatografijo s stopenjskim gradientom zmesi 5-10% MeOH:CH2CI2 kot topilom dala rumeno trdno snov v 70% dobitku s tališčem 205-206°C.
-851H NMR (DMSO-dg): δ 10.50 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (1H, s), 3.10 (4H, dd, J = 5.0, 4.4 Hz), 2.46 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.42 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.24 (3H, s).
IR (KBr): 3154, 2944, 2804,1609,1543,1516,1420,1296 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C2iH2gN5OS2 (MH+): 428.1579. Ugotovljeno: 428.1566.
Anal. izrač. za C21H25N5OS2 · 0.7 H2O: C, 57.30; H, 6.04; N, 15.91; S, 14.57. Ugotovljeno: C, 57.19; H, 6.06; N, 15.77; S, 14.55.
• Primer 0(91): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-amino-4-bromo2,6-dikloro-fenil)-metanon
3'-Amino-4'-bromo-2',6,-dikloro-acetofenon, ki ima strukturno formulo smo najprej pripravili kot sledi. 3‘-Amino-2,,6'-dikloro-acetofenon (iz Primera C(82); 2.15 g, 11.3 mmol) v HOAc (8.7 ml) smo previdno degazirali z argonom in ohladili na 0°C, dodali brom in reakcijsko zmes pustili, da se je segrela na sobno temperaturo. Po 0.5 ure smo zmes razredčili z mešanico ledu in vode in ekstrahirali z etrom. Združene eterne plasti smo sprali z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico, posušili preko K2CO3 in uparili, da smo dobili 2.87 g (90%) rjave trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
3'-Amino-2,4'-dibromo-2',6,-dikloro-acetofenon, ki ima strukturno formulo
Br
CI NH2 , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 5bromoacetil-4-metil-1H-imidazola za Primer C(40). ^-Amino-^-bromo^^-dikloroacetofenon je po kolonski kromatografiji s stopenjskim gradientom zmesi 2.5-5% CH2CI2
-86v heksanu, 725 mg (22% dobitek), dal belo trdno snov, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja. Poznejše frakcije so dale 33% dobitek izhodnega materiala.
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1H-benzoimidazol (glej Boev s sod. Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in S^amino^.^-dibromo^^-dikloro-acetofenon sta dala svetlo rumene kristale v 34% dobitku s tališčem 227-230°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12.48 (1H, bs), 10.85 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.06 (2H, bs), 7.80 (1 H, bs), 7.34 (1 H, s), 7.58 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 5.75 (2H, s). FABMS (MH+): Izrač.: 498.9333. Ugotovljeno: 498.9312.
Anal. izrač. za CvH^NgOSC^Br · 0.8 H2O: C, 39.83; H, 2.48; N, 16.39; S, 6.26. Ugotovljeno: C, 39.92; H, 2.43; N, 16.26; S, 6.14.
• Primer C(92): 4-[4-amino-5-(2,5-dikloro-tiofen-3-karbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamid
, smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2-bromo-2'-jodo-acetofenona, glej Primer C(12). 3-Acetil-2,5-diklorotiofen (2.0 g, 10.2 mmol) je dal 2.9 g (100% dobitek) rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.25 (1H, s), 4.40 (2H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 3-bromoacetil-2,5-dikloro-tiofen sta dala rumeno trdno snov v 65% dobitku s tališčem 274-276°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.20 (1H, s), 8.24 (2H, bs), 7.80 (4H, s), 7.33 (1H, s), 7.31 (2H, s)·
-87FABMS (ΜΗ+): 449/451.
Anal. izrač. za C14H10N4O3S3CI2: C, 37.42; H, 2.24; N, 12.47; S, 21.41; Cl, 15.78. Ugotovljeno: C, 37.56; H, 2.19; N, 12.39; S, 21.29; Cl, 15.71.
• Primer C(93): [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-ilj-(2,5-dikloro-tiofen3-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 6-lzotiocianato-1 H-benzoimidazol (glej Boev s sod., Pharm. Chem. J. (angl. prev.), vol. 24 (1990), str. 818-822) in 3-bromoacetil-2,5-dikloro-tiofen (iz Primera C(92)) sta po obarjanju s THF dala amorfno rumeno trdno snov v 52% dobitku s tališčem > 300°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 12.52 (1H, bs), 10.89 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.21 (2H, bs), 7.90 (1H, bs), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz).
ESIMS(MH+); 410/412.
Anal. izrač. za C15H9N5OS2CI2 · 0.1 HCI · 0.6 THF: C, 45.71; H, 3.06; N, 15.32; S, 14.03; Cl, 16.28. Ugotovljeno: C, 45.84; H, 2.83; N, 15.01; S, 14.27; Cl, 16.00.
• Primer C(94): {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metil-5nitro-tiofen-2-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primera C(70)) in 2-bromoacetil-3-metil-5nitro-tiofen (iz Primera C(78)) sta po obarjanju z vodnim EtOH dala amorfno temno rjavo trdno snov v 64% dobitku.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.88 (1H, s), 8.38 (2H, bs), 8.04 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, bs), 3.15 (4H, bs), 2.34 (3H, s), 2.28 (3H, s).
-88HRFABMS (ΜΗ+): Izrač/. 459.1273. Ugotovljeno: 459.1259.
Anal. izrač. za C20H22N6O3S2 · 0·θ H2O · 0.2 EtOH: C, 50.81; H, 5.18; N, 17.43; S, 13.30. Ugotovljeno: C, 50.94; H, 4.98; N, 17.13; S, 13.55.
• Primer 0(95): 4-[4-amino-5-(3-metil-5-nitro-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamid
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofen (iz Primera C(78)) sta dala temno rjavo trdno snov v 38% dobitku s tališčem 268-269°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 11.31 (1H, s), 8.46 (2H, bs), 8.08 (1H, s), 7.81 (4H, s), 7.32 (2H, S), 2.38 (3H, S).
Anal. izrač. za C-15H13N5O5S3: C, 40.99; H, 2.98; N, 15.94; S, 21.89. Ugotovljeno: C, 41.11; H, 2.95; N, 15.66; S, 21.70.
• Primer 0(96): (3-amino-4-bromo-2,6-dikloro-fenil)-{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v PrimeruC(1). 1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin (iz Primera C(70)) in 3,-amino-2,4'-dibromo-2’,6ldikloro-acetofenon (iz Primera C(91)) sta po prekristalizaciji iz EtOH dala rumen prašek v 43% dobitku s tališčem 180-182°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.61 (1H, s), 8.01 (2H, bs), 7.59 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.74 (2H, s), 3.11 (4H, bs), 2.45 (4H, bs), 2.23 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 555.0136/557/559. Ugotovljeno: 555.0122/557/559.
-89Anal. izrač. za C21H21 N6OSCI2Br · 0.7 H2O · 0.6 EtOH: C, 44.70; H, 4.39; N, 14.09; S, 5.38. Ugotovljeno: C, 44.84; H, 4.18; N, 13.95; S, 5.27.
• Primer C(97): 2-(4-(1-acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,6diklorofenil)-metanon
-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
V-^-ΖΛNO<
, smo najprej pripravili na način, analogen tistemu za
O \—l pripravo N-(3-acetil-2,4-dikloro-fenil)-acetamida za Primer C(82). 1 -(4-Nitro-fenil)piperazin je dal rumeno trdno snov v 83% dobitku, ki se je po 1H NMR spektru skladala s že prej navedenim materialom (Katz s sod., J. Amer. Chem. Soc., vol. 111 (1989), str. 7554-7557.
1-Acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo q \_/ \—/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4(4-metil-piperazin-1-ii)-anilina za Primer C(82). 1-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin je dal bledo bel prašek v 100% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja. 1H NMR (CDCI3): 5 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.98-3.10 (4H, m), 2.18 (3H, s).
1-Acetil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
NΖΛ
O \—f , smo najprej pripravili na način analogen tistemu za pripravo 1-(4-izotiocianato-fenil)-1H-imidazola za Primer C(41). 1-Acetil-4-(4-amino-fenil)piperazin je dal krem obarvan prašek v 88% dobitku.
-901H NMR (CDCI3): δ 7.18 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.1, 5.3 Hz), 3.64 (2H, dd, J = 4.9, 5.3 Hz), 3.16-3.27 (4H, m), 2.10 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, kot je tisti, opisan za Primer C(1). 2-Bromo-2',6'dikloro-acetofenon (iz Primera C(52)) in 1-acetil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin sta dala surovi produkt, ki se je oboril iz heksana, da smo dobili krem trdno snov v 37% dobitku s tališčem 265-267°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, bs), 8.02 (2H, bs), 7.50 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.42 (1H, m), 7.38 (2H, bs), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.60 (4H, s), 3.20-3.10 (4H, m), 2.00 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166,1601,1542,11425 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C22H22CI2N5O2S (MH+); 490.0871. Ugotovljeno: 490.0858.
Anal. izrač. za C22H21CI2N5O2S · θ-16 H2O · 0.1 CgH-14: C, 54.08; H, 4.56; Cl, 14.13; N, 13.95; S, 6.39. Ugotovljeno: C, 53.88; H, 4.32; Cl, 14.46; N, 14.28; S, 6.54.
• Primer 0(98): 2-(4-(1-acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(3-metiltiofen-2-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-Acetil-4-(4izotiocianato-fenil)-piperazin (iz Primera C(97)) in 2-bromoacetil-3-metil-tiofen (iz Primera C(19)) sta dala rumeno trdno snov v 37% dobitku s tališčem 290-292°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.60 (1H, bs), 8.10 (2H, bs), 7.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 3.60 (4H, s), 3.18 (2H, bs), 3.12 (2H, bs), 2.40 (3H, s), 2.02 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166,1633,1601,1542,1425,1225 cm'1.
Anal. izrač. za C21H23N5O2S · 1 H2O: C, 56.89; H, 5.27; N, 15.80; S, 14.46. Ugotovljeno: C, 56.98; H, 5.27; N, 15.72; S, 14.35.
• Primer C(99): 4-[4-amino-5-(2-fluoro-6-trifluoromettl-benzoil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamid
Β
2-Bromo-2'-fluoro-6,-trifluorometil-acetofenon, ki ima strukturno formulo smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2-bromo-2'-jodo-acetofenona, glej Primer C(12). 2,-Fluoro-6'-(trifluorometil)-acetofenon (745 mg, 3.61 mmol) je dal 1.05 g rumenega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.69-7.52 (2H, m), 7.44-7.35 (1H, m), 4.42 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in surovi 2-bromo-2'-fluoro-6,-trifluorometil-acetofenon sta dala svetlo rumeno trdno snov v 21% dobitku s tališčem 290-292°C.
1H NMR (DMSO-d6); δ 11.15 (1 H, s), 8.20 (2H, bs), 7.83-7.68 (7H, m), 7.31 (2H, s).
Anal. izrač. za C17H12N4O3S2F4: C, 44.35; H, 2.63; N, 12.17; S, 13.93. Ugotovljeno: C, 44.42; H, 2.64; N, 12.13; S, 13.94.
• Primer C(100): {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2-fluoro6-trifluorometil-fenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-metil-piperazin {iz Primera C(70)) in 2-bromo-2,-fluoro-6’trifluorometil-acetofenon (iz Primera C(99)) sta dala surovi produkt, ki smo ga prekristalizirali iz EtOH, da smo dobili rumen prašek v 74% dobitku s tališčem 155-158°C.
-921H NMR (DMSO-dg): δ 10.62 (1H, s), 8.06 (2H, bs), 7.72-7.62 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.11 (4H, bs), 2.45 (4H, bs), 2.22 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 480.1481. Ugotovljeno: 480.1468.
Anal. izrač. za C22H21N5OSF4 · 1.0 EtOH: C, 54.84; H, 5.18; N, 13.33; S, 6.10. Ugotovljeno: C, 55.11; H, 5.11; N, 13.31; S, 6.00.
• Primer 0(101): 4-amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5il-(2,6-difluorofenii)-metanon
1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo 'l 1/ N—NO2
O '—' \==/ , smo najprej pripravili kot sledi. K suspenziji 1-(4nitro-fenil)-piperazina (2.00 g, 9.65 mmol) v dioksanu (30 ml) smo dodali diizopropiletilamin (1.48 ml, 10.6 mmol) in di-t-butil dikarbonat (2.10 g, 9.65 mmol). Po 12 urah smo zmes zlili v H2O (100 ml) in ekstrahirali z EtOAc (2 x 50 ml). Združeni organski plasti smo posušili preko MgSO4, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili rumeno trdno snov, ki smo jo prekristalizirali iz zmesi EtOAc in heksana, da smo dobili 2.2 g rumenih iglic. Ta material smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.20 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.58-3.64 (4H, m), 3.28-3.44 (4H, m), 1.54 (9H, s).
1-(4-Amino-fenil)-4-terc-butoksikarbonil-piperazin, ki ima strukturno formulo
ΎΟ>-/Λ-/Λ-ΜΗ2 o \—t \==/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). 1-terc-Butoksikarbonil-4-(4nitro-fenil)-piperazin je dal bledo rjav gel v 100% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
-931H NMR (CDCI3): δ 6.84 (2Η, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (4H, dd, J = 5.1,5.0 Hz), 2.97 (4H, dd, J = 5.2, 4.8 Hz), 1.52 (9H, s).
1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
V<X>NC \—f \=/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4-izotiocianato-fenil)-1H-imidazola za Primer C(41). 1-(4-Amino-fenil)-4-tercbutoksikarbonil-piperazin je dal krem obarvane iglice v 87% dobitku, ki smo jih uporabili brez badaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.3 Hz), 1.54 (9H, s).
Naslovno spojino smo pripraviti na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 1 -terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianato-fenii)-piperazin in 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenon (iz Primera C(79)) sta dala surovi produkt, ki smo ga prekristalizirali iz EtOH, da smo dobili rumeno trdno snov v 67% dobitku s tališčem 140-143°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.67 (1H, s), 8.13 (2H, bs), 7.59-7.45 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.13 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46 (4H, bs), 3.07 (4H, bs), 1.43 (9H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 516.1881. Ugotovljeno: 516.1900.
Anal. izrač. za C25H27N5O3SF2 · 0.8 H2O · 0.8 EtOH: C, 56.56; H, 5.57; N, 12.99; S, 5.95. Ugotovljeno: C, 56.34; H, 5.54; N, 12.89; S, 5.83.
• Primer C(102): 4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzamid
S , smo najprej pripravili po metodi od McKee-ja s sod., J. Am. Chem. Soc., vol. 48 (1946), str. 2506-942507. K raztopini 4-aminobenzamida (5.00 g, 36.7 mmol) v vodi (60 ml) in 38% vodne HCI (15 ml) smo dodali tiofosgen (3.08 ml, 40.4 mmol). Po približno 30 min smo nastalo belo oborino odfiltrirali, sprali z vodo in posušili v visokem vakuumu, da smo dobili 4.66 g (78% dobitek) belega praška, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-de): δ 8.08 (1H, bs), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, bs).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzamid in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumeno trdno snov v 26% dobitku s tališčem 297-298°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.07 (1H, s), 8.22 (2H, bs), 7.91 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.50 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.27-7.18 (2H, m).
Anal. izrač. za C17H12N4O2SF2: C, 54.54; H, 3.23; N, 14.97; S, 8.57. Ugotovljeno: C, 54.27; H, 3.27; N, 14.68; S, 8.35.
• Primer C(103): terc-butil ({4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}metil-amino)-acetat
terc-Butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetat, ki ima strukturno formulo
NO2 , smo najprej pripravili kot sledi. K raztopini sarkozin t-butil ester hidroklorida (2.0 g, 11 mmol) v DMSO (6 ml) smo dodali 4-fluoro-nitrobenzen (1.6 g, 11 mmol) in trietilamin (3.4 ml, 24 mmol). Nastalo zmes smo segrevali pri 100°C 12 ur. Nastalo rumeno suspenzijo smo pustili ohladiti, jo razredčili s Η2Ο (100 ml) in ekstrahirali z etrom (2 x 100 ml). Združeni organski plasti smo posušili preko MgSO4, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili rumene iglice, ki smo jih prekristaiizirali iz zmesi
-95etra in heksana, da smo dobili 2.0 g rumenih iglic, ki smo jih uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3); δ 8.18 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.08 (2H, s), 3.20 (3H, s), 1.42 (9H, s).
terc-Butil [(4-amino-fenil)-metil-amino]-acetat, ki ima strukturno formulo
NH2 , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4-(4metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). terc-Butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetat je dal rdeče olje v 95% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.60-6.80 (4H, m), 4.08 (2H, s), 3.20 (2H, bs), 3.80 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.42 (9H, s).
terc-Butil [(4-izotiocianato-fenil)-metil-amino]-acetat, ki ima strukturno formulo
N-C , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4izotiocianato-fenil)-1 H-imidazola za Primer C(41). terc-Butil [(4-amino-fenil)-metil-amino]acetat je dal bledo rjavo trdno snov v 98% dobitku, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.52 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.90 (2H, s), 2.92 (3H, s), 1.30 (9H, S).
Naslovno spojino smo pripravili na način, kot je tisti, opisan za Primer C(1). terc-Butil [(4izotiocianato-fenil)-metil-amino]-acetat in 2-bromo-2',6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala krem prašek v 34% dobitku s tališčem 200.0-200.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.44-7.56 (1H, m), 7.10-7.30 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.08 (2H, s), 2.95 (3H, s), 1.32 (9H, s).
IR (KBr): 3248, 3142, 2978,1725,1619,1537,1466,1231 cm'1.
-96Anal. izrač. za C23H24F2N4O3S: C, 58.22; H, 5.10; N, 11.81; S, 6.76. Ugotovljeno: C, 58.27; H, 5.11; Cl, N, 11.53; S, 6.63.
• Primer C(104): 4-amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazoi-5il-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-tercButoksikarbonil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin (iz Primera C(101)) in 2-bromoacetil-3metil-tiofen (iz Primera C(19) sta po prekristalizaciji z zmesjo EtOAc in heksana dala 387 mg (52% dobitek) rumene trdne snovi s tališčem 175-176°C.
1H NMR (CDCI3): δ 7.00-6.85 (4H, m), 3.62 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.18 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.48 (3H, s), 1.42 (9H, s).
IR (KBr): 3260, 2978,1725,1684,1601,1531,1419,1231 cm1.
Anal. izrač. za C24H29N5O3S2: C, 57.68; H, 5.85; N, 14.02; S, 12.83. Ugotovljeno: C, 57.74; H, 5.82; Cl, N, 13.95; S, 12.95.
• Primer C(105): 4-amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5ii-(2,6-diklorofenii)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-tercButoksikarbonil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin (iz Primera C(101) in 2-bromo-2,,6'dikloro-acetofenon (iz Primera C(52)) sta dala surovi produkt, ki smo ga očistili s flash kolonsko kromatografijo z zmesjo MeOH:CH2Cl2 (2.5:97.5) kot topilom in pripravili azeotropsko zmes s heksanom, da smo dobili rumeno trdno snov v 90% dobitku s tališčem 165-167°C.
-971H NMR (CDCI3): δ 7.22 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.60 (4H, m), 3.18 (4H,m), 1.42 (9H, s).
IR (KBr): 3401, 3271, 2966,1689,1607,1542,1460,1225 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C25H28N5O3CIS (MH+): 548.1290. Ugotovljeno: 548.1270.
Anal. izrač. za C25H27N5O3CI2S · 0.1 ΟθΗ^: C, 55.23; H, 5.07; N, 12.58; Cl, 12.74; S, 5.76. Ugotovljeno: C, 55.34; H, 5.28; N, 12.29; Cl, 12.48; S, 5.58.
• Primer C(106): (3-acetamido-2,6-dikloro-fenil)-[4-amino-2-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-il)-amino-tiazol-5-il]-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je opisan za Primer C(1). 1-tercButoksikarbonil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin (iz Primera C(101)) in N-(3-bromoacetil2,4-dikloro-fenil)-acetamid (iz Primera C(82)) sta dala bledo rumeno trdno snov v 57% dobitu s tališčem 248-250°C.
1H NMR (CDCI3): δ 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.54-3.66 (4H, m), 3.12-3.22 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.42 (9H, s).
IR (KBr); 3377, 3271, 3177,2978,1672,1548,1437,1290,1231 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C27H31Cl2N6O4S (MH+): 605.1505. Ugotovljeno: 605.1528.
Anal. izrač. za C27H3oCl2N604S · 1.3 H2O: C, 51.56; H, 5.22; N, 13.36; Cl, 11.27; S, 5.10. Ugotovljeno: C, 51.50; H, 5.18; Cl, 11.15; N, 13.19; S, 4.99.
• Primer C(107): 4-[4-amino-5-(2,4,6-trikloro-benzoil)-tiazol-2-il-amino]benzensulfonamid
2,4,6-Trikloroacetofenon, ki ima strukturno formulo C1 , smo najprej pripravili kot sledi. Pripravo smo prilagodili postopku Reynolds-a s sod., Org. Syn. Coli., vol. IV (1963), str. 708-710. K Mg ostružkom (283 mg, 11.3 mmol) in EtOH (0.25 ml) smo dodali CCI4 (11 μΙ). Reakcija, ki je sledila, se je polegla na hitrost vzdrževanja reakcije preden smo dodali raztopino dietil malonata (1.71 ml, 11.33 mmol) v EtOH (0.91 ml). Po 30 min smo zmes 1 uro segrevali pri temperaturi refluksa, da se je porabil Mg, potem smo jo pustili ohladiti. Trdno snov smo suspendirali v etru (25 ml) in previdno dodali raztopino 2,4,6-triklorobenzoil klorida (2.50 g, 10.3 ml) v etru (5 ml). Po 3 dneh smo previdno dodali raztopino H2SO4 (0.6 ml) v vodi (10 ml), da se je vsa trdna snov raztopila in ekstrahirali z etrom (2x10 ml). Ekstrakta smo posušili preko MgSO4 'n uparili do motnega olja, ki smo ga dali v HOAc (3 ml), H2O (2 ml) in H2SO4 (0.33 ml) in segreli do refluksa. Po 7.5 urah smo zmes pustili, da se je preko noči ohladila. Zmes smo naalkalili z 1N NaOH (35 ml) in ekstrahirali z etrom (3x10 ml). Združene eteme plasti smo posušili z MgSO4 in uparili, da smo dobili 1.80 g (78%) bele trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja (že prej opisano v Baker s sod., J. Chem, Soc. (1941), str. 796-802).
2-Bromo-2’,4',6,-trikloroacetofenon, ki ima strukturno formulo Cl 'Cl, smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 2-bromo-2'-jodo-acetofenona za Primer C(12). Surovi 2',4',6'-trikloroacetofenon je dal 1.27 g (94%) zlatih kristalov, ki smo jih uporabili brez nadaljnjega čiščenja (že prej opisano v Baker s sod., J. Chem. Soc. (1941), str. 796-802).
H NMR: δ 7.42 (2H, s), 4.42 (s, 2H).
Naslovno spojino smo pripravili kot je opisano za Primer C(1), razen, da smo uporabili presežek kalijevega t-butoksida (2.2 ekvivalenta). 4-lzotiocianato-benzensulfonamid in 2bromo-2',4',6,-trikloroacetofenon sta dala temno rjavo gumo, ki smo jo očistili s kolonsko
-99kromatografijo z zmesjo 10% MeOH v CHCI3 in oborili iz zmesi MeOH in CHCI3, da smo dobili 96 mg (21%) amorfne, bledo rumene trdne snovi.
1H NMR (CD3OD): δ 7.87 (4H, dd, J = 14.6, 9.0 Hz), 7.60 (2H, s).
IR (KBr): 3312,1593,1545,1459,1421,1161 cm'1.
ESIMS (MH+): 477/479/481. (M): 475/477/479.
Anal. izrač. za C-|6Hi 1CI3N4O3S2: C, 40.22; H, 2.32; N, 11.73; Cl, 22.26; S, 13.42. Ugotovljeno: C, 40.12; H, 2.34; N, 11.56; Cl, 22.41; S, 13.43.
• Primer C(108): 4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N-metil-
4-Amino-N-metil-benzensulfonamid, ki ima strukturno formulo h3c 9 nh2
H o , smo najprej pripravili kot sledi. N-Metil-4-nitrobenzensulfonamid (2.58 g, 11.9 mmol; Khanna s sod., J. Med.Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633) in 10% Pd/C (250 mg) v MeOH (60 ml) smo najprej mešali v atmosferi vodika 2 uri in filtrirali. Filtrat smo koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 2.17 g (98% dobitek) brezbarvnih kristaliničnih kosmičev, ki so po1H NMR spektru ustrezali tistim, navedenim v literaturi (Khanna s sod., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633) in smo jih uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
4-lzotiocianato-N-metil-benzensulfonamid, ki ima strukturno formulo
, smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4izotiocianato-benzamida za Primer C(102). 4-Amino-N-metil-benzensulfonamid (2.17 g, 11.7 mmol je dal 2.10 g (79% dobitek) belega puhastega praška, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
-1001H NMR (DMSO-d6): δ 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, q, J =
4.9 Hz), 2.43 (3H, d, J = 4.9 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljen v Primeru C(1). 4Izotiocianato-N-metil-benzensulfonamid in 2-bromo-2',6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala surovi produkt, ki smo ga ekstrahirali z zmesjo 10% i-PrOH v CHCI3 in očistili s kolonsko kromatografijo s 5% MeOH/CHCl3, da smo dobili amorfen rumen prašek v 41% dobitku, ki se je razkrojil nad 200°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.23 (1H, s), 8.33 (2H, bs), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63-7.41 (1 H, m), 7.39 (1 H, q, J = 5.0 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.41 (3H, d, J = 5.0 Hz).
HRFABMS (MH+): izrač.: 425.0554. Ugotovljeno: 425.0566.
Anal. izrač. za C17H-14N4O3S2F2 · 0.5 CH3OH: C, 47.72; H, 3.66; N, 12.72; S, 14.56. Ugotovljeno: C, 47.56; H, 3.52; N, 12.72; S, 14.77.
• Primer C(109): 4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N,N-dimetil-
4-Amino-N,N-dimetil-benzensulfonamid, ki ima strukturno formulo h3c 9 nh2
H3C o , smo nato pripravili kot sledi. Surovi N,N-dimetil-4-nitrobenzensulfonamid (3.89 g, 16.9 mmol; Khanna s sod., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633), 10% Pd/C (800 mg), MeOH (80 ml) in THF (200 ml) smo v atmosferi vodika mešali 6 ur in filtrirali. Filtrat smo koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 3.68 g rumene trdne snovi, ki je bila po 1H NMR spektru identična prejšnjemu opisu od Khanna s sod., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633 in smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
4-lzotiocianato-N,N-dimetil-benzensulfonamid, ki ima strukturno formulo
-101Η^ς 9_/-γ_ί u \=yN
H3C O , smo nato pripravili kot sledi. K raztopini 4-amino-N,N-dimetilbenzensulfonamida (2.0 g, 10 mmol) v acetonu (50 ml) smo pri 5-10°C smo simultano dodali raztopino tiofosgena (0.91 ml, 12 mmol) v acetonu (20 ml) in 25% vodni Na2CO3 (10 ml). Po 5 min pri 5-8°C smo zmes pustili, da se je segrela in smo jo mešali pri sobni temperaturi pol ure. Topilo smo uparili in dodali vodo (70 ml). Nastalo svetlorumeno oborino smo odfiltrirali, sprali z vodo in posušili v vakuumu, da smo dobili 2.35 g (97% dobitek) belega praška, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-dg): δ 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.63 (6H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-N,N-dimetil-benzensulfonamid in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)), sta dala surovo rjavo trdno snov, ki je prekristalizirala iz EtOH, da smo dobili svetlorjave kristale v 52% dobitku s tališčem 240-242°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.24 (1 H, s), 8.14 (2H, bs), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.49 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.59 (6H, s)Anal. izrač. za C18H16N4O3S2F2·. C, 49.31; H, 3.68; N, 12.78; S, 14.63. Ugotovljeno: C, 49.29; H, 3.71; N, 12.68; S, 14.50.
• Primer C(110): (4-amino-2-{4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-arnino]-fenilamino}-tiazol-5il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
N-(4-Nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamin, ki ima strukturno formulo
-102h3cl.
<?h3 ,N n
ch3
n°2 , smo najprej pripravili na način, analogen tistemu za pripravo terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer C(103). 4Fluoronitrobenzen in Ν,Ν,Ν'-trimetil-etilendiamin sta dala rjavo olje v 87% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez vsakega nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.14 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (6H, s).
N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-etan-1,2-diamin, ki ima strukturno formulo
H3C<
fH3
N
CH3 -mu ' 2 , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4(4-metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). N-(4-Nitrofenil)-N,N,N'-trimetil-etan-1,2diamin je dal rdečkastorjavo olje v 92% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.62 (4H, s), 3.30 (2H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.47 (2H, dd, J = 7.7, 7.2 Hz), 2.32 (6H, s).
N-(4-lzotiocianato-fenil)-N,N',N‘-trimetil-etan-1,2-diamin, ki ima strukturno formulo h3cfH3 „N
N
CH3 , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4-izotiocianato-fenil)-1H-imidazola za Primer C(41). N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-etan-1,2diamin je dal rjavo olje v 75% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega Čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 7.6, 7.1 Hz), 3.15 (1H, bs), 3.02 (3H, s), 2.80 (6H, s).
-103Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). N-(4lzotiocianato-fenil)-N,N\N'-trimetil-etan-1,2-diamin in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala surovi produkt, ki smo ga očistili s flash kolonsko kromatografijo s stopenjskim gradientom zmesi MeOH:CH2Cl2 (2.5:97.5-10:90), da smo dobili rumeno trdno snov v 55% dobitku s tališčem 96-98°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 7.42-7.55 (1 H, m), 7.10-7.24 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.38 (2H, dd, J = 7.2, 6.5 Hz), 2.18 (6H, s).
IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828,1620,1546,1523,1466 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C21H24P2N5OS (MH+): 432.1670: Ugotovljeno: 432.1658.
Anal. izrač. za C21H23F2N5OS · 0.4 H2O: C, 57.49; H, 5.47; N, 15.96; S, 7.31. Ugotovljeno: C, 57.36; H, 5.45; N, 15.77; S, 7.27.
• Primer C(111): 2-(4-(1 -acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,6difluorofenil)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-Acetil-4-(4izotiocianato-fenil)-piperazin (iz Primera C(97)) in 2-bromo-2,,6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala 320 mg (66% dobitek) krem obarvane trdne snovi s tališčem 298°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 7.44-7.58 (1H, m), 7.36 (2H, bd, J = 7.2 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.58 (4H, bs), 3.00-3.20 (4H, m), 2.05 (3H, s).
IR (KBr): 3389, 3154,1607,1601,1542,1419,1231 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C22H2lF2N5OSNa (M+Na+): 480.1282. Ugotovljeno: 480.1266. Anal. izrač. za C22H21N5O2F2S · 0.3 H2O: C, 57.08; H, 4.70; N, 15.13; S, 6.93. Ugotovljeno: C, 56.95; H, 4.74; N, 15.16; S, 6.82.
• Primer 0(112): 2-(4-(1 -acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-metanon
-104-
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-Acetil-4-(4izotiocianato-fenil)-piperazin (iz Primera C(97)) in 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofen (iz Primera C(50)) sta dala 200 mg (53% dobitek) bledo krem obarvane trdne snovi s tališčem 282-283°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (1H, s), 3.60 (4H, bs), 3.02-3.20 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.05 (3H, s).
IR (KBr): 3401, 3166,1637,1601,1542,1425,1231 cm1.
HRFABMS: Izrač. za C22H26N5O2S2 (MH+): 456.1528. Ugotovljeno: 456,1510.
Anal. izrač. za C22H25N5O2S2: C, 57.87; H, 5.74; N, 15.34; S, 14.05. Ugotovljeno: C, 57.85; H, 5.53; N, 15.23; S, 14.20.
• Primer C(113): 4-[4-amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometii-benzoil)-tiazol-2-ilamino]benzamid
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-benzamid (iz Primera C(102)) in 2-bromo-2'-fluoro-6,-trifluorometilacetofenon (iz Primera C(99)) sta dala surovi produkt, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo s stopenjskim gradientom zmesi 8-10% EtOH v CHCI3, da smo dobili amorfno rumeno trdno snov v 14% dobitku, ki se je razkrojila nad 145°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (1H, bs), 8.10 (1 H, bs), 7.94-7.82 (3H, m), 7.74-7.62 (5H, m), 7.30(1 H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 425.0695. Ugotovljeno: 425.0709.
Anal. izrač. za C18H12N4O2SF4 · 0.9 EtOH: C, 51.05; H, 3.76; N, 12.03; S, 6.88. Ugotovljeno: C, 51.14; H, 3.78; N, 12.36; S, 6.79.
-105• Primer C(114): 4-[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]-N-metilbenzensulfonamid
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-lzotiocianato-N-metil-benzensulfonamid (iz Primera C(108)) in 2-bromoacetil-3-metiltiofen (iz Primera C(19)) sta dala rumeno trdno snov v 57% dobitku s tališčem 197.0199°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 11.19 (1 H, s), 8.24 (2H, bs), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.36 (1H, q, J = 6.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
HRFABMS (MH+): izrač.: 409.0463. Ugotovljeno: 409.0474.
Anal. izrač. za C-|6H-| 5^0383 · 0.4 H2O: C, 46.23; H, 4.07; N, 13.48; S, 23.14. Ugotovljeno: C, 46.28; H, 3.98; N, 13.38; S, 23.08.
• Primer C(115): 4-[4-amino-5-(2,4,6-trifluoro-benzil)-tiazol-2-il-amino]benzensulfonamid
najprej pripravili kot sledi. K mehansko premešavani raztopini 1,3,5-trifluorobenzena (5.17 ml, 50.0 mmol) v dikloroetanu (12.5 ml) smo previdno tekom 15 minutnega časovnega intervala postopno dodali AICI3. Opazili smo silovito udarjanje in izhajanje plina HCI. Zmes smo previdno segreli do refluksa in po kapljicah tekom 45 minut dodati kloroacetil
-106klorid (6.20 g, 4.37 ml, 55.0 mmol). Po 6 urah pri temperaturi refluksa smo zmes pustili, da se je tekom 12 ur ohladila in jo potem previdno zlili na zmes ledu in vode (-200 ml) in ekstrahirali z etrom (3 x 50 ml). Združene eteme plasti smo sprali z 10% vodno HCI (2 x 30 ml), 1N vodnim NaOH (3 x 30 ml) in slanico (25 ml), posušili preko MgSO4 in uparili, da smo dobili 5.28 g (51%) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega Čiščenja. (Analitski vzorec je krstaliziral iz zmesi etra in heksana, da smo dobili mikrokristale s tališčem 43-45°C.) 1H NMR (CDCI3): δ 6.81 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.54 (2H, s).
IR (KBr): 1721,1637,1616,1447,1201,1128,1045 cm'1.
Anal. izrač. za C8H4CIF3O: C, 46.07; H, 1.93; Cl, 17.00. Ugotovljeno: C, 45.92; H, 1.95; 01,16.97.
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili na način, opisan v Primeru C(1), razen, da smo uporabili presežek kalijevega t-butoksida (2.2 ekvivalenta). 4-lzotiocianatobenzensulfonamid in 2-kloro-2', 4*. 6'-trifluoroacetofenon sta dala rdečerjavo trdno snov, ki smo jo očistili s kolonsko kromatografijo s 5% MeOH v CH2CI2 kot topilom. Obarjanje s sledovi heksana v zmesi MeOH in CH2CI2 je dalo 70 mg (33%) rumenega amorfnega praška, ki se je razkrojil nad 148°C.
1H NMR (CD3OD): δ 7.91 (1H, s), 7.86 (4H, dd, J = 14.9, 6.9 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz).
IR (KBr): 3278,1602,1549,1425,1155 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za 0-^^3^0382 (MH+): 429.0303. Ugotovljeno: 429.0315.
Anal. izrač. za Ci6HiiF3N4O3S2 · 1.1 H2O: C, 42.87; H, 2.97; N, 12.50; S, 14.31. Ugotovljeno: C, 42.98; H, 2.73; N, 12.12; S, 14.48.
• Primer 0(116): {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
1-Metil-4-(4-nitro-benzensulfonil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
-107H3C“\ZyN τΌ- no2 θ , smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem za N-metil-4-nitro-benzensulfonamid za Primer C(108) (Khanna s sod., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), str. 1619-1633). 4-Nitrobenzensulfonil klorid in 1metilpiperazin sta dala 5.1 g (88% dobitek) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilin, ki ima strukturno formulo
OHaC-N_f smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem za N-metil-4-amino-benzensulfonamid za Primer C(108). 1 -Metil-4-(4-nitrobenzensulfonil)-piperazin je dal sivo trdno snov v 99% dobitku, ki smo jo uporabili v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-d6): S 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (2H, bs), 3.30 (4H, bs), 3.03 (4H, bs), 2.58 (3H, s).
1-(4-lzotiocianato-benzensulfonil)-4-metil-piperazin, ki ima strukturno formulo
N t, 's , smo naredili na način, analogen tistemu za pripravo
4-izotiocianato-benzamida za Primer C(102). 4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilin je dal 1.1 g (94%) belih kristalov, ki smo jih uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.27 (4H, bs), 2.77 (4H, bs), 2.47 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 1 -(4-lzotiocianato-benzensulfonil)-4-metil-piperazin in 2-bromo-2',6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumeno trdno snov v 69% dobitku s tališčem 172-174°C.
-1081H NMR (DMSO-dg): δ 11.23 (1H, bs), 8.21 (2H, bs), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.49 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 2.87 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.35 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.13 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 494.1132. Ugotovljeno: 494.1120.
Anal. izrač. za C21H21N5O3S2F2 · 0.1 H2O · 0.5 CH3OH: C, 50.50; H, 4.57; N, 13.70; S, 12.54. Ugotovljeno: C, 50.34; H, 4.39; N, 13.51; S, 12.63.
• Primer 0(117): (4-amino-2-{4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenilamino}-tiazol-5il)-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). N-(4lzotiocianato-fenil)-N,N\N‘-trimetil-etan-1,2-diamin (iz Primera C(110)) in 2-bromoacetil-3metil-tiofen (iz Primera C(19)) sta po čiščenju s flash kolonsko kromatografijo z zmesjo MeOH:CH2Cl2 (5:95) kot topilom dala rumeno peno v 70% dobitku.
1H NMR (DMSO-dg): δ 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 7.7, 7.4 Hz), 3.00 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.3 (6H, s).
IR (KBr); 3377, 3269, 2937, 2821,1609,1543,1518,1423 cm*1.
HRFABMS: Izrač. za θ2οΗ26θ·2Ν5θδ2 (ΜΗ+): 416.1579. Ugotovljeno: 416.1594.
Anal. izrač. za C20H25CI2N5OS2 · 1 H2O: C, 55.40; H, 6.28; N, 16.15; S, 14.71. Ugotovljeno: C, 55.43; H, 5.94; N, 16.37; S, 14.57.
• Primer C(118): 4-{4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-1-metilpiperazin-2-on
4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-2-on, ki ima strukturno formulo
-109-
νο2 λ—f S==/ , smo najprej pripravili na način, analogen tistemu za pripravo terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer C(103). Piperazin-2-on (Aspinall s sod., J. Amer. Chem. Soc., vol. 62 (1940), str. 1202-1204) in 4-fluoronitrobenzen sta dala rumeno trdno snov v 63% dobitku, ki smo jo uporabili brez vsakega nadaljnjega čiščenja. 1H NMR (CDCI3): δ 8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.38 (1H, bs), 4.10 (2H, s), 3.74-2.52 (4H, m).
1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-on, ki ima strukturno formulo
Va
H3C-N N—v V-NO2 \_/ \=/ , smo nato pripravili kot sledi. K suspenziji 4-(4-nitrofenil)-piperazin-2-ona (500 mg, 2.26 mmol) v THF (5 ml) smo dodali NaH (60 mg, 2.5 mmol). Zmes smo ohladili na 0°C, dodali jodometan (162 μΙ, 2.59 mmol) in potem zmes pustili segreti na sobno temperaturo. Po 12 urah smo topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili rumeno gumo, ki smo jo obdelali s H2O. Nastalo rumeno oborino smo odfiltrirali, sprali s H2O in več ur sušili v visokem vakuumu, da smo dobili 420 mg (79% dobitek).
1H NMR (CDCI3): δ 8.18 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, dd, J = 4.7, 3.6 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 3.02 (3H, s).
4-(4-Amino-fenil)-1-metil-piperazin-2-on, ki ima strukturno formulo
H3C-N N-Z V- NH2 '—' , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4(4-metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). 1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-on je dal rjavo gumo, ki smo jo uporabili brez vsakega nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.76 (2H, s), 3.44 (2H, dd, J = 5.8, 4.9 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 4.9, 4.0 Hz), 3.02 (3H, s).
4-(4-lzotiocianato-fenil)-1-metil-piperazin-2-on, ki ima strukturno formulo
-110v _ / '—' t smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1(4-izotiocianato-fenil)-1 H-imidazola za Primer C(41). 4-(4-Amino-fenil)-1 -metil-piperazin-2on je dal krem obarvan prašek, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.90 (2H, s), 3.50 (4H, bs), 3.70 (3H, s).
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 2-Bromo-2',6'difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) in 4-(4-izotiocianato-fenil)-1-metil-piperazin-2-on sta dala rumeno trdno snov v 77% dobitku s tališčem > 300°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 7.60-7.70 (1H, m), 7.48 (2H, bd, J = 8.3 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.88 (2H, s), 3.58 (4H, bd, J = 4.4 Hz), 3.02 (3H, s).
Anal. izrač. za C21H19F2N5O2S: C, 56.88; H, 4.32; N, 15.79; S, 7.23. Ugotovljeno: C, 56.81; H, 4.42; N, 15.83; S, 7.31.
Primer C(119): [4-amino-2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)metanon
NH2 , smo najprej pripravili kot sledi. 4-(4-Nitro-fenil)-tiomorfolin (1.50 g, 6.70 mmol; Beach s sod., J. Chem. Soc. Petkin Trans. 2(1984), str. 217-221) in 10% Pd/C (tip DeGussa, 200 mg mokrega, 50 ut.%) smo v atmosferi vodika preko noči mešali v etil acetatu (20 ml) in MeOH (20 ml) in filtrirali. Filtrat smo koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 1.28 g (98% dobitek) belih kristaliničnih kosmičev, ki smo jih uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
4-(4-izotiocianato-fenil)-tiomorfolin, ki ima strukturno formulo
-111S N—Z -NCS \—f \=/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4izotiocianato-N,N-dimetil-benzensulfonamida za Primer C(109). 4-Tiomorfolin-4-il-anilin je dal rumen prašek v 83% dobitku.
1H NMR (CDCI3): δ 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.59 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz), 2.72 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-tiomorfolin in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumen prašek v 51% dobitku s tališčem 128-130°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.64 (1H, S), 8.12 (2H, bs), 7.56-7.44 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.47 (2H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz), 2.65 (2H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 433.0968. Ugotovljeno: 433.0980.
Anal. izrač. za C2oH18N40S2F2 · 0.2 H2O: C, 55.08; H, 4.25; N, 12.85; S, 14.71. Ugotovljeno: C, 55.02; H, 4.14; N, 12.72; S, 14.53.
• Primer C(120): 4-{4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperazin2-on
4-(4-Amino-fenil)-piperazin-2-on, ki ima strukturno formulo
Z 'v—NH2 \==/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4-(4metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). 4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-2-on (iz Primera C(115)) je dal bledo rjavo olje v 100% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CD3OD): δ 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.59 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz), 3.46 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz).
-1124-(4-lzotiocianato-fenil)-piperazin-2-on, ki ima strukturno formulo
V /
HN \=/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4izotiocianato-fenil)-1 H-imidazola za Primer C(41). 4-(4-Amino-fenil)-piperazin-2-on je dal krem obarvano trdno snov, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 9.00 (1H, bs), 8.20 (2H, d, J — 9.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.50 (2H, s), 4.00-4.30 (4H, m).
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 2-Bromo-2,,6‘difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) in 4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin-2-on sta dala rumeno trdno snov v 56% dobitku s tališčem 280-282°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 9.12 (3H, bs), 8.32-8.44 (1H, m), 8.18 (2H, bd, J = 6.9 Hz), 8.05 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.52 (2H, s).
HRFABMS: Izrač. za C2oHi8F2N502S (MH+): 430.1149. Ugotovljeno: 430.1138.
Anal. izrač. za C20H17F2N5O2S · 0.3 H2O: C, 55.24; H, 4.08; N, 16.11; S, 7.37. Ugotovljeno: C, 55.24; H, 4.10; N, 15.87; S, 7.34.
• Primer C(121): {4-amino-2-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il}(2,6-difluoro-fenil)-metanon
1-Ciklopropilmetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo \_/
NO:
, smo najprej pripravili kot sledi. K suspenziji 1 -(4-nitrofenil)-piperazina (2.50 g, 12.1 mmol) v DMF (10 ml) smo dodali brezvodni Na2CO3 (639 mg, 6.03 mmol) in bromometilciklopropan (585 μΙ, 6.03 mmol). Zmes smo preko noči segrevali pri 100°C, jo potem pustili, da se je ohladila in razredčili s H2O (30 ml). Ločeno
-113vodno plast smo ekstrahirali s CHCI3 (3 x 50 ml). Združene organske plasti smo posušili preko Na2SO4, filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili oranžnorjavo trdno snov, ki smo jo očistili s flash kolonsko kromatografijo z 2.5% MeOH v CH2CI2 kot topilom, da smo dobili 2.65 g (84% dobitek) rumene trdne snovi. Ta material smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.45 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 2.65 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 2.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.84-0.98 (1H, m), 0.50-0.58 (2H, m), 0.10-0.15 (2H, m).
4-(4-Ciklopropilmetil-piperazin-1 -il)-anilin, ki ima strukturno formulo
ΖΛ
nh2 , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4(4-metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). 1-Ciklopropilmetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin je dal rdečo trdno snov v 99% surovem dobitku, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.85 (2H, d, J = 9.9 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (2H, bs), 3.10 (4H, dd, J = 5.1,4.8 Hz), 2.69 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.30 (2H, d, J = 6.5 Hz), 0.90-0.98 (1H, m), 0.50-0.56 (2H, m), 0.10-0.15 (2H, m).
-Ciklopropilmetil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
/
N , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1(4-izotiocianato-fenil)-1H-imidazola za Primer C(41). 4-(4-Ciklopropilmetil-piperazin-1-il)anilin je dal temnorjavo olje v 95% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (4H, bs), 2.55 (4H, bs), 2.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 0.65-0.80 (1 H, m), 0.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 0.00 (2H, d, J = 4.6 Hz).
-114Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1Ciklopropilmetil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin in 2-bromo-2,,6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta po kristalizaciji iz EtOH dala rumeno trdno snov v 17% dobitku s tališčem 215-218°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 10.60 (1H, s), 8.04 (2H, bs), 7.46-7.56 (1H, m), 7.18-7.20 (2H, m). 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.98-3.03 (4H, m), 2.47 (4H, bs), 2.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.72-0.78 (1H, m), 0.34-0.42 (2H, m), 0.00-0.12 (2H, m).
IR (KBr); 2917,1620,1513,1428 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C24H25F2N5OSCs (M+Cs+); 602.0802. Ugotovljeno: 602.0818. Anal. izrač. za C24H25F2N5OS · 0.5 H2O · 0.1 EtOH: C, 60.16; H, 5.55; N, 14.49; S, 6.64. Ugotovljeno: C, 59.94; H, 5.24; N, 14.19; S, 6.92.
• Primer C(122): [4-amino-2-(4-piridin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)metanon
4-Piridtn-4-il anilin, pripravili kot sledi.
Zmes 4-(4-nitro-fenil)-piridina (600 mg, 3.0 mmol; Wang s sod., J. Phys. Chem., vol. 99 (1995), str. 6876-6888) in 10% Pd/C (100 mg) v EtOH (20 ml) smo preko noči mešali v vodikovi atmosferi. Katalizator smo odfiltrirali in filtrat koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 510 mg (100% dobitek) bele trdne snovi.
1H NMR (CDCI3): δ 8.59 (2H, dd, J = 6.2,1.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 6.2,1.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
4-(4-lzotiocianato-fenil)-piridin, ki ima strukturno formulo smo pripravili kot sledi. K 4-piridin-4-il-anilinu (200 mg, 1.18 mmol) v THF (35 ml) pri 0°C smo zaporedoma po kapljicah dodali Et3N (0.33 ml, 2.4 mmol) in tiofosgen (99 μΙ, 1.29 mmol). Po 20 minutah pri 0°C in potem 10 minutah pri sobni temperaturi smo topilo
-115uparili. Preostanek smo suspendirali v vodi, filtrirali, sprali z minimalno količino vode in posušili v vakuumu, da smo dobili tjavo trdno snov, 240 mg (96%), ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-piridin in 2-bromo-2,,6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta po prekristaiizaciji iz EtOH dala rjav prašek v 64% dobitku s tališčem > 300°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.08 (1H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.25 (2H, bs), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.61-7.49 (1 H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz).
HRFABMS (MH+): izrač.: 409.0935. Ugotovljeno: 409.0921.
Anal. izrač. za C2iH-|4N4OSF2 · 0.4 H2O * 0.3 EtOH: C, 60.41; H, 3.90; N, 13.05; S, 7.47. Ugotovljeno: C, 60.51; H, 3.65; N, 12.69; S, 7.86.
• Primer C(123): {4-amino-2-[4-(4-karbamoil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazoi-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
H
1-Karbamoil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo n2l'i , smo najprej dobili po postopku Cain-a s sod., J. Med.
Chem., vol. 20 (1977), str. 987-996, pri čemer smo 1-(4-nitrofenil)piperazin obdelali s kalijevim cianatom, da smo dobili belo trdno snov, 705 mg (99%), ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97 (2H, bs), 4.58 (2H, bs), 3.39 (4H, dd, J = 5.1,4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz).
-1161-(4-Amino-fenil)-4-karbamoil-piperazin, ki ima formulo
^2^ , smo nato pripravili kot sledi. Zmes amida 4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-karboksilne kisline (760 mg, 3.22 mmol), 10% Pd/C (120 mg), MeOH (20 ml) in THF (20 ml) smo mešali v atmosferi vodika 2 uri. Katalizator smo odfiltrirali in filtrat koncentrirali v vakuumu, da smo dobili belo trdno snov, 705 mg (99%), ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97 (2H, bs), 4.58 (2H, bs), 3.39 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1,4.9 Hz).
1-Karbamoil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo h y ck>
n2‘N , smo pripravili kot sledi. K suspenziji 1-(4-amino-fenil)4-karbamoil-piperazina (300 mg, 1.36 mmol) v THF (30 ml) pri -35°C smo zaporedoma po kapljicah dodali trietilamin (0.38 ml, 2.73 mmol) in tiofosgen (104 μΙ, 1.36 mmol). Topilo smo uparili in katranast ostanek razredčili z vodo. Nastalo svetlo rjavo trdno snov smo odfiltrirali, sprali z majhno količino vode in posušili v vakuumu, da smo dobili rjav prašek, 337 mg (94% dobitek), ki smo ga uporabili brez nadaljnjega Čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.45 (2H, bs), 3.50 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz), 3.15 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 1-Karbamoil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin in 2-bromo-2',6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala svetlosiv prašek v 45% dobitku s tališčem 278.5-279°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.69 (1H, s), 8.16 (2H, bs), 7.63-7.51 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.09 (2H, bs), 3.48 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.11 (2H, t, J = 4.7 Hz).
HRFABMS (M+Na+):Izrač.: 81.1234. Ugotovljeno: 481.1246.
Anal. izrač. za C21H20N6O2SF2 · 0.5 H2O: C, 53.95; H, 4.53; N, 17.98; S, 6.86. Ugotovljeno: C, 53.92; H, 4.35; N, 17.64; S, 6.64.
-117• Primer 0(124): {4-amino-2-[4-(3R,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon nh2
3R-Metil-1-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo no2 h3c , smo najprej naredili kot sledi. (R )-(-)-2-Metilpiperazin (186 mg, 1.86 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzen (131 mg, 0.93 mmol), ΕίθΝ (0.26 ml, 1.86 mmol) in acetonitril (2 ml) smo refluktirali preko noči in potem koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo suspendirali v vodi in nastalo trdno snov odfiitrirali, sprali z minimalno količino vode in posušili v vakuumu, da smo dobili svetlo rumeno trdno snov, 128 mg (62% dobitek), ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): 5 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.80-3.71 (2H, m), 3.18-3.08 (1H, m), 3.04-2.88 (3H, m), 2.58 (IH, dd, J = 12.3,12.3 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.3
Hz).
1,2R-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo h3c
H3O
smo pripravili kot sledi. Zmes 3R-metil-1-(4-nitro-fenil)piperazina (124 mg, 0.56 mmol), natrijevega formata (93 mg, 1.37 mmol), mravljične kisline (1.5 ml) in formalina (1.5 ml) smo preko noči mešali pri 80°C, ohladili, zlili v zmes ledu in vode in ekstrahirali s CHCI3. Organsko plast smo sprali s slanico, posušili preko Na2SO4 in koncentrirali, da smo dobili 116 mg (71% dobitek) rumenih kristalov, ki smo jih uporabili brez nadaljnjega Čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.12 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.76 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.67 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 3.14 (1 H, ddd, J = 12.4,11.7,1.5 Hz), 2.90 (1 H, d, J =
-11811.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 11.7, 10.9 Hz), 2.40 (1 H, m), 2.34 (3H, s), 2.22 (1H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz).
4-(3R,4-Dimetil-piperazin-1-il)-anilin, ki ima strukturno formulo
H3C-N
H3C , smo naredili kot sledi. Zmes 1,2R-dimetil-4-(4-nitrofenil)-piperazina (168 mg, 0.71 mmol), 10% Pd/C (30 mg) in MeOH (10 ml) smo v atmosferi dušika mešali 1.5 ur. Katalizator smo odfiltrirali in filtrat koncentrirali v vakuumu, da smo dobili motno rumeno olje, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.66-3.32 (4H, m), 3.05-2.89 (2H, m), 2.63-2.48 (2H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.22 (3H, d, J = 6.1 Hz).
4-(4-lzotiocianato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazin, ki ima strukturno formulo
H 3C , smo pripravili kot sledi. K 4-(3R,4-dimetil-piperazin-1 -il)anilinu (0.71 mmol) v THF (15 ml) pri -35°C smo po kapljicah zaporedoma dodali Et3N (0.20 ml, 1.43 mmol) in tiofosgen (58 μΙ, 0.75 mmol). Topilo smo uparili in preostanek porazdelili s CHCI3 in vodo. Organsko plast smo posušili z Na2SO4 in koncentrirali, da smo dobili rjav prašek, 184 mg, ki je po NMR spektru vseboval sledove Et3N, vendar je bil zadovoljiv za uporabo brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3). δ 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.58-3.46 (2H, m), 3.13-3.03 (2H, m), 2.89-2.75 (1H, m), 2.65-2.41 (2H, m), 2.49 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazin in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumen prašek v 57% dobitku s tališčem 115-118°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.65 (1H, bs), 8.15 (2H, bs), 7.62-7.50 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59-1193.49 (2Η, m), 3.34 (3H, s), 2.90-2.72 (2H, m), 2.40 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.28-2.05 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 444.1670. Ugotovljeno: 444.1656.
Anal. izrač. za C22H23N5OSF2 · 0.8 H2O · 0.6 t-BuOH: C, 58.33; H, 6.14; N, 13.94; S, 6.38. Ugotovljeno: C, 58.38; H, 5.92; N, 13.89; S, 6.33.
• Primer C(125): {4-Amino-2-[4-(3S,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
4-(4-lzotiocianato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazin, ki ima strukturno formulo , smo pripravili po poti, ki smo jo uporabili za njegov enantiomer, 4-(4-izotiocianato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazin za Primer C(124). Nastali rumeni prašek je pokazal primerljiv NMR spekter in smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 4-(4-lzotiocianato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazin in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumen prašek v 77% dobitku s tališčem 110-116°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.65 (1H, bs), 8.15 (2H, bs), 7.62-7.50 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.593.49 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.90-2.72 <2H, m), 2.40 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.28-2.05 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807,1620,1589,1547,1517,1464,1429,1238,1001 -1 cm .
HRFABMS (MH+): Izrač.: 444.1670. Ugotovljeno: 444.1659.
Anal. izrač. za C22H23N5OSF2 · 0.7 H2O · 0.2 t-BuOH: C, 58.15; H, 5.65; N, 14.87; S, 6.81. Ugotovljeno: C, 58.06; H, 5.61; N, 14.58; S, 6.90.
-120• Primer C(126): (4-amino-2-{4-[3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-fenilamino}-tiazol-
N-^-Nitrofenilj-N.N^N-trimetil-propan-l,3-diamin, ki ima strukturno formulo
‘N02 , smo najprej pripravili na način, analogen tistemu za pripravo terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer C(103). 4Fluoronitrobenzen in Ν,Ν,Ν'-trimetil-propandiamin sta dala rumeno olje, ki smo ga pri 1.33 x 10 bar segreli do 280°C, da smo odstranili izhodne materiale in dobili oranžno olje, 4.26 g (85% surov dobitek), ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.10 (2H, ddd, J = 9.5, 8.2, 5.3 Hz), 6.64 (2H, ddd, J = 9.5, 8.2, 5.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (3H, s), 2.07 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.23 (6H, s), 1.72-1.82 (2H, m).
N-(4-Aminofenil)-N,N',N’-propan-1,3-diamin, ki ima strukturno formulo h3C h3? _ ^3C xX^*NH2 _ smo prjpravj|j kOt sledi. Zmes N-(4-nitrofenil)-N,N',N'trimetil-propan-1,3-diamina (1.72 g, 7.25 mmol), kositrovega(ll) klorid dihidrata (8.05 g, 36.2 mmol), dioksana (25 ml) in etanola (5 ml) smo segrevali pri refluksu 3.5 ure in jo potem pustili ohladiti. K nastali zmesi smo dodajali nasičen vodni Na2CO3 dokler nismo opazili, da plin več ne izhaja. Celit smo dodali za lažje kasnejše filtriranje. Trdne snovi smo sprali z MeOH in filtrat koncentrirali pod znižanim tlakom in ekstrahirali z 10% MeOH v CHCI3 (4x). Dobljene ekstrakte smo sprali s slanico, posušili preko Na2SO4 in uparili, da smo dobili črno olje, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo z aluminijem (nevtralen, aktivnost I) in 1% MeOH v CH2CI2 kot topilom, da smo dobili 0.39 g (26%) rjavega olja, ki je temnelo, in ki smo ga uporabili brez nadaljnjega Čiščenja.
-1211H NMR (CDCI3): δ 6.67 (4Η, dd, J = 9.0, 8.6 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (6H, s), 1.70 (2H, p, J = 7.4 Hz).
N-(4-lzotiocianato-fenil)-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamin, ki ima strukturno formulo
‘ N , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4-(4-izotiocianato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazina za Primer C(124). N-(4Aminofenil)-N,N',N'-propan-1,3-diamin je dal črno olje v 86% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.38 (2H, J = 7.2 Hz), 2.94 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (6H, s), 1.78 (2H, p, J = 7.2 Hz).
IR (KBr): 2127,1605,1514,1379 cm1.
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). N-(4Izotiocianato-fenilj-N.N^NMrimetil-propan-l ,3.diamin in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rjavo olje, ki smo ga očistili s flash kolonsko kromatografijo s stopenjskim gradientom 7-14% MeOH v CHCI3 in oborili iz zmesi CH2CI2 in heksana, da smo dobili amorfno rumeno trdno snov v 51% dobitku s tališčem 115-120°C (se razkroji). 1H NMR (DMSO-dg): δ 10.50 (1H, bs), 8.05 (2H, bs), 7.50 (1H, ddd, J = 15.3, 8.4, 6.7 Hz), 7.10-7.35 (4H, m), 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (6H,s), 1.61 (2H, p, J = 7.3 Hz).
IR (KBr); 3393, 3279, 3165, 2951,1619, 1545, 1524,1462, 1436 cm1.
HRFABMS: Izrač. za G22H26F2N5OS (MH+): 446.1826. Ugotovljeno: 446.1810.
Anal. izrač. za C21H23F2N5OS · 0.8 H2O · 0.4 ΟθΗ^: C, 59.28; H, 6.56; N, 14.16; S, 6.49. Ugotovljeno: C, 59.37; H, 6.31; N, 13.76; S, 6.26.
• Primer C(127): (2,6-difluoro-fenil)-{2-[4-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol5-il}-metanon
-1221-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-4-il-piperazin, ki ima strukturno formulo
\_it , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer G(103). 4Fluoronitrobenzen in 1-(4-piridil)piperazin (Ratous s sod., J. Med. Chem., vol. 8 (1965), str. 104-107) sta dala rjav prašek v 27% dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CD3OD): δ 8.20 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.04 (2H, d, J =
9.5 Hz), 3.62-3.68 (4H, m), 3.50-3.56 (4H, m).
4-(4-Piridin-4-il-piperazin-1 -il)-anilin, ki ima strukturno formulo ^N-4~y~NH2 \=/ \_/ . \_/J , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). 1 -(4-Nitro-fenil)-4-piridin-4-ilpiperazin je dal rjav prašek v 100% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CD3OD): δ 8.16 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.90 (4H, bd, J = 8.9 Hz), 6.74 (2H, d, J =
6.6 Hz), 3.56 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.14 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz).
1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazin, ki ima strukturno formulo
'0.
w — s , smo pripravili kot sledi. K raztopini 4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1 -il)-anilina (2.00 g, 7.86 mmol) v 10% vodni HCI (10 ml) smo dodali tiofosgen (720 μΙ, 9.43 mmol). Po 0.5 ure smo nastalo rumeno oborino odfiltrirali, sprali z nasičenim vodnim NaHCO3 in H2O in posušili v visokem vakuumu, da smo dobili 1.9 g (82% dobitek) rumenega praška, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-dg): δ 6.73 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (4H, d, J = 8.8 Hz), 3.32 (4H, bs), 3.29 (4H, bs).
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazin in 2-bromo-2,,6,-difluoroacetofenon (iz Primera
-123C(79)) sta po prekristalizaciji s sledovi DMSO v zmesi MeOH in CHCI3 dala bledo rumenorjav prašek v 30% dobitku s tališčem 155-157°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.16 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.04 (1H, bs), 7.40-7.52 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.60 (4H, bs).
HRFABMS: Izrač. za C25H23F2NgOS (MH+)’. 493.1622. Ugotovljeno: 493.1606.
Anal. izrač. za C25H22F2N6OS · 0.7 MeOH · 0.1 CHCI3 · 0.1 DMSO: C, 58.40; H, 4.81; N, 15.72; S, 6.60. Ugotovljeno: C, 58.38; H, 4.50; N, 15.37; S, 7.00.
• Primer C(128): {4-amino-2-[4-(1 -metil-[1,4]-diazepan-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-[1,4]diazepan, ki ima strukturno formulo , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo tercbutil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer C(103). 1-Metil-homopiperazin je dal rumen prašek v 93% dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.56-3.70 (4H, m), 2.74 (2H, dd, J = 4.9, 3.3 Hz), 2.58 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.00-2.08 (2H, m).
4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-anilin, ki ima strukturno formulo
N~O-NH2 . < J , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4-(4metil-piperazin-1 -il)-anilina za Primer C(70). 1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-[1,4]diazepan je dal Škrlatnordeče olje v 100% surovem dobitku, ki smo ga uporabili takoj, brez nadaljnjega čiščenja.
-1241H NMR (CDCI3): δ 6.68 (2Η, d, J = 12.2 Hz), 6.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (2H, dd, J =
4.8, 4.7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 4.9, 4.7 Hz), 2.58 (2H, dd, J = 5.5, 5.4 Hz), 2.38 (3H, s), 1.95-2.04 (1H, m).
1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-metil-[1,4]diazepan, ki ima strukturno formulo
θ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1 -(4izotiocianato-fenii)-1H-imidazola za Primer C(41). 4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-anilin je dal surovi produkt, ki smo ga ekstrahirali s CHCI3, da smo končno dobili črno olje v 85% surovem dobitku. Ta material smo takoj uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
H NMR (CDCI3): δ 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.54 (2H, dd, J =
4.8, 4.8 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.67 (2H, dd, J = 4.9, 4.8 Hz), 2.53 (2H, dd, J = 5.6,
5.4 Hz), 2.36 (3H, s), 1.97 (2H, p, J = 5.7 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-metil-[1,4]diazepan in 2-bromo-2',6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta po kristalizaciji iz vrelega EtOH dala svetlorumenorjav prašek v 26% dobitku s tališčem 138-140°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.05 (1H, s), 7.42-7.52 (1H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.36-3.52 (4H, m), 2.58 (2H, dd, J = 4.8, 4.7 Hz), 2.42 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.25 (3H, s), 1.82-1.92 (2H, m).
HRFABMS: Izrač. za C22H24F2N5OS (MH+): 444.1670. Ugotovljeno: 444.1656.
Anal. izrač. za C22H23F2N5OS · 0.5 H2O · 0.8 EtOH: C, 57.92; H, 5.93; N, 14.31; S, 6.55. Ugotovljeno: C, 58.05; H, 5.69; N, 14.15; S, 6.55.
• Primer C(129): 3-({4-[4-amino-5-(2,6-difIuorobenzoil)-tiazol-2-il-amino]-fenil}metilamino)-propionitril
NH2
F·
-1253-[Metil-(4-nitro-fenil)-amino]-propionitril, ki ima strukturno formulo
Ό-,
NC smo ρπρΓ3νίϋ kot sledi. Benziltrimetilamonijev hidroksid (7.23 ml 40% raztopine v MeOH) smo dodali k suspenziji N-metil-4-nitroanilina (5.00 g,
32.9 mmol) in akrilonitrila (7.23 ml) v dioksanu (80 ml). Nastalo raztopino smo segrevali pri 55°C 3.5 ur, jo potem zlili v vodo in ekstrahirali z 20% izopropanolom v kloroformu. Ločeno organsko plast smo sprali z vodo, posušili preko K2CO3 in koncentrirali do suspenzije rumene trdne snovi, ki smo jo razredčili z etrom. Trdno snov smo odfiitrirali in posušili v vakuumu, da smo dobili 6.15 g (91% dobitek) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.17 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.19 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.7 Hz).
3-[(4-Amino-fenil)-metil-amino]-propionitril, ki ima strukturno formulo
Η3ς N
NC u^/ NH2 , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4(3S,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamina za Primer C(134). 3-[Metil-(4-nitro-fenil)-amino]propionitril je dal rjavo olje v 100% dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja. 1H NMR (CDCI3): δ 6.68 (4H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.0 Hz).
3-((4-lzotiocianato-fenil)-metil-amino]-propionitril, ki ima strukturno formulo H3Cf
NC’ K^/~^N _ smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4-(4izotiocianato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazina za Primer C(134). 3-[(4-Amino-fenil)-metilamino]-propiorirtril je dal rjavo trdno snov v 95% dobitku, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.8 Hz).
-126Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 3-[4-(4-lzotiocianato-fenil)-metiiamino]-propionitril in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala amorfen rumen prašek v 66% dobitku s tališčem 120-130°C (se razkroji).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.52 (1H, bs), 8.10 (2H, bs), 7.49 (1 H, ddd, J = 15.3, 8.2, 6.7 Hz), 7.26 (2H, bd, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.7 Hz).
IR (KBr): 3417, 3309,1618,1548,1523,1463,1436,1376,1356,1234,1001 cm'1. HRFABMS Izrač. zaC2oHi7N5OSF2Na (M+Na+): 436.1020. Ugotovljeno: 436.1030.
Anal. izrač. za C20H17N5OSF2 · 0.2 H2O · 0.45 t-BuOH: C, 58.13; H, 4.90; N, 15.55; S, 7.12. Ugotovljeno: C, 57.88; H, 4.79; N, 15.16; S, 6.95.
• Primer C(130): 2-[4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-fenil benzoat
Naslovno spojino smo pripravili kot je opisano za Primer C(1). Poleg tega smo po flash kolonski kromatografiji izolirali dva druga reakcijska produkta in ju identificirali: karakteristike za (Z)- in (E)-4-(2-hidroksi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2-iliden-cianamid sledijo spodaj. 4-Nitro-fenil izotiocianat in 2'-benzoiloksi-2-bromo-acetofenon sta dala naslovno spojino kot rumeno trdno snov s tališčem 258-260°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.35 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.98-8.04 (4H, m), 7.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35-7.67 (1H, m), 7.52-7.63 (4H, m), 7.39-7.45 (2H, m).
13C NMR (MeOH-d4): δ 181.5, 166.4, 164.4, 147.2, 145.8, 142.0, 135.2, 134.3, 131.2, 130.0,129.3,129.2,128.3,126.5,125.6,123.9,118.3.
Anal. izrač. za C23H16N4O5S: C, 59.99; H, 3.50; N, 12.17; S, 6.96. Ugotovljeno: C, 58.25; H, 3.54; N, 11.77; S, 6.94.
-127Komponento, ki se je prej eluirala, (Z)-4-(2-hidroksi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2iliden-cianamid, ki ima strukturno formulo
jrOR smo jZ0|jra|i kOt rumeno amorfno trdno snov.
1H NMR (DMSO-dg): δ 9.79 (1 H, s), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 7.5, 7.4, 1.5 Hz), 7.05 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz), 6.65 (1 H, d, 8.2 Hz).
13C NMR (MeOH-d4): δ 176.8, 157.9, 150.3, 143.6, 141.7, 134.4, 134.2, 132.0, 126.0, 122.1,119.5,119.3,117.9,107.3.
HRFABMS: Izrač. za CigHioN403S (MH+): 339.0552. Ugotovljeno: 339.0550.
Komponento, ki se je kasneje eluirala, (E)-4-(2-hidroksi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2iliden-cianamid, ki ima strukturno formulo
, smo izolirali kot rumeno amorfno trdno snov.
H NMR (DMSO-dg): δ 13.2 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.6, 7.5,1.1 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 7.5,1.1 Hz), 7.25 (1H, dd,
J = 8.1 1.0 Hz), 7.13 (1 H, d, 9.2 Hz), 7.01 (1 H, s).
13C NMR (MeOH-d4); δ 174.8, 162.1, 152.2, 143.6, 134.0, 131.4, 129.9, 126.4, 126.2,
122.0,121.5,117.8,105.6.
ESIMS: Izrač. za C^Hk^OsS (MH+): 339. Ugotovljeno: 339.
• Primer C(131): (4-amino-2-{4-f4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol5-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
-128-
-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
KO
'N02 , smo najprej pripravili na način, analogen tistemu za pripravo terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer C(103). 1 -(4-Nitro-fenil)piperazin in 1,1,1-trifluoro-2-jodo-etan sta dala rumenooranžno trdno snov v 33% surovem dobitku.
1H NMR (CDCI3): 8 8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.51-3.38 (4H, m), 3.10-2.99 (2H, m), 2.87-2.77 (4H, m).
4-(4-(2,2,2-Trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilin, ki ima strukturno formulo
Oz
NH2 smo nato pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2trifluoro-etil)-piperazin je dal bledorjavo trdno snov v 100% surovem dobitku.
1H NMR (CDCI3): 5 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, bs), 3.113.06 (6H, m), 2.86 (4H, dd, J = 5.1,4.7 Hz).
1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
, smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4-izotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina za Primer C(70) iz 4-(4-(2,2,2-trifluoro-etil)piperazin-1 -il]-anilina, da smo dobili rjav prašek v 89% dobitku.
1H NMR (CDCI3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J =
4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1,4.8 Hz).
-129Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin in 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenon (iz Primera C(79)) sta po čiščenju s kolonsko kromatografijo s 5% MeOH v CHCI3 kot topilom dala rumen prašek v 63% dobitku s tališčem 99-102°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.12 (1H, bs), 7.58-7.46 (1H, m), 7.30 (2H, bd, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.24 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.12 (4H, dd, J = 4.1,5.0 Hz), 2.76 (4H, bd, J = 4.6 Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829,1617,1588,1547,1462,1426,1231 cm'1. Anal. izrač. za C22H2OF2N5OS · 0.15 CHCI3: C, 51.62; H, 3.94; N, 13.59; S, 6.22. Ugotovljeno: C, 51.68; H, 3.93; N, 13.39; S, 6.03.
• Primer C(131): (4-amino-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1 -il]-fenilamino)-tiazol-5il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanon
-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
Κ/'-ι/'Τ
NO2 , smo najprej pripravili na način, analogen tistemu za pripravo terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer C(103). 1 -(4-Nitro-fenil)piperazin in 1,1,1 -trifluoro-2-jodo-etan sta dala rumenooranžno trdno snov v 33% surovem dobitku.
1H NMR (CDCI3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.51-3.38 (4H, m), 3.10-2.99 (2H, m), 2.87-2.77 (4H, m).
4-[4-(2,2,2-Trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilin, ki ima strukturno formulo
NH2 , smo nato pripravili na način, analogen tistemu za
-130pripravo 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2trifluoro-etil)-piperazin je dal bledorjavo trdno snov v 100% surovem dobitku.
1H NMR (CDCI3): δ 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, bs), 3.113.06 (6H, m), 2.86 (4H, dd, J = 5.1,4.7 Hz).
1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin, ki ima strukturno formulo _ .s
X .
smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4-izotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina za Primer C(70) iz 4-(4-(2,2,2-trifluoro-etil)piperazin-1 -iljanilina, da smo dobili rjav prašek v 89% dobitku.
1H NMR (CDCI3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J =
4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1,4.8 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer C(1). 1-(4lzotiocianato-fenil)-4-(2,2,2-trifiuoro-etil)-piperazin in 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenon (iz Primera C(79)) sta po čiščenju s kolonsko kromatografijo s 5% MeOH v CHCI3 kot topilom dala rumen prašek v 63% dobitku s tališčem 99-102°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.12 (1H, bs), 7.58-7.46 (1H, m), 7.30 (2H, bd, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.24 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.12 (4H, dd, J = 4.1, 5.0 Hz), 2.76 (4H, bd, J = 4.6 Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829,1617,1588,1547,1462,1426,1231 cm'1. Anal. izrač. za C22H2OF2N5OS · 0.15 CHCI3: C, 51.62; H, 3.94; N, 13.59; S, 6.22. Ugotovljeno: C, 51.68; H, 3.93; N, 13.39; S, 6.03.
• Primer D(1): (3-amino-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanon
Zmes naslovne spojine iz Primera A(1) ((4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(3-nitrofenil)metanon, 520 mg, 1.53 mmol) in 10% paladija na ogljiku (80 mg) v THF (10 ml) smo
-131preko noči mešali v atmosferi vodika. Katalizator smo odfiltrirali in filtrat koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 470 mg surove trdne snovi, ki smo jo prekristalizirali iz zmesi etil acetata in benzena, da smo dobili 100 mg (19% dobitek) svetlo rumenega praška s tališčem 162-164°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.75 (1H, s), 8.42 (2H, bs), 8.15 (2H, bs), 7.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 7.8 Hz).
FABMS (MH+): 311.
Anal. izrač. za C16H14N4OS · H2O · CgHg: C, 59.30; H, 4.98; N, 16.66; S, 9.54. Ugotovljeno: C, 59.02; H, 4.61; N, 16.34; S, 9.25.
• Primer D(2): (4-amino-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer D(1). Katalitska redukcija naslovne spojine iz Primera A(2) ((4-nitro-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5il)-metanona) je po prekristalizaciji iz EtOH dala 410 mg (90% dobitek) rdečega amorfnega praška s tališčem > 300°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.85 (1H, bs), 8.44-8.20 (2H, bs), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz).
FABMS (MH+): 311.
Anal. izrač. za CigH-|4N4OS · 0.5 H2O: C, 60.17; H, 4.73; N, 17.54; S, 10.04. Ugotovljeno: C, 60.09; H, 4.73; N, 17.58; S, 9.93.
• Primer D(3): [4-amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazoI-5-il]-(2-amino-fenil)-metanon
O
-132Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer D(1). Katalitska redukcija naslovne spojine iz Primera C(4) je dala 26 mg (30% dobitek) amorfne trdne snovi.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.38 (1H, s), 8.06 (2H, bs), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.75 (2H, s), 2.88 (6H, s).
FABMS (MH+); 354.
Anal. uzrač. za CjgHigNsOS · 0.5 H2O · 0.3 MeOH: C, 59.07; H, 5.74; N, 18.82; S, 8.62. Ugotovljeno; C, 59.24; H, 5.56; N, 18.51; S, 8.36.
• Primer D(4); [4-amino-2-(4-amino-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanon
Naslovno spojino smo pripravili na način, podoben tistemu, opisanem za Primer D(1). Katalitska redukcija naslovne spojine iz Primera A(8) (to je, [4-amino-2-(4-nitrofenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanona, 450 mg, 1.32 mmol) je po prekristalizaciji iz etanola dala 120 mg (29% dobitek) oranžnega praška s tališčem 167-169°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.38 (1H, s), 8.15 (2H, bs), 7.64-7.55 (2H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.20 (2H, bs).
FABMS (MH+): 311.
Anal. izrač. za C-jgH^N^S · H2O: C, 56.96; H, 5.08; N, 16.61; S, 9.50. Ugotovljeno: C, 56.94; H, 5.07; N, 16.60; S, 9.64.
• Primer D(5): 4-[4-amino-5-(3-amino-5-amino-tiofen-2-karbonil)-tiazol-2-ilamino]benzensulfonamid
-133Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru D(1). Naslovno spojino iz Primera C(95) smo hidrogenirali in prekristalizirali iz EtOH, da smo dobili rjav prašek v 96% dobitku s tališčem 268-271 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (1H, s), 7.91 (2H, s), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, s), 6.43 (2H, s), 5.81 (1H, s), 2.34 (3H, s).
FABMS (MH+): 410.
Anal. izrač. za C15H15N5O3S3 · 0.1 H2O · 0.3 EtOH: C, 44, 07; H, 4.03; N, 16.47; S, 22.63. Ugotovljeno: C, 44.23; H, 3.93; N, 16.07; S, 23.01.
• Primer E(1): 4-[4-amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzojska kislina
H
K suspenziji naslovne spojine iz Primera A(5) (to je, etil 4-[4-amino-5-(2-nitro-benzoil)tiazol-2-ilamino]-benzoata, 950 mg, 2.3 mmol) v metanolu (15 ml) smo dodali 3N NaOH (10 ml). Po 30 minutah smo zmes nakisali na pH 4 z 1N HCI, pri čemer je nastala rumena oborina. Zmes smo razredčili z vodo (100 ml). Trdno snov smo odfiltrirali in sprali z vodo. Prekristalizacija iz etanola je dala 672 mg (76% dobitek) rumenih kristalov s tališčem 289292°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.75 (1H, s), 11.13 (1 H, s), 8.12 (2H, bs), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.78-7.68 (4H, m).
FABMS (MH+): 385.
Anal. izrač. za C-jgH-jgN^sS: C, 53.12; H, 3.15; N, 14.58; S, 8.34. Ugotovljeno: C, 53.29; H, 3.25; N, 14.31; S, 8.11.
• Primer E(2): 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzojska kislina
O
-134K suspenziji etil 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzoata (500 mg, 1.12 mmol; Primer C(34)) v MeOH (10 ml) smo dodali 1N vodni NaOH (3.4 ml, 3.4 mmol). Po 4 urah smo nastalo zmes nakisali z 1N vodno HCI na pH 3 in filtrirali. Izolirana rjava trdna snov je kristalizirala v EtOH, da smo dobili 330 mg (70% dobitek) svetlo rjavih kristalov s tališčem 298.5-300°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 13.15 (1 H, s), 11.14 (1 H, s), 8.31 (2H, bs), 8.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (4H, S), 7.77 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, s).
HRFABMS (M+Na+): Izrač.: 441.0303. Ugotovljeno: 441.0320.
Anal. izrač. za C17H14N4O5S2 · 0.4 H2O: C, 47.97; H, 3.50; N, 13.16; S, 15.07. Ugotovljeno: C, 48.04; H, 3.48; N, 12.98; S, 15.18.
• Primer F: 2-[4-amino-2-(4-metoksi-fenilamino)-tiazol-5-karbonil]-benzonitril
K raztopini spojine iz Primera C(12) (2.00 g, 4.43 mmol) v piridinu (5 ml) smo dodali bakrov(l) cianid (709 mg, 8.86 mmol) in zmes segreli, da je potekal refluks. Po 2 urah smo nastalo zmes pustili ohladiti, jo nakisali z 1N vodno HCI in ekstrahirali z 20% MeOH v CHCI3. CHCI3 ekstrakte smo združili, sprali s H2O in slanico, posušili preko Na2SO4 in uparili, da smo dobili temnorjavo viskozno olje, ki smo ga očistili s preparativno tankoplastno kromatografijo s 5% MeOH v CH2CI2 in oborili iz EtOH, da smo dobili 255 mg (61% dobitek) rumene amorfne trdne snovi, ki se je razkrojila pri 110-116°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.70 (1H, s), 8.24 (2H, bs), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.66 (2H, m), 7.61 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (3H, s).
FABMS (MH+):351.
Anal. izrač. za C18H14N4O2S · 0.25 H2O · 0.2 EtOH: C, 60.69; H, 4.35; N, 15.39; S, 8.81. Ugotovljeno: C, 60.84; H, 4.24; N, 15.07; S, 9.02.
• Primer G: [4-amino-2-(1 H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-amino-2,6-diklorofenii)-metanon
-135-
Naslovno spojino iz Primera C(82), N-{3-[4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol5-karbonil]-2,4-dikloro-fenil}-acetamid (100 mg, 0.220 mmol) smo dali v 6N vodno HCI (4 ml) in mešali pri sobni temperaturi 24 ur. Zmes smo naravnali na pH 7 z 2N vodnim NaOH in nastalo bledo rumeno oborino odfiltrirali, sprali s H2O, prekristalizirali iz zmesi MeOH in H2O in posušili v visokem vakuumu. Rumeno trdno snov smo dobili v 36% dobitku s tališčem 235-237°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (1H, bs), 7.86 (2H, bs), 7.38-7.62 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.50 (1H, bs).
IR (KBr): 3177,1614,1543,1443,1308 cm'1.
FABMS (MH+); 419.
Anal. izrač. za C17H-12CI2N6OS · 0.8 H2O · 1 MeOH: C, 46.42; H, 3.81; N, 18.04; S, 6.88. Ugotovljeno: C, 46.37; H, 3.45; Cl, 15.29; N, 17.84; S, 6.77.
• Primer H(1): [4-amino-2-(4-piperazin-1-ii-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)metanon trihidrokiorid
H
Naslovno spojino smo pripravili kot sledi. K raztopini naslovne spojine iz Primera C(104) (100 mg, 0.20 mmol) v zmesi THF (1ml) in MeOH (0.5 ml) smo dodali raztopino 4N HCI v dioksanu (200 μΙ, 0.80 mmol). Nastalo suspenzijo smo pri temperaturi refluksa segrevali 2 uri. Suspenzijo smo pustili ohladiti in jo filtrirali. Izolirano trdno snov smo sprali z brezvodnim etrom in posušili, da smo dobili rumeno trdno snov v 97% dobitku s tališčem 198-200°C.
-1361H NMR (DMSO-dg): δ 10.80 (1 H, m), 9.22 (1 H, bs), 7.60 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.08 (3H, m), 3.38 (4H, d, J = 4.4 Hz), 3.22 (4H, s), 2.18 (3H, s).
IR (KBr): 3177,1614,1543,1443,1308 cm'1.
HRFABMS: Izrač. zaC19H22N5OS2 (MH+): 400.1266. Ugotovljeno: 400.1254.
Anal. izrač. za C19H2iN5OS2 · 0.6 H2O · 3 HCI: C, 43.91; H, 4.89; N, 13.47; S, 12.34. Ugotovljeno: C, 43.61; H, 4.97; N, 13.12; S, 12.16.
• Primer H(2): (3-amino-2,6-dikloro-fenil)-[4-amino-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-tiazol5-il]-metanon trihidroklorid
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer H(1). Naslovna spojina iz Primera C(106) je dala rumeno trdno snov v 48% dobitku s tališčem > 280°C.
1H NMR (DMSO-dg); δ 8.88 (1H, bs), 8.00 (1H, bs), 7.40 (2H, bs), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.38 (4H, s), 3.12 (4H, s).
IR (KBr): 3406,1618,1560,1458,1308 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C2oH2lCI2N6OS (MH+): 463.0875. Ugotovljeno: 463.0862.
Anal. izrač. za θ2θΗ2θθ'2Ν6θθ · 3 HCI · 0.5 dioksana: C, 42.84; H, 4.41; Cl, 28.74; N, 13.62; S, 5.20. Ugotovljeno: C, 42.96; H, 4.47; Cl, 28.58; N, 13.53; S, 5.15.
• Primer H(3): [4-amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dikloro-fenil)metanon
NHo
Naslovno spojino smo pripravili na način kot je tisti, opisan za Primer H(1). Naslovna spojina iz Primera C(105) je dala rumeno trdno snov v 44% dobitku s tališčem 298-300°C. 1H NMR (DMSO-dg): δ 7.60-7.50 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.44 (4H, bs).
IR (KBr); 3395, 2959,1618,1513,1425 cm'1.
-137HRFABMS: Izrač. za C20H20CI2N5OS (MH+): 448.0766. Ugotovljeno: 448.0749.
Anal. izrač. za C20H19CI2N5OS · 1.2 H2O · 0.9 HCI: C, 47.78; H, 4.47; Cl, 20.45; N, 13.93; S, 6.38. Ugotovljeno: C, 47.99; H, 4.38; Cl, 20.57; N, 13.56; S, 6.24.
• Primer J(1): [4-amino-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trikloro-fenil)metanon
{4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-triklorofenil)-metanon, ki ima strukturno formulo
kot je opisan za Primer C(1). 1-t-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin (iz Primera C(101)) in 2-bromo-2’,4',6,-trikloroacetofenon (iz Primera C(107)) sta dala črno smolo, ki se je oborila iz EtOH, da smo dobili 144 mg (50%) rumenega amorfnega praška s tališčem 192-193°C (se razkroji).
1H NMR (DMSO-de): δ 7.78 (2H, s), 7.33 (2H, bm), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.15-3-05 (4H, m), 1.45 (s, 9H).
IR (KBr): 3389, 3276, 3166,1676,1608,1577, 1544,1461,1421,1366,1235, 1202, 1164 -1 cm .
HRFABMS: Izrač. za C25H26CI3N5O3SCS (M+Cs+); 715.9847. Ugotovljeno: 715.9822. Anal. izrač. za 025^6^5038 · 0.75 H2O · 0.4 EtOH: C, 50.40; H, 4.90; N, 11.39; Cl, 17.30; S, 5.22. Ugotovljeno: C, 50.69; H, 5.16; N, 10.98; Cl, 17.70; S, 4.90.
Naslovno spojino smo pripravili kot sledi. {4-Amino-2-[4-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-trikloro-fenil)-metanon (50 mg, 0.086 mmol) smo mešali v trifluoroocetni kislini (TFA; 0.5 ml) pri 0°C. Po 20 min pri 0°C smo dodali minimalno količino vode in za nevtralizacijo uporabili nasičen vodni NaHCO3. Nastalo suspenzijo
-138smo filtrirali, da smo dobili rumeno pasto, ki je z zmesjo MeOH in CHCI3 dala suspenzijo in je vodila do izolacije 22 mg (42%) rumenega amorfnega praška.
1H NMR (DMSO-dg): δ 7.80 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr): 3396, 3284, 3178,1676,1614,1543,1461,1423,1202,1137 cm'1.
HRFABMS: Izrač. zaC2oH18CI3N5OS (MH+): 484.0346. Ugotovljeno: 484.0333.
Anal. izrač. za C20Hi8Cl3N5OS · 0.8 MeOH · 0.8 CHCI3: C, 42.96; H, 3.67, N, 11.60. Ugotovljeno: C, 42.87; H, 3.45; N, 11.27.
• Primer J(2); [4-amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)metanon
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer J(1). K naslovni spojini iz Primera C(101) (250 mg, 0.48 mmol) v CH2CI2 pri 0°C smo dodali TFA (5 ml). Po 20 min pri 0°C smo nastalo bistro raztopino koncentrirali v vakuumu do preostanka, ki smo ga suspendirali v minimalni količini vode, ohladili na 0°C in naalkalili z nasičenim Na2CO3 na pH 9. Trdno snov smo zbrali in prekristalizirali iz EtOH, da smo dobili 116 mg (58% dobitek) rumene trdne snovi s tališčem 190-193°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.13 (2H, bs), 7.52 (1H, p, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.24 (4H, bs), 3.13 (4H, bs).
HRFABMS (MH+): Izrač.: 416.1357. Ugotovljeno: 416.1370.
Anal. izrač. za C20Hi9N5OSF2 · 0.7 H2O · 0.7 CF3COOH: C, 49.96; H, 4.11; N, 13.49; S, 6.17. Ugotovljeno: C, 50.16; H, 4.33; N, 13.14; S, 6.06.
• Primer J(3): [4-amino-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trifluoro-fenil)metanon
-139{4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-trifluorofenil)-metanon, ki ima strukturno formulo
smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer C(1). 1-terc-Butoksikarbonil-4-(4-izotio-cianato-fenil)-piperazin (iz Primera C(101) in 2'-bromo-2,4,6-trifluoroacetofenon (iz Primera C(115) sta dala rumeno trdno snov, ki je kristalizirala iz EtOH, da smo dobili 200 mg (80%) rumenega amorfnega praška, ki je potemnel pri 125-130°C, s tališčem 132-135°C (se razkroji).
1H NMR (CD3CN): δ 8.69 (1H, bs), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.10 (4H, m), 3.74-3.62 (4H, m), 3.28-3.20 (4H, m), 1.60 (s, 9H).
IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121,1035, 999 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C25H27F3N5O3S (MH+): 534.1787. Ugotovljeno: 534.1772.
Anal. izrač. za C25H26F3N5O3S * 1 H2O« 0.5 EtOH: C, 54.35; H, 5.44; N, 12.19: S, 5.58. Ugotovljeno: C, 54.26; H, 5.07; N, 11.92; S, 5.50.
Naslovno spojino smo v glavnem pripravili kot je opisano za Primer J(1), da smo dobili rjavo trdno snov, ki smo jo očistili s kolonsko kromatografijo z zmesjo 10% MeOH v CHCI3 kot topilom, da smo dobili 57 mg (60%) rumenooranžne amorfne trdne snovi, ki se je razkrojila nad 205°C.
1H NMR (CD3CN): δ 7.78 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.303.18 (4H, m), 3.14-3.02 (4H, m).
IR (KBr); 33406,1603,1544, 1430,1237,1120,1034 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C20H18F3N5OS (MH+): 434.1262. Ugotovljeno: 434.1274.
Anal. izrač. za C20H18F3N5OS · 0.7 MeOH · 0.7 CHCi3: C, 47.65; H, 4.02; N, 12.98; S, 5.94. Ugotovljeno: C, 47.84; H, 3.64; N, 12.59; S, 5.69.
• Primer J(4): 4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N-piperidin-4-iImetiIbenzensulfonamid
-140-
N-terc-Birtoksikarbonil-4-karbamoil-piperidin, ki ima strukturno formulo
O '—' O , smo pripravili kot sledi. K izonipekotamidu (5.00 g, 39.0 mmol) v dioksanu (100 ml) smo dodali di-terc-butil dikarbonat (8.51 g, 39.0 mmol) in N,Ndiizopropiletilamin (6.0 ml, 42.9 mmol). Zmes smo pustili mešati preko noči, potem smo jo pod znižanim tlakom uparili do suhega. Preostanek smo porazdelili med CHCI3 in 1N HCI. Organsko plast smo sprali z vodo in slanico, posušili preko Na2SO4 in koncentrirali, da smo dobili 8.3 g (93% dobitek) bele trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 5.53 (2H, bs), 4.03 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.33 (2H, tt, J = 11.8, 3.7 Hz), 2.08 (2H, bs), 1.89 (2H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 1.69 (1H, dd, J = 11.8, 4.4 Hz), 1.651.57 (1H, m), 1.44 (9H, S).
4-Aminometil-N-terc-butoksikarbonil-piperidin, ki ima strukturno formulo
O '—' , smo pripravili kot sledi. K N-terc-butoksikarbonil-4karbamoil-piperidinu (15.6 mmol) v THF (40 ml) pri -78°C smo v atmosferi Ar dodali L1AIH4 (592 mg, 15.6 mmol). Zmes smo pustili počasi segreti na sobno temperaturo in jo po pol ure ponovno ohladili na -78°C, pogasili z etil acetatom in porazdelili med EtOAc in 2N NaOH. Organsko plast smo ločili, posušili preko K2CO3 in koncentrirali, da smo dobili 1.98 g (59% dobitek) rumene gošče, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
N-terc-Butoksikarbonil-4-[(4-nitro-benzensulfonilamino)-metil]-piperidin, ki ima strukturno
-141^θ2τ|-Ο·Ν02 formulo 0 '—' , smo pripravili kot sledi. 4Nitrobenzensulfonil klorid (2.05 g, 9.24 mmol) smo dodali k raztopini 4-aminometil-N-tercbutoksikarbonil-piperidina (1.98 g, 9.24 mmol) v THF (20 ml) pri sobni temperaturi. Zmes smo refluktirali 1 uro, koncentrirali v vakuumu in porazdelili med CH2CI2 in 1N HCI. Organsko plast smo sprali s slanico, posušili preko Na2SO4, spustili skozi plast silikagela in koncentrirali, da smo dobili 1.71 g (46% dobitek) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
4-[(4-Amino-benzensulfonilamino)-metil]-N-terc-butoksikarbonil-piperidin, ki ima strukturno ^yryH-0-NH2 formulo o '—' , smo pripravili kot sledi. N-tercButoksikarbonil-4-[(4-nitro-benzensulfonilamino)-metil]-piperidin (1.70 g, 4.26 mmol), 10% Pd/C (250 mg), MeOH (10 ml) in THF (10 ml) smo 2 uri mešali v atmosferi vodika in filtrirali. Filtrat smo koncentrirali do ostanka, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo z zmesjo 5% MeOH v CHCI3 kot topilom, da smo dobili 1.39 g (88% dobitek) bele trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
N-terc-Butoksikarbonil-4-[(4-izotiocianato-benzensulfonilamino)-metil]-piperidin, ki ima strukturno formulo o / >smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4-izotiocianato-fenil)-morfolina za Primer C(54). 4-[(4Amino-benzensulfonilamino)-metil]-N-terc-butoksikarbonil-piperidin je dal rumeno trdno snov v 39% dobitku, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
4-{[4-(5-Acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-benzensulfonilamino]-metil}-N-tercbutoksikarbonil-piperidin, ki ima strukturno formulo
-142
, smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). N-terc-Butoksikarbonil-4-[(4izotiocianato-benzensulfonilamino)-metil]-piperidin in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumeno trdno snov v 50% dobitku.
1H NMR (DMSO-dg): δ 11.22 (1H, s), 8.20 (2H, bs), 7.84-7.73 (3H, m), 7.62-7.54 (2H, m), 7.24 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 3.89 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.35 (2H, s), 2.52 (2H, d, J = 1.2 Hz), 1.60 (2H, d, J = 10.1 Hz), 1.56-1.42 (1H, m), 1.39 (9H, s), 0.91 (2H, d, J = 12.8 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru J(1). 4-{[4-(5-Acetil-4-amino-tiazol-2-iIamino)-benzensulfonilamino]-metil}-N-tercbutoksikarbonil-piperidin je dal rjavo trdno snov v 28% dobitku.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.11 (2H, bs), 7.70 (4H, bs), 7.58-7.42 (1H, m), 7.20 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.80 (2H, bs), 3.05 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.60 (2H, d, J =
6.8 Hz), 1.65 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.52 (1H, bs), 1.07 (2H, d, J = 10.0 Hz).
HRFABMS (MH+)'· Izrač.: 507.1210. Ugotovljeno: 507.1206.
Anal. izrač. za C22H23N5O3S2F2 · 0.1 CH3OH · 0.2 CF3COOH: C, 50.65; H, 4.73; N, 13.12; S, 12.02. Ugotovljeno: C, 50.92; H, 4.46; N, 12.87; S, 12.18.
• Primer J(5): {4-amino-2-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-feniIamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
2,6-cis-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
-143-
, smo najprej v glavnem pripravili kot je opisano za 3R-metil-1 (4-nitro-fenil)-piperazin za Primer C(124). cis-2,6-Dimetilpiperazin je dal 2.19 g (100% dobitek) rumenega praška s tališčem 130-131.5°C, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.03 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 2.82-2.68 (2H, m), 2.44-2.33 (3H, m), 1.03 (6H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr): 1596,1509,1482,1316,1252,1193,1119,1101 cm'1.
Anal. izrač. za C12H17N3O2: C, 61.26; H, 7.28; N, 17.86. Ugotovljeno: C, 61.25; H, 7.42, N, 17.84.
1-terc-Butoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo
fenil)-piperazinu (1.00 g, 4.25 mmol) v dioksanu (20 ml) smo dodali di-terc-butil dikarbonat (1.12 g, 5.12 mmol) in N,N-diizopropiletilamin (1.37 ml, 9.76 mmol). Po 3 urah pri 80°C smo zmes pustili ohladiti in jo uparili do suhega. Trdne snovi smo suspendirali v vodi, odfiltrirali, sprali z vodo in posušili v vakuumu, da smo dobili 1.40 g (98% dobitek) rumenega praška, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.12 (2H, ddd, J = 7.3, 2.1, 2.1 Hz), 6.80 (2H, ddd, J = 7.3, 2.1, 2.1 Hz), 4.30 (2H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4.5 Hz), 3.71 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.22 (dd, 2H, J =
12.8, 4.5 Hz), 1.49 (9H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr); 1689,1594,1489,1400,1322,1257,1057 cm
1-{4-Amino-fenil)-4-terc-butoksikarbonil-3,5-dimetil-piperazin, ki ima strukturno formulo
-144-
, smo pripravili kot sledi. Hidrogeniranje surovega 1terc-butoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (1.48 g, 4.41 mmol) v THF (20 ml) in MeOH (20 ml) z 10% Pd/C kot katalizatorjem je dalo 1.12 g (83% dobitek) bistrega lepljivega olja, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.30 (2H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4.5 Hz), 3.71 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.21 (2H, dd, J = 13.2, 4.5 Hz), 1.49 (9H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz).
1-(terc-Butoksikarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin, ki ima strukturno
P
N , smo pripravili na način, analogen tistemu za
4-(4-izotiocianatofenil)-morfolin za Primer C(54). 1-(4-Amino-fenil)-4-terc-butoksikarbonil3,5-dimetil-piperazin je dal bistro lepljivo peno, ki smo jo prekristalizirali iz hladne zmesi etra in heksana, da smo dobili bledo rumenorjave kristale v 68% dobitku s tališčem 9798°C.
1H NMR (CDCI3): δ 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.20-4.08 (2H, m), 3.08 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 11.6, 3.9 Hz), 1.41 (9H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr): 2175, 2135,1691,1507,1395,1341,1246,1177,1098 cm'1.
Anal. izrač. za C18H25N3O2S: C, 62.21; H, 7.25; N, 12.09; S, 9.23. Ugotovljeno: C, 62.31; H, 7.32; N, 11.96; S, 9.39.
4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-2,6-cis-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il(2,6-difluorofenil)-metanon, ki ima strukturno formulo
-145-
//A
H , smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 1-(terc-Butoksikarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4izotiocianato-fenil)-piperazin in 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumeno trdno snov v 51% dobitku, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.66 (1H, s), 8.12 (2H, bs), 7.56-7.44 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.144.03 (2H, m), 3.49-3.41 (2H, m), 2.75 (2H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 1.42 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz).
FABMS (M+Na+): 566.
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru J(1). 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-2,6-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6difluorofenil)-metanon je dal rjav prašek v 52% dobitku s tališčem 293-294.5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (2H, bs), 7.56-7.44 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.48 (2H, dd, J =
10.9, 2.2 Hz), 2.88-2.76 (2H, m), 2.07 (4H, t, J = 10.9 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz). HRFABMS (MH+); izrač.: 444.1670. Ugotovljeno: 444.1658.
Anal. izrač. za C22H23N5OSF2 · 0.4 H2O: C, 58.63; H, 5.32; N, 15.54; S, 7.11. Ugotovljeno: C, 58.64; H, 5.40; N, 15.23; S, 6.96.
• Primer J(6): {4-amino-2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
_/N N°2
2,2-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo 1 smo najprej pripravili kot sledi. Surovi 2,2-dimetilpiperazin (10.0 mmol; Chu s sod., Can. J.
-146Chem., vol. 70 (1992), str. 1328-1337), 4-fluoro-nitrobenzen (5.0 mmol, 706 mg) in K2CO3 (8.3 g, 60.0 mmol) v DMSO (10 ml) smo segrevali pri 100°C 4 ure, ohladili, razredčili z vodo (100 ml) in ekstrahirali z zmesjo eter:etil acetatu (200:50 ml). Organsko plast smo sprali z vodo (3x) in slanico ter koncentrirali, da smo dobili 1.17 g (100% dobitek) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 3.20 (2H, s), 3.07 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 1.21 (6H, s).
1-terc-Butoksikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, ki ima strukturno formulo no2
O \> \=/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4-amino-fenil)-4-(terc-butoksikarbonil)-2,6-dimetil-piperazina za Primer J(5). 2,2-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin je dal svetlo rumeno trdno snov v 99% dobitku, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja..
1H NMR (CDCI3): δ 8.15 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.90 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.53 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1.44 (6H, s).
1-(4-Amino-fenil)-4-(terc-butoksikarbonil)-3,3-dimetil-piperazin, ki ima strukturno formulo r\ nh2
O \—t \=/ , smo pripravili kot sledi. 1-terc-Butoksikarbonil-2,2dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin (700 mg, 2.09 mmol) in 10% Pd/C (100 mg) v THF (15 ml) in MeOH (15 ml) smo v atmosferi vodika mešali 2 uri in filtrirali. Filtrat smo koncentrirali v vakuumu, da smo dobili svetlo rjavo goščo, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 6.69-5.65 (4H, m), 3.67 (2H, dd, J = 5.8, 5.4 Hz), 3.21-3.14 (2H, m), 3.01 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.43 (6H, s).
1-(terc-Butoksikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izotiocianato-fenil)-piperazin, ki ima strukturno
-147-
NCQ formulo O Υ-—7 ^=7 , smo pripravili analogno kot 4-izotiocianatobenzamid za C(102). 1-(4-Amino-fenil)-4-(terc-butoksikarbonil)-3,3-dimetil-piperazin je dal belo trdno snov v 80% dobitku, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.85 (2H, dd, J =
5.9, 5.5 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.37 (2H, s), 1.57 (9H, s), 1.44 (6H, s).
4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-2,2-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6difluorofenil)-metanon, ki ima strukturno formulo
, smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru C(1). 1-(terc-Butoksikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4izotiocianato-fenil)-piperazin in 2-bromo-2',6'-difluoro acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rumen prašek v 60% dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10.58 (1H, s), 8.13 (2H, bs), 7.61-7.48 (1H, m), 7.40-7.15 (5H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 5.8, 5.3 Hz), 3.41-3.30 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.39 (6H,S).
Naslovno spojino smo pripravili na način, analogen tistemu, uporabljenem v Primeru J(1). 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-2,2-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6difluorofenil)-metanon je dal rumeno trdno snov v 51% dobitku s tališčem 205-210°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.15 (2H, bs), 7.63-7.54 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 3.02-2.95 (2H, m), 2.92 (2H. s), 1.21 (6H, s).
IR (KBr): 3276, 2961,1620,1590,1546,1516,1464,1429,1364,1257,1232,1002 cm'1. HRFABMS (MH+): Izrač.: 444.1670. Ugotovljeno: 444.1657.
Anal. izrač. za C22H23N5OSF2 · 0.7 CH3OH: C, 58.51; H, 5.58; N, 15.03; S, 6.88. Ugotovljeno: C, 58.601; H, 5.68; N, 14.87; S, 6.76.
-148• Primer K: {4-amino-2-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
ΙΊ
1-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-2-il-piperazin, ki ima strukturno formulo
0-0~0~N°2 \__xi' \_( \=J , smo najprej pripravili na način, analogen tistemu za pripravo terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer C(103). 1-Piridin-2-ilpiperazin in 4-fluoronitrobenzen sta dala rumeno trdno snov v 85% dobitku.
1H NMR (CDCI3): δ 8.13-8.28 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.52 (1H, ddd, J = 15.7, 7.3, 2.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.70 (2H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 3.78 (4H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 5.7, 3.3 Hz).
4-(1-Piridin-2-il-piperazin-4-il)-anilin, ki ima strukturno formulo zy/-\_/-yNH2 \/ \=/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo
4-(4-metii-piperazin-1 -il)-anilina za Primer C(70). 1 -(4-Nitro-fenil)-4-piridin-2-il-piperazin je dal sivo trdno snov v 94% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja. 1H NMR (CDCI3): δ 8.22 (1H, bd, J = 3.5 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 17.6, 7.2, 1.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.62-6.78 (4H, m), 3.72 (4H, dd, J = 5.2, 5.0 Hz), 3.48 (2H, bs), 3.18 (4H, t, J = 5.2, 5.0 Hz).
1-(4-lzotiocianato-fenil)-4-piridin-2-il-piperazin, ki ima strukturno formulo
N=f\{ \—( \=/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4-izotiocianato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazinaza Primer C(127). 4-(4-Piridin-2-ilpiperazin-1-il)-anilin je dal 2.2 g (95% dobitek) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
-1491H NMR (CDCI3): δ 8.26 (1 Η, bd, J = 6.3 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 18.1, 7.1, 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82-7.00 (4H, m), 4.10 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 3.48 (4H, dd, J = 5.3, 5.2 Hz).
Naslovno spojino smo pripravili kot sledi. K raztopini 1 -(4-izotiocianato-fenil)-4-piridin-2-ilpiperazina (250 mg, 0.84 mmol) v suhem MeOH (4 ml) smo dodali cianamid (35 mg, 0.84 mmol) in svežo raztopino NaOH (67 mg, 1.67 mmol) v suhem MeOH (4 ml). Po 1 uri smo dodali 2-bromo-2',6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79); 178 mg, 0.76 mmol). Naslednji dan smo nastalo rumeno suspenzijo filtrirali. Trdno snov smo sprali s H2O in posušili v visokem vakuumu, da smo dobili rumeno trdno snov v 86% dobitku s tališčem 138-140°C. 1H NMR (DMSO-dg): δ 8.12 (2H, dd, J = 6.5,1.7 Hz), 7.42-7.60 (2H, m), 7.32 (2H, bd, J =
8.5 Hz), 7.08 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.64 (1 H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 3.62 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.7 Hz).
IR (KBr): 3369, 3180, 2835,1620,1597,1546,1466,1433,1232 cm'1.
HRFABMS: Izrač. za C25H23F2N6OS (MH+): 493.1622. Ugotovljeno: 493.1608.
Anal. izrač. za C25H22F2N6OS · 0.9 H2O: C, 58.90; H, 4.90; N, 16.49; S, 6.29. Ugotovljeno: C, 58.91; H, 4.64; N, 16.55; S, 6.24.
• Primer L: {4-amino-2-[4-(4-karboksamido-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6difluoro-fenil)-metanon
4-Karboksamido-1-(4-nitro-fenil)-piperidin, ki ima strukturno formulo
NO2 , smo pripravili na način, analogen tistemu za terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetat za Primer C(103). 4-Fluoronitrobenzen in izonipekotamid sta dala rumen prašek v 98% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
-1501H NMR (CD3OD): δ 8.22 (2Η, d, J = 9.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.20 (2H, d, J =
12.5 Hz), 3.16 (2H, ddd, J = 25.6,13.3, 2.7 Hz), 2.62-2.70 (1 H, m), 2.02 (2H, bd, J = 10.3 Hz), 1.85-1.95 (2H, m).
1-(4-Amino-fenil)-4-karboksamido-piperidin, ki ima strukturno formulo , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo
4-4-metil-piperazin-1-il)-anilina za Primer C(70). 4-Karboksamido-1-(4-nitro-fenil)-piperidin je dal bledo rumen prašek v 100% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CD3OD): δ 6.60 (2H, bs), 6.42 (2H, bs), 3.22 (2H, bs), 2.38 (2H, bs), 2.02 (1H, bs), 1.72-1.92 (4H, m).
4-Karboksamido-1-(4-izotiocianato-fenil)-piperidin, ki ima strukturno formulo Η2\_Ζ~λ = =
Q λ-/ \-ff N S , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo 1-(4-izotiocianato-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina za Primer K(1). 1 -(4-Amino-fenil)4-karboksamido-piperidin je dal krem obarvan prašek v 93% dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.50 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 3.74 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.82 (2H, ddd, J = 24.3, 12.5, 2.8 Hz), 2.30-2.40 (1H,
m), 1.80-2.08 (4H, m).
Naslovno spojino smo pripravili kot sledi. K raztopini 4-karboksamido-1-(4-izotiocianatofenil)-piperidina (198 mg, 0.76 mmol) v MeOH (3 ml) smo dodali cianamid (32 mg, 0.76 mmol) in raztopino natrijevega metoksida v MeOH (1.65 ml 0.5 N razt., 0.83 mmol). Po 30 min smo dodali 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenon (162 mg, 0.69 mmol; iz Primera C(79)). Po 2 urah smo dodali H2O. Rumeno oborino smo odfiitrirali, sprali z vodo in prekristalizirali iz vrelega MeOH, da smo dobili 200 mg (63% dobitek) amorfnega rumenega praška s tališčem > 300°C.
-1511H NMR (DMSO-d6): δ 7.46-7.58 (1 H, m), 7.28 (2H, dd, J = 8.8, 7.5 Hz), 7.16 (3H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.68 (2H, bd, J = 12.6 Hz), 3.64 (2H, ddd, J = 23.7, 12.1, 2.8 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 1.52-1.82 (4H, m).
HRFABMS: Izrač. za C22H21 F2N5O2SNa (M+Na+): 480.1282. Ugotovljeno: 480.1266. Anal. izrač. za C22H21F2N5O2S · 0.2 H2O: C, 57.31; H, 4.68; N, 15.19; S, 6.95. Ugotovljeno: C, 57.25; H, 4.63; N, 15.31; S, 7.01.
• Primer M: 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4karboksilna kislina
1-(4-Nitrofenil)-piperidin-4-karboksilno kislino, ki ima strukturno formulo
HO \_/ \—/ , smo pripravili na način, analogen tistemu za pripravo terc-butil [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetata za Primer C(103). 4-Fluoronitrobenzen in izonipekotinska kislina sta dala rumen prašek v 89% surovem dobitku, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.00 (2H, d, J = 10.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.80 (1H, t, J =
3.9 Hz), 3.72 (1H, t, J = 3.8 Hz), 2.98 (2H, ddd, J = 24.3,11.1, 3.0 Hz), 2.48-2.60 (1 H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m).
Benzil 1 -(4-nitrofenil)-piperidin-4-karboksilat, ki ima strukturno formulo
N°2 , smo pripravili kot sledi. K suspenziji 1 -(4-nitrofenil)-piperidin-4-karboksilne kisline (500 mg, 2.01 mmol) v acetonitrilu (10 ml) smo dodali K2CO3 (612 mg, 4.44 mmol) in benzil bromid (265 μΙ, 2.22 mmol). Nastalo zmes smo pri temperaturi refluksa segrevali 2 uri, pustili, da se je ohladila in jo razredčili s H2O. Vodno plast smo ekstrahirali z etrom (2 x 50 mi). Združene organske plasti smo posušili preko
-152MgS04, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 470 mg (64% surovi dobitek) rumene trdne snovi, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.30-7.42 (5H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.18 (2H, s), 3.92 (2H, dd, J = 3.9, 3.5 Hz), 3.10 (2H, ddd, J = 24.5, 13.7, 2.9 Hz), 2.622.70 (1H, m), 2.08 (2H, dd, J = 13.5, 3.5 Hz), 1.84-1.94 (2H, m).
Benzil 1-(4-aminofenil)-piperidin-4-karboksilat, ki ima strukturno formulo
, smo pripravili kot sledi. K raztopini benzil 1-(4nitro-fenil)-piperidin-4-karboksilata (400 mg, 1.18 mmol) v dioksanu (5 ml) in etanolu (1 ml) smo dodali kositrov(ll) klorid dihidrat (1.06 g, 4.70 mmol). Nastalo raztopino smo pri temperaturi refluksa segrevali 4 ure, pustili, da se je ohladila in k skupni trdni snovi dodali majhno količino celita. Zmesi smo naravnali pH na 8 z nasičenim vodnim NaHCO3 in jo filtrirali. Filtrat smo razredčili s H2O (50 ml) in ekstrahirali s 5% MeOH v CHCI3 (2 x 50 ml). Združeni organski plasti smo posušili preko MgSO4, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 400 mg (100% surovi dobitek) krem obarvanega praška, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CDCI3): δ 7.30 (5H, bs), 6.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.94 (2H, s), 3.28 (1H, dd, J = 3.6, 3.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 3.6, 3.0 Hz), 2.46 (2H, ddd, J = 23.2,11.8, 2.8 Hz), 2.14-2.28 (1 H, m), 1.60-1.88 (4H, m).
Benzil 1 -(4-izotiocianatofenil)-piperidin-4-karboksilat, ki ima strukturno formulo
, smo pripravili kot sledi. K raztopini benzil 1(4-amino-fenil)-piperidin-4-karboksilata (400 mg, 1.29 mmol) v THF (5 ml) pri -35°C smo zaporedoma dodali Et3N (435 μΙ, 3.12 mmol) in tiofosgen (108 μΙ, 1.42 mmol). Nastalo zmes smo pustili segreti na sobno temperaturo, jo mešali 0.5 ure, razredčili s H2O (50 ml) in ekstrahirali s CHCI3 (2 x 50 ml). Združeni organski plasti smo posušili preko MgSO4,
-153filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili 400 mg (92% v dobitku) rumenega praška, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (CD3OD): δ 8.10 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (5H, d, J = 4.5 Hz), 6.92 (2H, d, J =
9.5 Hz), 5.18 (2H, s), 4.00 (1H, t, J = 3.4 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 3.5, 3.2 Hz), 3.13 (2H, ddd, J = 24.9,13.8, 2.9 Hz), 2.71-2.77 (1H, m), 2.05 (2H, dd, J = 14.1, 3.4 Hz), 1.74-1.83 (2H, m).
Benzil 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-karboksilat,
izotiocianato-fenil)-piperidin-4-karboksilat in 2-bromo-2',6,-difluoro-acetofenon (iz Primera C(79)) sta dala rjav prašek v 82% dobitku in smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-dg): δ 7.30 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.96 (2H, s), 3.62 (2H, bd, J = 9.2 Hz), 2.80 (2H, ddd, J = 26.4, 14.1, 2.6 Hz), 2.36-2.58 (1 H, m), 2.04 (2H, bd, J = 3.1 Hz), 1.80-1.92 (2H, m).
Naslovno spojino smo pripravili kot sledi. K zmesi benzil 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-karboksilata (150 mg, 0.27 mmol) v etanolu (10 ml) smo dodali 20% paladijevega(ll) hidroksida na ogljiku (60 mg). Nastalo zmes smo v atmosferi vodika mešali 48 ur. Katalizator smo odfiltrirali na plast celita in sprali z etanolom. Filtrat smo koncentrirali pod znižanim tlakom in dodali minimalno količino etil acetata in CHCI3, da smo povzročili obarjanje. Trdno snov smo odfiltrirali, sprali z etil acetatom in posušili, da smo dobili 40 mg (30%) bledo modrega amorfnega praška s tališčem 275-277°C, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8.10 (1H, bs), 7.46-7.58 (1H, m), 7.30 (2H, bd, J = 7.5 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.58 (2H, bd, J = 12.6 Hz), 2.52 (2H, dd, J =11.2,10.4 Hz), 2.32-2.40 (1H, m), 1.88 (2H, bd, J = 16.1 Hz), 1.58-1.70 (2H, m).
-154Anal. izrač. za C22H2oF2N403S · 0.9 H2O · 0.1 CHCI3: C, 54.55; H, 4.54; N, 11.51; S, 6.59. Ugotovljeno: C, 54.55; H, 4.30; N, 11.13; S, 6.40.
• Primer N(1): [4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-hidroksi-fenit)-metanon
• in Primer N(2): N-[5-(2-hidroksi-benzoil)-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-4-il]-benzamid
Obe naslovni spojini smo dobili iz istega poskusa. Naslovno spojino iz Primera C(130) smo mešali v zmesi 2.5% vodnega KOH (5 ekv.) v tetrahidrofuranu eno uro. Zmes surovega produkta smo ločili s flash kolonsko kromatografijo s 5% MeOH v CH2CI2, da smo dobili dve naslovni spojini iz Primerov N(1) in N(2) kot rumeni amorfni trdni snovi v 30 oz. 50% dobitku.
Za Primer N(1): [4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-hidroksi-fenil)-metanon:
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.40 (1 H, s), 11.00 (1H, s), 8.24 (4H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.8 Hz).
HRFABMS: Izrač. za C16Hi2N4O4S (MH+): 357.0658. Ugotovljeno: 357.0660.
Za Primer N(2): N-[5-(2-hidroksi-benzoil)-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-4-il]-benzamid 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.80 (1H, s), 11.60 (1H, s), 10.30 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.56-7.68 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J =
-1557.6,1.6 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8.5, 7.0, 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz).
ESIMS: Izrač. za C23H16N4O5S (MH+): 461. Ugotovljeno: 461.
Druge spojine lahko v skladu z izumom izdelamo na načine, podobne tistim, ki so opisani zgoraj. Dodatne ponazorilne spojine izuma so identificirane v Tabelah I, II in III spodaj, ki zagotavljajo tudi rezultate biokemijskih in bioloških testov.
BIOKEMIJSKO IN BIOLOŠKO VREDNOTENJE:
Od ciklina odvisno kinazno aktivnost smo merili z določanjem količine encimsko 32 katalizirane, časovno odvisne inkorporacije radioaktivnega fosfata iz [ P]ATP ali 33 [ P]ATP v proteinski substrat. Razen, če ni drugače zapisano smo teste izvedli na ploščah s 96 jamicami v celotnem volumnu 50 μΙ v prisotnosti 10 mM HEPES-a (N-[2hidroksietil]piperazin-N'-[2-etansuifonska kislina]) (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 25 μΜ adenozin trifosfata (ATP), 1 mg/ml ovalbumina, 5 μg/ml leupeptina, 1 mM ditiotreitola, 10 mM d-glicerofosfata, 0.1 mM natrijevega vanadata, 1 mM natrijevega fluorida, 2.5 mM etilen giikol-bis(P-aminoetil eter)-N,N,N',N'-tetraocetne kisline (EGTA), 2 vol.% 3 32/33 dimetilsulfoksida in 1.11-14.8 x 10 Bq [ P]ATP na reakcijo. Reakcije smo sprožili z encimom, reakcijske zmesi inkubirali pri 30°C in reakcije ustavili po 20 minutah z dodatkom etilendiamintetraocetne kisline (EDTA) do 250 mM. Fosforiliran substrat smo potem ujeli na nitroceluiozni ali fosfoceiulozni membrani ob uporabi filtracijskega razdelilnika za plošče s 96 jamicami in neinkorporirano radioaktivnost odstranili s ponovnim spiranjem z 0.85% fosforno kislino. Radioaktivnost smo izmerili z izpostavitvijo posušenih membran aparatu za slikanje radioaktivnega fosforja.
Prave Kj vrednosti smo izmerili s testiranjem encimske aktivnosti v prisotnosti različnih koncentracij inhibitornih spojin in odštevanjem radioaktivnosti ozadja, izmerjene v odsotnosti encima. Kinetične parametre (kcat, Km za ATP) smo merili za vsak encim pod običajnimi testnimi pogoji z določanjem odvisnosti začetnih hitrosti od koncentracije ATP. Inhibicijske podatke smo fitirali enačbi za kompetitivno inhibicijo z uporabo računalniškega
-156programa Kaleidagraph (Synergy Software) ali pa smo jih fitirali enačbi za kompetitivno tesno vezavno inhibicijo z uporabo računalniškega programa KineTic (BioKin, Ltd.).
Inhibicija kinazne aktivnosti kompleksa CDK4/ciklin D za retinoblastom:
Kompleks humane CDK4 in ciklina D3 ali komleks ciklina D1 in fuzijskega proteina humane CDK4 in gluation-S-transferaze (GST-CDK4) ali kompleks humane CDK4 in genetsko skrajšanega (1-264) ciklina D3 smo očistili z uporabo tradicionalnih biokemijskih kromatografskih tehnik iz celic insektov, ki so bile sočasno inficirane z odgovarjajočimi ekspresijskimi vektorji bakulovirusa (glej npr., Meijer in Kirn, Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases, Methods in Enzymol., vol. 283 (1997), str. 113-128. Encimski kompleks (5 ali 50 nM) smo testirali z 0.3-0.5 pg očiščenega rekombinantnega retinoblastomskega proteinskega fragmenta (Rb) kot substrata. Inžinirsko pripravljen Rb fragment (386-928 ostankov naravnega proteina retinoblastoma; 62.3 kD) vsebuje večino fosforilacijskih mest, ki jih najdemo v naravnem 106-kDa proteinu, prav tako kot rep iz šestih histidinskih ostankov za lažje čiščenje. Fosforiliran Rb substrat smo z mikrofiltracijo ujeli na nitrocelulozni membrani in ovrednotili z uporabo aparata za slikanje radioaktivnega fosforja kot je opisano zgoraj. Za merjenje tesno povezujočih se inhibitorjev smo koncentracijo encimskega kompleksa znižali na 5 nM in trajanje testa podaljšali na 60 min, med tem časom je bila časovna odvisnost tvorbe produkta linearna.
Inhibicija kinazne aktivnosti kompleksa CDK2/ciklin A za retinoblastom:
CDK2 smo očistili z uporabo objavljene metodologije (Rosenblatt s sod., Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2, J. Mol. Biol., vol. 230, 1993, str. 1317-1319) iz celic insektov, ki so bile inficirane z ekspresijskim vektoijem za bakulovirus. Ciklin A smo očistili iz celic E. coli, ki so izražale celotno dolžino rekombinantnega ciklina A, in z omejeno proteolizo izdelali skrajšan konstrukt ciklina A, ter ga očistili kot je bilo že prej opisano (Jeffrey s sod., Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex, Nature, vol. 376 (27. julij 1995), str. 313-320). Očiščen, proteoliziran ciklin A smo v test vključili v tri- do petkratnem molarnem presežku glede na CDK2. Alternativno smo kompleks CDK2 in proteoliziranega ciklina A pripravili in očistili z
-157gelsko filtracijo. Substrat za ta test je bil enak Rb substratni fragment, kot smo ga uporabili za teste s CDK4 in metodologija testov s kompleksi CDK2/ciklin A in CDK4/ciklin D3 je bila v bistvu enaka, razen, da je bil CDK2 prisoten v 150 nM ali 5 nM. Kj vrednosti smo merili kot je opisano zgoraj.
Inhibicija kinazne aktivnosti kompleksa CDK1 (cdc2 Vciklin B za histon H1:
Kompleks humane CDK1 (cdc2) in ciklina B smo kupili pri New England Biolabs (Beverly
MA). Alternativno smo kompleks CDK1/glutation-S-transferaza-ciklin B1 očistili z uporabo afinitetne kromatografije za glutation iz celic insektov, ki so bile sočasno inficirane z odgovarjajočimi ekspresijskimi vektorji za bakulovirus. Kot je opisano zgoraj smo test izvedli pri 30°C z uporabo 2.5 enot kompleksa cdc2/ciklin B, 10 μg proteina histona H1 in 3 32/33
3.7-11.1 x 10 Bq [ PJATP na test. Substrat, fosforiliran histon smo ujeli z mikrofittracijo na fosfocelulozni P81 membrani in ovrednotili z uporabo aparata za slikanje radioaktivnega fosforja, kot je opisano zgoraj. Kj vrednosti smo merili z uporabo opisanih programov za fitiranje krivulj.
Rezultati testov, izvedenih na spojinah, ki vključujejo specifične primere, ki so opisani zgoraj, kakor tudi dodatne primere označene s predpono I (npr. Primeri 1(1), l(2), itd.), sjc kjer označuje spojino, ki ima poznano strukturo (to je spojina sama zase je poznana), so zagotovljeni spodaj v Tabelah I, il in III. Razen če ni pokazano drugače, v posebnem vhodu, so enote in testi, ki so uporabljeni, pokazani v ustrezni koloni tabele. Okrajšava N.l. kaže, da nismo opazili inhibicije pri pokazani koncentraciji.
-158Tabela I. K, s CDK-i
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K/ CDK 1/B (μΜ)
1(1)* 6403; 102b 460 0.5
H 0
l(2)* Q NHj < A/ / H 0 8000a; -30 μΜ0 8700
l(3)* H 0 >5 μΜ3; >100 μΜ*3
A(1) o2n 6603; 1200
cs H 0 770b
D(1) α N h2n zNH2rzi\ JGp 490b 900
r H 0
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-159Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K/ CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
1(4)* 4H2 3.1 4.3 3.9
c ^N- f H o μΜϋ μΜ
1(5)* nh2 n 11003 870b 4600 4.5
H S 0 KS
C(4) CK3 95a 810 0.09
Λ
c rv n
r H 0 no2
A(2) NH2 j no2 ~300a
N / H 0
D(2) n m. ¢5 nh2 >5000a
p \ /
r H 'V 0
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-160Tabela I. K/ s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
A(3) H 2000a 6100 3.5
C(5) co T z ° / > o «a 140a 780 0.293
C(6) yNO2 d H o >10 μΜ3
l(6) Q -0' H 0 nobene @ 10μΜθ
D(3) 'c% rTO H 0 3803
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-161Tabela I. K/ s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
K7) pH3 H 0 -15003
l(8) H 0 43003
l(9) ,NO2 q / 0 25003
A(4) H 20003 3100 2.7
1(10) /X >NHi /Χε,Ηι H 0 >20 μΜ3
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-162Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
1(11) Γ 520a
v \ Tl
H 0
1(12) nh2 zCH3 3803 4170
S Λ
Γ H 0
1(13) h3cq h3co 24003
NH2 λΓ-
k J /“ \\
P Ss
H o
1(14) H3CQ ^0 >50
r ,ΝΠζ,ΑΊ Bt μΜ3
/1 Λ
r xsz
H 0
1(15) h3cc\ _) N- / H F1 /H2^ 0 4403
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-163Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (n M) K, CDK 1/B (μΜ)
1(16) H3CO V Z°CH3 h* S 0 1880a
1(17) no, h3co^P άχά H 0 <ioooa
1(18) 0 OjN >25 μΜ3
1(19) HjC-A. H 0 16003 4800 nobene @ 100 μΜ
A(5) OCH2CH3 ,<Q Γ S (C NO, H 0 97a 690 0.163
a - D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-164Tabela L K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K/ CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
E(1) H o N°2 42O3 320 0.03
A(6) fu rTD H 0 n°2 1503 292 0.052
A(7) H £ N02 3103
A(8) Ύί. rffi H 0 >25 μΜ3
D(4) wo H 0 800a
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-165Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
A(9) H 0 N°2 o o T“ 230 0.053
A(10) U M no, H 0 36a 318 0.057
l(20) NH H o nobene @ 25 μΜ3
1(21) H 0 nobene @ 25 μΜ3
l(22) fH3 H3C-\ _ nobene @ 25 μΜ3 nobene @ 100 μΜ
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-166Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K/ CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
l(23) H 0 1500a
A(11) 130®
l(24) z X 3 s No’ N.l. pri 25 μΜ3
C(7) pH3 Χζφ 5103
C(9) Χσ'Ζ H 0 7403
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-167Tabela I. K/ s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(10) H 0 680a
C(8) 27a 389 0.097
C(11) V NO, 130a
Č(12) ΎχχΏ J H 0 27a 670
A(12) y^CH3 0 9400a 4100
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-168Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(13) nn 'no, H 0 * 513
C(14) w. 57a
C(15) H 57a
C(16) A <; NO2 H 0 1703
C(25) A 1300a
C(24) U I S Λ NOj H 0 8a 248 0.046
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-169Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) Kz CDK 2/A (nM) Kz CDK 1/B (μΜ)
C(22) H 0 67a
C(17) h' S N0’ 1 72a
C(18) A/ H 0 129003 nobene @ 10 μΜ
C(37) H CF3 7a 310 0.233
C(23) ?CH> NHj ZA l ΓμΛο. Λ H 330a
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-170Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K; CDK 2/A (nM) K/ CDK 1/B (μΜ)
C(19) H 0 15.83 277
F CN H 0 40.73 350 0.2
C(20) ΜκχΓ H δ CK, 22a 145
C(21) GBTf h S ch3 117a 480
A(13) 9 och3 vn H 2503
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-171Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
A(14) NH2 q H CH3 180a
C(36) nh2 H Cl-Zl CF3 139003
B Vo, N.l. pri 100 μΜ3
C(31) rVc' H S 0 N.l. pri 100 μΜ3
C(32) nh2 943
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-172Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(33) HzNs fi Aoch3 H ° 57a 20
C(35) fi °Ύχχφ i 'o H u 113 23
C(34) H2N 0 140a 131
C(26) H 0 330a
C(27) / 0 H 10203
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-173Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(28) CUTTf’ h' S & c' 2403
C(29) X 357a
C(30) H 0 1400a
C(38) NHj H \f3 25a 39
C(39) HV (X H “o >100 μΜ3
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-174Tabela I. K/ s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
E(2) H s 117O3
C(40) NH, *C0-fA 3840a
C(41) fO( I S \\ CH H 0 350a 336
C(42) NH, 750a 207
C(43) H ° 3153
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-175Tabela I. K/ s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(44) 'H ~128a
C(45) 513 103 0.249
C(46) H3C H 244a 1790
C(47) HA/ /<Hi S^N H 0 30a 26
C(48) q/XXX^VCHi H 0 143 11.1 0.015
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-176Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K; CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(49) H S 0 23a 10 0.034
C(50) ch3 F sXV ch3 H 0 25.53 5.6 0.029
C(51) P tLy Li H S o 85a 33.3
C(52) oa/Z H H 113 105
C(53) NH2 H H 85a 180
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-177Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K/ CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(54) ov T r? jh2 , /CH3 z 34a 453
X H 0 u
C(55) Λ O- nh2 /d 8.5a 493 0.504
X- 1 v b
C(56) ^H2 0 195a 1020
0 Z-/ o J H z o
C(57) ·> Ί NHj rV PH3 30a 259
d I H H ~*-S h3c ch3
C(58) J* N NHj (V ch3 34a 306
d N I H Ή H V h3c i 5
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-178Tabela I. K( s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(59) NHj H X- N 100a 135
C(60) <o,&' 56a 574
l(25) nh2 639a 280
C(61) 1203 1200
C(62) nh2 o<v h3c-\ J H -- 723 1710
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-179Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(63) 03/% H N==N 17a 200 0.133
C(64) nh2 440003 42 μΜ
C(65) NH, - Μ/η, 380003 14.3 μΜ
C(66) 53a 574
C(67) H h H3C—/A 31703 13.2 μΜ
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-180Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(68) h3co>^ h h’cA^ch3 >30 μΜ3
C(69) H 203 638
C(70) NH? η3^—f/ Λ H 2.83 1120 1.37
C(71) nh2 ll 1 23 482 0.827
C(72) H o 13.53 169
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-181Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(73) H^° F' H 0 6.3a 6.8 0.02
C(74) fUKTT H CHo 48003 10.6 μΜ
C(75) M j? Cl OjS 23a 1080
C(76) /P nh2 2OOO3 507
C(77) f<Hj N^CH’ H 30003 nobene @ 5 μΜ
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-182Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K/ CDK 4/D (nM) Kz CDK 2/A (nM) Kz CDK 1/B (μΜ)
C(78) M 32a 83
C(79) A 543 162
C(80) nh2 (MU A H 3.3a 220 0.325
C(81) HtfJ n p H 12.33 872 1.24
C(82) y-cH\ H 0 44.2a 467
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-183Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(83) O T’ P ΛΛ 1800a 32 μΜ
C(84) nh2 53a 1040
C(85) nh2 j 0 p nAU f H 13a 5.7 0.0022
C(86) NHj Ο-o-, H 15a 1100 1.31
C(87) H3CxO r O H 9a 607 0.826
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-184Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(88) nh2 τΧΥί 65a 305
C(89) ) U Cl—(< >-no2 H H / 55a 326
G okiRc H H ^~nh2 23a 178
C(90) PH3 ΙΑ MAA Λ 27a 771
C(91) NHj A 8r 6.8a 81
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-185Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(92) Cl 63a 9.4
G 'G H—( /»2 A,
X JG Cl 0
C(93) /M Gg H ci NH? W Cl 0 285a 1040
C(94) O. GG i/ NO; 413 1040 1.41
Jj H
C(95) G J no2 mh2 253 <50 0.075
G A Ti r\/ H I CHa 0
D(5) Η,Ν 0 NH2 1593 233
G f Ji ,nh2 J
H GG 0
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-186Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K/ CDK 4/D (nM) K/ CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(96) NH2 H Br 1.53 324 0.231
H(1) '3HCI mA H 8.2a 370 0.681
H(2) •3HCI n 3.6a 474 0.361
C(97) H 8.53 392
C(98) :¼ τ Vv-vv iW CH’ H 27a 565 0.72
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-187Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
H(3) H X~oa/ 2.4a 405 0.472
J(1) NH2 H \| 2.3a 452 0.732
C(99) nh2 /? N -K /CF;J 16.43 39.5 0.04
C(100) nh2 6.5® 620 0.911
C(101) NH2 H 103a 300 0.32
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-188Tabela I. K; s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K; CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(102) H 213 49 0.017
C(103) nh2 H 110a 595
C(104) n p K/i H 3 1903 730
C(105) \ |Hz 9 60a 1060
C(106) Γ2 0 i H 134a 1460
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-189Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K/ CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
J(2) • cf3coqh 6.4a 135 0.405
C(107) nh2 H ^C, 13.83 12.5
C(108) nh2 s-i-ohii 23a 6.8 0.009
C(109) NHj 83a 28 0.035
C(110) 143 260 0.104
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-190Tabela I. K/ s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K/ CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(111) NHj H 213 216
C(112) H 23a 408
C(113) 17.33 238
C(114) H 213 8.5 0.028
C(115) H > 573 55° 18 0.05
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-191Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura k, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
J(3) NH2 λ H F 153 19C 572 2.0
J(4) NH2 10.23 13.5 0.022
C(116) 1213 120 0.077
J(5) H X 6.3a 331 0.76
C(117) ch3 >r j~-s H HsC-R^1 10C 423 0.417
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-192Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(118) 10.3a 191 0.097
C(119) H 243 86 0.247
C(120) nh2 Ρ-ο-λΖ 10.93 80 0.062
C(121) nh2 H 10.6° 953
K H 43C 364
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-193Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K/ CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(122) nh2 H 35° 165
J(6) nh2 8.1C 548 0.511
C(123) NHj H 15.43 164
C(124) nh2 17C 611 0.68
C(125) nh2 5.4° 602 0.65
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-194Tabela I. K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K CDK 1/B (μΜ)
L H 22C 0.193
M NH2 H 46C 290
C(126) νΗ’ NH, HjC' sCH3 24C 390
C(127) 26° 215
C(128) nh2 H 30° 440
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
-195Tabela L K, s CDK-i (nadaljevanje)
Primer Struktura K, CDK 4/D (nM) K, CDK 2/A (nM) K, CDK 1/B (μΜ)
C(129) 64C 270
a = D-tip ciklin je D3; b = D-tip ciklin je D1; c = D-tip ciklin je skrajšan D3
Inhibicija celične rasti: Ugotavljanje citotoksjčnosti:
Inhibicijo celične rasti smo merili z uporabo testa s tetrazolno soljo, ki temelji na zmožnosti viabilnih celic, da reducirajo 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-[2H]-difeniltetrazolov bromid (MTT) v formazan (Mossman, Journal of Immunological Methods, vol. 65 (1983), str. 5558). V vodi netopen škrlatnordeč formazanski produkt smo potem določili spektrofotometrično. Različne celične linije (HCT-116, Saos-2, U2-OS, SVV480, COLO205, RXF-393, M14, MDA-MB-468 in MCF7) smo pustili rasti na ploščah s 96 jamicami. Celice so v jamicah plošč rasle v primernem gojišču v volumnu 135 μΙ/jamico v bodisi McCoyevem 5A gojišču (za celice Saos-2, U2-OS, SW480 in HCT-116), RPMI (za celice COLO-205, RXF-393, M14) ali gojišču Eagie (angl. Minimum Essentiai Medium Eagle) (za celice MDA-MB-468 in MCF7). Pred dodatkom inhibitomih spojin smo plošče štiri ure inkubirali. Dodali smo različne koncentracije inhibitomih spojin v 0.5 vol.% dimetilsulfoksida (15 μΙ/jamico) in celice inkubirali pri 37°C (5% CO2) štiri do šest dni (odvisno od tipa celic). Na koncu inkubacije smo dodali MTT do končne koncentracije 0.2 mg/ml in celice še štiri ure inkubirali pri 37°C. Po centrifugiranju plošč in odstranitvi gojišča smo absorbanco formazana (raztopljenega v dimetilsulfoksidu) merili pri 540 nm. Koncentracijo inhibitorne spojine, ki je povzročila 50% inhibicijo rasti smo določili iz
-196lineamega dela pol-logaritemskega grafičnega prikaza koncentracije inhibitorja proti procentu inhibicije. Vse rezultate smo primerjali s kontrolnimi celicami, obdelanimi samo z 0.5 vol.% dimetilsulfoksida.
-197TABELA II. IC50 z različnimi rakastimi celičnimi linijami v testu MTT
g a. 0 U >—1 0 m U CO <0 (0 1- SW-480 © T]·' m ·. rr © © * in © eri ©* © ^0 © (θ) θ' m sc O SC tč CO © m m ίί ·© CS 1.7,3 © cn cn (S 5, 15
. 00 « * Q 4 s |
r- 1 υ S
1 fa m X £
co 2 0 S J' o» E
3 “> 0 s U
04 » co O ee OO
cc 0 • 0
SC 1—< v—1 H O ffi 0 r—( r> ΐη ri © m c> ©* © m © tč T-l Tt m cs sri © m © tč © CS © cn © tč SO © tč vz © co m so CS «3 © r-< tč l i-H © cn © CS
<0 co :£ fc E O. 'c c/) a \ FH s— <; Tf S—✓ U /“s (C S 0 < 0? r-i 5S < r-< H x-*\ \o
198© oo
Tt
IZJ
O fF *»
TT in r»' r<
© ©, ©
cM rc oo
CM
Γ'· in fF ce ve tt
U «n vi »k in vo ©
m cm >js
A e*
CM m 00 tt rc
X £ tt M
Tabela II: IC50, IC9o (μΜ) ccf S o
c s « <u
E
CM
O d
GO
GO
O
I r4 vo
T-l
FF tt
U ©
rc *s ©
CM vo τί r<T ©
co
CM
VO tj e»
FF cm*
CM «n _ A
A Č
Tt ©
VO
FF ©
© tč fF ®c
Tf m
CM ©
rč ov ©
m ov m
CM
A oo
Tt in
CM
Λ ©
ve »v ©
© in r» ©
»
C4 ©
tč e?
>/} e» l>
©
CO (O .£ S 'o E Q- 'C w o.
O\
O rH
U
CM fF u
Tt
CM υ
© in
CM
A ©
vo m
CM •t ©
© rc υ
tS ©
in £
in
CM
Λ ©
©
CM £
Tt in
CM
A~ l/f ve ©
CM
CM tč t· in in
CM
A cc
CM ©
CV vo
CM ©
in
CM
VO ©
CM
CM ©
OV ov tt ©
CM
U
CM
O
C(35) 9.0,19.0 12.0,22.0 8.0,20.0
-199-
o 00 T 1 £ <Z5
1 00 \c IZ)
Tf o’ ©
Q ¢5 r, « vo 00
S © o rr * ©
CF-7 >25 j z—s £ >25 z—S £
n ·* co
'O ri co 3.0 00 s«-/
ti X r-> c\ co \e_ ©
m © r-i IZ) Λ
B
Tf ε o 00 00
c 1—1 i-4
S s >Ξ o so ©
a. c o ri
'—' c
o 1 ©
o o 205 vo ©
o ij o © ©f tri Λ
u u n ri
>—» © 1—4
y«—\ 75
CN £ © T—4 © co © © © © o
1 ¢/5 o © o 00 O 1-4 iri © 20 ri 22 *s r- C\ \o 20, CN 12. r-‘
C3 c-o rn >25( 2.0, 2.5 0.42 © Tf rn ι—1 ‘06 1—< iz) r) A © eš 12.0, 5.8, 4.0,
Tabela II: U2-0S 11.0, >25(87%) 5.5,12.0 © © Γ4 O © 1.0,1.5 14.0, 22.0 2.0, 3.0 15.0, 23.0 «f T-4 >25(74%) 16.0, >25(84%) 14.0, 26.0 5.0,11.0 3.3, 6.0
1—t 1—4 H 19.0 ,8.0 oo r-t , 0.70 12.0 vo 1—1 17.0 17.0 22.0 15.0 5.9 4.4
o ffi rn n- O ri 4.2 0.34. 5.6, 1-^ \c o 8.5, r» rn TT 12.0, 5.0, 2.2, 1—1
ce c Š' primera 00 m iz? rf '—/ rf (48) ©? rf © IZ) x-\ n «n LZ? »Z) 63) C\ \o Z—s © FH
CL CO u U U U U O G u U u U u
Tabela II: lC5o, IC90 (μΜ)
200·
o 00 rf t £ Vj
1 00 L, o 2 s i 0.49,1.3 4.7, 9.3 0.22, 0.59
MCF-7 0.4, 1.7 3.9,16.0 3.9,13.0
fc< eC x £ g ' 0.84, 1.3 >5.0 ci o ni ec tri rg r-ί C9
M14 melanoma 0.92, 2.5 3.8, >5 0.71,2.2 1.5,4.2
COLO- 205 0.28,1.0 >5.0 0.24, 0.58 0.39,1.7
Saos-2 1.3, 5.0 0.9,1.5 13.0, 22.0 >25 (15%) 0.28, 0.67 12, 22 © rf © ci 22, >25 (56%) 5.9, 23.0 2.2, 5.0 m rf of nn 17.0,25.0
U2-OS 4.1, 9.5 1.0, 2.3 © ci os v >25 (1%) 1.7, 2.8 14, 22 1.8, 4.0 >25 (26%) 19.0, >25 3.4, 6.0 3.9, 5.8 >25
HCT116 rf eh rf 0.4, 1.1 o d © d >25 (1%) 0.25, 0.56 i 1 6.5,17.0 0.95, 2.9 19, >25 (70%) 4.7,18.0 1.3, 3.1 1.5, 3.0 1.9, 5.0
Spojina primera C(73) (08)3 C(81) C(82) i C(85) C(86) C(87) C(88) C(91) C(94) v? os υ S Q
201
Tabela II: IC50, IC90 (μΜ)
c 00 Tt 1 ž cc
00 t
SO Tt • ©
o 1 ca Tt
£ S m d
t-
ci F-l
U 00
S Tf ©
ii n e. \o 00
X © Tf 00 £ E
Ci m d d d ~
rt ε © ©
rf o OŠ ni
c
s J3 2.4, UI SO
E d
1 o 05 >© E;
J d ni
o m ri o?
u © ©
Π 1 tn © Tt 22.0 © • n o © © © ni ni © n}
O r—< 1—1 »s © <s ui ni ui ni 10 ni w«< ri ni
O C3 nf 73 o ©' U 00 •0, i—1 ui 88 oo UI r« n- r-i m
cc Tt © 13 OŠ ni r-1 i—1 Tt d © ui d
-OS 12.0 in t-ί *> 21.0 | 21.0 5.2 5.8 5.9 8.0 22.0 5.4 2.8 12.0 4.8
n» P 8.0, 0.85 16.0, © © s—< Tt ni ui ni ui ni © Tt 12.0, r—i rn rf 1—1 ©' «> »s Tt
so rH »c nr Tt 25.0 © Os Tt © n~ rH Tt m © Tt
rH H U Λ £ t—l i—1 r-1 ni ni ni ni d ni o U » r·!
d « m oo 58 © o? ni 88 *>. rn oo' 00 ni r\ 1*? r« UI rs Tt
E oo r-i d in r-i ni i—*i © tH © ni r-1 d ni d
rt c 2 <D Co Os T*< n? c\ 00 O\ z—s jn z—S w1 o? C\ (00 02) n? .-—s n- o 00 ©
S W prirr o E E 's-Z U s-/ u E >-s u M U U J <-/ U TM υ
202
Tabela II: IC50, IC90 (μΜ)
SW-480
00
to π tt” LT,
G S 1 n S 0.4 Τ'- ©
r- r-
ώ rH
U
S • ©
G m
X 39
Ϊ-4
« c
TT fc o
V—< c
% «e
me
1 o m o
G
O rs
U
Saos-2 1.5,14.0 0.89,1.8 3.8, 5.9 2.8, 9.0 1.3,4.8 1 0.8, 2.2 2.2,4.9 0.9, 1.5 0.89, 1.5 0.94, 1.5 7.0,13.0 2.6, 5.2 © (S 1—1 r» 1—< ih © rh 1—H rt © to 3.7,10.0
en © tO K) © rs © rs oo r- © © © © o
O 1 Cs i—( r-i ih C\ ih «h ih 1-H 1-4 ih cs ^4 1-4 i“4 i—4 to TT
rs P <* ri 0.7, 3.0, 8.0, 3.0, 2.7, 2.9, © r— 0.9, 2.4, 00 u r? ih 6.0, 3.5, uf
16 © r- * 00 © 00 i—4 00 to C\ TT_ © © m CS co
i—< rh •t H 00 rs c4 rs 1-^ rs rH u to »h to TT
u 'o' TT Ό 00 1—4 oo Ot r» C\_ (> rt 00 ri © in rt m in rt Τ'·
P 1-Ϊ © A H FM © ©’ © T-H © TT ΓΌ ri rh t—4
(0 c S z—\ C\ o rH ΓΠ TT ir? Z—t co z—t C\ © z—X z—s CS
Φ O t—4 r-1 TG T-4 i—( CO tn T-1 t-H 1—1 CS <S P CS
a w prim T—1 p r-4 p P C(1 1—4 P P »“5 P P 7-K P T—( P P O
-203-
g a. o C\ u >—1 o u h—1 (0 Φ n n) 1- o 00 rr έ cc
ί co < 2 P3 s 1
MCF-7
RXF- 393
M14 melanoma
COLO- 205
Saos-2 0.47, 0.77 i 2.9,5.7 , 0.98,1.6 M »s OS o
U2-OS <*> • tH «n c 7.1,12.0 1.3, 2.5 1.2,2.3 |
HCT116 0.26, 0.6 o • ri | 0.54,1.6 0.62,1.8 >12.5 >25 0.6,1.4
Spojina primera >“5 C(123) C(124) C(125) J S C(126)
-204Imunoblotting pRb:
Zmožnost spojin, da zavirajo fosforilacijo proteina retinoblastoma (pRb) smo določili z VVestern blotting analizo. Da smo merili pretvorbo hiperfosforiliranega pRb v hipofosforiliran pRb smo uporabili protitelo anti-Rb. Protitelo anti-fosfo-Rb (ser780) smo uporabili zato, da smo specifično merili defosforilacijo pri serinu 780, to je mestu za katerega smo prej pokazali, da je bilo fosforilirano s kompleksom CDK4/ciklin D. Inhibicija fosforilacije pRb je v Tabeli III spodaj pokazana s + in nezmožnost inhibirati fosforilacijo pRb je v tabeli pokazana z g
Tumorske celice humanega kolona (HCT-116 celice; 5x10 ) smo dali na plošče s 100 mM jamicami in jih pustili rasti preko noči. Za 12 ur smo dodali pet mikromoiov vsake spojine. Celice smo potem zbrali in centrifugirali. Pelete celic smo lizirali z dodatkom 100 μΙ pufra za celično lizo (50 mM HEPES (pH 7.0), 250 mM NaCl, 5 mM etilendiamintetraocetna kislina, 0.1 % Nonidet P-40, 1 mM ditiotreitol, 2 mM natrijev pirofosfat, 1 mM natrijev ortovanadat, 1 μg/ml aprotonina, 1 μο^Ι leupeptina, 50 μg/ml fenilmetilsulfonil fluorida). Štirideset mikrogramov proteina smo ločili z elektroforezo na poliakrilamidnem gelu, na 6% gelu, v navzočnosti natrijevega dodecilsulfata (SDS-PAGE). Proteine smo prenesli na nitrocelulozo in jih preko noči blokirali s 5% blokimim pufrom v s Tris pufrom zapufrani slanici. Protitelo anti-Rb (Pharmingen), protitelo anti-fosfo-Rb (ser 780) (MBL) in sekundarno protitelo smo 1 uro inkubirali pri sobni temperaturi, nakar so sledile tri stopnje pranja v 0.01% Tween-20 in v s Tris-pufrom zapufrani slanici. Protein Rb smo detektirali z uporabo kemijske luminescence glede na proizvajalca (Amersham).
-205Tabela III: Inhibicija fosforilacije pRb
Spojina primera Inhibira fosforilacijo pRb Inhibira fosforilacijo pRb (ser 780)
C(85) + +
J(2) + +
C(80) + +
C(48) + +
H(1) + +
C(50) + +
C(87) + +
C(73) + +
C(81) + +
C(94) + +
F - -
C(71) + +
Zgornji primeri ponazarjajo spojine po Formuli I in teste, ki jih lahko zlahka izvedemo, da določimo njihove nivoje aktivnosti proti različnim kompleksom CDK/ciklin. Razvidno bo, da take teste ali druge primerne teste, ki so poznani v stroki, lahko uporabimo, da izberemo inhibitor, ki ima želeno stopnjo aktivnosti proti izbrani tarči.
Medtem, ko smo izum ponazorili z referenco na specifične in prednostne izvedbe, bodo strokovnjaki na tem področju uvideli, da se variacije in modifikacije lahko izvede z rutinskim eksperimentiranjem in izvajanjem izuma. Na primer, običajni strokovnjaki na tem področju bodo spoznali, da se variacije ali substitucije spojin s Formulo I lahko izvede ne, da bi na škodljiv način vplivali na njihovo učinkovitost v farmacevtskih sestavkih. Tako je predvideno, da izum z zgornjim opisom ni omejen, ampak, da je definiran z dodanimi zahtevki in njihovimi ekvivalenti.

Claims (16)

  1. ZAHTEVKI
    1. Spojina s Formulo I:
    (D pri čemer:
    R je substituirana ali nesubstituirana skupina, izbrana izmed: C^_e-alkila; C-f-6alkenila; Cj.g-alkinila; C-|.6’alkoksila'. Cj-g-alkohola; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega cikloalkila; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega arila; karbonila; etra; (Ci_6'alkl,)-karboni|a; (Ci-g-alkil)arila; <C^ _e-alkit)-cikloalkila; (Cj.6-alkil)-(C-j .g-alkoksila); aril-(C-|.6-alkoksila); tioetra; tiola; in sulfonila; pri čemer, kadar je R1 substituiran, je vsak substituent neodvisno halogen; haloalkil; C-|.6-alkil; Ci.6-alkenil; Ci ^-alkinil; hidroksil; C-|.6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksi!; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran poiicikličen cikloalkil; ali karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran poiicikličen aril; in
    R je karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana policiklična obročna struktura, ki ima substituent na položaju, ki je soseden točki povezave, ta obročna struktura je opcijsko nadalje substituirana, pri čemer 2 je vsak substituent od R neodvisno halogen; haloalkil; Ci.e'a,ki|; Ci-6'a,ken’h θ1-6' alkinil; hidroksil; C-|_6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran poiicikličen cikloalkil; ali
    -207karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril;
    ali farmacevtsko sprejemljiva sol spojine s Formulo I ali predzdravilo ali farmacevtsko sprejemljiv aktiven metabolit spojine s Formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  2. 2. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali farmacevtsko aktiven metabolit spojine po zahtevku 1, pri čemer: kadar je R1 substituiran, je vsak substituent neodvisno halogen, haloalkil, Ci-6-alkil, C-|.6-alkenil, C-j-e-alkinil, hidroksil, kisik, Ο-ι.θalkoksil, amino, nitro, tiol, tioeter, imin, ciano, amido, fosfonato, fosfin, karboksil, 2 tiokarbonil, sulfonil, sulfonamid, keton, aldehid ali ester; in vsak substituent od R je neodvisno halogen, haloalkil, C-| .θ-alkil, C-f .θ-alkenil, Ci .θ-alkinil, hidroksil, C-j^-alkoksil, amino, nitro, tiol, tioeter, imin, ciano, amido, fosfonato, fosfin, karboksil, tiokarbonil, sulfonil, sulfonamid, keton, aldehid ali ester.
  3. 3. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit po zahtevku 1, pri čemer je R1 substituirana fenilna skupina.
  4. 4. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit po zahtevku 1, pri čemer je R1 fenil, substituiran z alkilamin ali piridin skupino.
  5. 5. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit po zahtevku 1, pri čemer je R1 izbran iz skupine, ki je sestavljena iz:
    -208-
  6. 6. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit po zahtevku 1, pri čemer je R1 fenil, substituiran z opcijsko substituiranim karbonilom aii sulfonamidom.
  7. 7. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit po zahtevku 1, pri čemer je R izbran iz skupine, ki je sestavljena iz:
    . rv in RJ 'J ‘ 1 kjer je R in amina.
    izbran iz skupine, ki je sestavljena iz Ο-|-Ορ alkila, C-i-Ce alkoksi, arila, ariloksi
    -2098. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit po zahtevku 1, pri čemer je R orto-substituiran fenil ali tienil.
  8. 9. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit po zahtevku 1, pri čemer je R o-halofenil ali odihalofenil.
  9. 10. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit po zahtevku 9, pri čemer je R o-difluorofenil.
  10. 11. Spojina po zahtevku 1, izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz:
    H3C in njene farmacevtsko sprejemljive soli, predzdravila in aktivni metaboliti.
  11. 12. Spojina po zahtevku 1, izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz:
    210- in njene farmacevtsko sprejemljive soli, predzdravila in aktivni metaboiiti.
  12. 13. Spojina, izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz:
    -211-
    -212- ali farmacevtsko sprejemljiva sol, predzdravilo ali aktiven metabolit navedene spojine.
  13. 14.
    Farmacevtski sestavek, ki obsega:
    -213(a) učinkovito količino sredstva za kontrolo celičnega cikla, za inhibiranje CDK4 ali kompleksa CDK4/ciklin, navedeno sredstvo za kontrolo celičnega cikla je izbrano iz skupine, ki je sestavljena iz:
    (i) spojine s Formulo I:
    (I) pri čemer:
    R1 je substituirana ali nesubstituirana skupina, izbrana izmed: Ομθalkila; C4_6-alkenila; C-j .g-alkinila; Cj.6-alkoksila; C-j-6-alkohola; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega cikloalkila; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega policikličnega arila; karbonila; etra; (C-j _e-alkil)karbonila; (Cj .g-alkil)-arila; (C-j .e-alkil)-cikloalkila; (C-i^-alkil)-(Ci^alkoksila); aril-(C-j_6-aikoksila); tioetra; tiola; in sulfonila; pri čemer, kadar je R1 substituiran, je vsak substituent neodvisno halogen; haloakil; C-|-6alkil; C-| ^-alkenil; C-j-6-alkinil; hidroksil; C-j-6-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen cikloalkil; ali karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril; in
    R je karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana policiklična obročna struktura, ki ima substituent na
    -214položaju, ki je soseden točki povezave, ta obročna struktura je opcijsko 2 nadalje substituirana, pri čemer je vsak substituent od R neodvisno halogen; haloalkil; Cj^-alkil; C j ^-alkenil; C-j-g-alkinil; hidroksil; C1-5alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen cikloalkil; ali karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril;
    (ii) farmacevtsko sprejemljive soli spojine s Formulo I; in (ii) predzdravila ali farmacevtsko aktivnega metabolita spojine s Formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli; in (b) farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  14. 15. Spojina s Formulo I:
    (O pri čemer
    R1 je substituirana ali nesubstituirana skupina, izbrana izmed: Cj-galkila; Cj^-alkenila; C-|^-alkinila; Ci_g-alkoksila; C-|.6-alkohola; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega poiicikličnega cikloalkila; karbocikličnega ali heterocikličnega, monocikličnega ali kondenziranega ali nekondenziranega poiicikličnega arila; karbonila; etra; (C-|.g-alkil)-karbonila; (Ci.g-alkil)arila; (Ci^-alkil)-cikloalkila; (C-i^-alkil)-(Cj.5-alkoksila); aril-(C-| _g-alkoksila); tioetra; tiola; in sulfonila; pri čemer, kadar je R1 substituiran, je vsak substituent neodvisno halogen;
    -215haloalkil; C-^-alkil; C-j_6-alkenil; C-|.g-alkinil; hidroksil; kisik; C-|.g-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; suifonil; sulfonamid; keton; aldehid; ali ester; in
    R je karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana policiklična obročna struktura, ki ima substituent na položaju, ki je soseden točki povezave, ta obročna struktura je opcijsko nadalje substituirana, pri čemer 2 je vsak substituent od R neodvisno halogen; haloalkil; C^-alkil; Cvg-alkenil; Cvgalkinil; hidroksil; C-|^-alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokaibonil; suifonil; sulfonamid; keton; aldehid; ali ester;
    farmaceutsko sprejemljivih soli spojin s formulo I; in predzdravil in farmaceutsko aktivnih metabolitov spojin s Formulo I in njihovih farmacevtsko sprejamljivih soli za zdravljenje bolezni ali motenj, posredovanih z inhibicijo CDK4 ali kompleksa CDK4/ciklina, z dajanjem navedenega sredstva za kontrolo celičnega cikla bolniku, ki potrebuje tako zdravljenje.
  15. 16. Spojina s Formulo I:
    (0 pri čemer.
    R1 je izbran izmed:
    -216-
    R je substituirana ali nesubstituirana: karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana policiklična obročna struktura; 2 kjer je vsak opcijski substituent za R neodvisno halogen; kisik; haloalkil; Ομθalkil; C-i-g-alkenil; C-|-6-alkinil; hidroksil; C^g-alkoksil; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen cikloalkil; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ali ester;
    ali farmacevtsko sprejemljiva sol spojine s Formulo I ali predzdravilo ali farmacevtsko aktiven metabolit spojine s Formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  16. 17. Farmacevtski sestavek, ki obsega:
    (a) učinkovito količino sredstva za kontrolo celičnega cikla, za inhibiranje CDK ali kompleksa CDK/ciklin, izbranega izmed:
    (i) spojin s Formulo I:
    (O
    -217pri čemer.
    R1 je izbran izmed:
    R je substituirana ali nesubstituirana: karbociklična ali heterociklična, monociklična ali kondenzirana ali nekondenzirana 2 policiklična obročna struktura; kjer je vsak opcijski substituent za R neodvisno halogen; kisik; haloalkil; Cj.g-alkil; Cj.6’alkeni|; C-j-e-alkinil; hidroksil; C-t^-aikoksil; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen cikloalkil; karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran ali nekondenziran policikličen aril; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; ciano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ali ester;
    (ii) farmacevtsko sprejemljivih soli spojin s Formulo I; in (iii) predzdravil in farmacevtsko aktivnih metabolitov spojin s Formulo I ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli; in (b) farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
SI9820068A 1997-10-27 1998-10-27 Substituirane 4-amino-tiazol-2-il spojine kot cdk inhibitorji SI20324A (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6363497P 1997-10-27 1997-10-27
US6366697P 1997-10-28 1997-10-28
PCT/US1998/022809 WO1999021845A2 (en) 1997-10-27 1998-10-27 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20324A true SI20324A (sl) 2001-02-28

Family

ID=26743609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820068A SI20324A (sl) 1997-10-27 1998-10-27 Substituirane 4-amino-tiazol-2-il spojine kot cdk inhibitorji

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6569878B1 (sl)
EP (1) EP1056732B1 (sl)
JP (1) JP2004500304A (sl)
KR (1) KR20010082501A (sl)
CN (1) CN1158269C (sl)
AP (1) AP1445A (sl)
AT (2) ATE332896T1 (sl)
AU (1) AU738792B2 (sl)
BG (1) BG64195B1 (sl)
BR (1) BR9815200A (sl)
CA (1) CA2306082A1 (sl)
DE (2) DE69835241T2 (sl)
EA (1) EA003527B1 (sl)
EE (1) EE200000289A (sl)
ES (2) ES2267873T3 (sl)
GE (1) GEP20032896B (sl)
HR (1) HRP20000222A2 (sl)
HU (1) HUP0004512A3 (sl)
ID (1) ID24372A (sl)
IL (1) IL135574A0 (sl)
IS (1) IS5462A (sl)
LT (1) LT4855B (sl)
LV (1) LV12592B (sl)
NO (1) NO20001955L (sl)
NZ (1) NZ503788A (sl)
OA (1) OA11352A (sl)
PL (1) PL342447A1 (sl)
RO (1) RO119463B1 (sl)
SI (1) SI20324A (sl)
SK (1) SK5212000A3 (sl)
TR (1) TR200001081T2 (sl)
UA (1) UA66810C2 (sl)
WO (1) WO1999021845A2 (sl)
YU (1) YU22400A (sl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID24372A (id) * 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2345146C (en) * 1998-09-22 2010-02-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivative
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
BRPI0009721B1 (pt) 1999-04-15 2018-11-21 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland inibidores de tirosina quinase de proteína cíclica
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
EP1307462A2 (en) * 2000-08-09 2003-05-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
ES2238463T3 (es) 2000-08-18 2005-09-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hidroxiimino-fluorenos heterociclicos y uso para inhibir proteina-quinasas.
EP1712550A3 (en) * 2000-12-22 2009-07-15 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
CN100357278C (zh) * 2000-12-22 2007-12-26 奥索-麦克尼尔药品公司 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
ES2255621T3 (es) * 2001-06-22 2006-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
HN2002000156A (es) * 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1417188A1 (en) * 2001-08-03 2004-05-12 Novo Nordisk A/S Novel 2,4-diaminothiazole derivatives
AU2003237009B2 (en) 2002-01-22 2008-10-02 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
US6818663B2 (en) * 2002-05-17 2004-11-16 Hoffmann-La Roches Diaminothiazoles
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
AU2003281664A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
AU2003253364B2 (en) * 2002-08-07 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
CA2515728A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(sulfo-phenyl)-aminothiazole derivatives
BRPI0407618A (pt) * 2003-02-21 2006-02-21 Pfizer derivados de tiazole amino substituidos com cicloalquilo contendo n e composições farmacêuticas para inibição da proliferação celular e métodos para a sua utilização
PL1635824T3 (pl) 2003-06-03 2010-01-29 Novartis Ag 5-Członowe heterocykliczne inhibitory P-38
DK2298743T3 (da) 2003-06-26 2012-11-26 Novartis Ag p38-Kinaseinhibitorer på grundlag af en 5-leddet heterocyclisk ring
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
DK1651615T3 (da) 2003-07-29 2010-05-25 High Point Pharmaceuticals Llc Pyridazinyl-piperaziner og anvendelse deraf som histamin-H3-receptorligander
WO2005047504A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Induction of cellular senescence by cdk4 disruption for tumor suppression and regression
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
EP1550372A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-06 Bayer CropScience GmbH Plant growth regulation
BRPI0507271A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Ab Science 2-(3-substituìda-aril)amino-4-aril-tiazóis como inibidores de tirosina cinase
US7179827B2 (en) 2004-03-31 2007-02-20 Lexicon Genetics Incorporated Thiazoles and methods of their use
US7211576B2 (en) * 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
US7423053B2 (en) * 2004-07-15 2008-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminothiazole derivatives
US7423051B2 (en) 2004-07-15 2008-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. 2,6-diaminopyridine derivatives
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
US7241893B2 (en) * 2004-09-17 2007-07-10 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolinone 2-substituted quinolines
WO2006040049A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindole thiazolinones as anti-cancer agents
AU2005321091B2 (en) 2004-12-30 2012-04-12 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and Aurora kinases
US20080312223A1 (en) 2004-12-30 2008-12-18 Astex Therapeutics Limited Thiazole And Isothiazole Derivatives That Modulate The Activity Of CDK, GSK And Aurora Kinases
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US7304074B2 (en) 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
AU2006264966B2 (en) 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
AU2006274733B2 (en) 2005-07-30 2010-09-16 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
KR101280333B1 (ko) 2006-03-28 2013-07-02 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 히스타민 ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸
US8318927B2 (en) 2006-05-23 2012-11-27 High Point Pharmaceuticals, Llc 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament
SI2079732T1 (sl) 2006-05-29 2012-03-30 High Point Pharmaceuticals Llc benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H
US8153792B2 (en) * 2007-02-13 2012-04-10 Ab Science Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors
RU2009140182A (ru) * 2007-05-11 2011-06-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Гетариланилины в качестве модуляторов для бета-амилоида
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
US9376664B2 (en) 2010-06-14 2016-06-28 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
US9321737B2 (en) * 2012-02-02 2016-04-26 Senex Biotechnology Inc CDK8-CDK19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer
CN102977049A (zh) * 2012-11-26 2013-03-20 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2-氨基-4-环丙基-5-羧酸乙酯噻唑的合成方法
CA2911902A1 (en) 2013-05-07 2014-11-13 The Regents Of The University Of California Radiomitigating pharmaceutical formulations
CN104628627A (zh) * 2014-12-23 2015-05-20 安徽德信佳生物医药有限公司 一种1-boc-4-氨基哌啶的合成方法
CN106854200B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 上海复星星泰医药科技有限公司 色瑞替尼及其中间体的制备方法
WO2018089902A1 (en) * 2016-11-13 2018-05-17 Apogee Biotechnology Corporation Diaminothiazole compounds, compositions and methods of use
CA3048376A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
WO2018136766A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel bridged bicycloalkyl-substituted aminothizoles and their methods of use
CN113321647A (zh) 2018-06-15 2021-08-31 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN109897014A (zh) * 2019-04-17 2019-06-18 成都睿智化学研究有限公司 一种1-（取代苯基）-4-甲基哌嗪的工艺制备方法
CN114099503A (zh) * 2020-09-01 2022-03-01 乔海灵 化合物作为cyp2e1抑制剂的应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3530161A (en) 1968-08-19 1970-09-22 Shell Oil Co Aromatic isothiocyanate production
BE792402A (fr) 1971-12-07 1973-06-07 Ciba Geigy Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent
CH593806A5 (sl) 1974-11-14 1977-12-15 Ciba Geigy Ag
US4086239A (en) 1977-07-01 1978-04-25 Stauffer Chemical Company Thiazole bis-phosphates and phosphonates, intermediates, and insecticidal compositions and methods
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
DE3804531A1 (de) 1988-02-13 1989-08-24 Bayer Ag 5-cyano-2,4-diamino-thiazol-derivate
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ATE159009T1 (de) * 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
WO1993006123A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Human cyclin e
US5262409A (en) 1991-10-11 1993-11-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Binary tumor therapy
US5441880A (en) 1991-11-18 1995-08-15 Cold Spring Harbor Laboratory Human cdc25 genes, encoded products and uses thereof
US5302706A (en) 1991-12-16 1994-04-12 Baylor College Of Medicine Senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis
US5596079A (en) 1991-12-16 1997-01-21 Smith; James R. Mimetics of senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis
EP0640102B1 (en) 1992-04-10 2006-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Activation-state-specific phosphoprotein immunodetection
WO1994007522A1 (en) 1992-09-30 1994-04-14 Yale University Therapeutic and diagnostic methods and compositions based on transducin-like enhancer of split proteins and nucleic acids
US5543291A (en) 1993-01-29 1996-08-06 Dana Farber Cancer Institute Method of detecting carcinoma
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US5443962A (en) 1993-06-04 1995-08-22 Mitotix, Inc. Methods of identifying inhibitors of cdc25 phosphatase
US5514571A (en) 1993-08-05 1996-05-07 University Technologies International Inc. Cyclin D1 negative regulatory activity
US5473056A (en) 1993-10-13 1995-12-05 Merck & Co., Inc. E2F-2, a novel mammalian transcription factor
US5532167A (en) 1994-01-07 1996-07-02 Beth Israel Hospital Substrate specificity of protein kinases
US5484710A (en) 1994-01-14 1996-01-16 La Jolla Cancer Research Foundation Method of down-regulating a gene linked to a P-53 responsive element
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
AU685627B2 (en) 1994-03-18 1998-01-22 Myriad Genetics, Inc. Germline mutations in the MTS gene and method for detecting predisposition to cancer at the MTS gene
US5496831A (en) 1994-05-13 1996-03-05 The General Hospital Corporation Inhibition of insulin-induced adiposis
US5631156A (en) 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
US5571523A (en) 1995-03-09 1996-11-05 President And Fellows Of Harvard College Antioxidant-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
ATE236161T1 (de) 1995-11-01 2003-04-15 Novartis Pharma Gmbh Purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
TW513418B (en) 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
ID24372A (id) * 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
AU738792B2 (en) 2001-09-27
ES2256968T3 (es) 2006-07-16
KR20010082501A (ko) 2001-08-30
EE200000289A (et) 2001-06-15
ID24372A (id) 2000-07-13
HRP20000222A2 (en) 2001-02-28
SK5212000A3 (en) 2001-04-09
CN1158269C (zh) 2004-07-21
DE69835241D1 (de) 2006-08-24
NO20001955D0 (no) 2000-04-14
NZ503788A (en) 2002-11-26
ATE332896T1 (de) 2006-08-15
LV12592B (en) 2001-07-20
PL342447A1 (en) 2001-06-04
AU1366499A (en) 1999-05-17
DE69833223D1 (de) 2006-04-06
LV12592A (en) 2000-12-20
DE69833223T2 (de) 2006-09-14
BR9815200A (pt) 2001-10-16
OA11352A (en) 2003-12-23
IL135574A0 (en) 2001-05-20
AP2000001795A0 (en) 2000-06-30
RO119463B1 (ro) 2004-11-30
UA66810C2 (uk) 2004-06-15
CA2306082A1 (en) 1999-05-06
WO1999021845A3 (en) 1999-08-19
IS5462A (is) 2000-04-19
HUP0004512A3 (en) 2003-01-28
NO20001955L (no) 2000-06-16
EP1056732A2 (en) 2000-12-06
YU22400A (sh) 2003-08-29
GEP20032896B (en) 2003-02-25
HUP0004512A2 (hu) 2002-03-28
LT4855B (lt) 2001-11-26
BG64195B1 (bg) 2004-04-30
TR200001081T2 (tr) 2000-10-23
ES2267873T3 (es) 2007-03-16
CN1276789A (zh) 2000-12-13
ATE315553T1 (de) 2006-02-15
BG104478A (en) 2001-02-28
EA003527B1 (ru) 2003-06-26
US6569878B1 (en) 2003-05-27
WO1999021845A2 (en) 1999-05-06
US20030220326A1 (en) 2003-11-27
LT2000033A (en) 2001-06-25
DE69835241T2 (de) 2007-05-31
JP2004500304A (ja) 2004-01-08
EP1056732B1 (en) 2006-01-11
EA200000464A1 (ru) 2000-12-25
AP1445A (en) 2005-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20324A (sl) Substituirane 4-amino-tiazol-2-il spojine kot cdk inhibitorji
AU778071B2 (en) Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases
US20130178631A1 (en) Novel alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CA2452609A1 (en) Thiazole benzamide derivatives and pharmaceutical compositions for inhibiting cell proliferation, and methods for their use
US6566363B2 (en) Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them
EP1215208A2 (en) 4-Aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
MXPA00003812A (en) 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
CZ20001285A3 (cs) Substituované 4-aminothiazol-2-ylové sloučeniny jako inhibitory cyklin-dependentních kinas
NZ517419A (en) 4-aminothiazole derivatives and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
Shinde et al. A Facile Synthesis of New Substituted Thiazol-2-amine Derivatives as Potent Antimicrobial Agent

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date