CN101747316A - 高纯度的雷奈酸锶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度雷奈酸锶及其制备方法,该高纯度雷奈酸锶是指雷奈酸锶的纯度不低于99.5%,单个杂质不大于0.4%。该高纯度的雷奈酸锶适宜药用,能有效控制产品质量。以及将可药用载体与所述高纯度雷奈酸锶混合而制得的药物组合物。
Description
技术领域:
本发明涉及药物及化学领域,具体涉及一种高纯度雷奈酸锶及其制备方法。
背景技术:
雷奈酸锶(Strontium Ranelic,结构式如式I所示)是新一代的抗骨质疏松药,是第一个具有抑制骨吸收,促进骨形成的双重作用机制的药物。雷奈酸锶一方面在成骨细胞富集的细胞中增大胶原蛋白与非胶原蛋白的合成,通过增强前成骨细胞的增殖而促进成骨细胞介导的骨形成;另一方面,通过降低破骨细胞分化和再吸收活性,减少骨吸收,从而使得骨更新重新达到平衡,有利于骨形成。因此,雷奈酸锶具有疗效显著,安全性高,耐受性好等优点。本品需长期服用,剂量为2g/日。
由于雷奈酸锶需长期服用,且日剂量较大,因此对产品纯度的控制十分重要,而产品纯度控制取决于其制备及纯化工艺。目前,已有多篇文献资料报道了雷奈酸锶的制备或纯化方法。
专利EP0415850对雷奈酸锶的合成和用途进行了描述。该专利描述了雷奈酸锶三种制备方法。
第一种方法:将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解,水层用盐酸酸化后,再用酸性硫酸基树脂处理去除钠离子。残渣先用乙醚后用四氢呋喃或丙酮重结晶,生成5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸(雷奈酸,式III化合物),雷奈酸与氯化锶在水中成盐制备雷奈酸锶。
第二种方法:将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解,然后蒸出乙醇和水,得四钠盐固体,然后与氯化锶成盐制备雷奈酸锶。
第三种方法:将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)加入醇水混合的氢氧化锶溶液中水解,然后蒸出乙醇,水溶液加热到100℃,热过滤,残渣经水洗制得雷奈酸锶。
在该专利中,未对雷奈酸锶的纯度进行说明。
专利CN1496986和EP0415850所述的按第三种方法描述的条件下操作,仅仅以80%的产率和87%的化学纯度获得了雷奈酸锶。该申请人将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)与用量摩尔比大于或等于2的氢氧化锶在水的回流下反应至少5小时,然后趁热过滤反应混合物,用沸水洗涤滤饼,将所得的粉末干燥,获得了98%化学纯度的雷奈酸锶八水合物。
专利CN1995034公开了一种雷奈酸锶四水合物的制备方法,该方法以含量大于80%的雷奈酸锶为原料,悬浮于水中,室温下或加热下加酸调节pH至酸性,待完全溶解,得到的清液用有机溶剂洗涤后过滤,滤液用碱调节pH至中偏碱性,搅拌,过滤干燥后得到纯度达99.4%的性质稳定的雷奈酸锶四水合物。
专利CN101108845公开了雷奈酸锶七水合物的新制备方法:将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)在适量氢氧化钠水醇溶液中回流5~6小时,水解过程保持pH值10以上;然后加入20~60%乙醇,随后直接加入2~2.5倍摩尔量氯化锶水溶液,析出结晶,过滤,晾干,然后加水回流,除盐,热过滤,收集产品,可得到有关物质低于0.5%的雷奈酸锶七水合物。
专利WO2007020527指出,该发明人描述了采用LiOH室温水解的方式制备得到雷奈酸锂,然后与氯化锶溶液反应可得到纯度在99.5%的雷奈酸锶的新路线。
因此,现有的雷奈酸锶制备技术中,存在产品纯度不高,或虽能控制较高纯度,但缺乏对单个杂质的控制等不足之处。针对现有技术中的不足,本发明人对雷奈酸锶的总杂质限度及单个杂质的限度进行了研究,发明了一种能有效控制产品总杂质限度及单个杂质限度的制备工艺,同时进一步确证了其中主要杂质的结构。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种含单个杂质控制的高纯度雷奈酸锶及其主要杂质,以及制备该高纯度雷奈酸锶或控制雷奈酸锶总杂质及单个杂质的方法。
为了实现该目的,本发明提供了一种雷奈酸锶组合物,其中雷奈酸锶不小于99.5%,单个杂质不大于0.4%。
上述雷奈酸锶组合物包括:
雷奈酸锶不小于99.5%,单个杂质不大于0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或0.05%;
雷奈酸锶不小于99.6%,单个杂质不大于0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或0.05%;
雷奈酸锶不小于99.7%,单个杂质不大于0.3%、0.2%、0.1%或0.05%;
雷奈酸锶不小于99.8%,单个杂质不大于0.2%、0.1%或0.05%;
雷奈酸锶不小于99.9%,单个杂质不大于0.1%或0.05%。
上述“雷奈酸锶组合物”中“雷奈酸锶”包括雷奈酸锶的无水物、水合物、溶剂合物以及它们的混合物,其中水合物包括雷奈酸锶的湿品、九水合物、八水合物、七水合物、六水合物、五水合物、四水合物、三水合物、二水合物、一水合物等,以及它们的混合物。
上述“雷奈酸锶组合物”中“组合物”是指雷奈酸锶与杂质的混合物,“单个杂质”是指某个与雷奈酸锶相关的有机杂质,包括制备工艺中的原料、中间体、反应副产物、产品的降解产物等。
本发明提供了雷奈酸锶组合物中的一个主要杂质:4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(式IV化合物)或其盐。
由于雷奈酸锶为一个多羧酸化合物,其羧酸基具有一定的不稳定性,在制备或贮藏过程中会发生一定的脱羧反应,产生脱羧杂质,其中噻吩环上羧基较易脱去,是雷奈酸锶产品中的一个主要杂质。
结合该杂质,本发明提供了一种雷奈酸锶组合物,其中雷奈酸锶不小于99.5%,杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐、其他单个杂质均不大于0.4%。
该组合物进一步包括:
雷奈酸锶不小于99.5%,杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐、其他单个杂质均不大于0.3%、0.2%、0.1%或0.05%;
雷奈酸锶不小于99.6%,杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐、其他单个杂质均不大于0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或0.05%;
雷奈酸锶不小于99.7%,杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐、其他单个杂质均不大于0.3%、0.2%、0.1%或0.05%;
雷奈酸锶不小于99.8%,杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐、其他单个杂质均不大于0.2%、0.1%或0.05%;
雷奈酸锶不小于99.9%,杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐、其他单个杂质均不大于0.1%或0.05%。
可以理解的是,上述组合物中包括不含有杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐的情况,即上述组合物中杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐小到未检出的程度。
4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)的盐包括锶盐、钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐等,这些盐可以是分子中所有羧基成盐,也可以是部分羧基成盐。
同时,本发明提供了一种制备上述雷奈酸锶组合物的方法,即制备高纯度雷奈酸锶的方法。
该方法包括用高纯度的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物)经水解后,再与水溶性锶盐作用得到上述雷奈酸锶组合物。
式中,R1、R2、R3和R4分别为H或羧基保护基,它们可以相同或不同,但它们不能同时为H。当它们为羧基保护基时,优选甲基、乙基、丙基、异丙基、取代或未取代的苄基,最优选甲基、乙基。
该方法具体包括:
(1)将高纯度的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物)在水或水与一种或多种有机溶剂组成的混合溶剂中进行水解,转化为雷奈酸(式III化合物)或相应的盐;
(2)可选的,用重结晶、盐析或有机溶剂萃洗方法纯化雷奈酸或其盐;
(3)调节雷奈酸或其盐溶液的pH不小于7,如果pH在该范围内,可不进行调节,加入水溶性锶盐或其水溶液生成雷奈酸锶;
(4)过滤或离心分离所得雷奈酸锶;
(5)可选的,用热水洗涤,干燥得雷奈酸锶产品。
该制备方法所使用的“高纯度的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯”中“高纯度”一般指纯度不小于97%,优选不小于98%,最优选不小于99%。
该制备方法中“水解”一般是在酸碱助剂的作用下进行的,酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、邻苯二甲氢钠、邻苯二甲氢钾、负载酸(如固载在活性碳、氧化硅、氧化铝、硅藻土等载体上的硫酸、磷酸、硼酸、杂多酸等),酸性树脂(如001×2型、001×4型、001×7型、D113型等酸性离子交换树脂等)或它们的混合物。碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锶、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙酸钠、乙酸钾、草酸钠、苯甲酸钠、三甲胺、三乙胺、负载碱、碱性离子交换树脂等或它们的混合物,其中最优碱助剂,在碱助剂中优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或它们的混合物。碱的用量一般为酯(式V化合物)摩尔量的4~20倍,优选4.5~10倍。
该制备方法步骤(1)中选用有机溶剂的目的是增加被水解酯的溶解性,提高水解效果,可以是与水混溶的,也可以是与水不混溶的。与水混溶的有机溶剂包括但不限于醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等),酮类(如丙酮等),醚类(如四氢呋喃、乙二醇二甲醚等),腈类(如乙腈等),酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺等)等;与水不混溶的有机溶剂包括但不限于醇类(如丁醇、戊醇等),酮类(如丙酮等),酯类(如乙酸乙酯,乙酸甲酯等),醚类(如乙醚,异丙醚等),烃类(如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯等),卤代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷等),砜类(如二甲亚砜、环丁砜等)等。其中优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈;它们用量对应于每克酯(式V化合物)一般为1~50ml,优选3~20ml。
该制备方法中水解温度一般在-20℃至溶液沸点,优选0℃~50℃;水解时间一般为1~15小时,优选3~10小时。
该制备方法步骤(2)是根据需要进一步纯化水解后得到的雷奈酸或相应的盐。重结晶、盐析、有机溶剂萃洗方法均是本领域内技术人员熟知的方法,其中重结晶可通过将步骤(1)所得的水解液浓缩析晶、加入适宜溶剂析晶、浓缩至干再用适宜溶剂重结晶等方法实现;盐析可通过在步骤(1)所得的水解液中加入水溶性的其他盐、或浓缩后再加入水溶性的其他盐等方法使雷奈酸盐析出;有机溶剂萃洗方法一般是用与步骤(1)所得水解液不完全混溶的有机溶剂来萃取洗涤。该步操作也可以将上述几种纯化方法联合使用,其中优选有机溶剂萃洗方法,用于萃洗的有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙醇,正丙醇,异丙醇,丁醇等或其混合物,优选乙酸乙酯、丁醇、丙酮、四氢呋喃。
该制备方法步骤(3)中pH调节是本技术领域的常规技术,选用的“碱”一般包括锂、钠、钾的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢二盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐,以及氨水等或它们的混合物,其中优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。选用的“酸”一般包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸等或它们的混合物,其中优选盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸。调节pH所用的碱或酸可以直接使用,也可以配成相应的水溶液后再使用。
该制备方法中“水溶性锶盐”是指在水中有一定溶解度的无机或有机锶盐,无机锶盐包括氟化锶、氯化锶、溴化锶、碘化锶、硝酸锶、氢氧化锶等,有机锶盐包括甲酸锶、乙酸锶、草酸锶等,其中优选氯化锶、溴化锶、碘化锶、氢氧化锶、甲酸锶、乙酸锶。锶盐的用量一般是酯(式V化合物)摩尔量的1.8~10倍,优选2~4倍。成锶盐时间一般为0.1~10小时,优选为0.5~4小时;温度一般在-20℃至溶液沸点,优选0℃~50℃。
该制备方法步骤(5)中用热水洗涤的目的是除去产品中夹杂的其它盐,热水的温度一般是40~100℃,优选50~80℃。干燥条件视所制备的雷奈酸锶产品而定,温度一般为35~150℃,真空度一般为0~0.098MPa,控制不同的干燥条件,可制备雷奈酸锶九水合物,八水合物,七水合物,六水合物,五水合物,四水合物,三水合物,二水合物,一水合物,无水合及其他水合物。
本发明还提供了高纯度2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物),优选高纯度的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四甲酯(式VI化合物)和2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物),其中高纯度一般指纯度不小于97%,不小于98%,或不小于99%。
2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四甲酯(式VI化合物)和2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)的制备可按专利CN1496986中的方法制备。
本发明进一步提供了制备高纯度2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物)的方法,该方法包括将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物)用适宜的溶剂重结晶。
具体包括:
(1)将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物)在适宜的溶剂中加热溶解;
(2)可选的,加入活性碳脱色;
(3)冷却析晶;
(4)过滤或离心分离所得2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物);
(5)可选的,根据纯度要求重复上述步骤。
(6)可选的,对分离的产品进行干燥。
上述纯化方法中“适宜的溶剂”包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、丙酮、丁酮、水等或他们的混合物。溶剂用量一般是重结晶前投料量的2~20倍,优选3~8倍。
该纯化方法步骤(2)中加入活性碳用量一般为重结晶前投料量的0.05~0.3倍,优选0.1~0.2倍。脱色时间一般为3~80分钟,优选10~50分钟。脱色后要趁热将活性碳仔细滤除掉。
该纯化方法步骤(3)中冷却析晶可以是搅拌析晶,也可是静置析晶。析晶最终温度一般是-20℃至室温,优选-5℃至室温。析晶时间一般是0.5~50小时,优选6~30小时。
该纯化方法步骤(4)中一般涉及用一定量的结晶溶剂洗涤分离出的固体的操作。
该纯化方法步骤(5)是根据纯化后产品要求的纯度和纯化前粗品的纯度而定的。
该纯化方法步骤(6)干燥温度一般为40~150℃,优选60~100℃;真空度一般为0~0.098MPa;干燥时间一般为1~30小时。
通过上述纯化,2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物),优选2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四甲酯(式VI化合物)和2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)的纯度可不小于97%,以至不小于98%,甚至不小于99%。
本发明还提供了主要杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(式IV化合物)或其盐的制备方法。该方法包括将雷奈酸或其盐在0~50℃与酸作用15~40小时,可得4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(式IV化合物),若要制备盐,可将反应液调pH大于7,再与相应的水可溶性盐作用。
上述方法中“酸”包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、高氯酸、硝酸、三氟乙酸、甲磺酸等或它们的混合物,优选盐酸、氢溴酸。酸的用量一般为雷奈酸或其盐摩尔量的3~8倍。
调pH一般用碱进行,包括锂、钠、钾的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢二盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐,以及氨水等或它们的混合物,其中优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。
4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(式IV化合物)的盐包括锶盐、钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐等,优选锶盐、钠盐、钾盐。
上述方法雷奈酸可按专利EP0415850中的方法制备。
本发明中涉及的含量或纯度是用高效液相色谱(HPLC)面积归一法测定的,每个组份的检测限低于0.02%,定量限低于0.05%。含量或纯度的数值是经测量数据四舍五入所得。
总的来说,本发明提供了一种高纯度雷奈酸锶,其纯度不小于99.5%,单个杂质不大于0.4%,0.3%,0.2%,甚至0.1%,0.05%,满足药用物质要求;同时提供了产品中主要杂质结构,有利于产品安全性和质量的控制;本发明提供的制备该高纯度雷奈酸锶方法简单易行,可控性强,适用于工业化放大。因此本发明有效解决了现有技术中的雷奈酸锶产品纯度不高,或对单个杂质无控制等不足之处。
在本发明的另一方面,本发明还提供了一种采用水溶性有机酸锶盐作为原料制备高纯度雷奈酸锶或其水合物的方法。
在一具体实施方案中,本发明的方法包括用2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物)经水解后,再与水溶性有机锶盐作用得到上述雷奈酸锶组合物,
式V中,R1、R2、R3和R4分别为H或羧基保护基,它们可以相同或不同,但它们不能同时为H;当它们为羧基保护基时,选择C1-C6直链或支链的烷基,优选甲基、乙基、丙基、异丙基、取代或未取代的苄基,最优选甲基、乙基;所说的有机酸盐包括醋酸锶、甲酸锶或草酸锶。
在另一具体实施方案中,本发明所述的制备该雷奈酸锶或其水合物的方法,该方法包括以下步骤:
(1)将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物)在水或水与一种或多种有机溶剂组成的混合溶剂中进行水解,转化为雷奈酸(式III化合物)或相应的盐;
(2)调节雷奈酸或其盐溶液pH 4~10,加入水溶性有机锶盐或其水溶液生成雷奈酸锶;
(3)过滤或离心分离所得雷奈酸锶。
其中,式V化合物中,R1、R2、R3和R4同上。
在上述制备方法的步骤1中,所述的“水解”一般是在酸碱助剂的作用下进行的,酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、邻苯二甲氢钠、邻苯二甲氢钾、负载酸(如固载在活性碳、氧化硅、氧化铝、硅藻土等载体上的硫酸、磷酸、硼酸、杂多酸等),酸性树脂(如001×2型、001×4型、001×7型、D113型等酸性离子交换树脂等)或它们的混合物。碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锶、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙酸钠、乙酸钾、草酸钠、苯甲酸钠、三甲胺、三乙胺、负载碱、碱性离子交换树脂等或它们的混合物,其中最优碱助剂,在碱助剂中优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或它们的混合物。碱的用量一般为酯(式V化合物)摩尔量的4~20倍,优选4.5~10倍。
在上述制备方法的(1)步骤中,水解温度一般在-20℃至溶液沸点,优选0℃~50℃,更优选5~35℃或10-30℃;水解时间一般为1~15小时,优选3~10小时。
在上述制备方法的(1)步骤中,选用有机溶剂的目的是增加被水解酯的溶解性,提高水解效果,可以是与水混溶的,也可以是与水不混溶的。与水混溶的有机溶剂包括但不限于醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等),酮类(如丙酮等),醚类(如四氢呋喃、乙二醇二甲醚等),腈类(如乙腈等),酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺等)等;与水不混溶的有机溶剂包括但不限于醇类(如丁醇、戊醇等),酮类(如丙酮等),酯类(如乙酸乙酯,乙酸甲酯等),醚类(如乙醚,异丙醚等),烃类(如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯等),卤代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷等),砜类(如二甲亚砜、环丁砜等)等。其中优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈;它们用量对应于每克酯(式V化合物)一般为1~50ml,优选3~20ml。
在上述方法的(3)步骤中,pH调节是本技术领域的常规技术,选用的“碱”一般包括锂、钠、钾的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢二盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐,以及氨水等或它们的混合物,其中优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。选用的“酸”一般包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸等或它们的混合物,其中优选盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸。调节pH所用的碱或酸可以直接使用,也可以配成相应的水溶液后再使用。
在上述方法的(3)步骤中,所述的“水溶性锶盐”是指在水中有一定溶解度的有机酸锶盐,有机酸锶盐包括甲酸锶、乙酸锶、草酸锶等,其中优选甲酸锶、乙酸锶。锶盐的用量一般是酯(式V化合物)摩尔量的1.8~10倍,优选2~4倍。成锶盐时间一般为0.1~10小时,优选为0.5~4小时;温度一般在-20℃至溶液沸点,优选0℃~50℃,更优选15-30℃或室温(20-25℃)。
在又一优选实施方案中,本发明所述的制备雷奈酸锶或其水合物的方法,该方法包括以下步骤:
(1)将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(式V化合物)在水或水与一种或多种有机溶剂组成的混合溶剂中,于温度为-20℃至溶液沸点下,在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行水解,转化为雷奈酸(式III化合物)或相应的钠盐、钾盐或锂盐;
(2)调节雷奈酸或其钠盐、钾盐或锂盐溶液pH 4~10,于温度一般在-20℃至溶液沸点下,加入甲酸锶、乙酸锶或其水溶液反应生成雷奈酸锶;
(3)过滤或离心分离所得雷奈酸锶。
其中,在步骤(1)中,式V化合物中,R1、R2、R3和R4的定义同上;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈,优选甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃,它们用量对应于每克酯(式V化合物)一般为1~50ml,优选3~20ml;所述的温度为优选0℃~50℃,更优选5~35℃;水解时间一般为1~15小时,优选3~10小时。
在步骤(2)中,所述的反应温度优选0℃~50℃,更优选15~30℃或室温(20-25℃);反应时间一般为0.1~10小时,优选为0.5~4小时。
采用有机酸锶盐制备雷奈酸锶或其水合物的优点在于:该方法通过采用水溶性有机酸锶作为反应剂、并控制反应液pH范围,从而能够有效降低洗涤用水量或次数,甚至直接过滤收集产品,使之能够以极高的收率和纯度获得目标物,并且能够以极好的再现性和放大匹配性组织工业化生产。所述方法操作简单,能够有效解决现有技术中存在无机盐残留、工业废水量大等问题,避免产生大量工业洗涤废水,有利于节约用水,降低废水处于成本,减小环境污染。同时,所得到的产品雷奈酸锶或其水合物化学纯度高(99.6%以上),满足直接作为药物活性成分的纯度要求,且非常适合工业化生产。
提供用本发明的雷奈酸锶组合物,即高纯度雷奈酸锶在制备药物中的用途是本发明的另一目的。
为了实现该目的,本发明提供了用一种上述雷奈酸锶组合物(即高纯度雷奈酸锶)作为活性组份用于制备治疗或预防骨质疏松症的药物。一般是将治疗有效量的该高纯度雷奈酸锶与一种或多种药用载体或赋形剂制成药物制剂,该药物制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质,它们作为活性组份的载体或介质,合适的载体或赋形剂是本领域中熟知的。剂型包括但不限于颗粒剂、干混悬剂、片剂、胶囊剂等。其中优选颗粒剂、干混悬剂。
具体实施例方式
实施例1
雷奈酸锶及有关物质的HPLC分析
采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(AQ-C18);检测波长为210nm;流速为1.0ml/min,以0.1%磷酸溶液-乙腈(84∶16)为流动相。检测限低于0.001%,定量限低于0.005%。
测定法:取本品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含雷奈酸锶100μg(以干燥品计)的溶液,精密量取20μl注入高效液相色谱仪,记录色谱图;按面积归一法以峰面积计算。其中杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸的色谱峰能与主峰有效分离。
实施例2高纯度雷奈酸锶的制备
实施例2a:
在2L反应瓶中,加入HPLC纯度为98.4%的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)100g(0.22mol)和乙醇850ml,搅拌溶解,冷却体系内温至10~20℃,加入由氢氧化钠61.6g(1.54mol)和纯化水300ml配制成的氢氧化钠溶液;在10~20℃下搅拌反应6小时,加入溴化锶(六水)195.5g(0.55mol),在20~25℃下搅拌约2小时,析出固体;过滤,滤饼用60~70℃的热纯水洗涤至水层pH约7,抽干;滤饼在60~70℃减压(真空度0.080~0.095MPa)干燥,得到雷奈酸锶四水合物。性状:白色粉末;干燥失重:12.1%;HPLC纯度99.6%,4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸0.27%,其它最大杂质0.08%。
实施例2b:
在2L反应瓶中,加入HPLC纯度99.6%的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四甲酯(式VI化合物)100g(0.25mol)和丙酮1500ml,搅拌溶解,控制体系内温40~50℃,滴加由氢氧化锂89.3g(2.13mol)和水300ml配制成的溶液;滴毕后继续在40~50℃下搅拌反应至约4小时。分液,水层用丙酮250ml萃洗;在水层中加入由碘化锶(六水)395.6g(0.88mol),在5~15℃下搅拌约3.5小时;过滤,滤饼用45~55℃的热纯水洗涤至水层pH约7,抽干;滤饼在40~50℃下减压(真空度0.05~0.06MPa)干燥,得雷奈酸锶七水合物。性状:白色粉末;干燥失重:19.7%;HPLC纯度99.8%,4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸0.02%,其它最大杂质0.07%。
实施例2c:
在2L反应瓶中,加入HPLC纯度98.8%的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯100g(0.22mol)和四氢呋喃500ml,搅拌溶解,控制体系内温至20~30℃,滴加由氢氧化钠44g(1.1mol)和纯化水600ml配制成的氢氧化钠溶液,滴加过程中控制内温20~30℃;滴毕后继续在20~30℃下搅拌反应约8小时(以开始滴加氢氧化钠溶液起计时)。分液,水层用四氢呋喃250ml萃洗;在水层中加入由氯化锶(六水)176g(0.66mol)和纯化水500ml配成的溶液,在30~40℃下搅拌约3小时,析出固体;过滤,滤饼用70~80℃的热水洗涤至水层pH约7,抽干;滤饼在35~45℃下减压(真空度0.02~0.04MPa)干燥,得雷奈酸锶八水合物。性状:白色粉末;干燥失重:22.5%;HPLC纯度99.7%,4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸0.15%,其它最大杂质0.10%。
实施例2d:
在2L反应瓶中,加入HPLC纯度98.0%的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯100g(0.22mol)和乙腈350ml,搅拌溶解,冷却体系内温至0~10℃,加入氢氧化钾74g(1.32mol),下搅拌反应约5小时。分液,水层用乙酸乙酯200ml萃洗;在水层中加入由氯化锶(六水)235g(0.88mol)4,在10~20℃下搅拌约1小时,析出固体;过滤,滤饼用50~60℃的热水洗涤至水层pH约7,再用无水乙醇100ml浸洗,抽干;滤饼在35~40℃干燥,得雷奈酸锶九水合物。性状:白色粉末;干燥失重:24.1%;HPLC纯度99.5%,4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸0.20%,其它最大杂质0.15%。
实施例32-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯的精制
实施例3a
将HPLC纯度为94.7%的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)粗品50g加入到的乙醇溶剂200ml中,加热溶解完全后,加入活性碳5g搅拌吸附脱色40分钟,过滤除去活性炭后,冷却至-5~0℃结晶12小时,抽滤出固体物置于干燥箱中于65~75℃干燥8小时即可得到高纯度2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯。HPLC:98.5%。
实施例3b
将HPLC纯度为96.2%2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯(式II化合物)粗品50g加入到丙酮300ml中,加热溶解完全后,加入活性碳3g搅拌吸附脱色25分钟,过滤除去活性炭后,冷却至0~10℃结晶15小时,抽滤出固体物置于干燥箱中于80~90℃干燥12小时即可得到高纯度2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯。HPLC:99.5%。
实施例4:4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸的制备
在250ml反应瓶中,加入雷奈酸锶30g,4mol/L的HCl溶液100ml,于30~40℃下反应约25小时,过滤,减压干燥得到4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸。
IR(cm-1):3125、2912、2208、1720、1550、1521、1445
1H-NMR(ppm):6.3(1H)、4.3(4H)、2.1(3H)
13C-NMR(ppm):170(2C)、165(1C)、137(1C)、117(1C)、105(1C)、86(1C)、55(2C)、15(1C)。
实施例5:4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸锶的制备
在250ml反应瓶中,加入雷奈酸锶10g,1mol/L的HCl溶液70ml,于15~25℃下反应约35小时,用氢氧化钠溶液调pH至7~8,加入六水氯化锶7.5g,继续搅拌1小时,过滤,用热水洗滤饼,减压干燥得到4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸锶。
实施例6:
在2L反应瓶中,加入2-乙氧基羰基-4-氰基-5-[二(乙氧基羰基甲基)氨基]-3-噻吩乙酸乙酯112g(0.25mol)和四氢呋喃500mL,搅拌溶解,冷却体系内温至10~20℃,滴加由氢氧化钠49.3g(1.23mol)和纯化水510mL配制成的氢氧化钠溶液,滴加过程中控制内温10~20℃;滴毕后继续在10~20℃下搅拌反应至约6小时。反应完毕后,分液,水层用四氢呋喃2.5L萃洗;水层pH约为10,在水层中加入由半水合乙酸锶137g(0.62mol)和纯化水4.0L配成的溶液,在20~25℃下搅拌约2小时,析出固体;过滤,滤饼用50~70℃的热纯水洗涤至水层pH约7,再用无水乙醇150mL浸洗,抽干;滤饼在60~70℃减压(真空度>0.08MPa)干燥,得雷奈酸锶四水合物132g,收率:91.3%。性状:白色粉末;干燥失重:12.5%;HPLC纯度99.8%,最大杂质:0.06%。
实施例7:
在2L反应瓶中,加入2-乙氧基羰基-4-氰基-5-[二(乙氧基羰基甲基)氨基]-3-噻吩乙酸乙酯120g(0.26mol)和乙醇600mL,搅拌溶解,冷却体系内温至10~20℃,滴加由氢氧化钾84.0g(1.50mol)和纯化水510mL配制成的氢氧化钾溶液,滴加过程中控制内温5~15℃;滴毕后继续在5~15℃下搅拌反应至约8小时后,用HPLC监测反应进程。反应完毕后,分液,水层用10%稀盐酸调节pH约为5;在水层中加入由草酸锶130g(0.74mol)和纯化水400mL配成的溶液,在20~25℃下搅拌约4小时,析出固体;过滤,滤饼在40~50℃下减压(真空度0.05~0.06MPa)干燥,得雷奈酸锶七水合物152g。性状:类白色粉末;干燥失重:20.3%;HPLC纯度99.7%,最大杂质:0.10%。
实施例8:
在2L反应瓶中,加入2-乙氧基羰基-4-氰基-5-[二(乙氧基羰基甲基)氨基]-3-噻吩乙酸乙酯105g(0.23mol)和甲醇500mL,搅拌溶解,控制体系内温至20~30℃,滴加由氢氧化钠55g(1.38mol)和纯化水400mL配制成的氢氧化钠溶液;滴毕后继续在20~30℃下搅拌反应至约10小时后。反应完毕后,分液,水层用10%硝酸调节pH约为4;在水层中加入由乙酸锶158g(0.74mol)和纯化水400mL配成的溶液,在20~25℃下搅拌约5小时,析出固体;过滤,滤饼在60~70℃减压(真空度>0.08MPa)干燥,得雷奈酸锶四水合物129g。性状:类白色粉末;干燥失重:12.8%;HPLC纯度99.6%,最大杂质:0.14%。
实施例9:
在1L反应瓶中,加入氢氧化锶八水物262g(0.98mol),加入纯化水400ml,甲酸108g(2.4mol),加热回流至溶液澄清,冷却,备用。
在2L反应瓶中,加入2-乙氧基羰基-4-氰基-5-[二(乙氧基羰基甲基)氨基]-3-噻吩乙酸乙酯112g(0.246mol)和丙酮750mL,搅拌溶解,冷却体系内温至10~20℃,滴加由氢氧化钠49.3g(1.23mol)和纯化水5.1L配制成的氢氧化钠溶液,滴加过程中控制内温10~20℃;滴毕后继续在10~20℃下搅拌反应至约6小时后,用HPLC监测反应进程。反应完毕后,加入由制备甲酸锶溶液,在20~25℃下搅拌约10小时,析出固体;过滤,滤饼在30℃干燥,得雷奈酸锶九水合物155g。性状:类白色粉末;干燥失重:23.2%;HPLC纯度99.9%,最大杂质:0.04%。
实施例10雷奈酸锶颗粒剂的制备
处方:
本发明提供的高纯度雷奈酸锶 200g
甘露醇 50g
麦芽糊精 35g
阿司帕坦 20g
将雷奈酸锶、甘露醇、麦芽糊精和阿司帕坦分别过80目筛备用,称取处方量的原辅料,混合均匀;混匀后的原辅料用配制好的95%乙醇制软材,制粒,约60℃干燥后整粒;分别采用10目筛和80目筛筛分,取能通过10目筛且不能通过80目筛的颗粒,即得雷奈酸锶颗粒剂。
实施例11雷奈酸锶干混悬剂的制备
处方:
本发明提供的高纯度雷奈酸锶 400g
甘露醇 100g
麦芽糊精 70g
阿司帕坦 4g
将雷奈酸锶、甘露醇、麦芽糊精和阿司帕坦分别过80目筛备用,称取处方量的原辅料,混合均匀;混匀后的原辅料用配制好的5%PVPK90的乙醇溶液制软材,制粒,约60℃干燥后整粒,即得雷奈酸锶干混悬剂。
已经如此描述了本发明至少一个实施方案的几个方面,应当理解,本领域技术人员将容易地进行各种改变、改动和改进。这些改变、改动和改进认为是本公开内容的一部分,并且意欲包括在本发明精神和范围内。因此,前述描述仅仅作为举例。
Claims (23)
1.一种雷奈酸锶组合物,其中雷奈酸锶不小于99.5%,单个杂质不大于0.4%。
2.一种雷奈酸锶组合物,其中雷奈酸锶不小于99.5%,杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐、其他单个杂质均不大于0.4%。
3.权利要求1的组合物,其中单个杂质不大于0.3%,0.2%,0.1%或0.05%。
4.权利要求2的组合物,其中杂质4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐、其他单个杂质均不大于0.3%,0.2%,0.1%或0.05%。
5.一种制备权利要求1~4中任一雷奈酸锶组合物的方法,该方法包括用高纯度的2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(V)经水解后,再与水溶性锶盐作用,
式中,R1、R2、R3和R4分别为H或羧基保护基,它们可以相同或不同,但它们不能同时为H。
6.权利要求5的方法,其中2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(V)中R1、R2、R3和R4是甲基、乙基、丙基、取代或未取代的苄基。
7.权利要求5的方法,其中2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯(V)的纯度不小于97%。
8.权利要求5的方法,所说的水解是在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的作用下在水与一种或多种有机溶剂组成的混合溶剂中进行的。
9.权利要求8的方法,其中有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈。
10.权利要求5的方法,水溶性锶盐是氟化锶、氯化锶、溴化锶、碘化锶、硝酸锶、氢氧化锶、乙酸锶、甲酸锶或草酸锶。
12.如权利要求11的方法,所说的烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基,优选甲基或乙基。
13.如权利要求11的方法,步骤1)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂,优选氢氧化钠。
14.如权利要求11的方法,步骤1)中所述的温度为0~50℃,优选5~35℃。
15.如权利要求11的方法,步骤1)中,反应时间为1~15小时,优选3~10小时。
16.如权利要求11的方法,步骤2)中,所述的反应温度为15-30℃。
17.如权利要求11的方法,步骤2)中,反应时间为0.1~10小时,优选为0.5~4小时。
18.如权利要求11的方法,步骤2)中所述的水溶性有机酸锶为甲酸锶、乙酸锶或草酸锶。
19.如权利要求18的方法,所述的水溶性有机酸锶为乙酸锶。
20.如权利要求11的方法,步骤1)中,进一步包括将得到的雷奈酸或雷奈酸盐分液移去有机溶剂。
21.如权利要求11的方法,步骤1)中所述的雷奈酸盐为雷奈酸钠、雷奈酸钾或雷奈酸锂,优选雷奈酸钠。
22.4-氰基-5-[双(羧甲基)氨基]-3-噻吩乙酸(IV)或其盐。
23.基本如实施例1所述的雷奈酸锶HPLC检测方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103804345A (zh) * | 2013-09-06 | 2014-05-21 | 精华制药集团股份有限公司 | 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 |
CN104628700A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-05-20 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种雷奈酸锶的精制方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5128367A (en) * | 1989-09-01 | 1992-07-07 | Adir Et Compagnie | Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid |
CA2619720A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of strontium ranelate |
CN101108845A (zh) * | 2006-07-19 | 2008-01-23 | 天津药物研究院 | 雷奈酸锶七水合物的新制备方法 |
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2009
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5128367A (en) * | 1989-09-01 | 1992-07-07 | Adir Et Compagnie | Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid |
CA2619720A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of strontium ranelate |
CN101108845A (zh) * | 2006-07-19 | 2008-01-23 | 天津药物研究院 | 雷奈酸锶七水合物的新制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
丁翔宇: "雷尼酸锶合成工艺的研究及其质量研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103804345A (zh) * | 2013-09-06 | 2014-05-21 | 精华制药集团股份有限公司 | 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 |
CN103804345B (zh) * | 2013-09-06 | 2017-03-15 | 精华制药集团股份有限公司 | 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 |
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Granted publication date: 20130925 Termination date: 20191030 |
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