BG64195B1 - Производни на 4-аминотиазол, тяхното получаване и използване като инхибитори на циклинзависими кинази - Google Patents
Производни на 4-аминотиазол, тяхното получаване и използване като инхибитори на циклинзависими кинази Download PDFInfo
- Publication number
- BG64195B1 BG64195B1 BG104478A BG10447800A BG64195B1 BG 64195 B1 BG64195 B1 BG 64195B1 BG 104478 A BG104478 A BG 104478A BG 10447800 A BG10447800 A BG 10447800A BG 64195 B1 BG64195 B1 BG 64195B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- substituted
- fused
- nmr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
(57) Изобретението се отнася до аминотиазолови съединения с формула
в която R1 е заместена или незаместена група, избрана от С16-алкил; С16-алкенил; С16-алкинил; С16 алкоксил; С16-алкохол; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен циклоалкил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен арил; карбонил; етер; (С16-алкил)-карбонил; (Cj 6-алкил)-арил; (С16алкил)-циклоалкил; (С16-алкил)-(С16-алкоксил); арил-(С16-алкоксил); тиоетер; тиол и сулфонил; и когато R' е заместен, всеки заместител е независимо халоген; халоалкил; С] 6-алкил; С, 6-алкенил; С16-алкинил; хидроксил; С. 6-алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокароонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; естер; кислород; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен циклоалкил; или карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен арил; и R2 е карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена пръстенна структура, имаща заместител на позиция, съседна на точката на присъединяване, която пръстенна структура по желание по-нататък е заместена, като всеки заместител на R2 независимо е халоген; халоалкил; С16-алкил; С.^-алкенил; С16-алкинил; хидроксил; С16-алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; естер; кислород; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен циклоалкил; или карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или ковдензиран или некондензиран полициклен арил. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемлива сол на посоченото съединение или пролекарство, или негов фармацевтично активен метаболит или негова фармацевтично приемлива сол за инхибиране на циклинзависими кинази (CDKj), като CDK1, CDK2, CDK4 и CDK6. Изобретениетохеотнася и до терапевтичното или профилактично използване на фармацевтични състави, съдържащи такива съединения, и до методи за лечение на злокачествени и други заболявания чрез прилагане на ефективни количества от такива съединения.
претенции (54) ПРОИЗВОДНИ НА 4-АМИНОТИАЗОЛ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ЦИКЛИНЗАВИСИМИКИНАЗИ
Това редовно описание предявява претенции за приоритет спрямо временно описание US 60/063634, регистрирано на 27.10.1997г., и временно описание US 60/063666, регистрирано на 28.10.1997 г.
Област на техниката
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи аминотиазолови съединения за инхибиране на циклинзависими кинази (CDKs), такива като CDK1, CDK2, CDK4 и CDK6. Изобретението също се отнася до терапевтичното или профилактично използване на фармацевтични състави, съдържащи такива съединения и до методи за лечение на злокачествени и други заболявания чрез прилагане на ефективни количества от такива съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Неконтролираната клетъчна пролиферация е отличителният белег на рака. Клетъчна пролиферация в отговор на различни стимули е показана чрез дерегулиране на цикъла на клетъчно делене, процес чрез който клетки се размножават и разделят. Туморни клетки обикновено увреждат гените, които директно или индиректно регулират развитието чрез цикъла на клетъчно делене.
CDKs представляват клас ензими, които играят критични роли при регулиране на преходите между различни фази на клетъчния цикъл, такива като развитието от статичен стадий в GI (празното място между митоза и началото на отговора на DNA за няколко етапа на клетъчно делене) до S (период на активна синтеза на DNA), или развитието от G2 до М фаза, в която се намират активната митоза и клетъчното делене. Вж. например статиите, събрани в Science, vol. 274 (1996) pp. 1643-1677; и Ann. Rev. Cell Dev. Вю1., vol. 13 (1997), pp. 261-291. CDK комплекси се образуват чрез свързване на регулярна циклин нуклонова група в ядрото (например циклин A, Bl, В2, Dl, D2, D3 и Е) и нуклонова група в ядрото на каталитич на киназа (например cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 и CDK6). Както показва името CDKs проявява абсолютна зависимост върху циклиновата нуклонова група в ядрото по такъв начин, че да фосфорилира неговите обекти-субстрати, и различни чифтове киназа/циклин с предназначение да регулират развитието през специфични части от клетъчния цикъл.
D циклилите са чувствителни спрямо сигнали на извънклетъчно нарастване и стават активни в отговор на митогени по време на фазата G] на клетъчния цикъл. CDK4/циклин D играе важна роля в развитието на клетъчния цикъл чрез фосфорилиране, и чрез това инактивиране на ретинобластомовия протеин (Rb). Хипофосфорилираните Rb връзки на фамилията транскрипционни регулатори, но на хиперфосфорилирани Rb чрез'СОК4/циклин D, са тези транскрипционни фактори, освободени да активират гени, чийто продукти са отговорни за развитието на S фазата. Rb фосфорилиране и инактивиране чрез СОК4/циклин D позволява преминаване на клетката отвъд точката на ограничаване на фазата Gp при което чувствителността спрямо извънклетъчно нарастване или инхибиторни сигнали се изгубва и клетката се обвързва към клетъчния регион. По време на предишната G] Rb също се фосфорилира и инактивира чрез СОК2/циклин Е и ново доказателство показва, че СОК2/циклин Е може също да регулира развитието в S фазата по успореден начин, който е независим от Rb фосфорилирането (вж. Lukas et al., “Cyclin Einduced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pattiway”, Genes and Dev., vol. 11 (1997), pp. 14791492).
Развитието от G, до S фаза, осъществено чрез действието на СОК4/циклин D и СОК2/циклин Е, е предмет на различни регулаторни механизми на израстването, както отрицателни, така и положителни. Стимули на израстване, такива като митогени, причиняват увеличаване синтезата на циклин Dt и така увеличават функционалната CDK4. В противоположност, нарастването на клетката може да бъде “задържано”, в отговор на увреждане на DNA или отрицателни стимули на нарастването, чрез индукцията на ендогенни инхибиторни протеини. Тези природно срещащи се протеинови инхибитори включват фамилията p21WAF1/c,P1, р27ИР1 и ρ16ιΝΚ4, по-късно от която е избран инхибитор за CDK4 (вж. Йагрег, “Cyclin Dependent Kinase Inhibitors, Cancer Surv., vol. 29 (1997), pp. 91-107). Отклонения в тази контролна система, в частност тези, които въздействат на функцията на CDK4 и CDK2, са замесени в подобряване на клетките с характеристики за високо пролиферативно състояние на злокачественост, такава като различните видове меланоми, езофагеални карциноми и панкреатни тумори (вж. например, Hall and Peters, “Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer”, Adv. Cancer Res., vol. 68 (1996), pp. 67-108; и Kamb et al., “A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types, Science, vol. 264 (1994), pp. 436-440. Свръхекспресия на циклин DI е свързана с езофагеални, гръдни и люспести клетъчни карциноми (вж. например, DelSal et al., “Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the G, Restriction Point”, Critical Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), pp. 127-142). Гени, кодиращи СОК4-специфични инхибитори от фамилията pl6 често имат заличавания и мутации при фамилни меланоми, глиоми, левкемии, саркоми и панкреатични, не малко клетъчни белодробни карциноми, и карциноми на главата и врата (вж. Nobori et al., “Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers”, Nature, vol. 368 (1994), pp. 753-756). Увеличаване и/или свръхекспресия на циклин Е също беше наблюдавано при широко разнообразие от твърди тумори, а повишени нива на циклин Е се намират в малко прогнози. В допълнение, клетъчните нива на CDK инхибитор р27, който действа както като субстрат, така и като инхибитор на СОК2/циклин Е, са ненормално ниски при тумори на гърдата, червата и простатата, и експресионните нива на р27 са обратно зависими от стадия на заболяване (вж. Loda et al., “Increased Proteasomedependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas”, Nature Medicine, vol. 3 (1997), pp. 231-234). Протеините р21 също се появяват, за да предадат потискащия сигнал на тумора р53 на CDKs; така мутацията на р53, приблизително 50%, при всички човешки тумори може индиректно да се отрази на дерегулирането на активността на CDK.
Появилите се данни предвиждат твърдо утвърждаване на използването на съединения, инхибиращи CDKs, и CDK4 и CDK2 в час тност, като противопролиферативни терапевтични агенти. Известни биомолекули са предлагани за тази цел. Например, US 5621082 на Xiong и др. разкрива нуклеинова киселина, кодираща инхибиторна CDK6, и ЕР 0666270 А2 описва пептиди и подражателни пептиди, които действат като инхибитори на CDK1 и CDK2. Няколко малки молекули бяха идентифицирани като CDK инхибитори (за съвременно разглеждане, вж. Webster, “The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle”, Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 7 (1998), pp. 865-887). Флаboh флавопиридолът проявява скромна селективност за инхибиране на CDKs над други кинази, но инхибира CDK4, CDK2 и CDK1 еквипотенциално, с ICJ0s в обхвата 0, 1-0, 3 μΜ. Обикновено, флавопиридолът е във фаза II на клинични пробни изпитания като онкологично химиотерапевтично средство (Sedlacek et al., “Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy”, Int. J. Oncol., vol. 9 (1996), pp. 1143-1168). Аналози на флавопиридола са предмет на други публикации, например, US 5733920 на Mansuri и др. (международна публикация WO 97/16447) и международна публикация WO 97/42949 и WO 98/17662. Резултати с производни, базирани на пурин, са описани в Schow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 7 (1997), pp. 2697-2702; Grant et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 8 (1998), pp. 793-798; Gray et al., Science, vol. 281 (1998), pp. 533538; и Furet et al., 216,h ACS Natl. Mtg. (Aug. 2327, 1998, Boston), Abst MEDI-218. В допълнение, следващите публикации разкриват известни пиримидини, които инхибират циклинзависими кинази и посредничещи фактора на растежа кинази: Международна публикация WO 98/33798; Ruetz et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3796; и Meyer et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3794.
Все още са необходими, обаче, съединения с малка молекула, които могат да бъдат лесно синтезирани и да са потенциални инхибитори на един или повече CDKs или CDK/ циклинови комплекси. Понеже CDK4 може да обслужва като главен активатор клетъчно разделяне при повечето клетки и понеже комплексите на СОК4/циклин D и СИК2/циклин Е управляват ранната фаза G, на клетъчния цикъл, има необходимост от ефективни и специ3 фични инхибитори на CDK4 и/или CDK2 за лечение на един или повече видове тумори.
Техническа същност на изобретението
Задача на изобретението е да се достиг- 5 не до съединения и лекарствени състави, които инхибират активността на една или повече CDKs, такива като CDK2, CDK4 и/или CDK6 или техни циклинови комплекси. Друга задача е да се осигури ефективен метод за лечение на ю рак чрез CDK инхибиране, за предпочитане чрез инхибиране на CDK4 или CDK4/D-Tnn циклинови комплекси и/или CDK2 или СРК2/Е-тип циклинови комплекси. Друга задача е да се достигне до фармацевтични състави, съдържа- 15 щи съединения, ефективно блокиращи прехода на ракови клетки в тяхната пролиферативна фаза. Тези и·други цели и предимства на изобретението, които ще станат очевидни в светлината на подробното описание по-долу, са пое- 20 тигнати чрез описаните по-долу в изобретението агенти за контрол на клетъчния цикъл.
В един общ аспект, изобретението се отнася до фармацевтични състави, включващи:
(а) агент за контрол на клетъчния ци- 25 къл, избран от:
(i) съединения с формула
в която R* е заместена или незаместена група, избрана от С16-алкил (например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек- 35 бутил, или терц.-бутил); С16-алкенил; Сь6-алкинил; С16-алкоксил; С16-алкохол; карбоциклен или хетероциклен циклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил) или хетероциклен алкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен (например, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил); карбоциклен или хе- ^5 тероциклен, моноциклен или кондензиран, или некондензиран полициклен арил (например фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил,тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); карбонил (например карбоксил, естер, алдехид или кетон); етер; (С16-алкил)-карбонил; (Сj 6-алкил)-арил; (С 16-алкил)-циклоалкил; (С1Ч.-алкил) - (С16-алкоксил); арил-(С 16-алкоксил); тиоетер (например, арил-Б-арил, циклоалкил-Б-арил, циклоалкил-Б-циклоалкил, или диалкилеулфид); тиол; и сулфонил; и
R2 е заместена или незаместена: карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена, пръстенна структура;
където всеки по избор заместител за R1 и R2 е независимо халоген (например хлор, йод, бром или флуор); кислород (=0); халоалкил (например трифлуорометил); С^-алкил; С16-алкенил; С16-алкинил; хидроксид; С16-алкоксил; карбоциклен циклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или не- ‘ кондензиран полициклен (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или цикло-* хексил) или хетероциклен алкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран, или не-* кондензиран полициклен (например пироли- ζ динил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклен или хетеро- ζ циклен, моноциклен или кондензиран, или не- * кондензиран полициклен арил (например фе- '* нил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, ти- * офенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил) ; амино (първичен, вторичен или третичен); нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; или естер;
(й) фармацевтично приемливи соли на съединения с формула I; и (iii) пролекарствени и фармацевтично активни метаболити на съединения с формула I или техни фармацевтично приемливи соли; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
В по-нататъшен общ аспект изобретението се отнася до фармацевтични състави, включващи:
(а) агент за контрол на клетъчния цикъл, избран от:
(i) съединение с формула
в която R1 е избран (I) от:
иНгСХ * < -о+о.
и R2 е заместена или незаместена карбоциклена или хетероциклени, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена, пръстенна структура; където всеки по избор заместител за R2 е независимо халоген (например хлор, йод, бром или флуор); кислород (=0); халоалкил (например трифлуорометил); С, 6-алкил; С] 6-алкенил; С\ 6-алкинил; хидроксил; С] 6-алкоксил; карбоциклен циклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен (например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил) или хетероциклен алкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран, или некондензиран полициклен (например пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен арил (например фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); амино (първичен, вторичен или третичен); нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; или естер;
(ii) фармацевтично приемливи соли на съединения с формула I; и (iii) пролекарствени и фармацевтично активни метаболити на съединения с формула I или техни фармацевтично приемливи соли; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
Такива състави са полезни като инхибитори на CDK/циклинови комплекси при бозайници, инсектни CDK или гьбични CDK комплекси. Такива състави също са полезни за 5 контролиране на пролиферация, диференциация и/или апоптоза. Така, в един общ аспект изобретението се отнася до фармацевтични състави, съд ържащи фармацевтично ефективни количества от агенти за контрол на клетъчния 10 цикъл.
В предпочитан случай изобретението се отнася до потенциални агенти за контрол на клетъчния цикъл, където R2 във формула I е ортозаместена арилова пръстенна структура 15 (например, о-заместен фенил). Специално предпочитани между такива агенти са тези, в които R2 е о-дизаместен фенил.
По-нататък; изобретението се отнася до методи, използващи агенти за контрол на кле20 тъчния цикъл при лечение на болести или разстройства посредством CDK инхибиране, специално тези посредством CDK4 и/или CDK2 инхибиране. По-специално, изобретението се отнася до методи за лечение на злокачествени 25 или от раков тип заболявания чрез прилагане на фармацевтичен състав, включващ агент за контрол на клетъчния цикъл. Допълнително, изобретението се отнася до използване на агенти за контрол на клетъчния цикъл за предот30 вратяване или лечение на микотични инфекции.
Други аспекти, предимства и предпочитани особености на изобретението ще станат очевидни от подробното описание по-долу.
Подробно описание и предпочитани случаи на изобретението
В един общ случай изобретението се от40 нася до фармацевтични състави, всеки включващ:
(а) количество от агент за контрол на клетъчния цикъл ефективно да инхибира CDK, като агентът за контрол на клетъчния цикъл е: 45 (i) съединение с формула
група, избрана or. С^-алкил; С^-алкенил; С^-алкинищ С] 6-алкоксил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, циклоалкил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или 5 некондензиран полициклен, арил; карбонил; етер; (С16-алкил)-карбонил; (С16-алкил)-арил; (С] 6-алкил)-циклоалкил; (С16 -алкил)-(С16-алкоксил); арил-(С16-алкоксил); тиоетер; тиол; и сулфонил; и 10
R2 е заместена или незаместена, карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена, пръстенна структура;
където всеки по избор заместител за R1 и 15 R2 е независимо халоген; халоалкил; С1б-алкил; С16-алкенил; С1.6-алкинил; хидроксил; С16 -алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; ал- 20 дехид; или естер;
(ii) фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I; или (iii) пролекарствен или фармацевтично активен метаболит на съединение с формула I 25 или негова фармацевтично приемлива сол; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
В друг общ случай, всеки по желание заместител за R1 и R2 може да бъде независимо избран от, в допълнение на горе дефинираните 30 групи, следните групи; кислород; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиС47/ х>-<
ран, или некондензиран полициклен, циклоалкил; и карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран, или некондензиран полициклен, арил. Такива заместители могат по желание да бъдат по-нататък заместени със заместител, избран от такива групи.
Примери за частта R1 включват заместени или незаместени арил и алкил, такива като фенил, пиридил, бензимидазол, бензил и С, 6-алкил. В предпочитан случай, тези групи имат един или повече заместители, избрани от: халоген; кислород; халоалкил; С) 6-алкил; циклоалкил; хетероциклоалкил; арил; хидроксил; С1-алкоксил; амино; нитро тиоетер; циано; амидо; карбоксил; сулфонамидо; кетон; алдехид; и естер.
Други предпочитани части за R1 са фенилови групи, заместени с алкиламин или пиридинова група, имаща заместители по избор, избрани от групата, описана в горната али- г нея за R1. Алкиламинът може да бъде заместен с 5- до 7-членен хетероциклен алкил, по желание, включващ, в допълнение към пръс- тена на азотния атом, един или повече хетеро- ~ атоми, избрани от Ν, О и S. *
Примери на такива предпочитани R1 гру- ’ пи включват фенил, заместен на пара пози- :ция с хетероциклен алкил, например, пипери- ~ динил, пиперазинил, тиазинил, или морфоли- β нил, или пиридилова група. Следващите са примери на предпочитани R1 групи:
Други специално предпочитани R1 гру
-сн>.
0-00 рО оо
00+ ОО+ пи включват фенилови групи, заместени с карбонилни или сулфонамидни части, където карбонилният въглерод и сулфонамидният азот са по желание заместени по-нататък. Следващите са примери на предпочитани R1 групи:
ОтО+ 0 ,
където R3 е избран от С,-С6 алкил, С,-С6 алкокси, арил, арилокси и амин.
Други предпочитани примери за частта R1 включват заместен или незаместен фенил, алкилбензил, алкил, бензил карбоксил естер, бензилоксифенил, диметиламинофенил, пиридинил, фенетил, алкилкарбоксил, алкилпиперидинил, фениламино, циклохексил, бензилкарбоксилалкил, бензилнитро, фенил-алкоксил, етил бензоат, бензил карбоксил, алкилбензоимидазол, бензоимидазол, бензилдиметиламино, пиридинилсулфанил, цианобензил, и фенил сулфамид.
В предпочитани случаи R2 във формула I е обемиста група, такава като заместен или незаместен карбоциклен или хетероциклен моноцикъл, или заместен, или незаместен кондензиран или некондензиран карбоциклен или хетероциклен полицикъл. Повече се предпочита R2 да е заместен (карбо или поли) - (моноцикъл или полицикъл); дори повече се предпочита R2 да е такава циклична пръстенна структура, насочваща заместителят на съседна или вицинална позиция спрямо точката на присъединяване (към ядрото на структурата).
Например, предпочитани разновидности за R2 включват ортозаместена ароматна пръс20 тенна структура такава като о-заместен фенил или тиенил, или 1, 2-заместен циклоалкил или циклоалкенилова пръстенна структура, такава като 2-заместен циклопент-1-енил. Специално предпочитани примери за частта R2 включват заместени или незаместени: о-халофенил, (например о-флуорофенил, о-хлорофенил, о-йодофенил, или о-бромофенил), о-нитрофенил, оаминофенил, о-С16-алкилфенил, о-С| 6-алкоксифенил (например, о-метоксифенил или о-етоксифенил), о-С16-алкоксибензотиофенил, о-метилтиофенил, бензонитрил и карбоксибензил. Специално предпочитани примери за частта R2 също включват орто-дизаместени арили, например 2, 6-дихалофенил (например 2, 6-дифлуорофенил) и 2-хало-6-трифлуорометилфенил (например 2-флуоро-6-трифлуорометилфенил). Съединения от формула I, в която R2 е 1, 2заместена циклична пръстенна структура, по желание имаща един или повече допълнителни заместители, такава като орто-заместен арил, имащ друг заместител на пара позиция, бяха изненадващо открити като силни CDK инхибитори.
Специално предпочитани примери на съединения с формула I включват:
-0-0-^¾ .«Wis.
W?Друго предпочитано съединение с формула I е:
Други специално предпочитани приме20 ри на съединения с формула I включват:
Фармацевтични състави съгласно изобретението могат, алтернативно или в допълнение към съединение с формула I, да включват като активен компонент фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I, или пролекарство, или фармацевтично активен метаболит на такова съединение или сол. Такива съединения, соли, пролекарства и метаболити понякога се споменават в това описание заедно като “агенти за контрол на клетъчния цикъл”.
Състави в съответствие с изобретението инхибират киназната активност на CDK/циклин комплексите, такива като тези активни в стадий Go или G, на клетъчния цикъл, например CDK2, CDK4, и/или CDK6 комплекси. Предпочитани състави на изобретението съдържат агенти за контрол на клетъчния цикъл, имащи постоянно инхибираща способност срещу CDK4 или CDK4/D-THn циклинов комплекс при около 1 μΜ или по-малко, повече се пред40 почита при около 500 пМ или по-малко, още повече се предпочита при около 200 пМ или по-малко, и най-много се предпочита при около 100 пМ или по-малко. Специално предпочитани съединения от изобретението включват 45 тези, имащи постоянно инхибиране на CDK4/ циклин D3 (К. CDK4/D3) при около 100 пМ или по-малко. Други предпочитани състави от изобретението съдържат агенти за контрол на клетъчния цикъл, имащи постоянна способ50 ност за инхибиране срещу CDK2 или CDK2/
Е-тип циклинов комплекс при около 1 μΜ или по-малко, повече се предпочита при около
500пМ или по-малко, даже повече се предпочита при около 200 пМ или по-малко, и наймного се предпочита при около 100 пМ или по-малко.
Известни съединения с формула I могат да съществуват в различни стереоизомерни или тавтомерни форми. Настоящото изобретение обхваща всички такива CDK-инхибиращи съединения, включващи активни съединения по същество под формата на чисти енантиомери, рацемични смеси и тавтомери.
Терминът “фармацевтично приемлив” означава фармакологично приемлив и по същество нетоксичен спрямо обекта, към който се прилага агента за контрол на клетъчния цикъл. Фармацевтично приемливи соли включват конвенционални с добавяне на киселина соли или с добавяне на основи соли, образувани от подходящи нетоксични органични или неорганични киселини или неорганични основи. Примерни с добавяне на киселини соли включват тези, изведени от неорганични киселини, такива като солна, бромна, йодна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселина, и тези изведени от органични киселини, такива като р-толуенсулфонова, метансулфонова, етандисулфонова, изетионова, оксалова, р-бромфенилсулфонова, въглена, сукцинова, лимонена, бензоена, 2-ацетоксибензоена, оцетна, фенилоцетна, пропионова, гликолова, стеаринова, млечна, хидроксиянтарна, винена, аскорбинова, малеинова, хидроксималеинова, глутаминова, салицилова, сулфанилова и фумарова киселина. Примерни с добавяне на основа соли включват тези, изведени от амониеви хидроксиди (например кватернерен амониев хидроксид, такъв като тетраметиламониев хидроксид) , тези изведени от неорганични бази, такива като хидроксиди на алкални или алкалоземни метали (например натрий, калий, литий, калций или магнезий) хидроксиди и тези, изведени от органични бази, такива като карбонати, бикарбонати, амини, бензиламини, пиперидини и пиролидини.
Терминът “пролекарство” се споменава като метаболитен предшественик на съединение с формула I (или негова сол), който е фармацевтично приемлив. Пролекарството може да бъде инактивирано, когато се прилага спрямо обекта, но се превръща in vivo в активно съединение с формула I. Терминът “активен метаболит” се споменава като метаболи тен продукт на съединение с формула I, който е фармацевтично приемлив и ефективен. Пролекарствата и активните метаболити на съединения с формула I могат да бъдат определени, като се използват известни техники от областта. Агентите за контрол на клетъчния цикъл в съответствие с изобретението са полезни като фармацевтични препарати за лечение на пролиферативни заболявания при бозайници, специално хора, отбелязани с нежелана пролиферация на ендогенна тъкан. Съединенията с формула I могат да бъдат използвани за лечение на обекти, имащи заболяване, свързано с крайна клетъчна пролиферация, например карциноми, псориазис, имунологични заболявания, включващи нежелана пролиферация на левкоцити, и рестеноза и други гладкомускулни заболявания. Освен това, такива съединения могат да бъдат използвани за предотвратяване на деразграничаване на следмитотична тъкан и/или клетки.
Фармацевтични състави или препарати на изобретението включват фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от наймалко един агент за контрол на клетъчния цикъл. Терминът “ефективно количество” означава количество, което значително инхибира пролиферация и/или предотвратява деразграничаването на еукариотна клетка, например клетка на бозайник, насекомо, растение или гъба, и е ефективно за посочената полезност, например, специфично терапевтично лечение.
Количеството от специфичната доза на агента за контрол на клетъчния цикъл, което се прилага, за да се получат терапевтични или инхибиторни ефекти, разбира се, може да бъде определено по начин, известен от областта в съответствие със специфичните обстоятелства, съпътстващи случая, включващи, например, специфичния агент, който трябва да се прилага, начина на прилагане, съществуващото условие за лечение, и съществуващия обект или организъм за лечение. Примерна обща дневна доза на агента за контрол на клетъчния цикъл, която може да бъде прилагана еднократно или като многократни дози, включва ниво на дозата от около 0, 01 mg/kg телесно тегло до около 50 mg/kg телесно тегло.
Агентите за контрол на клетъчния цикъл от изобретението могат да бъдат прилагани по всеки един от разнообразните подходящи начини, такива като орален, ректален, през ко жата, подкожно, интравенозно, интрамускулно или интраназално. Агентите за контрол на клетъчния цикъл, за предпочитане, се формулират в подходящи състави за желаните начини преди да бъдат приложени.
Фармацевтичен състав или препарат съгласно изобретението включва ефективно количество агент за контрол на клетъчния цикъл и фармацевтично приемлив носител, такъв като разредител или носител за агента. Когато носителят служи като разредител, той може да бъде твърдо, полутвърдо вещество или течен материал, действащ като разтворител, носител или среда за активния компонент (и). Съставите съгласно изобретението могат да бъдат получени чрез смесване на активния компонент (и) с носителя или разредени с носителя, или затворени, или капсуловани с носителя, които могат да бъдат под формата на капсула, саше, хартиен контейнер или други подобни. Примерни компоненти, в допълнение към един или повече агенти за контрол на клетъчния цикъл и всички други активни компоненти, включват авицел (микрокристална целулоза), нишесте, лактоза, калциев сулфат дихидрат, смлян гипс, захароза, талк, желатин, агар, пектин, акация, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, фъстъчено масло, маслиново масло, глицерил моностеарат, туин 80 (полисорбат 80), 1, 3-бутандиол, какаово масло, пчелен восък, полиетилен гликол, пропилен гликол, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол, глицин, сорбинова киселина, калиев сорбат, динатриев хидроген фосфат, натриев хлорид и вода.
Съставите могат да бъдат получени във всяка една от разнообразните форми, подходяща за желания начин на приложение. Например, фармацевтичните състави могат да бъдат получени под формата на таблети, хапчета, прахове, малки таблети с ромбовидна форма, сашети, капсули, еликсири, суспензии, емулсии, разтвори, сиропи, аерозоли (като твърди вещества или в течна среда), мехлеми (например съдържащи до 10% тегл. агент за контрол на клетъчния цикъл), мекогелни и твърдогелни капсули, супозитории, стерилни инжекционни разтвори, стерилно опаковани прахове и други подобни.
Фармацевтичният състав съгласно изобретението включва агент за контрол на клетъчния цикъл и по желание, един или повече ак10 тивни компоненти, такива като известен противопролиферативен агент, който е съвместим с агента за контрол на клетъчния цикъл и подходящ за съществуващото указание за лечение. В предпочитан случай фармацевтичният състав от изобретението включва ефективно количество от агент за контрол на клетъчния цикъл с формула I като активен компонент.
Съединенията в съответствие с изобретението могат да бъдат получени по начини, аналогични на тези, специално описани подолу, с буквени означения на примера (например А, В, С, D, Е, F, G, Н, J, К, L, М и N), означаващи общи синтезни схеми.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример А(1). (4-амино-2-фениламинотиазол-5-ил) - (3-нитрофенил) -метанон
Следвайки процедурата на Gewald et al., J. Prakt. Chem., vol. 35 (1967), pp. 97-104, внимателно се разтваря натрий 188 mg, 8, 20mmol в метанол 9 ml при 0°С и се оставя да се затопли до стайна температура. Полученият разтвор се добавя на части към смес от цианамид 345 mg, 8, 20 mmol и фенил изотиоцианат 0, 98 ml, 8, 2 mmol, при което се отделя топлина. Добавя се 2-бром-3’-нитроацетофенон 2, 00 g, 8, 2 mmol и получената смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Сместа се разрежда с вода 150 ml. Отфилтрува се жълто-кафяво твърдо вещество, промива се с вода и малко количество етер, изсушава се под вакуум, и се рекристализира от етанол, за да се получат 2, 17 g (добив 52%) съединение от заглавието, под формата на тъмнокафяви кристали, точка на топене (т.т.) 186187°С
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 95 (1Η, s), 8, 44 (1H, t, J = 1, 9 Hz), 8, 54-8, 22 (2H, bs), 8, 34 (1H, ddd, J = 8, 2, 1, 9, 0, 9 Hz), 8, 12 (1H, ddd, J = 8, 2, 1, 9, 0, 9 Hz), 7, 78 (1H, t, J = 8, 2 Hz), 7, 62 (2H, d, J - 7, 8 Hz), 7, 36 (2H, t, J=7, 8 Hz), 7, 09 (1H, t, J - 7, 8 Hz).
ESIMS (MH+): 341.
Аналитично изчислено за C16H12N4O3S· EtOH:
C 55, 94 H 4, 70N 14, 50 S 8, 30.
Намерено: С 55, 96 Н 4, 73 N 14, 40 S 8, 29. Пример А(2). (4-амино-2-фениламино-тиазол-5-ил) - (4-нитрофенил) -метанон 4¾
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, описан за пример А(1). Фенилизотиоцианат и 2-бром-4’нитроацетофенон дават, след рекристализация от етанол, 3, 06 g (добив 55%) червено-кафяви кристали, т.т. 162-164°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 91 (IH, s), 8, (2H, bs), 8, 30 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 90 (2H, d, J - 8, 7 Hz), 7, 59 (2H, d, J = 7, 5 Hz), 7, 36 (2H, t, J = 7, 5 Hz), 7, 10 (IH, d, J=7,5Hz).
FABMS (MH+): 341.
Аналитично изчислено за C16H12N4O3S: C 56, 46 H 3, 55N 16, 46 S 9, 42.
Намерено: C 56, 54 H 3,54 N 16, 52S 9, 42.
Пример A(3). [4-амино-2-(пиридин-3-иламино) -тиазол-5-ил] -фенилметанон w
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този описан за пример А(1). Пиридин-З-ил изотиоцианат и фенацил хлорид обезпечават, след рекристализация от етанол, 4,1 g (добив 75%) жълти кристали, т.т. 227-229°С.
Ή NMR (DMSO-d6): 10, 95 (IH, s), 8, 82 (IH, d, J = 2, 5 Hz), 8, 28 (IH, dd, J = 4, 7, 1, 2 Hz), 8, 23 (2H, bs), 8, 12 (IH, ddd, J = 8, 4, 2, 8, 1, 6 Hz), 7, 68 (IH, d, J = 6, 9 Hz), 7, 66 (IH, d, J = 7, 8 Hz), 7, 54-7, 44 (3H, m), 7, (IH, dd, J = 8, 4, 4, 7 Hz).
HRFABMS: Изчислено за C1SHI3N4OS (MH+): 297.0810.
Намерено: 297.0815.
Аналитично изчислено за C.-H.-NOS ·
12 4
EtOH:
C 59, 63 H 5, 30N 16, 36 S 9, 36.
Намерено: C 59, 62 H 5,32 N 16,43 S 9,41.
Пример A (4): (4-амино-2-фениламино-тиазол-5-ил) -пиридин-2-ил-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за при мер А(1). Фенилизотиоцианат и 2-(2-бромацетил) пиридин (вж. Menasse et al., Helv. Chim. Acta, vol. 38 (1955), pp. 1289-1291; Imuta et al., J. Org, Chem., vol. 45 (1980), pp. 3352-3355) дават, след рекристализация от 95% етанол, 510 mg (добив 71%) кафяви игли, т.т. 181,5183, 0°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 75 (IH, s), 8, 92 (IH, bs), 8, 66 (IH, ddd, J - 5, 1, 1, 8, 1, 2 Hz), 8, 22 (IH, bs), 8, 13 (IH, dt, J - 7, 5, 1, 2 Hz), 8,01 (IH, dt, J - 7,5,1, 8 Hz), 7, 69 (2H, dd, J = 7, 5,1, 2 Hz), 7, 54 (IH, ddd, J = 7, 5, 5, 1, 1, 2 Hz), 7, 36 (2H, t, J = 7, 5 Hz), 7, 07 (IH, dt, J - 7, 5, 1, 2 Hz).
HRFABMS: Изчислено за C15H13N4OS (MH+): 297.0810.
Намерено: 297.0818.
Аналитично изчислено за CI5H12N4OS · Н2О:
C57, 31 Η 4, 49N 17, 82 S 10, 20.
Намерено: C 57,31 Η 4,46 Ν 17, 80 S 10,14. Пример A (5). Етил 4-[4-амино-5-(2-нитро-бензоил) -тиазол-2-иламино] -бензоат
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример А (1). 4-карбоетокси-фенил изотиоцианат и 2-бром-2’-нитро-ацетофенон дават, след рекристализация от етанол, 1, 2 g (добив 59%) прах от жълти кристали, т.т. 262-265°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,08 (lH,s),8, 12 (2H, bs), 8, 08 (IH, d, J - 8, 7 Hz), 7, 93 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 82 (IH, dt, J = 7, 2, 1, 2 Hz), 7, 77-7, 66 (3H, m), 7, 73 (IH, d, J - 8, 7 Hz), 4, 28 (2H, q, J = 7, 2 Hz), 1, 30 (3H, t, J=7, 2 Hz).
ESIMS (MH+): 413.
Аналитично изчислено за CigH18N4O3S: C55, 33 Η 3, 91N 13, 58 S 7, 77. Намерено: C 55, 22 Η 3, 86 Ν 13,48, S 7,67. Пример А(6). [4-амино-2-(2-метил-1Нбензоимидазол-6-иламино)-тиазол-5-ил] -(2-нитро-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получа-
ва по подобен начин на този, описан в пример А(1). 6-изотиоцианато-2-метил-1Н-бензоимидазол (вж. Galley et al., DE 2259220 (1973); C. A. № 478781 (1973)) и 2-бром-2’-нитро-ацетофенон дават, след рекристализация от етанол, 1, 2 g (добив 62%) кафяви кристали, т.т. 190, 0-192, 5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 20 (1Η, bs), 10, 76 (1H, s), 8, 10-8, 76 (3H, m), 7, 76 (1H, t, J = 7, 0 Hz), 7, 70-7, 58 (3H, m), 7, 40 (1H, d, 10 J - 8, 4 Hz), 7, 13 (1H, dd, J = 8, 4, 1, 6 Hz), 2, 44 (3H, s).
FABMS (MH+): 395.
Аналитично изчислено за C,.H,,N.O,S · Η2Ο: 15
С 52, 42 Η 3, 91 Ν 20, 38 S 7, 77. Намерено: С 52, 29 Н 3, 89 N 20, 31 S 7, 86. Пример А(7). [4-амино-2-(4-йодо-фениламино) -тиазол-5-ил] - (2-нитрофенил) -метанон W.
Съединението от заглавието се получава аналогично на пример А(1). 4-йодофенил изотиоцианат и 2-бромо-2’-нитро-ацетофенон обезпечават 7, 9 g (добив 88%) оранжево-червен прах, т.т. 182-184°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 89 (1Η, s), 8, (1H, s), 8, 50 (1H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 80 30 (1H, dd, J=8,7,6,2Hz),7,72-7,62(4H,m),7,41 (2H, d, J=8,7 Hz).
FABMS (MH+): 467.
Аналитично изчислено за C|6HUN4O3SI:
C 41, 21 H 2, 38 N 12, 02 S 6, 88 I 27, 22. 35 Намерено: C 41,34 H 2, 46 N 12,07 S 7, 02 I 27, 35.
Пример A (8). [4-амино-2- (4-нитро-фениламино) -тиазол-5-ил] -фенил-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, описан за пример А(1). 4-нитрофенил изотиоцианат и фенацил хлорид осигуряват 2, 5 g (добив 60%) твърдо вещество, т.т. 280, 0-281, 5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11, 38 (1Η, s), 8, 30-8, 18 (2H, bs), 8, 23 (2H, d, J = 9, 3 Hz), 7, 87 (2H, d, J = 9, 3 Hz), 7, 69 (2H, dd, J = 7, 8, 1, 6 Hz), 7, 56-7, 44 (3H, m).
FABMS (MH+): 341.
Аналитично изчислено за C)6H12N4O3S: C 56, 46 H 3, 55N 16, 46 S 9, 42.
Намерено: C 56,40 H 3,49 N 16, 40S9, 41.
Пример A (9). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-ил-амино) -тиазол-5-ил] - (2-нитро-фенил)-метанон
ЧЧЯ
Съединението от заглавието се получава по подобен начин на този, описан за пример А(1). Могат да се получат от 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазол (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2-бромо-2’-нитро-ацетофенон, след рекристализация от етанол/метанол, 1, 5 g (добив 83%) червено-кафяв аморфен прах, т.т. 249-2550С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 50 (1Н, bs), 10, 84 (1Η, s), 8, 20 (1H, s), 8, 60 (2H, bs), 8, 03 (1H, d, J - 8, 1 Hz), 7, 88-7, 78 (1H, m), 7, 76 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 7, 66 (1H, t, J - 7, 5 Hz), 7, 65 (1H, s), 7, 55 (1H, d, J “ 8, 7 Hz), 7, 21 (1H, d, J = 8, 7 Hz).
FABMS (MH+): 381.
Аналитично изчислено за C,,H,,N.O,S:
12 6 3 Д#
C 53, 68 H 3, 18N 22, 09 S 8, 43.
Намерено: C 53,69 H 3,14 N 21,99 S 8,39. s Пример A (10). [4-амино-2-(4-метокси- ,¾ фениламино) -тиазол-5-ил] - (2-нитро-фенил) -метанон
w.
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за при40 мер А(1). 4-метокси-фенил изотиоцианат и 2бромо-2’-нитро-ацетофенон обезпечават, след рекристализация от воден етанол, 562 mg (добив 43%) кафяво-червени кристали, т.т. 185188°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 65 (1Η, s), 8, (2H, bs), 8, 20 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 7, 77 (1H, t, J = 7, 5 Hz), 7, 66 (1H, t, J = 7, 5 Hz), 7, 62 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 7, 41 (2H, d, J = 8,‘ 7 Hz), 6, 92 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 3, 72 (3H, s).
FABMS (M+Na+): 393.
Аналитично изчислено за C17H14N4O4S:
C 55, 13 H 3, 81N 15, 13 S 8, 66.
Намерено: С 55,08 Η 3,83 Ν 15,11 S 8,56.
Пример A(ll): [4-амино-2-(пиридин-3иламино) -тиазол-5-ил] - (2-нитро-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава както по същество е описано за пример А(1). Могат да се получат от пиридин-3-ил изотиоцианат и 2-бромо-2’-нитро-ацетофенон, след колонна хроматография с 5% МеОН/ СН2С12, 750 mg (добив 42%) жълто твърдо вещество, т.т. 143, 5-146, 0°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 95 (1Η, bs), 8, 62 (1H, s), 8, 19 (1H, dd, J « 4, 7, 1, 3 Hz), 8, 08-7, 86 ,(4H, m), 7, 76 (1H, td, J = 8, 3, 0, 9Hz), 7, 66 (1H, dd, J-8. 4, 1, 3 Hz), 7, 62 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 7, 31 (1H, dd, J = 8, 4, 4, 7 Hz).
FABMS (MH+): 342.
Аналитично изчислено за Ο,,Η.,Ν,Ο,δ · 0, 5 Η2Ο· 0, 4 EtOH:
C 51, 46 Η 3, 94Ν 18, 99 S 8, 69.
Намерено: С 51,86 Η 3,88 Ν 19,24 S 8, 88.
Пример A(12). Метилов естер на 4-амино-2- (1 Н-беняоимидазол-6-иламино) -тиазол-5карбонова киселина
NH:
Съединението от заглавието се получава по същество както е описано за пример А(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазол (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и метил бромацетат дават при добив 63% жълто твърдо вещество, т.т. 266-267°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 37 (1Η, bs), 10, 52 (1H, s), 8, 15 (1H, s), 7, 92 (1H, s), 7, 52 (1H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 23 (1H, dd, J = 8, 7, 1, 9 Hz), 6, 89 (2H, bs), 3, 62 (3H, s).
FABMS (MH+): 250.
Аналитично изчислено за CnHnN3O2S · 0, 15 EtOH:
C 49, 87 H 4, 05N 23, 64 S 10, 82.
Намерено: C 49,94 H 3,94 N 23,41 S 10,79.
Пример A(13). [4-амино-2-(р-толиламино) -тиазол-5-ил] - (2, 4-диметоксифенил) -метанон
H ® g, OCHj
Съединението от заглавието се получава по подобен начин на този, описан за пример А(1). р-толил изотиоцианат и 2-бромо-2’, 4’-диметоксиацетофенон дават, след рекристализация от МеОН/СНС13, 78 mg (добив 24%) жълто твърдо вещество, т.т. 215-216°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ10, 51 (1Η, s), 7, 88 (2H, bs), 7, 41 (2H, d, J - 8, 4 Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8, 4 Hz), 7, 12 (2H, d, J - 8, 4 Hz), 6, 58 (1H, d, J = 2, 2 Hz), 6, 52 (1H, dd, J - 8, 4, 2, 2 Hz), 3, 78 (3H, s), 3, 74 (3H, s), 2, 24 (3H, s).
IR (KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm1.
Аналитично изчислено за C19H19N3O3S: C 61, 77 H 5, 18N 11, 37 S 8, 68.
Намерено: C 61,69 H 5,16 N 11,33 S 8,79.
Пример A (14). [4-амино-2- (р-толиламино) -тиазол-5-ил] - (2,4-диметилфенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по подобен начин на този, описан за пример А(1). р-толил изотиоцианат и 2-бромо-2’, 4’-диметилацетофенон дават, след рекристализация от МеОН/СНС13, 65 mg (добив 33%) жълти кристали, т.т. 220-221°С.
*Н NMR (DMSO-d6): δ 10, 58 (1Н, s), 7, 99 (2H, bs), 7, 39 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7, 17 (2H, d, J = 7, 8 Hz), 7, 13 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7, 04 (1H, s), 7, 00 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 2, 73 (3H,s), 2, 24 (3H, s), 2, 22 (3H, s).
IR (KBr): 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431 cm’1.
Аналитично изчислено за C19H19N3OS:
C 67, 63 H 5, 68N 12, 45 S 9, 50.
Намерено: C 67, 70 H 5, 73 N 12,47 S 9,62.
Пример В. [4-амино-2-(р-талиламино)-тиазол-5-карбонил] -фенил бензоат
Първо се получава междинното съединение S- (4-бензоилоксифенилацетил) -N’-цианоN’’-р-толил-изотиокарбамид, като се следва процедурата в Gewald et al., J. Prakt. Chem. vol. 35 (1967), pp. 97-104. Натрий 6, 7 mg, 0, 29 mmol внимателно се разтваря в метанол 0, 5 ml и се оставя да се охлади до стайна температура. Към получения разтвор се добавя р-толил изотиоцианат 43 mg, 0, 29 mmol и цианамид 12mg, 0, 29 mmol. След 1 h се добавя 4-бромоацетилфенил бензоат 92 mg, 0, 29 mmol и получената смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. След това сместа се разрежда с вода 10 ml. Получаващото се червено-кафяво твърдо вещество се отфилтрува, промива се с вода и малко количество етер, изсушава се под вакуу и се рекристализира от етанол/СНС13, за да· се получат първоначално образувани кристали 63 mg (добив 51%) от S-(4-бензоилоксифенилацетил)-N’-iniaHO-N’’-р-толил-изоти- 20 окарбамид (като бели игли):
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8, 10-8, 04 (2H,m), 7, 72 (ΙΗ, ddd, J - 7, 5, 1, 8, 1, 8 Hz), 7, 67-7, 54 (4H, m), 7, 20 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 03 (4H, dd, J= 11, 2, 8, 7 Hz), 4, 10 (1H, d, 30 J = 12, 1 Hz), 3, 77 (1H, d, J = 12, 1 Hz), 2, 19 (3H, s).
От полупродукта съединението от заглавието се получава както следва. Непречистен
S- (4-бензоилоксифенилацетил) -№-циано-№’-р- 3^ толилизотиокарбамид 0, 29 mmol и триетиламин 101 μ 1, 0, 73 mmol в етилацетат 1 ml се загряват на обратен хладник 2 h, след това се оставят да се охладят до стайна температура, и концентрират под вакуум до непречистено 4θ твърдо вещество, което кристализира от МеОН/ СНС13 в последователни крупони, за да се получат 67 mg (добив 54%) жълти игли, т.т. 245247°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 71 (ΙΗ, s), 8, 45 34-8, 11 (4H, m), 7, 80-7, 72 (ЗН, m, 7, 66-7, 57 (2H, m), 7, 46 (2Н, d, J = 8,.1 Hz), 7, 38 (2H, d, J = 8, 4 Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8, 4 Hz), 2, 26 (3H, s).
IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 50 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708 cm1.
HRFABMS: изчислено за C^H^NjOjSCs (M+Cs+): 562.0201.
Намерено: 562.0184.
Аналитично изчислено за C2<H19N3O3S;
С 67, 12 Η 4, 46N 9, 78S 7, 47.
Намерено: С 66, 90 Η 4,43 Ν 9, 70 S 7,50. Пример C(l). Метилов естер на 4-[4амино-5- (4-метокси-бензоил) -тиазол-2-иламино] -бензоена киселина
Към смес от 4-метоксикарбонилфенил изотиоцианат 82 mg, 0, 5 mmol и цианамид 23mg, 0, 55 mmol в ацетонитрил 5 ml се добавя разтвор на калиев терциерен-бутоксид 61 mg, 0, 55 mmol в терциерен бутанол (5 ml). След 30 min при стайна температура се добавя 2-бромо-4’-метокси-ацетофенон 115 mg, 0, 5 mmol. След 2 h при стайна температура ре- ® акционната смес се разрежда с вода 50 ml. Продуктът се събира чрез филтруване, промива с вода и етилов етер, и се изсушава под 5· вакуум, за да се осигури жълто твърдо вещество, 172 mg (добив 90%). *
Ή NMR (DMSO-d6):6 8, 00 (2H, d, J = £ 8, 2 Hz), 7, 84 (2H, d, J = 8, 2 Hz), 7, 72 (2H, / d, J = 8, 2 Hz), 7, 10 (2H, d, J « 8, 2 Hz), 3, 90 (6H, s).
FABMS (MH+): 384.
Аналитично изчислено за C19H17N3O4S ·0,
H2O:
C 57, 36 H 4, 71N 10, 56 S 8, 06.
Намерено: C 56, 97 H 4, 74 N 10,51 S 8, 07. Пример C(2). [4-амино-2-(4-бензилокси-фениламино) -тиазол-5-ил] - (4-метокси-фенил)-метанон
Η
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 4-бензилокси-фенил изотиоцианат и 2-бромо-4’-метокси-ацетофенон дават жълтокафяво твърдо вещество с добив 85%, т.т. 222-224°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7, 70 (2Η, d, J=8,
Hz), 7, 58-7, 34 (7H, m), 7, 06 (4H, dd, J = 7, 5, 1, 2 Hz), 5, 18 (2H, s), 3, 94 (3H, s).
FABMS (MH+): 432.
Аналитично изчислено за C24H2]N3O3S:
C 66, 80 H 4, 91N 9, 74 S 7, 43.
Намерено: C 66, 86 H 4, 91 N 9, 76 S 7, 53.
Пример C(3). [4-амино-2-(4-диметиламино-фениламино) -тиазол-5-ил] - (4-метокси-фенил)-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания за пример С(1) от 4-диметиламино-фенил изотиоцианат и 2-бромо-4’-метокси-ацетофенон, за да се получи продукт като жълто твърдо вещество с добив 85%, т.т. 178-180°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7, 70 (2Η, d, J =8, 2 Hz), 7, 34 (2H, d, J = 8, 2 Hz), 7, 00 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 6, 80 (2H, d, J - 8, 6), 3, 94 (3H,s), 2, 94 (6H, s).
Аналитично изчислено за C19H20N4O2S: C 61, 94 H 5, 47N 15, 21 S 8, 70.
Намерено: C 62, 22 H 5, 48 N 15, 03 8, 58.
Пример C (4). [4-амино-2-(4-диметиламино-фениламино) -тиазол-5-ил] - (2-нитро-фенил) метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, описан за пример С(1). 4-диметиламино-фенил изотиоцианат и 2-бром-2’-нитро-ацетофенон осигуряват жълто твърдо вещество при добив 90%, т.т. > 195°С (разлагане).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8, 06 (2Η, bs), 7, 76 (2H, m), 7, 27 (2H, bs), 6, 74 (2H, d,J=9,0Hz), 3, 38 (6H, s).
FABMS (MH+): 384.
Аналитично изчислено за C18H17N5O3S · 0, 5 CH3CN:
C 56, 49 H 4, 62N 19, 07 S 7, 94.
Намерено: C 56,71 H 4,64 N19,09 S 7, 88.
Пример C (5). (4-амино-2-фенетиламинотиазол-5-ил) - (2-нитро-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по същество както е описано за пример С(1). Фенетил изотиоцианат и 2-бром-2’-нитроацетофенон осигуряват аморфно жълто твърдо вещество при добив 90%, т.т. 75, 0-81, 5°С (разлагане).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8, 67 (1Η, bs), 8,00 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 7, 80 (2H, bs), 7, 75 (1H, t, J = 7, 5 Hz), 7, 65 (1H, t, J = 7, 5 Hz), 7, 58 (1H, d, J - 6, 5 Hz), 7, 04-7, 32 (5H, m), 3, 50 (2H, bs), 2, 82 (2H, t, J = 7, 2 Hz).
FABMS (MH+): 369.
Аналитично изчислено за C18H16N4O3S · 0, 1 Н2О · 0, 1 C6H14:
C 58, 97 H 4, 68N 14, 79 S 8, 46.
Намерено: C 58,97 H 4, 78 N 14,54 S 8,37. Пример C(6). Метил 2(8)-[4-амино-5-(4нитро-бензоил) -тиазол-2-иламино] -бутират
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). Може да се получи от метил 2(S)изотиоцианатобутират и 2-бромо-4’-нитро-ацетофенон аморфно червено-кафяво твърдо вещество при добив 89%.
Ή NMR (CDC13): δ 8, 28 (2Н, d, J = 8, 2Hz), 7, 86 (2H, J = 8, 2 Hz), 3, 94 (ЗН, s), 4, 32 (1H, bs), 2, 12 (1H, m), 1, 88 (1H, m), 0, 96 (3H, t, J = 6, 4 Hz).
FABMS (MH*): 365.
Пример C(7). [4-амино-2-((4-диметиламинофенил)амино) -тиазол-5-ил] - (3-метил-бензо [b] тиофен-2-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по същество както е описано за пример С(1). 4-диметиламинофенил изотиоцианат и 2(2-бромоацетил) -3-метил-бензо [Ь] тиофен дават след рекристализация от етанол, 210 mg (добив 92%) жълт прах, т.т, 123-126°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 50 (1Η, s), 8, 20 (2H, bs), 7, 96 (1Н, ddd, J = 5, 0, 5, 0, 1, 9 Hz), 7, 82 (1H, ddd, J = 4, 1, 4, 1, 1, 7 Hz), 7, 44 (2H, ddd, J-9,0,4,5,4,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8, 5 Hz), 6, 69 (2H, d, J - 9, 0 Hz), 2, 84 (6H, s).
FABMS (MH+): 409.
Аналитично изчислено за C21H20N4OS2· 0, 5 Η2Ο· 0, 5 МеОН:
С 59, 56 Н 5, 35Ν 12, 92 S 14, 79.
Намерено: С 59, 87 Н 5,39 N 12,86 S 14,69.
Пример С(8). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (3-метил-бензо [Ь] тиофен-2-ил) -метанон гуряват 54% добив от жълт прах, т.т. 265268°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 60 (1Η, s), 8, 04 (2H, bs), 8, 00 (1Н, d, J = 8, 7 Hz), 7, 88 (1H, d, J - 1, 8 Hz), 7, 46 (1H, dd, J - 8, 7, 1, 8 Hz), 7, 34-7, 20 (2H, m), 6, 68 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 2, 85 (6H, s), 2, 43 (3H, s).
FABMS (MH+): 443/445.
Аналитично изчислено за C21H19N4OS2 Cl: C56,94 H 4, 32 N 12, 65S 14,48a8,00.
Намерено: C 56, 82 H 4, 39 N 12, 42
S 14, 42 Cl 8, 17.
Пример C(10). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-ил-амино) -тиазол-5-ил] - (5-хлор-Зметил-бензо [b] тиофен-2-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). От 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазол (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2-(2-бромоацетил) -3-метил-бензо [b] тиофен се осигуряват 160 mg (добив 53%) жълт прах, т.т. 235-240°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 50 (1Н, s), 10, 9 (1Η, s), 8, 28 (2H, bs), 8, 19 (1Н, s), 8, 20-7, 93 (1H, m), 7, 93-8, 00 (2H, m), 7, 56 (1H, d, J *= 8, 7 Hz), 7,50-7,40 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=8,7 Hz), 2,49 (3H, s).
FABMS (MH+): 406.
Аналитично изчислено за C20H15N,.OS2 0, 5 H2O:
C 57, 95 Η 3, 89N 16, 90 S 15, 47.
Намерено: C 57,98 Η 3, 88 Ν 17,06 S 15,55. Пример С(9). [4-амино-2-(5-хлор-3-метил-бензо [Ь] тиофен-2-иламино) -тиазол-5-ил] - (4диметиламино-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С(1).
4-диметиламинофенил изотиоцианат и 2-(2-бромоацетил) -5-хлор-З-метил-бензо [Ь] тиофен оси-
Съединението от заглавието се получа- С ва по подобен начин, така както е описан за пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазол (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2-(2бромоацетил) -5-хлор-З-метил-бензо [b] тиофен ‘ осигуряват 59% добив от жълт прах, т.т. 275280°С. “
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 44 (1Η, s), 10, 86 (1H, s), 8, 30 (2H, bs), 8, 18 (1H, s), 8, 02 (1H, d, J - 8, 4 Hz), 7, 90 (1H, d, J = 2, 0 Hz), 7, 86 (1H, bs), 7, 55 (1H, d, J = 8, 4 Hz),
7, 45 (1H, dd, J - 8, 7, 2, 0 Hz), 7, 25 (1H, d, J =
8, 7 Hz), 2, 46 (3H, s).
ESIMS (M+): 440/442.
Аналитично изчислено за C„H. .N.OS, Cl·
1, 0 H2O:
С 52, 45 Н 3,52 N 15,29 S 14,00 С17,74.
Намерено: С 52, 61 Н 3, 60 N 15, 15
S 14, 12 С1 7, 81.
Пример С(11). [4-амино-2-(бензо[1, 3] диоксол-5-ил-амино) -тиазол-5-ил] - (2-нитрофенил)-метанон
Съединението от заглавието се получава аналогично на пример С(1). 3, 4-метилен16 диоксифенил изотиоцианатьт и 2-бромо-2’-нитроацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество с добив 73%, т.т. 200, 0-202, 5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 69 (1Η, s), 8, 04 (2H, bs), 8, 03 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 7, 78 (1H, dd, J = 7, 8, 6, 5 Hz), 7, 67 (1H, dd, J - 7, 2, 6, 5 Hz), 7, 63 (1H, d, J-7, 2 Hz), 7, 28 (1H, s), 6, 89 (1H, d, J = 8, 9 Hz), 6, 85 (1H, d, J= 8, 9 Hz), 6, 00 (2H, s).
FABMS (MH+): 385.
Аналитично изчислено за C]7H12N4O,.S:
C 53, 12 H 3, 15N 14, 58 S 8, 34.
Намерено: C 53,02 H 3,20 N 14,39 S 8,27.
Пример C (12): [4-амино-2-(4-метокси-фениламино) -тиазол-5-ил] - (2-йодофенил) -метанон
2-бромо-2’-йодоацетофенон с формула
се получава най-напред както следва. В съответствие с процедура на King et al., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp. 3459-3461, към разтвор на 2’-йодоацетофенон 3, 54 g, 14, 4 mmol в EtOAc се добавя меден (П) бромид 6, 34 g, 28, 8 mmol и получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на 90 min. Сместа се оставя да се охлади и твърдото вещество се отфилтрува и промива с EtOAc. Филтратът се концентрира, осигурявайки 4, 60 g (добив 98%) 2-бромо-2’-йодоацетофенон като жълто масло, който съответства на предварително публикувания материал (Lutz et al., J. Org. Chem., vol. 12 (1947), p. 617).
Съединението от заглавието след това се получава по същество, както е описано за пример С(1). 4-метоксифенил изотиоцианатьт и 2-бромо-2’-йодоацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 71%, т.т. 187-190°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 56 (1Η, s), 8, 03 (2H, bs), 7, 85 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 7, 32-7, 48 (3H, m), 7, 29 (1H, dd, J = 7, 5, 1, 6 Hz), 7, 12 (1H, td, J = 7,5,1,6Hz), 6,90 (2H, d, J=9,0Hz),
3, 51 (3H, s).
FABMS (MH+): 452.
Аналитично изчислено за C17H14N3O2SI· 0, 05 C6H6 · 0, 2 EtOH:
C 45, 78 H 3, 36 N 9, 05 S 6, 90 I 7, 33.
Намерено: C 46, 06 H 3, 54 N 9, 09
S 7, 04 I 27, 62.
Пример C (13). [4-амино-2-(4-нитро-фениламино) -тиазол-5-ил] - (2-нитро-фенил) -метанон wa
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 4-нитрофенил изотиоцианатьт и 2бромо-2’-нитроацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 45%, т.т. 266, 0-268, 2°С.
*Н NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1Н, s), 8.23(2H, d, J=9.4Hz), 8.15(2H, bs), 8.O8(1H, d, J=8, 1Hz), 7.84(2H, d, J=9.4Hz), 7.83 (1H, tJ=7.5Hz), 7.75-7.66(2H, m),
FABMS (MH+): 386.
Аналитично изчислено за (216ΗΠΝ5Ο58: C 49.87 H 2.88 N 18.17S 8.32.
Намерено: C 49.83 H 2.90 N 18.10 S 8.27.
Пример C (14). (4-амино-2-циклохексиламино-тиазол-5-ил) - (2-нитрофенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава аналогично на пример С(1).
Циклохексил изотиоцианатьт и 2-бромо2’-нитроацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 45%, т.т. 116-118°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.62 (1Η, bs), 8.00 (1H, d, J=8.1Hz), 7.97 (2H, bs), 7.75(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.64(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.59(1H, d, J=7.5Hz), 3.62 (1H, bs), 1.94-1.78(2H, m), 1.731.60(2H, m), 1.58-1.46(1H, m), 1.32-1.02(5H,m).
FABMS (MH+): 347.
Аналитично изчислено за C16HlgN4O3S · 0.7 H2O: C 53.53 Η 5.45 Ν 15.61 D 8.93.
Намерено: С53.79 Η 5.24 Ν 15.44 S 8.93.
Пример С(15). [4-амино-2-(4-изопропилфениламино) -тиазол-5-ил] - (2-нитро-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава 5 по същество, както е описано за пример С(1). Изопропил изотиоцианатът и 2-бромо-2’-нитроацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 58%, т.т. 202.5-205.0°С.
*Н NMR (DMSO-d6): δ 10.74 (1Н, s), 10 8.05(2H, bs), 8.03(lH, d, J=7.5Hz), 7.78(1H, dt, J-7.5, 1.3Hz), 7.71-7.60(2H, tn), 7.41 (2H, d, J=8, 3Hz), 7.20 (2H, d, J=8.3Hz), 2.83(1H, хептет, J-6.9Hz), 1.16(6H, d, J-6.9Hz).
FABMS(MH+) :383. 15
Аналитично изчислено за C19H|gN4O3S:
C 59.67H 4.74 N 14.65S 8.38.
Намерено: C 59.62 H 4.77 N 14.56 S 8.43.
Пример C (16). {4-амино-2-[2-(4-хлорофенил) -етиламино] -тиазол-5-ил}- (2-нитро-фе- 20 нил)-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 4-хлорофенил изотиоцианатът и 2-бромо-2’-нитроацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 61 %, т.т. 117-120°С. 3θ
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.74 (1H, bs), 8.00 (1H, d, J-8.1Hz), 7.95(2H, bs), 7.75(1H, td, J=7.5, 1.2Hz), 7.64(2H, td, J=8.1, 1.6Hz), 7.57(1H, dd, J=7.5, 1.2Hz), 7.33 (2H, d, J-8.4Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz), 3.60-3.35(2H, m), 2.81 (2H, t, 35 J=6.8Hz).
FABMS (MH+): 403.
Аналитично изчислено за C18H)5N4O3SC1 ·
0.5 EtOH: C 53.58 H 4.26 N 13.16 S 7.53 C18.32.
Намерено: C 53.63 H 4.33 N 13.22 40
S 7.47 Cl 8.45.
Пример C (17). [4-амино-2-(4-диетиламино-фениламино) -тиазол-5-ил] - (2-нитро-фенил) -
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 4-диетиламинофенил изотиоцианатът и 2 бромо-2’-нитроацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 63%, т.т. 202,
5-205.0°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.45 (1Η, s), 8.01 (1H, d, J-8.1Hz), 7.97(2H, bs), 7.75(1H, dd, J=8.1, 7.8Hz), 7.64(1H, dd, J=8.1, 7.8Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.18 (2H, d, J=9.0Hz), 6.61 (2H, d, J-9.0Hz), 3.28 (4H, q, J=7.2Hz), 1.05 (6H, t, J-7.2Hz).
FABMS (MH+): 412.
Аналитично изчислено за ΰΜΗ21Ν5Ο3δ
С 58.38Η 5.14 Ν 17.02S 7.79
Намерено: С58.28 Η 5.20 N16.77 S 7.94.
Пример С (18). [4-амино-2- (4-диетиламино-фениламино) -тиазол-5-ил] - (4-нитро-фенил)-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, описан за пример С(1). 4-диетиламинофенил изотиоциа- натьт и 2-бромо-4’-нитроацетофенонът осигу- ряват жълто твърдо вещество при добив 63%, т.т. 220-221-С. 3
Ή NMR (DMSO-d6): 10.51 (1Н, s), 7 8.42(2Н, bs), 8.26(2Н, d, J-l2.OHz), 7.84(2Н, d, J=12.OHz), 7.22(2Н, d, J=9.OHz), 6.63(2Н, 3 d, =9.OHz), 3.26(4H, q, J=6.8Hz), 1.05(6H, t, “ J=6.8Hz).
FABMS (MH+): 412.
Аналитично изчислено за C20H2lNsO3S:
C 58, 38 H 5.14 N 17.02 S 7.79
Намерено: C 58.23 H 5.16 N 16.94S 7.86.
Пример C (19): [4-амино-2- (1 Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (3-метил-тиофен-2-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по същество по начина, описан за пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазол (виж Boev et al., PHarm.CHem J.(Engl.Transl.), vol24( 1990), pp.818-822) и 2-(2-бромоацетил)-
3-метил-тиофен (U.S.Patent Ν 5189049; ацетил, бромиран с меден (II) бромид съгласно процедура от King, et al., J.Org.CHem., vol 29 (1964), pp.3459-3461; представената процедура в пример С(19) осигурява добив 67% на жълт прах, т.т. 285-287°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.60 (1Η, bs), 1O.78(1H, s), 8.17(2H, bs), 7.93(1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.7Hz), 7.55(1H, d, J=5.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 6.60 (1H, d, J- 5.0Hz), 2.36C3H, s).
FABMS (MH+) :356.
Аналитично изчислено за C16H]3N5OS2· 0.6 H2O C 52.47 Η 3.91; Ν 19.12 S 17.51
Намерено: С 52.50 Н 3.90 N 19.10 s 17.71.
Пример С(20). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино)-тиазол-5-ил]-(2,4-диметилфенил) -метанон
Н О
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът, (виж Boev et al., PHarm.CHem. J.(Engl.Transl.), vol.24(1990), pp.818-822) и 2бромо-2’, 4’-диметилацетофенонът осигуряват добив 77% на жълт прах, т.т. 290-292°С. 25
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1Η, bs), 10.65 (1H, s), 8.18(1H, s), 8.00(2H, bs), 7.8O(1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H , s), 6.99 (1H,D, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, S), 2.22 (3H , s). 30
FABMS (MH+): 364.
Аналитично изчислено за C19H17N5OS: C
62.79 H 4.71 N 19.27 S 8.82
Намерено: C 62.50 H 4.78 N 19.22 S 8.72.
Пример C(21). [4-амино-2- (пиридин-3иламино)-тиазол-5-ил] -(2, 4-диметил-фенил)метанон ο
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 3-пиридил-изотиоцианатът и 2-бромо-2’-4’-диметилацетофенонът осигуряват до- 45 бив 63% на жълт прах, т.т. 200-202°С
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.82 (1Η, s), 8.76(1H, d, J=2.5Hz), 8.25(1H, d, J=4.1Hz)‘, 8.06(lH, d, J=8.4Hz), 8.04(2H, bs), 7.36 (1H, dd, J=8.4, 4.1Hz), 7.21 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.02(lH, d, J=7.5Hz), 2.28 (3H, s), 2.23 (3H,s).
FABMS (MH+): 325.
Аналитично изчислено за C17HI6N4OS
C 62.94 H 4.97 N 17.27 S 9.88
Намерено: C 62.86 H 5.03 N 17.17S 9.95.
Пример C(22). 3-[4-амино-5-(2-цианобензоил) -тиазол-2-иламино] -бензонитрил
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С (1). 3-цианофенил изотиоцианатът и 2-бромо-2’-нитро-ацетофенонът осигуряват оранжево твърдо вещество при добив 94%, т.т. 235-236°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ8.26 (1Η, bs), 8.06 (1H, d, J=8.OHz), 7.8(1H, t, J= 7.OHz), 7.747.64(3H,m), 7.58-7.48 (2H, m).
IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm1.
Аналитично изчислено за C17HN5O3S
C 55.80H 3.03 N 19.17S 8.78
Намерено: C 55.70 H 3.05 N 19.01 S 8.73.
Пример C(23). [4-амино-2- (3-метоксипропиламино (-тиазол-5-ил) - (2-нитро-фенил) метанон
Съединението от заглавието се получава аналогично на пример С(1). 3-метоксипропил изотиацианатът и 2-бромо-2’-нитро-ацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при 35 добив 90%, т.т. 170-172°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.02-7.92 (2H,m), 7.4 (1Η, t, J=7.OHz), 7.68-7-56 (2H, m), 3.38-3.22 (7H, m), 1.78-1.66(2H, m).
Аналитично изчислено за C14H16N4O4S 40 C 49.99H 4.79 N 16.66S 9.53
Намерено: C 50.04 H 4.81 N 16.69S 9.61.
Пример C(24): 1-{4-[4-амино-5-(2-нитробензоил) -тиазол-2-иламино] -фенил}-етанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на пример С(1). 4-аце50 тилфенил изотиоцианатът и 2-бромо-2’-нитроацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 87%, т.т. 264-265°С.
Ή NMR (DMSO-d6): 8.06 (1H, d, >8.OHz), 7.92(2H, d, >9.OHz), 7.84-7.78 (lH,m), 7.73-7.64(4H, m), 2.42(3H, s).
IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm1.
Аналитично изчислено за C18H14N4O4S
C 56.54 H 3.69 N 14.65 S 8.39
Намерено: C 56.39 H 3.73 N 14.44 S 8.31.
Пример C(25). {4-амино-2-[4-(2-хлоро-5трифлуорометил-пиридин-2-ил сулфанил)-фениламино] -тиазол-5-ил}- (2-нитро-фенил)метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 2-[4-(2-хлоро-5-трифлуорометил-пиридин-
2- ил сулфанил)-фенил] изотиоцианатът и 2-бромо-2’-нитро-ацетофенонът осигуряват оранжево твърдо вещество при добив 52%, т.т. 250152°С.
Ή NMR (DMSO-d6): 8 8.65 (1Н, bs), 8.38ЦН, bs), 8.06 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.80 (1H, t>7.0Hz), 7.74-7.64(4H, m), 7.54 (2H, dJ-8.0Hz).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1 5 3 1 ,
1431, 1320 cm1.
Аналитично изчислено за C22H13C1F3NJO3S2
C 47.87 H 2.37 N 12.69S 11.62 Cl 6.42.
Намерено: C 47.79 H 2.44 N 12.54
S 11.70 Cl 6.52.
Пример C(26). Метил 3-[4-амино-5-(2метокси-бензоил)-тиазол-2-иламино] -бензоат
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С(1).
3- метоксикарбонилфенил изотиоцианатът и 2бромо-2’-метокси-ацетофенон дават твърдо вещество и цвят на слонова кост при добив 59%, т.т. 214-215°С.
‘HNMR (DMSO-d6):810.81 (1Н, s), 8.127.90(4Н, m), 7.62QH, ddd, >7.8, 1.2, 1.2Hz), 7.49(1Н, t, >7.9Hz), 7.39(1H, ddd, >8.7, 8.7, 1.7Hz), 7.25 (1H, dd, >7.5, 1.9Hz), 7,09 (1H, d, >8.4Hz), 6.98 (1H, ddd, >7.5, 7.5, 0, 6Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s),
FABMS (MH+): 327.
IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718,
1602, 1527, 1417, 1294 cm1.
Аналитично изчислено за C19H17N3O4S C 59.52H 4.47 N 10.96 S 8.36
Намерено: C 59.41 H 4.46 N 10.93 S 8.38.
Пример C(27). {4-амино-2-[2-(4-хлорофенил) -етиламино] -тиазол-5-ил}-(2-метоксифенил)-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). Продуктът от 4-хлорофенетил изо15 тиоцианата и 2-бромо-2’-метокси-ацетофенона се екстрахира с 10% i-PrOH/CHCl3. Полученото твърдо вещество се промива с Et2O, за да се получи твърдо вещество с цвят на слонова кост при добив 49%, т.т. 150-151°С.
20 Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (2Η, bs), 7, (1H, bs), 7.39-7.28(3H, m), 7.23(2H, d, / >8.4Hz), 7.17ЦН, dd, >7.5, 1.6Hz), 7.03 (1H, d, >8.4Hz), 6.93 (1H, t, >7.5Hz), 3.88 (3H, s), j
3.40 (2H, bs), 2.81 (2H, t, >7.OHz). S 25 FABMS (MH+): 388.
IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm-'.
Аналитично изчислено за C19HJgClN3O2S:
C 58, 83 H 4, 68 N 10.83 S 8.27 f 30 Намерено: C 58.70 H 4.62 N 10.75 S 8.25. A
Пример C (28). [4-амино-2-(пиридин-2иламино)-тиазол-5-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон.
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 3-пиридил-изотиоцианат и 2, 2’, 4’трихлорацетофенон дават жълто твърдо вещество при добив 39%, т.т. 209-210°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1Η, s),
8.77 (1H, d, >2.5Hz), 8.28 (1H, dd, >4.7, 45 1.6Hz), 8.16(2H, bs), 8.06 (1H, bd, J=9.6Hz), 7.70 (1H, d, >1.6Hz), 7.48 (2H, dd, >11.5, 8.1Hz), 7.37 (1H, dd, >8.4, 4.7Hz).
FABMS (MH+): 365.
IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 50 1586, 1561, 1525, 1424 cm1.
Аналитично изчислено за C1JHI0Cl2N4OS: C 47, 23 H 3, 12 N 14.69 S 8.41
Намерено: С 47.03 Н 3.09 N 14.52 S 8.42.
Пример С(29). [4-амино-2-(пиридин-3иламино) -тиазол-5-ил] - (2-метоксифенил) -метанон.
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на пример С(1). 3пиридил-изотиоцианат и 2-бромо-2’-метоксиацетофенон дават почти бяло/слонова кост твърдо вещество при добив 67%, т.т. 245-246°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1Η, s),
8.77 (1H, d, J=2.8Hz), 8.25 (1H, dd, J=4.7, 1.2Hz), 8.07(lH, ddd, J=8.4, 2.8, 1.6Hz), 8.00 (2H, bs,), 7.44-7.33(2H, m), 7.24(1H, dd, >7.5, 1.6Hz), 7.09 (1H, d, J- 8.1Hz), 6.98 (1H, t, >7.5Hz), 3.76(3H, s).
FABMS (MH+): 327.
IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405, cm1.
Аналитично изчислено за C16H)4N4O2S: C 58, 88 H 4.32 N 17.17S 9.82
Намерено: C 58.84 H 4.33 N 17.07 S 9.90.
Пример C(30). [4-амино-2-(пиридин-3иламино) -тиазол-5-ил] -нафтален-2-ил-метанон
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С(1). 3-пиридил-изотиоцианат и 2-бромо-2’ацетонафтон дават, след рекристализация от EtOH, жълто твърдо вещество при добив 12%, т.т. 242-243°С (разлагане).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (1Η, s), 8.82 (1H, d, >2.5Hz), 8.36-8.18 (3H, m), 8.13 (1H, ddd, >8.4, 4.0, 1.6Hz), 8.08-7.93(2H, m),
7.77 (1H, dd, >8.4, 1.6Hz), 7.60(2H, dddd, >14.3, 10.6, 7.9, 2.2Hz), 7.39(1H, dd, J=8.4,5.0Hz).
FABMS (MH+) :347.
IR(KBr) 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm-1.
Аналитично изчисление за C19H14N4OS: C 65.88H 4.07 N 16.17S 9.26
Намерено: C 65.80 H 4.09 N 19.09 S 9.34.
Пример C(31). [4-амино-2-(2-метоксибензиламино) -тиазол-5-ил] - (5-хлоро-бензофуран-2-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 2-метоксибензил изотиоцианат и 2бромоацетил-5-хлоробензофуран осигуряват жълт прах при добив 62%, т.т. 241-242°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 9.17 (1Η, bs),
8.78 (1H, bs), 8.21 (1H, bs), 7.83 (1H, d, >2.2Hz), 7.66 (1H, d>9.OHz), 7.44 (1H, dd, >9.0, 2.2Hz), 7.39 (1H, s), 7.28 (1H, d, >8.1Hz), 7.25 (1H, dd, >7.5, 7.2Hz), 7.01 (1H, d, >8.1Hz), 6.92'(1H, dd, >7.5, 7.2Hz), 4.51 (2H, bs), 3.82 (3H, s).
FABMS (MH+):414/416.
Аналитично изчисление за C20H)6N3O3ClS: C 58.04H 3.90 N 10.15S 7.75 Cl 8.57.
Намерено: C 57.97 H 3.85 N 10.11 S 7.85 Cl 8.63.
Пример C(32). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (2-метоксифенил)-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, описан за пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., PHarm.CHemJ. (Engl. Transl.), vol 24(1990), pp.818-822) и 2-бромо2’-метоксиацетофенонът осигуряват добив 72% на аморфен жълт прах, т.т. 180-185°С (разлагане).
Ή NMR (DMSO-d6):8 12.40 (1Н, bs), 10.61 (1H, bs), 8.16 (1H, s), 7.94 (2H, bs), 7.83(1H, bs), 7.53 (1H, d, >8.4Hz), 7.36 (1H, ddd, >8.4, 7.6, 1.6Hz), 7.24-7.16 (2H, m), 7.05 (1H, d, >8.1Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.6, 7.2Hz), 3.74 (3H, s).
FABMS (MH+) :366.
Аналитично изчислено за С18Н13Н3О28.0.5
Н2О С 57.74 Н 4.31 N 18.71 S 8.56
Намерено: С 57.78 Н 4.29 N 18.64 S 8.53. Пример С(33). 4- [4-амино-5-(2,4-диметокси-бензоил) -тиазол-2-иламино] -бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С(1).
4-изотиоцианато-бензенсулфонамид и 2-бромо2’, 4’-дметоксиацетофенон осигуряват добив 75% от жълт прах, т.т. 249-250°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.93 (IH, bs), 7.93 (2H, bs), 7.75(4H, bs), 7.25 (2H, bs), 7.21 (IH, d, J=8.1Hz), 6.6K1H, d, J- 1.9Hz), 6.55 (IH, dd, J-8.1, 1.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.76(3H,s).
FABMS (MH+): 435.
Аналитично изчислено за C18HlgN4O5S2: C 49.76 H 4.18 N 12.89 S 14.76.
Намерено: C 49.66 H 4.15 N 12.77 S 14.86.
Пример C(34). Етил 4-[4-амино-2-(4-сулфамоил-фениламино) -тиазол-5-карбонил] -бензоат
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С(1).
4-изотиоцианато-бензенсулфонамид и етил 4бромоацетил-бензоат осигуряват добив 95% от жълт прах, т.т. 225-227°С
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.16 (IH, bs), 8.32 (2H, bs), 8.04(2H, b, J-8.4Hz), 7.80 (2H,b, J=8.4Hz), 7.78 (4H, bs), 7.26(2H, bs), 4.33 (2H, q, J=7.2Hz), 1.33 (3H, t, J-7.2Hz).
FABMS (MH+): 447
Аналитично изчислено за C|S,HlgN4O5S2 0.4 H2O C · 50.30 Η 4.18 Ν 12.38 S 14.13.
Намерено: С 50.11 Н 3.97 N 12.26 S 14.14.
Пример С(35). 4-[4-амино-5-(2, 4-диметил-бензоил) -тиазол-2-иламино] -бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С(1). 4-изотиоцианатобензенсулфонамид и 2-бромо2’, 4’-диметилацетофенон осигуряват жълто твърдо вещество при добив 75%, т.т. 242-244°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (IH, bs), 8.00 (2H, bs), 7.76(2H, d, J=9.7Hz), 7.72 (2H,d,
J-9.7Hz), 7.24 (2H, bs), 7.22(1H, d, J= 7.5Hz), 7.07 (IH, s), 7.03 (IH, d, J-7.5Hz), 2.29 (3H,s),2.23 (3H, s).
FABMS (MH+): 403.
Аналитично изчислено за C18H18N4OsS2: С 53.71 Н 4.51 N 13.92S 15.93.
Намерено: С 53.47 Н 4.54 N 13.69 S 15.83.
Пример С(36). {4-амино-2-[4(2-хлоро-
5-трифлуорометил-пиридин-2-ил сулфанил)-фениламино]-тиазол-5-ил}-(2, 6-дихлоро-4-трифлуорометил-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С (1) .2- [4-(2-хлоро-5-трифлуорометил-пиридин-2-ил сулфонил)-фенил] изотиоцианат и 2бромо-2’, 6’ дихлоро-4’-трифлуорометил-ацетофенон осигуряват оранжево твърдо вещество при добив 52%, т.т. 130-132°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (IH, bs), 8.38 (IH, bs), 8.06(2H, d, J=8.OHz), 7.80 (IH, t, J=7.OHz), 7.74-7.64(4H, m), 7.54(2H, d, J=8.OHz).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm''.
Аналитично изчислено за C22HJ3 C1F3N5O3S2: C 47.87 H 2.37 N 12.69 S 11.62 Cl 6.42.
Намерено: C 47.79 H 2.44 N 12.54 S 11.70 Cl 6.52.
Пример C(37). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино)-тиазол-5-ил] -(2, 6-дихлоро-4-трифлуорометил-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, описан за пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазола (вж. Boev et al., PHarm.CHem.J. (Engl. Transl.), vol 24(1990), pp.818-822) и 2-бромо2’-, 6’-дихлоро-4’-трифлуорометил-ацетофенон дават жълто твърдо вещество при добив 56%, което се разлага при температура над 180°С.
Ή NMR (DMSO-d6):6 12.45 (IH, bd,
J“16.0Hz), 11.10-80 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.00 (2H, s), 7.70-7.45 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=8.OHz).
IR (KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309cm1.
FABS (MH+): 472.
Аналитично изчислено за C18H10C12F3N5OS • 0.6 HO Ac · 0.1 CH2C12 · H2O: C 45.58 H 2, 95 N 12.18 S 5.69 Cl 13.92.
Намерено: C 45.70 H 3.05 N 12.45 Cl 13.87.
Пример C (38). 4-[4-амино-5-(2, 6-дихлоро-4-трифлуорометил-бензоил)-тиазол-2-иламино] -бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С(1). 4-изотиоцианатобензенсулфонамидът и 2бромо-2’, 6’-дихлоро-4’- (трифлуорометил) ацетофенонът осигуряват, след рекристализация от Et'OH/HjO и изсушаване чрез бензенов ацеотроп, жълто твърдо вещество при добив 46%, т.т. 294-296°С.
Ή NMR (DMSO-dc):5 8.10 (1Н, s), 8.05 (2H, s), 7.77 (4H, dd, J= 9.0, 14.OHz).
HRFABMS:
Изчислено за C7H12C12F3N4O3S2 (MH+): 510.9680.
Намерено 510.9697.
Аналитично изчислено за С17НнС12
F.N.O.S,· 0.1 Н7О · С,Н С 40.28 Н 2.51 N
10.30 S, 11.97 С1 13.51.
Намерено: С 40.58 Н 2.28 N 10.75 S 12.31 С1 13.61.
Пример С (39). Фенил 4- [4-амино-2-(4сулфамоил-фениламино) -тиазол-5-карбонил] -
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С (1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамид и 4-(бромо-ацетил)-фенил бензоат осигуряват жълто твърдо вещество при добив77%, т.т. > 300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.13 (1Η, s),
8.26 (2H, bs), 8.15 (2H, dd, J= 7.2, 1.6 Hz),
7.83-7.73 (7H, m), 7.66-7.59 (2H, m), 7.41 (2H,d, J= 6.9Hz), 7.27 (2H, s).
HRFABMS (MH+):
Изчислено: 495.0797.
Намерено 495.0812.
Аналитично изчислено за C^H^N^Sj·
0.2 Н2О С 55.45 Н 3.72 N 11.25 S 12.87. Намерено: С 55.34 Н 3.592 N 11.01 S 12.88. Пример С (40). [4-амино-2-(4-метокси-фениалмино)-тиазол-5-ил] -(4-метил-1Н-имидазол-
5-ил)-метанон
5-бромоацетил-4-метил-1 Н-имидазол формула се получава най-напред както следва. Бром 0.40 ml, 7.77 τ.τ.οΐ се добавя на капки към разтвор на 5-ацетил-4-метил-1Н-имдазол 964 mg, 7.77 mmol (LaMattina et al., J.Org.CHem., vol 48(1983)pp.897-898) в HOA 20 ml. След два дни HOAc се отделя под вакуум и остатъкът се разделя с СН2С12 и наситен воден NaHCO3. Органичният слой се промива със солна луга, изсушава се над Na2SO4, изпарява се, за да се получи светлокафяво твърдо вещество, 625 mg (добив 40%), което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6):6 12.65 (1Н, bs),
7.67 (1H, s), 4.62 (2H, s), 2.44 (3H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-метокси-фенил изотиоцианат и 5-бромоацетил-4-метил-1 Н-имидазол осигуряват жълт прах при добив 57%, т.т. 248-250°С.
Ή NMR (DMSO-d6):5 12.28 (1Н, bs),
10.21 (1H, s), 8.00 (2H, bs), 7.56 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 9.OHz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 3.75 (3H, s), 2.50 (3H, s).
HRFABMS (M+Na+):
Изчислено: 352.0844.
Намерено 352.0840.
Аналитично изчислено за C[5H15NjO2S · 0.5 Н2О : С 53.24 Н 4.77 N 20.70 S 9.48.
Намерено: С 53.43 Н 4.78 N 20.54 S9.38.
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример
С(1). 1-(4-изотиоцианато-фенил)-1 Н-имидазол (от пример С(41)) и 2-бромоацетил-З-метилтиофен (от пример С(19)) осигуряват жълто
Пример С (41). [4-амино-2-(4-имидазол1-ил-фениламино)-тиазол-5-ил] -(2, 4диметилфенил)-метанон
- (4-изотиоцианато-фенил-1 Н-имидазол формула 10 твърдо вещество при добив 83%, т.т. > 300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.98 (1Η, s),
8.25 (1H, s), 8.18 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 7.72 се получава най-напред както следва. Към разтвор на 1-(4-амино-фенил)-1 Н-имидазол 1.00 g, 15
6.30 τ.τ.οΐ Venuti et al., J.Med. CHem., vol 31 (1988), pp. 2136-2145) в ацетон 10 ml при 0°C едновременно се добавя разтвор на тиофосген 580 pL 7.6 τ.τ.οΐ в ацетон 15 ml и воден разтвор на 25% Na2CO3 15 ml. Сместа се разбърква 20 при 0°С за 0.5 Η и се оставя да се затопли до стайна температура над 1.5 H. Ацетонът се отделя при понижено налягане и остатъкът се разрежда с Н2О. Кремаво оцветената утайка се отфилтрува, промива с вода и изсушава под 25 висок вакуум, за да се получат 1.20 g (добив на непречистен продукт 95%) светло червеникаквокафяво твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (1Η, s), 7.81 30 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 1-(4-изотиоцианато-фенил)-1 Н-имидазол 35 и 2-бромо-2’, 4’-диметил-ацетофенон осигуряват жълто твърдо вещество при добив 14%, т.т. 180.0-180.5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1Η, s), 8.10(lH, s), 8.02 (1Н, bs), 7.68 (2H, d, J=7.5Hz), 40 7.58(2H, d, J=9.0Hz), 7.20(lH, d, J=7.8Hz),
7.10-7.00 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.24(3H, s).
IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1566, 1524, 1425 cm1.
FABMS (MH+) :390. 45
Аналитично изчислено за C2iH19NjOS · 0.2 H2O :C 64.17 Η 4.97 Ν, 17, 82 S, 8.16.
Намерено: С 64.14 Н 4.98 N 17.68 S, 8.21.
Пример С(42). [4-амино-2-(4-имидазол1 -ил-фениламино) -тиазол-5-ил] - (3-метил-тио- 50 фен-2-ил) -метанон (2H, J“6.5Hz), 7.65 (1H, s), 7.62 (2H, J-4.7),
7.10 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=5.OHz), 2.28 (3H,s).
IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm1. .
Аналитично изчислено за C17H16NOS2 :C
56.67 H 3.96 N 18.36 S 16.81.
Намерено: C 56.38 H 4.06 N 18.13 S 16.67 Пример C (43). [4-амино-2-(1Н-бензимидазол-5-иламино) -тиазол-5-ил] -(1 -метил-1Hпирол-2-ил) -метанон
АЕ -яЧК.-·.
rf
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж-Boev et.al, PHarm.CHem. J. (Engl. Transl.), vol 24(1990), pp.818-822) и 2-хлорацетил-И-метил-пиролът (Croce et al., SyntHesis (1990), pp. 212-213) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 42%, т.т. 284-285°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1Η, bs), 10.65 (1H, bs), 8.18 (1H, s), 7.94 (3H, bs),
7.55 (1H, d, J-8.7HZ), 7.27 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 6.92 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J-3.7, 2.1Hz), 6.04 (1H, dd, >4.1, 2.1Hz), 3.80 (3H,s).
HRFABMS (MH+)
Изчислено: 339.1028
Намерено: 339.1024
Аналитично изчислено за C)6H14N6OS · 0.3 Н2О : С 55.90 Н 4.28 N 24.45 S 9.33.
Намерено: С 56.08 Н 4.28 N 24.46 S 9.33 Пример С (44). 1-{4-[4-амино-5-(3-метил-тиофен-2-карбонил) -тиазол-2-иламино] -фенил}-етанон
ΝΗ»
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример С(1). 4-ацетилфенил изотиоцианат и 2-бромоацетил-3-метил-тиофен (от пример С(19)) дават жълто твърдо вещество при добив 89%, т.т. 171-172°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.14 (IH, s), 8.22 (2H, bs), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.76 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.62 (IH, d, J=5.0Hz), 7.00 (IH, d, J=5.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.39 (3H, s).
IR (KBr): 3618,3354,3254,3178,3072,1651, 1599, 1524,1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm1.
FABMS (MH+): 357 cm'1.
Аналитично изчислено за C17H15N3O2S2· 0.5 H2O C 55.72 Η 4.40 Ν 11.47 S 17.50.
Намерено: С 55.92 Н 4.44 N 11.51 S 17.44 Пример С(45). TpaHC-2RS-aMKHO-4RS-{4[4-амино-5- (З-метил-тиофен-2-карбонил) -тиазол-2-иламино] -бенозил}-дихидро-фуран-2-он
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример С(1). Продуктът от 4-изотио-цианато-бензоил-DL-xoMocepHH лактон и 2-бромоацетил-З-метил-тиофен (от пример С19)) се екстрахира в 10% i-PrOH/CHCl3. Флаш колонна хроматография със степенен градиент 2-3-4-5-6-% МеОН/СН2С12 води до жълто твърдо вещество при добив 43%, т.т. 162-163°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.05 (IH, s), 8.88 (2H, d, J=8.1Hz), 8.32 (2H, bs), 7.85 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=9.0Hz), 7.61 (IH, d, J=5.0 Hz), 6.99 (IH, d, J=5.0 Hz), 4.73 (IH, q, J=9.3Hz), 4.40 (IH, ddd, J=10.8, 8.7, 2.0 Hz),
4.26 (IH, ddd, J= 10.2, 8.7, 6.7Hz).
IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm1.
FABMS (MH+): 443.
Аналитично изчислено за C20HlgN4O4S2 · 0.4 H2O C 53.41 Η 4.21 Ν 12.46 S 14.26.
Намерено С 53,56 Н 4.28 N 12.30 S 14.43. Пример С(46). Етил 3RS-[4-aMHHO-5-(3метил-тиофен-2-карбонил)-тиазол-2-иламино] бутират
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример С(1). Продуктът от етил dl-3-изотиоцианатобутират и 2-бромоацетил-З-метил-тиофен (от пример С(19)) се екстрахира с 10% i-PrOH/ СНС13. Флаш колонна хроматография с 3% МеОН/СН2С12 води до жълто твърдо вещество при добив 45%, т.т. 129-130°С.
Ή NMR (DMSO-d6):6 8.61 (IH, d, J=7.8Hz), 8.08(2H, bs), 7.53 (IH, d, J»5.0 Hz), 6.94 (IH, d, J=5.0 Hz), 4.05 (2H, q, J=7.2Hz),
2.33 (3H, s), 1.22-1.12 (6H, m).
IR (KBr): 3307,3213,3160,2976,1737,1618, 1586,1526,1423,1349,1215,1183,1091 cm1.
FABMS (MH+): 353.
Аналитично изчислено за C15H(9N3O3S2
C 50, 97 H 5.42 N 11.89 S 18.14.
Намерено: C 50.81 H 5.39 N 11.72 S 17.97.
Пример C(47). 4-[4-амино-5-(4-метил-тиазол-5-карбонил) -тиазол-2-иламино] -бензенсулфонамид
5-бромоацетил-4-метил-тиазол със структурна формула
0¾ О се получава, както е описано в SycH et al., J.Gen.CHem. USSR, vol 32(1962), pp.970-975. Бром (0.75 ml, 7.77 τ.τ.οΐ) се добавя на капки към разтвор на 1-(4-метил-тиазол-5-ил)-етанон (2.05 mg, 14.5 τ.τ.οΐ; GanapatHi et al., Proc.Indian Acad. Sci. Sect.A, vol 22 (1945), pp.362378) в HOAc (3 ml). Сместа се разбърква при 85°С за 1.5Н и се превръща в жълта утайка. Добавя се НОАс (3 ml) и след 1.5 Н се оставя да се охлади. НОАс се отделя под вакуум и остатъкът се разпределя между СН2С12 и наситен воден разтвор на NaHCO3. Органичният слой се промива със солна луга, изсушава се над Na2SO4 и се изпарява, за да се получи черно твърдо вещество, 1.3 g (добив 41%), което се използва по-нататък без пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8.85 (1H, s), 4.28 (2H,s), 2.81 (3H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изитиоцианато-бензенсулфонамидьт и 5-бромоацетил-4-метил-тиазолът осигуряват кафяво твърдо вещество при добив 31%, т.т.265-266°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.18 (1Η, s),9.08 (1H, s), 8.30 (2H, bs), 7.78 (4H, bs), 7.72 (2H, bs), 2.55(3H, s).
Аналитично изчислено за C16H13NsO3S3
C 42.52H 3.31 N 17.1 IS 24.32.
Намерено: C 42.28 H 3.33 N 17.15 S 24.52
Пример C(48). 4-[4-амино-5-(3-метил-тиофен-2-карбонил) -тиазол-2-иламино] -бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидьт и 2-бромоацетил-З-метил-тиофенът (от пример С(19)) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 69%, т.т. 284.5-286.0°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.11. (1Η, s), 8.20(2H, bs), 7.80(2H, d.J=10.7Hz), 7.76 (2H, d.J=10.7Hz), 7.61 (1H, d, >5.0 Hz), 7.26(2H,s), 6.90 (1H, d, > 5.0 Hz), 2.38 (3H, s).
Аналитично изчислено за C15H14N4O3S3
С 45.67Н 3.58 N 14.20S 24.39.
Намерено: С 45.52 Н 3.58 N 14.04 S 24.36.
Пример С(49). 4-[4-амино-5-(3-метилбензо [Ь] тиофен-2-карбонил) -тиазол-2-иламино] бензосулфонамид
7.78 (4H, bs), 7.51-7.44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2.52 (3H, s).
Аналитично изчислено за C19H16N4O3S3 C 51.33H 3.63 N 12.60S 21.64.
Намерено: C 51.19 Η 3.67 Ν 12.31 S 21.37. Пример (50). 4-[4-амино-5-(2, 5-диметил-тиофен-3-карбонил) -тиазол-2-иламино] бензосулфонамид
З-бромацетил-2, 5-диметил-тиофен с формула о сн3 се получава по начин, аналогичен за 2- ... бромо-2’-йодоацетофенон от пример С(12). 3ацетил-2, 5-диметилтиофенът (6.83 g, 44.3 mmol) осигурява 10.1 g (добив 98%) жълто „ масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7.22 (1Η, s), 4.64 (2H, s), 2.58 (ЗН, s), 2.36 (ЗН, s).
Съединението от заглавието се получа- ~ ва по начин, аналогичен на този, използван в χ пример С (1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и З-бромоацетил-2, 5-диметил-тиофенът осигуряват жълт прах при добив 69%, т.т. 263-265°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.02 (1Η, s), 8.05(2H, bs), 7.76(4H, s), 7.25 (2H, s), 6.87 (1H, s), 2.43(3H, s), 2.38 (3H, s).
Аналитично изчислено за C16H,6N4O3S3:
C 47.04H 3.95 N 13.71 S 23.55.
Намерено: C 47.01 H 3.92 N 13.62 S 23.47.
Пример C(51). 4-[4-амино-5-(2-оксо-1,
2,3,4-тетрахидро-хинолин-6-карбонил)-тиазол2-иламино] -бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидьт и 2-(2-бромоацетил)-3-метил-бензо[Ь]тиофенът осшуряват жълт прах при добив 73%, т.т. 274.0275.5°С.
Ή NMR (DMSO-d6):6 11.17 (1Н, bs), 8.33 : (2H, bs), 8.04-7.97 (1H, m), 7.90-7.84 (lH,m),
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано за пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамид и 6(бромоацетил)-2-оксо-1, 2, 3, 4-тетрахидрохи26 нолин дават сиво жълто твърдо вещество при добив 48 %, т.т. 300-305°С (разлагане) .
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.08 (1Η, s), 10.32 (1H, s), 8.17 (2H, bs), 7.82-7.70 (4H,m),
7.58-7.45(3H, m), 7.27 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=8.1Hz), 2.93 (4H, t, J= 7.7Hz).
IR (KBr):3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm1.
HRFABMS. Изчислено за CI9H18N5O4S2 (MH+): 444.0800.
Намерено: 444.0816.
Аналитично изчислено за C19H17N5O4S2· 0.6 МеОН С 50.88 Н 4.23 N 15.13 S 13.86.
Намерено: С 51.02 Н 4.00 N 15.00 S 13.60 Пример С (52). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино)-тиазол-5-ил] - (2, 6-дихлоро-фенил) -метанон
2-бромо-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон с формула
се получава както следва. Към 2’, 6’-дихлороацетофенон 1.0 g, 5.30 mmol в НОАс5 ml се добавя на капки бром 272 μ 1, 5.30 mmol. Сместа се загрява при 90°С за 1Н, след това се разрежда с ледена вода и се разпределя между етер и наситен воден разтвор на NaHCO3. Органичният слой се промива със солна луга, изсушава се над MgSO4, концентрира се и се ацеотропира два пъти с хептан, за да се получат 1.41 g (добив 100%) светложълто масло, което се подбира чрез Ή NMR и IR, описани предварително, (вж. Mlotkowska et al., Pol.J.CHem, vol 55 (1981), pp. 631-642) и се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7.39-7.33 (ЗН, m),
4.23 (2H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., PHarm.CHemJ. (Engl. Transl.), vol. 24(1990), pp.818-822) и 2-бромо2’-, 6’-дихлоро-ацетофенонът (от пример C (52)) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 47%, т.т. 203-208°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.47 (1Η, d,
J-17.7Hz), 10.83(lH, d, J=16.5Hz), 8.227.80(3H, m), 8.18 (1H, s), 7.76-7.36 (5H, m), 7.19 (1H, d, J=8.4Hz).
Аналитично изчислено за C]7H12N5OSC12 C,50.51 H 2.74 N 17.32 S 7.93 Cl 17.54.
Намерено: C 50.32 H 2.78 N 17.11 S 7.91 Cl 17.75.
Пример C(53). {4-амино-2-[4-(1Н-имидазол-2-ил) фениламино] -тиазол-5-ил}- (2, 6дихлоро-4-трифлуорометил-фенил) -метанон
2-(4-нитро-фенил)-1 Н-имидазол с формула
се приготвя най-напред както следва. Към разтвор на 2-фенилимидазол (5.00 g, 34.7 τ.τ.οΐ) в концентрирана H2SO4 (20 ml) при 0°С се добавя разтвор на концентрирана HNO3 (2.2ml, 35 τ.τ.οΐ) в концентрирана H2SO4 (5ml). Получената кафява смес се разбърква при 0°С за2Н и се охлажда с раздробен лед. Образува се белезникава утайка, която се филтрира. Филтратът се довежда до pH 9 с 2N NaOH. Образува се жълта утайка, която се отфилтрува, промива с вода и рекристализира от кипяща МеОН, за да се получат 3.0 g (добив 46%) жълто твърдо вещество. Този непречистен продукт се използва, без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (2Η, d, J=9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.26 (2H, s).
4- (1Н-имидазол-2-ил) -анилин със формула сфО“* *
се получава след това както следва. Към суспензия на 2-(4-нитро-фенил)-1Н-имидазол (1.5 g, 7.93 τ.τ.οΐ) в абсолютен етанол 30 ml се добаяв 10% Pd-C 250 mg. Получената смес се разбърква под атмосфера от Н2 за 5 Н. Сместа се филтрира през тампон от целит. Филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получат 1.20 g (добив на непречистен продукт 95%) смола, която се изпол27 зва без по-нататъшно пречистване.
2- (4-изотиоцианато-фенил) -1 Н-имидазол с формула
се получава по начин, аналогичен за 1(4-изотиоцианато-фенил)-1 Н-имидазол от пример С(41)). 4-(1Н-имидазол-2-ил)-анилин дава бледокафяво твърдо вещество, което рекристализира от СНС13 при добив 85% и се използва без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (MeOH-d4): δ 7.88 (4Η, bd, J=7.8Hz), 7.58 (2H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан за пример С(1). 2-(4-изотиоцианато-фенил)-1 Н-имидазол и 2-бромо-2’, 6’-дихлоро-4’-трифлуорометил-ацетофенон дават след пречистване чрез препаративна тънкослойна хроматография с елуент МеОН: СНС13 (8:92), жълто твърдо вещество при добив 21%, т.т. 195-197°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.0 (1Η, s), 8.18 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62 (2H, d, J-8.1HZ), 7.12(2H, bs).
IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm-1.
HRFABMS Изчислено за C20H13C12F3N5OS (MH+): 498.0170.
Намерено: 498.0183.
Аналитично изчислено за C^H^CljFjNjOS · Н2О С 46.52 Н 2.73 N 13.56 С1 13.73 S 6.21.
Намерено: С 46.45 Н 2.78 N 13.40
Cl 13.73 S 6.11.
Пример С(54). [4-амино-2-(4-морфолин4-ил-фениламино)-тиазол-5-ил] -(2, 4-диметилфенил) -метанон
4- (4-изотиоцианато-фенил) -морфолин с формула
се получава както следва. Към 4-морфолиноанилин (2.0 g, 11.2 mmol) и триетиламин (5.01 ml, 35.9 mmol) в THF (200 ml) при 0°С се добавя на капки тиофосген (1.03 ml, 13.5mmol). Сместа се разбърква при стайна температура цяла нощ и след това се разпределя между етер и вода. Етерният слой се промива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, и се концентрира, за да се получат 2.46 g (99%) тъмнокафяво твърдо вещество.
Ή NMR (CDC13): δ 7.15 (2Η, d, >9.3 Hz), 6.87 (2H, d, >9.3Hz), 3.80(4H, t, >5.0 Hz), 3.19 (4H, t, J-5.0 Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-морфолинът и 2-бромо-2’, 4-диметилацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 28%, т.т. 253-254.5’С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.44 (1Η, s), 7.98 (2H, bs), 7.31 (2Н, d, >9.0 Hz), 7.14 (1H, d, >7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, >7.8Hz), 6.90 (2H, d, >9.0 Hz), 3.70(4H, t, >4.7Hz), 3.04 (4H, t, J-4.7Hz), 2.26 (3H, s), 2.20 (3H, s).
Аналитично изчислено за C22H24N4O2S C 64.68H 5.92 N 13.71 S 7.85.
Намерено: C 64.49 H 5.97 N 13.64 S 7.93.
Пример C (55). [4-амино-2-(4-морфолин4-ил-фениламино)-тиазол-5-ил]-(2, 6-дихлорофенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-морфолинът (от пример С(54)) и 2-бромо-2’-6’дихлороацетофенонът (от пример С(52)) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 9%, т.т. 245-247°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (1Н, s), 8.02 (2H, bs), 7.52(2H, d, >7.3Hz), 7.41 (lH,m), 7.30 (2H, d, >9.0 Hz), 6.92’(2H, d, J=9.0Hz), 3.72 (4H, dd, >5.0, 4.2Hz), 3.06 (4H,dd, >5.0, 4.2Hz).
Аналитично изчислено за CMHlgN4O2SCl C 53.46H 4.04 N, 4.04 N 12.47 S 7.14 Cl 15.78.
Намерено: С 53.39 Н 4.04 N 12.47 S 7.12 С1 15.71.
Пример С(56). Етил 4-[4-амино-5-(2, 6дихлоро-бензоил) -тиазол-2-иламино] -бензоат
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-етоксикарбонилфенил изотиоцианатът и 2-бромо-2’, 6’-дихлороацетофенонът (от пример С(52)) осигуряват аморфно жълто твърдо вещество при добив 48 %.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.13 (1Η, s), 8.15 (2H, bs), 7.92(2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (2H,d, J=8.7Hz), 7.58-7.40(3H, m), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 1.29 (3H, t, J=7.0Hz).
Аналитично изчислено за C19H(JN3O3SC12 C 52.30H 3.47 N 9.63 S 7.35 Cl 16.25.
Намерено: C 52.20 H 3.42 N 9.63 S 7.44 Cl 16.26.
Пример C(57). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино)-тиазол-5-ил]-(2, 4, 6-триметил -фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазол (вж.Воеу et al., Pharm. Chem. J.(Engl. Transl.), vol. 24(1990), pp. 818-822) и 2-бромо-2’, 4’, 6’-триметил-ацетофенонът осигуряват жълт прах при добив 26%, който се разлага над 185°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 12.42 1Н, bs), 10.66 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, bs), 7.75 (lH,bs), 7.44 (1H, bs), 7.16 (1H, d, J= 8.7Hz), 6.82 (2H, s), 2.21 (3H, s), 2.11 (6H,s),
HRFABMS (MH+):
Изчислено: 378.1389.
Намерено: 378.1381.
Аналитично изчислено за C^H^NjOS · 0.3 Н2О : С 62.74 Н 5.16 N 18.29 S, 8.37.
Намерено: С 62.96 Н 5.14 N 18.24 S 8.35. Пример С(58). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино)-тиазол-5-ил-]-(2,3,6-триметил-фенил) -метанон
2-бромо-2’, 3’, 6’-триметил-ацетофенон с формула
2-бромо-2’, 4’, 6’-триметил-ацетофенон с формула
се приготвя по начин, аналогичен за 2бромо-2’-йодо-ацетофенон, вж.пример С(12). 2,4, 6-триметилацетофенонаът 1.50 g, 9.25 т.т.о1 осигурява 2.26 g (100%) бистро масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 6.87 (2Η, s), 4.27 (2H, s), 2.22 (9H, s).
се получава по начин, аналогичен за 2бромо-2’-йодо-ацетофенон, от пример С(12). 2’, 3’, 6’-триметилацетофенона 1.50 g, 9.25 mmol осигурява 2.10 g (93%) бистро масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., PHarm.CHemJ. (Engl. Transl.), vol. 24(1990), pp.818-822) и 2-бромо2’, 3’, -6’-триметил-ацетофенонът осигуряват жълт прах при добив 70%, който се разлага над 196°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.41 (1H, bs), 10.65 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, bs), 7.7O(1H, bs), 7.52 (1H, bs), 7.17 (1H, dd, >8.4,1.9Hz), 6.82(2H, s), 2.11 (9H, s).
Аналитично изчислено за CMHl9N5OS : C 5
63.64 H 5.07 N 18.55 S 8.50.
Намерено: C 63.40 H 5.17 N 18.37 S 8.36. Пример C(59)). [4-амино-2-(4-сулфамоид-фениламино) -тиазол-5-ил] -(3,5-диметил-пиридин-4-ил)-метанон 10
Намерено: С 49.13 Н 4.31 N 16.61 S 15.10.
Пример С(60). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино)-тиазол-5-ил] -(2, 6-диметил-фенил) -метанон
4- (бромоацетил) -3, 5-диметилпиридин хидробромид, който има формула
2’, 6’-диметилацетофенон, който има формула
се получава най-напред както следва. 4ацетил-3, 5-диметилпиридин 500 mg, 3.36 mmol (Kutney et al., CanJ.CHem., vol. 41 (1963), pp 695-702) се разтваря в 30% HBr в оцетна ки- 25 селина 1 ml, загрява се до 70°С и се обработва със смес на бром 0.17 ml, 3.36 mmol в 30% HBr в оцетна киселина 0.5 ml. След 2 Н сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се добавя етер 8 ml. Получената утайка се от- 30 филтрува, промива с етер 2 х и се суши, за да се получат 1.03 g (100%) лилаво твърдо вещество, т.т. 222-225°С, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Съединението от заглавието се получава 35 по същество, както е описано в пример С(1). 4-изотиоцианато бензенсулфонамид и 4-(бромоацетил)-3, 5-диметилпиридин и хидробромидът осигуряват жълто-кафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хрома- 40 тография с 10% МеОН/СНС13 и кристализира от МеОН, за да се получат 35 mg (51 %) аморфно жълто твърдо вещество.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.09 (1Η, s), 8.32 (2H, s), 8.18(2H, bs), 7.74 (4H, dd, >11.5, 45 9.3Hz), 7.27(2H, s), 2.15(6H, s).
IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm *.
Намерено: 404.0840.
Аналитично изчислено за C17H17NO3S2· 50 0.4 Н2О · 0.3 МеОН: С 49.44 Н 4.56 N 16.66 S 15.26.
се приготвя съгласно процедура за онитро-ацетофенон (Reynolds et al., Org.Syn.Coll., vol. IV (1963), pp. 708-710). 2,
6-диметилбензоената киселина (3.00 g, 20.00 τ.τ.οΐ) осигурява 2.56 g (добив 86%) жълто масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7.16 (1Η, t, >7.2Hz), 7.02 (2H, d, >7.2Hz), 2.48 (3H, s), 2.25 (6H, s).
2-бромо-2’, 6’-диметил-ацетофенон, който има формула
се приготвя по начин, аналогичен за 2бромо-2’-йодо-ацетофенон, вж. пример С(12). 2’, 6’-диметилацетофенонът (1.50 g, 10.1 τ.τ.οΐ) осигурява 2.04 g (добив 89%) бистро масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7.21 (1Η, t, >7.2Hz), 7.05 (2H, t, >7.2Hz), 4.29 (2H, s),
2.26 (6H,s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et. al., Pherm. Chem· J. (Engl. Transl.), vol.24 (1990), pp. 818-822) и 2-бромо 2’, -6’-диметил-ацетофенонът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 71 %, което се разлага над 185°С.
Ή NMR (DMSO-d6):8 12.41 (1H, bs),
10.67 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.17 (1H, dd, >8.7, 1.9Hz), 7.12 (1H, d, >7.1 Hz), 7.02 (1H, d, >7.5Hz), 2.15(6H, s).
HRFABMS (MH+):
Изчислено: 364.1232.
Намерено: 364.1227.
Аналитично изчислено за C19H|7N5OS · 0.3 СН3ОН С 62.14 Н 4.92 N, 18.77 S 8.60.
Намерено: С 62.43 Н 5.15 N 18.91 S 8.60.
Пример С(61): [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (2-метил-6нитро-фенил) -метанон
2’-метил-6’-нитро-ацетофенон с формула ва по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). б-изотиоцианато-Ш-бензоимидазолът (вж. Boev et al., PHarm.CHem.J. (Engl. Transl.), vol. 24(1990), pp.818-822) и 2-бромо-2’-метил6’-нитро-ацетофенонът осигуряват кафяво твърдо вещество при добив 32%, т.т. 198-201°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (1Η, bs), 10.78 (1H, bs), 8.17 (1H, d, >10.6Hz), 8.00 (2H, bs), 7.92 (2H, d, >8.4Hz), 7.68 (1H, d, >7.5Hz), 7.62-7.44 (2H, m), 7.19 (1H, d, >7.5Hz) 2.30(3H, s).
HRFABMS (MH+):
Изчислено: 395.0926.
Намерено: 395.0920.
Аналитично изчислено за C18HI4N6O3S · 0.5 Н2О С 53.59 Н 3.75 N 20.83 S 7.95.
Намерено: С 53.43 Н 3.67 N 20.68 S 7.81. Пример С (62). [4-амино-2-(4-морфолин4-ил-фениламино)-тиазол-5-ил]-(2,6-диметилфенил)-метанон
се приготвя в съответствие с процедура за о-нитро-ацетофенон (вж.Reynolds et al., Org.Syn.Coll., vol. IV, (1963), pp.708-710). 2метил-6-нитробензоена киселина (15.0 g, 82.8t.t.o1) осигурява 14.7 g (добив 99%) жълто масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Н NMR (CDC13): δ 8.04 (1Н, d, >8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=7.5Hz), 7.44 (1H, dd, >8.4, 7.5Hz), 2.56 (3H, s), 2.35 (3H, s).
2-бромо-2’-метил-6’-нитро-ацетофенон c формула “ίό.
се приготвя по начин, аналогичен за 5бромоацетил-4-метил-1 Н-имидазол от пример С(40). Непречистеният 2’-метил-6’-нитро-ацетофенон 1.56 g, 8.72 ml осигурява бяло твърдо вещество, 2, 17 g (добив 97%), което се използва без по-нататъшно пречистване.
>Н NMR (CDC13): δ 8.11 (1Н, d, >7.8Hz), 7.62 (1H, d, >7.8Hz), 7.52 (1H, d, t=7.8Hz), 4.33 (2H, s), 2.40 (3H, s).
Съединението от заглавието се получаСъединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-морфолинът от пример С(54) и 2-бромо-2’, 6’-диметил-ацетофенонът от пример С(60) осигуряват кафяво твърдо вещество при добив 23%, т.т. 221-223°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.42 (1Η, s), 7.95 (2H, bs), 7.30 (2H, d, J=9.0Hz), 7.18-7.10 (1H, m), 7.02 (2H, d, >7.5Hz), 6.91 (2H, d, >9.0 Hz), 3.72 (4H, t, > 4.8 Hz), 3.05 (4H, t, >4.8Hz), 2.16(6H, s).
HRFABMS (M+):
Изчислено: 408.1620
Намерено: 408.1607.
Аналитично изчислено за C22H24N4O2S · 0.75 Н2О С 62.61 Н 6.09 N 13.28 S 7.60.
Намерено: С 62.64Н 6.10 N 13.05 S 7.55. Пример С(63). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-5-ил-амино) -тиазол-5-ил] - (3,5-дихлоро-пиридин-4-ил)-метанон
NH,
4-бромацетил-З, 5-дихлоропиридин с
формула
' 5 се получава най-напред както следва. Смес от 3, 5-дихлоропиридин-4-карбонова киселина 4.00 g, 20.9 mmol (Cale et al., J.Med.CHem., vol. 32(1989), pp.2178-2199), бензен 20 ml, DMF 0.4 ml и тионил хлорид 3.80 ml 52.0 mmol се загрява на обратен хладник 60 min, оставя се да се охалди до стайна температура, концентрира се под вакуум, суспендира се в етер 20 ml и предпазливо се обработва с разтвор на триметилсилилдиазометан 25 ml на 2.0 М в хексани. След 72 Н се добавя внимателно на капки над 20 min 48% НВг 18 ml, при начално енергичцо отделяне на газ. След 30 min сместа се прави алкална внимателно с NaHCO3 и се екстрахира с етер. Етерните сло- 20 еве се сушат над Na2SO4 и се изпаряват, за да се получи оранжево масло, което се пречиства чрез колонна хроматография с 50% СН2С12/ Hex като елуент, за да се отделят 2.50 g (51 %) 3, 5-дихлоропиридин-4-карбонил хлорид като 25 жълто масло, осигуряващо желания продукт, 2.00 g (36%) бледожълти кристали, които потъмняват при стайна температура, който се използва без по-нататъшно пречистване.
NMR (CDC13): δ 8,58 (2Н, s), 4,37 (2H,s). 30 Аналитично изчислено за C,H4BrCl2NO · 0, 02 С6Н,4:
С 31, 60 Η 1, 59N 5, 18 Намерено: С 31, 92 Η 1, 59 N 5, 24 Съединението от заглавието се получава ^5 по същество, както е описано в пример С(1).
6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазол (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 4-(бромоацетил)-3, 5дихлоропиридин дават продукт, който се ек- 4θ страхира в 10% МеОН/СНС13 и хроматографска колона, за да се осигури жълто аморфно твърдо вещество, 198 mg (55%). Аналитична проба се утаява от EtOH, т.т. 235-240°С (d).
Ή NMR (CD3OD): δ 8, 60 (2H, s), 8, 18 45 (1Н, s), 7, 98 (1H, bs), 7, 58 (1H, d,J = 9, 0Hz), 7, 30 (1H, dd, J = 1, 2, 8, 7 Hz).
IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm’1.
HRFABMS: Изчислено за C16HhC12N6OS (MH+): 405.0092.
Намерено: 405.0079.
Аналитично изчислено за C16H10C12N6OS • 1,1 Н2О:
C 45, 21 Η 2, 89 Ν 19, 77 Cl 16, 68 S 7, 54 Намерено: C 45, 49 H 2, 59 N 19, 64
Cl 16, 62 S 7, 43
Пример C(64). 28-[4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-5-ил-амино) -тиазол-5-карбонил] -Nкарбобензилокси-пиролидин
NH,
28-бромоацетил-М-карбобензилокси-пиролидин c формула
се получава най-напред както следва. Киселият хлорид на N-карбобензилокси-Е-пролин 1, 20 g, 4, 80 mmol се получава съгласно Aoyama et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 29 (1981), pp. 3249-3255, c оксалил хлорид и каталитично количество DMF. Към разтвор на непречистения хлорид в THF 5 ml и MeCN 5 ml при 0°С внимателно се добавя на капки разтвор на триметилсилилдиазометан 5, 0 ml на 2, 0 М в хексан и се осъществява начално енергетично отделяне на газ. Получената червена суспензия се оставя да се затопли и се разбърква при стайна температура цяла нощ. След това кафявата смес се охлажда до 0°С, предпазливо се обработва със смес на 47% НВг 4, 1 ml и етер 10 ml, от което произтича начално енергетично отделяне на газ. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура над 1 h, след това се прави алкална с наситен воден разтвор на NaHCO3 20 ml и се екстрахира с EtOAc 2 х 20 ml. Събраните органични слоеве се сушат над Na2SO4 и се изпаряват, за да се получи кафяво масло, 1, 57 g (100%), което се използва без по-нататъшно пречистване.
NMR (CDC13): δ 7, 44-7, 24 (5Н, m), 4, 34 (1Н, d, J = 15, 6 Hz), 4,27 (1H, d, J -15,6Hz).
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример С (1). 6-изотиоцианато-1 Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2Б-бромоацетилN-карбобензилокси-пиролидинът осигуряват твърдо вещество, което се утаява двукратно от iPrOH/hex, за да се получи жълто амор-
w·' яь»
-T-W32 фно твърдо вещество,154 mg (54%), т.т. 15065°C(d).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 40 (IH, d, >7, 8 Hz, 10, 68 (IH, d, J = 19, 3 Hz), 8, 20 (IH, d, J = 10, 6 Hz), 8, 10-7, 70 (2H, m), 7, 52 (IH, dd, J = 8, 7, 34, 8 Hz), 7, 45-7, 05 (5H,m), 5, 17-4, 80 (2H, m), 4, 32 (IH, d, J = 4, 9 Hz), 4, 30-4, 18 (IH, bm), 2, 33-1, 70 (2H,bm).
IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm’1.
HRFABMS: Изчислено за C„H„N.O,S (MH+): 463.1552.
Намерено: 463.1538.
Аналитично изчислено за C,,H,,N,O,S · 0,1 Н2О · 0,7 iPrOH:
С 59, 53 Η 5, 53Ν 16, 60 S 6, 33
Намерено: C 59,53 Η 5,53 Ν 16,60 S 6, 22 Пример С(65). 28-[4-амино-2-(4-сулфамоил-фениламино) -тиазол-5-карбонил] -N-kapбобензилокси-пиролидин
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в примерС(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и 2Sбромоацетил-К-карбобензилокси-пиролидинът (вж. пример С(64)) осигуряват твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография с 5% МеОН/СНС13 като елуент, за да се получи жълто аморфно твърдо вещество, 140 mg (46%), т.т. 150-160°С (d).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11, 50 (IH, d, >10, 0 Hz), 7, 98 (2H, bd, J = 17, 1 Hz), 7, 79 (4H, dd, J = 12, 1,9, 7 Hz), 7, 41-7, 11 (5H,m), 5, 15-4, 89 (2H, m), 4, 32-4, 21 (IH, bm), 3, 51-3, 40 (2H, bm), 2, 35-2, 13 (IH, bm), 1, 93-75 (3H, bm).
IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C,2H„N,O,S2 Cs (M + Cs+): 634.0195.
Намерено: 634.0215.
Аналитично изчислено за C„H„NO,S, · 0, 3 Н2О · 0,1 СНС13:
С 51, 15 Н 4, 60N 13, 50 S 12, 36
Намерено: С 51,36 Н 4,63 N 13,31 S 12,47 Пример С(66). [4-амино-2-(1Н-бензои мидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (2-бромо-6метил-фенил) -метанон
2’-бромо-6’-метил-ацетофенон с формула
се приготвя по начин, аналогичен за онитро-ацетофенон (вж. Reynolds et al., Org. Syn. Coll. Vol. IV (1963), pp. 708-710). От 2метил-6-бромобензоена киселина 3, 10 g, 14, 4 mmol се осигуряват 2, 45 g (80%) жълто масло, което подхожда на предварително описан материал чрез Ή NMR (Swenton et al., J. Org. Chem. vol. 58 (1993), pp. 3308-3316) и се използва без по-нататъшно пречистване.
2,2’-дибромо-6’-метил-ацетофенон с формула
се приготвя по начин, аналогичен за 2бромо-2’-йодо-ацетофенон, вж. пример С(12). Непречистеният 2’ -бромо-6’-метил-ацетофенон 1, 00 g, 4, 69 mmol осигурява 1, 48 g жълто масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7, 44-7, 37 (IH, m), 7, 21-7, 12 (2H, m), 4, 42 (2H, s), 2, 31 (3H,s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2, 2’дибромо-6’-метил-ацетофенонът осигуряват кафяво твърдо вещество при добив 32%, т.т. 208-210°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 43 (IH, bs), 10, 74 (IH, bs), 8, 18 (IH, s), 8, 02 (2H, s), 7, 75 (IH, bs), 7, 44 (IH, bs), 7, 44 (IH, d, >7,5 Hz), 7, 28-7, 14 (3H, m), 2, 22 (3H, s).
ESIMS (MH*): 428/430.
Аналитично изчислено за ClgH14N5OSBr • 1, 0 H2O:
C 48, 44 Η 3, 61 Ν 15, 69 S 7, 18 Br 17, 90
Намерено: С 48, 54 Н 3, 69 N 15, 57
S 7, 11 Вг 17, 88
Пример С (67). [4-амино-2- (1 Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (3-метил-бифенил-2-ил) -метанон
1-(3-метил-бифенил-2-ил)-етанон с фор- мула
се приготвя по следния начин. Към 2’бромо-6’-метил-ацетофенон от пример С(66); 760 mg, 3, 58 mmol и Pd(OAc)2 114 mg в DMF 38 ml при 0°C под Аг° се добавя последователно фенилборна киселина 495 mg и 2М воден разтвор на Na2CO3 1,6 ml. Сместа се загрява при 90°С за 3 h, след това се разрежда с вода 50 ml, и се екстрахира с етер 2 х 100 ml. Етерните екстракти се концентрират до суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография със степенен градиент 2-5% етер/хексан, за да се получат 670 mg (добив 89%) жълто масло, използвано без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ7, 44-7, 31 (5Η, m), 7, 25-7, 19 (2H, m), 7, 16-7, 09 (IH, m), 2, 33 (3H, s), 1, 93 (3H, s).
2-бромоацетил-З-метил-бифенил c форму- ла
се приготвя по начин, аналогичен за 2бромо-2’-йодо-ацетофенон, вж. пример С(12). Суровият 1 - (З-метил-бифенил-2-ил) -етанон 295mg, 1,40 mmol осигуряват 413 mg жълто масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7, 48-7, 18 (8Η, m), 4, 42 (2H, s), 2, 38 (ЗН, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2-бромо-ацетил-
3-метил-бифенил осигуряват жълто твърдо вещество при добив 49%, т.т. 184-190®С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8, 13 (IH, s), 7, 87 (IH, s), 7, 53 (IH, d, J = 8, 7 Hz), 7, 46-7, 39 (2H, m), 7, 38-7, 15 (7H, m), 2, 35 (3H, s).
HRFABMS (M+): Изчислено: 426.1389. Намерено: 426.1374.
Аналитично изчислено за C^H^NjOS ·
1, 0 Η,Ο · 0, 3 CH3CN:
С 64, 82 Н 4, 84N 16, 29 S 7, 03 Намерено: С 64, 88 Н 4, 69 N 16, 40 S 7, 28
Пример С(68). [4-амино-2-(4-метоксибензиламино)-тиазол-5-ил] -(2,5-диметилтиофен-3-ил) -метанон
NHj
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С (1). З-бромоацетил-2, 5-диметил-тиофен (от пример С(52)) и 1-(2-изотиоцианато-етил)-
4-метокси-бензен осигуряват бяло твърдо вещество при добив 72%, т.т. 175°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 6, 88 (2Η, d, J = 8, 7 Hz), 6, 74 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 6, 41 Z (1H,S), 6, 24 (IH, s), 4, 88 (2H, s), 3, 78 (3H, Σ s), 2, 40 (3H, s), 1, 98 (3H, s).
IR (KBr):3311,2920,1663,1552,1514,1244cm1.
FABMS (MH*): 380.
Аналитично изчислено за C18H19N3O2S2:
C 57, 88 H 5, 13N 11, 25 S 17, 17 Намерено: C 57,97 H 5,11N 11,33 S 17,28 Пример C(69). {4-амино-2- [4-морфолин4-ил-фениламино]-тиазол-5-ил}-(3,5-дихлоропиридин-4-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-морфолинът (от пример С(54) и 4-бромоацетил3,5-дихлоро-пиридинът (от пример С(63)) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 58%, т.т. 291, 5-292, 5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 75 (1H, s), 8, 71 (2H, s), 8, 32 (1H, bs), 8, 01 (1H, bs), 7, 30 (2H, bs), 6, 92 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 3, 70 (4H, t, J = 4, 5 Hz), 3, 05 (4H, t, J-4, 5 Hz).
FABMS (MH*): 450/452.
Аналитично изчислено за 019Η17Ν50282Ο2: С 50, 67 Η 3, 80 Ν 15,55 S 7,12 Cl 15, 74 Намерено: С 50, 55 Η 3, 83 Ν 15, 29
S 6, 95 Cl 15, 47
Пример C(70). {4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}-(3,
5-дихлоро-пиридин-4-ил) -метанон
-метил-4- (4-нитро-фенил) -пиперазин с формула
се получава най-напред както следва. Смес от 1-метил-пиперазин 4, 00 g, 39, 9 mmol и 1 -хлоро-4-нитро-бензен 3, 14 g, 20, 0 mmol се загрява до 80°С за 24 h, оставя се да се охлади и се разрежда с вода. Водният слой се екстрахира с МеОН:СН2С12 в съотношение 20:80; 4 х 50 ml. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO4, филтруват се, концентрират се при понижено налягане и рекристализират от етанол, за да се получат 3, 2 g (добив 75%) жълто твърдо вещество, което съответства на предварително публикуван материал чрез *Н NMR (de Silva et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, vol. 9 (1993), pp. 16111616) и се прилага без по-нататъшно пречистване.
4- (4-метил-пиперазин-1 -ил) -анилин с формула
се получава след това както следва. Към суспензия на 1-метил-4-(4-нитро-фенил)-пиперазин 2 g, 9, 02 mmol в абсолютен етанол 30ml се прибавя 10% Pd-C 250 mg. Получената смес се разбърква под атмосфера от Н2 за 5 h, след това се филтрува през тампон от целит. Филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получат 1, 7 g (добив 99%) кафяво твърдо вещество, което се използва без понататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 6, 81 (2Η, d, 1-8, 8Hz), 6, 62 (2H, d, J - 8, 8 Hz), 3, 42 (2H, bs), 3, 15 (4H, t, J = 5, 0 Hz), 2, 68 (4H, t, J - 5, 0, Hz), 2, 40 (3H, s).
- (4-изотиоцианато-фенил) -4-метил-пиперазин c формула
-ГНХ ч
се приготвя по начин, аналогичен за 1(4-изотио-цианато-фенил)-1 Н-имидазол от пример С (41). 4- (4-метил-пиперазин-1 -ил) -анилин осигурява 1, 7 g (добив 83%) кремаво оцветено твърдо вещество, т.т. 118-120°С (lit. 120122°С, Galstuckova et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), vol. 5 (1969), pp. 1121-1124), което се използва без по-нататъшно пречистване. IR спектърът съответства на публикувания от Martvon et al., Chem. Zvesti, vol. 27 (1973), pp. 808-810.
Ή NMR (CDC13): δ 7, 20 (2H, d, J=9,0Hz), 6, 82 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 3, 20 (4H, dd, J = 5, 0-4, 7 Hz), 2, 52 (4H, dd, J'5, 0, 4, 7 Hz), 2, 24 (3H, s).
Аналитично изчислено за C12H15N3S:
C 61, 77 H 6, 48N 18, 01 S 13, 69
Намерено: C 61, 51 H 6, 56 N 17, 86
S 13, 69.
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 1-(4-изотиоцианато-фенил)-4-метилпиперазин и 4-бромоацетил-З, 5-дихлоро-пиридин (от пример С(63)) дават сурово твърдо вещество, което след рекристализация с ЕЮН/ Н2О осигурява 40 mg (добив 23%), бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 150-151°С.
*Н NMR (DMSO-d6):6 10, 78 (1Н, s), 8, 70 (1Н, s), 8, 00-8, 41 (2Н, т), 7, 24 (2Н, bs), 6, 88 (2Н, d, J - 9, 0 Hz), 3, 08 (4Н, dd, J = 5, 0, 4, 7 Hz), 2, 40 (4H, dd, J - 5, 0, 4, 7 Hz), 2, 20 (3H, s).
IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 cm1.
HRFABMS: Изчислено за CMH21C12N6OS (MH*): 463.0875.
Намерено: 563.0861.
Аналитично изчислено за C,„H,„NOSCL
20 0 2 • 0, 6 Н2о · 0, 1 EtOH 0, 05 СНС13:
С 50, 20 Н 5, 06 N 16, 22 S 6,19 С114, 71
Намерено: С 50, 34 Н 5, 11 N 16, 53 5
S 6, 43 С1 14, 74
Пример С(71). {4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}- (2,
6-дихлоро-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С (1). 1 - (4-изотиоцианато-фенил) -4-метил-пиперазин (от пример С(70)) и 2-бромо-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон (от пример С (52)) дават, след рекристализация с H2O/EtOH/CH2Cl2, 2, 2 g (добив 64%), жълто твърдо вещество, т.т. 160162°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 60 (1Н, s), 8, 00 (2H, bs), 7, 20-7, 41 (4Н, m), 6, 88 (2Н, d, J= 9, 0 Hz), 3, 08 (4H, dd, J - 5, 0, 4, 7 Hz), 2, 40 (4H, dd, J - 5, 0, 4, 7 Hz), 2, 18 (3H, s).
IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C2] H22CI2N,OS (MH+): 462.0922.
Намерено: 462.0906.
Аналитично изчислено за C21H21N3OSC12 • 0, 5 Н2О · lEtOH · 0, 1 СН2С12
С 52, 75 Н 5, 40 N 13,32 S 6,10 С114, 83
Намерено: С 53, 06 Н 5, 37 N 13, 51
S 6, 26 С1 14, 63
Пример С (72). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламин)-тиазол-5-ил]-(3,5-дибромо-тиофен-2-ил) -метанон
2-ацетил-З, 5-дибромо-тиофен с форму- 45 ла се приготвя най-напред както следва. Към разтвор на 2, 4-дибромо-тиофен 2, 0 g, 8, 27 mmol и ацетил хлорид 0, 82 ml, 11, 6 mmol в етер 3 ml се добавя на части А1С13 1, 5 g, 11, 2 mmol. След 4 h се добавя друга част от ацетил хлорид и А1С13, сместа се загрява на обратен хладник за 1 h и се оставя да се охлади. Внимателно се охлажда с лед и се екстрахира с етер. Етерните слоеве се обезцветяват с активен въглен, сушат се над MgSO4, пропускат се през слой от силикагел и се концентрират, за да се получат 1, 8 g (добив 77%) тъмнокафяво масло, което има *Н NMR спектър, който е сходен на преди това описан, вж. del Agua etal., J. Heterocycl. Chem., vol. 18 (1981), pp. 1345-1347 и се използва без по-нататъшно характеризиране.
2-бромоацетил-З, 5-дибромо-тиофен с формула
се получава след това по начин, анало- : гичен за 2-бромо-2’-йодо-ацетофенон, вж. при- ’г мер С(12). 2-ацетил-З, 5-дибромо-тиофенът 220mg, 0, 77 mmol осигурява 295 mg тъмнокафяво твърдо вещество, което се използва без ·’? по-нататъшно пречистване. ίί
Ή NMR (CDC13): δ 7, 13 (1H, s), 4, 54 « (2H, s). »
Накрая съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Нбензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem.J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818822) и 2-бромо-ацетил-З, 5-дибромо-тиофенът осигуряват тъмнокафяво твърдо вещество при добив 50%, т.т. 261-264°С.
*Н NMR (DMSO-d6): δ 12, 50 (1Н, bs), 10, 94 (1H, s), 8, 27 (2H, bs), 8, 21 (1H, s), 7, 87 (1H, bs), 7, 57 (1H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 36 (1H, s), 7, 24 (1H, d, J = 8, 7 Hz).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 499.8673.
Намерено: 499.8686.
Аналитично изчислено за С15Н9Н5О82Вг5 • 0, 5Н2О:
С 35, 45 Η 1, 98 N13,78 S 12,62Вг31,45
Намерено: С 35, 37 Η 1, 73 N 13, 52
S 12, 75 Вг 31, 25
Пример С(73). 4- [4-амино-(3, 5-дибромо-тиофен-2-карбонил)-тиазол-2-иламино] -бен-
зенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и 2-бромо-ацетил-З, 5-дибромо-тиофенът (от пример С(72)) осигуряват жълт прах при добив 41%, т.т. 254-255°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11, 24 (ΙΗ, s), 8, 31 (2H, bs), 7, 77 (4H, s), 7, 40 (1H, s), 7, 28 (2H, s).
FABMS (MH+): 536/538/540.
Аналитично изчислено за C14H10N4O3S3Br2: C 31, 24 H 1, 87 N 10,41 S 17, 87 Br 29,69 Намерено: C 31, 08 H 1, 90 N 10, 16
S 17, 69 Br 29, 96
Пример C(74). [4-амино-2-(1Н-бензоимвдазол-6-иламино)-тиазол-5-ил] -(1,5-диметил1 Н-имидазол-4-ил) -метанон
NH2
1, 5-диметил-1Н-имидазол-4-карбонова киселина с формула
се получава най-напред както следва. Пресен разтвор на NaOH 3, 86 g, 96, 5 mmol във вода 20 ml се прибавя към разтвор на етил 1, 5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоксилат 5, 39 g, 32, 0 mmol (Ohno et al., Chem. Pharm. Bull., vol 42 (1994), pp. 1463-1473) в EtOH 20ml. След 5 h сместа се охлажда до 0°C и се подкислява с 38% HC1 до pH 3-4. Полученото бяло твърдо вещество се отфилтрува, промива се с малко количество студена EtOH:H2O (1:1) и се суши под висок вакуум, за да се получат 3, 51 g (78%) бяло твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (D2O): 8, 49 (1Н, s), 3,73 (3H,s), 2, 46 (3H, s).
Аналитично изчислено за C6HgN2O2:
C 51, 42 H 5, 75N 19, 99
Намерено: C 51, 52 H 5, 78 N 19, 98
1, 5-диметил-1 Н-имидазол-4-карбонова киселина №метокси-№метил-амид c формула
Р<з ο
се получава след това както следва. Към смес от 1, 5-диметил-1Н-имидазол-4-карбонова киселина 2, 01 g, 14, 4 mmol в DMF 20 ml се добавя О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н, Ν, Ν’, N ’ -тетраметилурониум хексафлуорофосфат (HATU) 6, 00 g, 15, 8 mmol и диизопропилетиламин 7, 5 ml, 43 mmol. След 5 min към получения бистър разтвор се добавя N, О-диметилхидроксиамин хидрохлорид 1, 54 g, 15, 79 mmol. След 1 h полученият жълт разтвор се разпределя между СНС13 и вода. Отделеният органичен слой се промива с вода и солна луга, суши се над К2СО3, концентрира се, суши се под висок вакуум, за да се осигурят 1, 88 g (добив 72%) светлокафяво твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7, 36 (ΙΗ, s), 3, 81 (ЗН, s), 3, 56 (ЗН, s), 3, 47 (ЗН, s), 2, 45 (3H,s).
1-(1, 5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-етанон c формула
се приготвя както следва. Към разтвор на суров 1, 5-диметил-1Н-имидазол-4-карбонова киселина М-метокси-№метил-амид 1, 69 g, 9, 21 mmol в THF 55 ml при -78°С се добавя на капки 1, 4М CH3MgBr в етер 8, 55 ml, 12, 0 mmol. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура над 1 h, след това се охлажда с IN НС1, алкализира се до pH 9 с IN NaOH, концентрира се при понижено налягане, за да се отдели THF и се екстрахира с EtOAc 200ml.
Органичният слой се отделя, суши се над Κ£Ο3, и се изпарява, за да се осигурят 1, 2 g (добив 94%) жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDClj): δ 7,35 (1Η, s), 3, 57 5 (ЗН, s), 2, 55 (ЗН, s), 2, 43 (ЗН, s).
2-бромо-1-(1,5-диметил-1Н-имидазол-4ил) -етанон с формула rv
I се получава след това както следва. Към 15
- (1, 5-диметил-1 Н-имидазол-4-ил) -етанон 464 mg, 3, 36 mmol в НОАс 8, 5 ml при 0°С се добавя на капки бром 173 μΐ, 3, 36 mmol. След · 36 h при стайна температура суровата 2-бромо-1-(1,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-етанон 20 хидробромидна сол се отфилтрува като кафяво твърдо вещество, което последователно се промива с минимално количество вода и етер, разтваря се в СНС13, охлажда се до 0°С, обработва се с NaHCO3 и се концентрира при по- 25 нижено налягане под 40°С, за да се получат 719 mg (добив 99%) жълто масло, което се използва без по-нататъшно пречиства.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8, 40 (1Η, s), 4, (2H, s), 3, 66 (ЗН, s), 2, 67 (ЗН, s). 30
Накрая съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, описан в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2-бро- 35 мо-1-(1, 5-диметил-1 Н-имидазол-4-ил) -етанон осигуряват тъмнокафяво твърдо вещество при добив 15%, т.т. 275, 5-277°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 42 (1Η, s), 10, (1H, s), 8, 16 (1H, s), 7, 94 (1H, bs), 7, 61- 4° 7, 30 (2H, m), 7, 26 (1H, dd, K = 8, 4, 1, 9 Hz), 3, 54 (3H, s), 2, 51 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 354.1137.
Намерено: 354.1132. 45
Аналитично изчислено за C|6H15N7OS · 0, 5 Н2О · 0, 8 СН3ОН:
С 52, 00 Н 4, 99N 25, 27 S 8, 26
Намерено: С 52, 27 Н 4, 81 N 25,06 S 8, 12 Пример С (75). [4-амино-2-(4-морфолин- 50 4-ил-фениламино)-тиазол-5-ил]-(2, 6-дихлоро-
3-нитро-фенил) -метанон
2-бромо-2’, 6’-дихлоро-3’-нитро-ацетофенон с формула a no2, се получава най-напред както следва. Към разтвор на 2’,6’-дихлоро-3’-нитро-ацетофенон 1,3 g, 5,6 mmol (Breslin et al., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), pp. 771-793) в ледена оцетна киселина 5 ml при стайна температура се добавя бром 352 μΐ, 6, 83 mmol. Получената смес се загрява до 80°С за 1 h, оставя се да се охлади и се разрежда с етер. Органич- -ният слой се промива с леденостудена вода 25ml, наситен воден разтвор на NaHCO3 3 х 25 ml и солна луга 25 ml, суши се над MgSO4 * и се концентрира при понижено налягане, за % да се получат 1,7 g (добив на суров продукт й97%) жълто масло, което се използва без понататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7, 98 (1Η, d, c J=8,7Hz), 7, 38 (1H, d, J = 8, 7 Hz), 4,40 (2H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 2-бромо-2’, 6’-дихлоро-3’-нитро-ацетофенон и 4-(4-изотиоцианато-фенил)-морфолин от пример С(54) дават сурово твърдо вещество, което след пречистване чрез флаш колонна хроматография с хексан/EtOAc (70:30) като елуент, осигурява тъмнокафяв порест материал при добив 52%, т.т. 170-172°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 70 (1Н, s), 8, 30 (1Η, s), 8, 10 (1H, d, J = 9, 0 Hz), 7, 90 (1H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 20-7, 30 (2H, m), 6, 90 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 3, 70 (4H, dd, J = 5, 0, 4, 7 Hz), 3, 06 (4H, dd, J - 5, 0, 4, 7 Hz).
IR (KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C20H17CI2N2O4SNa (M + Na+): 516.0276.
Намерено: 516.0258.
Аналитично изчислено за C20H17Cl2NsO4S • 0, 35 СНС13:
С45.59 НЗ, 26 N13,06S5,98Cl20,07
Намерено: С 45, 33 Н 3, 37 N 12, 96
S 5, 93 С1 20, 27
Пример С(76). 4-[4-амино-5-(1, 5-диметил-1 Н-имидазол-4-карбонил) -тиазол-2-иламино] -бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и 5-бромоацетил-1, 5-диметил-1Н-имидазолът (от пример С(74)) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 8%, т.т. 293-294°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 80 (1Η, s), 7, 81 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 7, 75 (2H, d, J = 9, Oz), 7, 62 (1H, s), 7, 24 (2H, s), 3, 56 (3H, s), 2, 52 (3H, s).
HRFABMS: (M + Na+): Изчислено: 415.0623.
Намерено: 415.0609.
Аналитично изчислено за C15H16N6O3S2 · 1,0 СН3ОН · 1,0 СНС13:
С 42, 53 Н 4, 45N 18, 26 S 13, 93
Намерено: С 42,57 Н 4,41 N 18,18 S 14,07
Пример С (77). [4-амино-2-(4-морфолин-
4-ил-фениламино) -тиазол-5-ил] - (1,5-диметил1 Н-имидазол-4-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-морфолин от пример С(54) и 5-бромоацетил-1, 5диметил-1Н-имидазолът от пример С(74) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 12%, т.т. > 300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 21 (1Η, s), 7, 57 (1H, s), 7, 42 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 6, 94 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 3, 72 (4H, t, J = 4, 7 Hz), 3, 54 (3H, s), 3, 06 (4H, t, J = 4, 7 Hz), 2, 50 (3H, s).
HRFABMS: (M+): Изчислено: 398.1525.
Намерено: 398.1516.
Аналитично изчислено за C|9H22N6O2S · 0,2 СН3ОН · 0,2 CHClj·:
C 54, 34 H 5, 41N 19, 60 S 7, 48
Намерено: C 54, 63 H 5, 27 N 19,56 S 7,47 Пример C(78). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (З-метил-5нитро-тиофен-2-ил) -метанон
2-ацетил-3-метил-5-нитро-тиофен с формула о
се получава най-напред както следва.
2-бромо-3-метил-5-тиофен 5,17 g, 23,3 mmol (Spinelli et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), pp. 620-622), трибутил (1-етоксивинил) калай (IV) 8, 65 ml, 25, 6 mmol и дихлоробис-(трифенилфосфин) паладий (II) 163 mg, 0, mmol в толуен 10, 5 ml се загряват под Аг“ при 100°С 2, 5 h. Добавя се 5% воден разтвор на НС1 78 ml и сместа се разбърква при 60°С за 15 min, след това се разделя с етер и вода. Органичният слой се отделя, суши се над MgSO4 и се концентрира до остатък, който се разтваря в етер 130 ml 1, 8-диазабицикло [5.4.0] ундек-7-ен (DBU; еквивалент 2, 2) и 0, 1М разтвор на йод в етер се добавя на капки, докато оцветяването се задържи за няколко секунди. Полученият разтвор се пропуска през къса колона със силикагел и се концентрира под вакуум, за да се получат 3, 74 g (добив 87%) жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7,72 (1Η, s), 2, 58 (ЗН, s), 2, 57 (ЗН, s).
2-бромоацетил-3-метил-5-нитро-тиофен c формула 'ПгЬ'·», Ο се приготвя по начин, аналогичен за 2бромо-2’-йодо-ацетофенон, вж. пример С(12). 2-ацетил-3-метил-5-нитро-тиофенът 230 mg, 1, mmol осигурява 330 mg мътно жълто масло, което съдържа незначително количество от дибромиран страничен продукт според NMR, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDClj): δ 7, 75 (1Η, s), 4, 28 (2H, s), 2, 60 (2H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2-бромоацетил-З-метил-5-нитро-тиофенът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 23%, т.т. > 5 300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 50 (1Η, d, >14, 3 Hz), 11, 01 (1H, bs), 8, 40 (2H, bs), 8, 21 (1H, s), 8, 02 (1H, s), 7, 63 (1H, bs), 7, 52 (1H, bs), 7, 36 (1H, d, J - 11, 0 Hz), 2, 33 10 (3H,s).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 401.0491. Намерено: 401.0474.
Аналитично изчислено за C16HI2N6O3S2 ·
0,7 Н2О · 0,8 СН3ОН: 15
С 46, 00 Н 3, 81N 19, 16 S 14, 62 Намерено: С 45, 92 Н 3,50 N 19,96 S 14,59 Пример С (79). [4-амино-2- (1 Н-бензоимидазол-6-иламино)-тиазол-5-ил]-(2, 6-дифлуорофенил) -метанон 20
2-бромо-2, 6’-дифлуоро-ацетофенон с формула
се получава първи по начин, аналогичен за 2-бромо-2’-йодо-ацетофенон, вж. пример С(12). 2’, 6’-дифлуороацетофенонът 703 mg, 4, 5 mmol осигурява 1, 01 g (добив 96%) светложълто масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7, 56-7, 42 (1Η, m), 7, 07-6, 98 (2H, m), 4, 38 (2H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boevetal., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 2-бромо-2’, 6’дифлуоро-ацетофенонът осигуряват жълти кристали при добив 78%, т.т. 194-200°С.
Ή NMR (DMSO-d6):6 12, 45 (1Н, s), 10, 86 (1Η, s), 8, 19 (1H, s), 8, 16 (2H, b, s), 7, 80 (1H, bs), 7,59-7, 44 (2H, m), 7, 22-7, 11 (3H,m).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 372.0731. Намерено: 372.0725.
Аналитично изчислено за C17H12N5OSF2· 0, 5 Н2О:
С 53, 68 Н 3, 18N 18, 41 S 8, 43
Намерено: С 53, 73 Н 3,14 N 18,32 S 8,53
Пример С(80). {4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}- (2,
6-дифлуоро-фенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С (1). 1 - (4-изотиоцианато-фенил) -4-метил-пиперазинът от пример С(70) и 2-бромо2’, 6’-дифлуоро-ацетофенонът от пример С(79) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 71%, т.т. 168-170°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 62 (1Η, s), 8, 11 (2H, bs), 7, 54-7, 43 (1Н, m), 7, 28 (2H, d, J = 7, 5 Hz), 7, 20-7, 10 (2H, m), 6, 90 (2H, d, J - 9, 0 Hz), 3, 08 (4H, t, J - 4, 8 Hz), 2, 41 (4H, t, J-4, 8 Hz), 2, 19 (3H, s).
IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm1.
HRFABMS (MH+): Изчислено: 430.1513.
Намерено: 430.1502
Аналитично изчислено за C21H21N5OSF2 • 0,3 Н2О:
С 58, 00 Н 5, 01N 16, 10 S 7, 37
Намерено: С 57,98 Н 4,92 N 16, 08 S 7,42 Пример С(81). {4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}- (2,
6-дихлоро-4-трифлуорометил-фенил) -метанон
Н CFj
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 1-(4-изотиоцианато-фенил)-4-метилпиперазин от пример С(70) и 2-бромо-2’, 6’дихлоро-4’-трифлуорометил-ацетофенон дават, след рекристализация от EtOAc/хексан, жълти игли при добив 68%, т.т. 239-240°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8, 00 (2Η, s), 7, 28 (2H, bs), 6, 92 (2H, d, J « 8, 7 Hz), 3, 10 (4H, dd, J - 5, 1, 4, 7 Hz), 2, 42 (4H, dd, >5,1, 4, 8 Hz), 2, 20 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425 cm*.
FABMS (M + Na+): 552.
Аналитично изчислено за СаНмС12Р3И3О5 • 0,8 Н2О · 0,7 С6Н14:
С52, 00 Н 5, 23 N 11, 57 S5,30 С111, 72
Намерено: С 51, 94 Н 4, 98 N 11, 18
S 5, 22 С1 11, 48
Пример С(82). К-{3-[амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-карбонил] -2, 4-дихлоро-фенил}-ацетамид
3’-амино-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон с формула
УЬ a NH; , се получава първи както следва. Към разтвор на SnCl2 2Н2О 7, 70 g, 34, 2 mmol в 6N водна НС1 20 ml се добавя 2’, 6’-дихлоро3’-нитро-ацетофенон 4, 00 g, 17, 1 mmol Breslin, et al., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), pp. 771793. Получената смес се загрява на обратен хладник за 5 h, оставя се да се охлади и внимателно се обработва с безводен Na2CO3. Получената бяла утайка се отфилтрува и се промива с СНСЦ. Органичният слой се запазва и водният слой се екстрахира с СНС13 (3 х 50 ml). Събраните органични слоеве се сушат над MgSO4, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи черно масло, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография със смес ЕЮАс:хексан (20:80) като елуент. По този начин се получават 2,6 g (добив 75%) бледокафяво масло и се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): 8 7, 08 (1Η, d, J = 8, 7 Hz), 6, 70 (1H, d, J = 8, 7 Hz), 4, 12 (2H,bs), 2, 56 (3H, s).
N- (З-ацетил-2, 4-дихлоро-фенил) -ацетамид с формула се получава след това както следва. Към разтвор на 3’-амино-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон 2, 40 g, 11, 8 mmol в ледена оцетна киселина 25 ml се добавя оцетен анхидрид 5, 56 ml, 58, mmol. Получената смес се загрява на обратен хладник за 2 h, оставя се да се охлади и се разрежда с етер 100 ml. Органичният слой се промива с Н2О 2 х 50 ml, суши се над MgSO4, концентрира се под вакуум и се ацеотропира с n-хептан, за да се получат 2, 3 g почти бяло твърдо вещество, което се използва без понататъшно пречистване.
Ή NMR (CDClj): δ 8, 38 (1Η, d, J = 9, 1 Hz), 7, 62 (1H, bs), 7, 34 (1H, d, J = 9, 0Hz), 2, 60 (3H, s), 2, 22 (3H, s).
М-(3-бромоацетил-2,4-дихлоро-фенил) ацетамид c формула o ci н се приготвя по начин, аналогичен за 2бромо-2’, 6’-дихлоро-3’-нитро-ацетофенон от пример С(75). N-(З-ацетил-2, 4-дихлоро-фенил)-ацетамид дава бледокафяво масло при добив на суровия продукт 100%, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8, 48 (1Η, d, J = 8, 7Hz),7, 60 (1H, bs), 7, 38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4, 40 (2H, s), 2, 2 (3H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазол (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и N-(3-6poMoaneтил-2, 4-дихлоро-фенил) -ацетамид дават продукт, който се пречиства чрез флаш колонна хроматография със степенен градиент от МеОН:СН2С12 (10:90) до НОАс:МеОН:СН2С12 (1:10:90), за да се осигури жълто поресто вещество при добив 56%, което се разлага над 200°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ9, 90 (1Η, s), 8, 20 (1H, s), 7, 84-7, 96 (1H, m), 7, 68 (1H, d, J= 7, 4 Hz), 7, 58 (1H, d, J = 8, 8 Hz), 7, 24 (1H, d, J = 8, 4 Hz), 2, 20 (3H, s).
IR (KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm1.
HRFABMS: Изчислено (MH+): 461.0354. Намерено: 461.0344.
Аналитично изчислено за C19H1SC12N6O2S • Н2О · 3 HOAc:
С45,53 Η 4, 28 Ν 12, 74 S 4, 86 Cl 10, 75
Намерено: C 45, 93 Η 4, 08 Ν 12, 49
S 4, 83 Cl 10, 45
Пример C (83). [4-амино-2-(4-морфолин4-ил-фениламино) -тиазол-5-ил] - (3-метил-бифенил-2-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-морфолинът от пример С(54) и 2-бромоацетил-З-метилбифенилът от пример С(67) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 29%, т.т. 125-135°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 40 (1Η, s), 7, 86 (2H, s), 7, 42-7, 24 (9H, m), 7, 19 (1H, d, J=7, 5 Hz), 6, 93 (2H, d, J - 8, 7 Hz), 3, 73 15 (4H, t, J-4,4 Hz), 3, 07 (4H, t, J - 4, 4 Hz), 2, 26 (3H, s).
HRFABMS (M+): Изчислено: 471.1855.
Намерено: 471.1839.
Аналитично изчислено за C27HMN4O2S · 1,0 CFjCOjH:
C 59, 58 H 4, 66 N 9, 58 S 5, 48
Намерено: C 59, 41 H 5, 01 N 9, 26 S 5,18 Пример C (84). [4-амино-2- (4-морфолин4-ил-фениламино) -тиазол-5-ил] - (2-бромо-6-метил-фенил) -метанон nh2
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в при- $5 мер С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-морфолинът от пример С(54) и 2, 2’-дибромо-6’-метилацетофенонът от пример С(66) осигуряват сурово твърдо вещество, което се превръща в прах с МеОН/СНС13, за да се осигури жълто твърдо вещество при добив 22%, т.т. 105-125°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 57 (1Η, s), 8, 01 (2H, bs), 7, 46 (1Н, d, J - 7, 5 Hz), 7, 39-7, 18 (4H, m), 6, 96 (2H, d, J - 8, 7 Hz), 3, 74 (4H, t, J - 4, 7 Hz), 3, 09 (4H, t, J = 4, 7 Hz), 45 2, 20 (3H, s).
HRFABMS (M+): Изчислено: 73.0647/475.
Намерено: 473.0657/475.
Аналитично изчислено за C21H21N4O2SBr • 0,7 MeOH · 0,6 СНС13: 50
С 47, 60 Н 4, 37N 9, 98 S 5, 71
Намерено: С 47, 95 Н 4, 05 N 9, 77 S 5, 51
Пример С(85). [4-амино-5-(2, 6-дифлуоро-бензоил) -тиазол-2-иламино] бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и 2-бромо-2’, 6’-дифлуоро-ацетофенонът от пример С(79) осигуряват светложълти кристали при добив 69%, т.т. 258-260°С.
Ή NMR (DMSO-de): δ 11, 20 (1Н, s), 8, 20 (2Η, bs), 7, 79 (2H, d, J-9,0 Hz), 7, 74 (2H, d, J - 9, 0 Hz), 7, 61-7, 49 (1H, m), 7, 26 (2H, s), 7, 22 (1H, d, J - 7, 9 Hz), 7, 19 (1H, d, J - 8, 0 Hz).
IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm1. ·HRFABMS (MH+): Изчислено: 411.0397... Намерено: 411.0410.
Аналитично изчислено за C,,H„N.O,S,F • 0,7 CH3OH: 2'
С 46, 34 Η 3, 45 Ν 12, 94 S 14, 82
Намерено: C 46,19 Η 3,12 Ν 12,83 S14,94^5): Пример C (86). N- (3-{4-амино-2- [4- (4-ме- «‘ тил-пиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-jl· карбонил}-2, 4-дихлоро-фенил)-ацетамид
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С (1). 1 - (4-изотиоцианато-фенил) -4-метилпиперазин от пример С(70) и И-(2-бромоацетил-3-хлоро-фенил)-ацетамид от пример С (82) дават, след рекристализация с EtOH/CHCl3, 60 mg (добив 13%) жълто твърдо вещество, т.т. 195-197°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 62 (1Н, s), 9, 62 (1H, s), 7, 90 (1H, bs), 7, 78 (1H, dd, J =9, 4, 4 Hz), 7, 47 (1H, d, J - 8, 8 Hz), 7, 30 (2H,bs), 6, 92 (2H, d,J«9, 1 Hz), 3, 08 (4H, dd, J= 5, 1, 4, 6 Hz), 2, 42 (4H, dd, J - 5, 1, 4,6Hz), 2, 18 (3H, s), 2, 08 (3H, s).
IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm1.
HRFABMS Изчислено (M+Na+): 541.0956.
Намерено: 541.0970.
Аналитично изчислено за С,,Н, .CLN,O,S • 0,5 Н2О · 0, 4 EtOH:
С 52, 27 Н 5, 05 N 15,37 S 4, 86 С112, 97 Намерено: С 52, 13 Н 5, 09 N 15, 13
S 5, 78 С1 12, 96
Пример С(87). {4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил }-3метил-тиофен-2-метанон
н
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 1-(4-изотиоцианато-фенил)-4-метилпиперазин от пример С(70) и 2-бромоацетил-
3-метил-тиофен от пример С(19) дават, след рекристализация с EtOH/CHCl3, тъмножълто твърдо вещество, при добив 75%, т.т. 237, 0237, 5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 50 (1Η, s), 8, 10 (1H, bs), 7, 56 (1H, d, J = 5, 0 Hz), 7, 38 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 6, 96 (3H, m), 3, 10 (4H,dd, J = 5, 1, 4, 7 Hz), 2, 45 (4H, dd, J = 4, 9, 4, 7 Hz), 2, 38 (3H, s) 2, 24 (3H, s).
IR (KBr): 3483, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546 cm1.
HRFABMS: Изчислено (MH+): 414.1422.
Намерено: 414.1408.
Аналитично изчислено за C^H^NjOSj · 3 Н2О:
С 57, 34 Н 5, 68N 16, 72 S 15, 31
Намерено: С 57,01 Н 5,72 N 16,41 S 15,34 Пример С(881. TpaHC-3RS-aMHHO-4RS-{4[4-амино-5-(3,5-дихлоропиридин-4-карбонил)тиазол-2-иламино]-бензоил}-дихидро-фуран-2он
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример С (1). 4-изотиоцианато-бензоил-О1.-хомосерин лактон и 4-бромоацетил-З, 5-дихлоропиридин от пример С(63) дават продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография с 10% МеОН/СНС13 като елуент, за да се получи аморфно жълто твърдо вещество, 203 mg (79%), което се разлага над 150°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11, 17 (1Η, s), 8,89 (1H, d, J = 8, 0 Hz), 8, 76 (2H, s), 7, 86 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 69 (2H, d, J - 8, 7 Hz), 4, 73 (1H, q, J = 9,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J-8,9, 8, 7, 1, 8 Hz), 4, 27 (1H, ddd, j - 10, 0, 8,7,6 7 Hz).
HRFABMS: Изчислено за C2OH1JCl2NJO4SNa (M + Na+): 514.0120.
IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180 cm1.
Намерено: 514.0133.
Аналитично изчислено за C20H)JCl2NJO4S • 0,25 Н2О · 0,6 СНС13:
С43,52 Н 2, 85 N12,320 23, 70 S5,64
Намерено: С 43, 31 Н 2, 78 N 12, 46
С1 24, 07 S 5, 63
Пример С(89). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (2, 6-дихлоро-3-нитро-фенил) метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 2-бромо-2’, 6’-дихлоро-3’-нитро-ацетофенонът от пример С(75) и 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) осигуряват, след колонна хроматография с 1% НОАс/10% МеОН/СН2С12 като елуент, добив от 26% на жълт прах, т.т. 250-252°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8, 18 (1Η, s), 8, 00 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 7, 80 (1H, d, J =8,7Hz), 7, 52 (1H, bd, J = 8, 1 Hz), 7, 24-7, 10 (2H, m).
IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C17H9C12N6O3S (M - H+): 447.9930.
Намерено: 447.9930.
Аналитично изчислено за C17H10Cl2N6O3S · 0,1 Н2О · 1 МеОН · 0, 7 НОАс · 0, 1 СН2С12:
С43, 30 Н 3, 35 N 15,54 S 5,93 С114,42 Намерено: С 43, 26 Н 3, 01 N 14, 74
S 7, 14 С1 14, 74
Пример С(90). {4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фениламино] -тиазол-5-ил}-(2,
5-диметил-тиофен-3-ил)-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). З-бромоацетил-2, 5-диметил-тиофен от пример С (50) и 1-(4-изотиоцианато-фенил)-4метил-пиперазин от пример С(70) дават след пречистване чрез флаш колонна хроматография със степенен градиент 5-10% МеОН:СН2С12 като елуент жълто твърдо вещество при добив 70%, т.т. 205-206°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 50 (1Η, s), 8,00 (2H, bs), 7, 48 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 6, 95 (2H, d, J-8, 7 Hz), 6, 80 (1H, s), 3, 10 (4H, dd, J “ 5, 0, 4, 4 Hz), 2, 46 (4H, t, J = 4, 7 Hz), 2, 42 (3H, s), 3, 38 (3H, s), 2, 24 (3H, s).
IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm '.
HRFABMS: Изчислено за C,,H,,NOS, (MH+): 428.1579.
Намерено: 428.1566.
Аналитично изчислено за C^H^N^OSj · 0, 7 Н2О:
С 57, 30 Н 6.04 N 15, 91 S 14, 57
Намерено: С 57,19 Н 6,06 N 15, 77 S 14, 55 Пример С (91). [4-амино-2- (1 Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (З-амино-4-бромо-2, 6-дихлоро-фенил)-метанон
3’-амино-4’-бромо-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон с формула
се получава първи както следва. 3’-амино-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон от пример С(82) 2,15 g,l 1,3 mmol в НОАс 8, 7 ml внимателно се дегазира с аргон и охлажда до 0°С, добавя се бром и след това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След 0, 5 h сместа се разрежда с лед/вода и екстрахира с етер. Събраните етерни слоеве се промиват с наситен воден разтвор на NaHCO3 и солна луга, сушат се над К2СО3, и се изпаряват, за да се получат 2, 87 g (90%) кафяво твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
3’-амино-2,4’-дибромо-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон с формула
се получава по начин, аналогичен за 5бромоацетил-4-метил-1Н-имидазол от пример С(40). 3’-амино-4’-бромо-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон осигурява, след колонна хроматография със степенен градиент 2, 5-5% СН2С12/ хексан, 725 mg (добив 22%) бяло твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване. По-късно фракциите дават 33% възстановяване на изходния материал.
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) иЗ’-амино-2, 4’-дибромо-2’, 6’-дихлоро-ацетофенонът осигуряват светложълти кристали при добив 34%, т.т. 227-230°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 48 (1Η, s),* 10, 85 (1H, s), 8, 22 (1H, s), 8, 06 (2H, bs), 7,^ 80 (1H, bs), 7, 34 (1H, s), 7, 58 (1H, d, J - 8, 5 Hz), 7, 22 (1H, d, J - 8, 5 Hz), 5, 75 (2H, s).
FABMS (MH+): Изчислено: 498.9333. ί * “ Намерено: 498.9312. Ά
Аналитично изчислено за C17H1]N6OSCl2Br Г 0, 8 Н2О:
С 39, 83 Н 2, 48N 16, 39 S 6, 26 !
Намерено: С 39,92 Н 2, 43 N 16,26 S 6,14 < , Пример С(92). 4-[4-амино-5-(2, 5-дихлоро-тиофен-3-карбамоил) -тиазол-2-иламино] бензенсулфонамид
З-бромоацетил-2, 5-дихлоро-тиофен със структурна формула
се получава по начин, аналогичен за 2бромо - 2’-йодо-ацетофенон, вж. пример С(12): З-ацетил-2, 5-дихлортиофенът 2, 0 g, 10,2 mmol осигурява 2, 9 g (добив 100%) жълто масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13):8 7, 25 (1H, s), 4, 40 (2H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и З-бромоацетил-2, 5-дихлоро-тиофенът осигуряват жълто твърдо вещество при добив 65%, т.т. 274-176°С.
Ή NMR (DMSO-d6): 11, 20 (1Н, s), 8, 24 (2H, bs), 7, 80 (4H, s), 7, 33 (1H, s), 7, 31 (2H, s).
FABMS (MH*).· 449. 451.
Аналитично изчислено за C^H^NjOjSjCIj:
C 37, 42 H 2, 24 N 12,47 S 21,41 Cl 15, 78 Намерено: C 37, 56 H 2, 19 N 12, 39
S 21, 29 Cl 15, 71
Пример C(93). [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол-6-иламино) -тиазол-5-ил] - (2, 5-дихлоро-тиофен-3-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 6-изотиоцианато-1Н-бензоимидазолът (вж. Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) и 3 бромоацетил-2, 5-дихлоро-тиофенът от пример С(92), осигуряват след утаяване с THF, аморфно жълто твърдо вещество при добив 52%, т.т. > 300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12, 52 (1Η, bs), 10, 89 (1H, s), 8, 26 (1H, s), 8, 21 (2H, b, s), 7, 90 (1H, bs), 7, 60 (1H, d, J = 8, 4 Hz), 7, 28 (1H, s), 7, 27 (1H, d, J = 8, 4Hz).
ESIMS (MH+): 410/412.
Аналитично изчисление за C..H.NOS Cl • 0,1 HCI · 0, 6 THF:
C 45, 71 H 3,06 N 15,32S 14,03Cl 16,28 Намерено: C 45, 84 H 2, 83 N 15, 01
S 14, 27 Cl 16, 00
Пример C(94). {4-амино-2- [4-метил-пиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}- (3-метил-5-нитро-тиофен-2-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 1-(4-изотиоцианато-фенил)-4-метил-пиперазинът от пример С(70) и 2-бромоацетил-З-метил-5-нитро-тиофенът от пример С(78) осигуряват след пречистване с воден разтвор на EtOH, аморфно тъмнокафяво твърдо вещество при добив 64%.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 88 (1Η, s), 8, 38 (2H, bs), 8, 04 (1H, s), 7, 38 (2H, d, J»9,0Hz), 6, 98 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 3, 35 (4H, bs), 3, 15 (4H, bs), 2, 34 (3H, s), 2, 28 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 459.1273. Намерено: 459.1259.
Аналитично изчислено за C20H22N6O3S2· 0, 8 Н2О · 0, 2 EtOH:
С 50, 81 Н 5, 18N 17, 43 S 13, 30
Намерено: С 50, 94 Н 4,98 N 17,13 S 13,55 Пример С(95). 4-[4-амино-5-(3-метил-5нитро-тиофен-2-карбонил)-тиазол-2-иламино] бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и 2-бромоацетил-3-метил-5-нитро-тиофенът от пример С(78) осигуряват тъмнокафяво твърдо вещество при добив 38%, т.т. 268-269°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11, 31 (1Η, s), 8, 46 (2H, bs), 8, 08 (1H, s), 7, 81 (4H, s), 7, 32 (2H, s), 2, 38 (3H, s).
Аналитично изчислено за ΟΙ5Η13Ν5Ο5δ3: С 40, 99 Η 2, 98Ν 15, 94 S 21, 89 Намерено: С 41, 11 Н 2, 95 N 15, 66 S 21, 70 Пример С(96). (3-амино-4-бромо-2, 6дихлоро-фенил) -{4-амино-2- [4- (4-метил-пиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 1-(4-изотиоцианато-фенил)-4-метил-пиперазин от пример С(70) и 3’-амино-2, 4’-дибромо-2’, 6’-дихлоро-ацетофенон от при -4«*· мер С(91), осигуряват, след рекристализация от EtOH, жълт прах при добив 43%, т.т. 180182°С.
•Н NMR (DMSO-d6): δ 10, 61 (1Н, s), 8, 01 (2H, bs), 7, 59 (1H, s), 7, 28 (2H, d, J=8,7Hz), 5 6, 94 (2H, d, J - 8, 7 Hz), 5, 74 (2H, s), 3, 11 (4H, bs), 2, 45 (4H, bs), 2, 23 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 555.0136/ 551/559/
Намерено: 555.0122/557/559. 10
Аналитично изчислено за C2|H21N6OSCl2Br • 0, 7 Н2О · 0, 6 EtOH:
С 44, 70 Н 4, 39N 14, 09 S 5, 38 Намерено: С 44, 84 Н 4,18 N 13, 95 S 5, 27 Пример С (97). 2- [4- (1 -ацетил-пиперазин- 15
4-ил)-фениламино] -4-амино-тиазол-5-ил-(2, 6дихлорофенил) -метанон
-ацетил-4- (4-нитро-фенил) -пиперазин с формула
NO, се получава първи по начин, аналогичен за И-(3-ацетил-2, 4-дихлоро-фенил)-ацетамид от пример С(82). 1-(4-нитро-фенил)-пиперазин дава жълто твърдо вещество при добив 83%, 30 което подхожда на предварително публикуван материал чрез Ή NMR (Katz et al., J. Amer. Chem. Soc. Vol. Ill (1989), pp. 7554-7557).
-ацетил-4- (4-амино-фенил) -пиперазин c формула 35
се получава по начин, аналогичен за 1(4-изотиоцианато-фенил)-1 Н-имидазол от пример С (41). 1 -ацетил-4- (4-амино-фенил) -пиперазинът осигурява кремаво оцветен прах при добив 88%.
*Н NMR (CDClj): δ 7, 18 (2Н, d, J - 9, 0 Hz), 6, 82 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 3, 78 (2H, dd, J = 5, 1, 5, 3 Hz), 3, 64 (2H, dd, J - 4, 9, 5, 3, Hz), 3, 16-3, 27 (4H, m), 2, 10 (3H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 2-бромо-2’, 6’-дихлоро-ацетофен0н от пример С(52) и 1-ацетил-4-(4-изотиоцианато-фенил)-пиперазин дават суров продукт, който се утаява от хексани, за да се получи кремаво твърдо вещество при добив 37 %, т.т. 265-267°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 60 (1Н, bs), 8, 02 (2Η, bs), 7, 50 (2H, d, J = 1, 9 Hz), 7, 42 (1H, m), 7, 38 (2H, bs), 6, 98 (2H, d, J-9,0Hz), 3, 60 (4H, s), 3, 20-3, 10 (4H, m), 2, 00 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 1425 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C22H22Cl2NsO2S (MH+): 490.0871.
Намерено: 490.0858.
Аналитично изчислено за C22H21Cl2NsO2Sy • 0, 16 Н2О · 0,1 С6Н,4:
С 54, 08 Н 4, 56 С114,13 N 13,95 S 6, 39*’
Намерено: С 53, 88 Н 4, 32 С1 14.46 *
N 14, 28 S 6, 54
Пример С (98). 2- [4- (1 -ацетил-пиперазин-4-ил) -фениламино] -4-амино-тиазол-5-ил(З-метил-тиофен-2-ил) -метанон се получава по начин, аналогичен за 4(4-метил-пиперазин-1-ил)-анилин от пример С (82). 1 -ацетил-4- (4-нитро-фенил) -пиперазин дава почти бял прах при добив на суровия продукт 100%, който се използва, без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
*Н NMR (CDC13): δ 6, 85 (2Н, d, J=8,7Hz), 6, 98 (2Н, d, J = 8, 7 Hz), 3, 78 (2H, dd, J = 5, 3, 5, 0 Hz), 3, 62 (2H, t, J = 5, 3, 5,0Hz), 3, 62 (2H, dd, J = 5, 3, 5, 0 Hz), 2, 9810 (4H, m), 2, 18 (3H, s).
-ацетил-4- (4-изотиоцианато-фенил) -пиперазин c формула
н
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример С(1). 1-ацетил-4-(4-изотиоцианато-фенил)-пиперазинът от пример С(97) и 2-бромоацетил-3-метил-тиофенът от пример С (19) осигурява жълто твърдо вещество при добив 37%, т.т. 290-292°С.
Ή NMR (DMSO-de):6 10, 60 (1Н, bs), 8, 10 (2Η, bs), 7, 48 (1Н, d,J-5,0 Hz), 7, 40 (2H, d, J - 8, 7 Hz), 6, 96-7, 04 (2H, m), 3, 60 (4Н, s), 3, 18 (2H, b, s), 3, 12 (2H, bs), 2, 40 (3H, s), 2, 02 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1633, 1601, 1542, 1425, 1225 cm-1.
Аналитично изчислено за C21H2JNiO2S · 1 H2O:
C 56, 89 Η 5, 27N 15, 80S 14, 46
Намерено: С 56, 98 Н 5, 27 N 15, 72 S 14, 35 Пример С (99). 4- [4-амино-5-(2-флуоро-
6-трифлуорометил-бензоил) -тиазол-2-иламино] бензенсулфонамид
2-бромо-2’-флуоро-6’-трифлуорометилацетофенон с формула се получава по начин, аналогичен за 2бромо-2’-йодо-ацетофенон, вж. пример С(12). 2’-флуоро-6’ - (трифлуорометил) -ацетофенонът 745 mg, 3, 61 mmol осигурява 1, 05 g жълто масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7, 69-7, 52 (2Η, m), 7, 44-7, 35 (1H, m), 4, 42 (3H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и суровият 2-бромо-2’-флуоро-6’-трифлуорометил-ацетофенон осигуряват светложълто твърдо вещество при добив 21%, т.т. 290292°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11, 15 (1Н, s), 8, 20 (2Η, bs), 7, 83-7, 68 (7H, m), 7, 31 (2H, s).
Аналитично изчислено за C]7H12N4O3S2F4: С 44, 35 Н 2, 63N 12, 17 S 13, 93 Намерено: С 44,42 Н 2,64 N 12,13 S 13,94 Пример С(100). {4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}- (2флуоро-6-трифлуорометил-фенил) -метанон
мо-2’-флуоро-6’-трифлуорометил-ацетофенонът от пример С (99) произвеждат суров продукт, който рекристализира от EtOH, за да се осигури жълт прах при добив 74%, т.т. 155-158°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 62 (1Η, s), 8, 06 (2H, bs), 7, 72-7, 62 (ЗН, m), 7, 10 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 6, 93 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 3, 11 (4H, bs), 2, 45 (4H, bs), 2, 22 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 480.1481. Намерено: 480.1468.
Аналитично изчислено за C22H2]N5OSF4· 1,0 EtOH:
С 54, 84 Η 5, 18Ν 13, 33 S 6, 10
Намерено: C 55, 11 Η 5, 11 Ν 13, 31 S 6, 00
Пример С (101). 4-амино-2-[4-(1-терциерен-бутоксикарбонил-пиперазин-4-ил) -фениламино]-тиазол-5-ил-(2, 6-дифлуорофенил)-метанон
-терциерен-бутоксикарбонил-4- (4-нитрофенил)-пиперазин с формула
се получава първи както следва. Към суспензия на 1-(4-нитро-фенил)-пиперазин 2, 00 g, 9, 65 mmol в диоксан 30 ml се добавя диизопропилетиламин 1, 48 ml, 10, 6 mmol и диЧ-бутил дикарбонат 2,10 g, 9, 65 mmol. След 12 h сместа се налива в Н2О 100 ml и екстрахира с EtOAc 2 х 50 ml. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO4, филтруват и концентрират под вакуум, за да се получи жълто твърдо вещество, което рекристализира от EtOAc/хексан, за да се осигурят 2, 2 g жълти игли. Този материал се използва без по-нататъшно пречистване.
*Н NMR (CDC1,): δ 8, 20 (2Н, d, J=9,3Hz), 6, 82 (2Н, d, J = 9, 3 Hz), 3, 58-3, 64 (4H, m), 3, 28-3, 44 (4H, m), 1, 54 (9H, s).
- (4-амино-фенил) -4-терциерен-бутоксикарбонил-пиперазин с формула
Съединението от заглавието се получавана по начин, аналогичен на този, използван в пример С(1). 1. (4-изотиоцианато-фенил)-4метил-пиперазинът от пример С(70) и 2-бро-
се получава по начин, аналогичен на 447 (4-метил-пиперазин-1-ил)-анилин от пример С (70). 1 -терц.бутоксикарбонил-4- (4-нитро-фенил)-пиперазинът осигурява бледокафяв гел при добив 100% на суровия продукт, който се използва без по-нататъшно пречистване. 5
Ή NMR (CDC13): δ 6, 84 (2Η, d, J = 8, 7 Hz), 6, 67 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 3, 58 (4H, dd, J= 5, 1, 5, 0 Hz), 2, 97 (4H, dd, J-5, 2, 4, 8 Hz), 1, 52 (9H, s).
-терц.-бутоксикарбонил-4- (4-изотиоциа- 10 нато-фенил)-пиперазин с формула
се получава по начин, аналогичен за 1- 15 (4-изотиоцианато-фенил)-1Н-имидазол от пример С(41). От 1-(4-амино-фенил)-4-терц.-бутоксикарбонил-пиперазин могат да се направят кремаво оцветени игли при добив 87%, които се използват без по-нататъшно пречистване. 20
Ή NMR (CDC13): 7, 18 (2Н, d, J=9,0Hz), 6, 82 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 3, 64 (4H, t, >5, 3 Hz), 3, 24 (4H, t, J-5,3 Hz), 1, 54 (9H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на този, използван в при- 25 мер С(1). 1-терц.-бутоксикарбонил-4-(4-изотиоцианато-фенил)-пиперазин и 2-бромо-2’, 6’дифлуоро-ацетофенон от пример С(79) дават суров продукт, който рекристализира от EtOH, за да се осигури жълто твърдо вещество при 30 добив 67%, т.т. 140-143°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10, 67 (IH, s), 8, 13 (2H, bs), 7, 59-7, 45 (IH, m), 7, 35 (2H, d, J= 9, 0 Hz), 7, 23-7, 13 (2H, m), 6, 96 (2H, d, J= 9, 0 Hz), 3, 46 (4H, bs), 3, 07 (4H, bs), 1, 43 35 (9H, s).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 516.1881.
Намерено: 516.1900.
Аналитично изчислено за CMH27N5O3SF2· 0,8 Н2О · 0,8 EtOH: 40
С 56,56 Н 5,57 N 12,99S5,95
Намерено: С 56,34 Н 5,54 N 12,89 S 5,83 Пример С(102): 4-[4-амино-5-(2,6-дифлуоро-бензоил) тиазол-2-иламино] -бензамид 45
4-изотиоцианато-бензамид със структурна формула
се получава първи съгласно метода на McKee et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 48 (1946), pp. 2506-2507. Към разтвор на 4-аминобензамид 5,00 g, 36,7 mmol във вода 60 ml и 38% воден разтвор на НС1 15 ml се добавя тиофосген 3,08 ml, 40,4 mmol. След приблизително 30 min получената бяла утайка се отфилтрува, промива се с вода, и се суши под висок вакуум до получаване на 4,66g (добив78%) бял прах, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (IH, bs), 7,94 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J =8,7Hz), 7,51 (IH, bs).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензамидът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример С (79) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 26%, т.т. 297-298’С.
Ή NMR (DMSO-d4): δ 11,07 (IH, s), 8,22 (2H, ds), 7,91 (IH, s), 7,88 (2H, d, J=8,7Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62-7,50 (IH, m), 7,31 (IH, s), 7,27-7,18 (2H, m).
Аналитично изчислено за C|7H12N4O2SF2: C 54,54 H 3,23 N 14.97S 8,57
Намерено: C 54,27 H 3,274 N 14,68 S 8,35 Пример C(103). терц.-бутил ({4-[4-амино-5- (2,6-дифлуоро-бензоил) тиазол-2-иламино] -фенил}-метил-амино) -ацетат
терц.-бутил [метил-(4-нитро-фенил)-амино] -ацетат със структурна формула /
се получава първи, както следва.
Към разтвор на саркозин t-бутил естер хидрохлорид 2,0 g, 11 mmol в DMSO 6 ml се добавя 4-флуоро-нитробензен 1,6 g, 11 mmol и триетиламин 3,4 ml, 24 mmol. Получената смес се загрява при 100°С за 12 h. Получената жълта суспензия се оставя да се охлади, разрежда се с вода 100 ml и се екстрахира с етер 2 х 100 ml. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO4, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на жълти игли, които рекристализират от етер/хексан, за да се получат 2,0 g жълти игли, които се използват без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,18 (2Η, d,J“9,3Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,08 (2H, s), 3,20 (3H, s), 1,42 (9H, s).
терц.-бутил [(4-амино-фенил)-метил-амино] -ацетат със структурна формула
I
се получава по начин, аналогичен за 4(4-метил-пиперазин-1-ил)-анилин от пример С(70),терц.-бутил [метил-(4-нитро-фенил)-амино] -ацетат осигурява червено масло като суров продукт при добив 95%, който се използва без по-нататъшно пречистване.
•Н NMR (CDC13): δ 6,60-6,80 (4Н, m), 4,08 (2Н, s), 3,20 (2Н, bs), 3,80 (2Н, s), 2,82 (ЗН, s), 1,42 (9Н, s).
терц. -бутил [ (4-изотиоцианато-фенил) метил-амино] -ацетат със структурна формула
I
се получава по начин, аналогичен на 1 - (4-изотиоцианато-фенил) -1Н-имидазол от пример С(41). Терц.-бутил [(4-амино-фенил)метил-амино]-ацетат осигурява бледокафяво твърдо вещество при добив 98%, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7,10 (2Η, d,J=9,lHz), 6,52 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,90 (2H, s), 2,92 (3H, s), 1,30 (9H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1). Терц.-бутил [(4-изотиоцианато-фенил)метил-амино] -ацетатът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример С (79)) осигуряват кремав прах при добив 34%, т.т. 200,0200,5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,44-7,56 (1Н,т),
7,10-7,30 (4Н, m), 6,62 (2Н, d, J = 9,0 Hz),
4,08 (2H, s), 2,95 (3H, s), 1,32 (9H, s).
IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm*.
Аналитично изчислено за C^H^FjOjS:
C 58,22 H 5,10 N 11,81S 6,76
Намерено: C 58,27 H 5,11 C1,N 11,53 S 6,63 Пример C(104). 4-амино-2-[4-(1-терц,бутоксикарбонил-пиперазин-4-ил)-фениламино] -тиазол-5-ил-(3-метил-тиофен-2-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С (1). 1 -терц.-бутоксикарбонил-4- (4-изотиоцианато-фенил)-пиперазин (от пример С(101) и 2-бромоацетил-З-метил-тиофен (от пример С(19) дават, след рекристализация с EtOAc/ хексан, жълто твърдо вещество, 387 mg (добив 52%), т.т. 175-176°С.
Ή NMR (CDC13): δ 7,00-6,85 (4Η, m), 3,62 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,18 (4H, dd, J=5,3, 5,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1.42 (9H, s).
IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm-1.
Аналитично изчислено за C^H^N^Sji
С 57,68 Η 5,85 Ν 14,02S 12,83
Намерено: С 57,74 Η 5,82 Cl, Ν 13,95
S 12,95
Пример C(105). 4-амино-2-[4-(1-терц.бутоксикарбонил-пеперазин-4-ил)-фениламино] -тиазол-5-ил- (2,6-дихлорофенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С (1). 1 -терц. -бутоксикарбонил-4- (4-изотиоцианато-фенил)-пиперазин (от пример С(101) и 2-бромо-2’,6’-дихлоро-ацетофенон (от пример С(52)) дават суров продукт, който се пречиства чрез флаш колонна хроматография с МеОН:СН2С12 (2,5:97,5) като елуент и ацеотропира с хексани, за да се получи жълто твърдо вещество при добив 90%, т.т. 165-167®С.
Ή NMR (CDC13): δ 7,22 (2Η, d,J“9,0Hz),
6,92 (2H, d, J - 90 Hz), 3,60 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1.42 (9H, s).
IR (KBr): 3401, 3271, 2966, 1689, 1607,
1542, 1460, 1225 cm '.
HRFABMS: Изчислено за C2JH28N5O3C1S (MH+): 548.1290.
Намерено: 548.1270.
Аналитично изчислено за CrsH27N5O3Cl2S • 0,1 С6Н14:
С 55,23 Н 5,07 N 12,58 Cl 12,74 S 5,76
Намерено: С 55,34 Н 5,28 N 12,29 С112,48 S 5,58
Пример С(106). (З-ацетамидо-2,6-дихлоро-фенил) - [4-амино-2- (4-терц. -бутоксикарбонил -пиперазин-1 -ил) -амино-тиазол-5-ил] -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1). 1 -терц.бутоксикарбонил-4- (4-изотиоцианато-фенил)-пиперазинът (от пример С(101) и N-(3бромоацетил-2,4-дихлоро-фенил)-ацетамидът (от пример С(82) осигуряват бледожълто твърдо вещество при добив 57 %, т.т. 248-250°С.
Ή NMR (CDC13): δ 7,20 (2Η, d, J=9,0Hz),
6,92 (2H, d, J 9,0 Hz), 3,54-3,66 (4H, m), 3,12-3,22 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1,42 (9H, s).
IR (KBr): 3377, 3271, 3177, 2978, 1672, 1548, 1437, 1290, 1231cm1.
HRFABMS: Изчислено за C,.H3IC1,N.O.S (MH+): 605.1505.
Намерено: 605.1528.
Аналитично изчисление за C27H30Cl2N6O4S • 1,3 Н2О:
C 51,56 H 5,22 Cl 11,27 N 13,36 S 5,10
Намерено: C 51,50 H 5,18 Cl 11,15 N 13,19 S 4,99
Пример C(107). 4-[4-амино-5-(2,4,6-трихлоро-бензоил) -тиазол-2-ил-амино] -бензенсулфонамид
2,4,6-трихлороацетофенон със структурна формула I се получава първи както следва. Приспособено от процедура на Reynolds et al., Org., Syn. Coll., vol. IV (1963), pp 708-710. Към Mg стружки 283 mg, 11,3 mmol и EtOH 0,25 ml ce добавя CC14 11 μΐ. Произтичащата реакция затихва, преди добавяне на разтвор на диетил малонат 1,71 ml, 11,33 mmol в EtOH 0,91 ml при скорост, поддържаща реакцията. След 30 min сместа се загрява на обратен хладник, за да се изразходи Mg за 1 h, след това се оставя да се охлади. Твърдата маса се суспендира в етер 25 ml и се добавя предпазливо разтвор на 2,4,6-трихлоробензоил хлорид 2,50 g, 10,3ml в етер 5 ml. След 3 дни се добавя внимателно разтвор на H2SO4 0,6 ml във вода 10 ml, за да се разтворят всякакви твърди вещества, и се екстрахира с етер 2 х 10 ml. Екстрактите се сушат-над MgSO4H се изпаряват до мътно масло, което се поставя в НОАс 3 ml, Н2О 2 ml и H2SO4 0,33 ml, и се загрява на обратен хладник. След 7,5 h сместа се оставя да се охлади цяла нощ. Сместа се прави алкална с 1N NaOH 35 ml и се екстрахира с етер 3 х 10ml. Събраните етерни слоеве се сушат с MgSO4 и се изпаряват за да се получат 1,80 g 78% бяло твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване (предварително описано в Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796-802).
2-бромо-2’,4’,6’-трихлороацетофенон c формула
се получава по начин, аналогичен за 2бромо-2’-йодо-ацетофенон от пример С(12). Суровият 2’,4’,6’-трихлороацетофенон дава
1,27 g 94% златни кристали, които се използват без по-нататъшно пречистване (предварително описано в Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796-802).
Ή NMR: 7,42 (2H, s), 4,42 (s, 2H).
Съединението от заглавието се получава по същество както е описано в пример С(1), с изключение на това, че се използва излишък от калиев t-бутоксид (2,2 еквивалента). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамидът и 2-бромо-2’,4’,6’-трихлороацетофенонът осигуряват тъмнокафява смола, която се пречиства чрез колонна хроматография с 10% МеОН/СНС13 и се утаява от МеОН/СНС13 за да се получат 96 mg 21%, аморфно бледожълто твърдо вещество.
Ή NMR (CD3OD): δ 7,87 (4Η, d, J =14,6, 9,04 Hz), 7,60 (2H s).
IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm1.
ESIMS (MH+): 477/479/481. (M‘) 475/ 477/479.
Аналитично изчислено за C16HnCl3N4O3S2:
C 40,22 H 2,32 N 11,73C1 22,26 S 13,42
Намерено: C 40,12 H 2,34 N 11,56 Cl 22,41 S 13,43
Пример C(108). 4-[4-амино-5-(2,6-дифлуоро-бензоил) -тиазол-2-иламино] -N-метилбензенсулфонамид
4-aMHHO-N-метил-бензенсулфонамид c формула
Ήο се получава първи както следва. Νметил-4-нитро-бензенсулфонамид 2,58 g, ll,9mmol (Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633) и 10% Pd/C 250 mg в MeOH 60 ml се разбърква под водородна атмосфера за 2 h и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се осигурят
2,17 g (добив 98%) безцветни кристални отпадъци, чийто Ή NMR съответстват на публикувани в литературата (Khanna et al., J. Med. Chem. vol. 40 (1997), pp. 1619-1633) и се използват без по-нататъшно пречистване.
4-изотиоцианато^-метил-бензенсулфонамид със структурна формула
се получава по начин, аналогичен за 4изотиоцианато-бензамид от пример С(102). 4амино-И-метил-бензенсулфонамид 2,17 g, 11,7 mmol дава 2,10 g (добив 79%) бял пухкав прах, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR(DMSO-d6) :67,83 (2H,d,J=8,4Hz),
7,65 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, q,J=4,9Hz),
2,43 (3H, d, J = 4,9 Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 4-изотиоцианато-Н-метил-бензенсулфонамидът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът от пример С(79) осигуряват суров продукт, който се екстрахира с 10% i-РгОН/ СНС13 и се пречиства чрез колонна хроматография с 5% МеОН/СНС13 за да се получи аморфен жълт прах при добив 41%, който се разлага над 200°С.
Ή NMR (DMSO-d6):6 11,23 (1Н, s), 8,33 (2H, bs), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63-7,41 (1H, m), 7,39 (1H, q, J=5,0 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J= 5,0 Hz).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 425.0554. Намерено: 425.0566.
Аналитично изчислено за C17H14N4O3S2F2 • 0,5 CHjOH:
С 47,72 Η 3,66 N 12,72S 14,56
Намерено: С 47,56 Н 3,52 N 12,72 S 14,77 Пример С(109). 4-[4-амино-5-(2,6-дифлуоро-бензоил) -тиазол-2-иламино] -Ν,Ν-диметил-бензенсулфонамид
4-aMHHO-N, N-диметилбензенсулфонамид със структурна формула се получава след това както следва. Суров N, N-диметил-4-нитро-бензенсулфонамид 3,89 g, 16,9 mmol (Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633), 10% Pd/C 800mg, MeOH 80 ml и THF 200 ml се разбъркват под водород за 6 h и се филтруват. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се осигурят 3,68 g жълто твърдо вещество, което е идентифицирано чрез *Н NMR спектър по предварително описание на Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633) и се използва без по-нататъшно пречистване.
4-изотиоцианато-Н,Н-диметил-бензенсулфонамид с формула
се получава след това както следва. Към $ разтвор на 4-амино-М,Ь1-диметил-бензенсулфонамид 2,0 g, 10 mmol в ацетон 50 ml при 510°С се добавят едновременно разтвор на тиофосген 0,91 ml, 12 mmol в ацетон 20 ml и 25% воден разтвор на Na2CO3 10 ml. След 5 min 1θ при 5-8°С, сместа се оставя да се затопли и се разбърква при стайна температура на половин час. Разтворителят се изпарява и се добавя вода 70 ml. Получената светложълта утайка се отфилтрува, промива се с вода и се суши под 15 вакуум, за да се получат 2,35 g (добив 97%) бял прах, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6) :67,82 (2H,d,J=8,4Hz), 7,69 (2H, d, J - 8,4 Hz), 2,63 (6H, s). 20
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С (1). 4-изотиоцианато-Ь1,М-диметил-бензенсулфонамидът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът от пример С(79) осигуряват непречисте- 25 но кафяво твърдо вещество, което рекристализира от EtOH, за да се получат светлокафяви кристали при добив 52%, т.т. 240-242°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,24 (1Η, s), 8,14 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, 30 J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J-8,0 Hz), 2,59 (6H,s).
Аналитично изчислено за Cl8H16N4O3S2F2:
C 49,31 H 3,68 N 12,78S 14,63
Намерено: C 49,29 H 3,71 N 12,68 S 14,50 35 Пример C(110). (4-амино-2-{4- [(2-диметиламино-етил)-метил-амино] -фениламино}-тиазол-5-ил) - (2,6-дифлуоро-фенил) -метанон
М-(4-нитрофенил)-Н,Н’,Н’-триметил-етан1,2-диамин с формула се получава първи по начин, аналогичен за терц.-бутил [метил-(4-нитро-фенил)-амино]
ацетат от пример С(103).
4-флуоронитробензен и Ν,Ν,Ν’-триметилетилендиамин дават кафяво масло при добив на суровия продукт 87%, който се използва без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
Н NMR (CDC13): δ 8,14 (2Н, d, J-9,6Hz), 6,64 (2Н d, J = 9,3 Hz), 3,58 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,12 (3H, s),2,52 (2H, t, J-7,5Hz), 2,32 (6H, s).
N- (4-аминофенил) -Ν, Ν’, Ν’-етан-1,2-диамин със структурна формула ръ н се получава по начин, аналогичен на 4(4-метил-пиперазин-1-ил)-анилин от пример С(70). Ν-(4-ΗΗτροφβΗΐυι)-Ν,Ν,Ν’-τρΗΜβτιυιетан-1,2-диаминът осигурява червеникаво кафяво масло при добив на суровия продукт 92%, който се използва без по-нататъшно пречистване.
*Н NMR (CDClj): δ 6,62 (4Н, s), 3,30 (2Н, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 2,85 (ЗН, s), 2,47 (2H, dd, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,32 (6H, s).
N- (4-изотиоцианато-фенил) -Ν,Ν’,Ν’-триметил-етан-1,2-диамин c формула
TO/ •ж rf се получава първи по начин, аналогичен за 1-(4-изотиоцианато-фенил)-1Н-имидазол от пример С(41). N-(4-аминофенил)Н,Н’,М’-етан-1,2-диаминът осигурява кафяво масло при добив на суровия продукт 75%, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Н NMR (CDC13): δ 7,13 (2Н, d, J=8,8Hz), 7,01 (2Н, d, J - 8,2 Hz), 3,99 (2H, dd, J=7,6, 7,1 Hz), 3,15 (1H, bs), 3,02 (3H, s),
2,80 (6H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1). М-(4-изотиоцианато-фенил-Н,Н’,Н’-триметил-етан-1,2-диаминът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът от пример С (79) осигуряват суров продукт, който се пречиства чрез флаш колонна хроматография със степенен градиент МеОН:СН2С12 (2,5:97,5-10:90) за да се получи жълто твърдо вещество при добив 55 %,
т.т. 96-98°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,42-7,55 (lH,m),
7,10-7,24 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,38 (2H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz),
2,18 (6H, s).
IR (KBr) 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm'1.
HRFABMS: Изчислено за C,,H,.F,N,OS (MH+): 432.1670.
Намерено: 432.1658.
Аналитично изчислен за C21H23F2NjOS · 0,4 Н2О:
С 57,49 Н 5,47 N 15,96S 7,31
Намерено: С 57,36 Н 5,45 N 15,77 S 7,27 Пример С (111): 2-(4-(1 -ацетил-пиперазин-4-ил) -фениламино] -4-аминотиазол-5-ил(2,6-дифлуорофенил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С (1). 1 -ацетил-4- (4-изотиоцианато-фенил) -пиперазинът (от пример С(97) и 2-бромо-2’,6’дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват 320 mg (добив 66%) кремообразно твърдо вещество, т.т. 298°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,44-7,58 (lH,m), 7,36 (2Η, bd, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, dd,J = 8,l,
7,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (4H,bs), 3,00-3,20 (4H, m), 2,05 (3H, s).
IR (KBr) 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C22H2IF2N5OSNa (M + Na+): 480.1282.
Намерено: 480.1266.
Аналитично изчислено за C22H2IN5O2F2S • 0,3 Н2О:
С 57,08 Н 4,70 N 15.13S 6,93
Намерено: С 56,95 Н 4,74 N 15,16 S 6,82 Пример С(112): 2-[4-(1-ацетил-пиперазин-4-ил) -фениламино] -4-аминотиазол-5-ил(2,5-диметил-тиофен-З-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получа ва по начин, подобен на описания в пример С (1). 1 -ацетил-4- (4-изотиоцианато-фенил) -пиперазинът (от пример С(97) и 2-бромоацетил2,5-диметил-тиофенът (от пример С(50)) осигуряват 200 mg (добив 53%) бледокремаво твърдо вещество, т.т. 282-283°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,42 (2Η, d, J=9,0Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (lH,s),
3,60 (4H, bs), 3,02-3,20 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,05 (3H, s).
IR (KBr) 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C„H,.N.O,S, (MH+): 456.1528.
Намерено: 456.1510.
Аналитично изчислено за C^H^NjOjS: С 57,87 Η 5,74 N 15,34S 14.05 Намерено: С 57,85 Н 5,53 N 15,23 S 14,20 Пример С(113): 4-[4-амино-5-(2-флуоро-6-трифлуорометил-бензоил) -тиазол-2-иламино] -бензамид
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 4-изотиоцианато-бензамидът (от пример С(102)) и 2-бромо-2’-флуоро-6’-трифлуорометил-ацетофенонът (от пример С (99)) осигуряват суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография със степенен градиент 8-10% EtOH/CHCl3 за да се получи аморфно жълто твърдо вещество при добив 14%, което се разлага над 145°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,30 (1Η, bs),
8,10 (1H, bs), 7,94-7,82 (3H, m), 7,74-7,62 (5H,m), 7,30 (1H, s).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 425.0695. Намерено: 425.0709.
Аналитично изчисление за CISHI2N4O2SF4 • 0,9 EtOH:
С 51,05 Η 3,76 Ν 12,03 S 6,88
Намерено: С 51,14 Н 3,78 N 12,36 S 6,79 Пример С (114): 4- [4-амино-5- (3-метилтиофен-2-карбонил) -тиазол-2-иламино] -Nметил-бензенсулфонамид
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С (1). 4-изотиоцианато-1+метил-бензенсулфонамидът (от пример С(108)) и 2-бромоацетил-Зметил-тиофенът (от пример С(19)) осигуряват 5 жълто твърдо вещество при добив 57%, т.т. 197,0-199,5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,19 (1Н, s), 8,24 (2Η, bs), 7,86 (2Η, d, J - 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5, 0 Hz), 7,36 10 (lH,q, J = 6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J - 5,0 Hz), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, d, J = 6,1 Hz).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 409.0463.
Намерено: 409.0474.
Аналитично изчислено за Cl6H16N4O3S3· 15 0,4 Н2О:
С 46,23 Н 4,07 N 13,48 S 23,14
Намерено: С 46,28 Н 3,98 N 13,38 S 23,08
Пример С(115): 4-[4-амино-5-(2,4,6-трифлуоро-бензоил)-тиазол-2-иламино] -бензенсулфо- 20 намид
2-хлоро-2’ ,4’ ,6’-трифлуороацетофенон с формула
се получава първи, както следва. Към механично разбъркван разтвор на 1,3,5-трифлуоробензен 5,17 ml, 50,0 mmol в дихлороетан
12,5 ml постепенно предпазливо се добавя А1С13 13,4 g, 115 mmol през 15 min. Наблюдава се бурно кипене с тласъци и подскачане и отделяне на НС1 газ. Сместа внимателно се загрява на обратен хладник и през 45 min на капки се добавя хлороацетил хлорид 6,20 g, 4,37 ml, 55,0 mmol. След 6 h загряване на обратен хладник, сместа се оставя да се охлади над 12 h, след това вискозната маса 200 ml внимателно се налива върху лед/вода и се екстрахира с етер 3 х 50 ml. Събраните етерни слоеве се промиват с 10%-ен воден разтвор на НС1 2x30 ml, IN воден разтвор на NaOH 3 х 30 ml, и солна луга 25 ml, суши се над MgS04 и се изпарява за да се получат 5,28 g (51%) жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване. (Аналитичната проба кристализира от етер/хексан, за да се получат жълти микрокристали, т.т. 43-45°С.
Ή NMR (CDC13): δ 6,81 (2H,t, J-8,4Hz), 4,54 (2H, s).
IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm-1.
Аналитично изчислено за C3H4C1F3O:
C 46,07 H 1,93 Cl 17,00
Намерено: C 45,92 H 1,95 Cl 16,97 Съединението от заглавието се получава по същество както е описано в пример С(1), с изключение на това, че се употребява излишък от калиев t-бутоксид (2,2 еквиваленти). 4-изотиоцианато-бензенсулфонамид и 2-хлоро2’,4’,6’-трифлуороацетофенон дават червенокафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография с 5% МеОН/ СН2С12 като елуент. Утаяване със следи от хексан в МеОН/СН2С12 дава 70 mg (33%) жълт аморфен прах, който се разлага над 148°С.
*Н NMR (CD3OD): δ 7,91 (1Н, s), 7,86 (4H, dd, J - 14,9, 6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J=9,0,
7,5 Hz).'
IR (KBr): 3278,1602,1549,1425,1155cm1.
HRFABMS: Изчислено за C14H12F3N4O3S2 /' (MH+): 429.0303.?
Намерено: 429.0315.±
AS»·
Аналитично изчислено за C16HnF3N4O3S2,:
• bl H2O:J
C 42,87 H 2,97 N 12,50S 14,317
Намерено: C 42,98 H 2,73 N 12,12 S 14,48 1 Пример C (116). (4-амино-2- [4- (4-метил- . пиперазин-1 -сулфонил) -фениламино] -тиазол-5ил}- (2,6-дифлуоро-фенил) -метанон
-метил-4- (4-нитро-бензенсулфонил) -пиперазин със структурна формула
се получава по начин аналогичен на използвания за N-метил-4-нитро-бензенсулфонамид в пример С(108) (Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633). 4-нитробензенсулфонил хлоридът и 1-метилпипера зинът дават 5,lg (добив 88%) жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
4- (4-метил-пиперазин-1 -сулфонил) -анилин със структурна формула се получава по начин, аналогичен на използвания за Н-метил-4-амино-бензенсулфонамид в пример С(108). 1-метил-4-(4-нитро-бензенсулфонил)-пиперазинът осигурява сиво твърдо вещество при добив 99%, което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-dj): δ 7,37 (2Η, d, J=8,8 Hz),
6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (2H, bs), 3,30 (4H, bs), 3,03 (4H, bs), 2,58 (3H, s).
- (4-изотиоцианато-бензенсулфонил) -4метил-пиперазин c формула нХ>гО-\ ί се получава по начин, аналогичен за 4изотиоцианато-бензамид от пример С(102). 4(4-метил-пиперазин-1 -сулфонил) -анилинът осигурява 1,1 g (добив 94%) бели кристали, които се използват без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7,74 (2Η, d,J=8,6Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,27 (4H, bs), 2,77 (4H, bs), 2,47 (3H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 1 - (4-изотиоцианато-бензенсулфонил)-4-метил-пиперазинът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 69%, т.т. 172-174°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,23 (1Η, bs),
8,21 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,22 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,35 (4H, t, J = 4,5Hz),
2,13 (3H, s).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 494.1132. Намерено: 494.1120.
Аналитично изчислено за C,,H,.N,O,S,F, • 0,1 Н2О · 0,5 СН3ОН:
С 50,50 Н 4,57 N 13,70S 12,54
Намерено: С 50,34 Н 4,39 N 13,51 S 12,63
Пример С(117). (4-амино-2-{4-[(2-диметиламино-етил) -метил-амино] -фениламино}-тиазол-5-ил) - (З-метил-тиофен-2-ил) -метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1). ^(4-изотиоцианато-фенил)-^№,№-триметил-етан-1,2-диамин (от пример С (110) и 2бромоацетил-3-метил-тиофен (от пример С(19) дават жълто поресто вещество след пречистване чрез флаш колонна хроматография с МеОН:СН2С12 (5:95) като елуент, при добив 70%.
Ή NMR (DMSO-dj): δ 7,22 (1Η, d, >5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J =5,0Hz), 6,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,44 (2H, dd, J = 7,7, 7,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,3 (6H, s).
IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cnr1.
HRFABMS: Изчислено за C^H^C^NjOSj (MH+): 416. 1579.
Намерено: 416. 1594.
Аналитично изчислено за C^H^CIjNjOSj • 1 Н2О:
С 55,40 Η 6,28 Ν 16,15 S 14,71
Намерено: C 55,43 Η 5,94 Ν 16,37 S 14,57 Пример С(118). 4-{4-[4-амино-5-(2,6дифлуоро-бензоил) -тиазол-2-иламино] -фенил}1 -метил-пиперазин-2-он
4-(4-нитро-фенил)-пиперазин-2-он с формула
Ъо се получава първи по начин, аналогичен за терц.-бутил [метил-(4-нитро-фенил)-амино]-ацетат от пример С(103). Пиперазин-2-он (Aspinall et al., J. Amer. Chem. Soc., vol. 62 (1940), pp. 1202-1204) и 4-флуоронитробензенът осигурява жълто твърдо вещество при добив 63%, което се използва без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,10 (2H, d, J-=8,8Hz),
6,80 (2H, d, J - 9,2 Hz), 6,38 (1H, bs), 4,10 (2H, s), 3,74-2,52 (4H, m).
-метил -4-нитро-фенил) -пиперазин-2-он c формула
се получава след това, както следва. Към суспензия на 4-(4-нитро-фенил)-пиперазин-2он 500 mg, 2,26 mmol в THF 5 ml се добавя NaH 60 mg, 2,5 mmol. Сместа се охлажда до 0°С, добавя се йодометан 162 1, 2,59 mmol и след това сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 12 h разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи жълта смола, която се обработва с Н2О. Получената жълта утайка се отфилтрува, промива се с Н2О и се суши под висок вакуум за няколко часа, за да се получат 420 mg (добив 79%).
Ή NMR (CDC13): δ 8,18 (2Η, d, J-9,4Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J = 4,7, 3,6 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,9,
3,7 Hz), 3,02 (3H, s).
4- (4-амино-фенил) -1 -метил-пиперазин-2он c формула
се получава по начин, аналогичен за 4(4-метил-пиперазин-1-ил)-анилин от пример С (70). 1 -метил-4- (4-нитро-фенил) -пиперазин-2он осигурява кафява смола, която се използва без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 6,78 (2Η, d, J=9,0Hz),
6,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,76 (2H, s), 3,44 (2H, dd, J = 5,8, 4,9 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 4,9, 4,0 Hz), 3,02 (3H, s).
4- (4-изотиоцианато-фенил) -1 -метил-пиперазин-2-он c формула
се получава по начин, аналогичен за 1(4-изотиоцианато-фенил)-1 Н-имидазол от пример С(41). 4-(4-амино-фенил)-1-метил-пиперазин-2-он дава кремав прах при добив 85%, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7,18 (2Η, d, J=9,0Hz),
6,80 (2H, d, J - 9,0 Hz), 3,90 (2H, s), 3,50 (4H, bs), 3,70 (3H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1), 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79)) и 4-(4-изотиоцианато-фенил)-1 -метил-пиперазин-2-он осигуряват жълто твърдо вещество при добив 77%, т.т. > 300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,60-7,70 (lH,m),
7,48 (2Η, bd, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, t, J=7,9Hz), 7,09 (2H, d, J 9,0 Hz), 3,88 (2H, s), 3,58 (4H, bd, J = 4,4 Hz), 3,02 (3H, s).
Аналитично изчислено за C21Hl9F2N3O2S: C 56,88 H 4,32 N 15,79S 7,23 Намерено: C 56,81 H 4,42 N 15,83 S 7,31 Пример C(119). [4-амино-2-(4-тиоморфолин-4-ил-фениламино) -тиазол-5-ил] -2,6дифлуоро-фенил) -метанон
4-тиоморфолин-4-ил-анилин с формула »<
I се получава първи, както следва. 4-(4нитро-фенил)-тиоморфолин 1,50 g, 6,70 mmol (Beach et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), pp. 217-221) и 10% Pd/C (200 mg от влажен тип De Gussa, 50% тегл.) се разбъркват в етилов ацетат 20 ml и МеОН 20 ml под водород цяла нощ и се филтруват. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получат
1,28 g (добив 98%) бели кристални люспи, които се използват без по-нататъшно пречистване.
4- (4-изотиоцианато-фенил) -тиоморфолин с формула
се получава по начин, аналогичен на 4изотиоцианато-Н,Н-диметил-бензенсудфонамид от пример С(109). 4-тиоморфолин-4-ил-анилинът осигурява жълт прах при добив 83%.
Ή NMR (CDC13): δ 7,13 (2Η, d, J-9,lHz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,59 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz), 2,72 (4H, ddd, J=5,2, 5,0, 2,6 Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-тиоморфолинът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват жълт прах при добив 51 %, т.т. 128-130°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,64 (1Η, s),
8,12 (2H, bs), 7,56-7,44 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (lH,d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,47 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,65 (2H, dd, >5,1, 5,0 Hz).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 433.0968.
Намерено: 433.0980.
Аналитично изчислено за C20HIgN4OS2F2 • 0,2- Н2О:
С 55,08 Η 4,25 N 12,83S 14,71
Намерено: С 55,02 Н 4,14 N 12,72 S 14,53 Пример С(120). 4-{4-[4-амино-5-(2,6дифлуоро-бензоил) -тиазол-2-иламино] -фенил}пиперазин-2-он
(4-изотиоцианато-фенил)-1Н-имидазол от пример С(41). 4-(4-амино-фенил)-пиперазин-2-он осигурява кремаво твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 9,00 (1Η, bs), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz),
4,50 (2H, s), 4,00-4,30 (4H, m).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1). 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79)) и 4-(4-изотиоцианато-фенил) пиперазин-2-он осигуряват жълто твърдо вещество при добив 56%, т.т. 280-282°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (ЗН, bs), 8,32-8,44 (1H, m), 8,18 (2H, bd, J « 6,9 Hz), 8,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J =9,0Hz), 4,52 (2H, s).
HRFABMS: Изчислено за C^H^FjNjOjS (MH+): 430.1149.
Намерено: 430.1138.
Аналитично изчислено за C20H17F2N5O2S • 0,3 Н2О:
С 55,24 Н 4,08 N 16,1 IS 7,37
Намерено: С 55,24 Н 4,10 N 15,87 S 7,34
Пример С(121). {4-амино-2-[4-(4-циклопропилметил-пиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}- (2,6-дифлуоро-фенил) -метанон
4-(4-амино-фенил)-пиперазин-2-он с формула
-циклопропилметил-4- (4-нитро-фенил) пиперазин с формула се получава по начин, аналогичен за 4(4-метил-пиперазин-1-ил) -анилин от пример С(70). 4-(4-нитро-фенил)-пиперазин-2-он (от пример С(115), дава бледокафяво масло при добив 100% на суровия продукт, който се използва без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CD3OD): δ 7,02 (2Η, d, >8,7Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,81 (2H,s), 3,59 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz), 3,46 (2H, dd, >5,9, 4,8 Hz).
4- (4-изотиоцианато-фенил) -пиперазин-2он c формула j
се получава по начин, аналогичен за 1 се получава първи, както следва. Към суспензия на 1-(4-нитро-фенил)-пиперазин 2,50g, 12,1 mmol в DMF 10 ml се добавят безводен Na2CO3 639 mg, 6,03 mmol и бромометилциклопропан 585 μΐ, 6,03 mmol. Сместа се загрява при 100°С цяла нощ, след това се оставя да се охлади и се разрежда с вода 30 ml. Отделеният воден слой се екстрахира с СНС13 3 х 50 ml. Събраните органични слоеве се сушат над Na2SO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане, за да се получи оранжево-кафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография с 2,5% МеОН/СН2С12 като елуент, за да се получат 2,65 g (добив 84%) жълто твърдо вещество. Този материал се използва без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDClj): δ 8,10 (2Η, d, J=10,7Hz), 7,11 (2H, d, J - 9,5 Hz), 3,45 (4H, 5 dd, J - 5,3, 5,1 Hz), 2,65 (4H, dd, J = 5,3, 5,1Hz), 2,29 (2H, d, J - 6,6 Hz), 0,84-0,98 (lH,m), 0,50-0,58 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m).
4- (4-циклопропилметил-пиперазин-1 -ил) аналин със структурна формула 10
се получава по начин, аналогичен на 4(4-метил-пиперазин-1-ил)-анилин от пример С (70). 1 -циклопропилметил-4- (4-нитро-фенил) пиперазин осигурява червено твърдо вещество при добив на суровия продукт 99%, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 6,85 (2Η, d, J=9,9Hz), 20 6,62 (2H, d, J - 8,8 Hz), 3,42 (2H, bs), 3,10 (4H, dd, J-5,1, 4,8 Hz), 2,69 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 0,90-0,98 (1H, m), 0,50-0,56 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m). 25
-циклопропилметил-4- (4-изотиоцианатофенил) -пиперазин с формула се получава по начин, аналогичен за 1(4-изотиоцианато-фенил)-1Н-имидазол от пример С(41). 4-(4-циклопропил-метил-пиперазин-
1-ил) -анилин дава тъмнокафяво масло при добив на суровия продукт 95%, който се изпол- 35 зва без по-нататъшно пречистване.
•Н NMR (CDC13): δ 6,80 (2Н, d, J=9,0Hz),
6,68 (2Н, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (4H, bs), 2,55 (4H, bs), 2,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 0,65-0,80 (1H, m), 0,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 0,00 (2H, d, 40 J = 4,6 Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1). 1 -циклопропилметил-4- (4-изотиоцианато-фенил) -пиперазинът и 2-бромо-2’ ,6’-дифлуоро-аце- 45 тофенонът (от пример С(79)) осигуряват след кристализация от EtOH, жълто твърдо вещество при добив 17%, т.т. 215-218°С.
Ή NMR (DMSO-d6):6 10,60 (1Н, s), 8,04 (2H, bs), 7,46-7,56 (1H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 50 7,08 (2H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J =
9,1 Hz), 2,98-3,03 (4H, m), 2,47 (4H, bs), 2,12 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,72-0,78 (1H, m), 0,340,42 (2H, m), 0,00-0,12 (2H, m).
IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C24H2JF2NJOSCs (M + Cs+): 602.0802.
Намерено: 602.0818.
Аналитично изчислено за C24H2JF2N5OS • 0,5 НгО · 0,1 EtOH:
С 60,16 Η 5,55 N 14.49S 6,64
Намерено: С 59,94 Н 5,24 N 14,19 S 6,92 Пример С (122). [4-амино-2-(4-пиридин4-ил-фениламино) -тиазол-5-ил] - (2,6-дифлуорофенил)-метанон о-о-Дз н
4-пиридин-4-ил-анилин с формула
се получава първи както следва. Смес от 4-(4-нитро-фенил)-пиридин 600 mg, 3,0 mmol ? (Wang et al., J. Phys. Chem., vol. 99 (1995), й r pp. 6867-6888) и 10% Pd/C 100 mg в EtOH 20 F ml се разбърква под водородна атмосфера цяла нощ. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира под вакуум за да се осигурят 510 mg (добив 100%) бяло твърдо вещество.
Ή NMR (CDC13): δ 8,59 (2Η, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 6,79 (2H, d, J =8,6Hz).
4- (4-изотиоцианато-фенил) -пиридин c формула се получава, както следва. Към 4-пиридин-4-ил-анилин 200 mg, 1,18 mmol в THF 35ml при 0°С се добавят последователно Et3N 0,33 ml, 2,4 mmol и тиофосген 99 μΐ, 1,29 mmol на капки. След 20 min при 0°С, след това при стайна температура за 10 min разтворителят се изпарява. Остатъкът се суспендира във вода, филтрува се, промива се с малко вода и се суши под вакуум до получаване на кафяво твърдо вещество, 240 mg (96%), което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,62 (2H, d, J=6,3Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,27 (2H, d, J - 8,6 Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 4-(4-изотиоцианато-фенил)-пиридинът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват, след рекристализация от EtOH, кафяв прах при добив 64%, т.т. > ЗОО°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,08 (1Н, s),
8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (2H, bs), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m),
7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J =8,lHz).
HRFABMS (MH+) : Изчислено: 409.0935. Намерено: 409.0921.
Аналитично изчислено за C2IH14N4OSF2· 0,4 Н2О · 0,3 EtOH:
С 60,41 Н 3,90 N 13.05S 7,47
Намерено: С 60,51 Н 3,65 N 12,69 S 7,86 Пример С(123). {4-амино-2-[4-(4-карбамоил-пиперазин-1 -ил) фениламино] -тиазол-5ил}- (2,6-дифлуоро-фенил) -метанон
н
-карбамоил-4- (4-нитро-фенил) -пиперазин с формула
се получава първи съгласно процедурата, описана от Cain et al., J. Med. Chem., vol20 (1977), pp. 987-996, където 1-(4-нитрофенил)пиперазинът се обработва с калиев цианат, за да се получи бяло твърдо вещество, 705 mg (99%), което се използва без по-нататъшно пречистване.
Н NMR (CDC13): δ 6,71 (2Н, d, J=8,6Hz), 6,50 (2Н, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, bs), 4,58 (2H, bs), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9Hz),
2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz).
- (4-амино-фенил) -4-карбамоил-пиперазин c формула
се получава след това както следва. Смес от 4- (4-нитро-фенил) -пиперазин-1 -карбоново кисел амид 760 mg, 3,22 mmol, 10% Pd/C 120mg, MeOH 20 ml, и THF 20 ml се разбърква под водород за 2 h. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се кондензира под вакуум, за да се осигури бяло твърдо вещество, 705 mg (99%), което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 6,71 (2Η, d, J=8,6Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H,bs),
4,58 (2H, bs), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz),
2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz).
-карбамоил-4- (4-изотиоцианато-фенил) пиперазин c формула се получава както следва. Към суспензия на 1-(4-амино-фенил)-4-карбамоил-пиперазин 300 mg, 1,36 mmol в THF 30 ml при 35°С последователно се добавят триетиламин 0,38 ml, 2,73 mmol и тиофосген 104 μΐ, 1,36 mmol на капки. Разтворителят се изпарява и смолистият остатък се разрежда с вода. Полученото светлокафяво твърдо вещество се отфилтрува, промива се с малко количество вода, и се суши под вакуум, за да се получи кафяв прах, 337 mg (94%), който се използва без по-нататъшно пречистване.
•Н NMR (CDC13): δ 7,08 (2Н, d, J=9,0Hz), 6,76 (2Н, d, J = 9,0 Hz), 4,45 (2H,bs),
3,50 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz), 3,15 (4H, dd, J=5,4, 5,0 Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С (1). 1-карбамоил-4-(4-изотиоцианато-фенил)-пиперазинът и 2-бромо-2’,6’-дифлуороацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват светлосив прах при добив 45%, т.т. 278,5-279°С.
•Н NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (1Н, s), 8,16 (2H, bs), 7,63-7,51 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (lH,d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,09 (2H, bs), 3,48 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 4,7 Hz).
HRFABMS (M + Na+): Изчислено: 81.1234.
Намерено: 481.1246.
Аналитично изчислено за C21H20N6O2SF2 • 0,5 Н2О:
С 53,95 Н 4,53 N 17,98 S 6,86
Намерено: С 53,92 Н 4,35 N 17,64 S 6,64 Пример С (124). {4-амино-2-[4-(ЗИ,4-диметил-пиперазин-1 -ил)-фениламино] -тиазол-559
ил}- (2,6-дифлуоро-фенил) -метанон с формула
ЗИ-метил-1 - (4-нитро-фенил) -пиперазин с формула
ΝΟί
HjC се получава първи както следва. (R)-(-)-
2-метилпиперазин 186 mg, 1,86 mmol, 1-флуоро-4-нитробензен 131 mg, 0,93 mmol, Et3N 0,26ml, 1,86 mmol и ацетонитрил 2 ml се загряват на обратен хладник цяла нощ и след това се концентрират под вакуум. Остатъкът се суспендира във вода и полученото твърдо вещество се отфилтрува, промива се с малко вода и се суши под вакуум, за да се осигури светложълто твърдо вещество, 128 mg (добив 62%), което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,12 (2Η, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (2H, d, J - 9,5 Hz), 3,80-3,71 (2H,m), 3,18-3,08 (IH, m), 3,04-2,88 (3H, m), 2,58 (IH, dd, J = 12,3, 12,3 Hz), 1,16 (3H, d, J - 6,3 Hz).
1,2Р-диметил-4- (4-нитро-фенил) -пипера зин c формула
се получава както следва. Смес от 3Rметил-1-(4-нитро-фенил)-пиперазин 124 mg, 0,56 mmol, натриев формиат 93 mg, 1,37 mmol, мравчена киселина 1,5 ml и формалин 1,5 ml се разбърква при 80°С цяла нощ, охлажда се, излива се върху лед/вода и се екстрахира с СНС13. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над Na2SO4 и се концентрира за да се получат 116 mg (добив 71%) жълти кристали, които се използват без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,12 (2Η, d, J=9,4Hz),
6,82 (2H, d, J “ 9,4 Hz), 3,76 (IH, d, J = 12,4Hz), 3,67 (IH, d, J - 12,4 Hz), 3,14 (IH, ddd, J - 12,4, 11,7, 1,5 Hz), 2,90 (IH, d, J -
11,7 Hz), 2,74 (IH, dd, J= 11,7, 10,9 Hz), 2,40 (IH, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (IH, m), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).
4- (ЗЯД-диметил-пиперазин-1 -ил) -анилин н
HsC се получава, както следва. Смес от 1,2Rдиметил-4-(4-нитро-фенил)-пиперазин 168 mg, 0,71 mmol, 10% Pd/C 30 mg и МеОН 10 ml се разбърква под водород за 1,5 h. Катализато1θ рът се отфилтрува и филтратът се концентрира под вакуум, за да се осигури мътно жълто масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Н NMR (CDC13): δ 6,91 (2Н, d, 15 J=8,8Hz), 6,75 (2Н, d, J - 8,8 Hz), 3,66-3,32 (4H, m), 3,05-2,89 (2H, m), 2,63-2,48 (2H,m),
2,44-2,36 (IH, m), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, d, • J= 6,1 Hz).
4- (изотиоцианато-фенил) -1,2К-диметил2θ пиперазин с формула
се получава, както следва. Към 4-(3R,4- .· диметил-пиперазин- 1-ил)-анилин 0.71 τ.τ.οΐ в \ THF 15 ml при -35°С последователно се , добавят Et3N 0.20 ml, 1.43 τ.τ.οΐ и тиофосген 58 μΐ, 0.75 τ.τ.οΐ на капки. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разделя с СНС13 и ' вода. Органичният слой се суши с Na2SO4 и се концентрира, за да се осигури кафяв прах, ; 184 mg, който съдържа следи от Et3N съгласно · NMR, но е достатъчно да бъде използван без по-нататъшно пречистване
Ή NMR (CDC13):8 7.12 (2H,d,J-9.1Hz),
6.82 (2H,d, >9.1 Hz), 3.58-3.46 (2H, m), 3.133.03 (2H,m), 2.89-2.75 (lH,m), 2.65-2.41 (2H,m), 2.49(3H,s), 1.27 (3H, d,J-6.3Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С (1) .4- (4-изотиоцианато-фенил) -1,2Р-диметилпиперазинът и 2-бромо-2’,6’-дифлуороацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват 45 жълт прах при добив 57%, т.т. 115-118°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.65 (lH,bs), 8.15(2H,bs),7.62-7.50(lH,m),7.35 (2H,d,>9.0Hz), 7.23(lH,d,J“7.7Hz), 7.20 (lH,d,>8.OHz), 6.97 (2H,d,J“9.OHz), 3.5950 3.49(2H,m), 3.34 (3H,s), 2.90-2.72 (2H,m), 2.40(lH,t,J= 10.9Hz), 2.28-2.05(2H,m), 1.09 (3H,d,J“6.2Hz).
фенил)-метанон
ΝΗι
Ν- (4-нитрофенил) -Ν,Ν’,Ν’-триметилпропан-1,3-диамин с формула
HRFABMS (MH+):
Изчислено: 444.1670.
Намерено: 444.1656.
Аналитично изчислено за C22H23N5OSF2 · 0.8 Н2О · 0.6 t-BuOH:C,58.33; Н 6.14 N13.94 5
S 6.38.
Намерено: С 58.38 Н 5.92 N 13.89 S 6.33.
Пример С(125): {4-амино-2-[4-(3S,4диметил-пиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-
5-ил}- (2,6-дифлуоро-фенил) -метанон 10
4-(4-изотиоцианато-фенил)-1,25-диметилпиперазин с формула
се получава в съответствие с начина, използван за неговия енантиомер, 4-(4изотиоцианато-фенил) -1,2К-диметил-пиперазин от пример С(124). Полученият жълт прах показва сравним NMR спектър и се използва 25 без по-нататъшно пречистване. Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 4-(4изотиоцианато-фенил) -1,28-диметилпиперазинът и 2-бромо-2’,6’-дифлуоро- 3θ ацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват жълт прах при добив 77%, т.т. 110-116°С.
Ή NMR (DMSO-d6):5 10.65 (lH,bs), 8.15 (2H,bs), 7.62-7.50 (lH,m), 7.35 (2H, d, >9.OHz),7.23(lH,d,J=7.7Hz),7.20 (1H, d, 35 >8.OHz), 6.97 (2H, d, >9.OHz), 3.59-3.49 (2H,m), 3.34 (3H,s), 2.90-2.72 (2H,m), 2.40 (1H, t, J- 10.9Hz), 2.28-2.05 (2H,m), 1.09 (3H, d, > 6.2Hz).
IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 40 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001cm1.
HRFABMS (MH+):
Изчислено: 444.1670
Намерено: 444.1659 45
Аналитично изчислено за C22H23N5OSF2 • 0.7 Н2О · 0.2t-BuOH:C58.15;
Η 5.65 Ν 14.87 S 6.81.
Намерено: С 58.06 Н 5.61 N 1458 S 6.90.
Пример С(126): (4-амино-2-{4-[3диметиламино-пропил)-метил-амино] фениламино}-тиазол-5-ил) - (2,6-дифлуоро-
се получава първи по начин, аналогичен за терц.-бутил [метил- (4-нитро-фенил) -амино] ацетат от пример С(103).
4-флуоронитробензенът и Ν,Ν,Ν’триметил-пропандиаминът дават жълто масло, което се загрява до 280°С при 1 torr, за да се отстранят изходните материали, като се осигурява оранжево масло, 4.26 g (добив 85% на суровия продукт), което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDCI3):5 8.10 (2Н, ddd, >9.5, 8.2, 5.3Hz), 6.64 (2H, ddd, >9.5, 8.2, 5.3Hz),
3.50 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.08 (3H,s), 2.07 (3H, t, >6.8Hz), 2.23 (6H, s),1.72-1.82(2H,m).
N- (4-аминофенил) -N,N’,N’,-nponaH-l ,3диамин със структурна формула
NHz се получава както следва. Смес от N(4-нитрофенил) -Ν,Ν’ ,Ν’-триметил-пропан-1,3диамин 1.72 g, 7.25 τ.τ.οΐ, калаен (II) хлорид дихидрат 8.05 g, 36.2 τ.τ.οΐ, диоксан 25 ml и етанол 5 ml се загряват на обратен хладник за 3.5 h, след което се оставя да се охлади. Към получената смес се добавя наситен воден разтвор на Na2CO3, докато престане да се наблюдава отделяне на газ. Добавя се целит за лесно следващо филтриране. Твърдите вещества се промиват с МеОН и филтратът се концентрира при понижено налягане и се екстрахира с 10% МеОН/СНС13 (4х). Събраните екстракти се промиват със солна луга, сушат се над Na2SO4 и се изпаряват, за да се получи черно масло, което се пречиства чрез колонна хроматография с двуалуминиев триоксид (неутрален, активност I) и 1 % МеОН/ СН2С12 като елуент, за да се получат 0.39 g (26%) тъмнокафяво масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 6.67 (4H, dd, J - 9.0, 8.6Hz), 3.22(2H, t, J» 7.2Hz), 2.82(3H, s), 2.31 (2H, t, J= 7.5Hz), 2.23(6H,s), 1.70 (2H, p, J=7.4Hz).
N-(4-изотиоцианато-фенил)-Ν,Ν’,Ν’- 5 триметил-пропан-1,3-диамин със структурна формула
се получава по начин, аналогичен за 4(4-изотиоцианато-фенил) -1,2R-димeτилпиперазин от пример С(124). N-(4аминофенил)-Н,Ν’,Ν’-пропан- 1,3-диамина осигурява черно масло, при добив на суровия продукт 86%, което се използва без понататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13) :67.09 (2H,d,J-9.OHz), 6.59(2H,d,J-9.OHz), 3.38(2H, J-7.2 Hz), 2.94 2o (3H,s), 2.36 (2H,t,J=7.2Hz), 2.29 (6H,s), 1.78 (2H,p,J=7.2Hz).
IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm-1.
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С (1). 25 N- (4-изотиоцианато-фенил) -Ν,Ν’,Ν’триметилпропан-1,3-диаминът и 2-бромо-2’,6’дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват кафяво масло, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография със степенен 3θ градиент 7-14% МеОН/СНС13 и се утаява от СН2С12/хексан, за да се осигури аморфно жълто твърдо вещество при добив 51 %, т.т. 115-120°С (разлагане).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 10.50 (lHmbs), 35 8.05(2H,bs), 7.50(lH,ddd, J=15.3, 8.4, 6.7Hz),
7.10-7.35 (4H,m), 6.68(2H,d,J=9.1 Hz), 2.84(3H,s), 2.27 (2H,t,J=7.2Hz), 2.16(6H,s), 1.61(2H,p,J-7.3Hz).
IR (KBr): 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 40 1545, 1524, 1462, 1436 cnr1
HRFABMS:
Изчислено за C22H26F2NsOS (MH+): 446.1826.
Намерено: 446.1810. 45
Аналитично изчислено за C2[H23F2N5OS · 0.8 H2O · 0.4 C6HI4 C 59.28 H 6.56 N 14.16
S 6.49.
Намерено: C 59.37 H 6.31 N 13.76 S 6.26.
Пример C (127) : (2,6-дифлуоро-фенил) {2- [4- (4-пиридин-4-ил-пиперазин-1 -ил) фениламино] -тиазол-5-ил}-метанон
- (4-нитро-фенил) -4-пиридин-4-илпиперазин със структурна формула
О-О-О·· се получава по начин, аналогичен за терц-бупи [метил- (4-нитро-фенил) -амино] ацетат от пример С(1ОЗ). 4-флуоронитробензенът и 1(4-пиридил) пиперазинът (Ratous et al., J.Med.Chem., vol.8(1965), pp.104-107) дават кафяв прах при добив 27 %, който се използва без по-нататъшно пречистване.
*Н NMR (CD3OD): δ 8.20 (2H,d, J-5.OHz), 8.08 (2Н, d, J-9.4Hz), 7.04 (2H, d, J-= 9.5 Hz), 3.62-3.68 (4H,m), 3.50-3.56(4H,m).
4- (4-пиридин-4-ил-пиперазин-1 -ил) анилин c формула очхь 1 се получава по начин, аналогичен за 4(4-метил-пиперазин-1 -ил) -анилин от пример s С(70). 1 - (4-нитро-фенил)-4-пиридин-4-ил- у пиперазинът осигурява кафяв прах при добив 100% на суровия продукт, който се използва без по-нататъшното пречистване. w
Ή NMR (CD3OD): 68.16 (2H,dJ-6.7Hz),
6.90 (4H,bd,J=8.9Hz), 6.74 (2H,d, J-6.6 Hz), 3.56 % (4H,dd,J=5.3,5.0Hz), 3.14(4H,dd, J=5.0, 4.2Hz). .
- (4-изотиоцианато-фенил) -4-пиридин-4ил-пиперазин c формула се получава, както следва. Към разтвор на 4- (4-пиридин-4-ил-пиперазин-1 -ил) -анилин 2.00 g, 7.86 τ.τ.οΐ в 10% воден разтвор на НС1 10 ml се добавя тиофосген 720 μΐ, 9.43 τ.τ.οΐ. След 0.5 h получената жълта утайка се отфилтрира, промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 и вода и се суши под висок вакуум, за да се получи 1.9 g (добив 82%) жълт прах, който се използва без понататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 6.73 (4Η, d, J=8.8Hz), 6.51 (4H,d,J = 8.8Hz), 3.32 (4H, bs), 3.29 (4H,bs).
Съединението от заглавието се получава по начин подобен на описания в пример С (1). 1 - (4-изотиоцианато-фенил) -4-пиридин-4-илпиперазинът и 2-бромо-2,6’-дифлуороацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват, след рекристализация в МеОН/СНС13, със следи на DMSO, червеникавокафяв прах, при добив 30%, т.т. 155-157°С.
*Н NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (2Н, d,J=6.OHz), 8.04 (lH,bs), 7.40-7.52 (1Н,ш), 7.32 (2H,d,> 8.7Hz), 7.15(2H,t,J=7.7Hz), 6.96 (2H,d,J=9.OHz), 6.85 (2H,d,J=5.5Hz), 3.60(4H,bs).
HRFABMS:
Изчислено за C2JH23F2N6OS (NH+): 493.1622.
Намерено: 493.1606.
Аналитично изчислено за C2JH22F2N6OS • 0.7 MeOH · 0.1 CHCljO.l
DMSO: C 58.40 H 4.81 N 15.72 S 6.60. Намерено: C 58.38 H 4.50 N 15.37; S 7.00. Пример C (128): [4-амино-2-[4-(1-метил[1,4] -диазепан-4-ил) -фениламино] -тазол-5-ил}(2,6-дифлуоро-фенил) -метанон
1-метил-4-(4-нитро-фенил) - [1,4] диазепан с формула се получава по начин, аналогичен за терц.-бутил [метил- (4-нитро-фенил) -амино] ацетат от пример С (103). 1-метилхомопиперазинът осигурява жълт прах при добив 93%, който се използва без понататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13) δ 8.12 (2Η, d,J=9.5Hz), 6.64(2H,d,J=9.5Hz), 3.56-3.70 (4H,m), 2.74 (2H, dd, >4.9, 3.3Hz), 2.58(2H,dd, J=5.6, 5.4Hz),
2.40 (3H,s), 2.00-2.08 (2H,m).
4- (4-метил- [1,4] диазепан-1 -ил) -анилин с формула
Ж* се получава по начин, аналогичен за 4(4-метил-пиперазин-1-ил)-анилин от пример
С(70). 1-метил-4-(4-нитро-фенил)-[1,4] диазепанът осигурява лилаво масло при добив на суровия продукт 100%, който се използва незабавно без по-нататъшно пречистване.
'HNMR (CDC13):8 6.68 (2H,d,J=12.2Hz), 6.60(2H,d,J=6.8Hz), 3.52(2H,dd,J=4.8, 4.7Hz),
3.43 (2H,t,J=6.3Hz), 2.71 (2H,dd,J=4.9, 4.7Hz),
2.58 (2H,dd,>5.5, 5.4Hz), 2.38 (3H,s), 1.952.04(lH,m).
- (4-изотиоцианато-фенил) -4-метил[1,4] диазепан c формула
се получава по начин, аналогичен за 1(4-изотиоцианато-фенил) -1 Н-имидазол от пример С (41). 4- (4-метил- [1,4] диазепан-1 ил) анилинът дава суров продукт, който се екстрахира с СНС13 до евентуално получаване на черно масло при добив на суров продукт 85%. Този материал се използва веднага без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7.02 (2H,d,J=9.OHz), 6.56(2H,d,J=9.OHz), 3.54 (2H, dd, > 4.8, 4.8Hz), 3.45 (2H,t,J»6.3Hz), 2.67(2H,dd,J=4.9, 4.8Hz), 2.53 (2H,dd, J=5.6, 5.4Hz), 2.36 (3H,s), 1.97(2H,p,J=5.7Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1). 1 - (4-изотиоцианато-фенил) -4-м етилfl ,4] диазепанът и 2-бромо-2’,6’-дифлуороацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват след кристализация от кипящ EtOH, светло червеникавокафяв прах, при добив 26%, т.т. 138-140°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (lH,s), 7.427.52 (1 Η,πι), 7.1 0-7.22 (4Η,ηι) ,6.64 (2H,d,J = 9.1Hz),3.36-3.52(4H,m),
2.58 (2H,dd,>4.8, 4.7Hz), 2.42(2H,dd, J=5.6, 5.4Hz), 2.25(3H,s), 1.82-1.92 (2H,m).
HRFABMS:
Изчислено за C22H24F2N5OS (MH+): 444.1670.
Намерено: 444.1656.
Аналитично изчислено за C22H23F2NJOS · 0.5 Н2О · 0.8 EtOH : С,57.92 Η 5.93 N14.31 . S 6.55.
Намерено: C 58.05 Η 5.69 Ν 14.15 S 6.55.
Пример С(129): 3-({4-[4-амино-5-(2,6дифлуоробензоил) -тиазол-2-ил-амино] -фенил }метиламино) -пропионитрил
3- [метил- (4-нитро-фенил) -амино] пропионитрил със структурна формула се получава, както следва. Бензилтриметиламониев хидроксид (7.23 ml на 40% разтвор в МеОН се добавя към суспензия на М-метил-4-нитроанилин 5.00 g, 32.9 τ.τ.οΐ и акрилонитрил 7.23 ml в диоксан 80 ml. Полученият разтвор се загрява при 55°С за 3.5 h, след това се налива във вода, и се екстрахира с 20% изопропанол в хлороформ. Отделеният органичен слой се промива с вода, суши се над К2СО3, и се концентрира до суспензия на жълто твърдо вещество, която се разрежда с етер. Твърдото вещество се отфилтрува и се суши под вакуум, за да се получат 6.15 g (добив 91%) жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8.17 (2Η, d, J=9.4Hz), 6.66(2H, d,J=9.4Hz), 3.82(2H,t,J=6.7Hz), 3.19 (3H,s), 2.66(2H,t,J=6.7Hz).
3- [ (4-амино-фенил) -метил-амино] пропионитрил c формула фенил) -метил-амино] -пропионитрилът дава кафяво твърдо вещество при добив 95 %, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7.15 (2H,d,J-9.1Hz), 6.62(2H,d,J-9.1Hz), 3.72(2H,t,J=6.8Hz), 3.05 (3H,s), 2.58 (2H, t,J-6.8Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С (1) .3- [4- (4-изотиоцианато-фенил) метиламино]-пропионитрилът и 2-бромо-2’,6’дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват аморфен жълт прах, при добив 66%, т.т. 120-130°С (разлагане)
Ή NMR (DMSO-d6):610.52 (lH,bs), 8.10 (2H,bs), 7.49(lH,ddd,J=15.3, 8.2, 6.7Hz), 7.26 (2H, bd, J- 8.2Hz), 7.15(2H,dd, J-8.1, 7.7Hz) ,6.76(2H,d,J-9.1Hz), 3.63 (2H,t,J-6.7Hz),
2.91 (3H,s), 2.69 (2H, t,J-6.7Hz).
IR(KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm1.
HRFABMS:
Изчислено за C20HI7N5OSF2Na (M*Na+):
436.1020.-y
Намерено: 436.1030.4
Аналитично изчислено за C20H17N5OSF2 .4 • 0.2 Н2О · 0.45 t-BuOH: С.58.13; Η,4.90; / N,15.55 S 7.12.
Намерено: C 57.88 Η 4.79 Ν 15.16 S 6.95.
Пример С (130): 2- [4-амино-2- (4-нитро- 4 фениламино) -тиазол-5-карбонил] -фенил бензоат се получава по начин, аналогичен за 4(38,4-диметил пиперазин-1-ил)-фениламин от пример С (134).3-[метил-(4-нитро-фенил)амино] -пропионитрилът дава кафяво масло при добив 100%, което се използва без понататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 6.68 (4H,s),
3.57 (2H,t,J=7.OHz), 2.90(3H, s), 2.51 (2H,t,J=7.OHz).
3- [ (4-изотиоцианато-фенил) -метиламино]-пропионитрил с формула „Ρόζ се получава по начин, аналогичен за 4(4-изотиоцианато-фенил) -1,25-диметилпиперазин от пример С(134). 3-[(4-амино-
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример С(1). В допълнение, два други реакционни продукта се изолират след флаш колонна хроматография и се идентифицират:характеристики за (Z)- и (Е) -4- (2-хидрокси-фенил) -3- (4-нитро-фенил) ЗН-тиазол-2-илиден-цианамид следват по-долу.
4-нитро-фенил изотиоцианатьт и 2’-бензилокси2-бромо-ацетофенолът осигуряват съединение от заглавието като жълто твърдо вещество, т.т. 258-260°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11.35 (lH,s), 8.23(2H,d,J=9.3Hz), 7.98-8.04(4H,m), 7.85 (2H,d,J=9.2Hz), 7.35-7.67(lH,m), 7.527.63(4H,m), 7.39-7.45(2H,m).
13C NMR (MeOH-d4): 8 181.5, 166.4, 164.4, 147.2, 145.8, 142.0, 135.2, 134.3, 131.2, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 126.5, 125.6, 123.9,
118.3.
Аналитично изчислено за C23H)6N4OJS :
С, 59.99 Н 3.50 N, 12.17 S 6.96.
Намерено: С 58.25 Н 3.54 N 11.77 S 6.94.
По-ранният елуиращ компонент, (Ζ)-4(2-хидрокси-фенил) -3- (4-нитрофенил) -ЗНтиазол-2-илиден цианамид с формула
се изолира като жълто аморфно твърдо вещество.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (lH,s), 8.18 (2H,d,>9.OHz), 7.55 (2H,d,J=9.OHz), 7.26 (lH,dd, >7.5, 1.5Hz), 7.17 (lH,ddd, J=7.5, 7.4, 1.5Hz), 7.05(lH,s),6.79(lH,dd,> 7.6, 7.4Hz), 6.65 (lH,d, 8.2Hz).
I3C NMR (MeOH-d4): δ 176.8, 157.9,
150.3, 143.6, 141.7, 134.4, 134.2, 132.0, 126.0, 122.1, 119.5, 119,3, 117,9, 107.3.
HRFABMS: Изчислено за C16H10N4O3S (NH+): 339.0552.
Намерено: 339.0550
По-късно елуиращият компонент, (Е)4- (2-хидрокси-фенил) -3- (4-нитро-фенил) -ЗНтиазол-2-илиден цианамид със структурна формула
се изолира като жълто аморфно твърдо вещество.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 13.2 (lH,s), 8.25(2H,d,J= 9.2Hz), 7.75(lH,dd, >7.8, 1.5Hz),
7.55 (lH,ddd>8.6,7.5,1.1Hz), 7.41(lH,dddJ=8.6,
7.5, 1.1Hz), 7.25(lH,dd,>8.1, 1.0Hz), 7.13 (lH,d,9.2Hz), 7.01 (lH,s).
I3C NMR (MeOH-d4): 174.8, 162.1, 152.2, 143.6, 134.0, 131.4, 129.9, 126.4, 126.2, 122.0,
121.5, 117.8, 105.6.
ESIMS: Изчислено за C16H]0N4O3S (MH+): 339.
Намерено: 339.
Пример C(131): (4-амино-2-{4-[4-(2,2,2трифлуоро-етил)-пиперазин-1-ил] фениламино}-тиазол-5-ил)-(2,6-дифлуорофенил) -метанон н
- (4-нитро-фенил) -4-(2,2,2-трифлуороетил) -пиперазин с формула
се получава първи по начин, аналогичен за терц.-бутил [метил- (4-нитро-фенил) -амино] ацетат от пример С(103). 1-(4-нитро-фенил)пиперазинът и 1,1,1-трифлуоро-2-йодо-етанът дават жълтооранжево твърдо вещество, при добив на суров продукт 33%.
Ή NMR (CDC13): δ 8.13 (2Η, d, >9.2Hz), 6.82 (2H, d, > 9.2Hz), 3.51-3.38 (4H,m), 3.10-2.99 (2H,m), 2.87-2.77 (4H,m).
4- [4- (2,2,2-трифлуоро-етил) -пиперазин1-ил] -анилин с формула
се получава след това по начин, аналогичен за 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин от пример С(70). 1-(4-нитро-фенил)-4(2,2,2-трифлуоро-етил)-пиперазинът дава бледокафяво твърдо вещество при добив 100% на суров продукт.
Ή NMR (CDC13): δ 6.83 (2H,d,J=8,8Hz), 6.68(2H,d,J=8.8Hz), 3.40(2H,bs), 3.11-3.06 (6H,m), 2.86(4H,dd,>5.1, 4.7Hz).
- (4-изотиоцианато-фенил) -4- (2,2,2трифлуоро-етил)-пиперазин със структурна формула
се получава по начин, аналогичен за 1(4-изотиоцианато-фенил)-4-метил-пиперазин от пример С(70). От 4-[4-(2,2,2-трифлуоро-етил)пиперазин-1-ил] -анилина се осигурява кафяв прах при добив 89%.
ΉNMR (00013):67.15 (2H,d,J=9.1Hz), 6.85(2H,d,J=9.OHz), 3.25 (4H,dd,J-4.9,5.2Hz),
3.05 (2H,q,J= 9.5Hz), 2.86 (4H,dd,J=5.1, 4.8Hz) Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1). 1 - (4-изотиоцианато-фенил) -4- (2,2,2трифлуороетил)-пиперазинът и 2-бромо-2’,6’- 5 дифлуороацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват, след пречистване чрез колонна хроматография с 5% МеОН/СНС13 като елуент, жълт прах при добив 63%, т.т. 99-102°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (lH,bs), 7.58- 10 7.46 (lH,m), 7.30(2Η, bd, J-7.4Hz), 7.18 (2H,dd, >7.8, 7.7Hz), 6.92(2H, d, J=8.9Hz),
3.24 (2H, q,J-10.3Hz), 3.12(4H, dd, J=4.1, 5.0Hz), 2.76(4H, bd, J=4.6Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 15 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm1.
Аналитично изчислено за C22HMF2NsOS ·
0.15 CHC13: C 51.62 Η 3.94 Ν 13.59 S 6.22. Намерено: С 51.68 Н 3.93 N 13.39 S 6.03. Пример С(131): (4-амино-2-{4-[4-(2,2,2- 20 трифлуороетил) -пиперазин-1 -ил ] -фениламино}тиазол-5-ил) - (2,6-дифлуоро-фенил) -метанон 25
- (4-нитро-фенил) -4- (2,2,2-трифлуороетил) -пиперазин с формула се получава първи по начин, аналогичен на терц.-бутил [метил- (4-нитро-фенил) -амино] - 35 ацетат от пример С (103). 1-(4-нитро-фенил)пиперазинът и 1,1,1-трифлуоро-2-йодо-етанът дават жълтооранжево твърдо вещество при добив на суров продукт 33%.
Ή NMR (CDC13): δ 8.13 (2H,d,J-9.2Hz), 40 6.82(2H,d,J=9.2Hz), 3.51 -3.38(4H,m), 3.10-2.99 (2H,m), 2.87-2.77 (4H,m).
4- [4- (2,2,2-трифлуоро-етил) -пиперазин-1 ил] -анилин с формула
ΧΟΌ-. 45 се получава след това по начин, аналогичен за 4-(4-метил-пиперазин-1-ил)- 59 анилин от пример С(70). 1-(4-нитро-фенил)-4(2,2,2-трифлуоро-етил)-пиперазинът дава бледожълтокафяво твърдо вещество при добив 100% на суров продукт.
Ή NMR (CDC13): δ 6.83 (2H,d,J-8.8Hz), 6.68(2H,d,J-8,8Hz), 3.40(2H,bs), 3.11-3.06 (6H,m), 2.86 (4H,dd, J- 5.1, 4.7Hz).
- (4-изотиоцианато-фенил) -4- (2,2,2трифлуоро-етил)-пиперазин със структурна формула се получава по начин, аналогичен за 1 (4-изотиоцианато-фенил)-4-метил-пиперазин от пример С(70). От 4- [4- (2,2,2-трифлуороетил) -пиперазин- 1-ил] -анилина се осигурява кафяв прах при добив 89%.
Ή NMR (CDC13): δ7.15 (2H,d,J=9.1Hz), 6.85(2H,d,J-9.OHz), 3.25(4H,dd,J-4.9, 5.2Hz), 3.05 (2H,q,J=9.5Hz), 2.86(4H,dd,J-5.1,4.8Hz). , : Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример С(1).
1- (4-изотиоцианато-фенил) -4- (2,2,2трифлуоро-етил)-пиперазинът и 2-бромо-2’,6’дифлуороацетофенонът (от пример С(79)) < осигуряват, след пречистване чрез колонна ΐ хроматография с 5% МеОН/СНС13 като х елуент, жълт прах при добив 63%, т.т. 99102°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (lH,bs), -
7.58-7.46(lH,m), 7.30(2H,bd,J=7.4Hz), 7.18 й (2H,dd, J-7.8, 7.7Hz), 6.92 (2H,d,J-8.9Hz), ; 3.24(2H,q,J=10.3Hz), 3.12(4H,dd,J=4.1,5.OHz), 2.76(4H,bd,J-4.6Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm1.
Аналогично изчислено за C22H20F2N5OS • 0.15 CHC13: C 51.62 Η 3.94 N 13.59S 6.22.
Намерено: С 51.68 Η 3.93 Ν 13.39 S 6.03. Пример D(l): (3-амино-фенил)-(4-амино-
2- фениламино-тиазол-5-ил) -метанон и о
Смес от съединението от заглавието на пример А(1) ((4-амино-2-фениламино-тиазол-
5-ил)-(3-нитрофенил)-метанон, 520 mg, 1.53 mmol и 10% паладий върху въглен 80 mg в THF 10 ml се разбърква под водородна атмосфера цяла нощ. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира под вакуум, за да се получат 470 mg сурово твърдо вещество, което рекристализира от етил ацетат/ бензен, за да се получат mg (добив 19%) светложълт прах, т.т. 162-164“С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.75 (lH,s), 8.42 (2H,bs), 8.15(2H,bs), 7.60 (2H,d,J= 7.8Hz), 7.34(2H, d, J= 7.8Hz), 7.23(1H, t, J=7.8Hz),
7.14 (1H,S), 7.07 (1H, d, J«7.8Hz), 7.05 (1H, t, J=7.8Hz), 6.91 (1H ,d, J=7.8Hz).
FABMS (MH+): 311.
Аналитично изчислено за ΟΙ(!Η14Ν4Ο8 · Н2О · С6Н6 С 59.30 Н, 4.98 N,16.66 S, 9.54.
Намерено: С 59,02 Н 4.61 N 16.34 S 9.25
Пример D (2): (4-амино-фенил)-(4-амино2-фениламино-тиазол-5-ил) -метанон
О
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример D(l). Каталитична редукция на съединението от заглавието на пример А (2) ((4-нитро-фенил)(4-амино-2-фениламино-тиазол-5-ил) -метанон осигурява, след рекристализация от етанол, 410 mg (добив 90%) червен аморфен прах, т.т. >300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.85 (lH,bs),
8.44-8.20 (2Η, bs), 8.36(1Н, d, J=8.7Hz), 8.17 (1H, d, J=8.7Hz), 7.89 (1H, d, J=15.9Hz), 7.86 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.62 (2H, d, J=7.8Hz),
7.37 (2H, t, J=7.8Hz), 7.09 (1H, t, J= 7.8Hz).
FABMS (MH+): 311.
Аналитично изчислено за C16H14N4OS · 0.5 H2O: C,60,17 Η 4.73 Ν 17.54 S.10.04.
Намерено: С 60.09 Н 4.73 N 17.58 S 9.93.
ПримерО (3): [4-амино-2- (4-диметиламинофениламино) -тиазол-5-ил] - (2-амино-фенил) метанон
Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример D(l). Каталитичната редукция на съединението от заглавието на пример С(4) дава 26 mg (добив 30%) аморфно твърдо вещество.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.38 (1Η, s), 8.06 (2H, bs), 7.31 (2H, d, J=9.OHz), 7.30 (1H, d, J= 7.5Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.72 (2H, d,J=9.0Hz),6.68(lH,d,J=7.5Hz), 6.51 (1H, t,
J=7.5Hz), 5.75 (2H, s), 2.88(6H, s). FABMS (MH+): 354.
Аналитично изчислено за C18H19N5OS ·
0.5 Η,Ο · 0.3 МеОН С 59.07 Н 5.74 N 18.82 S 8.62. Намерено: С 59.24 Н 5.56 N 18.51 S 8.36. Пример D(4): [4-амино-2-(4-аминофениламино) -тиазол-5-ил] -фенил-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример D(1). Каталитична редукция на съединението от заглавието на пример А (8) (т.е., [4-амино-2(4-нитро-фениламино) -тиазол-5-ил] -фенилметанон, 450 mg, 1.32 mmol) дава след рекристализация от етанол 120 mg (добив 29%) оранжев прах, т.т. 167-169°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.38 (lH,s), 8.15(2H,bs), 7.64-7.55(2H,m), 7.47-7.38 (3H,m),
7.10 (2H,d,J=8.6Hz), 6.55(2H,d,J=8.6Hz), 5.20(2H,bs).
FABMS (MH+): 311.
Аналитично изчислено за C16Hl4N4OS · H2O C 56.96 Η 5.08 Ν 16.61 S 9.50.
Намерено: С 56.94 Н 5.07 N 16.60 S 9.64.
Пример D(5): 4-[4-амино-5-(3-амино-5амино-тиофен-2-карбонил) -тиазол-2-иламино] бензенсулфонамид
HjN ? pHj
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания пример D(l). Съединението от заглавието на пример С(95); се хидрогенира и рекристализира от EtOH, за да се осигури кафяв прах при добив 96%, т.т. 268-271 °C.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (lH,s), 7.91(2H,s), 7.82(2H,d,J=9.1Hz), 7.78 (2H,d,J“9.1Hz), 7.28(2H,s), 6.43(2H,s),
5.81 (lH,s), 2.34 (3H,s).
FABMS (MH+): 410.
Аналитично изчислено за Ο15Η|5Ν5Ο3Ξ3 • 0.1 Η 2Ο · 0.3 EtOH C 44.07 Η 4.03 Ν 16.47 S 22.63.
Намерено: С 44.23 Η 3.93 Ν 16.07; S 23.01.
Пример Ε(1): 4-[4-амино-5-(2-нитробензоил)-тиазол-2-иламино] -бензоена киселина
Към суспензия на съединението от заглавието на пример А (5) (т.е., етил 4-[4амино-5- (2-нитро-бензоил) -тиазол-2-иламино] бензоат, 950 mg, 2.3 τ.τ.οΐ), в метанол 15 ml се добавя 3N NaOH 10 ml. След 30 min, сместа се подкислява до pH 4 с IN НС1, при което се образува жълта утайка. Сместа се разрежда с вода 100 ml. Твърдото вещество се отфилтрува и промива с вода. Рекристализация от етанол осигурява 672 mg (добив 76%) жълти кристали, т.т. 289-292°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.75 (lH,s), 11.13(1 H,s), 8.12(2H,bs), 8.08 (1H, d,J=7.8Hz),
7.91 (2H,d,J=8.7Hz), 7.82 (lH,td,J=8.4, 0.9Hz), 7.78-7.68 (4H,m). 20
Аналитично изчислено за C19HlgN4O3S: C
53.12 H 3.15 N 14.58 S 8.34.
Намерено: C 53.29 H 3.25 N 14.31 S 8.11.
Пример E(2): 4-[4-амино-2-(4-сулфамоилфениламино) -тиазол-5-карбонил] -бензоена 2^ киселина
Към суспензия 4-[4-амино-2-(4сулфамоил-фениламино) -тиазол-5-карбонил] бензоат 500 mg, 1.12 τ.τ.οΐ (пример С(34)) в МеОН 10 ml се добавя 1N воден разтвор на NaOH 3.4 ml, 3.4 τ.τ.οΐ. След 4 h, получената смес се подкислява с 1N воден разтвор на НС1 до pH 3 и се филтрува. Изолираното кафяво твърдо вещество кристализира от EtOH, за да се осигурят 330 mg (добив 70%) светлокафяви кристали, т.т. 298-5-300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 13.15 (lH,s), 11.14(lH,s), 8.31(2H,bs), 8.02 (2H,d,J=8.1Hz),
7.78 (4H,s), 7.77(2H,d,J=8.1Hz), 7.26(2H,s). HRFABMS (M+Na+):
Изчислено: 441.0303.
Намерено: 441.0320.
Аналитично изчислено за C17H14N4O5S2 ·
0.4 Н2О С 47.97 Н 3.50 N 13.16 S 15.07. Намерено: С 48.04 Н 3.48 N 12.98 S 15.18. Пример F: 2-[4-амино-2-(4-метоксифениламино) -тиазол-5-карбонил] -бензонитрил
Към разтвор на съединение от пример С(12) 2.00 g, 4.43 τ.τ.οΐ в пиридин 5 ml се добавя меден (1)цианид 709 mg, 8.86 τ.τ.οΐ, и сместа се загрява на обратен хладник. След 2h, получената смес се оставя да се охлади, подкислява се с 1N воден разтвор на НС1, и се екстрахира с 20% МеОН/СНС13. СНС13екстрактите се събират, промиват се с Н2О и солна луга, сушат се над Na2SO4 и се изпаряват, за да се получи тъмнокафяво вискозно масло, което се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография с 5% МеОН/СН2С12 и се утаява от EtOH, за да се осигурят 255 mg (добив 61%) жълто ч аморфно твърдо вещество, което се разлага при 110-116°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.70 (1Н, s), ..
8.24 (2H, bs), 7.91 (1H, d, J - 7.8Hz), 7.807.66 (2H, m), 7.61 (lH,td,J=7.8, 1.2Hz), 7.42 (2H, d, J=9.OHz), 6.92 (2H, d, J=9.OHz,) 3.72 (3H,s).
FABMS (MH+) :351. >
Аналитично изчислено за C18H14N4O2S · 0.25 H2O · 0.2 EtOH: C 60.69 H, 4.35 N 5.39
S 8.81.
Намерено: C 60.84 H 4.24 N 15.07 S 9.02.
Пример G: [4-амино-2-(1Н-бензоимидазол- „
6-иламино) -тиазол-5-ил] - (3-амино-2,6-дихлорофенил)-метанон
Съединението от заглавието на пример С (82), N-{3-4-амино-2- (1 Н-бензоимидазол-6иламино) -тиазол-5-карбонил ] -2,4-дихлорофенил}-ацетамид 100 mg, 0.220 τ.τ.οΐ, се поставя в 6 N воден разтвор на HCl 4 ml и се разбърква при стайна температура 24 h. Сместа се довежда до pH 7 с 2N воден разтвор на NaOH и получената бледожълта утайка се отфилтурва, промива се с Н2О, рекристализира от МеОН/Н2О и се суши под висок вакуум.
Получава се жълто твърдо вещество при добив 36%, т.т. 235-237°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (lH,bs), 7.86 (2H,bs), 7.38-7.62 (lH,m), 7.18 (1H, d,J-8.5Hz), 7.02 (1H, d, J»8.8Hz), 6.68 (1H, d, J=8.7Hz), 5.50 (1H, bs).
IR (KBr): 3177,1614,1543,1443, 1308 cm1. FABMS (MH+): 419.
Аналитично изчислено за C17H12CI2N6OS • 0.8 H2O · 1 MeOH C 46,42 H 3.81 N 18.04 S, 6.88.
Намерено: C 46.37 H 3.45 Cl 15.29 N 17.84 S 6.77.
Пример H (1): [4-амино-2-(4-пиперазин1 -ил-фениламино) -тиазол-5-ил] - (3-метилтиофен-2-ил) -метанон трихидрохлорид ,3Ηα ΝΗιδΛϊ н
Съединението от заглавието се получава, както следва. Към разтвор на съединението от заглавието на пример С (104) 100 mg, 0.20 τ.τ.οΐ в смес на THF 1 ml и МеОН 0.5 ml се добавя разтвор на 4N НС1 в диоксан 200 μΐ, 0.80 mmol. Получената суспензия се загрява на обратен хладник за 2 h. Суспензията се оставя да се охлади и се филтрира.Изолираното твърдо вещество се промива с безводен етер и се суши, за да се получи жълто твърдо вещество при добив 97%, т.т. 198-200°С.
*Н NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1Н,т),
9,22 (lH,bs), 7.60 (lH,d,J = 5.0Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.7Hz), 6.98-7.08 (3H, m), 3.38 (4H, d, J= 4.4Hz), 3.22 (4H,s), 2.18 (3H,s).
IR (KBr): 3177,1614,1543,1443,1308 cm1. HRFABMS:
Изчислено за C19H22NJOS2(MH+) 400.1266. Намерено: 400.1254.
Аналитично изчислено за C19H2]N5OS2 · 0.6 Н2О · 3 НС1 С 43.91 Н, 4.89 N 13.47 S 12.34.
Намерено: С 43.61 Н 4.97 N 13.12 S 12.16. Пример Н (2): (3-амино-2,6-дихлорофенил)-[4-амно-2-(4-пиперазин-1-ил-фениламино)тиазол-5-ил] -метанон трихидрохлорид
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример Η (1). Съединението от заглавието на пример С(106) осигурява жълто твърдо вещество при добив 48%, т.т. > 280°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.88 (1 H,bs), 8.00 (lH,bs), 7.40 (2H,bs), 7.18 (lH,dJ=8.7Hz), 6.98 (2H, d, J-8.4Hz), 6.80 (1H, d, J=8.7Hz), 3.38 (4H,s),3.12 (4H,s).
IR (KBr): 3406,1618,1560,1458,1308 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C20H21C12N6OS (MH+) :463.0875.
Намерено: 463.0862.
Аналитично изчислено за C20H20C12N6OS • ЗНС1 · 0.5 диоксан: С, 42.84 Н 4.41 С1 28.74 N 13.62 S 5.20.
Намерено: С 42.96 Н 4.47 Cl 28.58 N 13.53 S 5.15.
Пример Н (3): [4-амино-2-(4-пиперазин1 -ил-фениламино (-тиазол-5-ил] - (2,6-дихлорофенил)-метанон
Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на описания в пример Η (1). Съединението от заглавието на пример С (105) осигурява жълто твърдо вещество при добив 44%, т.т. 298-300°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7.60-7.50 (5H,m), 7.08 (2H,d,J=7.8 Hz), 3.44 (4H,bs).
IR (KBr): 3395, 2959,1618, 1513, 1425cm' HRFABMS: Изчислено за C,,H,nCl,N,OS (MH+) :448.0766.
Намерено: 448.0749.
Аналитично изчислено за C20H19C12N5OS • 1.2 Н2О · 0.9 НС1 С, 47.78 Η 4.47 Cl 20.45 N 13.93S 6.38.
Намерено: С 47.99 Н 4.38 Cl 20.57 N 13.56 S 6.24.
Пример J (1): [4-амино-2- (4-пиперазин1 -ил-фениламино)-тиазол-5-ил] -(2,4,6трихлорофенил) -метанон
{4-амино-2- [4- (4-ьбутоксикарбонил69 пиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}(2,4,6-трихлоро-фенил)-метанон със структурна формула
-ил-фенил амино) -тиазол-5-ил] - (2,6дифлуорофенил) -метанон
се получава по същество, както е описано в пример С (1). 1-Г-бутоксикарбонил-4-(4- 10 изотиоцианато-фенил)-пиперазин (от пример С(101 )> и 2-бромо-2’,4’,6’-трихлороацетофенон (от пример С (107) дават черна смола, която се утаява от EtOH, за да се получат 144 mg (50%) жълт аморфен прах, т.т. 192-193°С (d). 15
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7.78 (2H,s), 7.33 (2H,bm),6.98 (2H,d,J -9.0Hz), 3.15-3.05 (4H,m), 1.45(s, 9H).
IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 20 1164cm'1.
HRFABMS: Изчислено за C„HMCLNcO,SCs (M + Cs+) :715.9847.
Намерено: 715.9822.
Аналитично изчислено за СИН26С13Н5О38 25 • 0.75 Н2О · 0.4 EtOH: С 50.40 Н, 4.90 N11.39 С1, 17.30 S 5.22.
Намерено: С 50.69 Н 5.16 N 10.98 С117.70; S, 4.90.
Съединението от заглавието се получава както 30 следва. {4-амино-2- [4-(4-терц.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-фениламино]-тиазол-5-ил}-(2,4,6трихлоро-фенил) -метанон 50 mg, 0.086 mmol се разбърква в трифлуорооцетна киселина TFA 0.5ml при 0°С. След 20 min при 0°С, се добавя 35 минимално количество вода и се използва наситен воден разтвор на NaHCO3 за неутрализация. Получената суспензия се филтрува, за да се получи жълта паста, която дава суспензия с МеОН/СНС13 и води до 40 изолиране на 22 mg (42%) жълт аморфен прах.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7.80 (2H,s), 7.38(2H,d,J=9.OHz), 7.01 (2H,d,J-9.OHz).
IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm1. 45
HRFABMS: Изчислено за СВОДОВ (ΜΗ*): 484.0346.
Намерено: 484.0333.
Аналитично изчислено за C20HI8C13NJOS ·
0.8 МеОН · 0.8 СНС13 С 42.96 Н 3.67 N 11.60. 50
Намерено: С 42.87 Н 3.45 N 11.27.
Пример J (2): [4-амино-2-(4-пиперазинСъединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример J (1). Към съединението от заглавието на пример С(101) 250 mg, 0.48 mmol в CH2Clj при 0°С се добавя TFA 5 ml. След 20 min при 0°С, полученият бистър разтвор се концентрира под вакуум до остатък, който се суспендира в минимално количество вода, охлажда се до 0°С и се алкализира с наситен разтвор на Na2CO3 до pH 9. Твърдото вещество се събира и рекристализира от EtOH, за да се получат 116 mg (добив 58%) жълто твърдо вещество, т.т. 190-193°С.
Ή NMR (DMSO-d6):6 8.13 (2H,bs), 7.52 (ΙΗ,ρ, J- 7.3Hz), 7.36 (2H,d,J-8.7 Hz), 7.19 (2H,t,J = 8.7Hz), 6.99 (2H,t,d - 8.7Hz), 3.24 (4H,bs), 3.13 (4H,bs).
HRFABMS (MH+)
Изчислено 416.1357.
Намерено: 416.1370.
Аналитично изчислено за C20H19NsOSF2· 0.7 Н2О · 0.7 CF3COOH: С 49.96 Н 4.11 N 13.49 S 6.17. Намерено: С 50.16 Н 4.33 N 13.14 S 6.06.
Пример J (3): [4-амино-2-(4-пиперазин1 -ил-фениламино) -тиазол-5-ил] -(2,4,6трифлуоро-фенил) -метанон
{4-амино-2- [4- (4-ьбутоксикарбонилпиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}(2,4,6-трифлуоро-фенил)-метанон със структурна формула
описано в пример С(1). 1-терц.бутоксикарбонил-4- (4-изотио-цианато-фенил) пиперазинът (от пример С(101)) и 2’-бромо-
2,4,6-трифлуороацетофенонът (от пример С(115)) дават жълто твърдо вещество, което кристализира от EtOH, за да се получат 200 mg (80%) жълт аморфен прах, който помътнява при 125-130°С, т.т. 132-135°С (разлага се).
Ή NMR (CD3CN): δ 8.69 (lH,bs), 7.46(2H,dJ=9.OHz), 7.20-7.10(4H,m), 3.74-3.62 (4H,m), 3.28-3.20 (4H,m), 1.60 (s,9H).
IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233,1168,1121, 1035, 999 cm-*.
HRFABMS:
Изчислено за C2JH2,F3NsO3S(MH+): 534.1787.
Намерено: 534.1772.
Аналитично изчислено за CjjH^FjN^S ·
Н2О ·0.5 EtOH: С 54.35 Η 5.44 Ν 12.19 S 5.58. Намерено: С 54.26 Н 5.07 N 11.92 S, 5.50. Съединението от заглавието се получава по същество, както е описано в пример J(l), за да се получи кафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография с 10% МеОН/СНС13 като елуент, за да се осигурят 57 mg (60%) жълто-оранжево аморфно твърдо вещество, което се разлага над 205°С.
Ή NMR (CD3CN): δ 7.78 (2H,s), 7.42(2H,d,J=9.OHz), 7.01(2H,d,J=9.OHz), 3.30-
3.18 (4H,m), 3.14-3.02(4H,m).
IR (KBr) 33406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm1.
HRFABMS: Изчислено за C^H^FjNpSiMtT) : 434.1262.
Намерено: 434.1274.
Аналитично изчислено за C20H|8F3N5OS · 0.7 МеОН · 0.7 CHCI, С 47.65 Н, 4.02 N 12.98 S 5.94.
Намерено: С 47.84 Н 3.64 N, 12.59 S 5.69. Пример J (4) :4- [4-амино-5- (2,6-дифлуоробензоил) -тиазол-2-иламино] -Н-пиперидин-4илметил-бензенсулфонамид пиперидин с формула
Ъ-ос се получава, както следва. Към изонипектамид 5.00 g, 39.0 mmol в диоксан 100 ml се добавя ди-терц.-бутил дикарбонат 8.51 g, 39.0 τ.τ.οΐ и Ν,Ν-диизопропиламин 6.0 ml, 42.9 τ.τ.οΐ. Сместа се оставя да се разбърква цяла нощ, след това се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между СНС13 и IN НС1. Органичният слой се промива с вода и солна луга, суши се над Na2SO4 и се концентрира, за да се получат 8.3 g (добив 93%) бяло твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
*Н NMR (CDC13): δ 5.53 (2H,bs), 4.03(2H,d,J = 13.7Hz), 2.33(2H,tt,J = 11.8, 3.7Hz), 2.08 (2H,bs), 1.89(2H,dd, >13.7, 3.7Hz), 1.69 (lH,dd,J=l 1.8, 4.4Hz), 1.651.57(lH,m), 1.44(9H,s).
4-аминометил-Н-терц.-бутоксикарбонилпиперидин c формула
Ъ-о7' се получава, както следва. Към N-терц.бутоксикарбонил-4-карбамоил-пиперидин 15.6 mmol в THF 40 ml при -78°С под Аг се добавя LiAH4 592 mg, 15.6 mmol. Сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура и след половин час се охлажда отново до -78°С, охлажда се с етилов ацетат, и се разпределя между EtOH и 2N NaOH. Органичният слой се отделя, суши се над К2СО3 и се концентрира, за да се получат 1.98 g (добив 59%) жълта суспензия, която се използва без по-нататъшно пречистване.
^терц.-бутоксикарбонил-4- [ (4-нитробензенсулфонамино) -метил] -пиперидин със структурна формула
N-терц. -бутоксикарбонил-4-карбамоилсе поулчава, както следва. 4нитробензенсулфонил хлорид 2.05 g, 9.24 mmol се добавя към разтвор на 4-аминометил-Мтерц.-бутоксикарбонил-пиперидин 1.98 g, 9.24 τ.τ.οΐ в THF 20 ml при стайна температура. Сместа се загрява на обратен хладник и lh, концентрира се под вакуум, и се разпределя между СН2С12 и IN НС1. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над Na2SO4, пропуска се през слой от силикагел, и се концентрира, за да се получат 1.71 g (добив 5 46%) жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
4- [ (4-амино-бензенсулфониламино) метил] -N-терц.-бутоксикарбонилпиперидин със структурна формула 10
се получава, както следва. N-терц.- и бутоксикарбонил-4- [ (4-нитро-бензенсулфониламино)-метил]-пиперидин 1.70 g, 4.26 τ.τ.οΐ, 10% Pd/C 250 mg, МеОН 10 ml, и THF 10 ml се разбъркват под водород 2 h и се филтруват. Филтратът се концентрира до остатък, който 2θ се пречиства чрез колонна хроматография с 5% MeOH/CHClj като елуент, за да се получат
1.39 g (добив 88%) бяло твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
N-терц.-бутоксикарбонил-4- [ (4- 25 изотиоцианато-бензенсулфониламино) -метил] пиперидин със структурна формула зе се получава по начин, аналогичен за 1(4-изотиоцианато-фенил)-морфолин от пример С (54). 4- [ (4-амино-бензенсулфониламино) метил] -Ν-терц. -бутоксикарбонил-пиперидинът 35 осигурява жълто твърдо вещество при добив 39%, което се използва без по-нататъшно пречистване.
4-{ [4-(5-ацетил-4-амино-тиазол-2иламино) -бензенсулфониламино] -метил}-И- 40 терц.-бутоксикарбонил-пиперидин със структурна формула
се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). N-терц.бутоксикарбонил-4- [ (4-изотиоцианато- $q бензенсулфониламино)-метил] -пиперидинът и 2бромо-2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример
С(79)) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 50%.
Ή NMR (DMSO-d6):5 11.22 (1Н, s), 8.20 (2H, bs), 7.84-7.73 (3H,m), 7.62-7.54 (2H,m), 7.24(2H, dd, J-7.8, 7.7Hz), 3.89 (2H, d, J=12.8Hz), 3.35 (2H,s), 2.52 (2H, d, J-1.2Hz), 1.60 (2H, d, J= 10.1 Hz), 1.56-1.42 (1H, m),
1.39 (9H, s), 0.91 (2H, d, J=12.8Hz).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример J (1) .4-{ [4-(5-ацетил-4-амино-тиазол-2иламино) -бензенсулфониламино] -метил}-Итерц.-бутоксикарбонил-пиперидинът осигурява кафяво твърдо вещество при добив 28%.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (2Η, bs), 7.70 (4H, bs), 7.58-7.42(lH, m), 7.20 (1H, d,J-7.8Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8Hz), 3.80 (2H, bs), 3.05. (2H, d, J = 10.0Hz), 2.60 (2H, d, J=6.8Hz), 1.65 (2H, d, J-12.2HZ), 1.52 (lH,bs), 1.07 (2H, d, J- 10.0Hz).
HRFABMS (MH+):
Изчислено: 507.1210.
Намерено: 507.1206.
Аналитично изчислено за С22Н^5О382Р2 • 0.1 СН3ОН · 0.2 CF3COOH С 50,65 Н 4.73 N 13.12S 12.02.
Намерено: С,50.92 Н 4.46 N 12.87 S 12.18.
Пример J(5): {4-амино-2-[4-(цис-3,5дметил-пиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол5-ил}- (2,-6дифлуоро-фенил) -метанон
2,6-цис-диметил-4-(4-нитро-фенил)пиперазин със структурна формула ну^-О-”02 се получава първи по същество както е описано за ЗК-метил-1-(4-нитро-фенил) пиперазин от пример С(124). Цис-2,6диметилпиперазина дава 2,19 g (добив 100%) жълт прах, т.т. 130-131,5°С, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,03 (2Η, d, J=9,5Hz), 7,02 (2H, d, J - 9,5 Hz), 3,88 (2H, dd, J= 12, 4, 2,0 Hz), 2,82-2,68 (2H, m), 2,44-
2,33 (3H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,3 Hz).
IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm1.
Аналитично изчислено за C12H17N3O2:
С 61,26 Н 7,28 N 17,86.
Намерено: С 61,25 Н 7,42 N 17,84.
1-терц.-бутоксикарбонил-2,6-диметил-4(4-нитро-фенил)-пиперазин със структурна формула се получава, както следва. Към 2,6-цисдиметил-4-(4-нитро-фенил) -пиперазин 1,00 g,
4,25 mmol в диоксан 20 ml се добавя ди-терц,бутил дикарбонат 1,12 g, 5,12 mmol и Ν,Νдиизопропилетиламин 1,37 ml, 9,76 mmol. След 3 h при 80°С, сместа се оставя да се охлади и се. изпарява до сухо. Твърдото вещество се суспендира във вода, отфилтрува се, промива се с вода, и се суши под вакуум, за да се получат 1,40 g (добив 98%) жълт прах, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13):5 8,12 (2Н, ddd, J =7,3, 2,1, 2,1 Hz), 6,80 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,22 (dd, 2H, J=12,8, 4,5Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J=6,8Hz).
IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm1.
- (4-амино-фенил) - 4- терц.бутоксикарбонил-3,5-диметил-пиперазин със структурна формула
се получава както следва. Хидрогениране на суровия 1-терц.-бутоксикарбонил-2,6диметил-4-(4-нитро-фенил)-пиперазин 1,48 g,
4,41 mmol в THF 20 ml и МеОН 20 ml с 10% Pd/ С като катализатор дава 1,12 g добив 83 % бистро лепкаво масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Н NMR (CDC13): 8 8,13 (2Н, d,
J=9,4Hz), 6,81 (2Н, d, J = 9,4 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (2H, d, J =13,2 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 13,2, 4,5 Hz), 1,49 (9H,s),
1,29 (6H, d, J - 6,8 Hz).
- (терц.-бутоксикарбонил) -2,6-цисдиметил-4- (4-изотиоцианато-фенил) -пиперазин със структурна формула рро-1' се получава по начин, аналогичен за 4(4-изотиоцианатофенил)-морфолин от пример С (54).1-(4-амино-фенил)-4-терц.-бутоксикарбонил-3,5-диметил-пиперазинът осигурява прозрачна лепкава пяна, която рекристализира от студен етер/хексани, за да се осигурят червеникавокафяви кристали при добив 68%, т.т. 97-98°С.
Ή NMR (CDC13): δ 6,74 (2Η, d, J=8,7Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,20-4,08 (2H,m), 3,08 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,71 (2H, dd, J=ll,6, 3,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,28 (6H, d, J=6,8Hz).
IR (KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm1.
Аналитично изчислено за ClgH25N3O2S:
C 62,21 H 7,25 N 12,09S 9,23.
Намерено: C 62,31 H 7,32 N 11,96 S 9,39. 4-амино-2- [4-(1 -терц.-бутоксикарбонил-
2,6-цис-диметил-пиперазин-4-ил) -фениламино] тиазол-5-ил- (2,6-дифлуорофенил) -метанон със структурна формула
се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 1-(терц.бутоксикарбонил) -2,6-цис-диметил-4- (4изотиоцианато-фенил)-пиперазинът и 2-бромо2’,6’-дифлуороацетофенонът (от пример С(79)) осигуряват жълто твърдо вещество при добив 51%, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,66 (1Η, s),
8,12 (2H, bs), 7,56-7,44 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,144,03 (2H, m), 3,49-3,41 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J = 12, 2, 4,4 Hz), 1,42 (9H, s), 1,24 (6H, d, J=6,7 Hz).
FABMS (M + Na+): 566.
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример J (1). 4-амино-2- [4-(1-терц.бутоксикарбонил-
2,6-диметил-пиперазин-4-ил) -фениламино] тиазол-5 -ил- (2,6-дифлуорофенил) -метанонът осигурява кафяв прах при добив 52%, т.т. 293294,5°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (2Η, bs), 7,56-7,44 (IH, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,18 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (IH, d, J - 8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,48 (2H, dd, J=10,9, 2,2 Hz), 2,88-2,76 (2H, m), 2,07 (4H, t, J = 10,9 Hz), 1,00 (6H, d, J - 6,3 Hz).
HRFABMS (MH+): Изчислено: 444.1670. Намерено: 444.1658.
Аналитично изчислено за C^HjjNjOSFj · 0,4 Н2О:
С 58,63 Η 5,32 N 15,54S 7,11.
Намерено: С 58,64 Н 5,40 N 15,23 S 6,96.
Пример J(6). {4-амино-2- [4-(3,3-диметилпиперазин-1 -ил) -фениламино] -тиазол-5-ил}(2,6-дифлуоро-фенил) -метанон
2,2-диметил-4- (4-нитро-фенил) -пиперазин със структурна формула се получава първи, както следва. Суров
2,2-диметилпиперазин 10,0 mmol (Chu et al., Can. J. Chem., vol. 70, (1992) pp. 1328-1337), 4-флуоро-нитробензен, 5,0 mmol, 706 mg и K2CO3 8,3 g, 60,0 mmol в DMSO 10 ml ce загряват при 100°C за 4 h, охлаждат се, разреждат се с вода 100 ml и екстрахират с етер:етилов ацетат 200:50 ml. Органичният слой се промива с вода Зх и солна луга и се концентрира, за да се осигурят 1,17 g (добив 100%) жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,13 (2Η, d, J=9,5Hz), 6,80 (2H, d, J - 9,5 Hz), 3,38 (2H, dd, J « 5,5, 5,0 Hz), 3,20 (2H, s), 3,07 (2H, dd, J = 5,5, 5,0Hz), 1,21 (6H, s).
1-терц.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4(4-нитро-фенил) -пиперазин със структурна формула
4- (4-нитро-фенил) -пиперазинът осигурява светложълто твърдо вещество при добив 99%, което се използва без по-нататъшно пречистване.
*Н NMR (CDClj): δ 8,15 (2Н, d, J=9,4Hz), 6,64 (2Н, d, J - 9,4 Hz), 3,90 (2H, dd, J - 6,0, 5,5 Hz), 3,54 (2H, dd, J -= 6,0, 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,44 (6H, s).l-амино-фенил) -4- (терц.-бутоксикарбонил) -3,3диметил-пиперазин със структурна формула се получава, както следва. 1-терц.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-(4-нитрофенил)-пиперазин 700 mg, 2,09 mmol и 10% Pd/C 100 mg в THF 15 ml и МеОН 15 ml се разбъркват под водород 2 h и се филтруват. Филтратът се концентрира под вакуум, за да % се получи светлокафява суспензия, която се ·=£ използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 6,69-5,65 (4Η, m), 3,67 (2H, dd, J = 5,8, 5,4 Hz), 3,21-3,14 (2H,m), ,a 3,01 (2H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (6H, s). iS
- (терц.-бутоксикарбонил)-2,2-диметил4- (4-изотиоцианато-фенил) -пиперазин със ν структурна формула се получава аналогично на 4изотиоцианато-бензамид от пример С (102). 1(4-амино-фенил) -4- (терц.-бутоксикарбонил) -
3,3-диметил-пиперазинът осигурява бяло твърдо вещество при добив 80%, което се използва без по-нататъшно пречистване.
*Н NMR (CDC13): δ 7,15 (2Н, d, J=9,0Hz), 6,63 (2Н, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 5,9, 5,5Hz), 3,37 (2H, s), 1,57 (9H, s), 1,44 (6H,s).
4-амино-2- [4-(1 -терц.-бутоксикарбонил-
2,2-диметил-пиперазин-4-ил) -фениламино] тиазол-5-ил- (2,6-дифлуорофенил) -метанон със структурна формула се получава по начин, аналогичен за 1(4-амино-фенил) -4- (терц.-бутоксикарбонил) -2,6диметилпиперазин от пример J (5). 2,2-диметил-
се получава по начин, аналогичен на използвания в пример С(1). 1-(терц.бутоксикарбонил) -2,2-диметил-4- (4-изотиоцианато-фенил)-пиперазинът и 2-бромо2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (отпример С(79)) осигуряват жълт прах при добив 60%, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,58 (IH, s),
8,13 (2H, bs), 7,61-7,48 (IH, m), 7,40-7,15 (5H,m), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,74 (2H, dd, J = 5,8, 5,3 Hz), 3,41-3,30 (4H, m), 1,48 (9H,s),
1,39 (6H, s).
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на използвания в пример J (1). 4-амино-2- [4- (1 -терц.-бутоксикарбонил-
2,2-диметил-пиперазин-4-ил) -фениламино] тиазол-5-ил- (2,6-дифлуорофенил) -метанонът осигурява жълто твърдо вещество при добив 51%, т.т. 205-210°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (2Η, bs), 7,63-7,54 (IH, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,25 (IH, d, J »7,7 Hz), 7,22 (IH, d, J=8,lHz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,10-3,04 (2H,m), 3,02-2,95 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,21 (6H, s).
IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm1.
HRFABMS (MH+): Изчислено: 444.1670. Намерено: 444.1657.
Аналитично изчислено за C22H23N5OSF2· 0,7 СН3ОН:
С 58,51 Н 5,58 N 15,03 S 6,88.
Намерено: С 58,601 Н 5,68 N 14,87 S 6,76.
Пример К. {4-амино-2- [4- (4-пиридин-2ил-пиперазин-1 -ил) фениламино] -тиазол-5-ил }(2,6-дифлуоро-фенил) -метанон
- (4-нитро-фенил) -4-пиридин-2-илпиперазин със структурна формула
QOO*.
се получава първи по начин, аналогичен за терц.-бутил [метил- (4-нитро-фенил) -амино] ацетат от пример С(103).
1-пиридин-2-ил-пиперазинът и 4флуоронитробензенът дават жълто твърдо вещество при добив 85%.
Ή NMR (CDC13): δ 8,13-8,28 (ЗН, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,52 (IH, ddd, J - 15,7, 7,3, 2,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 3,78 (4H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 3,62 (4H, dd, J = 5,7, 3,3 Hz).
4-(1 -пиридин-2-ил-пиперазин-4-ил) анилин със структурна формула
Q-φ-θ-ΗΗ, се получава по начин, аналогичен за 4(4-метилпиперазин-1-ил)-анилин от пример С (70). 1- (4-нитро-фенил) -4-пиридин-2-илпиперазинът осигурява сиво твърдо вещество при добив 94% на суров продукт, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13):6 8,22 (IH, bd, J =3,5 Hz), 7,52 (IH, ddd, J = 17,6, 7,2, 1,9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,62-6,78 (4H, m), 3,72 (4H, dd, J = 5,2, 5,0 Hz), 3,48 (2H, bs), 3,18 (4H, t, J = 5,2, 5,0 Hz).
- (4-изотиоцианато-фенил) -4-пиридин-2ил-пиперазин c формула се получава по начин, аналогичен за 1(4-изотиоцианато-фенил)-4-пиридин-4-илпиперазин от пример С(127). 4-(4-пиридин-2ил-пиперазин-1-ил)-анилинът дава 2,2 g (добив 95%) жълто твърдо вещество, което се използва без каквото и да е по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,26 (IH, bd, J =6,3 Hz), 7,91 (IH, ddd, J = 18,1, 7,1, 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82-7,00 (4H, m), 4,10 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,48 (4H, dd, J = 5,3,
5,2 Hz).
Съединението от заглавието се получава, както следва. Към разтвор на 1-(4изотиоцианато-фенил) -4-пиридин-2-илпиперазин 250 mg, 0,84 mmol в сух МеОН 4 ml се добавя цианамид 35 mg, 0,84 mmol и свеж разтвор на NaOH 67 mg, 1,67 mmol в сух МеОН 4 ml. След 1 h се добавя 2-бромо-2’,6’дифлуоро-ацетофенон от пример С(79); 178 mg, 0,76 mmol. На следващия ден получената жълта суспензия се филтрува. Твърдото вещество се промива с вода и се суши под висок вакуум, за да се осигури жълто твърдо вещество при добив 86%, т.т. 138-140°С.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (2H, dd, J-6,5, 1,7 Hz), 7,42-7,60 (2H, m), 7,32 (2H, bd, J= 8,5 Hz), 7,08 (2H, t, J -. 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J - 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, dd, J - 7,0,5,0 Hz), 3,62 (4H, t, J =4,7Hz), 5 3,20 (4H, t, J = 4,7 Hz).
IR (KBr); 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm1.
HRFABMS: Изчислено за (y^F^OS (MH+): 493.1622. 10
Намерено: 493.1608.
Аналитично изчислено за C2JH22F2N6OS · 0,9 Н2О:
С 58,90 Н 4,90 N 16.49S 6,29.
Намерено: С 58,91 Н 4,64 N 16,55 S 6,24. 15 Пример L (4-амино-2-[4-(4-карбоксамидопиперидин-1-ил)-фениламино] -тиазал-5-ил}-(2,6дифлуоро-фенил) -метанон
4-карбоксамидо-1 - (4-нитро-фенил) - 25 пиперидин със структурна формула
ΤΟΌсе получава по начин, аналогичен за терц.-бутил [метил-(4-нитро-фенил) -амино] - 3θ ацетат от пример С(103). 4-флуоронитробензенът и изонипекотамидът дават жълт прах при добив 98% на суров продукт, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CD3OD): δ 8,22 (2Η, d, 35 J=9,5Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,20 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, ddd, J = 25,6, 13,3, 2,7Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,02 (2H, bd, J=10,3Hz), 1,85-1,95 (2H, m).
- (4-амино-фенил) -4-карбоксамидопиперидин със структурна формула
А-оосе получава по начин, аналогичен за 4- 45 (4-метилпиперазин-1-ил)-анилин от пример С (70). 4-карбоксамидо-1 - (4-нитро-фенил) пиперидинът дава бледожълт прах при добив 100% на суровия продукт, който се използва без по-нататъшно пречистване. 50
Ή NMR (CD3OD): δ 6,60 (2Η, bs), 6,42 (2H, bs), 3,22 (2H, bs), 2,38 (2H, bs), 2,02 (1H, bs), 1,72-1,92 (4H, m).
4-карбоксамидо-1 - (4-изотиоцианатофенил)-пиперидин c формула се получава по начин, аналогичен за1(4-изотиоцианато-фенил)-4-пиридин-2-илпиперазин от пример К(1). 1-(4-амино-фенил) 4-карбоксамидо-пиперидинът дава кремаво оцветен прах при добив 93%, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7,14 (2Η, d, J=9,0Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,50 (lH,bs),
5,30 (1H, bs), 3,74 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,82 (2H, ddd, J = 24,3, 12,5, 2,8 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 1,80-2,08 (4H, m).
Съединението от заглавието се получава, както следва. Към разтвор на 4-карбоксамидо- 4 1 - (4-изотиоцианато-фенил) -пиперидин 198 mg, ,
Ή
0,76 mmol в МеОН 3 ml се добавя цианамид 32 mg, 0,76 mmol и разтвор на натриев метоксид в МеОН 1,65 ml на 0,5 N, 0,83 mmol. След * 30min се добавя 2-бромо-2’,6’-дифлуороацетофенон 162 mg, 0,69 mmol от пример С(79). ,
След 2 h се добавя вода. Жълтата утайка се ζ,... отфилтрува, промива се с вода, и рекристализира от кипящ МеОН, за да се получат 200mg (добив 63%) аморфен жълт прах, т.т. . > 300°С. j
Ή NMR (DMSO-d6):6 7,46-7,58 (1Н,т), й 7,28 (2Н, dd, J - 8,8, 7,5 Hz), 7,16 (ЗН, dd, ζ J-8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J - 9,1 Hz), 3,68 (2H, bd, J - 12,6 Hz), 3,64 (2H, ddd, J = 23,7, 12,1, 2,8 Hz), 2,04-2,18 (1H, m), 1,52-1,82 (4H,m).
HRFABMS: Изчислено за C^H^FjNjOjSNa (M + Na+): 480.1282.
Намерено: 480.1266.
Аналитично изчислено за C22H2IF2N5O2S • 0,2 Н2О:
С 57,31 Н 4,68 N 15.19S 6,95.
Намерено: С 57,25 Н 4,63 N 15,31 S 7,01. Пример М. 1-{4-[4-амино-5-(2,6дифлуоро-бензоил) -тиазол-2-иламино] -фенил}пиперидин-4-карбонова киселина .4
- (4-нитрофенил) - пиперидин-476 карбонова киселина с формула
МУОсе получава по начин, аналогичен за терц.-бутил [метил- (4-нитрофенил) -амино] ацетат от пример С(103). 4-флуоронитробензенът и изонипекотовата киселина осигуряват жълт прах при добив 89% на суров продукт, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,00 (2Η, d, J=10,8Hz), 6,71 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,80 (1H, t, J = 3,9 Hz), 3,72 (1H, t, J = 3,8 Hz), 2,98 (2H, ddd, J = 24,3, 11,1, 3,0 Hz), 2,48-2,60 (1H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m).
Бензил 1- (4-нитрофенил)-пиперидин-4карбоксилат с формула се получава, както следва. Към суспензия на 1 - (4-нитро-фенил) -пиперидин-4-карбонова киселина 500 mg, 2,01 mmol в ацетонитрил 10 ml се добавя К2СО3 612 mg, 4,44 mmol и бензил бромид 265 μ 1, 2,22 mol. Получената смес се загрява на обратен хладник 2 h, оставя се да се охлади и се разрежда с вода. Водният слой се екстрахира с етер 2 х 50 ml. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO4, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получат 470 mg (добив 64% на суров продукт) жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 8,13 (2Η, d, J=9,4Hz), 7,30-7,42 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,4 Hz), 5,18 (2H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3,9, 3,5Hz), 3,10 (2H, ddd, J = 24,5, 13,7, 2,9 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,08 (2H, dd, J= 13,5, 3,5Hz), 1,84-1,94 (2H, m).
Бензил 1 - (4-аминофенил) -пиперидин-4карбоксилат с формула се получава, както следва. Към разтвор на бензил 1 - (4-нитро-фенил)-пиперидин-4карбоксилат 400 mg, 1,18 mmol в диоксан 5 ml и етанол 1 ml се добавя калаен (II) хлорид дихидрат 1,06 g, 4,70 mmol. Полученият разтвор се загрява на обратен хладник 4 h, оставя се да се охлади и да се уедрят твърдите вещества, добавя се малко количество целит. Сместа се довежда до pH 8 с наситен воден разтвор на NaHCO3 и се филтрува. Филтратът се разрежда с вода 50 ml и се екстрахира с 5% МеОН в СНС13 2 х 50 ml. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO4, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получат 400 mg (добив 100% на суров продукт) кремав прах, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (CDC13): δ 7,30 (5Η, bs), 6,58 (2H, d, J - 8,8 Hz), 6,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,94 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J - 3,6, 3,1 Hz),
3,18 (1H, dd, J - 3,6, 3,0 Hz), 2,46 (2H, ddd, J= 23,2, 11,8, 2,8 Hz), 2,14-2,28 (1H, m), 1,601,88 (4H, m).
Бензил 1-(4-изотиоцианатофенил)пиперидин-4-карбоксилат c формула се получава, както следва. Към разтвор на бензил 1 - (4-амино-фенил)-пиперидин-4карбоксилат 400 mg, 1,29 mmol в THF 5 ml при -35°С се добавят последователно Et3N 435 μΐ, 3,12 mmol и тиофосген 108 μΐ, 1,42 mmol. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се 0,5 h, разрежда се с вода 50 ml и се екстрахира с СНС13 2 х 50 ml. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане, за да се получат 400 mg (добив 92%) жълт прах, който се използва без по-нататъшно пречистване.
*Н NMR (CD3OD): δ 8,10 (2Н, d, J=9,5Hz), 7,38 (5Н, d, J = 4,5 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,18 (2H, s),4,00 (1H, t,J = 3,4 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 3,5, 3,2 Hz), 3,13 (2H, ddd, J = 24,9, 13,8, 2,9 Hz), 2,71-2,77 (1H, m), 2,05 (2H, dd, J = 14,1, 3,4 Hz), 1,74-1,83 (2H,m).
Бензил-1 -{4- [4-амино-5- (2,6-дифлуоробензоил) -тиазол-2-иламино] -фенил}-пиперидин4-карбоксилат с формула бензоил) -2- (4-нитро-фениламино) -тиазол-4ил] -бензамид се получава по начин, подобен на описания за съединението от заглавието на пример С(1). Бензил 1-(4-изотиоцианатофенил) -пиперидин-4-карбоксилатът и 2-бромо2’,6’-дифлуоро-ацетофенонът (от пример С(79)) ю осигуряват кафяв прах при добив 82%, и който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,30 (1Η, m), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz),
4,96 (2H, s), 3,62 (2H, bd, J = 9,2 Hz), 2,80 15 (2H, ddd, J - 26,4, 14,1, 2,6 Hz), 2,36-2,58 (1H, m), 2,04 (2H, bd, J = 3,1 Hz), 1,80-1,92 (2H, m).
Съединението от заглавието се получава, както следва. Към сместа на бензил 1-{4-[4- 20 амино-5-(2,6-дифлуоро-бензоил)-тиазол-2иламино] -фенил}-пиперидин-4-карбоксилат 150mg, 0,27 mmol в етанол 10 ml се добавя 20% паладиев (II) хидроксид върху въглен 60mg. Получената смес се разбърква под водородна 25 атмосфера 48 h. Катализаторът се филтрува върху слой от целит и се промива с етанол. Филтратът се концентрира при понижено налягане и се добавят малко етилов ацетат и СНС13, за да се предизвика утаяване. Твърдото зо вещество се отфилтрува, промива се с етилов ацетат и се суши, за да се получат 40 mg (30%) бледосин аморфен прах, т.т. 275-277°С, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,10 (1Η, bs), 7,46-
7,58 (1H, m), 7,30 (2H, bd, J - 7,5 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,0, 7,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 (2H, bd, J - 12,6 Hz), 2,52 (2H, dd, J- 11,2, 10,4 Hz), 2,32-2,40 (1H, m), 1,88 (2H, bd, J = 16,1 Hz), 1,58-1,70 (2H, m).
Аналитично изчислено за C,,H,.F,N.O,S . 0,9 H2O · 0,1 CHC13:
С 54,55 Н 4,54 N 11,51 S 6,59.
Намерено: С 54,55 Н 4,30 N 11,13 S 6,40.
Пример N(1). [4-амино-2-(4-нитрофениламино) -тиазол-5-ил] - (2-хидроксифенил) метанон
и Пример N(2). И-[5-(2-хидрокси-
Двете съединения от заглавията се получават от един и същ експеримент. Съединението от заглавието на пример С(130) се разбърква в смес на 2,5% воден разтвор на КОН (5 еквивалента) в тетрахидрофуран в продължение на 1 h. Сместа от суров продукт се отделя чрез флаш колонна хроматография с 5% МеОН/СН2С12, за да се получат двете съединения от заглавията като жълти аморфни твърди вещества при добиви, съответно, 30 и 50%, за примери N(1) и N(2).
За пример N(1): [4-амино-2-(4-нитрофениламино) -тиазол-5-ил]-(2-хидроксифенил) -метанон:
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,40 (1Η, s), 11,00 (1H, s), 8,24 (4H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, d, J - 6,9 Hz),
7,34 (1H, dd, J = 7,9, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, >7,8 Hz).
HRFABMS: Изчислено за C16H12N4O4S (MH+): 357.0658.
Намерено: 357.0660.
За пример N(2): N-[5-(2-хидроксибензоил) -2- (4-нитро-фениламино) -тиазол-4ил] -бензамид:
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,80 (1Η, s), 11,60 (1H, s), 10,30 (1H, s), 8,27 (2H, d, >9,2 Hz), 8,00 (2H, d, J - 9,2 Hz), 7,92 (2H, d, >7,1 Hz), 7,56-7,68 (3H, m), 7,43 (1H, dd, >7,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,6Hz), 6,94 (1H, d, J - 8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 7,5 Hz).
ESIMS: Изчислено за C23H16N4OsS (MH+): 461. Намерено: 461.
Други съединения могат да бъдат получени в съответствие с изобретението по начини, подобни на описаните по-горе. Допълнителни примерни съединения от изобретението са идентифицирани в таблици I, II и III, които представят резултати от биохимични и биологични проби.
Биохимична и биологична оценка
Активността на циклин-зависима киназа се измерва чрез количествено определяне на катализирания ензим и времевата зависимост на въвеждане на радиоактивния фосфат от [32Р] АТР или [33Р] АТР в протеиново вещество. Освен ако е отбелязано друго, анализите се извършват в 96-гнездови плата при общ обем 50 μΐ, в присъствието на 10 mM HEPES (Ν- [2хидроксиетил] пиперазин-Ν’- [2-етансулфонова киселина]) (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 25 μΜ аденозин трифосфат (АТР), 1 mg/ml яйчен албумин, 5pg/ml левкопептин, 1 тМ дитиотреитол,10 шМ глицерофосфат, 0,1 тМ натриев ванадат, 1 тМ натриев флуорид, 2,5шМ етилен гликол-бисф-аминоетил етер)Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраоцетна киселина (EGTA), 2% (v/v) диметилсулфоксид, и 0,03-0,4 μθ [32/ 33Р] АТР на реакция. Реакциите се предизвикват с ензим, инкубиран при 30°С, и свършват след 20min чрез добавяне на етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA) до 250 тМ. Фосфорилизираното вещество след това се захваща върху нитроцелулозна или фосфоцелулозна мембрана, като се използва 96-гнездов разпределителен колектор за филтруване, и невключена радиоактивност се отстранява чрез повторно промиване с 0,85% фосфорна киселина. Радиоактивността се определя количествено чрез излагане на изсушените мембрани на фосфорно изобразяване.
К. стойностите се измерват чрез анализиране на ензимната активност в присъствието на различни концентрации на инхибиторни съединения и извеждане на фоновата радиоактивност, измерена в отсъствието на ензим. Кинетичните параметри (kcat, Km за АТР) се измерват за всеки ензим при обикновени анализни условия чрез определяне на зависимостта на началните стойности от АТР концентрацията. Данните за инхибиране са подходящи за уравняване на успоредно инхибиране, при което се използва Kaleidagraph (Synergy Software).
Подходящи са също за уравняване на успоредно здраво свързващо инхибиране, при което се използва Softwere Kine Tic (Bio
Kin,Ltd.). Инхибиране активността на CDK4/ циклин D ретинобластомна киназа:
Комплекс на човешка CDK4 и циклин
D3, или комплекс на циклин D1 и разтопен протеин на човешка CDK4 и глуатион-Sтрансфераза (GST-CDK4), или комплекс на човешка CDK4 и генетично пресечен (1-264) циклин D3 се пречистват, като се използват традиционни биохимически хроматографски техники от инсектни клетки, които са коинфектирани със съответните вектори на “baculovirus’’-но изразяване (виж напр., Meijer and Kim, “Chemical Inhibitors of cyclin-dependent kinases”, Methods in Enzymol., vol. 283 (1997), pp. 113-128). Ензимният комплекс (5 или 50nM) се анализира с 0,3-0,5 μg пречистен рекомбинантен ретинобластомен протеинов фрагмент (Rb) като субстрат. Нагласеният Rb фрагмент (остатъци 386-928 на природния ретинобластомен протеин; 62,3 kDa) съдържа болшинството сайтове на фосфорилиране, открити в природния 106-kDa протеин, както и опашка от шест хистидинови остатъци за облекчаване на пречистването. Фосфорилираният Rb субстрат се залавя чрез микрофилтруване върху нитроцелулозна мембрана и се определя количествено, като се използва фосфорно изобразяване, както е описано погоре. За измерване на здраво свързващи инхибитори концентрацията на ензимния комплекс се понижава до 5 пМ и времетраенето на анализа продължава до 60 min, по време на който зависимостта на времето от образуване на продукта е линейна.
Инхибиране активността на CDK2/ циклин А ретинобластомна киназа:
CDK2 се пречиства с помощта на известна методика (Rosenblatt et al., Purification and crystallization of human cyclin-dependent kinase 2”, J. Mol. Biol., vol. 230, 1993, pp. 13171319): от инсектни клетки, които са инфектирани с вектор на “baculovirus’’-но изражение. Циклин А се пречиства от клетки на Е. coli, изразяващи в цял ръст (изцяло) рекомбинантен циклин А, а конструкция на пресечен циклин А се получава чрез ограничена протеолиза и пречистване, както е описано предварително (Jeffrey et al., “Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex”, Nature, vol. 376 (27 july 1955), pp. 313-320). Пречистен протеолизиран циклин A се включва в анализа при прегьнат на три до пет части молен излишък на CDK2. Алтернативно, комплекс на CDK2 и протеолизиран циклин А се получава и пречиства чрез гелно филтруване. Субстратът за този анализ е аналогичен на субстрата на фрагмент Rb, използван за анализа на CDK4, и методиката на СОК2/циклин А и CDK4/ циклин D3 анализите е по същество същата, с изключение на това, че CDK2 присъства при 150 пМ или 5 пМ. Стойностите на К. се измерват, както е описано по-горе.
Инхибиране активността на CDK1 (cdc2) / циклин В хистон Н1 киназа:
Използва се комплексът от човешка CDK1 (cdc2) и циклин В от New England Biolabs (Beverly МА). Алтернативно, комплекс CDK1/ глутатион-8-трансфераза-циклин В1 се пречиства, като се използва хроматографският афинитет на глутатиона, от инсектни клетки, които са ко-инфектирани със съответни вектори на “baculovirus’’-но изражение. Анализът е изпълнен, както е описано по-горе при 30°С, като се използват 2,5 единици от с0с2/циклин В, 10 pg протеин Хистон Н1, и 0,1-0,3 pCi [32/ 33Р]АТР на анализ. Фосфорилиран хистонов субстрат се залавя чрез микрофилтруване върху фосфоцелулозна мембрана Р81 и се определя количествено, като се използва 5 фосфорно изобразяване, както е описано погоре. К. стойностите се измерват с помощта на описаните крива-пригодени програми.
Резултати от анализи, извършени върху съединения, които включват специфичните 10 примери, описани по-горе, както и допълнителни примери, означени чрез префикс “I” (например, примери 1(1), 1(2) и т.н.), където означава съединение, притежаващо известна структура (т.е. съединението per se е 15 известно), са представени по-долу в таблици I, II и III. В случай, че не е отбелязано друго специално вписване, използваните части и анализи са както е отбелязано в приложената колона от таблицата. Съкращението “N.I.” 20 означава, че инхибиране не се наблюдава при j означената концентрация.
Таблица I. Kj с CDKs
| пример | структура | к, CDK 4/D (пМ) | κ< CDK 2/Α (ηΜ) | κ< CDK 1/Β (μΜ) |
| KD* | W | 640·; 102* | 460 | 0Д |
| I»)’ | 8000*; -30 μΜ* | 8700 | ||
| 1(3)' | >5 μΜ; >100 μΜ* | i | ||
| А(1) | 660·; 770# | 1200 | ||
| D(H | 490* | 900 | ||
| 1(4)' | 3.1 μΜ* | 4.3 μΜ | 3.9 | |
| 1(5)’ | 1)00* 870* | 4600 | 4.5 | |
| С(4) | 95* | 810 | 0.Q9 | |
| А(2) | -300* | |||
| D(2) | W | >5000* |
а=D-Видът циклин е D3; Ь=D-Видът циклин с DI; с=D-Видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | к< CDK 4/D (пМ) | CDK 2/Α (пМ) | К/ CDK 1/Β (рМ) |
| А(3) | W | 2000* | 6100 | 3.5 |
| С(5) | 140* | 780 | 0.293 | |
| С(6) | > 10 μΜ* | |||
| 1(6) | none @ 10 μΜ* | |||
| D(3) | w. | 380* | ||
| 1(7) | 'ЧЧ0' | - 1500* | ||
| К8) | 4300* | ί j | ||
| 1(9) | и о | 2500* | ||
| А(4) | чч5 | 2000* | 3100 | 2.7 |
| К10) | Η 0 | >20 μΜ* | ! |
а=D-видът циклин е D3; Ь-D-видът циклин е D1; с=D-видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | Кг CDK 4/D (пМ) | & CDK 2/A (nM) | KL CDK 1/B ψΜ) |
| 1(П) | W | 520* | ||
| 1(12) | 380* | 4170 | ||
| 1(13) | 2400* | |||
| 1(14) | >50 μΜ* | |||
| 1(15) | 440* | |||
| 1(16) | 1880“ | |||
| 1(17) | <1000“ | |||
| 1(18) | >25 μΜ“ | |||
| 1(19) | •v-t* S-Λ W | 1600“ | 4800 | none @ 100 μΜ |
| А(5) | 97“ | 690 | 0.163 |
а=D-Видът циклин е D3; Ь=D-Видът циклин е D1; с=D-Видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | к CDK 4/D (пМ) | κ< CDK 2/A (nM) | K< CDK 1/B (pM) |
| Е(1) | 420* | 320 | 0.03 | |
| А(6) | 150* | 292 | 0.052 | |
| А(7) | 310* | |||
| А(8) | W | >25 μΜ* | ||
| D(4) | 800* | |||
| А(9) | 100* | 230 | 0.053 | |
| А(10) | 36* | 318 | 0.057 | |
| 1(20) | none @ 25 μΜ* | |||
| 1(21) | Ч/ | none @ 25 μΜ | ||
| 1(22) | none @ 25 μΜ* | none @ 100μ M |
ί a=D-Видът циклин е D3; b=D-Видът циклин е D1; с= D-Видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | к CDK 4/D (nM) | K CDK 2/A (nM) | Kt CDK VB (μΜ) |
| 1(23) | 1500* | |||
| А(11) | <w | 130· | ||
| 1(24) | -'w | N.I. at 25 μΜ* | ||
| С(7) | 510· | • | ||
| С(9) | 740* | |||
| С(10) | 680* | |||
| С(8) | IT | 389 | 0.097 | |
| С(11) | M-! | 130* | ||
| С(12) | 27* | 670 | ||
| А(12) | <·,<> | 9400* | 4100 | ·' |
a=D-Видът циклин e D3; b=D-Видът циклин е D1; с=D-Видът циклим е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | Ki CDK 4/D (nM) | K CDK 2/A (nM) | Ki CDK VB QiM) |
| С(13) | W | 51* | ||
| С(14) | w. | 57* | ||
| С(15) | МЯ н | 57* | ||
| С(1б) | Vs | 170* | ||
| С(25) | 1300* | I | ||
| С(24) | 8* | 248 | 0.046 | |
| С(22) | 67* | |||
| С(17) | Vs | 72’ | ||
| С(18) | Vs* | 12900* | none @ 10 μΜ | |
| С(37) | 7’ | 310 | 0.233 i | |
| С(23) | va и | 330* |
a=D-Bugi>m циклин е D3; Ь=D-видът циклин е Dl; c=D-8ughm циклин е пресечен D3
Таблица I. Kj с CDKs (Продължение)
| пример | структура | К/ CDK 4/D (nM) | Kt CDK 2/A (nM) | K< CDK DB QiM) |
| С(19) | 15.8* | 277 | ||
| F | жг | 40.7* | 350 | 0,2 1 |
| С(20) | 22* | 145 | ||
| С(21) | w | 117· | 480 | 1 |
| А(13) | 250* | |||
| А(14) | 180* | |||
| С(3б) | CF, | 13900* | ||
| В | 37% | N.I. at 100 μΜ* | i | |
| С(31) | N.I. at 100 μΜ* | i i | ||
| С(32) | 94* | 1 |
a=D-Видът циклин e D3; b=D-Видът циклин е D1; с=D-Видът циклин е
I пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | К( CDK 4/D (пМ) | к< CDK 2/А (пМ) | к» CDK 1ΖΒ (μΜ) |
| С(33) | ИЛ/ | 57* | 20 | |
| С(35) | 11* | 23 | ||
| С(34) | -AV | 140* | 131 | |
| С(26) | 330* | |||
| С(27) | 1020“ | |||
| С(28) | W | 240“ | ||
| С(29) | W. | 357’ | ||
| С(30) | W3 | 1400* | i | |
| С(38) | 25* | 39 | J | |
| С(39) | >100 μΜ* | I 1 ί |
а=D-Видът циклин е D3; Ь=D-Видът циклин е D1; с=О-Видът циклин е пресечен D3
Таблица I. Ki c CDKs (Продължение)
| пример | структура | K CDK 4/D (nM) | K CDK 2/A (nM) | K CDK 1/B QiM) |
| E(2) | 1170* | |||
| C(40) | 3840* | |||
| C(41) | 350* | 336 | ||
| C(42) | 750* | 207 | ||
| C(43) | 315* | |||
| C(44) | - 128* | |||
| C(45) | 51* | 103 | 0.249 | |
| C(46) | 244* | 1790 | ||
| C(47) | 30* | 26 | ||
| C(48) | W8· | 14* | 11.1 | 0.015 |
a=D-видът циклин e D3; b=D-видът циклин e Dl; c=D-видът циклин e
I пресечен D3
Таблица 1. Kj с CDKs (Продължение)
| пример | структура | Κί CDK 4/D (пМ) | Κι CDK 2/A (nM) | к< CDK VB (μΜ) |
| С(49) | W | 23* | 10 | 0.034 |
| С(50) | 25.5* | 5.6 | 0.029 | |
| С(51) | 85* | 33.3 | ||
| С(52) | 11* | 105 | ||
| С(53) | г-оД | 85* | 180 | |
| С(54) | 34* | 453 | ||
| С(55) | 8.5* | 493 | 0.504 | |
| С(56) | 195* | 1020 | ||
| С(57) | 30* | 259 | ||
| С(58) | 34* | 306 |
a=D-видът циклин е D3; b=D-видът циклин е D1; с=D-видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| flpF!M9F | структура | IQ CDK A/D (nM) | K CDK 2/A (nM) | IQ CDK 1/B (μΜ) |
| С(59) | 100* | 135 | ||
| С(60) | 56’ | 574 | ||
| 1(25) | 639* | 280 | ||
| С(61) | 120’ | 1200 | ||
| С(62) | —W | 72’ | 1710 | |
| С(63) | 17* | 200 | 0.133 ί | |
| С(64) | 44000* | 42 μΜ | ||
| С(65) | ’Цю | 38000* | 14.3 μΜ | |
| С(66) | 53* | 574 | ||
| С(67) | 3170* | 13.2 μΜ | ί |
а=D-Видът циклин е D3; Ь=D-Видът циклин е D1; с=D-Видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| аример | структура | к< CDK 4/D (пМ) | К/ CDK 2/А (пМ) | Ъ CDK 1/В (рМ) |
| С(68) | >30 μΜ* | |||
| С(69) | :-—Д | 20* | 638 | |
| С(70) | --о-Д | 2.8* | 1120 | 1.37 |
| С(71) | 2* | 482 | 0.827 | |
| С(72) | 13.5* | 169 | ||
| С(73) | 6.3* | 6.8 | 0.02 | |
| С(74) | 4800* | 10.6 μΜ | ||
| С(75) | 23* | 1080 | ||
| С(76) | 2000* | 507 | ||
| С(77) | и | 3000* | None @ 5μΜ |
а=D-видът циклин е D3; Ь=D-видът циклин е D1; с=D-видът циклин е пресечен D3
Ί аблица I. Kj c CDKs (Продължение)
| пример | структура | K< CDK 4/D (nM) | K CDK 2/A (nM) | K, CDK 1/B (pM) |
| C(78) | 32* | 83 | ||
| C(79) | 54* | 162 | ||
| C(80) | 3.3’ | 220 | 0.325 | |
| C(81) | 12.3* | 872 | 1.24 | |
| C(82) | v/W- | 44.2* | 467 | |
| C(83) | 1800* | 32 μΜ | ||
| C(84) | 53* | 1040 | ||
| C(85) | 13* | 5.7 | ).0022 | |
| C(86) | 15* | 1100 | 1.31 | |
| C(87) | M- H | 9* | 607 | 0.826 |
a=D-видът циклин e D3; b=D-видът циклин e Dl; c=D-видът циклин e пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | Kf CDK 4/D (nM) | К/ CDK 2/A (nM) | K, CDK 1/B (pM) |
| С(88) | 65’ | 305 | ||
| С(89) | 55’ | 326 | ||
| G | 23* | 178 | ||
| С(90) | 27* | 771 | ||
| С(91) | 6.8* | 81 | ||
| С(92) | 63* | 9.4. | ||
| С(93) | 285’ | 1040 | ||
| С(94) | 41* | 1040 | 1.41 | |
| С(95) | 25* | <50 | 0.075 | |
| 0(5) | 5505 “ FF. | 159* | 233 |
а=£Х8идъш циклин е D3; Ь=D-Видът циклин е D1; с= D-Видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | к CDK 4/D (пМ) | К CDK 2/А (пМ) | К CDK 1/В фМ) |
| С(96) | 1.5* | 324 | 0.231 | |
| Н(1) | vva | 8.2’ | 370 | 0.681 |
| Н(2) | •зна ?*· р | 3.6* | 474 | 0.361 |
| С(97) | ма | 8.5* | 392 | ί |
| С(98) | 27* | 565 | 0.72 | |
| Н(3) | 2.4‘ | 405 | 0.472 | |
| J(D | 2.3* | 452 | 0.732 | |
| С(99) | 16.4* | 39.5 | 0.04 | |
| С(100) | “X | 6.5' | 620 | 0.911 |
| С(101) | м | 103* | 300 | 0.32 |
a=D-Bugbm циклин е D3; Ь=D-Видът циклин е D1; с=D-видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | структура | к< CDK 4/D (пМ) | к< CDK 2/A (nM) | Кг CDK 1/B (pM) |
| С(102) | 21* | 49 | 0.017 | |
| С(103) | no· | 595 | ||
| С(104) | 190’ | 730 | ||
| С(105) | 60* | 1060 | ||
| С(106) | 134’ | 1460 | ||
| J(2) | •смоон Р* - | 6.4’ | 135 | 0.405 |
| С(107) | 13.8’ | 12.5 | ||
| С(108) | 23’ | 6.8 | 0.009 | |
| С(109) | 83* | 28 | 0.035 | |
| С( 110) | 14* | 260 | 0.104 |
а=D-видът циклин е D3; Ь=D-видът циклин е D1; с=D-видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К, с CDKs (Продължение)
| пример | структура | к, CDK 4/D (пМ) | к, CDK ИК (пМ) | к< CDK 1/В (рМ) |
| С(111) | 21' | 216 | ||
| С(112) | 23* | 408 | ||
| С(113) | 17.3* | 238 | ||
| С(114) | 21* | 8.5 | 0.028 | |
| С(115) | 57* 55' | 18 | 0.05 | |
| J(3) | 00^¾. | 15* 19' | 572 | 2.0 |
| 3(4) | ;Л-Ч | 10.2* | 13.5 | 0.022 |
| С(116) | 121* | 120 | 0.077 | |
| 1(5) | 6.3* | 331 | 0.76 | |
| С(117) | 10' | 423 | 0.417 |
а=D-Видът циклин е D3; b=D-Bugbtn циклин е D1; с= D-Видът циклин е пресечен D3
Таблица I. К; с CDKs (Продължение)
| пример | стрз^ктура | к CDK 4/D (пМ) | к< CDK 2/А (пМ) | Ъ CDK 1/В фМ) |
| С(118) | 10.3’ | 191 | 0.097 | |
| С(119) | 24' | 86 | 0.247 | |
| С(120) | 10.9“ | 80 | 0.062 | |
| С(121) • | 10.6' | 953 | ||
| К | 43' | 364 | ||
| С(122) | 35' | 165 | ||
| J(6) | 8.1' | 548 | 0.511 | |
| С(123) | 15.4’ | 164 | ||
| С(124) | 17* | 611 | 0.68 | |
| С(125) | 5.4' | 602 | 0.65 |
а=1)-видът циклин е D3; Ь=D-видът циклин е D1; c=D-6ugwn циклин е пресечен D3
Таблица I. Kj c CDKs (Продължение)
| пример | структура | K CDK 4/D (nM) | K CDK 2/A (nM) | K< CDK 1/B ψΜ) |
| L | 22* | 0.193 | ||
| M | 46* | 290 | ||
| C(126) | 24' | 390 | ||
| C(127) | 26' | 215 | ||
| C(128) | 30' | 440 | ||
| C(129) | /4¾ | 64' | 270 | 1 |
a=D-Видът циклин e D3; b=D-Видът циклим e DI; c= D-Видът циклин e пресечен D3
Инхибиране на клетъчен растеж: оценка за цитотоксичност:
Инхибирането на клетъчен растеж се измерва, като се използва проба на тетразолова сол, което се базира на способността на жизнеспособни клетки да редуцират 3-(4,5диметилтиазол-2-ил) -2,5- [2Н] -дифенилтетразолов бромид (МТТ) до формазан (Mossman, Journal of Immunological Metods, vol. 65 (1983), pp. 55-58). След това водонеразтворимият виолетов формазанов продукт се доказва спектрофотометрично. Различни клетъчни линии (НСТ-116, Saos-2, U2-OS, SW480, COLO-205, RXF-393, М14, MDA-MB-468 и MCF7) се отглеждат в 96-гнездови плата. Клетките се посяват в подходяща среда при обем 135 μ 1/ гнездо в една от двете среди McCoy’s 5А (за Saos-2, U2-OS, SW480, и НСТ-116 клетки), RPMI (за COLO-205, RXF-393, М14 клетки), или Minimum Essential Medium Eagle (за MDAMB-468, и MCF7 клетки). Платата се инкубират 4 h преди добавяне на инхибиторни съединения. Различни концентрации на инхибиторни съединения се добавят в 0,5% (v/v) диметилсулфоксид (15 μΐ/гнездо) и клетките се слагат в инкубатор при 37°С (5% СО2) за четири до шест дни (в зависимост от клетъчния вид). В края на инкубацията се добавя МТТ към крайната концентрация от 0,2 mg/ml и клетките се инкубират повече от 4 h при 37°С. След центрофугиране на платата и отделяне на средата, абсорбцията на формазана (разтворен в диметилсулфоксид) се измерва при 540 nm, Концентрацията на инхибиторното съединение, причиняваща 50% инхибиране на растежа, се определя от линейната част на полулогаритмичната крива на инхибиторната концентрация в сравнение с процента на инхибиране. Всички резултати са сравнени спрямо контролни клетки, обработени само с 0,5% (v/v) диметилсулфоксид.
ТАБЛИЦА II. 1С$о с различни ракови клетъчни линии β МТТ анализ
| Таблица II: 1Ся,1См (μΜ) | |||||||||
| пример съединение | НСТ116 | U2-OS | Saos-2 | COLO- 205 | М14 melanoma | RXF- 393 | MCF-7 | MDA- MB-468 | SW-480 |
| А(1) | 2.5,10 | 4,9 | |||||||
| С(4) | 0.7,30 | 0.4,3 | |||||||
| А(3) | 41% @30 | 4 | 15% © 30 | ||||||
| С(5) | 6,25 | 3,9 | |||||||
| А(4) | 29% © 30 | 0@10, 66% © 30 | |||||||
| 1(19) | 16% © 30 | 22, (58% @30) | |||||||
| А(5) | 26, (85% @ 30) | 1.7,3 | |||||||
| Е(1) | 17% © 10 & 30 | .....- | 23% © 30 | ||||||
| А(6) | 20,30 | 5,15 |
| <#· | Таблица II: | 1Ся,1См | (μΜ) | ||||||
| пример съединение I | НСТ116 | U2-OS | Saos-2 | COLO· 205 | Μ14 melanoma | RXF- 393 | MCF-7 | MDA- MB-468 | SW-480 |
| А(9) | 20,30 | 4,10 | |||||||
| А(10) | 0.95,1.8 | 0.9,1.6 | 1.3,4.6 | 0.65,53 | 0.711-7 | 0.7,73 | |||
| С(8) | 18, >25 (88%) | ю, >25(84%) | 6.2,18.0 | 15, >25 (82%) | 6.8,15 | 83,20.0 | |||
| С(12) | 2.0,5.0 | 1.9, 6.0 | 11)43 | * | |||||
| С(24) | 0.7,1J | 1.9,3.0 | 1.4,18 | ||||||
| С(37) | 10.0,25.0 | 16.0^25(80 %) | 14.0р>25( 70%) | ||||||
| С(19) | 9.0,23.0 | 15.0, >25(77%) | 7.0,18.0 | ||||||
| F | 1.0,16 | 1.0,20.0 | 1.0,1.6 | ||||||
| С(20) | 6.1,25 | 63^-25(74% ) | 4.9,13.0 | ||||||
| С(21) | 9.0,22.0 | 22.0, >25(57%) | 13.0,23.0 | ||||||
| С(35) | 9.0,19.0 | 110,210 | 8.0,20.0 | • |
| Таблица II: | ICJ#, IC* (μΜ) | V | |||||||
| пример съединение | HCT116 | U2-OS | Saos-2 | COLO- 205 | M14 melanoma | RXF- 393 | MCF-7 | MDA- MB-468 | SW-480? |
| C(38) | 4.3,19.0 | no, >25(87%) | 3.0, >25(80%) | ||||||
| C(45) | 10,8.0 | 53,110 | 10,10.0 | • | |||||
| C(47) | 4.2,7.8 | 10.0,20.0 | 23,5.1 | ||||||
| C(48) | 034,0.70 | 1.0,13 | 0.42,0.75 ( | 0.29,0.60 | 0.6,1.8 | 03, 1.6 | 16, >25 (82%) | 026, 0.60 | |
| C(49) | 5.6,110 | 14.0,210 | 4.0,20.0 | ||||||
| C(SO) | 0.61,1.6 | 10,3.0 | 13,18 | 3.0, >25 (88%) | 0.48,13 | ||||
| C(52) | 83,17.0 | 15.0,23.0 | 9.0,210 | ||||||
| C(55) | 43,17.0 | 18, >25(74%) | 17, >25(69%) | ||||||
| C(«3) | 110,210 | 16.0, >25(84%) | 9.0,20.0 | ||||||
| C(69) | 5.0,15.0 | 14.0,26.0 | 110,26.0 | ||||||
| C(70) | 22,5.9 | S3, 11.0 | 53,12.0 | ||||||
| C(71) | 1.7,4.4 | 33,6.0 | 4.0,7.0 | 1.2, >5.0 | 10,1.8 | >5.0 |
100
| Таблица П: 1С», 1См*(рМ) | |||||||||
| пример съединение | НСТ116 | U2-OS | Sao$-2 | COLO* 205 | M14 melanoma | RXF- 393 | MCF-7 | MDA- MB-468 | SW-480 |
| С(73) | 1.4,3.4 | 4.1,93 | 13,5.0 | ||||||
| С(80) | 0.4,1.1 | 1.0,23 | 0.9,13 | 038,1.0 | 0.92,15 | 034, 13 | 0.4, 1.7 | 0.49,13 | |
| С(81) | 10.0,20.0 | 73,110 | 13.0,210 | >5.0 | 33, >5 | >5.0 | 3.9,16.0 | 4.7,93 | |
| С(82) | >25(1%) | >25(1%) | >25 . (15%) | • | |||||
| С(85) | 035,036 | 1.7,18 | 0.28,0.67 | 034,038 | 0.71,23 | 1.2, 3.0 | 33,13.0 | 031 039 | |
| С(8б) | 63,17.0 | 14,22 | 12,22 | ||||||
| С(87) | 0.95,19 | 1.8,4.0 | 10,4.0 | 039,1.7 | 13,43 | 13, 23 | |||
| С(88) | 19, >25 (70%) | >25 (26%) | 22, >25 (56%) | ||||||
| С(91) | 4.7,18.0 | 19.0, >25 | 5.9,23.0 | ||||||
| С(94) | 13,3.1 | 3.4, 6.0 | 12,5.0 | ||||||
| С(95) | 13,3.0 | 3.9,5.8 | 13,43 | ||||||
| D(5) | 1.9,5.0 | >25 | 17.0,25.0 | ||||||
| Таблица 11: 1Ся,1С«о (μΜ) | |||||||||
| пример съединение | НСТ116 | U2-OS | Saos-2 | COLO- 205 | M14 melanoma | RXF- 393 | MCF-7 | MDA* MB-468 | SW-480 |
| С(96) | 18.0, >25 (82%) | 8.0,110 | 4.110.0 | ||||||
| Н(1) | 038,1.4 | 0.85,13 | 0.73,1.4 | 0.2,0.6 | 14,9.0 | 0.46, 0.88 | |||
| Н(2) | 15.0,25.0 | 16.0,21.0 | 13.0,210 | ||||||
| С(97) | 3.9,11.0 | 10.0,21.0 | 9.0,20.0 | ||||||
| С(98) | 13,23 | 2.4,53 | 17,53 | ||||||
| Н(3) | 0.88,14 | 33,5.8 | 13,3.0 | ||||||
| J(l) | 13,3.0 | 33,5.9 | 1.0,5.9 | ||||||
| С(99) | 0.88,2.7 | 4.0,8.0 | 1.1,19 | ||||||
| С(100) | 23,6.1 | 110,210 | 43,10.0 | • | |||||
| С(102) | 1.1,2.4 | 3.1,5.4 | 038,12 | ||||||
| J(2) | 03,0.73 | 1.7,18 | 038,13 | 0.9,17 | 0.65,10 | 035, 1.1 | 0.48,1.7 | 034,0.7 | |
| С(107) | 23,7.0 | 7.9,12.0 | 5.7,110 | ||||||
| С(108) | 0.4, 1.4 | 1.4,4.8 | 031,3.2 |
101
| Таблица П: 1Ся,1См (рМ) | |||||||||
| пример съединение | НСГ116 | U2-OS | Saos-2 | COLO* 205 | М14 melanoma | RXF- 393 | MCF-7 | MDA- MB-468 | SW-480 |
| С(109) | 1.6.3.0 | 4.7,19.0 | 13,14.0 | ||||||
| С(110) | 0.64,1.7 | 0.7.1.6 | 0.89,1.8 | • | 0.4,1.7 | 0.44, 0.75 | |||
| С(111) | 1.7,3.8 | 3.0,5.5 | 3.8,5.9 | ||||||
| С(113) | 3.8,8.0 | 8.0,19.0 | 18,9.0 | ||||||
| С(114) | 1.1,18 | 3.0,5.2 | 13,4.8 | ||||||
| С(115) | 0.98,2.1 | 17,5.0 | 0.8,12 | ||||||
| J(3) | 0.9,2.8 | 2.9,5.2 · | 2.2,4.9 | ||||||
| J(5) | 0.7,1.6 | 1.0,1.8 | 0.9,-J3 | . | |||||
| С(117) | 1.8,19 | 0.9,1.7 | 0.89,13 | ||||||
| С(118) | 0.64,1.4 | 14,5.0 | 0.94,13 | ||||||
| С(119) | 4.0,7.0 | 7.8,110 | 7.0,13.0 | ||||||
| С(120) | 3S, 6.0 | 5.7,11.0 | 16,5.2 | ||||||
| С(121) | 15,5 3 | 6.0,11.0 | 5.1,110 | ||||||
| к | 3.5,6.2 | 33,6.0 | 6.0,13.0 | ||||||
| С(122) | 1.7,4.8 | 1.5,4.7 | 3.7,10.0 |
| Таблица II: IC^ICn (pM) | |||||||||
| пример съединение | HCT116 | U2-OS | Saos-2 | COLO- 205 | M14 melanoma | RXF- 393 | MCF-7 | MDA- MB-468 | SW-480 |
| J(6) | 0.26,0.6 | 031,13 | 0.47,0.77 | ||||||
| C(123) | 17,7.0 | 7.1,110 | 19,5.7 | ||||||
| C(124) | 034,1.6 | 13,23 | 0.98,13 | ||||||
| C(125) | 0.6113 | 1.123 | 0.9,13. | ||||||
| L | . >123 | i | |||||||
| M | >25 | ||||||||
| C(126) | 03,1.4 |
102 pRb имунопоглъщане:
Способността на съединенията да инхибират фосфорилиране на ретинобластомния протеин (pRb) се оценява по западен анализ на поглъщане. Използва се анти-Rb антитяло, за да се измери превръщането на хиперфосфорилирания pRb до хипофосфорилирания pRb. Използва се антифосфо-Rb (ser78O) антитяло за специфично измерване на дефосфорилиране на серин 780, място, което предварително е показано, че ще бъде фосфорилирано чрез СОК4/циклин D. Инхибиране на pRb фосфорилиране е отбелязано с “+ в таблица III по-долу, а неуспех да се инхибира pRb фосфорилиране е отбелязано с в таблицата.
Човешки чревни туморни клетки (НСТ116 клетки; 5x10б) се посяват върху блюда 10 тМ и се оставят да растат цяла нощ. Пет микромола от всяко съединение се добавят за 12 h. След това клетките се събират и центрофугират. Клетъчните гранули се лизират чрез добавяне на 100 μΐ лизисен буфер (50тМ
HEPES (pH 7,0), 250 тМ NaCl, 5 тМ етилен^ диаминтетраоцетна киселина, 0,1% Nonidet^P40, Г mM дйтиотрейтол, 2 шМ натриев пирофосфат, 1 тМ натриев ортованадат, lpg/ ml апротонин, lgg/ml леупептин, 50 pg/ml фенилметилсулфонил флуорид). 4 pg протеин се отделят чрез натриев додецил сулфатно10 полиакриламид гелна електрофореза (SDSPAGE) върху 6% гел. Протеините се прехвърлят върху нитроцелулоза и се блокират с 5 % блокиращ буфер в тройно буфериран физиологичен разтвор цяла нощ. Анти-Rb антитялото (Pharmingen), антифосфо-Rb (Ser 780) антитялото (MBL) и вторично антитяло се инкубират 1 h при стайна температура, последвано от тристепенно промиване в 0,01 Tween-20 в тройнобуфериран физиологичен разтвор. Rb протеинът се открива, като се използва хемилуминесценция в съответствие с производителя (Amersham).
Таблица III: Инхибиране на pRb фосфорилиране
| Пример Съединение | Инхибират pRb фосфорилиране | Инхибират pRb (ser 780) фосфорилиране |
| С(85) | + | + |
| J(2) | + | + |
| С(80) | + | + |
| С(48) | + | + |
| Н(1) | + | + |
| С(50) | + | + |
| С(87) | + | + |
| С(73) | . + | + |
| С(81) . | + | + |
| С(94) | + | + |
| F | - | - |
| С(71) | + | + |
4RW·
103
Горните примери илюстрират съединения съгласно формула I и анализа, който може да бъде направен, за да се определят нивата на тяхната активност срещу различните CDK/ циклинови комплекси. Такива или други подходящи анализи, известни в областта, могат да бъдат използвани, за да се избере инхибитор, притежаващ желаното ниво на активност срещу избрания обект.
Изобретението е илюстрирано чрез специфични и предпочитани случаи, които не ограничават неговия обхват.
Патентни претенции
Claims (17)
1. Съединение с формула в която R1 е заместена или незаместена група, избрана от С16-алкил; С, 6-алкенил; С,-6 -алкинил; С, 6-алкоксил; С} 6-алкохол; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран, или некондензиран полициклен циклоалкил, по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, арил, по-специално фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил; карбонил; етер; (С16-алкил)-карбонил; (С16-алкил)-арил; (С16алкил) -циклоалкил; (С16-алкил)-( С16-алкоксил); арил-( С16-алкоксил); тиоетер; тиол; исулфонил; където когато R1 е заместен, всеки заместител е независимо халоген; халоалкил; С16-алкил; С] 6-алкенил; С, 6-алкинил; хидроксил; С16-алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; естер; кислород; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, циклоалкил, по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил; или карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, арил, по-специално фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил; и R2 е карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена, пръстенна структура, по-специално ортозаместена ароматна пръстенна структура, такава като о-заместен фенил или тиенил, или 1,2-заместен циклоалкил, или циклоалкенилова пръстенна структура, такава като 2-заместен циклопент-
1-енил, R2 включват заместени или незаместени о-халофенил, по-специално о-флуорофенил, о- хлорофенил, о-йодофенил, или о-бромофенил, — о-нитрофенил, о-аминофенил, о-С, 6алкилфенил, о-С16-алкоксифенил по-специално о-метоксифенил или о-етоксифенил, о-С16алкоксибензотиофенил, о-метилтиофенил, 7 бензонитрил и карбоксибензил, R2 включват ? орто-дизаместени арили, по-специално 2,6- ... дихалофенил, 2,6-дифлуорофенил, 2-хало-6дихалофенил, 2,6-дифлуорофенил, 2-хало-6трифлуорометилфенил, 2-флуоро-6- „ трифлуорометилфенил, притежаваща заместител на позиция, съседна на точката на присъединяване, която пръстенна структура е по желание по-нататък заместена, където всеки заместител на R2 независимо е халоген; халоалкил; С, 6-алкил; С16-алкенил; С16алкинил; хидроксил; С16-алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; естер; кислород; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, циклоалкил, по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил; или карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, арил, поспециално фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил,
104 пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил; или фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I.
2. Съединение, фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където когато R1 е заместен, всеки заместител е независимо халоген, халоалкил; С, 6-алкил, С1б-алкенил, Cj 6-алкинил, хидроксид, кислород, Cj 6алкоксил, амино, нитро, тиол, тиоетер, имин, циано, амидо, фосфонато, фосфин, карбоксил, тиокарбонил, сулфонил, сулфонамид, кетон, алдехид или естер; и всеки заместител на R2 независимо е халоген, халоалкил, С16-алкил,
С16-алкенил, С( 6-алкинил, хидроксид, Смалкоксил, амино, нитро, тиол, тиоетер, имин, циано, амидо, фосфонато, фосфин, карбоксил, тиокарбонил, сулфонил, сулфонамид, кетон, 5 алдехид или естер.
3. Съединение, фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където R1 е заместена фенилова група.
4. Съединение, фармацевтично приемлива 10 сол съгласно претенция 1, където R1 е фенил, заместен с алкиламинова или пиридилова група.
5. Съединение, фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където R1 е избран от групата, включваща:
105
6. Съединение, фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където R1 е фенил, заместен с по желание заместен карбонил или сулфонамид.
7. Съединение, фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където R1 е избран от групата, включваща:
където R3 е избран от групата, включваща С16-алкил, СЬ6-алкокси, арил, арилокси и амин.
8. Съединение, фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където R2 е ортозаместен фенил или тиенил.
9. Съединение, фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където R2 е ΟΙ 5 халофенил или о-дихалофенил.
10. Съединение, фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 9, където R2 е одифлуорофенил.
11. Съединение съгласно претенция 1,
20 избрано от групата, включваща:
и негови фармацевтично приемливи соли.
12. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, включваща:
106 и негови фармацевтично приемливи соли.
13. Съединение, избрано от групата,
107 или фармацевтично приемлива сол на посоченото съединение.
14. Фармацевтичен състав, включващ:
(а) количество от агент за контрол на клетъчния цикъл, което ефективно да инхибира CDK4 или СОК4/циклин комплекс, като споменатият агент за контрол на клетъчния цикъл е избран от групата, включваща:
(i) съединение с формула (I) в която R' е заместена или незаместена група, избрана от С16-алкил; С^-алкенил; Сь 6-алкинил; С16-алкоксил; Cj 6-алкохол; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен циклоалкил, по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, арил, по-специално фенил, нафтил, пиролил, индолнл, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил; карбонил; етер; (С16-алкил)-карбонил; (С^-алкил)-арил; (С16алкил) -циклоалкил; (С| 6-алкил) - (С16-алкоксил); арил-(С] 6-алкоксил); тиоетер; тиол; и сулфонил; където когато R1 е заместен, всеки заместител е независимо халоген; халоалкил; С16-алкил; С16-алкенил; С16-алкинил; хидроксил; С( 6-алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; естер; кислород; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, циклоалкил, по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил; или карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, арил, по-специално фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил; и R2 е карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена, пръстенна структура, по-специално ортозаместена ароматна пръстенна структура, такава като озаместен фенил или тиенил, или 1,2-заместен циклоалкил, или циклоалкенилова пръстенна структура, такава като 2-заместен циклопент1 -енил, R2 включват заместени или незаместени о-халофенил, по-специално о-флуорофенил, охлорофенил, о-йодофенил, или о-бромофенил, о-нитрофенил, о-аминофенил, о-СЬ6алкилфенил, о-С, 6-алкоксифенил, поспециално о-метоксифенил или о-етоксифенил, о-С1(-алкоксибензотиофенил, о-метилтиофенил, бензонитрил и карбоксибензил, R2 включват ортодизаместени арили, по-специално 2,6дихалофенил, 2,6-дифлуорофенил, 2-хало-6дихалофенил, 2,6-дифлуорофенил, 2-хало-6трифлуорометилфенил, 2-флуоро-6трифлуорометилфенил, притежаваща заместител на позиция, съседна на точката на присъединяване, която пръстенна структура е по желание по-нататък заместена, където всеки заместител на R2 е независимо халоген; халоалкил; С16-алкил; С^алкенил; Сг 6-алкинил; хидроксид; С| 6алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; естер; кислород; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, циклоалкил, поспециално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил; или карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, арил, по-специално фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил; ‘ (ii) фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
15. Използване на агент за контрол на
108 клетъчния цикъл, избран от групата, включваща съединение с формула в която R1 е заместена или незаместена група, избрана от: С|6-алкил; С| 6-алкенил; Cwалкинил; С16-алкоксил; Cj 6-алкохол; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен циклоалкил, по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, арил, по-специално фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил; карбонил; етер; (С16-алкил)-карбонил; (С16-алкил)-арил; (С16алкил) -циклоалкил; (С16-алкил)- (С16-алкоксил); арил-(С16-алкоксил); тиоетер; тиол; и сулфонил; където когато R1 е заместен, всеки заместител е независимо халоген; халоалкил; Cj 6-алкил; С16-алкенил; Cj 6-алкинил; хидроксил; кислород; Cj 6-алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; или естер; и R2 е карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена, пръстенна структура, по-специално ортозаместена ароматна пръстенна структура, такава като о-заместен фенил или тиенил, или 1,2-заместен циклоалкил, или циклоалкенилова пръстенна структура, такава като 2-заместен циклопент-1-енил, R2 включва заместени или незаместени о-халофенил, поспециално о-флуорофенил, о-хлорофенил, ойодофенил, или о-бромофенил, о-нитрофенил, о-аминофенил, o-Cj 6-алкилфенил, o-Cj 6алкоксифенил, по-специално о-метоксифенил или о-етоксифенил, о-С, 6-алкоксибензотиофенил, о-метилтиофенил, бензонитрил и карбоксибензил, R2 включва орто-дизаместени арили, по-специално 2,6-дихалофенил, 2,6дифлуорофенил, 2-хало-6-дихалофенил, 2,6-дифлуорофенил, 2-хало-6-трифлуорометилфенил,
2-флуоро-6-трифлуорометилфенил, притежаваща заместител на позиция, съседна на точката на присъединяване, която пръстенна структура е по желание по-нататък заместена, където всеки заместител на R2 е независимо халоген; халоалкил; С16-алкил; С16-алкенил; С16-алкинил; хидроксид; С( 6-алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; или естер; и фармацевтично приемливи соли на съединения с формула I, за производство на лекарство за лечение на заболяване или смущение, осъществено чрез инхибиране на CDK4 или CDK/4 циклин комплекс спрямо пациент, нуждаещ се от такова лечение.
16. Съединение с формула в която R1 е избран от:;
Н»№- \ « лт- г· и R2 е заместен или незаместен; карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена, пръстенна структура; по-специално ортозаместена ароматна пръстенна структура, такава като о-заместен фенил или тиенил, или 1,2-заместен циклоалкил, или циклоалкенилова пръстенна структура, такава като 2-заместен циклопент-1-енил, R2 включват заместени или незаместени о-халофенил, поспециално о-флуорофенил, о-хлорофенил, о
109 йодофенил, или о-бромофенил, о-нитрофенил, о-аминофенил, о-С16-алкилфенил, о-С16-алкоксифенил, по-специално о-метоксифенил или оетоксифенил, о-С, 6-алкоксибензотиофенил, ометилтиофенил, бензонитрил и карбоксибензил, R2 включват ортодизаместени арили, по-специално 2,6-дихалофенил, 2,6-дифлуорофенил, 2-хало-6-дихалофенил, 2,6-дифлуорофенил, 2хало-6-трифлуорометилфенил, 2-флуоро-6трифлуорометилфенил, където, по желание всеки заместител на R2 е независимо халоген; кислород; халоалкил; С16-алкил; С16-алкенил; С) 6-алкинил; хидроксил; С| 6-алкоксил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, циклоалкил, по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен арил, по-специално фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; или естер; или фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I.
17. Фармацевтичен състав, включващ:
(а) ефективно количество за инхибиране на CDK или CDK/циклин комплекс от агент за контрол на клетъчния цикъл, избран от:
(i) съединения с формула в която R1 е избран от:
и R2 е заместен или незаместен; карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или некондензирана полициклена, пръстенна структура; по-специално ортозаместена ароматна пръстенна структура, такава като о-заместен фенил или тиенил, или 1,2-заместен циклоалкил, или циклоалкенилова пръстенна структура, такава като 2-заместен циклопент-1 -енил, R2 включват заместени или незаместени о-халофенил, по-специално о-флуо- ; рофенил, о-хлорофенил, о-йодофенил, или о-бромофенил, о-нитрофенил, о-аминофенил, о-С16 алкилфенил, о-См-алкоксифенил, по-специал- х но о-метоксифенил или о-етоксифенил, о-С16- £ алкоксибензотиофенил, о-метилтиофенил, бензо- ~ нитрил и карбоксибензил, R2 включват ортодизаместени арили, по-специално 2,6-дихало- фенил, 2,6-дифлуорофенил, 2-хало-6-дихалофенил, 2,6-дифлуорофенил, 2-хало-6-трифлуорометилфенил, 2-флуоро-6-трифлуоро- -метилфенил, където, по желание, всеки за- местител на R2 е независимо халоген; кислород; халоалкил; С16-алкил; С16-алкенил; С16-алкинил; хидроксил; С] 6-алкоксил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен, циклоалкил, по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил; карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен арил, по-специално фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пири
110 мидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил; амино; нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; или естер;
(ii) фармацевтично приемливи соли на съединения с формула I; и (б) фармацевтично приемлив носител.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6363497P | 1997-10-27 | 1997-10-27 | |
| US6366697P | 1997-10-28 | 1997-10-28 | |
| PCT/US1998/022809 WO1999021845A2 (en) | 1997-10-27 | 1998-10-27 | 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104478A BG104478A (bg) | 2001-02-28 |
| BG64195B1 true BG64195B1 (bg) | 2004-04-30 |
Family
ID=26743609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104478A BG64195B1 (bg) | 1997-10-27 | 2000-05-26 | Производни на 4-аминотиазол, тяхното получаване и използване като инхибитори на циклинзависими кинази |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6569878B1 (bg) |
| EP (1) | EP1056732B1 (bg) |
| JP (1) | JP2004500304A (bg) |
| KR (1) | KR20010082501A (bg) |
| CN (1) | CN1158269C (bg) |
| AP (1) | AP1445A (bg) |
| AT (2) | ATE332896T1 (bg) |
| AU (1) | AU738792B2 (bg) |
| BG (1) | BG64195B1 (bg) |
| BR (1) | BR9815200A (bg) |
| CA (1) | CA2306082A1 (bg) |
| DE (2) | DE69835241T2 (bg) |
| EA (1) | EA003527B1 (bg) |
| EE (1) | EE200000289A (bg) |
| ES (2) | ES2267873T3 (bg) |
| GE (1) | GEP20032896B (bg) |
| HR (1) | HRP20000222A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0004512A3 (bg) |
| ID (1) | ID24372A (bg) |
| IL (1) | IL135574A0 (bg) |
| IS (1) | IS5462A (bg) |
| LT (1) | LT4855B (bg) |
| LV (1) | LV12592B (bg) |
| NO (1) | NO20001955L (bg) |
| NZ (1) | NZ503788A (bg) |
| OA (1) | OA11352A (bg) |
| PL (1) | PL342447A1 (bg) |
| RO (1) | RO119463B1 (bg) |
| SI (1) | SI20324A (bg) |
| SK (1) | SK5212000A3 (bg) |
| TR (1) | TR200001081T2 (bg) |
| UA (1) | UA66810C2 (bg) |
| WO (1) | WO1999021845A2 (bg) |
| YU (1) | YU22400A (bg) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID24372A (id) * | 1997-10-27 | 2000-07-13 | Agouron Pharma | SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs |
| UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
| CA2345146C (en) * | 1998-09-22 | 2010-02-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanophenyl derivative |
| US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
| US6214852B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| BRPI0009721B1 (pt) | 1999-04-15 | 2018-11-21 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | inibidores de tirosina quinase de proteína cíclica |
| UA71971C2 (en) * | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
| PE20010306A1 (es) * | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
| US7141581B2 (en) | 1999-07-02 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use |
| TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
| US6114365A (en) * | 1999-08-12 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
| US6515004B1 (en) | 1999-12-15 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
| HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
| WO2001056567A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Novo Nordisk A/S | 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors |
| EP1274706A1 (en) | 2000-04-18 | 2003-01-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinases |
| KR100423899B1 (ko) * | 2000-05-10 | 2004-03-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸 |
| EP1307462A2 (en) * | 2000-08-09 | 2003-05-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases |
| ES2238463T3 (es) | 2000-08-18 | 2005-09-01 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Hidroxiimino-fluorenos heterociclicos y uso para inhibir proteina-quinasas. |
| EP1712550A3 (en) * | 2000-12-22 | 2009-07-15 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors |
| CN100357278C (zh) * | 2000-12-22 | 2007-12-26 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物 |
| US6756374B2 (en) | 2001-01-22 | 2004-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles having antiproliferative activity |
| ES2255621T3 (es) * | 2001-06-22 | 2006-07-01 | MERCK & CO., INC. | Inhibidores de tirosina quinasa. |
| HN2002000156A (es) * | 2001-07-06 | 2003-11-27 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización. |
| EP1724270A3 (en) | 2001-07-19 | 2007-01-03 | Pfizer Italia S.r.l. | Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| EP1417188A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-05-12 | Novo Nordisk A/S | Novel 2,4-diaminothiazole derivatives |
| AU2003237009B2 (en) | 2002-01-22 | 2008-10-02 | Warner-Lambert Company Llc | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones |
| US6818663B2 (en) * | 2002-05-17 | 2004-11-16 | Hoffmann-La Roches | Diaminothiazoles |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| US6872724B2 (en) | 2002-07-24 | 2005-03-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs with tyrosine kinase activity |
| AU2003281664A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-02-16 | Pfizer Products Inc. | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |
| AU2003253364B2 (en) * | 2002-08-07 | 2007-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
| US7157455B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-01-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives |
| CA2515728A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Pfizer Inc. | Antiproliferative 2-(sulfo-phenyl)-aminothiazole derivatives |
| BRPI0407618A (pt) * | 2003-02-21 | 2006-02-21 | Pfizer | derivados de tiazole amino substituidos com cicloalquilo contendo n e composições farmacêuticas para inibição da proliferação celular e métodos para a sua utilização |
| PL1635824T3 (pl) | 2003-06-03 | 2010-01-29 | Novartis Ag | 5-Członowe heterocykliczne inhibitory P-38 |
| DK2298743T3 (da) | 2003-06-26 | 2012-11-26 | Novartis Ag | p38-Kinaseinhibitorer på grundlag af en 5-leddet heterocyclisk ring |
| TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
| PL1651612T3 (pl) | 2003-07-22 | 2012-09-28 | Astex Therapeutics Ltd | Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3) |
| DK1651615T3 (da) | 2003-07-29 | 2010-05-25 | High Point Pharmaceuticals Llc | Pyridazinyl-piperaziner og anvendelse deraf som histamin-H3-receptorligander |
| WO2005047504A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Induction of cellular senescence by cdk4 disruption for tumor suppression and regression |
| EP1699477A2 (en) * | 2003-12-11 | 2006-09-13 | Theravance, Inc. | Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases |
| EP1550372A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-06 | Bayer CropScience GmbH | Plant growth regulation |
| BRPI0507271A (pt) * | 2004-01-30 | 2007-06-26 | Ab Science | 2-(3-substituìda-aril)amino-4-aril-tiazóis como inibidores de tirosina cinase |
| US7179827B2 (en) | 2004-03-31 | 2007-02-20 | Lexicon Genetics Incorporated | Thiazoles and methods of their use |
| US7211576B2 (en) * | 2004-04-20 | 2007-05-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles |
| JP2008503446A (ja) | 2004-05-06 | 2008-02-07 | プレキシコン，インコーポレーテッド | Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用 |
| US7405220B2 (en) | 2004-06-09 | 2008-07-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolopyrimidines |
| US7423053B2 (en) * | 2004-07-15 | 2008-09-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Aminothiazole derivatives |
| US7423051B2 (en) | 2004-07-15 | 2008-09-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,6-diaminopyridine derivatives |
| CA2583428A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Plexxikon, Inc. | Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors |
| US7253285B2 (en) * | 2004-09-17 | 2007-08-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines |
| US7241893B2 (en) * | 2004-09-17 | 2007-07-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Thiazolinone 2-substituted quinolines |
| WO2006040049A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel azaindole thiazolinones as anti-cancer agents |
| AU2005321091B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-04-12 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and Aurora kinases |
| US20080312223A1 (en) | 2004-12-30 | 2008-12-18 | Astex Therapeutics Limited | Thiazole And Isothiazole Derivatives That Modulate The Activity Of CDK, GSK And Aurora Kinases |
| EP1845973B1 (en) | 2005-01-21 | 2015-08-12 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| AU2006207321B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-09-06 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| US7304074B2 (en) | 2005-04-05 | 2007-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 1,5-naphthyridine azolinones |
| AU2006264966B2 (en) | 2005-07-04 | 2013-02-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Histamine H3 receptor antagonists |
| AU2006274733B2 (en) | 2005-07-30 | 2010-09-16 | Astrazeneca Ab | Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders |
| US7705009B2 (en) * | 2005-11-22 | 2010-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives |
| KR101280333B1 (ko) | 2006-03-28 | 2013-07-02 | 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 히스타민 ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸 |
| US8318927B2 (en) | 2006-05-23 | 2012-11-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament |
| SI2079732T1 (sl) | 2006-05-29 | 2012-03-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H |
| US8153792B2 (en) * | 2007-02-13 | 2012-04-10 | Ab Science | Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors |
| RU2009140182A (ru) * | 2007-05-11 | 2011-06-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Гетариланилины в качестве модуляторов для бета-амилоида |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| US9376664B2 (en) | 2010-06-14 | 2016-06-28 | The Scripps Research Institute | Reprogramming of cells to a new fate |
| US9321737B2 (en) * | 2012-02-02 | 2016-04-26 | Senex Biotechnology Inc | CDK8-CDK19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer |
| CN102977049A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-03-20 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种2-氨基-4-环丙基-5-羧酸乙酯噻唑的合成方法 |
| CA2911902A1 (en) | 2013-05-07 | 2014-11-13 | The Regents Of The University Of California | Radiomitigating pharmaceutical formulations |
| CN104628627A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-05-20 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种1-boc-4-氨基哌啶的合成方法 |
| CN106854200B (zh) * | 2015-12-08 | 2019-05-21 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 色瑞替尼及其中间体的制备方法 |
| WO2018089902A1 (en) * | 2016-11-13 | 2018-05-17 | Apogee Biotechnology Corporation | Diaminothiazole compounds, compositions and methods of use |
| CA3048376A1 (en) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | Riken | Bmp-signal-inhibiting compound |
| WO2018136766A1 (en) | 2017-01-19 | 2018-07-26 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel bridged bicycloalkyl-substituted aminothizoles and their methods of use |
| CN113321647A (zh) | 2018-06-15 | 2021-08-31 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| CN109897014A (zh) * | 2019-04-17 | 2019-06-18 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种1-（取代苯基）-4-甲基哌嗪的工艺制备方法 |
| CN114099503A (zh) * | 2020-09-01 | 2022-03-01 | 乔海灵 | 化合物作为cyp2e1抑制剂的应用 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3530161A (en) | 1968-08-19 | 1970-09-22 | Shell Oil Co | Aromatic isothiocyanate production |
| BE792402A (fr) | 1971-12-07 | 1973-06-07 | Ciba Geigy | Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent |
| CH593806A5 (bg) | 1974-11-14 | 1977-12-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4086239A (en) | 1977-07-01 | 1978-04-25 | Stauffer Chemical Company | Thiazole bis-phosphates and phosphonates, intermediates, and insecticidal compositions and methods |
| US4649146A (en) | 1983-01-31 | 1987-03-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3804531A1 (de) | 1988-02-13 | 1989-08-24 | Bayer Ag | 5-cyano-2,4-diamino-thiazol-derivate |
| IE68593B1 (en) | 1989-12-06 | 1996-06-26 | Sanofi Sa | Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5620963A (en) | 1991-10-15 | 1997-04-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
| US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| ATE159009T1 (de) * | 1991-05-10 | 1997-10-15 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
| WO1993006123A1 (en) | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Human cyclin e |
| US5262409A (en) | 1991-10-11 | 1993-11-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Binary tumor therapy |
| US5441880A (en) | 1991-11-18 | 1995-08-15 | Cold Spring Harbor Laboratory | Human cdc25 genes, encoded products and uses thereof |
| US5302706A (en) | 1991-12-16 | 1994-04-12 | Baylor College Of Medicine | Senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis |
| US5596079A (en) | 1991-12-16 | 1997-01-21 | Smith; James R. | Mimetics of senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis |
| EP0640102B1 (en) | 1992-04-10 | 2006-08-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Activation-state-specific phosphoprotein immunodetection |
| WO1994007522A1 (en) | 1992-09-30 | 1994-04-14 | Yale University | Therapeutic and diagnostic methods and compositions based on transducin-like enhancer of split proteins and nucleic acids |
| US5543291A (en) | 1993-01-29 | 1996-08-06 | Dana Farber Cancer Institute | Method of detecting carcinoma |
| DE69435137D1 (de) | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| US5443962A (en) | 1993-06-04 | 1995-08-22 | Mitotix, Inc. | Methods of identifying inhibitors of cdc25 phosphatase |
| US5514571A (en) | 1993-08-05 | 1996-05-07 | University Technologies International Inc. | Cyclin D1 negative regulatory activity |
| US5473056A (en) | 1993-10-13 | 1995-12-05 | Merck & Co., Inc. | E2F-2, a novel mammalian transcription factor |
| US5532167A (en) | 1994-01-07 | 1996-07-02 | Beth Israel Hospital | Substrate specificity of protein kinases |
| US5484710A (en) | 1994-01-14 | 1996-01-16 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method of down-regulating a gene linked to a P-53 responsive element |
| US5625031A (en) | 1994-02-08 | 1997-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein |
| AU685627B2 (en) | 1994-03-18 | 1998-01-22 | Myriad Genetics, Inc. | Germline mutations in the MTS gene and method for detecting predisposition to cancer at the MTS gene |
| US5496831A (en) | 1994-05-13 | 1996-03-05 | The General Hospital Corporation | Inhibition of insulin-induced adiposis |
| US5631156A (en) | 1994-06-21 | 1997-05-20 | The University Of Michigan | DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein |
| US5571523A (en) | 1995-03-09 | 1996-11-05 | President And Fellows Of Harvard College | Antioxidant-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells |
| US5733920A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
| ATE236161T1 (de) | 1995-11-01 | 2003-04-15 | Novartis Pharma Gmbh | Purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5849733A (en) | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
| TW513418B (en) | 1996-07-31 | 2002-12-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazole derivatives, their production and use |
| DZ2285A1 (fr) | 1996-08-08 | 2002-12-25 | Smithkline Beecham Corp | Inhibiteurs de protéase de la cystéine. |
| GB9621757D0 (en) | 1996-10-18 | 1996-12-11 | Ciba Geigy Ag | Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use |
| ES2301194T3 (es) | 1997-02-05 | 2008-06-16 | Warner-Lambert Company Llc | Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular. |
| ID24372A (id) * | 1997-10-27 | 2000-07-13 | Agouron Pharma | SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs |
| UA71971C2 (en) * | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
-
1998
- 1998-10-27 ID IDW20000740A patent/ID24372A/id unknown
- 1998-10-27 DE DE69835241T patent/DE69835241T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-27 KR KR1020007004392A patent/KR20010082501A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-27 GE GEAP19985301A patent/GEP20032896B/en unknown
- 1998-10-27 PL PL98342447A patent/PL342447A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-10-27 IL IL13557498A patent/IL135574A0/xx unknown
- 1998-10-27 WO PCT/US1998/022809 patent/WO1999021845A2/en active IP Right Grant
- 1998-10-27 AT AT02001881T patent/ATE332896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-27 YU YU22400A patent/YU22400A/sh unknown
- 1998-10-27 CN CNB988104741A patent/CN1158269C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-27 BR BR9815200-9A patent/BR9815200A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-27 HU HU0004512A patent/HUP0004512A3/hu unknown
- 1998-10-27 DE DE69833223T patent/DE69833223T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-27 JP JP2000517957A patent/JP2004500304A/ja active Pending
- 1998-10-27 EE EEP200000289A patent/EE200000289A/xx unknown
- 1998-10-27 UA UA2000042107A patent/UA66810C2/uk unknown
- 1998-10-27 EA EA200000464A patent/EA003527B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-27 SI SI9820068A patent/SI20324A/sl unknown
- 1998-10-27 ES ES02001881T patent/ES2267873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-27 NZ NZ503788A patent/NZ503788A/xx unknown
- 1998-10-27 US US09/179,744 patent/US6569878B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-27 RO ROA200000423A patent/RO119463B1/ro unknown
- 1998-10-27 ES ES98957393T patent/ES2256968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-27 AU AU13664/99A patent/AU738792B2/en not_active Ceased
- 1998-10-27 EP EP98957393A patent/EP1056732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-27 AP APAP/P/2000/001795A patent/AP1445A/en active
- 1998-10-27 AT AT98957393T patent/ATE315553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-27 CA CA002306082A patent/CA2306082A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-27 TR TR2000/01081T patent/TR200001081T2/xx unknown
- 1998-10-27 SK SK521-2000A patent/SK5212000A3/sk unknown
-
2000
- 2000-04-14 NO NO20001955A patent/NO20001955L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 LT LT2000033A patent/LT4855B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 HR HR20000222A patent/HRP20000222A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 IS IS5462A patent/IS5462A/is unknown
- 2000-04-25 OA OA1200000120A patent/OA11352A/en unknown
- 2000-05-03 LV LVP-00-51A patent/LV12592B/en unknown
- 2000-05-26 BG BG104478A patent/BG64195B1/bg unknown
-
2003
- 2003-03-13 US US10/388,851 patent/US20030220326A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64195B1 (bg) | Производни на 4-аминотиазол, тяхното получаване и използване като инхибитори на циклинзависими кинази | |
| SK17302001A3 (sk) | Tiazolové zlúčeniny a farmaceutické zmesi na inhibíciu proteínkináz a na metódy ich využívania | |
| JP5205276B2 (ja) | 酵素阻害剤 | |
| EP1300401B1 (en) | Thiazole derivatives for use as antiinflammatories | |
| AU2005210254A1 (en) | Pyridinyl - or pyrimidinyl thiazoles with protein kinase inhibiting activity | |
| AU2005247682A1 (en) | 2-substituted-4-heteroaryl-pyrimidines useful for the treatment of proliferative disorders | |
| CA2452609A1 (en) | Thiazole benzamide derivatives and pharmaceutical compositions for inhibiting cell proliferation, and methods for their use | |
| JP2005508931A (ja) | 抗増殖性化合物としてのｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−ｎ−フェニルアミン類 | |
| KR100909953B1 (ko) | 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 | |
| US6566363B2 (en) | Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them | |
| DE102005005395A1 (de) | Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| JP2007509892A (ja) | チアゾリジノン類、それらの生成及び医薬剤としての使用 | |
| EP1215208A2 (en) | 4-Aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases | |
| CZ20001285A3 (cs) | Substituované 4-aminothiazol-2-ylové sloučeniny jako inhibitory cyklin-dependentních kinas | |
| MXPA00003812A (en) | 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases | |
| NZ517419A (en) | 4-aminothiazole derivatives and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases | |
| US6156776A (en) | Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections | |
| KR20090007675A (ko) | 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 |