CN101108845A - 雷奈酸锶七水合物的新制备方法 - Google Patents

雷奈酸锶七水合物的新制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及雷奈酸锶七水合物新的制备方法，按此方法制得的产品，水含量为19.0－20.4％，有关物质低于0.5％。采用本方法制得的雷奈酸锶七水合物，在室温状况下稳定，批间的水含量差异很小，在自然环境下长时间保存，其水分、含量、有关物质均保持不变。其特征在于：①将2－[N，N－二(羧甲基)氨基]－3－氰基－4－羧甲基噻吩－5－羧酸四酯(b)在适量氢氧化钠水醇溶液中回流5～6小时，水解过程保持pH值10以上；②然后再加入20－60％乙醇，随后直接加入2－2.5倍摩尔量氯化锶水溶液，析出结晶，过滤，晾干；③加水回流，除去粗品中包裹少量盐，热过滤，收集产品。本发明同时公开了含有雷奈酸锶七水合物的药物组合物，用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。

Description

雷奈酸锶七水合物的新制备方法
技术领域
本发明涉及雷奈酸锶(Strontium ranelate)七水合物的新制备方法和含它的药物组合物。该化合物具有治疗绝经后妇女骨质疏松症的活性。
背景技术
雷奈酸锶七水合物结构式如下：
Figure A20061001479800041
雷奈酸锶七水合物化学名：
3-Thiopheneaceticacid，5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy-4-cyano，strontium salt(1:2)heptahydrate
即5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶盐七水合物，具有非常有价值的药理学活性，尤其是在抗骨质疏松特性方面，它既能抑制骨的重吸收，又能促进骨的形成，使得该化合物用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。
EP0415850已经描述了雷奈酸锶及其四水合物、七水合物和八水合物的制备方法及治疗用途。该专利描述在水醇溶媒中将式(b)转化为式(a)的三种方法。
(b)的结构式如下：
其中R1和R2可以相同或不同，各自代表直链和支链的烷基(C1-6)。
(b)具体指的化合物是2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯。
(b)的制备方法参考文献Bull.Soc.Chim.France1975，1786-1792。
第一种方法：将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，水层用盐酸酸化后，再用酸性硫酸基树脂处理去除钠离子。残渣先用乙醚后用四氢呋喃或丙酮重结晶，生成5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸(雷奈酸)，雷奈酸与氯化锶在水中成盐。用这种方法，可以生成雷奈酸二锶盐的八水化合物，在干气流下干燥，生成七水化合物，减压(10mmHg)55℃下干燥可得到相应的四水化合物，但制备方法繁琐。
第二种方法：将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，水解后将醇和水蒸干，得到四钠盐固体，然后再加氯化锶成盐，但四钠盐吸湿性较强，实际操作也较麻烦；
第三种方法：将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入醇水混合的氢氧化锶溶液中水解，然后蒸除乙醇，水溶液加热到100℃，热过滤，残渣用几十毫升水洗，得雷奈酸二锶盐八水化合物。按第一种方法，可以将2，3种方法得到的雷奈酸二锶盐八水化合物转化成七水和四水化合物。
本申请人用这些方法，制得的产品有关物质较高(2％以上)，而且生成的水合物水含量不稳定，给原料药质量标准的制订和制剂的制备带来困难。雷奈酸锶在绝大多数溶剂中不溶，提纯操作相当困难，所以用这些方法制得的产品作为药用原料药是不符合要求的。
发明内容
本发明人在研制的过程中，惊奇的发现，用本发明提供的方法制得的雷奈酸锶七水合物，在室温状况下稳定，批间的水含量差异很小，在自然环境下长时间保存，其水分、含量、有关物质均保持不变。本发明基于上述发现得以完成。
本发明的目的在于提供适合工业化生产的雷奈酸锶七水合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种有关物质小于0.5％的水含量为19.0-20.4％的雷奈酸锶七水合物。
本发明的再一个目的在于提供含有雷奈酸锶七水合物的药物组合物。
为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案：
本发明所述雷奈酸锶七水合物的制备方法是用水乙醇混合溶媒水解，然后用氯化锶成盐制得的雷奈酸锶七水合物，水含量很稳定，其制备方法是：将5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸四乙酯与适量氢氧化钠水醇溶液回流5-6小时，保持PH值10以上，经水解得雷奈酸锶四钠盐水醇溶液，蒸净乙醇，得雷奈酸锶四钠盐水溶液，然后再定量加入20-60％乙醇，随后直接加入2-2.5倍摩尔量氯化锶水溶液，析出结晶，过滤，晾干，加水回流，除去粗品中包裹少量盐，热过滤，收集产品，制得有关物质小于0.5％，水含量为19.0-20.4％的雷奈酸锶七水合物。
采用本发明的制备方法，水解结束，蒸除乙醇后，不将水蒸干制得四钠盐中间体。而是在四钠盐水溶液中直接加氯化锶水溶液成盐，加氯化锶前，需在四钠盐的水溶液中加入一定比例的乙醇，为水溶液体积的20-60％，析出的结晶，过滤，晾干，加水回流，除去粗品中包裹少量盐，热过滤，收集产品。令人惊讶的是成盐时加入一定比例的乙醇，生成的雷奈酸锶七水合物水含量很稳定。
本发明提供的雷奈酸锶七水合物，经过如下测试：
1.X-射线粉末衍射：
仪器：日本理学D/MAX-2500X射线多晶粉未衍射仪
靶：Cu-Ka辐射(λ＝1.5405_)，2θ＝2-40°
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8°/min
滤片：石墨单色器
X-射线粉末衍射测试结果
衍射峰编号     2_角(度)   FWHM(度)   晶面间距(_)     峰高     I/I0
    1     7.860     0.141     11.2388     2369     12
    2     8.280     0.141     10.6696     10618     55
    3     8.920     0.141     9.9055     19212     100
    4     10.920     0.165     8.0954     2675     14
    5     11.900     0.141     7.4308     1418     7
    6     13.140     0.212     6.7322     6966     36
    7     14.660     0.165     6.0374     2326     12
    8     14.960     0.212     5.9170     1749     9
    9     15.400     0.141     5.7490     1159     6
    10     15.760     0.165     5.6184     3632     19
    11     16.660     0.165     5.3169     1616     8
    12     17.000     0.235     5.2113     1195     6
    13     17.920     0.165     4.9458     5979     31
    14     19.140     0.235     4.6332     7093     37
    15     19.860     0.165     4.4668     1985     10
    16     20.560     0.212     4.3163     3674     19
    17     21.120     0.259     4.2031     3037     16
    18     22.220     0.212     3.9974     3228     17
    19     22.760     0.165     3.9038     3061     16
    20     23.960     0.212     3.7109     10213     53
    21     24.280     0.118     3.6628     1754     9
    22     25.140     0.165     3.5394     3682     19
    23     25.360     0.165     3.5092     4892     25
    24     26.980     0.235     3.3020     8272     43
    25     27.360     0.141     3.2570     2468     13
    26     28.080     0.165     3.1751     4846     25
    27     28.420     0.259     3.1379     5094     27
    28     28.960     0.235     3.0806     2792     15
    29     29.580     0.235     3.0174     2044     11
    30     30.120     *****     2.9646     1705     9
    31     30.540     0.259     2.9247     1965     10
    32     31.220     *****     2.8626     1625     8
    33     31.800     0.235     2.8117     2454     13
    34     32.820     0.188     2.7266     2064     11
    35     33.360     0.235     2.6837     3450     18
    36     33.780     0.235     2.6512     3164     16
    37     34.560     0.376     2.5932     2751     14
    38     35.180     0.188     2.5489     2957     15
    39     35.640     *****     2.5170     2016     10
    40     36.100     *****     2.4860     1911     10
    41     36.900     0.212     2.4339     3000     16
    42     38.040     0.329     2.3636     3108     16
    43     39.040     0.282     2.3053     3362     18
2.干燥失重法测定水含量
精密称取雷奈酸锶七水合物，放人真空干燥箱，150℃真空干燥至恒重。
测定结果：
    序号     1     2     3     4     5
  干燥失重(％) 19.60 19.74 19.40 19.96 19.82
3.有关物质测定
仪器：安捷伦1100液相系统
色谱柱：DiamonsilTM(钻石)C18柱
流动相：甲醇-0.05％高氯酸(35∶65)
检测波长：238nm
柱温：30℃
流速：1mL/min
测定结果：
    序号     1     2     3     4     5
  有关物质(％) 0.11 0.08 0.12 0.22 0.17
本发明研制的七水合物表现出优良的理化性质，具有良好质量，其纯度至少为99.5％(HPLC)，含水量相对稳定，并可直接用于药物的制剂如片剂、胶囊和颗粒剂中，便于药物制剂质量控制及用药安全。
按本发明方法制得的七水合物，对光、热、湿无特殊要求的条件下可以贮存相当长的时间，便于生产、储存。
本发明提供的药物组合物含有雷奈酸锶七水合物和药学上可接受的一种或多种药用赋形剂。所述的药物组合物，适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒等；口服混悬剂；糖浆剂等等。优选的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂等等。
依据病情的严重程度及病人的年龄和体重，每天一次或分次给予0.2～8g剂量。
附图说明：
图1是雷奈酸锶七水合物晶体的XRD图。
具体实施方式：
本发明雷奈酸锶七水合物的制备方法参考EP0415850公开的方法。
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，
实施例1：雷奈酸锶七水合物的制备
称取2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯400g加入反应瓶中，加入3.6L1N氢氧化钠溶液和3.6L乙醇，加热至回流，反应4h，反应过程中保持pH值10以上，降温，过滤，滤液减压蒸除乙醇，水溶液中定量加入720ml乙醇，然后加入2倍摩尔量氯化锶水的溶液，析出固体。过滤，滤饼层水洗3次，抽干，晾干，加水4L回流，热过滤，沸水洗3次，抽干，室温放置，恒重，得440g。干燥失重19.82％，有关物质0.17％。雷奈酸锶七水合物晶体的XRD图见说明书附图1。
实施例2：雷奈酸锶七水合物的制备
称取2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯，500g加入反应瓶中，加入4.5L1N氢氧化钠溶液和4.5L乙醇，加热至回流，反应8h，保持pH值为13，降温，过滤，滤液减压蒸除乙醇，水溶液中加入2250ml乙醇，然后加入2.5倍摩尔量氯化锶水的溶液，析出固体。过滤，滤饼层水洗3次，抽干，晾干，加水5L回流，热过滤，沸水洗3次，抽干，室温放置，恒重得560g。干燥失重19.74％，有关物质0.08％。雷奈酸锶七水合物晶体的XRD图见说明书附图1。
实施例3药物组合物
制备1000袋颗粒剂处方，每袋含活性成分1g
实施例1的原料药     1246g
乳糖                1800g
微晶纤维素          1500g
木糖醇              100g
山梨醇              100g
甲基纤维素          200g
香精                100g
制备工艺：
将主药与辅料分别过200目筛。先将辅料充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。用10％pvp水制成软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，筛出细粉，包装。

Claims (3)

1.一种制备式(a)雷奈酸锶七水合物的新方法：
Figure A2006100147980002C1
其特征在于：
①将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四酯(b)在适量氢氧化钠水醇溶液中回流4～8小时，水解过程保持PH值10以上；
Figure A2006100147980002C2
其中R1和R2可以相同或不同，各自代表C1-6直链或支链的烷基；
②水解结束蒸出乙醇后，得到雷奈酸四钠盐水溶液，然后再加入20-60％乙醇，随后直接加入2-2.5倍摩尔量氯化锶水溶液，析出结晶，过滤，晾干；
③加水回流，除去粗品中包裹少量盐，热过滤，收集产品，晾干。
2.按权利要求1的方法制得的雷奈酸锶七水合物，水含量为19.0-20.4％及以下的粉末X衍射图谱：
衍射峰编号     2_角(度)     FWHM(度)   晶面间距(_)     峰高     I/I0     1     7.860     0.141     11.2388     2369     12     2     8.280     0.141     10.6696     10618     55     3     8.920     0.141     9.9055     19212     100     4     10.920     0.165     8.0954     2675     14     5     11.900     0.141     7.4308     1418     7     6     13.140     0.212     6.7322     6966     36     7     14.660     0.165     6.0374     2326     12     8     14.960     0.212     5.9170     1749     9     9     15.400     0.141     5.7490     1159     6     10     15.760     0.165     5.6184     3632     19     11     16.660     0.165     5.3169     1616     8     12     17.000     0.235     5.2113     1195     6
    13     17.920     0.165     4.9458     5979     31     14     19.140     0.235     4.6332     7093     37     15     19.860     0.165     4.4668     1985     10     16     20.560     0.212     4.3163     3674     19     17     21.120     0.259     4.2031     3037     16     18     22.220     0.212     3.9974     3228     17     19     22.760     0.165     3.9038     3061     16     20     23.960     0.212     3.7109     10213     53     21     24.280     0.118     3.6628     1754     9     22     25.140     0.165     3.5394     3682     19     23     25.360     0.165     3.5092     4892     25     24     26.980     0.235     3.3020     8272     43     25     27.360     0.141     3.2570     2468     13     26     28.080     0.165     3.1751     4846     25     27     28.420     0.259     3.1379     5094     27     28     28.960     0.235     3.0806     2792     15     29     29.580     0.235     3.0174     2044     11     30     30.120     *****     2.9646     1705     9     31     30.540     0.259     2.9247     1965     10     32     31.220     *****     2.8626     1625     8     33     31.800     0.235     2.8117     2454     13     34     32.820     0.188     2.7266     2064     11     35     33.360     0.235     2.6837     3450     18     36     33.780     0.235     2.6512     3164     16     37     34.560     0.376     2.5932     2751     14     38     35.180     0.188     2.5489     2957     15     39     35.640     *****     2.5170     2016     10     40     36.100     *****     2.4860     1911     10     41     36.900     0.212     2.4339     3000     16     42     38.040     0.329     2.3636     3108     16     43     39.040     0.282     2.3053     3362     18
3.一种药物组合物，它含有权利要求1方法制得的雷奈酸锶七水合物和一种或多种药用赋形剂。
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