CN105566181A

CN105566181A - 4-甲磺酰基甲苯的合成方法

Info

Publication number: CN105566181A
Application number: CN201610132938.8A
Authority: CN
Inventors: 樊彬; 王玲; 陶明; 陈育亮; 吕雪皓; 廖祖态
Original assignee: JIANGXI RENMING PHARMACEUTICAL CHEMICAL INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: Jiangxi Yang Fan New Material Co., Ltd.
Priority date: 2016-03-09
Filing date: 2016-03-09
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2036-03-09
Also published as: CN105566181B

Abstract

本发明公开了一种4-甲磺酰基甲苯的合成方法，依次进行如下步骤：以4-甲基苯磺酰氯为起始原料，经熔融进料，在碱性水溶液中与亚硫酸钠发生还原反应，从而生成4-甲基苯亚磺酸钠；甲基苯亚磺酸钠与氯甲烷进行甲基化反应，反应所得产物经过滤、重结晶等后处理，得产品4-甲磺酰基甲苯。本发明一锅法将氯磺酰基转化成甲磺酰基，简化了生产设备和工艺操作，减少了物料转移带来的损失，提高了产品收率。

Description

4-甲磺酰基甲苯的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-甲磺酰基甲苯的合成方法。

背景技术

4-甲磺酰基甲苯，分子式C₈H₁₀O₂S，CAS号3185-99-7，分子量170.0，熔点84～89℃，沸点311.7℃，结构式如S-1所示。

4-甲磺酰基甲苯是对甲砜基苯丝氨酸乙酯的主要原料，对甲砜基苯丝氨酸乙酯又是生产甲砜霉素、氟洛芬的重要中间体。同时它又是一种杀螨药物，可防治棉花、果树、蔬菜等作物的各种螨虫。

目前文献报道的4-甲磺酰基甲苯的合成工艺主要有3种。分别以甲苯、4-甲基苯硫酚、4-甲基苯磺酰氯为初始原料，具体如下：

(1)文献(PeyronneauM,etal.,Eur.J.Org.Chem.,2004(22):4636-4640)报道了使用甲苯为原料，与甲基磺酰氯催化反应得到4-甲磺酰基甲苯和2-甲磺酰基甲苯的混合物，原料转化率达到92％，但目标产物4-甲磺酰基甲苯的收率不到60％，反应方程式如S-2所示。该方法操作简单，但反应选择性差、产物收率低、得到的混合物分离较困难，未实现工业化生产。

(2)文献报道以4-甲基苯硫酚为原料，经过与硫酸二甲酯(或碘甲烷)甲基化反应、双氧水氧化反应得到4-甲磺酰基甲苯，反应方程式如S-3所示。该工艺由4-甲基苯硫酚为起始原料，价格较高；反应过程涉及了较贵的氧化还原试剂、较不清洁的氧化还原工艺、较大的硫价态升降折回变化，因此该工艺的氧化-还原经济性差；使用硫酸二甲酯为甲基化试剂，需要大量的碱破坏，反应原子经济性差、废水量大。该工艺为传统的4-甲磺酰基甲苯生产工艺，不符合绿色环保、成本低廉的生产理念，正逐渐被替代。

(3)专利CN102924347A公开了以4-甲基苯磺酰氯为原料，在NaSO₃/NaHCO₃水溶液中，分批加入原料4-甲基苯磺酰氯，反应得到4-甲基苯亚磺酸钠，通过与硫酸二甲酯反应得到4-甲磺酰基甲苯，反应方程式如S-4所示。该工艺原料廉价易得，但硫酸二甲酯为管制的剧毒物品，反应过程需要大量的碱破坏，废水量大，原子经济性差，收率最高仅为65％。具体而言：该方法中，碱为NaOH，主要用于破坏硫酸二甲酯的结构；并且反应结束以后副产物复杂，处理繁琐。在该方法中，如果将NaOH改成碳酸氢钠，会导致收率的大大降低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种反应原子经济性高、原料转化率高、无废水排放、绿色环保、反应条件温和、反应容易控制、收率高的4-甲磺酰基甲苯的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种4-甲磺酰基甲苯的合成方法，包括依次进行如下步骤：

1)、在高压反应釜(带搅拌测温装置、冷凝装置)内制备钠盐：

在釜中先加入亚硫酸钠和水，再加入碱直至溶液pH＝7.5～9.0；升温至40～90℃(较佳为60～90℃)后，将作为原料的4-甲基苯磺酰氯熔融后，利用进料泵均匀加入至釜内；加料完毕，保温(40～90℃，较佳为60～90℃)搅拌进行还原反应，反应时间为1.5～2.5小时(较佳为2h)，从而生成4-甲基苯亚磺酸钠；

所述亚硫酸钠与4-甲基苯磺酰氯的摩尔比为1～1.6:1；

备注说明：反应过程中采用薄层色谱(TLC)跟踪检测；

2)、将所得的含有4-甲基苯亚磺酸钠的反应产物冷却至室温后，向高压反应釜内加入氯甲烷，升温至50～90℃(较佳为60～90℃)，于2.6～3.0Mpa的压力(起始反应压力)下进行甲基化反应；反应时间为3.5～4.5小时(较佳为4h)；

所述氯甲烷与步骤1)中的4-甲基苯磺酰氯的摩尔比为1～3.5:1(较佳为2～3.5:1，最佳为3:1)；

备注说明：反应过程中采用薄层色谱(TLC)跟踪检测，待4-甲基苯亚磺酸钠反应完毕(体系压力保持不变)，关闭加热装置停止加热；反应压力与釜体积、氯甲烷用量、反应温度相关，保持反应压力不高于3.0MPa；

3)、甲基化反应结束后，趁热，将高压反应釜中的氯甲烷气体排入下一个循环的步骤2)中，循环过程如下：

将高压反应釜中的氯甲烷气体趁热排入下一个循环的含有4-甲基苯亚磺酸钠的反应产物的高压反应釜中(从而实现氯甲烷的回收)，控制下一循环的高压反应釜中的温度≤10℃；

当高压反应釜中的氯甲烷气体被下一个循环的高压反应釜吸收后；向下一个循环的高压反应釜内补充加入氯甲烷直至同步骤2)所述的氯甲烷用量，然后于步骤2)所述的工艺条件下(即，升温至50～90℃，于2.6～3.0Mpa的压力，吸收+补充的氯甲烷之和与步骤1)中的4-甲基苯磺酰氯的摩尔比为1～3.5:1)进行甲基化反应，反应时间为3.5～4.5小时(较佳为4h)；

备注说明：

当2个高压反应釜中的气体达到平衡时(即，压力不变时)，开始向下一个循环的高压反应釜内补充加入氯甲烷；

回收氯甲烷所用高压反应釜的釜内温度越低越有利于氯甲烷回收，因此釜内温度不高于10℃即可；

氯甲烷补加量＝用量-回收量；

4)、循环进行上述步骤3)；

5)、打开上述甲基化反应结束且排出气体后的高压反应釜，将反应液减压抽滤，分别得滤液Ⅰ和滤饼；

使用二氯乙烷溶解滤饼，过滤，所得的二氯乙烷滤液进行减压旋蒸；旋蒸结束，得4-甲磺酰基甲苯的粗品(白色固体)，重结晶，得产品4-甲磺酰基甲苯。

备注说明：二氯乙烷回收率约85％。

作为本发明的4-甲磺酰基甲苯的合成方法的改进：

滤液Ⅰ加冰析盐(氯化钠)过滤，所得滤液Ⅱ用于下一循环的步骤1)的制备钠盐(即，替代下一循环的步骤1)中的碱+水，从而制备4-甲基苯亚磺酸钠；该滤液Ⅱ主要成分是水、碱，还包括少量的氯化钠)。

作为本发明的4-甲磺酰基甲苯的合成方法的进一步改进：所述步骤1)中，碱为碳酸氢钠。

作为本发明的4-甲磺酰基甲苯的合成方法的进一步改进：

所述步骤5)中的重结晶为：重结晶使用乙醇与水＝1:3体积比的混合溶剂，混合溶剂与4-甲磺酰基甲苯的粗品按2mL:1g的体积质量比混合，加热至粗品完全溶解，自然冷却至室温；得到产品4-甲磺酰基甲苯。

作为本发明的4-甲磺酰基甲苯的合成方法的进一步改进：

所述步骤5)的加冰析盐中：加冰量为步骤1)水量的30％，该％为质量％。

作为本发明的4-甲磺酰基甲苯的合成方法的进一步改进：所述步骤1)中，原料4-甲基苯磺酰氯熔融后的进料时间为70～90min(较佳为80min)。

本发明起始反应时，步骤1)分别设置2个高压反应釜(高压反应釜Ⅰ和高压反应釜Ⅱ)，这两个高压反应釜分别进行完全相同的步骤1)；即，这两个高压反应釜内的4-甲基苯磺酰氯的摩尔量是完全相同的；高压反应釜Ⅰ进行步骤2)；高压反应釜Ⅰ在甲基化反应结束后，趁热将釜中的气体排入上述步骤1)所得的高压反应釜Ⅱ，从而实现氯甲烷的回收，上述高压反应釜Ⅱ依照步骤3)进行甲基化反应，而后高压反应釜Ⅱ所产生的气体排入至下一个依照步骤1)制备获得钠盐的高压反应釜中，从而实现氯甲烷的循环回收利用。

本发明提出一锅法合成4-甲磺酰基甲苯的工艺。该工艺以4-甲基苯磺酰氯为起始原料，经熔融进料、还原成亚磺酸盐、甲基化过程，一锅法将氯磺酰基转化成甲磺酰基，简化了生产设备和工艺操作，减少了物料转移带来的损失，提高了产品收率；以更廉价的氯甲烷代替氯乙酸(或硫酸二甲酯)，解决了原子经济性差、反应效率低的问题；后处理滤液经加冰降温析盐处理，实现了溶液循环，降低了碳酸氢钠用量、生产成本和废水排放量。

本发明的方案具体如下：

1)、将亚硫酸钠、碳酸氢钠(作为碱)、水加入带搅拌测温装置的高压反应釜中，加料完毕，合上釜盖，接入冷凝水(实现对高压釜搅拌的降温)；使用N₂检漏，开启搅拌和加热装置，将反应液缓慢升温至40～90℃(较佳为75～80℃)；

将原料4-甲基苯磺酰氯熔融(熔融进料温度应略高于原料熔点，为70～80℃左右)分批进料，加料完毕，继续保温40～90℃(较佳为75～80℃)搅拌反应，反应过程中采用薄层色谱(TLC)跟踪检测；反应结束，关闭加热装置停止加热，自然冷却至室温，关闭冷凝水，停止搅拌；

2)、缓慢通入氯甲烷，此时室温下压力约为0.5MPa，开启搅拌与加热装置，缓慢加热到50～90℃，起始反应压力约2.6～3.0Mpa；继续保温(50～90℃)反应，反应过程中采用薄层色谱(TLC)跟踪检测，待4-甲基苯亚磺酸钠反应完毕(体系压力保持不变)，关闭加热装置停止加热；趁热，将该反应釜中的气体通入带有冷凝装置、制备好4-甲基苯亚磺酸钠的另一个高压釜中，实现氯甲烷的回收；

备注说明：2.6～3.0Mpa是指起始反应压力，随着氯甲烷的消耗，压力变小；反应结束，氯甲烷不再消耗，压力稳定不变。

3)、开釜，将反应液移至烧杯，减压抽滤，滤液循环到下一次钠盐制备，取出滤饼；使用二氯乙烷溶解滤饼，过滤，将两次得到的二氯乙烷滤液混合，进行减压旋蒸，回收二氯乙烷；旋蒸结束得白色固体，重结晶(V乙醇：V水＝1:3)得产品，干燥后称重，计算收率(以4-甲基苯磺酰氯计，以下同)。

本发明与专利CN102924347A相比，反应机理不同；CN102924347A中，硫酸二甲酯需要先与碱反应，并且反应结束以后副产物复杂，处理繁琐。而本发明中，氯甲烷不与碱反应，直接与原料4-甲基苯磺酰氯反应，反应副产物只有氯化钠，后处理容易，原子经济性好。

本发明的一锅法合成4-甲磺酰基甲苯的工艺，具有如下优点：

1.原料4-甲基苯磺酰氯经熔融进料、还原成亚磺酸盐、甲基化过程，一锅法将氯磺酰基转化成甲磺酰基，简化生产设备和工艺操作，减少物料转移带来的损失，提高产品收率。

2.以更廉价的氯甲烷代替氯乙酸(或硫酸二甲酯)，解决了原子经济性差、反应效率低的问题。

3、后处理滤液经加冰降温析盐处理，实现了溶液循环(即，实现了作为碱的碳酸氢钠的循环利用)，降低了碳酸氢钠用量、生产成本和废水排放量。

具体实施方式

实施例1、一种4-甲磺酰基甲苯的合成方法，依次进行以下步骤：

1)、设置2个250mL高压反应釜(高压反应釜Ⅰ和高压反应釜Ⅱ)，这两个高压反应釜分别进行完全相同的步骤1)；即，这两个高压反应釜内的4-甲基苯磺酰氯的摩尔量是完全相同的；

具体如下：

在带搅拌测温装置的250mL高压反应釜中加入12.6g亚硫酸钠(分子量126，0.1mol)、60mL水、约16.0g碳酸氢钠，从而调整溶液pH＝8，合上釜盖，接入冷凝水；

使用N₂检漏，开启搅拌和加热装置，将反应液缓慢升温至75～80℃；将原料4-甲基苯磺酰氯熔融(70℃左右)，使用进料泵缓慢进料，每次进料4.3g，20min/次，进料4次(共计17.2g，0.09mol)；

加料完毕，继续保持温度75～80℃搅拌反应，反应过程中采用薄层色谱(TLC)跟踪检测；反应时间约为2小时；反应结束，关闭加热装置停止加热，自然冷却至室温，关闭冷凝水，停止搅拌。

2)、将高压反应釜Ⅰ冷却至室温后，向高压反应釜Ⅰ内缓慢通入13.6g氯甲烷(分子量50.5，0.27mol)，室温下压力为0.5MPa，开启搅拌与加热装置，缓慢加热到90℃进行甲基化反应，反应起始压力约2.6MPa；

继续保温90℃反应，反应过程中采用薄层色谱(TLC)跟踪检测，待4-甲基苯亚磺酸钠反应完毕(体系压力保持不变)，关闭加热装置停止加热；反应时间约为4小时。

3)、甲基化反应结束后，趁热，将高压反应釜Ⅰ的气体通入步骤1)所得的高压反应釜Ⅱ中，从而实现氯甲烷回收，氯甲烷回收量约5g(分子量50.5，0.1mol)，向高压反应釜Ⅱ继续补加氯甲烷直至同步骤1)中氯甲烷的量(即，补加8.6g氯甲烷)，于步骤2)相同的工控下进行甲基化反应；

即，开启搅拌与加热装置，缓慢加热到90℃进行甲基化反应，反应起始压力约2.6MPa；继续保温90℃反应，反应过程中采用薄层色谱(TLC)跟踪检测，待4-甲基苯亚磺酸钠反应完毕(体系压力保持不变)，关闭加热装置停止加热；反应时间约为4小时。

4)、将高压反应釜Ⅱ循环进行上述步骤3)；

5)、开釜(即，打开上述甲基化反应结束且排出气体后的高压反应釜)，将反应液移至250mL烧杯，减压抽滤，分别得滤液Ⅰ和滤饼；

按照加冰量为步骤1)水量的30％的比例，在滤液Ⅰ中加冰析盐(氯化钠)过滤，所得滤液Ⅱ用于下一循环的步骤1)的制备钠盐(即，替代下一循环的步骤1)中的碳酸氢钠+水，从而制备4-甲基苯亚磺酸钠；该滤液Ⅱ主要成分是水、碳酸氢钠，还包括少量的氯化钠)；

将滤饼进行如下操作：使用二氯乙烷(30mL*2次)溶解滤饼，过滤，将两次得到的二氯乙烷滤液混合，进行减压旋蒸，二氯乙烷回收率约85％；旋蒸结束得白色固体，重结晶(V乙醇：V水＝1:3)得产品4-甲磺酰基甲苯13.0g，收率为85.3％，HPLC检测纯度为99.6％。

实施例2～实施例13、改变实施例1步骤1)中的亚硫酸钠的量、pH值、还原反应温度、步骤2)中氯甲烷用量、甲基化温度，其余步骤等同于实施例1，分别得到实施例2～实施例13。所得产物4-甲磺酰基甲苯的收率如表1所示。

表1

备注说明：

上述实施例2～实施例13所得的4-甲磺酰基甲苯HPLC检测纯度均≥99％。

实施例14、

以实施例1步骤5)中的“在滤液Ⅰ中加冰析盐过滤所得的滤液Ⅱ”替代步骤1)中的“60mL水、16g碳酸氢钠”，其余内容等同于实施例1。

最终所得结果为：得产品4-甲磺酰基甲苯13.2g，收率为86.3％，HPLC检测纯度为99.5％。

对比例1-1、将实施例1中的“氯甲烷”改成“硫酸二甲脂”(摩尔量不变)进行甲基化反应，其余内容等同于实施例1。

最终所得结果为：得产品4-甲磺酰基甲苯8.0g，收率为52.4％，HPLC检测纯度为99％。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.4-甲磺酰基甲苯的合成方法，其特征是包括依次进行如下步骤：

1)、在高压反应釜内制备钠盐：

在釜中先加入亚硫酸钠和水，再加入碱直至溶液pH＝7.5～9.0；升温至40～90℃后，将作为原料的4-甲基苯磺酰氯熔融后，利用进料泵均匀加入至釜内；加料完毕，保温搅拌进行还原反应，反应时间为1.5～2.5小时，从而生成4-甲基苯亚磺酸钠；

所述亚硫酸钠与4-甲基苯磺酰氯的摩尔比为1～1.6:1；

2)、将所得的含有4-甲基苯亚磺酸钠的反应产物冷却至室温后，向高压反应釜内加入氯甲烷，升温至50～90℃，于2.6～3.0Mpa的压力下进行甲基化反应；反应时间为3.5～4.5小时；

所述氯甲烷与步骤1)中的4-甲基苯磺酰氯的摩尔比为1～3.5:1；

将高压反应釜中的氯甲烷气体趁热排入下一个循环的含有4-甲基苯亚磺酸钠的反应产物的高压反应釜中，控制下一循环的高压反应釜中的温度≤10℃；

当高压反应釜中的氯甲烷气体被下一个循环的高压反应釜吸收后；向下一个循环的高压反应釜内补充加入氯甲烷直至同步骤2)所述的氯甲烷用量，然后于步骤2)所述的工艺条件下进行甲基化反应，反应时间为3.5～4.5小时；

4)、循环进行上述步骤3)；

5)、打开上述甲基化反应结束且排除气体后的高压反应釜，将反应液减压抽滤，分别得滤液Ⅰ和滤饼；

使用二氯乙烷溶解滤饼，过滤，所得的二氯乙烷滤液进行减压旋蒸；旋蒸结束，得4-甲磺酰基甲苯的粗品，重结晶，得产品4-甲磺酰基甲苯。

2.根据权利要求1所述的4-甲磺酰基甲苯的合成方法，其特征是：

所述步骤5)中，滤液Ⅰ加冰析盐过滤，所得滤液Ⅱ用于下一循环的步骤1)的制备钠盐。

3.根据权利要求1或2所述的4-甲磺酰基甲苯的合成方法，其特征是：

所述步骤1)中，碱为碳酸氢钠。

4.根据权利要求3所述的4-甲磺酰基甲苯的合成方法，其特征是：

5.根据权利要求3所述的4-甲磺酰基甲苯的合成方法，其特征是：

6.根据权利要求3所述的4-甲磺酰基甲苯的合成法，其特征是：所述步骤1)中，原料4-甲基苯磺酰氯熔融后的进料时间为70～90min。

7.根据权利要求3所述的4-甲磺酰基甲苯的合成法，其特征是：

所述步骤1)中：

pH＝8，温度为75～80℃；亚硫酸钠与4-甲基苯磺酰氯的摩尔比为1.1:1；

所述步骤2)中：

温度为90℃，所述氯甲烷与步骤1)中的4-甲基苯磺酰氯的摩尔比为3:1。